ES2555782T3 - Fármaco para prevenir y/o tratar hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica - Google Patents

Fármaco para prevenir y/o tratar hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica Download PDF

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ES2555782T3 ES08720639.7T ES08720639T ES2555782T3 ES 2555782 T3 ES2555782 T3 ES 2555782T3 ES 08720639 T ES08720639 T ES 08720639T ES 2555782 T3 ES2555782 T3 ES 2555782T3
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Megumi Yamamoto
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Abstract

Un medicamento para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de esteatosis hepática o esteatohepatitis no alcohólica, que comprende ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.

Description

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DESCRIPCION
Farmaco para prevenir y/o tratar hngado graso o esteatosis hepatica no alcoholica Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica, que comprende acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico como principio activo, preferiblemente un medicamento que comprende acido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.
Antecedentes tecnicos
En los ultimos anos, el consumo de grasas ha aumentado cada ano en Japon con la occidentalizacion del estilo de vida incluyendo los habitos alimenticios. Se sabe que las grasas tomadas excesivamente se acumulan gradualmente en los cuerpos, y se vuelven factores que inducen varias enfermedades. Los mecanismos de acumulacion de grasas se clasifican aproximadamente en las siguientes dos clases. Segun uno de los mecanismos, las grasas excesivas que existen en la sangre se depositan en las paredes de los vasos sangumeos, lo que produce estenosis de los vasos sangumeos para desarrollarse gradualmente en arterioesclerosis, y algun tiempo despues desencadena el inicio de infarto de miocardio, angina de pecho, infarto cerebral, y similares. Segun el otro mecanismo, las grasas excesivas similarmente se depositan en organos viscerales. En particular, la denominada esteatosis hepatica, en la que muchas grasas se depositan en el hngado, se ha observado recientemente con frecuencia, y algunas esteatosis hepaticas avanzan en algun futuro a esteatohepatitis no alcoholica, cirrosis y hepatoma (Gastroenterology, 116, 1413-1419 (1999)). Las enfermedades mencionadas anteriormente se basan en los diferentes mecanismos de inicio, y segun esto, se necesita un medicamento adecuado para el tratamiento profilactico y/o terapeutico para cada enfermedad.
Como agente terapeutico de esteatosis hepatica, se ha usado clmicamente polienefosfatidilcolina. Ademas, tambien se han usado clmicamente agentes fibratos, de los cuales los ejemplos tfpicos incluyen clofibrato como un agente antihiperlipidemico, como agentes terapeuticos para esteatosis hepatica. Se considera que los agentes fibratos mejoran el metabolismo lipfdico actuando sobre enzimas para el sistema de p oxidacion de acidos grasos en el tngado (Ann. N.Y. Acad. Sci., 386, 111-135 (1982)). Sin embargo, en general se conocen reacciones secundarias tal como insuficiencia de la funcion hepatica para los agentes fibratos (Atherosclerosis, 92, 31-40 (1992)), y por tanto se ha deseado un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica con menos efectos secundarios.
El acido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico, que es uno de los compuesto de poliprenilo y que tiene una estructura qmmica totalmente diferente de las de la polienefosfatidilcolina y los agentes fibratos mencionados anteriormente, es un retinoide adclico que tiene afinidad para protemas que se unen al acido retinoico y receptores del acido retinoico, y se conocen las acciones del mismo para inducir diferenciacion e inducir apoptosis en carcinoma hepatocelular. Clmicamente, el acido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14- hexadecapentaenoico inhibio significativamente la recafda de hepatoma despues del tratamiento radical del mismo por administracion a largo plazo durante un ano, y por tanto, se sugirio la accion supresora del mismo en la recafda de hepatoma. Ademas, la insuficiencia de la funcion hepatica u otros efectos adversos, los causados por retinoides, no se observaron sustancialmente durante la administracion del mismo, y por tanto se revelo que el compuesto era un medicamento seguro (N. Eng. J. Med., 334, 1561-1567 (1996)).
Sin embargo, no se sabfa que los compuestos de poliprenilo teman eficacia profilactica y terapeutica sobre esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica.
Documento de no patente 1: Gastroenterology, 116, 1413-1419 (1999)
Documento de no patente 2: Ann. N.Y. Acad. Sci., 386, 111-135 (1982)
Documento de no patente 3: Atherosclerosis, 92, 31-40 (1992)
Documento de no patente 4: N. Eng. J. Med., 334, 1561-1567 (1996)
El documento JP2002104965 (KANEGAFUCHICHEMICAL) describe una composicion usada para la profilaxis y mejora de hngado graso. La composicion usada es un acido grasos muy insaturado conjugado que tiene una estructura trieno conjugada en la molecula. El compuesto trieno divulgado en D1 es estructuralmente diferente de NIK33 que es un compuesto de poliprenilo.
El documento JP09194362 (BIZEN KASEI KABUSHIKI KAISHA) describe una composicion que consiste en un fosfolfpido que contiene acido docosahexaenoico y acido ecoisapentaenoico. Ambos compuestos son acidos grasos omega 3 que se usan para suprimir la acumulacion de grasa en el hngado.
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El documento JP2006232711 (UNIV TOHOKU) se refiere a un agente util en grasas y aceites comestibles para disminuir la grasa neutra en la sangre, y para inhibir la smtesis de grasa neutra en el tugado y la agregacion de plaquetas, que comprende acido 5,11,14-eicosatrienoico como principio activo. Este compuesto no tiene ningun doble enlace conjugado.
El documento JP04290821 (EFAMOL HOLDINGS PLC) describe un metodo para prevenir el efecto secundario de nutricion del colon por via parenteral o via de dieta lfquida y proporciona un metodo para producir un agente medicinal para la prevencion. El agente medicinal es un acido grasos esencial 6-insaturado que previene la acumulacion de grasa en el tugado. La referencia D4 no describe un compuesto que tenga un doble enlace conjugado.
El documento EP1277469 (NIIKKEN CHEMICALS) menciona un activador para el receptor activado por el proliferador del peroxisoma usado para tratar y prevenir, por ejemplo, hiperlipidemia y diabetes mellitus no dependiente de insulina que comprende el compuesto de poliprenilo acido (2E,4E,6E,l0E)-3,7,11,15-tetrametil- 2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico (NIK-333).
Tanaka et al., explica el papel patogenico de la acumulacion intrahepatica de lfpidos en el smdrome de resistencia a insulina y metabolico [...]. La esteatosis hepatica constituye un factor de riesgo para esteatohepatitis no alcoholica (EHNA). Aunque la patofisiologfa de la esteatosis es multifactorial, una lmea de evidencia a partir de estudios en roedores sugiere que PPARalfa y PPARgamma estan implicados. PPARalfa se expresa mucho en tugado y su activacion por agonistas produce oxidacion aumentada de acidos grasos y protege contra la esteatosis.
El documento EP1506778 (NIKKEN CHEMICALS) describe un agente para controlar la expresion del factor de crecimiento transformante alfa que contiene poliprenileno, util para prevenir el cancer de tugado, recafda del cancer de tugado o metastasis, especialmente en hepatitis y cirrosis.
Factor et al., estudia la alteracion de la homeostasis redox en el modelo de raton transgenico factor de crecimiento transformante alfa/c-myc de hepatocarcinogenesis acelerada.
Takeda et al., se refiere al inhibidor de KLF5 Am80 que reduce el crecimiento del tejido adiposo y esteatosis hepatica en ratones deficientes en leptina (ob/ob).
El documento EP1733723 (UNIV TOKYO/ NIKKEN) menciona una composicion capaz de inhibir la activacion del factor de transcripcion KLF5 que contiene un compuesto poliprenilo no cfclico (acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14- hexadecapentaenoico, particularmente acido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-
hexadecapentaenoico).
Muto et al., divulga la prevencion de segundos tumores primarios por un retinoide adclico, acido poliprenoico, en pacientes con carcinoma hepatocelular.
El documento EP2027864 (NISSHIN OILLIO GROUP) se refiere a un agente para mejorar el metabolismo lipfdico para tratar hipercolesterolemia, hiperlipidemia, tugado graso, diabetes, hipertension y ateroesclerosis, que comprende acido linoleico cis9,trans11 conjugado y aceite de pescado como principio activo.
Langsam et al. (swinburne.edu.au) se refiere al ensayo SOLAGRAN HAILS AUSTRALIAN ROPREN TRIAL. Los estudios mostraron que Ropren restituyo sistemas enzimaticos danados tanto en el tugado como en el cerebro de animales de laboratorio y ayudo a restablecer la neurotransmision danada.
Keischs et al. (cf. entrada prous No 679490, Literatura) divulga el tratamiento de cirrosis biliar primaria con Ropren.
La entrada prous No. 679490 -Bioeffectiv R/Ropren - Solagran [L]
https://integrity.thomson- pharma.com/integrity/xmlxsl/pk prod list.exec form pro pr?p par pro=PRO DRUG nAm E&p val pro=Ropren&p origen=PROD&p oper pro=AND&p par tar=&p val tar=&p oper tar=AND&p par ref=&p val ref=&p oper ref=AND&p par pat=&p val pat=&p oper pa t=AND explica que el producto esta compuesto de una preparacion aislada de agujas de pino verde (Pinus sylvestris) y pfcea (Picea abies) que contiene principalmente dolicol. Esta comercialmente disponible en Rusia para el tratamiento de enfermedad hepatica.
Schuller et al.
http://www.lifescientist.com.au/article/149043/
russia_recommends_approval_solagran_liver_disease_drug manifiesta que Rusia recomienda la aprobacion del farmaco para enfermedad hepatica Solagran.
Divulgacion de la invencion
Objeto que se va a alcanzar por la invencion
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Un objeto de la presente invencion es proporcionar un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica.
Mas espedficamente, el objeto de la presente invencion es proporcionar un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica con efectos secundarios reducidos.
Medios para alcanzar el objeto
Los inventores de la presente invencion condujeron varias investigaciones para encontrar un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica. Como resultado, se encontro que los compuestos de poliprenilo redujeron la cantidad de lfpidos en el hugado. La presente invencion se logro en base al descubrimiento anterior.
La presente invencion, por tanto, se refiere a lo siguiente.
[1] Un medicamento para uso en el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica, que comprende acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.
[2] El medicamento para uso segun [1], en donde el compuesto de poliprenilo es acido (2E,4E,6E,10E)- 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.
[3] El medicamento para uso segun cualquiera de [1] o [2], que esta en forma de una composicion farmaceutica que contiene un soporte farmaceutico farmacologicamente aceptable.
[4] El medicamento para uso segun cualquiera de [1] a [3], que es una preparacion para administracion oral. Breve descripcion de las figuras
[Fig. 1] La figura 1 es un grafico que muestra las cantidades de H-TG (mg/g de hugado) y las cantidades de H-T-col (mg/g de hugado) observadas para los grupos en el ejemplo 1. En el grafico, el sfmbolo * significa una diferencia significativa (P < 0,05) comparado con el grupo control normal.
[Fig. 2] La figura 2 es un grafico que muestra las puntuaciones de esteatosis hepatica y las areas positivas para O.R. (mm2/mm2) observadas para los grupos en el ejemplo 1. En el grafico, el sfmbolo * significa una diferencia significativa (P < 0,05) comparado con el grupo control normal.
[Fig. 3] La figura 3 es un grafico que muestra las concentraciones de S-TG (mg/dl) y las concentraciones de S-T-col (mg/dl) observadas para los grupos en el ejemplo 1. En el grafico, el sfmbolo * significa una diferencia significativa (P < 0,05) comparado con el grupo control normal.
[Fig. 4] La figura 4 es un grafico que muestra las concentraciones de S-ALT (U/l) y las concentraciones de S-AST (u/l) observadas para los grupos en el ejemplo 1. En el grafico, los sfmbolos * y # significan una diferencia significativa (P < 0,05) comparado con el grupo control normal y el grupo control, respectivamente.
[Fig. 5] La figura 5 es un grafico que muestra las concentraciones de S-TG (mg/dl) observadas para los grupos en el ejemplo 2. En el grafico, el sfmbolo * significa una diferencia significativa (P < 0,05) comparado con el grupo control.
[Fig. 6] La figura 6 es un grafico que muestra los pesos de los testfculos (mg) observados para los grupos en el ejemplo 2. En el grafico, el sfmbolo * significa una diferencia significativa (P < 0,05) comparado con el grupo control.
Mejor manera de llevar a cabo la invencion
El compuesto de poliprenilo acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico usado para el medicamento de la presente invencion significa un compuesto que tiene varias unidades de isopreno lineales en la estructura qrnmica descrita en la publicacion de patente japonesa (Kokoku) No. 63-34855, y similar. El compuesto incluye acidos poliprenilcarboxflicos que tienen un grupo carboxilo en el extremo, y un compuesto particularmente preferido incluye acido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico (de aqrn en adelante denominado NIK-333).
El compuesto de poliprenilo acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico usado en la presente invencion se puede sintetizar por un metodo conocido (publicacion de patente japonesa No. 63-32058; J. Chem. Soc. (C), 2154 (1966)).
Cuando el compuesto de poliprenilo acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico se usa para el medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica
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de la presente invencion, dicho compuesto se puede administrar por un metodo de administracion apropiado tal como administracion oral o administracion parenteral. Los ejemplos de formas para la administracion oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, granulos, capsulas, capsulas blandas, pfldoras, polvos, soluciones, y similares. Los ejemplos de formas para la administracion parenteral incluyen, por ejemplo, inyecciones, supositorios, y similares. Estas preparaciones se pueden preparar por un metodo convencional usando el compuesto de poliprenilo acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas tipos de soportes farmaceuticos normales.
Por ejemplo, en el caso de la preparacion para la administracion oral, las formas de administracion deseadas se pueden preparar usando excipientes tal como lactosa, glucosa, almidon de mafz y sacarosa, agentes disgregantes tal como carboximetilcelulosa calcica e hidroxipropilcelulosa, lubricantes tal como estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol y aceite hidrogenado, aglutinantes tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, alcohol polivimlico, gelatina y goma arabiga, y agentes humectantes tal como glicerina y etilenglicol, asf como tensioactivos, agentes saborizantes y similares segun se requiera.
Ademas, en el caso de la preparacion para la administracion parenteral, se pueden usar diluyentes tal como agua, etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, agar y goma tragacanto asf como ayudas de disolucion, agentes de suspension, emulsionantes, estabilizantes, tampones, agentes isotonicos, conservantes, agentes suavizantes y similares, segun se requiera.
Cuando el compuesto se receta como el medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica de la presente invencion, una dosis puede ser de 1 a 2.000 mg, preferiblemente 20 y 800 mg, en terminos del compuesto usado para la presente invencion, al dfa para un adulto en el caso de administracion oral. En el caso de administracion parenteral, el compuesto se administra a una dosis en el intervalo de 1 a 1.000 mg, preferiblemente en el intervalo de 10 a 100 mg. Los efectos terapeuticos deseados se pueden esperar administrando los compuestos de 1 a 3 veces al dfa como porciones divididas de las dosis anteriormente mencionadas.
Ejemplos
La presente invencion se explicara mas espedficamente con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, el ambito de la presente invencion no esta limitado a estos ejemplos.
Ejemplo 1: Evaluacion de la accion de NIK-333 para disminuir la cantidad de lfpidos hepaticos
Para el experimento se usaron ratas SD macho de 6 semanas de edad (Charles River Japon). Se uso HFD32 (Clea Japon) para el grupo de dieta con alta grasa y se uso CE-2 (Clea Japon) para el grupo control normal. La alimentacion se restringio a 25 ± 3 g para ambos grupos. Los ingredientes del pienso se muestran en la tabla 1. La administracion de NIK-333 se empezo al mismo tiempo que el inicio de la carga de la dieta de alta grasa, y el farmaco se dio una vez al dfa durante 8 semanas por administracion oral continua forzada. Despues de la terminacion de la prueba, se extrajo cada dgado, y se midieron la cantidad de trigliceridos (H-TG) y la cantidad de colesterol (H-T-col) en el dgado. Los resultados se muestran en la figura 1. Se prepararon muestras tenidas con hematoxilina-eosina (H.E.) y Oil Red O (O.R.) del dgado extrafdo, y se realizo el examen histopatologico. El grado de degeneracion grasa del dgado se clasifico en cinco categonas basandose en el examen de la muestra tenida con H.E., y se asignaron puntuaciones. Ademas, a partir de la muestra tenida con O.R., se calculo el area positiva para O.R. en el area de la muestra de dgado usando un analizador de imagenes. Los resultados se muestran en la figura 2. Ademas, se midieron los niveles en suero de trigliceridos (S-TG), colesterol total (S-T-col), alanina aminotransferasa (S-ALT), y aspartato aminotransferasa (S-AST). Los resultados se muestran en las figuras 3 y 4.
[Tabla 1]
Contenidos en 100 g de pienso
Ingredientes comunes
CE-2 HFD32
Humedad (g)
9,2 6,9
Protema cruda (g)
25,8 25,0
Grasa cruda (g)
4,0 32,4
Fibra cruda (g)
3,8 2,9
Ceniza cruda (g)
6,9 4,0
Sustancia soluble no nitrogenada (g)
50,5 28,8
Energfa (kcal)
340,4 506,8
Como se muestra en las figuras 1 y 2, NIK-333 disminuyo la cantidad de lfpidos en el dgado, y por tanto, se revelo que el compuesto tiene eficacia en el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica. Tambien se puede entender que NIK-333 disminuye la cantidad de lfpidos en el dgado sin afectar la concentracion de lfpidos en sangre como se muestra en la figura 3. En general, se senala que
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los retinoides tienen un problema de induccion de hipertrigliceridemia como un efecto secundario en el uso clmico (N. Eng. J. Med., 313, 981-985 (1985)). Sin embargo, NIK-333 no muestra tal aumento en la concentracion de lfpidos en sangre. Se puede reconocer que NIK-333 tiene un efecto supresor sobre el aumento de transaminasas en sangre como se muestra en la figura 4, y tiene una accion de proteccion del hngado. A partir de lo anterior, se entiende claramente que NIK-333 tiene eficacia en el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica.
Ejemplo 2: Evaluacion de NIK-333 y ATRA para toxicidad
Se dio a ratones C57BL/6N de 7 semanas de edad (Charles River Japon) NIK-333 y ATRA una vez al dfa durante 2 semanas por administracion oral continua a la fuerza. Despues de la terminacion de la prueba, se midieron las concentraciones de S-TG y los pesos de los testfculos de ratones individuales. Los resultados se muestran en las figuras 5 y 6, respectivamente. Al grupo control se le administro aceite de soja.
Como se muestra en la figura 5, se puede entender que ATRA aumenta la concentracion de S-TG, mientras que NIK-333 no afecta la concentracion. Tambien se puede reconocer que ATRA disminuye marcadamente el peso de los testfculos, mientras que NIK-333 no afecta el peso como se muestra en la figura 6. Se observo que ATRA disminrna el peso de los testfculos en ratones (Fundam. Appl. Toxicol., 8, 517'530 (1987)) y ratas (Toxicology, 30, 115-124 (1984)), mientras que la accion anteriormente mencionada no se observa para NIK-333. A partir de los resultados anteriores, se entiende claramente que la toxicidad de NIK-333 para S-TG y testfculos es menor que la de ATRA.
A partir de los resultados anteriores, se puede concluir que el medicamento de la presente invencion es util como un medicamento novedoso para uso en el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica.
Aplicabilidad industrial
El medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica proporcionado por la presente invencion tiene una accion de disminuir la cantidad de lfpidos en el hngado y mejorar las funciones hepaticas. El medicamento tiene menor efecto sobre la concentracion de trigliceridos (S-TG) en suero sangumeo y el peso de los testfculos comparado con acido retinoico todo trans (en lo sucesivo abreviado como ATRA) como un retinoide dclico, y por tanto un medicamento con efectos secundarios reducidos.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un medicamento para uso en el tratamiento profilactico y/o terapeutico de esteatosis hepatica o esteatohepatitis no alcoholica, que comprende acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.
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  2. 2. El medicamento para uso segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de poliprenilo es acido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.
  3. 3. El medicamento para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que esta en la forma de una
    10 composicion farmaceutica que contiene un soporte farmaceutico farmacologicamente aceptable.
  4. 4. El medicamento para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es una preparacion para administracion oral.
ES08720639.7T 2007-03-30 2008-03-27 Fármaco para prevenir y/o tratar hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica Active ES2555782T3 (es)

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JP2007090114 2007-03-30
JP2007090114 2007-03-30
PCT/JP2008/000760 WO2008126363A1 (ja) 2007-03-30 2008-03-27 脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための医薬

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