ES2366062T3 - Derivados de quinolina antibacterianos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) incluyendo cualquier forma estereoisomérica de las mismas, en el que: p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquilO- alquilo o ; R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; o-C(=NH)-NH2; o R4 y R5, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidina piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,435 oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; R4a y R5a, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,445 tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R11 es hidrógeno o alquilo; arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxi; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

La presente invención se refiere a derivados de quinolina sustituidos novedosos útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, entre las que se incluyen, pero no se limita a enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos.
Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal de distribución a nivel mundial. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de ocho millones de personas contraen la TB cada año, y dos millones de personas mueren anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB crecieron un 20% en todo el mundo, con la mayor carga en las comunidades más empobrecidas. Si esta tendencia continúa, la incidencia de TB aumentará en un 41 % en los próximos veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, tras el SIDA, la principal causa infecciosa de mortalidad en adultos en el mundo. Para complicarlo, la epidemia de TB se encuentra en la ola ascendente de cepas con resistencia a múltiples fármacos, y la simbiosis mortal con el VIH. Las personas que son VIH positivas e infectadas con TB son 30 veces más propensas a desarrollar una TB activa que las personas que son VIH negativas, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el mundo.
Todos los enfoques existentes para el tratamiento de tuberculosis implican la combinación de varios agentes. Por ejemplo, la pauta terapéutica recomendada por el U.S. Public Health Service es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguida por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses más en pacientes infectados con VIH. Para pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples fármacos, se agregan fármacos tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias de combinación. No existe un agente único que sea eficaz para el tratamiento clínico, ni cualquiera combinación de agentes que ofrecen la posibilidad de una terapia con una duración inferior a seis meses.
Existe una fuerte necesidad médica de fármacos novedosos que mejoren el tratamiento actual permitiendo pautas terapéuticas que faciliten la continuación de la terapia por parte del paciente y el proveedor. La mejor forma de conseguir esto son pautas terapéuticas más cortas y que requieran menos supervisión. La mayor parte del beneficio del tratamiento se produce en los 2 primeros meses, debido a la fase intensiva, o bactericida, del tratamiento cuando se administran a la vez los cuatro fármacos; la carga bactericida se reduce en gran medida, y los pacientes se vuelven no infecciosos. La fase de continuación, o de esterilización, de 4 a 6 meses, es necesaria para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaídas. Un potente fármaco esterilizante que acortara el tratamiento a 2 meses o menos sería muy beneficioso. Son también muy necesarios los fármacos que facilitan la continuación de la terapia que necesiten menos supervisión. Evidentemente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el mayor beneficio.
Complica la epidemia de TB la creciente incidencia de cepas de MDR-TB con resistencia a múltiples fármacos. Hasta el cuatro por ciento de los casos en todo el mundo se consideran MDR-TB -las resistentes a los fármacos más eficaces de los cuatro fármacos normalizados, isoniazida y rifampina. MDR-TB es letal cuando no se trata y no se puede tratar adecuadamente con el tratamiento normalizado, por lo que el tratamiento necesita hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudos tóxicos, caros y solo tienen eficacia marginal. En ausencia de un tratamiento eficaz, los pacientes infecciosos con MDR-TB continúan diseminando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una fuerte necesidad médica de un fármaco novedoso con un mecanismo de acción novedoso, que pueda demostrar actividad contra los resistentes a fármacos, en particular las cepas MDR.
El término “resistente a fármacos” tal como se ha usado anteriormente o se usa más adelante en la presente memoria descriptiva, es un término bien conocido de la persona experta en microbiología. Un Mycobacterium resistente a fármacos es un Mycobacterium que ha dejado de ser susceptible a al menos un fármaco anteriormente eficaz, que ha desarrollado la capacidad de soportar el ataque antibiótico de al menos un fármaco anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede pasar esta capacidad de soporte a su progenie. Dicha resistencia puede ser debida a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a fármacos diferentes.
La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis resistente a fármacos debido a bacterias resistentes a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos), que son hasta el momento los dos fármacos anti-TB más potentes. De esta forma, tal como se ha usado anteriormente o se usa más adelante en la presente memoria descriptiva, “resistente a fármacos” incluye la resistencia a múltiples fármacos.
Otro factor para el control de la TB epidémica es el problema de la TB latente. A pesar de las décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2.000 millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque de forma asintomática. Aproximadamente un 10% de estos individuos están en riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global de TB está impulsada por la infección en pacientes de VIH con TB, y el aumento de cepas de TB con resistencia a múltiples fármacos (MDR-TB). La reactivación de la TB latente es un elevado factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, y representa el 32% de las muertes en individuos infectados por VIH. Para controlar la TB epidémica, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede reactivarse para causar enfermedades debido a diferentes factores como supresión de inmunidad del hospedador debido al uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor α de necrosis tumoral o el interferón-γ. En el caso de pacientes positivos para VIH, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente es una pauta terapéutica de dos a tres meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia de la pauta terapéutica sigue sin estar clara, y por tanto, la duración del tratamiento es una importante restricción en entornos con recursos limitados. Por tanto, existe necesidad drástica de identificar fármacos novedosos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que alberguen bacilos de TB latentes.
El bacilo de la tuberculosis penetra en los individuos sanos por inhalación; resultan fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta inmune y a la formación de granulomas, que están compuestos por macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados de linfocitos T. Tras un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmune del hospedador puede causar la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con algunos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En caso de individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias mueren en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos sobrevive y se cree que permanecen en un estado hipometabólico no replicante y son tolerantes a la muerte por fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los entornos fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin mostrar ningún síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los casos, estos bacilos latentes se pueden reactivar para causar la enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas bacterias resistentes es el entorno fisiológico en lesiones humanas, concretamente, reducción en la tensión de oxígeno, limitación de nutrientes, y pH ácido. Estos factores se han propuesto para volver estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos antimicobacterianos.
Además de la gestión de la TB epidémica, queda el problema emergente de la resistencia a antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphilococcus aureus resistente a meticilina, salmonela multiresistente.
La consecuencia de la resistencia a los agentes antibióticos es grave. Las infecciones causadas por microbios resistentes no responden al tratamiento, dando como resultado una enfermedad prolongada y un mayor riesgo de fallecimiento. Los fracasos en el tratamiento también conducen a periodos más prolongados de infectividad, lo que aumenta el número de personas infectadas que se mueven en la comunidad, y por tanto exponiendo a la población general al riesgo de contraer una infección de una cepa resistente.
Los hospitales son un componente crítico del problema de la resistencia a los antimicrobianos en todo el mundo. La combinación de pacientes muy susceptibles, el uso intensivo y prolongado de antimicrobianos, y las infecciones cruzadas, ha dado como resultado infecciones de patógenos bacterianos fuertemente resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro importante factor que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se dosifican de forma inadecuada, o puede que no contengan las cantidades adecuadas de fármaco activo.
El cumplimiento de la terapia por parte del paciente para el tratamiento recomendado es otro problema principal. Los pacientes se olvidan de tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando empiezan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de realizar el tratamiento completo, creando de este modo un ambiente ideal para que los microbios se adapten en vez de matarlos.
Debido a la resistencia emergente a múltiples antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las que no hay un tratamiento eficaz. La morbilidad, mortalidad y coste financiero de estas infecciones impone una carga creciente para los sistemas de atención sanitaria en todo el mundo.
De este modo, existe una fuerte necesidad de compuestos novedosos para tratar infecciones bacterianas, especialmente infecciones por micobacterias, incluyendo infecciones por micobacterias resistentes a múltiples fármacos y latentes, y también otras infecciones bacterianas, especialmente las causadas por otras cepas bacterianas resistentes.
Los documentos W02004/011436, WO2005/070924 WO2005/070430 y WO2005/075428 dan a conocer determinados derivados de quinolina sustituida, que tienen actividad frente a Mycobacteria, en particular frente a Mycobacterium tuberculosis. El documento WO2005/117875 describe derivados de quinolina sustituida con actividad frente a cepas micobacterianas resistentes. El documento WO2006/067048 describe derivados de quinolina sustituida con actividad frente a tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituida se ha descrito en Science (2005), 307, 223-227 y su modo de acción se ha descrito en el documento WO2006/035051.
5 Otras quinolinas sustituidas se han descrito en el documento US-5.965572 (Estados Unidos de América) para tratar infecciones resistentes a antibióticos, y en el documento WO00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
10 El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos, en particular derivados de quinolina sustituida, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento bacteriano especialmente de estreptococos, estafilococos, o micobacterias, y por tanto es útil en el tratamiento de enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades producidas por bacterias patógenas tales como Streptococcus pneumonia, Staphilococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la enfermedad latente e incluyendo cepas de M. tuberculosis con
15 resistencia a múltiples fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a novedosos derivados de quinolina sustituida según la fórmula (Ia) o (Ib): 20
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incluyendo cualquier forma estereoisomérica de las mismas, en el que: 25 p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4;
30 R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
35 R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
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40 en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil
45 R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono-o dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o
R4 y R5, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
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R4a y R5a, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o alquilo;
R9 es oxo; o
R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R11 es hidrógeno o alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxi;
los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos.
En cualquier punto de la presente memoria descriptiva en que se use, el término "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)"
o "compuestos según la invención" también incluye sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas N-óxido o sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están relacionados entre sí de forma que, por ejemplo un compuesto según la fórmula (Ib), con R9 igual a oxo y R8 igual a hidrógeno, es el equivalente tautomérico de un compuesto según la fórmula (Ia) con R2 igual a hidroxi (tautomerismo ceto+enólico).
En la definición de Het, se entiende que incluye todas las posibles formas isoméricas de los heterociclos, por ejemplo pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
Los arilo o Het listados en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) (véase por ejemplo R3) como se mencionan anteriormente o posteriormente en la presente memoria descriptiva, pueden ir unidos al resto de la molécula de fórmula (Ia) o (Ib) mediante cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo según sea adecuado, si no se ha especificado de otra forma. De este modo, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y similares.
Las líneas trazadas desde los sustituyentes hasta el interior de los sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o posteriormente en la presente memoria descriptiva se entiende que comprenden las formas de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos según la fórmula (Ia) o fórmula (Ib) sean capaces de formar. Dichas sales de adición de ácido se pueden obtener por tratamiento de la forma básica de los compuestos según la fórmula (Ia) o fórmula (Ib) con los ácidos adecuados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, y ácido pamoico.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que contienen protones ácidos se pueden convertir a sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente o posteriormente en la presente memoria descriptiva también comprenden las formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas terapéuticamente activas (formas salina de adición de base) que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) sean capaces de formar. Las formas salina de adición de base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales amónicas, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, N-metil-Dglucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
Inversamente, dichas formas salinas de adición de ácido o base se pueden convertir en las formas libres por tratamiento con el ácido o base adecuados.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) sean capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haluro de arilalquilo C1-6, un haluro de alquil C1-6 carbonilo, haluro de arilcarbonilo, haluro de alquilo C1-6 Het, o haluro de heterocarbonilo, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferiblemente, Het representa un heterociclo monocíclico seleccionado entre furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre el grupo de halo, alquilo y arilo. Preferiblemente, el agente de cuaternización es haluro de alquilo C1-6. También se pueden utilizar otros reactivos que tengan buenos grupos salientes tales como los trifluorometanosulfonatos de alquilo C1-6 y los p-toluenosulfonatos de alquilo C1-6. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. Preferiblemente, el contraión es yodo. El contraión de elección se puede introducir mediante resinas de intercambio iónico.
El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de disolventes que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) sean capaces de formar, así como sus sales. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, un compuesto según la invención abarca inherentemente todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. La expresión “formas estereoquímicamente isómeras” usada anteriormente o posteriormente en la presente memoria descriptiva define todas las posibles formas esteroisómeras que los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), y sus N-óxidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o sus derivados fisiológicamente funcionales puedan poseer. A no ser que se mencione o indique de otra forma, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isómeras.
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R-o S-; los sustituyentes de los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener cualquiera de las configuraciones cis-o trans-. Los compuestos que comprenden dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen)oZ(zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos de la persona experta en la técnica.
Se pretende, evidentemente, que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) queden abarcadas en el ámbito de esta invención.
Son de especial interés los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que sean estereoquímicamente puros.
Según las convenciones de nomenclatura de CAS, cuando aparecen en una molécula dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basándose en la regla de la secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) tomando como referencia el centro quiral de numeración más baja. La configuración del segundo centro estereogénico se indica mediante el uso de descriptores relativos [R*,R* ]o[R*,S*], donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros de la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja de la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "α"y"α", la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo que tiene el número de anillo más bajo es siempre arbitrario, en la posición "α" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro carbono asimétrico del sistema de anillo relativo a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "α", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "β", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo.
Cuando se indica una forma estereoisomérica específica, esto indica que dicha forma está sustancialmente exenta, es decir, asociada con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 %, incluso más preferiblemente menos del 5 %, aún más preferiblemente menos del 2 % y lo más preferiblemente menos del 1 % del otro isómero o isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) por ejemplo, se especifica como (S), esto indica que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (R).
Los compuestos de cualesquiera de las fórmulas (la) y (Ib) se pueden sintetizar en forma de mezclas, en particular como mezclas racémicas, de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualesquiera de las fórmulas (la) y (Ib) se pueden convertir en la correspondiente sal diastereomérica por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante tratamiento alcalino. Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de cualesquiera de las fórmulas (la) y (Ib) implica la cromatografía líquida que utiliza una fase quiral estacionaria. Dichas formar isoméricas estereoquímicamente puras pueden derivarse análogamente de las correspondientes formar isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuestos se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Se entiende que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) comprende aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que por ejemplo un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomerismo ceto-enólico). Se entiende que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) o los intermedios de la presente invención queden incluidos en el ámbito de esta invención.
Se entiende que las formas N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la que uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan a lo que se denomina un N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden convertir a las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede por lo general llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalino o alcalino térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico y ácido bencenocarboperoxoico sustituido por halo, por ejemplo ácido 3clorobencenocarboperoxoico, ácido peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo t-butil hidroperóxido. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
En el marco de esta solicitud, un compuesto según la invención comprende inherentemente todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación a un compuesto según la fórmula (Ia) o (Ib), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de dicho elemento, tanto naturales como sintéticos, tanto con la abundancia natural o en forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona el hidrógeno, se entiende que se hace referencia a1H, 2H, 3H y sus mezclas; cuando se menciona el carbono, se entiende que se hace referencia 11C, 12C, 13C, 14C y sus mezclas; cuando se menciona el nitrógeno, se entiende que se hace referencia a 13N, 14 N, 15N y sus mezclas; cuando se menciona el oxígeno, se entiende que se hace referencia a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O y sus mezclas; y cuando se menciona el flúor, se entiende que se hace referencia a 18F, 19F y sus mezclas.
Por tanto, un compuesto según la invención comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos y sus mezclas, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado en el que uno o más átomos no radiactivos se han sustituido por uno de sus isótopos radioactivos. Por la expresión "compuesto radiomarcado” se entiende cualquier compuesto según la fórmula (Ia) o (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma N-óxido del mismo, o un solvato del mismo, que comprende al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con isótopos radioactivos emisores de positrones o radiación gamma. Para las técnicas de unión a radioligando (ensayo de membrana receptora) el átomo de 3H o el átomo de 125I es el átomo de elección a sustituir. Para formación de imágenes, los isótopos radioactivos emisores de positrones (PET) más frecuentemente utilizados son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, solo es factible usarlas en centros que dispongan de un acelerador en situ para
18F, 99mTc, 123I.
su producción, limitando por tanto su uso. Los más frecuentemente utilizados son 201Tl y La 5 manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento, e incorporación a una molécula es conocido de la persona experta.
En particular, el átomo radioactivo se selecciona entre el grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente el átomo radioactivo se selecciona entre el grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radioactivo se selecciona entre el grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona entre el grupo de 3H, 11C y 18F.
En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
15 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en la que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxilo, alquiloxi C1-6 u oxo. Preferiblemente alquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; en la que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-6.
Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo, más preferiblemente metilo o etilo. Una realización interesante de alquilo en todas las definiciones usadas anteriormente o posteriormente en la presente memoria
25 descriptiva es alquilo C1-6 que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C1-6 es alquilo C1-4 que representa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y similares evocar
En el marco de esta solicitud alquenilo C2-6 es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares; alquinilo C2-6 es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; cicloalquilo C3-6 es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo,
35 ciclopentilo, ciclohexilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado entre el grupo de fluoro, cloro, bromo y iodo y haloalquilo es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unidos a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el que uno o more átomos de carbono se han sustituido por uno o más átomos de halo. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en particular cloro o bromo. Preferiblemente, haloalquilo es polihaloalquiloC1-6 que se define como un alquilo C1-6 mono-o polihalosustituido, por ejemplo, metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo y similares. En caso de que más de un
45 átomo de halo esté unido a un alquilo o grupo alquilo C1-6 comprendido en la definición de haloalquilo o polihaloalquiloC1-6, pueden ser iguales o diferentes.
Una primera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
imagen1
incluyendo cualquier forma estereoisomérica del mismo, en la que:
p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4;
R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
R2
es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
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imagen3
en laqueYes CH2, O, S, NHo N-alquilo;
R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono-o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o
R4 y R5 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R4a y R5a junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o alquilo;
R9 es oxo; o
R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R11 es hidrógeno o alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxi;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a una forma N-óxido del mismo o un solvato del mismo. Una segunda realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que: p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4;
R1
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquiltio C1-6 alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C=NOR11
, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquil C16carbonilaminoalquilo C1-6, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, arilalquilo C1-6, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo C1-6, di(aril)alquilo C1-6, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
R2 es hidrógeno, C1-6alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, mono o di(C16alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
imagen1
en laqueYes CH2, O, S, NHo N-alquilo C1-6;
R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilalquilo C1-6, aril-O-alquilo C1-6, arilalquil C1-6-O-alquilo C1-6, arilo, aril-arilo, Het,
Het-alquilo C1-6, Het-O-alquilo C1-6 o heteroalquil C1-6-O-alquilo C1-6, o
R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 alquilo C1-6; arilalquilo C1-6; Hetalquilo C1-6; mono-o dialquil C1-6aminoalquilo C1-6; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o
R4 y R5, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6carbonilo, halo, arilalquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, amino, mono-o dialquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, mono-o dialquilamino C1-6 alquilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 alquilo C1-6, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo C1-6;
R4a y R5a, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, halo, arilalquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, amino, mono-o di(alquil C1-6)amino, alquiltio C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquiltio C1-6 alquilo C1-6, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R7 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o C1-6alquilo;
R9 es oxo; o
R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
R11 es hidrógeno o alquilo;
arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-o di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, polihaloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, haloalquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o di(alquil C1-6)aminocarbonilo;
imagen3
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxoliol; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo C1-6, o alquiloxi C1-6.
Una tercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que:
p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4;
R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 alquilo C1-6alquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, amino alquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquilo C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, aminocarbonilo, mono o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, arilalquilo C1-6, arilcarbonilo, R5aR4aN-alquilo C1-6, di(aril)alquilo C1-6, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
R2 es hidrógeno, alquiloxi C1-6, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, alquiloxi C1-6 alquiloxi C1-6, alquiltio C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
imagen1
en laqueYes CH2, O, S, NHo N-alquilo C1-6;
R3 es alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, aril-O-alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, arilo, Het, Het-alquilo C1-6, Het-O
alquilo C1-6, Het-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 o
R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6alquilo C1-6; arilalquilo C1-6; Hetalquilo C1-6; mono-o dialquilo C1-6aminoalquilo C1-6; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o
R4 y R5, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, halo, arilalquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, amino, mono-o dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 alquilo C1-6, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo C1-6;
R4a y R5a, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilalquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-6, amino, mono-o dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquiltio C1-6 alquilo C1-6, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R7 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, arilo o Het;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es oxo; o
imagen3
R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
5 R11 es hidrógeno o alquilo C1-6;
arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquiloxi C1-6, haloalquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o dialquilamino C1-6 carbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un
15 heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6.
Una cuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que R1
es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo, o Het; en particular R1 es halo, arilo o Het; más en particular R1 es halo. Lo más
25 preferiblemente, R1 es bromo. O R1 representa formilo, carboxilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-.
Una quinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que p es igual a 1.
Una sexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que
35 R2 es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, en particular hidrógeno, alquiloxi C1-6 o alquiltio C1-6. Más en particular, R2 es alquiloxi C1-6, preferiblemente metiloxi.
Una séptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilalquilo C1-6, arilo, Het, Het-alquilo C1-6; en particular arilo o arilalquilo C16; más en particular arilo, tal como fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; incluso más en particular naftilo. O R3 es aril-O-alquilo C1-6, arilalquil C1-6-O-alquilo C1-6, aril-arilo, Het-O-alquilo C1-6, Hetalquilo C1-6
O-alquilo C1-6, o ; o R3 es aril-O-C1-6alquilo, arilC1-6alquil-O-C1-6alquilo, Het-O-C1-6alquilo,
imagen4
.
45 Una octava realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que q es igual a2, 3o 4.
Una novena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que R4 y R5 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, en particular alquilo C1-6, más en particular metilo o etilo Preferiblemente R4 y R5 son metilo.
55 Una décima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que R4 y R5 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; más en particular piperidino o piperazino, cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; incluso ven más en particular piperidino o piperazino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6.
Una undécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que R7 es hidrógeno.
5 Una duodécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
Una decimotercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib) y en la que R8 es hidrógeno y R9 es oxo.
Una decimocuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la
15 misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), en particular en la que R8 es alquilo, más preferible alquilo C16, por ejemplo metilo.
Una decimoquinta realización interesante es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que arilo es naftilo o fenilo, más preferiblemente fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, por ejemplo cloro; ciano; alquil por ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi.
Una decimosexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la
25 misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que R1 se coloca en la posición 6 del anillo quinolina.
En el marco de esta solicitud, el anillo quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera de la siguiente forma:
imagen1
Una decimoséptima realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante
35 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa por una bacteria grampositiva y/o gram-negativa, preferiblemente una infección bacteriana con una bacteria gram-positiva.
Una decimoctava realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa en la que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene una CI90 < 15 µl/ml respecto a al menos una bacteria, en una bacteria gram-positiva; preferiblemente una CI90 < 10 µl/ml; más preferiblemente una CI90 < 5 µl/ml; el valor de la CI90 se determina como se describe posteriormente en la presente memoria descriptiva.
45 Una decimonovena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante en la que se aplican una o más, preferiblemente todas, las siguientes definiciones:
R1 es halo, preferiblemente bromo;
R2 es C1-6alquiloxi, preferiblemente metiloxi;
R3 es arilo, en particular naftilo;
55 R4 y R5 are C1-6alquilo; en particular metilo;
R7 es hidrógeno;
q es 2, 3o 4;
p es 1.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de la misma que se haya señalado anteriormente en la presente memoria descriptiva como una realización interesante, el término "alquilo" representa alquilo C1-6, más preferiblemente alquilo C1-4, y el término haloalquilo representa polihaloalquilo C1-6.
Farmacología
Los compuestos según la invención han demostrado sorprendentemente que son adecuados para el tratamiento de una enfermedad infecciosa incluyendo una infección por micobacterias, particularmente dichas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (incluyendo las formas latente y resistente a fármacos de la misma), M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. La presente invención por tanto también se refiere a compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) según se han definido anteriormente en la presente memoria descriptiva, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o las formas N-óxido de los mismos o los solvatos de los mismos, para utilizar como una medicina, en particular para utilizar como una medicina para el tratamiento de una enfermedad infecciosa incluyendo una infección por micobacterias.
Además, la presente invención también se refiere a el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas N-óxido del mismo o los solvatos del mismo, así como cualesquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo según se han definido anteriormente en la presente memoria descriptiva para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa incluyendo una infección por micobacterias.
Según esto, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que padece o está en riesgo de padecer una infección bacteriana incluyendo una infección por micobacterias, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Además de su actividad contra las micobacterias, los compuestos según la invención son también activos contra otras bacterias. Por lo general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos gram-positivos o gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad contra ambos patógenos gram-positivos y gramnegativos se consideran por lo general de amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran activos contra patógenos gram-positivos y/o gram-negativos, en particular contra patógenos bacterianos gram-positivos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria gram positiva, preferiblemente contra varias bacterias gram positivas, más preferiblemente contra una o más bacterias grampositivas y/o una o más bacterias gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática.
Los ejemplos de bacterias aerobias y anaerobias gram-positivas y gram-negativas incluye estafilococos, por ejemplo
S. aureus; enterococos, por ejemplo E. faecalis; estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos gram-positivos, por ejemplo estafilococos, enterococos y estreptococos son especialmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son a la vez difíciles de tratar y difíciles de erradicar de, por ejemplo un ambiente hospitalario una vez infectado. Son ejemplos de dichas cepas Staphilococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium multirresistente.
Los compuestos de la presente invención también muestran actividad contra cepas de bacterias resistentes.
Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y Staphilococcus aureus, incluyendo Staphilococcus aureus resistente tal como por ejemplo Staphilococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
De este modo, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas N-óxido del mismo o los solvatos del mismo, así como cualesquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo según se han definido anteriormente en la presente memoria descriptiva para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa incluyendo una infección causada por estafilococos y/o estreptococos.
Según esto, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que padece o está en riesgo de padecer una infección bacteriana incluyendo una infección producida por estafilococos y/o estreptococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Sin desear quedar vinculado a teoría alguna, se enseña que la actividad de los presentes compuestos se basa en la inhibición de la F1F0 ATP sintasa, en particular la inhibición del complejo F0 de la F1F0 ATP sintasa, más en particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la F1F0 ATP sintasa, lo que conduce a la muerte de la bacteria por agotamiento de los niveles celulares de ATP en la bacteria. De este modo, en particular, los compuestos de la presente invención son activos en aquellas bacterias cuya viabilidad depende del correcto funcionamiento de la F1F0 ATP sintasa.
Las infecciones bacterianas que se pueden tratar mediante los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tal como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad oral, tal como infecciones de dientes, encías y mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana en cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunosuprimidos, como en pacientes tratados con quimioterapia contra el cáncer o pacientes con órganos trasplantados.
Como se menciona anteriormente o posteriormente en la presente memoria descriptiva, que los compuestos puedan tratar una infección bacteriana indica que los compuestos pueden tratar una infección de una o más cepas bacterianas.
La invención también se refiere a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención. Los compuestos según la invención se pueden formular en distintas formas farmacéuticas para el objetivo de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones habitualmente utilizadas para administrar fármacos de forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto concreto, opcionalmente en forma de adición de sal, como el principio activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables como forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para administración oral o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Por su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación unitaria más ventajosas, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. En composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprenderá agua estéril, al menos en su mayor parte, se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa, o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares. También se incluyen formas de preparación sólida que puedan convertir, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0,05 a 99 % en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70 % en peso, incluso más preferiblemente de 0,1 a 50 % en peso del (de los) principio(s) activos, y, de 1 a 99,95 % en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9 % en peso, incluso más preferiblemente de 50 a 99,9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, todos los porcentajes son en peso basados en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente otros diferentes ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizante, agente tamponante, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, tensioactivos, conservantes, aromatizantes o colorantes.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas de dosificación unitaria para facilitar la administración y una dosificación uniforme. Una forma de dosificación unitaria tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a unidades físicas discretas adecuada como dosis unitarias, conteniendo cada dosis una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con el vehículo farmacéutico requerido. Entre los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria se encuentran los comprimidos (incluyendo comprimidos marcados o revestidos), cápsulas, píldoras, envases de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y múltiplos segregados de los mismos.
La dosificación diaria del compuesto según la invención, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, por lo general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto según la invención se administra con una dosificación diaria que no supere 1 gramo, por ejemplo en la gama de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son activos contra infecciones bacterianas, los presentes compuestos se pueden combinar con otros agentes antibacterianos con el fin de combatir con eficacia infecciones bacterianas.
De este modo, la presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales.
La presente invención también se refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, para uso como medicamento.
La presente invención también se refiere al uso de una combinación o composición farmacéutica como se ha definido directamente con anterioridad para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, queda también comprendida en la presente invención.
La relación ponderal de (a) el compuesto según la invención y (b) el resto de agente(s) antibacteriano(s) como combinación se puede determinar por la persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto según la invención concreto y del resto de agente(s) antibacteriano(s) utilizados, la dolencia particular que se está tratando, la gravedad de la dolencia que se está tratando, la edad, el peso, género, dieta, momento de administración y estado físico general del paciente concreto, el modo de administración así como el resto de medicamento que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido de la persona experta en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz se puede aumentar o disminuir dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular del compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano puede ir de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular de 1/3 a 3/1.
Los compuestos según la invención y los uno o más agentes antibacterianos adicionales pueden combinarse en una sola preparación o se pueden formular en preparaciones independientes de forma que se puedan administrar de forma simultánea, separada o secuencial. Así, la presente invención también se refiere a un producto que contiene
(a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de una infección bacteriana.
El resto de agentes antibacterianos que se pueden combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo los agentes antibacterianos conocidos en la técnica. El resto de agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de la β-lactama tales como penicilinas naturales, penicilinas sintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemas, ácidos clavulánicos, penemos, carbapenemos, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicósidos, nucleósidos tales como tal como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos con anillo de 12 miembros, macrólidos con anillo de 14 miembros, macrólidos con anillo de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixidinas, bacitracidinas, péptidos antibióticos de anillo grande que contienen uniones lactona, actinomicidinas, amfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, mikamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagillina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.
Los antibióticos específicos que se pueden combinar con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo bencilpenicilina (potasio, procaína, benzatinas), fenoximetilpenicilina (potasio), feneticilina potasio, propicilina, carbenicilina (disodio, fenil sodio, indanil sodio), sulbenicilina, ticarcilina disodio, meticilina sodio, oxacilina sodio, cloxacilina sodio, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sodio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sodio, talampicilina clorhidrato, bacampicilina clorhidrato, pivmecilina, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirin sodio, cefalotina sodio, cefacetrilo sodio, cefasulodina sodio, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sodio, cefamandol, vefotiam clorhidrato, cefazolina sodio, ceftizoxima sodio, cefotaxima sodio, cefmenoxima clorhidrato, cefuroxima, ceftriaxona sodio, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clortetraciclina clorhidrato, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, daunorubicina clorhidrato, doxorubicina, aclarubicina, kanamicina sulfato, becanamicina, tobramicina, gentamicina sulfato, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, neomicina sulfato, paromomicina sulfato, estreptomicina sulfato, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, netilmicina sulfato, espectinomicina clorhidrato, astromicina sulfato, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, eritromicina estolato, oleandomicina fosfato, tracetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, bleomicina sulfato, peplomicina sulfato, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, colistina sulfato, colistina metanosulfonato de sodio, enramicina, micamicina, virginiamicina, capreomicina sulfato, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalócido, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clindamicina palmitato clorhidrato, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, cloranfenicol palmitato, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, siccanina.
5 Otros agentes micobacterianos que se pueden combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido paraaminosalicílico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/ fluoroquinolonas tales como por ejemplo moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos tal como por ejemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; los
10 compuestos dados a conocer en el documento WO2004/011436.
Preparación general
Los compuestos según la invención se pueden preparar por lo general mediante una serie de etapas, cada una de 15 ellas conocidas de la persona experta.
En particular, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden preparar mediante reacción entre un intermedio de fórmula (IIa) o (IIb) con un intermedio de fórmula (III) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (1):
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usando nBuLi en una mezcla de una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina o diisopropil amina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, en la que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia) o (Ib). La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a
25 cabo convenientemente a una temperatura entre -20 y -70 °C.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) también se pueden preparar mediante reacción entre un intermedio de fórmula (IV-a) o (IV-b) en la que W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro o bromo, con una amina primaria o secundaria adecuada HNR4R5.
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Se considera dentro del conocimiento de la persona experta en la técnica explorar las temperaturas, diluciones, y tiempos de reacción adecuados para optimizar las reacciones anteriores para obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden prepararse adicionalmente mediante la conversión de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en el otro según transformaciones de reacción de grupos bien conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden convertir en las correspondientes N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede por lo general llevarse a cabo mediante reacción entre el material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxiacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo terc-butil hidroperóxido. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en un R1
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que representa arilo o Het, mediante reacción con aril-B(OH)2 respectivamente Het-B(OH)2 en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K3PO4 o Na2CO3, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno, un alcohol, por ejemplo metanol, o 1,2-dimetoxietano (DME).
De forma similar, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 es halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 es alquilo, por ejemplo metilo, por tratamiento con un agente alquilante adecuado tal como CH3B(OH)2 o (CH3)4Sn en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 es halo, en particular bromo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es hidrógeno, mediante reacción con HCOONH4 en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo paladio sobre carbono, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción para convertir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R4 es bencilo en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R4 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 es halo, en particular bromo, también se pueden convertir en un compuesto en el que R1 es formilo mediante reacción con N,N-dimetilformamida en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos compuestos se pueden convertir adicionalmente en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en elque R1 es -CH2-OH mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH4 y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa alquenilo C2-6, se pueden preparar mediante reacción entre un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es halo, por ejemplo bromo y similares, con tributil(C2-6alquenil)estaño, tal como por ejemplo tributil(vinil)estaño, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh3)4, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa R5aR4aN-, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es halo, por ejemplo bromo y similares, mediante reacción con R5aR4aNH en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)paladio, una ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo sodio t-butóxido, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa -C=N-OR11, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es formilo, mediante reacción con hidroxilamina clorhidrato o C16alkoxilamina clorhidrato en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa -CH2-NH2, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es formilo, por reducción en presencia de H2, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbono, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo NH3/alcohol, por ejemplo NH3/metanol. Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa -CH2-NH2 se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 representa -CH2-N(alquilC1-6)2 mediante reacción con un reactivo aldehído o cetona adecuado, tal como por ejemplo paraformaldehído o formaldehido, en presencia de cianoborohidruro de sodio, ácido acético y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa R5aR4aN-CH2-, se pueden preparar mediante reacción entre un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es formilo, con un reactivo adecuado de fórmula R5aR4aN-H en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BH3CN, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa amino, se pueden preparar mediante reacción entre un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es carboxilo, con una azida adecuada, tal como por ejemplo difenilfosforilazida (DPPA), y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno. El producto obtenido experimenta una reacción de Curtius, y por adición de trimetilsililetanol se forma un carbamato intermedio. En una etapa posterior, este intermedio se hace reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano para obtener el aminoderivado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo o R5aR4aN-C(=O)-, se pueden preparar mediante reacción entre un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que R1 es carboxilo, con una amina adecuada, un agente de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un agente activador adecuado tal como por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol o N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R1 representa arilcarbonilo, se pueden preparar mediante reacción entre en una primera etapa (a) un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en el que R1 es halo, por ejemplo bromo y similares, con un arilaldehido adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente a baja temperatura tal como por ejemplo -70°C. En una etapa posterior (b), el producto obtenido en la etapa (a) se oxida con un oxidante adecuado, tal como por ejemplo óxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R4 y R5 representan un resto anillo sustituido con alquilcarbonilo, se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto en la que el resto anillo está no sustituido mediante reacción con un cloruro de acilo adecuado, por ejemplo cloruro de acetilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R4 y R5 representa un resto anillo no sustituido, se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto en la que el resto anillo está sustituido con arilalquilo, mediante reacción con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbono, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.
Un compuesto de fórmula (Ia) en lasque R2 representa metoxi, se puede convertir en el correspondiente compuesto de fórmula (Ib) en la que R8 es hidrógeno y R9 es oxo, por hidrólisis en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en los que R4 y R5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, se pueden preparar a partir del correspondiente derivado de tiomorfolina mediante reacción con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio: los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender los peroxiácidos, tales como, por ejemplo, el ácido bencenocarboperoxoico o el ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo acido, por ejemplo el ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, los ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo terc-butil hidroperóxido. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) también se pueden convertir en amina cuaternaria mediante reacción con un
agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C1-6haluro de alquil C1-6arilo, haluro de alquil C1-6 carbono, haluro de alquilcarbonilo, haluro de Het1 alquilo C1-6 o haluro de Het1carbonilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona en la que Het1 representa furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre 5 benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2
o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre el grupo de halo, alquilo C1-6 y arilo. Dichas aminas cuaternarias se representan mediante las siguientes fórmulas en las que R10 representa alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, arilalquilo C1-6, arilcarbonilo, Het1 alquilo C1-6 o Het1carbonilo y en la que A-representa un contraión farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo yoduro.
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Es evidente que en las reacciones anteriores y posteriores, los productos de reacción se pueden aislar del medio de
15 reacción y, si es necesario, purificarlos adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es también evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica se pueden aislar de su mezcla mediante técnicas conocidas, en particular la cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o los enantiómeros individuales también se pueden obtener mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SCF).
20 Los intermedios de fórmula (IIa) o los intermedios de fórmula (IIb) en los que R8 es hidrógeno, estando dichos intermedios representados mediante las fórmulas (IIa-1), (IIa-2), (IIa-3), (IIa-4), o (IIb-1), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (2): en el que todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2) comprende la etapa (a) en la que una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con cloruro de 3-fenil-2-propenoilo, en presencia de una base adecuada, tal como piridina o trietilamina, y a y un disolvente inerte adecuado para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a baja temperatura, por ejemplo 5°C. En una etapa posterior (b) el aducto obtenido en la etapa (a) es cicla en presencia de AlCl3 y clorobenceno. En una etapa posterior (c), el producto obtenido en (b) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl3). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una etapa posterior (d-1), se introduce un grupo R2 específico, en el que R2 es por ejemplo un radical alquiloxi C1-6 mediante reacción entre el compuesto intermedio obtenido en la etapa (c) con O-alquilo C1-6 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo HO-alquilo C1-6. El intermedio obtenido en la etapa (c) también se puede convertir en un intermedio en el que R2 es por ejemplo un radical tioalquilo C1-6 mediante reacción con S=C(NH2)2 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, o una mezcla alcohol/agua, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH, (véase la etapa (d-2)) seguido por la reacción con alquilo C1-6-I en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3 y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona (véase la etapa (e)). El intermedio obtenido en la etapa (c) también se puede convertir en un intermedio en el que R2 es -N(R2a)(alquil) en la que R2a es hidrógeno o alquilo, mediante reacción con una sal adecuada de NH(R2a)(alquil) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo potasio carbonate, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo (etapa (d-3)). El intermedio obtenido en la etapa (c) también se puede convertir en un intermedio en el que R2 es alquiloxi C1-6alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-6, estando representado dicho R2 por R2b , mediante reacción con alquiloxi C1-6alquil C1-6OH opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-6, en presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (etapa (d-4)).
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Los intermedios de fórmula (IIb), en particular (IIb-1) o (IIb-2), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (3).
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El esquema de reacción (3) comprende la etapa (a) en el que el resto quinolina (véase la etapa (c) del Esquema 2) se convierte en el resto quinolinona mediante reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
5 clorhídrico. En una etapa posterior (b), se introduce un sustituyente R8 mediante reacción entre el intermedio obtenido en la etapa (a) con un agente alquilante adecuado, tal como por ejemplo yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOH o cloruro de benciltrietilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
10 Los intermedios de fórmula (IIb) en la que R8 y R9 se toman juntos para formar el radical -CH=CH-N=, estando representados dichos intermedios por la fórmula (IIb-3), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (4).
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15 El esquema de reacción (4) comprende la etapa (a) en la que el intermedio se hace reaccionar con NH2-CH2CH(OCH3)2. En una etapa posterior (b), el resto imidazolilo fusionado se forma mediante reacción con ácido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno.
20 Los intermedios de fórmula (III) son compuestos que bien están comercialmente disponibles o se pueden preparar según los procedimientos convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los intermedios de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (5):
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25 El esquema de reacción (5) comprende la etapa (a) en la que R3, en particular un arilo adecuadamente sustituido, más en particular naftilo o un fenilo adecuadamente sustituido, se hace reaccionar mediante una reacción de Friedel-Craft con un cloruro de acilo adecuado tal como cloruro de 3-cloropropionilo cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como por ejemplo AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 o ZnCl2 y un disolvente inerte
30 adecuado para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. En una etapa posterior (b), un grupo amino (-NR4R5) se introduce mediante reacción entre el intermedio obtenido en la etapa (a) con una amina primaria o secundaria (HNR4R5).
35 Los intermedios de fórmula (III) también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (6): El esquema de reacción (6) comprende la etapa (a) en la que R3-C(=O)-H, por ejemplo un arilcarboxaldehido
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5 adecuadamente sustituido, más en particular un fenilo o naftilcarboxaldehido adecuadamente sustituido, se hace reaccionar con un compuesto intermedio adecuado tal como por ejemplo 1-bromo-4-clorobutano, en presencia de un reactivo de Grignard y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dietil éter, tetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a baja temperatura por ejemplo 5°C. En una etapa posterior (b), se lleva a cabo una oxidación en presencia de reactivo de Jones en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona. En una
10 etapa posterior (c), un grupo amino (-NR4R5) se introduce mediante reacción entre el compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3.
Alternativamente, los intermedios de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de 15 reacción (7):
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El esquema de reacción (7) comprende la etapa (a) en la que por ejemplo un ácido adecuado se hace reaccionar
20 con NH(CH3)(OCH3) en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo CH2Cl2. En una etapa posterior (b), el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado, por ejemplo bromuro de 4-clorobutil magnesio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En una etapa posterior (c), un grupo amino (-NR4R5) se introduce mediante reacción entre el intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de un disolvente
25 adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3.
Alternativamente, los intermedios de fórmula (III) en la que q es 1, estando representados dichos intermedios por la fórmula (III-a), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (8):
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El esquema de reacción (8) comprende la etapa en la que un derivado acetilo de R3 adecuado tal como por ejemplo acetilciclohexano, se hace reaccionar con paraformaldehído y una amina primaria o secundaria adecuada HNR4R5, preferiblemente en su forma de sal, en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y
35 similares, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula (III) en la que R3 representa R3a-CH2-CH2-(lo que es posible para los intermedios de fórmula (III) en los que R3 representa alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, Het-alquilo, Het-O-alquilo
o Het-alquil-O-alquilo y R3a es el mismo que R3 pero con 2 átomos de carbono menos en la cadena alquílica unida al
40 resto de la molécula, y en la que q representa 1, estando representados dichos intermedios por la fórmula (III-b)), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (9):
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El esquema de reacción (9) comprende la etapa (a) en la que un aldehído adecuado se hace reaccionar con acetona
5 en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio. En una etapa posterior (b), el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria HNR4R5 en presencia de CH2(=O), un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similares, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. En una etapa posterior (c), el producto obtenido en la etapa (b) se hidrogena (H2) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbono, y un
10 disolvente adecuado, tal como por ejemplo agua y un alcohol, por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula (III) en la que R3 representa un fenilo sustituido con halo, se pueden convertir en un intermedio de fórmula (III) en la que R3 representa fenilo sustituido con arilo, mediante reacción con ácido arilborónico en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo fosfato de potasio, un catalizador adecuado,
15 tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'dimetoxibifenilo, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los intermedios de fórmula (III) en la que R3 representa fenilo sustituido con halo también se pueden convertir en un intermedio de fórmula (III) en la que R3 representa fenilo sustituido con alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con
20 fenilo, mediante reacción con un alqueno C2-6, tal como por ejemplo estireno, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo tri-o-tolilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo DMF.
En el caso de los anteriores esquemas de reacción, la amina adecuada HNR4R5 representa 2,5
25 diazabiciclo[2,2,1]heptilo sustituido, dicha amina se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (10):
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30 El esquema de reacción (10) comprende la etapa de reacción de un 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo adecuadamente protegido en el que P representa por ejemplo terc-butiloxicarbonilo, con un reactivo adecuado de fórmula W-R' en la que W representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, y en la que R' representa el sustituyente a introducir, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, NaHCO3 o trietilamina, un reactivo de transferencia de fase adecuado, tal como por ejemplo cloruro de tetra-n
35 butilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente KI para aumentar la velocidad de la reacción. En una etapa posterior (b), el grupo protector se elimina por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
40 Los intermedios de fórmula (IV-a) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (11):
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En el esquema de reacción (11), un intermedio de fórmula (II-a) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula 45 (V), para cuya síntesis se hace referencia a los esquemas 5, 6 y 7, en presencia de n-BuLi en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropilamina. La
agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura entre -20 y -70°C.
Los intermedios de fórmula (IV-b) se pueden preparar según esto. 5 Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin quedar limitada a los mismos.
Parte experimental
10 De algunos compuestos o intermedios, no se ha determinado experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta del (de los) átomo(s) de carbono estereogénico(s) de los mismos o la configuración del doble enlace. En dichos casos, la forma estereoquímicamente isómera aislada en primer lugar se designó como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" se pueden caracterizar sin ambigüedad por una persona experta en la técnica usando métodos conocidos en la
15 técnica tales como, por ejemplo, difracción con rayos X. En algunos casos, cuando un compuesto final o intermedio, indicado como un estereoisómero particular (por ejemplo enantiómero), se convierte en otro compuesto intermedio/final, el último puede heredar la indicación de la configuración estereoquímica (A, B) del anterior.
En lo sucesivo en la presente memoria descriptiva, "THF" significa tetrahidrofurano. 20
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
25 a. Preparación del intermedio 1
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Una disolución de 6-bromo-2-cloroquinolina (11,56 g, 0,048 mol) y metóxido de sodio al 30 % en CH3OH (45,4 ml,
30 0,238 mol) en CH3OH (159 ml) se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vertió sobre hielo/agua. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 11,48 g del intermedio 1 (99 %).
Ejemplo A2
35 a-1. Preparación del intermedio 2a y 2b
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40 Se añadió gota a gota cloruro de 5-cloropentanoilo (0,156 mol) a 0 °C a una disolución de AlCl3 (0,172 mol) en CH2Cl2 (100 ml). Se añadió gota a gota una disolución de naftaleno (0,156 mol) en CH2Cl2 (100 ml). La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (39,2 g) se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/ciclohexano 40/60; 20-45 µm). Se recogieron
45 dos fracciones y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 20 g de intermedio 2a (5-cloro-1-(1-naftil)pentan-1-ona) y 12 g de intermedio 2b (5-cloro-1-(2-naftil)pentan-1-ona).
a-2. Preparación del intermedio 4 El Intermedio 4 [77972-86-2] se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el intermedio 2a (A2.a-1). a-3. Preparación del intermedio 5
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El Intermedio 5 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el intermedio 2 (A2.a-1). b-1. Preparación del intermedio 3
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15 Una mezcla del intermedio 2a (0,0203 mol), N-metilmetanamina (0,0243 mol) y K2CO3 (0,0486 mol) en CH3CN (100 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. A continuación se añadió una cantidad adicional de N-metilmetanamina (1,2 equivalentes) y K2CO3 (3,4 g). La mezcla se agitó a 80 °C durante toda la noche, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) se filtro, y el disolvente se evaporó. El residuo (5,41 g) se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente: CH2Ch/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 35-70 µm).
20 Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,16 g de intermedio 3. (El procedimiento general para sintetizar este tipo de intermedios también se recoge en el documento WO 2004/011436).
b-2. Preparación del intermedio 6 25
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El Intermedio 6 [77252-96-1] se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el intermedio 3 (A2.b-1), pero partiendo del intermedio 4.
b-3. Preparación del intermedio 7
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35 El Intermedio 7 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el intermedio 3 (A2.b-1), pero partiendo del intermedio 5.
B. Preparación de los compuestos finales 40 Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1
imagen1
5 Se agregó lentamente nBuLi 2,5 M en hexano (3 ml, 0,0074 mol) a -20 °C bajo corriente de N2 a una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,16 ml, 0,0068 mol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -20 °C durante 30 minutos, y a continuación se enfrió hasta -70 °C. Una disolución de intermedio 1 (1,48 g, 0,0062 mol) en THF (19 ml) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a -70 °C durante 2 horas. Una disolución de intermedio 6 (1,5 g, 0,0062 mol) en THF
10 (19 ml) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a -70 °C durante 3 horas, se hidrolizó a -40 °C con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (SiO2 15-40 µm, eluyente: CH2Cl2/CH3OH: de 98/2 a 90/10). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,61 g de compuesto 1 (20 %).
15 El compuesto 2 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 1, partiendo del intermedio 1 y el intermedio 3. Rendimiento: 21 %.
El compuesto 3 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 1, partiendo del intermedio 1 20 y el intermedio 7. Rendimiento: 24 %.
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 4 25
imagen1
Una disolución de compuesto 1 (0,2 g, 0,00040 mol), ácido fenilborónico (0,073 g, 0,00063 mol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,046 g, 0,00004 mol) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml), CH3OH (1 ml) y una disolución 2
30 M de Na2CO3 (0,3 ml) se agitó durante 10 minutes a 120 °C en el microondas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (SiO2 15-40 µm, eluyente: CH2Cl2/CH3OH: de 98/2 a 90/10). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó. El producto se cristalizó en dietil éter. Rendimiento: 0,053 g de compuesto 4 (28 %).
35 El compuesto 5 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 2 y ácido fenilborónico. Rendimiento: 46 %.
El compuesto 6 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 3 40 y ácido fenilborónico. Rendimiento: 56 %.
El compuesto 7 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 1 y ácido 2-metoxifenilborónico. Rendimiento: 26 %.
El compuesto 8 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 2 y ácido 2-metoxifenilborónico. Rendimiento: 34 %.
5 El compuesto 9 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 3 y ácido 2-metoxifenilborónico. Rendimiento: 90 %.
El compuesto 10 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 1 y ácido 3-furanilborónico. Rendimiento: 45 %.
10 El compuesto 11 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 2 y ácido 3-furanilborónico. Rendimiento: 100 %.
El compuesto 12 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 15 3 y ácido 3-furanilborónico. Rendimiento: 42 %.
El compuesto 13 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 1 y ácido 2-tienilborónico. Rendimiento: 43 %.
20 El compuesto 14 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 2 y ácido 2-tienilborónico. Rendimiento: 39 %.
El compuesto 15 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 3 y ácido 2-tienilborónico. Rendimiento: 24 %.
25 El compuesto 16 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 1 y ácido (3-piridinil)borónico. Rendimiento: 41 %.
El compuesto 17 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 30 2 y ácido (3-piridinil)borónico. Rendimiento: 37 %.
El compuesto 18 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 3 y ácido (3-piridinil)borónico. Rendimiento: 50 %.
35 El compuesto 19 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 1 y ácido 2-benzofuranil-borónico. Rendimiento: 72 %.
El compuesto 20 se preparó de acuerdo con el mismo protocolo que para el compuesto 4, partiendo del compuesto 3 y ácido 2-benzofuranil-borónico. Rendimiento: 49 %.
40 La tabla 1 relaciona los compuestos de fórmula (Ia) de acuerdo con la presente invención y que se prepararon de acuerdo con uno de los anteriores procedimientos (Ej. nº).
Tabla 1 45 C. Métodos analíticos
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Comp. nº
Ej. nº R1 n
1
B1 -Br 3
2
B1 -Br 4
3
B1 -Br 5
4
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5
B2 imagen1 4
6
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7
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8
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9
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10
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11
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17
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18
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19
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20
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LCMS
5 La masa de algunos compuestos se registró con LCMS (cromatografía líquida + espectrometría de masas). Los métodos utilizados se describen a continuación.
Procedimiento general
10 La medida del HPLC se realizó en un sistema de cromatografía líquida Agilent serie 1100 que comprende una bomba binaria con desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna, un detector UV y una columna según se especifica en los respectivos métodos siguientes. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El voltaje capilar fue de 3 kV, la 15 temperatura del cuadripolo se mantuvo a 100 °C y la temperatura de desolvatación fue de 300 °C. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Agilent Chemstation.
Método 1
Además del procedimiento general: el HPLC de fase se llevó a cabo con una columna C 18 YMC-Pack ODS-AQ (4,6 x 50 mm) con un caudal de 2,6 ml/min. Se utilizó un gradiente desde 95 % de agua y 5 % de acetonitrilo a 95 % de 5 acetonitrilo en 7,40 minutos y se mantuvo durante 1,20 minutos. Los espectros de masas se adquirieron por barrido de 100 a 1000, el volumen de inyección fue de 10 µl. La temperatura de la columna fue de 35 °C.
Método 2
10 Además del procedimiento general: el HPLC de fase se llevó a cabo con una columna C 18 YMC-Pack ODS-AQ (4,6 x 50 mm) con un caudal de 2,6 ml/min. Se utilizó un gradiente desde 88 % de agua y 12 % de acetonitrilo a 88 % de acetonitrilo en 3,40 minutos y se mantuvo durante 1,20 minutos. Los espectros de masas se adquirieron por barrido de 110 a 1000, el volumen de inyección fue de 10 µl. La temperatura de la columna fue de 35 °C.
15 Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros que proporcionan picos diferentes en el método de LCMS, solo se proporciona el tiempo de retención del componente principal en la tabla LCMS.
Tabla 2: LCMS: (MH+), ion molecular protonado (de la base libre), y Rt, tiempo de retención en minutos
Compuesto nº
Método de LCMS (MH+) Rt (min)
1
1
479 3,49
2
1 493 3,65
3
2 507 2,14
4
1 477 3,69
5
2 491 2,40
6
2 505 2,43
7
1 507 3,78
8
2 521 2,24
9
2 535 2,25
10
1 467 3,49
11
1 481 3,7
12
1 495 3,43
13
1 483 3,76
14
2 497 2,27
15
2 511 2,44
16
1 478 2,6
17
1 492 2,65
18
1 506 2,66
19
1 517 4,17
20
1 545 4,46
20
D. Ejemplos farmacológicos
D.1. Método In-vitro para probar los compuestos contra M. tuberculosis
25 Placas de microvaloración de plástico estériles de 96 pocillos con fondo plano se llenaron con 100 µl de medio caldo de cultivo Middlebrook (1x). A continuación, disoluciones madre (10 x concentración de prueba final) de los compuestos se añadieron en volúmenes de 25 µl a una serie de pocillos duplicados en 2 columnas para permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones en serie de cinco veces en las placas de microvaloración de la columna 2 a 11 usando un sistema robotizado personalizado (Zymark
30 Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de la pipeta se cambiaron cada 3 diluciones para minimizar errores de pipeteo en los compuestos muy hidrófobos. Muestras de control no tratado con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo se incluyeron en cada placa de microvaloración. Aproximadamente 5000 UFC por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 µl en medio caldo de cultivo Middlebrook (1x), se agregaron a las filas A a H, excepto en la columna 12. El mismo volumen de medio caldo de cultivo sin inóculo se agregó a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 7 días en atmósfera humificada (incubadora con válvula de aire abierto y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días tras la inoculación, se agregó Resazurin (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron durante otras 24 horas a 37°C. En el día 7 el crecimiento bacteriano se calculó mediante fluorometría.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado informáticamente (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. La inhibición del crecimiento expresada en porcentaje conseguida por los compuestos se puede calcular según métodos normalizados y se expresa como CI90 (µg/ml) lo que define el 90 de la concentración inhibitoria del crecimiento bacteriano.
D.2. Método In-vitro para probar los compuestos para su actividad antibacteriana contra la cepa M. Smegmatis ATCC607
Placas de microvaloración de plástico estériles de 96 pocillos con fondo plano se llenaron con 180 µl de agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25 %. A continuación, disoluciones madre (7,8 x concentración de prueba final) de los compuestos se añadieron en volúmenes de 45 µl a una serie de pocillos duplicados en 2 columnas para permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones en serie de cinco veces (45 µl en 180 µl) en las placas de microvaloración de la columna 2 a 11 usando un sistema robotizado personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de la pipeta se cambiaron cada 3 diluciones para minimizar errores de pipeteo en los compuestos muy hidrófobos. Muestras de control no tratado con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo se incluyeron en cada placa de microvaloración. Aproximadamente 250 UFC por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 µl de medio de cultivo caldo 2,8x Mueller-Hinton se agregaron a las filas A a H, excepto en la columna 12. El mismo volumen de medio caldo de cultivo sin inóculo se agregó a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 48 horas en atmósfera humidificada con un 5% de CO2 (incubadora con válvula de aire abierto y ventilación continua). Al finalizar la incubación, dos días tras la inoculación, el crecimiento bacteriano se calculó mediante fluorometría. De este modo se agregó Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 µl y las placas se incubaron durante otras 2 horas a 50°C.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado informáticamente (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). La inhibición del crecimiento expresada en porcentaje conseguida por los compuestos se calculó según métodos normalizados y se expresó como CI90 (µg/ml) lo que define el 90 de la concentración inhibitoria del crecimiento bacteriano. Véase la tabla 3.
D.3. Método In-vitro para probar los compuestos para su actividad antibacteriana contra cepas no de micobacterias
Preparación de suspensiones bacterianas para la prueba de susceptibilidad:
Las bacterias usadas en este estudio se hicieron crecer durante toda la noche en matraces que contenían 100 ml de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson – nº de cat. 275730) en agua estéril desionizada, con agitación, a 37 °C. Las disoluciones madre (0,5 ml/tubo) se almacenaron a -70 °C hasta el uso. Se llevaron a cabo titulaciones de bacterias en placas de microvaloración para detectar la DICT50, en donde la DICT50 representa la dilución que da lugar a un crecimiento bacteriano del 50 % en los cultivos inoculados.
En general, en las pruebas de susceptibilidad se utilizó un nivel de inóculo de aproximadamente 100 DICT50.
Prueba de susceptibilidad del antibacteriano: determinación de la CI90:
ENSAYO EN PLACA DE MICROVALORACIÓN
Placas de microvaloración de plástico estériles de 96 pocillos con fondo plano se llenaron con 180 µl de agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25 %. A continuación, se añadieron disoluciones madre (7,8 x concentración de prueba final) de los compuestos en volúmenes de en 45 µl en columna 2. Se realizaron directamente diluciones en serie de cinco veces (45 µl en 180 µl) en las placas de microvaloración de la columna 2 hasta alcanzar la columna 11. Muestras de control no tratado con (columna 1) y sin inóculo (columna 12) se incluyeron en cada placa de microvaloración. Dependiendo del tipo de bacteria, aproximadamente de 10 a 60 UFC por pocillo de inoculo bacteriano (100 DICT50), en un volumen de 100 µl en medio caldo de cultivo Mueller-Hinton 2,8x, se agregaron a las filas A a H, excepto en la columna 12. El mismo volumen de medio caldo de cultivo sin inóculo se agregó a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37°C durante 24 horas en atmósfera normal (incubadora con válvula de aire abierto y ventilación continua). Al final de la incubación, un día tras la inoculación, el crecimiento bacteriano se calculó mediante fluorometría. De este modo, se agregó resazurina (0,6 mg/ml) en un volumen de 20 µl a todos los pocillos 3 horas tras la inoculación, y las placas se volvieron a incubar durante toda la noche. Un cambio de color de azul a rosa indicó el crecimiento bacteriano.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado informáticamente (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda
5 de excitación 530 nm y una longitud de onda de emisión de590 nm. El % de inhibición del crecimiento conseguida por los compuestos se calculó según métodos normalizados. La CI90 (expresada en µg/ml) se define como la concentración inhibitoria del 90 % para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la tabla 3.
MÉTODO DE DILUCIÓN EN AGAR
10 Los valores de CIM99 (concentración mínima para obtener una inhibición del 99 % del crecimiento bacteriano) se pueden determinar por realización del método normalizado de dilución en agar según las normas NCCLS* en el que el medio utilizado usa agar Mueller-Hinton. * Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard –sexta edición.
15 Ensayos de tiempo hasta la muerte:
Se puede determinar la actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos en el ensayo de tiempo hasta la muerte usando el método de microdilución en caldo*. En un el ensayo de tiempo hasta la muerte sobre 20 Staphilococcus aureus y S. aureus resistente a meticilina (MRSA), el inóculo de partida de S. aureus y MRSA es 106 UFC / ml en caldo Muller Hinton. Los compuestos antibacterianos se usan a la concentración de 0,1 a 10 veces la CIM (es decir, la CI90 determinada en el ensayo de microvaloración en placa). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano conforman el cultivo de control del crecimiento. Las placas que contenían el microorganismo y los compuestos de ensayo se incubaron a 37 °C. Tras 0, 4, 24, y 48 h de incubación, se retiraron muestras para 25 determinar el recuento viable por dilución en serie (10-1 a 10-6) en PBS estéril y plaqueo (200 µl) en agar Mueller Hinton. Las placas se incubaron a 37 °C durante 24 h y se determinó el número de colonias. Se pueden trazar las curvas de muerte representando gráficamente el log10CFU por ml frente al tiempo. Un efecto bactericida se define habitualmente como una disminución de tres unidades logarítmicas en el número de UFC por ml en comparación con el inóculo no tratado. El potencial efecto de arrastre de los fármacos se retira por diluciones en serie y recuento
30 de colonias a la mayor dilución utilizada en el plaqueo.
* Zurenko, G.E. y col. In vitro activities of U-100592 y U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chenzother. 40, 839-845 (1996).
35 Determinación de los niveles celulares de ATP:
Para analizar el cambio en la en concentración celular total de ATP (usando el kit de bioluminiscencia para ATP, Roche), los ensayos se llevaron a cabo haciendo crecer un cultivo madre de S. aureus (ATCC29213) en matraces con 100 ml de Mueller Hinton y se incubaron en una incubadora con agitación durante 24 h a 37 °C (300 rpm). Medir 40 la DO405 nm y calcular las UFC/ml. Diluir los cultivos hasta 1 x 106 UFC/ml (concentración final para medida del ATP: 1 x 105 UFC/100 µl por pocillo) y agregar compuesto de ensayo de 0,1 a 10 veces la CIM MIC (es decir, la CI90 determinada en el ensayo de microvaloración en placa). Incubar estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37°C. Use una suspensión bacteriana de 0,6 ml procedente de tubos con tapón de resorte y agregar a tubos eppendorf nuevos de 2 ml. Agregar 0,6 ml de reactivo de lisis celular (kit Roche), someter a vortización a velocidad
45 máxima e incubar durante 5 minutos a temperatura ambiente. Enfriar en hielo. Dejar que el luminómetro se caliente hasta 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Llenar una columna (= 6 pocillos) con 100 µl de la muestra. Agregar 100 µl de reactivo Luciferase a cada pocillo mediante el sistema inyector. Medir la luminiscencia durante 1 s.
50 Tabla 3: Valores de CI90 (µg/ml) STA 29213 indica Staphilococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 indica Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); MSM 607 indica M. Smegmatis (ATCC607); ATCC indica American type tissue culture.
CI90 (µg/ml)
Comp. nº
STA 29213 SPN 6305 MSM ATCC607
1
7,60 8,53 1,91
2
39,20 9.85 7.82
3
8,04 10,13 11,46
4
1,51 1,51 1,51
5
38,97 49.07 7.78
6
8,00 10,07 6,45
7
1,60 1.8 1.60
8
8,25 10,39 6,55
9
8,47 8,47 8,47
10
1,66 3,40 1,48
11
7,62 9,59 7.62
12
1,56 1.76 1,56
13
1,53 1.71 1,53
14
39,45 49.67 15.71
15
51,07 51.07 45,52
16
7,57 7,57 1,51
17
49,16 49,16 49,16
18
8,01 8,99 8.01
19
3,66 8,19 3,26
20
1,72 1.72 1.72

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
    imagen1
    incluyendo cualquier forma estereoisomérica de las mismas, en el que:
    10 p es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 o 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxilo, alquiloxi,
    15 alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het;
    R2
    es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxilo, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono o di(alquil)amino, 20 pirrolidino o un radical de fórmula
    imagen1
    en laqueYes CH2, O, S, NHo N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil
    imagen2
    O-alquilo o
    R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono-o 30 dialquilaminoalquilo; biciclo[2,2,1]heptilo; Het; arilo; o-C(=NH)-NH2; o
    R4 y R5, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidina piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,435 oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, aminoalquilo, mono-o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo,
    40 pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
    R4a y R5a, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4
    45 tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
    50 R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo;
    R9 es oxo; o
    R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=;
    R11 es hidrógeno o alquilo;
    arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o dialquilaminocarbonilo;
    Het es un heterociclo monocíclico seleccionado entre N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado entre quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre halo, hidroxilo, alquilo o alquiloxi;
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
    imagen3
    R4 y R5 es cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono-o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o
    R4 y R5 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6tetrahidropytidilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, cada sustituyente está independientemente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxilo, alquiloxi, amino, mono-o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
    arilo es un homociclo seleccionado entre fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada sustituyente independientemente entre hidroxilo, halo, ciano, nitro, amino, mono-o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono-o dialquilaminocarbonilo.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que alquilo representa alquilo C1-6.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es halo, Het o arilo.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es halo.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es alquiloxi C1-6.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es arilo.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q es igual a 2, 3 o 4.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 y R5 representan alquilo C1-6.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 es hidrógeno.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R1 es halo; R2 es alquiloxi C1-6; R8 es arilo; R4 y R5 es alquilo C1-6; R7 es hidrógeno; q es 2, 3 o 4; y p es 1.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso como medicina.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como medicina para el tratamiento de una enfermedad infecciosa incluyendo una infección micobacteriana.
  16. 16.
    Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  17. 17.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la infección bacteriana es una infección por una bacteria gram-positiva.
  18. 18.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la bacteria gram-positiva es Streptococcus pneumoniae o Staphilococcus aureus.
  19. 19.
    Una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales.
  20. 20.
    Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como preparación combinada para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
  21. 21.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la bacteria gram-positiva es Staphilococcus aureus resistente a metilcilina.
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