ES2554924T3 - Derivados de quinolina antibacterianos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (Ia) o la Fórmula general (Ib):**Fórmula** una sal por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable del mismo, una amina cuaternaria del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mism, una forma tautomérica del mismo o un N-óxido del mismo, en donde: p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a 1, 2 ó 3; Z es un radical seleccionado de las fórmulas:**Fórmula**o**Fórmula** R1 es ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di- (alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula**Fórmula** en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, arilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, Het o Het-alquilo; R4 y R5, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; monoo di-alquilaminoalquilo; Het; o arilo; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1,4-diazacicloheptilo, 1-aza-4-oxacicloheptilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2- pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionándose independientemente cada uno de los sustituyentes de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o di-alquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es un radical hidrocarbonado, saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es oxo; y X es -CH2- o -CO-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono fijados a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada uno de los átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi u oxo; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada uno de los sustituyentes independientemente entre hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di-alquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o es un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada uno de los sustituyentes de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo o yodo; y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos halo.

Description

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molecular básica. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una configuración E (del alemán “entgegen”) o Z (del alemán “zusammen”) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos para una persona experta en la técnica. Formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) pretenden, obviamente, quedar abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de la secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[R*,S*].
Si se utilizan “α” y “β”: la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillos más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "α" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "α", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "β", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente exenta, es decir, está asociada con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, incluso más preferiblemente menos de 5%, aún más preferiblemente menos de 2% y más preferiblemente menos de 1% del o de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (αS, βR), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (αR, βS).
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procesos de resolución conocidos. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Debe entenderse que las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula (Ia) o de Fórmula (Ib) comprenden aquellos compuestos de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) en donde, p. ej., un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería ceto-enol).
Las formas N-óxido de los presentes compuestos deben entenderse que comprenden los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden convertir en las formas N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej., peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, p. ej., ácido 3clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej., ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, p. ej., hidro-peróxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej., etanol, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de este tipo de disolventes.
Se pueden preparar derivados de compuestos (habitualmente llamados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención. Los pro-fármacos son habitualmente (pero no siempre) de menor potencia en el
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nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1-aza-4-oxacicloheptilo; 1,4diazacicloheptilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, más preferiblemente un sustituyente seleccionado entre alquilo, arilalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es fenilo o Het; R7 es hidrógeno o halo; R8 es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es alquilo; R10 es oxo.
Un grupo especialmente preferido de compuestos son aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia), las sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos, en que p es 0 ó 1; R1 es halo, especialmente bromo, o alquilo, especialmente metilo, preferiblemente en la posición 6; R2 es alquiloxi especialmente metiloxi, o arilo, especialmente fenilo; R3 es arilo, especialmente fenilo, arilalquilo, especialmente bencilo o Het-alquilo, especialmente quinolina-5-ilmetilo; q es 1; R4 y R5 son cada uno, independientemente, alquilo, especialmente metilo, etilo o isopropilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical 4-tiomorfolino, piperidino o piperazino sustituido con alquilo, especialmente metilo, en la posición 4, o con arilalquilo, especialmente bencilo; R6 es arilo, especialmente fenilo opcionalmente sustituido con un halo, especialmente fluoro, preferiblemente en la posición 2, o R6 es benzofuranilo; R7 es hidrógeno; y R8 es un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente etilo.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos a causa de su actividad contra micobacterias son los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia), las sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos, las formas de N-óxido de los mismos, en la que p es 1; Z es un radical de fórmula (a); R1 es bromo, o metilo, preferiblemente en la posición 6; R2 es metiloxi, o fenilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con metiloxi, o bencilo; q es 1; R4 y R5, cada uno, son metilo, etilo o isopropilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical 4-tiomorfolino, un radical piperidino radical sustituido con metilo en la posición 4 o un radical piperazino sustituido con bencilo en la posición 4; R6 es fenilo o benzofuranilo; y R7 es hidrógeno.
Un grupo adicional especialmente preferido de compuestos debido a su actividad contra bacterias distintas de las micobacterias son los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia), las sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos, las formas de N-óxido de los mismos, en la que p es 0 ó 1; R1 es bromo, o metilo, preferiblemente en la posición 6; R2 es metiloxi, o fenilo; R3 es fenilo, bencilo o quinolina-5-ilmetilo; q es 1; R4 y R5, cada uno, son metilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical piperazino sustituido con metilo en la posición 4; R6 es fenilo opcionalmente sustituido con un fluoro en la posición 2; R7 es hidrógeno; y R8 es etilo.
Lo más preferiblemente, para la actividad contra no micobacterias, el compuesto se selecciona de: 2-{bencil-[(6metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida; N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-N-feniletano-1,2-diamina; N-bencil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona; 2-{[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-quinolin-5-ilmetil-amino}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona; 2-{bencil-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona; N-bencil-N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-(2-fluoro-fenil)-metil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; éster etílico del ácido {bencil-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-acético; y 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-piperidin-1-il-etanona; y las sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos.
Lo más preferiblemente, para la actividad contra no micobacterias, el compuesto se selecciona de: 2-{bencil-[(6metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-etanona; N-[(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N-(2-metoxi-fenil)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetilacetamida; N-bencil-N-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-(4-metil-piperidin-1-il)-etanona; 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dietilacetamida; 2-{bencil-[(6-bromo-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N,N-dimetilacetamida; 2-{[benzofuran-2-il-(2-fenil-quinolin-3-il)-metil]-bencil-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida;
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2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-1-tiomorfolin-4-il-etanona; y 2-{bencil-[(6-metil-2-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metil]-amino}-N-isopropil-N-metil-acetamida; y las sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos.
Farmacología
Los compuestos de acuerdo con la invención han demostrado, sorprendentemente, ser adecuados para el tratamiento de enfermedades bacterianas, incluyendo especialmente enfermedades micobacterianas, en particular aquellas enfermedades provocadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la forma latente y resistente a fármacos de la misma), M. bovis, M. avium y M. marinum. La presente invención también se refiere a compuestos de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) según se define anteriormente en esta memoria, las sales por adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, las aminas cuaternarias de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, las formas tautoméricas, las formas de N-óxido de los mismos y los pro-fármacos de los mismos, para uso como un medicamento.
Además, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (Ia) o de Fórmula (Ib), de las sales por adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, de las aminas cuaternarias de los mismos, de las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, de las formas tautoméricas de los mismos y de las formas de N-óxido de los mismos, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas de los mismos según se describe en lo que sigue, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana, incluida una enfermedad micobacteriana.
Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) para uso en el tratamiento de una enfermedad bacteriana, incluyendo una enfermedad micobacteriana, así como a un uso de este tipo en un método que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Además de su actividad contra micobacterias, los compuestos de acuerdo con la invención son también activos contra otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos gram-positivos o gram-negativos. Compuestos antibióticos con actividad frente a patógenos tanto gram-positivos como gramnegativos son generalmente considerados como que tiene un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran como activos contra patógenos bacterianos gram-positivos y/o gram-negativos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram-positiva, preferiblemente contra varias bacterias gram-positivas, más preferiblemente contra una o más bacterias gram-positivas y/o una o más bacterias gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática.
Ejemplos de bacterias aerobias y anaerobias gram-positivas y gram-negativas incluyen estafilococos, por ejemplo S. aureus; enterococos, por ejemplo E. faecalis; estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Patógenos gram-positivos, por ejemplo estafilococos, enterococos y estreptococos son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar de, por ejemplo, un entorno hospitalario una vez establecidos. Ejemplos de cepas de este tipo son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa-negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium múltiple resistente.
Los compuestos de la presente invención también muestran actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus aureus resistente tal como, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y Streptococcus pneumoniae.
En particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento apropiado de F1F0 ATP sintasa. Sin estar ligado a teoría alguna, se enseña que la actividad de los presentes compuestos reside en la inhibición de la F1F0 ATP sintasa, en particular la inhibición del complejo F0 de la F1F0 ATP sintasa, más en particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la F1F0 ATP sintasa, lo que conduce al exterminio de las bacterias por el agotamiento de los niveles de ATP celulares de las bacterias.
Las infecciones bacterianas que pueden ser tratadas mediante los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio tales como otitis
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media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral tales como infecciones de los dientes, las encías y la mucosa, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genito-urinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones de la piel y la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos tales como pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de trasplante de órganos.
Siempre que se utilice en esta memoria anteriormente o en lo que sigue, que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana se entiende que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas.
Siempre que se utilice en esta memoria anteriormente o en lo que sigue, que la infección bacteriana es distinta de la infección por micobacterias, se entiende que la infección bacteriana es distinta de una infección con una o más micobacterias.
La invención también se refiere a una composición que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal por adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un soporte farmacéuticamente aceptable, soporte que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o soportes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente soportes farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el soporte comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar disoluciones inyectables, en las que el soporte comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y disolución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos, agentes de suspensión apropiados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso del ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9% en peso de un soporte farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente otros diversos ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente tampón, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, aromatizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos. La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis diaria que no exceda de 1 gramo, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o de fórmula (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antibacterianos a fin de combatir eficazmente las infecciones bacterianas.
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Por lo tanto, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, para uso como un medicamento.
La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica tal como se definió anteriormente para el tratamiento de una infección bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, también está comprendida por la presente invención.
La relación ponderal de (a) el compuesto de acuerdo con la invención y (b) el o los otros agentes antibacterianos cuando se administra como una combinación puede ser determinada por la persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del o de los otros agentes antibacterianos utilizados, de la afección particular a tratar, de la gravedad de la afección a tratar, de la edad, peso, sexo, dieta, tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, del modo de administración así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención y el uno o más de otros agentes antibacterianos pueden combinarse en una sola preparación o pueden formularse en preparaciones separadas de modo que puedan ser administrados simultáneamente, por separado o secuencialmente. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más de otros agentes antibacterianos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o de Fórmula (Ib) son agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de β-lactama tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemos, ácidos clavulánicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos; nucleósidos tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos de anillo de 12 miembros, macrólidos de anillo de 14 miembros, macrólidos de anillo de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de anillo grande que contienen enlaces lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinoestatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Antibióticos específicos que pueden combinarse con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o de Fórmula (Ib) son, por ejemplo, bencilpenicilina (potasio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potasio), feneticilina potasio, propicilina, carbenicilina (disódica, fenil sodio, indanil sodio), sulbenicilina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, hidrocloruro de talampicilina, hidrocloruro de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetril sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, hidrocloruro de vefotiam, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, hidrocloruro de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetán, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, hidrocloruro de clorotetraciclina, demetilclorotetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, hidrocloruro de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de kanamicina, bekanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina , amikacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidroestreptomicina, destomycin A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, hidrocloruro de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanosulfonato sódico, enramicina, mikamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, hidrocloruro de
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Los compuestos de fórmula (Ia) o de fórmula (Ib) se pueden convertir en sus correspondientes N-óxidos de manera convencional, por ejemplo mediante tratamiento con ácido 3-cloroperbenzoico en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Es evidente que en lo que antecede y en las siguientes reacciones, los productos de reacción pueden aislarse del
5 medio de reacción y, si es necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Además, es evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos de Fórmula (Ia) o Fórmula (Ib) se pueden separar en sus formas isoméricas. Los siguientes ejemplos ilustran la
10 presente invención sin limitarse a los mismos.
Parte Experimental
En lo que sigue, "DME" se define como 1,2-dimetoxietano, "NBS" se define como N-bromosuccinimida, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "THF" se define como tetrahidrofurano, "DIPE" se define como diisopropiléter, "BTEAC" se define como cloruro de benciltrietilamonio, "EDCI" se define como 1-(3-dimetilaminopropil)-3
15 etilcarbodiimida·HCl, "HOBT" se define como 1-hidroxibenzotriazol, "DIAD" se define como azodicarboxilato de diisopropilo y "polymerlab NCO" se define como poliestireno isocianato de metilo.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación del compuesto intermedio 1
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Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,066 mol) en NaOH 3N (150 ml) se agitó a 80ºC durante 30 minutos y después se llevó a temperatura ambiente. Se añadió 1,3-difenil-1-propanona (0,066 mol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante la noche, luego se enfrió y se acidificó a pH 5 con ácido acético. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H2O y éter diisopropílico y se secó. Rendimiento: 15 g de compuesto intermedio 1 (55%).
25 b) Preparación del compuesto intermedio 2
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Una mezcla de compuesto intermedio 1 (15 g) en difenil-éter (150 ml) se agitó a 300ºC durante la noche. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano: 100). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,0 g de compuesto intermedio 2 (22%).
30 c) Preparación del compuesto intermedio 3
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Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,03 mol), 1-bromo-2,5-pirrolidinadiona (0,03 mol) y peróxido de dibenzoílo (0,1 g) en CCl4 (100 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora. Se añadió K2CO3 al 10% y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 12,2 g de compuesto intermedio 7 (98%).
Ejemplo A3
Preparación del compuesto intermedio 8
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Una mezcla del compuesto intermedio 6-bromo-3-(bromo-fenil-metil)-2-cloro-quinolina
10 (preparada de una manera análoga a A2.d) (0,0036 mol), N,N-dimetil-N'-(fenilmetil)-1,2-etanodiamina (0,0036 mol) y K2CO3 (0,0036 mol) en CH3CN (20 ml) se agitó a 80ºC durante 12 horas. El disolvente se evaporó. La mezcla se extrajo con CH2Cl2/H2O. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (2,3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH 98/2; 70200 µm). La fracción deseada se recogió y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,4 g de compuesto intermedio 8.
15 Ejemplo A4
a) Preparación del compuesto intermedio 9
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Una mezcla de 6-bromo-2-cloroquinolina (0,06 mol) en CH3ONa al 30% CH3OH (70 ml) y CH3OH (140 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche, se vertió en H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó
20 (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (12,6 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/ciclohexano 40/60; 15-35 µm). La fracción deseada se recogió y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 7,5 g de compuesto intermedio 9.
b) Preparación del compuesto intermedio 34
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La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroproyección tanto en modo positivo como negativo (pulsado)) en un Kromasil C18 (Interchim, Montluçon, FR) 3,5 µm, 4,6 x 150 mm); caudal 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6,5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% de A durante 1 minuto a 100%
5 de B en 4 minutos, 100% de B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100% de A a 0,8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibrado con 100% de A durante 1,5 minutos).
Método 3:
La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroproyección tanto en modo positivo como negativo (pulsado) modo de
10 exploración de 100 a 1000 amu) en un Sunfire C18 (Waters, Millford. EE.UU.) 3,5 µm, 4,6 x 150 mm); caudal 0,8 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio 6,5 mM + 30% de acetonitrilo
+ 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% de A durante 1 minuto a 100% de B en 4 minutos, 100% de B a un caudal de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100% de A a 0,8 ml/minuto en 3 minutos, y reequilibrado con 100% de A durante 1,5 minutos).
15 Método 4:
La LCMS se llevó a cabo (ionización por electroproyección en modo positivo, modo de exploración de 100 a 900 amu) en un Xterra MS C18 (Waters, Millford. EE.UU.) 5 µm, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/minuto. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6,5 mM + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6,5 mM + 80% de acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% de A durante 3
20 minutos a 100% de B en 5 minutos, 100% de B durante 6 minutos a 100% de A en 3 minutos, y reequilibrado con 100% de A durante 3 minutos).
Tabla 7 : Pico parental de LCMS
Compuesto No.
Pico parental de LCMS (MH+) Método LCMS
1
428
1
2
456
2
4
442 1
5
470 1
6
484 1
7
467 1
8
499 1
9
513 1
10
518 1
11
470 1
12
533 1
65 66 67 68 69
Compuesto No.
Pico parental de LCMS (MH+) Método LCMS
13
530 1
14
558 1
16
470 1
17
484 4
21
504 1
22
522 1
25
569 1
27
442 2
28
513 2
29
543 1
30
608 1
33
514 2
34
515 1
35
526 1
36
554 1
38
410 1
39
424 1
40
486 1
42
526 1
43
554 1
44
557 1
Compuesto No.
Pico parental de LCMS (MH+) Método LCMS
45
500 1
46
525 1
47
528 1
48
590 1
49
556 1
50
588 1
51
550 1
52
550 4
54
450 1
56
545 1
57
552 1
58
584 1
60
510 1
61
482 1
62
479 1
63
466 1
64
526 1
65
544 1
67
554 1
68
542 1
69
286 3
Compuesto No.
Pico parental de LCMS (MH+) Método LCMS
71
570 1
72
555 1
73
574 1
74
588 1
75
618 1
76
619 1
77
614 1
78
631 1
79
630 1
81
486 1
82
482 1
83
496 1
84
511 1
85
480 1
86
484 1
87
512 1
88
500 1
90
572 1
91
573 1
92
561 1
93
235 1
Compuesto No.
Pico parental de LCMS (MH+) Método LCMS
94
556 1
95
516 1
97
536 1
98
512 1
101
550 1
111
561 1
113
627 1
114
624 1
115
627 1
116
611 1
117
627 1
118
611 1
119
334 1
120
574 1
121
620 1
126
526 1
127
544 1
128
487 1
129
488 1
130
527 1
131
443 1
Compuesto No.
Pico parental de LCMS (MH+) Método LCMS
132
477 1
133
471 1
134
485 1
137
519 1
138
520 1
139
520 1
140
520 1
141
555 1
142
555 1
146
565 1
147
533 1
148
581 1
149
425 1
150
501 1
152
564 1
153
443 1
154
576 1
D. Ejemplos farmacológicos
D.1. Método in-vitro para ensayar compuestos contra M. tuberculosis.
Placas de microtitulación de plástico, de fondo plano, de 96 pocillos, estériles se llenaron con 100 µl de medio de caldo Middlebrook (1x). Subsiguientemente, se añadieron disoluciones patrón (10 x concentración de ensayo final) 5 de compuestos en volúmenes de 25 µl a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Diluciones en serie quíntuples se realizaron directamente en las placas de microtitulación desde las columnas 2 a 11 utilizando un sistema de robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Puntas de pipeta se cambiaron después de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos hidrofóbicos altos. Muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) 10 inóculo se incluyeron en cada una de las placas de microtitulación. Aproximadamente 5000 CFU por pocillo de
70
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Tabla 9: Valores de IC90 (µg/ml) determinados de acuerdo con el ensayo de placa de microtitulación.
imagen72
IC90 (µg/ml)
Comp. No.
BSU ECO EFA EFA LMO PAE SMU SPN SPY STA STA STA STA
43639
25922 14506 29212 49594 27853 33402 6305 8668 43300 25923 29213 RMETH
21
10,1 12,7 10,1 12,7 12.7 12.7 10.1 12,7 10,1 imagen73 11,3 10,1 imagen74
147
imagen75 13,4 imagen76 imagen77 imagen78 imagen79 imagen80 imagen81 imagen82 imagen83 imagen84 imagen85 imagen86
137
imagen87 13,0 imagen88 imagen89 imagen90 imagen91 imagen92 imagen93 imagen94 imagen95 11,6 imagen96 imagen97
146
imagen98 14,2 imagen99 imagen100 imagen101 imagen102 imagen103 imagen104 imagen105 imagen106 imagen107 imagen108 imagen109
51
imagen110 13,8 11,0 13,8 13,8 11,0 6,9 2,8 2,8 imagen111 12,3 11,0 12,3
152
imagen112 14,2 imagen113 imagen114 imagen115 imagen116 imagen117 imagen118 imagen119 imagen120 imagen121 imagen122 imagen123
53
imagen124 14,2 imagen125 imagen126 imagen127 imagen128 imagen129 imagen130 imagen131 imagen132 imagen133 imagen134 imagen135
52
imagen136 13,8 imagen137 imagen138 imagen139 imagen140 imagen141 imagen142 imagen143 imagen144 imagen145 imagen146 imagen147
122
imagen148 12,3 imagen149 imagen150 imagen151 imagen152 imagen153 imagen154 imagen155 imagen156 imagen157 imagen158 imagen159
123
imagen160 13,1 imagen161 imagen162 imagen163 imagen164 imagen165 13,1 imagen166 imagen167 imagen168 imagen169 imagen170
11
imagen171 imagen172 imagen173 imagen174 imagen175 imagen176 imagen177 imagen178 imagen179 imagen180 imagen181 11,8 imagen182
124
imagen183 12,7 imagen184 imagen185 imagen186 imagen187 imagen188 imagen189 imagen190 imagen191 imagen192 imagen193 imagen194
105
imagen195 14,1 imagen196 imagen197 imagen198 imagen199 imagen200 imagen201 imagen202 imagen203 imagen204 imagen205 imagen206
104
12,8 14,4 imagen207 imagen208 imagen209 14,4 11,4 14,4 11,4 imagen210 12,8 11,4 12,8
106
imagen211 14,5 imagen212 imagen213 imagen214 imagen215 imagen216 imagen217 imagen218 imagen219 imagen220 imagen221 imagen222
103
imagen223 13,7 imagen224 imagen225 imagen226 imagen227 imagen228 imagen229 imagen230 imagen231 imagen232 imagen233 imagen234
55
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111
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107
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79 80
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IC90 (µg/ml)
Comp. No.
BSU ECO EFA EFA LMO PAE SMU SPN SPY STA STA STA STA
43639
25922 14506 29212 49594 27853 33402 6305 8668 43300 25923 29213 RMETH
108
imagen273 14,9 imagen274 imagen275 imagen276 imagen277 imagen278 imagen279 imagen280 imagen281 imagen282 imagen283 imagen284
114
imagen285 62,5 imagen286 12,5 49,6 imagen287 15,7 imagen288 imagen289 12,5 imagen290 12,5 imagen291
20
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59
imagen297 12,4 imagen298 imagen299 imagen300 imagen301 imagen302 imagen303 imagen304 imagen305 imagen306 imagen307 imagen308
120
imagen309 14,4 imagen310 imagen311 imagen312 imagen313 imagen314 imagen315 imagen316 imagen317 imagen318 imagen319 imagen320
22
41,5 52,2 41,5 10,4 8,3 13,1 imagen321 imagen322 imagen323 imagen324 8,3 10,4 imagen325
102
imagen326 13,8 imagen327 imagen328 imagen329 imagen330 imagen331 imagen332 imagen333 imagen334 imagen335 imagen336 imagen337
74
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66
imagen350 13,6 imagen351 imagen352 imagen353 imagen354 imagen355 imagen356 imagen357 imagen358 imagen359 imagen360 imagen361
41
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65
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70
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72
8,8 55,5 imagen396 imagen397 11,1 imagen398 13,9 imagen399 imagen400 11,1 11,1 11,1 imagen401
112
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34
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69
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Claims (1)

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    imagen2
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