ES2555858T3 - Biomarcador para el control de pacientes - Google Patents

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Abstract

Un método ex-vivo para evaluar la eficacia de un tratamiento en un paciente que padece cáncer con una composición inmunógena, donde el método de ensayo comprende la etapa de: medir los niveles de interferón g en una muestra de sangre, plasma o suero obtenida de dicho paciente después de la administración de dicha composición inmunógena a dicho paciente, donde el tiempo entre el inicio de dicho tratamiento que comprende la administración de dicha composición inmunógena y las mediciones de interferón g es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 semanas; y donde los niveles de interferón g por encima de aproximadamente 4 pg/ml indican que el paciente es indicativo de un resultado clínico satisfactorio para el tratamiento, y donde dicha composición inmunógena contiene al menos un vector viral recombinante que expresa in vivo todo o parte del antígeno MUC1 y donde dicho vector viral recombinante expresa, además, IL-2.

Description

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DESCRIPCION
Biomarcador para el control de pacientes
La presente invencion se incluye en el campo de la inmunoterapia y se refiere a metodos para determinar la eficacia de ciertos tratamientos inmunoterapicos. Los metodos de la invencion incluyen la medicion de un biomarcador especial en determinado momento, despues de iniciar el tratamiento inmunoterapico, para evaluar el resultado cllnico de dicho tratamiento. Por tanto, la invencion tiene aplicaciones en el campo de la medicina.
Desde hace muchos anos se conocen tecnicas de vacunacion tradicionales que implican la introduction de un antlgeno (p. ej., peptidos, protelnas) en un sistema animal que puede inducir una respuesta inmunitaria y proteger as! a dicho animal, por ejemplo, contra la infection. Estas tecnicas se han incluido posteriormente en el desarrollo de vacunas, tanto vivas como inactivadas. Las vacunas vivas son, tlpicamente, versiones atenuadas no patogenas de un agente infeccioso, que son capaces de iniciar una respuesta inmunitaria dirigida contra una version patogena del agente infeccioso.
En los ultimos anos ha habido avances en el desarrollo de vacunas recombinantes, especialmente, vacunas recombinantes vivas, en las cuales, los agentes extranos de interes se codifican y se expresan a partir de un vector. Entre ellos, los vectores a base de virus recombinantes han demostrado ser muy prometedores y juegan un importante papel en el desarrollo de nuevas vacunas. La capacidad de expresar protelnas a partir de patogenos extranos o tejido tumoral, y de inducir respuestas especlficas in vivo contra estos agentes se ha investigado en muchos virus. Generalmente, estas vacunas genicas pueden estimular potentes respuestas inmunitarias humorales y celulares y los vectores virales podrlan ser una estrategia eficaz, tanto para la liberation de genes que codifican antlgenos, como para la facilitation y mejora de la presentation antigenica. Para utilizarse como un vehlculo de vacuna, el vector viral ideal debe ser seguro y permitir una presentacion eficaz de los antlgenos especlficos de patogenos requeridos al sistema inmunitario. Ademas, el sistema del vector ha de cumplir con criterios que permitan su production a gran escala. Hasta la fecha han surgido, por tanto, varios vectores virales de vacunas, todos ellos con ventajas y llmites relativos, dependiendo de la aplicacion propuesta (para una revision sobre vacunas virales recombinantes, vease, por ejemplo, Harrop y Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804-817; Yokoyama y cols., 1997, J Vet Med Sci., 59, 311-322). El uso de dichas vacunas recombinantes se denomina comunmente inmunoterapia dirigida o inmunoterapia activa especlfica de antlgeno.
Tras la observation, a principios de la decada de 1990, de que los vectores de ADN plasmldico podlan transfectar directamente celulas animales in vivo, tambien se han hecho esfuerzos significativos en la investigation para desarrollar tecnicas inmunoterapicas basadas en el uso de plasmidos de ADN para inducir una respuesta inmunitaria, mediante la introduccion directa en animales de ADN que codifique antlgenos. Dichas tecnicas, que se mencionan ampliamente como vacunacion con ADN o inmunoterapia con ADN, se han utilizado ahora para suscitar respuestas inmunoprotectoras en un gran numero de modelos de enfermedad. Para una revision sobre vacunas de ADN, vease Reyes-Sandoval y Ertl, 2001 (Current Molecular Medicine, 1, 217-243).
Sin embargo, en el campo de la inmunoterapia se ha identificado un problema general sobre un medio para inducir en los individuos tratados una respuesta inmunitaria suficientemente fuerte para protegerlos contra infecciones y enfermedades.
Por lo tanto, en los ultimos anos ha habido un esfuerzo importante para descubrir nuevos compuestos farmacologicos que actuen estimulando ciertos aspectos clave del sistema inmunitario que serviran para aumentar la respuesta inmunitaria inducida por las inmunoterapias. La mayorla de estos compuestos, a los que se denomina adyuvantes o modificadores de la respuesta inmunitaria (MRI), parecen actuar a traves de mecanismos basicos del sistema inmunitario, mediante receptores de tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) para inducir la bioslntesis de diversas citocinas importantes (p. ej., interferones, interleucinas, factor de necrosis tumoral, etc. Vease, por ejemplo, Schiller y cols., 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341). Se ha demostrado que dichos compuestos estimulan una rapida liberacion de ciertas citocinas derivadas de celulas dendrlticas, monocitos y macrofagos y que tambien son capaces de estimular a las celulas B para segregar anticuerpos que juegan un importante papel en las actividades antiviral y antitumoral de los compuestos MRI.
Como alternativa, se han propuesto estrategias inmunoterapicas, la mayorla de ellas basadas en un regimen de vacunacion de estlmulo primario. De acuerdo con estos protocolos de inmunoterapia de “estlmulo primario”, se induce primero al sistema inmune administrando al paciente una composition sensibilizadora y despues se refuerza administrando una segunda composicion de refuerzo (veanse, por ejemplo, los documentos EP1411974 o US20030191076)
Ademas, en el contexto sanitario, se ha demostrado que un tratamiento puede ser eficaz solo en un grupo especlfico de pacientes.
Por ejemplo, el documento WO 2007/015171 describe el tratamiento del cancer de pulmon no microcltico con una formulation liposomica que comprende MUC1 e IL-2 y comunica que, si despues del tratamiento con dicha
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composicion, un paciente presentaba una respuesta proliferativa positiva de celulas T especlficas de MUC1, el tiempo medio de supervivencia de dichos pacientes que respondlan aumentaba significativamente en comparacion con los que no respondlan.
Es por tanto deseable proporcionar a los medicos herramientas y metodos que les permitan adaptar terapias optimas personalizadas para el paciente, es decir, prescribir la terapia adecuada al paciente adecuado en el momento adecuado, para proporcionar un mayor Indice de exito del tratamiento, controlar la respuesta al tratamiento, incrementar la eficacia y la seguridad farmacologica, eliminar el tratamiento innecesario de pacientes para los que la terapia no es apropiada, evitar al paciente efectos secundarios y de toxicidad innecesarios, reducir para los pacientes y para las aseguradoras el coste de una medicacion ineficaz, innecesaria o peligrosa, y mejorar la calidad de vida del paciente, haciendo que el cancer termine siendo una enfermedad controlada, con ensayos de seguimiento apropiados.
A este respecto, la bibliografla propone diversas herramientas y metodos, tales como, por ejemplo:
- La farmacogenetica, que consiste en el estudio de la respuesta individual a los farmacos en funcion de las diferencias geneticas. Estas respuestas se refieren a como funciona un farmaco en cualquier individuo dado, como se metaboliza, su toxicidad y requerimientos de dosificacion. Con el proyecto del genoma humano, la farmacogenetica se ha ampliado a la farmacogenomica. La farmacogenomica va mas alla de la farmacogenetica, con la posibilidad de encontrar usos a partir del descubrimiento y el desarrollo de farmacos, del descubrimiento y la validacion de dianas, y de los ensayos cllnicos;
- La metabolomica tambien puede aplicarse al campo de la medicina predictiva. Al contrario que la farmacogenetica, que se limita a factores geneticos, la farmacometabolomica puede predecir la respuesta de un individuo a un farmaco, basandose, no solo en factores geneticos, sino tambien en factores no geneticos, tales como otros farmacos en el organismo del paciente, el estado de salud actual del paciente, etc.
- El papel de los biomarcadores esta adquiriendo cada vez mas importancia en el desarrollo cllnico de los tratamientos. Un biomarcador puede ser un indicador de procesos biologicos normales, de procesos de enfermedad, o de respuestas farmacologicas a la intervention terapeutica. Su papel abarca desde la estratificacion de la poblacion de pacientes para ayudar a identificar a los pacientes que responden frente a los que no responden hasta la determination de la eficacia de la terapia. Los biomarcadores pueden ser una valiosa herramienta para tomar mejores decisiones que reduciran el coste del desarrollo de farmacos y permitiran que las terapias lleguen mas rapido a la poblacion adecuada de pacientes. La invention proporciona materiales y metodos como se describen mas adelante en el presente documento para evaluar la eficacia de un tratamiento que implica la administration de una composicion inmunogena a un paciente (es decir, un tratamiento de inmunoterapia) utilizando marcadores biologicos (biomarcadores) que se ha determinado que son un distintivo sustancialmente fiable que se correlaciona con la respuesta inmunitaria deseada.
Por tanto, la presente invencion se refiere a
un metodo ex-vivo para evaluar la eficacia de un tratamiento en un paciente que padece un cancer con una composicion inmunogena, que comprende las etapas de:
medir los niveles de interferon g en una muestra de sangre, plasma o suero, obtenida de dicho paciente despues de la administracion de dicha composicion inmunogena a dicho paciente, donde el tiempo entre el inicio de dicho tratamiento que comprende la administracion de dicha composicion inmunogena y las mediciones de interferon g es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 semanas; y
donde los niveles de interferon g por encima de 4 pg/ml indican que el paciente es representativo de un resultado cllnico satisfactorio para el tratamiento, y donde dicha composicion inmunogena contiene al menos un vector viral recombinante que expresa in vivo todo o parte del antlgeno de MUC1, y donde dicho vector viral recombinante expresa, ademas, IL-2.
La capacidad de predecir el resultado cllnico de un tratamiento, como se describe anteriormente, poco despues de su inicio, permitira a los profesionales cllnicos y a los pacientes identificar una terapia ineficaz, tomar decisiones con consentimiento con respecto al transcurso del tratamiento, tales como si se abandona o se permite aplicar una terapia alternativa.
Como se usa en el presente documento a lo largo de toda la solicitud, las expresiones “un”, “uno” y “una” se usan en el sentido de querer decir “al menos uno(a)”, “al menos un(a) primer(a)”, “uno(a) o mas” o “una pluralidad” de los compuestos o etapas referidos, a menos que el contexto dictamine otra cosa. Por ejemplo, la expresion “una celula” incluye una pluralidad de celulas que incluye una mezcla de las mismas. Mas especlficamente “al menos uno(a)” y “uno(a) o mas”, significa un numero que es uno o mayor que uno, con una preferencia especial por uno, dos o tres.
La expresion “y/o”, dondequiera que se use en el presente documento, incluye el significado de “y”, “o” y “cualquier otra combination de los elementos relacionados con dicha expresion”.
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Las expresiones “alrededor de” o “aproximadamente”, de la manera en la que se usan en el presente documento, significan dentro de un 20 %, preferentemente dentro de un 10%, y mas preferentemente dentro de un 5%.
Los terminos “paciente” y “sujeto” se refieren a un vertebrado, particularmente a un miembro de las especies de mamlferos e incluye, pero sin limitacion, animales domesticos, animales para el deporte, primates, incluido el ser humano.
De la manera en la que se usan en el presente documento, los terminos “tratamiento” o “tratar” se refieren a terapia.
Una “cantidad eficaz” o una “cantidad suficiente” de un compuesto activo es una cantidad suficiente para efectuar resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados cllnicos. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o mas administraciones. Una “cantidad terapeuticamente eficaz” es una cantidad para efectuar resultados cllnicos beneficiosos.
De acuerdo con la invention, el termino “evaluar” deberla entenderse como “controlar, modificar o ajustar” un tratamiento que implica la administration de una composition inmunogena a un paciente como se define anteriormente en el presente documento.
En ciertos aspectos, el metodo puede incluir, ademas, la medicion de los niveles de interferon g de un paciente antes del tratamiento inmunoterapico.
El tiempo entre el inicio del tratamiento inmunoterapico y las mediciones de interferon g es de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 8 semanas. En una realization preferida de la invencion, el intervalo de tiempo es de aproximadamente 5 semanas. Igualmente, pueden efectuarse mediciones adicionales (es decir, una tercera, una cuarta, una quinta, etc. medicion) a intervalos de tiempo similares despues de la segunda medicion.
De acuerdo con una realizacion especial de la invencion, el “tratamiento inmunoterapico” consiste en al menos una administracion de dicha composicion inmunogena a dicho paciente. De acuerdo con una realizacion especial, el “tratamiento inmunoterapico” consiste en administraciones sucesivas de dicha composicion inmunogena a dicho paciente, mas especlficamente, consiste en la administracion semanal durante al menos 2 semanas, preferentemente durante al menos 6 semanas.
El metodo incluye la determination de los niveles de interferon g en un paciente despues de la administracion de dicha composicion inmunogena al mismo, comparando dichos niveles con un valor umbral y evaluando la eficacia del tratamiento inmunoterapico en base a los niveles de interferon g comparados con el valor umbral.
El valor umbral y/o el llmite de detection es de aproximadamente 4 pg/ml (p. ej., 4,6 pg/ml en plasma), preferentemente medidos mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas, utilizando el sistema Luminex® (vease el ejemplo 1). El experto que utilice otra prueba/metodo (p. ej., ELISA), no tendra dificultad para determinar el equivalente para una prueba especlfica de dicho valor umbral y/o llmite de deteccion de aproximadamente 4 pg/ml medido mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas, utilizando el sistema Luminex®. De acuerdo con realizaciones especiales, dicho valor umbral de acuerdo con la invencion puede definirse como un valor umbral equivalente al valor umbral medido mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas, utilizando el sistema Luminex®. Mediante un “valor umbral” equivalente al valor umbral medido mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas, utilizando el sistema Luminex®” se quiere indicar un valor umbral que identifique a los mismos pacientes que los identificados mediante el valor umbral medido mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas, utilizando el sistema Luminex®.
De acuerdo con una realizacion especial, la invencion tiene que ver con un metodo descrito anteriormente en el presente documento, donde dicho tratamiento con dicha composicion inmunogena comprende la administracion de una o mas dosis de dicha composicion inmunogena a dicho sujeto.
De acuerdo con una realizacion alternativa de la invencion, el metodo de la invencion comprende, ademas, una etapa inicial que consiste en determinar los niveles de interferon g en el organismo del paciente antes de la administracion de dicha composicion inmunogena.
De acuerdo con la presente invencion, el nivel de interferon g se mide en una muestra de sangre, plasma o suero obtenida del paciente.
Los metodos para obtener sangre o suero son bien conocidos en la tecnica y no forman parte de la invencion.
Ademas, se conocen numerosos metodos para detectar y cuantificar polipeptidos, en particular interferon g. Dichos metodos son, pero no se limitan a, metodos basados en anticuerpos, mas especlficamente, metodos basados en anticuerpos monoclonales. Los metodos particulares para detectar y cuantificar interferon g no son importantes para la invencion. Por ejemplo, los materiales y metodos de la presente invencion pueden usarse con la tecnologla
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Luminex (Luminex Corporation, Austin, Tex.), o enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA, en el mercado se dispone de numerosos kits de ELISA, p. ej., de CliniScience, Diaclone, Biosource).
Tal como se usan en el presente documento, las expresiones “composicion inmunogena”, “composition vacunal”, “vacuna”, o expresiones similares pueden utilizarse indistintamente.
Dicha composicion inmunogena contiene al menos un vector viral recombinante que expresa in vivo todo o parte del antlgeno MUC1 y donde dicho vector viral recombinante expresa, ademas IL-2.
De acuerdo con otra realization, la composicion inmunogena tambien comprende al menos un modificador de la respuesta inmunitaria. Son ejemplos de dichos modificadores de la respuesta inmunitaria (MRI) los oligonucleotidos CpG (veanse, por ejemplo, los documentos US 6.194.388; US2006094683; WO 2004039829), lipopolisacaridos, complejos de acido poliinosico:policitidflico (Kadowaki, y cols., 2001, J. Immunol. 166, 2291-2295), y polipeptidos y protelnas que se sabe que inducen la production de citocinas a partir de celulas dendrlticas y/o monocitos/macrofagos. Otros ejemplos de dichos modificadores de la respuesta inmunitaria (MRI) son moleculas organicas pequenas, tales como imidazoquinolinaminas, aminas de imidazopiridina, aminas de cicloalquilimidazopiridina condensadas en 6, 7, aminas de imidazonaftiridina, aminas de oxazoloquinolina, aminas de tiazoloquinolina y aminas de imidazoquinolina con puente 1,2 (veanse, por ejemplo, los documentos US 4.689.338; US 5.389.640; US 6.110.929; y US 6.331.539).
Si es necesario, la molecula de acido nucleico de uso en la invention puede optimizarse para proporcionar altos niveles de expresion del antlgeno MUC1 en una celula u organismo huesped en particular, p. ej., una celula huesped u organismo humanos. Tlpicamente, la optimization de codones se realiza reemplazando uno o mas codones “nativos” correspondientes por un codon de uso infrecuente en la celula huesped de mamlfero por uno o mas codones que codifican el mismo aminoacido, cuyo uso es mas frecuente. Esto puede lograrse mediante mutagenesis convencional o mediante tecnicas de slntesis qulmica (p. ej. que producen un acido nucleico sintetico). No es necesario reemplazar todos los codones nativos correspondientes por los codones de uso infrecuente, ya que puede lograrse una expresion aumentada incluso con un reemplazo parcial. Ademas, pueden efectuarse algunas desviaciones de la adherencia estricta al uso de codones optimizado para dar cabida a la introduction de uno o mas sitios de restriction.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion “vector recombinante” se refiere a vectores virales.
Particularmente importantes en el contexto de la invencion son los vectores para su uso en terapia genica (es decir, que son capaces de liberar el acido nucleico en un organismo huesped), as! como los vectores de expresion para uso en diversos sistemas de expresion.
Los vectores virales apropiados pueden proceder de una variedad de virus diferentes (p. ej., retrovirus, adenovirus, VAA, poxvirus, herpesvirus, virus del sarampion, virus espongiformes y similares). Tal como se usa en el presente documento, la expresion “vector viral” engloba vectores de ADN/ARN, as! como partlculas virales generadas por los mismos. Los vectores virales pueden ser competentes para la replication o estar geneticamente deshabilitados de manera que su replicacion este alterada o no tengan capacidad de replicacion. La expresion “competente para la replicacion”, tal como se usa en el presente documento, engloba vectores de replicacion selectiva y condicionalmente replicativos, que se han disenado para replicarse mejor o selectivamente en celulas huesped especlficas (p. ej., celulas tumorales).
En un aspecto, el vector recombinante de uso en la invencion es un vector adenoviral recombinante (para una revision, vease "Adenoviral vectors for gene therapy", 2002, Ed D. Curiel y J. Douglas, Academic Press). Puede proceder de una variedad de fuentes humanas o animales y puede emplearse cualquier serotipo de los serotipos de adenovirus 1 a 51. Particularmente, se prefieren los adenovirus humanos 2 (Ad2), 5 (Ad5), 6 (Ad6), 11 (Ad11), 24 (Ad24) y 35 (Ad35). Dichos adenovirus pueden obtenerse en la American Type Culture Collection (Coleccion americana de cultivos tipo, ATCC, Rockville, Md.), y han sido objeto de numerosas publicaciones que describen su secuencia, organization y metodos de produccion, permitiendo que el experto pueda aplicarlos (veanse, por ejemplo, los documentos US 6.133.028; US 6.110.735; WO 02/40665; WO 00/50573; EP 1016711; Vogels y cols., 2003, J. Virol. 77, 8263-8271).
El vector adenoviral de uso en la presente invencion puede ser competente para la replicacion. Los expertos en la tecnica pueden disponer facilmente de numerosos ejemplos de vectores adenovirales competentes para la replicacion (vease, por ejemplo, Hernandez-Alcoceba y cols., 2000, Human Gene Ther. 11, 2009-2024; Nemunaitis y cols., 2001, Gene Ther. 8, 746-759; Alemany y cols., 2000, Nature Biotechnology 18, 723-727). Pueden disenarse, por ejemplo, a partir de un genoma natural de adenovirus, mediante deletion en el dominio E1A CR2 (vease, por ejemplo, el documento WO00/24408) y/o reemplazando los promotores nativos E1 y/o E4 por promotores tisulares, tumorales o especlficos del estado celular (veanse, por ejemplo, los documentos US 5.998.205, WO99/25860, US 5.698.443, WO00/46355, WO00/15820 y WO01/36650).
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Como alternativa, el vector adenoviral de uso en la invencion tiene capacidad de replicacion defectuosa (vease, por ejemplo, el documento WO94/28152; Lusky y cols., 1998, J. Virol 72, 2022-2032). Los vectores adenovirales con capacidad de replicacion defectuosa preferidos son defectivos para E1 (veanse, por ejemplo, los documentos US 6.136.594 y US 6.013.638), con una delecion en E1 que se extiende de aproximadamente las posiciones 459 a 3328, o aproximadamente desde las posiciones 459 a 3510 (por referencia a la secuencia del adenovirus humano de tipo 5 divulgada en el GeneBank con el numero de registro M 73260 y en Chroboczek y cols., 1992, Virol. 186, 280285). La capacidad de clonacion puede mejorarse mas mediante la delecion de una o mas porciones adicionales del genoma adenoviral (todo o parte la region no esencial E3 y de otras regiones esenciales E2, E4). Puede efectuarse una insertion de un acido nucleico en cualquier localization del vector adenoviral mediante recombination homologa, como se describe en Chartier y cols. (1996, J. Virol. 70, 4805-4810). Por ejemplo, puede insertarse el acido nucleico que codifica el polipeptido E6 de HPV-16 en sustitucion de la region E1, y el acido nucleico que codifica el polipeptido E7 de HPV-16 en sustitucion de la region E3, o viceversa.
En otro aspecto preferido, el vector de uso en la invencion es un vector poxviral (vease, por ejemplo, Cox y cols. en "Viruses in Human Gene Therapy" Ed J. M. Hos, Carolina Academic Press). De acuerdo con otra realization preferida, este se selecciona del grupo que consiste en el virus vacuna; los virus vacuna adecuados incluyen, sin limitation, la cepa Copenhague (Goebel y cols., 1990, Virol. 179, 247-266 y 517-563; Johnson y cols., 1993, Virol. 196, 381-401), la cepa Wyeth y el virus atenuado altamente atenuado derivado de las mismas, incluyendo el virus MVA (Modified Vaccinia Ankara) (para una revision, vease Mayr, A., y cols., 1975, Infection 3, 6-14) y derivados de la mismas (tales como la cepas MvA de vacuna 575 (ECaCc V00120707 - US 6.913.752), NYVAC (vease el documento WO 92/15672 - Tartaglia y cols., 1992, Virology, 188, 5 217-232). La determination de la secuencia completa del genoma del MVA y la comparacion con el genoma de la cepa Copenhague W ha permitido la identification exacta de las siete deleciones (I a VII) que se produjeron en el genoma del MVA (Antoine y cols., 1998, Virology 244, 365-396), cualquiera de las cuales puede usarse para insertar el acido nucleico que codifica el antlgeno. El vector tambien puede obtenerse de cualquier otro miembro de la familia Poxviridae, en particular, de la viruela aviar (p. ej., TROVAC, vease Paoletti y cols, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); viruela del canario (p. ej., ALVAC, documento WO 95/27780, Paoletti y cols, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); viruela de la paloma; viruela porcina y similar. A modo de ejemplo, los expertos en la tecnica pueden remitirse al documento WO 92 15672 (incorporado como referencia) que describe la production de vectores de expresion basados en poxvirus capaces de expresar dichas secuencias heterologas de nucleotidos, especialmente las secuencias de nucleotidos que codifican el antlgeno.
La tecnica basica para insertar el acido nucleico y los elementos reguladores asociados necesarios para la expresion en un genoma poxviral se describe en numerosos documentos accesibles para el experto en la tecnica (Paul y cols., 2002, Cancer gene Ther. 9, 470-477; Piccini y cols., 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563; documentos US 4,769,330; US 4,772,848 ; US 4,603,112 ; US 5,100,587 y US 5,179,993). Habitualmente, se lleva a cabo a traves de recombinacion homologa entre secuencias solapantes (es decir, el sitio de insercion deseado) presentes tanto en el genoma viral como en un plasmido que porta el acido nucleico a insertar.
El acido nucleico que codifica el antlgeno MUC1 se inserta preferentemente en un locus no esencial del genoma poxviral, para que el poxvirus recombinante siga siendo viable e infeccioso. Las regiones no esenciales son regiones intergenicas no codificantes, o cualquier gen en el que la inactivation o la delecion no perjudican significativamente el crecimiento, la replicacion o la infection virales. Tambien puede contemplarse la insercion en un locus viral esencial, dado que la funcion defectuosa se facilita in trans durante la produccion de partlculas virales, por ejemplo, usando una llnea celular colaboradora que lleve las secuencias complementarias correspondientes a las delecionadas en el genoma poxviral.
Cuando se usa la cepa Copenhague del virus vacuna, el acido nucleico que codifica el antlgeno se inserta preferentemente en el gen de la timidina cinasa (tc) (Hruby y cols., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci USA 80, 3411-3415; Weir y cols., 1983, J. Virol. 46, 530-537). Sin embargo, tambien son apropiados otros sitios de insercion, p. ej., en el gen de la hemaglutinina (Guo y cols., 1989, J. Virol. 63, 4189-4198), en el locus K1L, en el gen u (Zhou y cols., 1990, J. Gen. Virol. 71, 2185-2190) o en el extremo izquierdo del genoma del virus vacuna, donde se han publicado en la bibliografla diversas deleciones espontaneas o disenadas (Altenburger y cols., 1989, Archives Virol. 105, 15-27 ; Moss y cols. 1981, J. Virol. 40, 387-395 ; Panicali y cols., 1981, J. Virol. 37, 1000-1010; Perkus y cols., 1989, J. Virol. 63, 3829-3836 ; Perkus y cols., 1990, Virol. 179, 276-286 ; Perkus y cols., 1991, Virol. 180, 406-410).
Cuando se usa el MVA, el acido nucleico que codifica el antlgeno puede insertarse en una cualquiera de las deleciones I a VII identificadas, as! como en el locus D4R, pero se prefiere la insercion en la delecion II o III (Meyer y cols., 1991, J. Gen. Virol. 72, 1031-1038; Sutter y cols., 1994, Vaccine 12, 1032-1040)
Cuando se usa virus de la viruela aviar, aunque puede considerarse la insercion dentro del gen de la timidina cinasa, el acido nucleico que codifica el antlgeno se introduce preferentemente en la region intergenica situada entre las ORF (Open Reading Frame, fase de lectura abierta) 7 y 9 (veanse, por ejemplo, los documentos EP 314 569 y US 5.180.675).
De acuerdo con una realizacion especial, dicho vector viral recombinante es un vector adenoviral recombinante.
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De acuerdo con otra realizacion especial, dicho vector viral recombinante es un vector vacuna recombinante
De acuerdo con una realizacion preferida, dicho vector viral recombinante es un vector MVA recombinante
Preferentemente, el acido nucleico que codifica el antlgeno MUC1 de uso en la invencion esta en una forma adecuada para su expresion en una celula u organismo huesped, lo que significa que la secuencia de acido nucleico que codifica el antlgeno MUC1 esta situada bajo el control de una o mas secuencias reguladoras necesarias para su expresion en la celula u organismo huesped. Tal como se usa en el presente documento, la expresion “secuencia reguladora” se refiere a cualquier secuencia que permita, contribuya o module la expresion de un acido nucleico en una celula huesped determinada, incluyendo la replicacion, duplicacion, transcripcion, corte y empalme, traduccion, estabilidad y/o transporte del acido nucleico o de uno de sus derivados (es decir, ARNm) dentro de la celula huesped. Los expertos en la tecnica apreciaran que la eleccion de las secuencias reguladoras puede depender de factores tales como la celula huesped, el vector y el nivel de expresion que se desee. El acido nucleico que codifica el antlgeno MUC1 esta unido operativamente a una secuencia de expresion genica que dirige la expresion del acido nucleico del antlgeno MUC1 dentro de una celula eucariota. La secuencia de expresion genica es cualquier secuencia de nucleotidos reguladora, tal como una secuencia de un promotor, o una combination potenciadora de un promotor que facilite la transcripcion y traduccion eficaces del acido nucleico del antlgeno MUC1 al que esta unida operativamente. La secuencia de expresion genica puede ser, por ejemplo, un promotor de mamlfero o viral, tal como un promotor constitutivo o inducible. Los promotores constitutivos de mamlfero incluyen, pero sin limitation, los promotores de los siguientes genes: hipoxantina fosforribosil transferasa (HPRT, por sus siglas en ingles), adenosina desaminasa, piruvato cinasa, promotor de b-actina y otros promotores constitutivos. Un ejemplo de promotores virales que funcionan de forma constitutiva en las celulas eucariotas son, por ejemplo, promotores de citomegalovirus (CMV), virus de simio (p. ej., SV40), papilomavirus, adenovirus, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del sarcoma de Rous, citomegalovirus, repeticiones terminales largas (LTR, por sus siglas en ingles) del virus de la leucemia de Moloney y otros retrovirus, y el promotor de la timidina cinasa del virus del herpes simple. Los expertos en la tecnica conocen otros promotores constitutivos.
Los promotores utiles como secuencias de expresion genica de la invencion tambien incluyen promotores inducibles. Los promotores inducibles se expresan en presencia de un agente inductor. Por ejemplo, el promotor de la metalotionelna se induce para promover la transcripcion y traduccion en presencia de ciertos iones metalicos. Los expertos habituales en la tecnica conocen otros promotores inducibles. En general, la secuencia de expresion genica incluira, necesariamente, secuencias 5' no traducibles y 5' no traducibles implicadas en el inicio de la transcripcion y la traduccion respectivamente, tales como una caja TATA, una secuencia protectora terminal, una secuencia CAAT, y similares. Especialmente, dichas secuencias 5' no traducibles incluiran una region promotora que incluya una secuencia promotora para el control transcripcional del acido nucleico del antlgeno unido operativamente. Las secuencias de expresion genica incluiran opcionalmente secuencias potenciadoras o secuencias activadoras cadena arriba segun convenga. Los promotores preferidos para usar en un vector poxviral (vease mas adelante) incluyen, sin limitacion, los promotores del virus vacuna 7,5 K, H5R, TK, p28, p11 Y K1L, promotores quimericos entre promotores poxvirales tempranos y tardlos, as! como promotores sinteticos tales como los descritos en Chakrabarti y cols. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097), Hammond y cols. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138) y en Kumar y Boyle (1990, Virology 179, 151-158).
El promotor es de especial importancia y la presente invencion engloba el uso de promotores constitutivos que dirigen la expresion del acido nucleico en muchos tipos de celulas huesped y los que dirigen la expresion solo en determinadas celulas huesped o en respuesta a acontecimientos o factores exogenos especlficos (p. ej., temperatura, adicion de nutrientes, hormonas u otro ligando). En la bibliografla se describen ampliamente promotores adecuados y pueden citarse mas especlficamente promotores virales tales como los promotores de RSV, SV40, CMV y MLP. Los promotores preferidos para su uso en un vector poxviral incluyen, sin limitacion, los promotores del virus vacuna 7,5 K, H5R, TK, p28, p11 Y K1L, promotores quimericos entre promotores poxvirales tempranos y tardlos, as! como promotores sinteticos tales como los descritos en Chakrabarti y cols. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097), Hammond y cols. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138) y Kumar y Boyle (1990, Virology 179, 151-158).
Los expertos en la materia apreciaran que los elementos reguladores que controlan la expresion de la molecula de acido nucleico que codifica el antlgeno MUC1 pueden comprender, ademas, elementos adicionales para un inicio, una regulation y/o una termination de la transcripcion (p. ej., secuencias poli-A de termination de la transcripcion) transporte del ARNm (p. ej., secuencias de senal de localization nuclear) procesamiento (p. ej., senales de corte y empalme) y estabilidad (p. ej., intrones, secuencias no codificantes 5' y 3') traduccion (p. ej., peptido senal, propeptido, secuencias llder tripartitas, sitios de union a ribosomas, secuencias Shine-Dalgamo, etc.,) adecuados, en la celula u organismo huesped.
El vector recombinante viral de uso en la presente invencion comprende, ademas, un acido nucleico que codifica IL- 2. Dicho vector puede comprender otros acidos nucleicos que codifiquen otras citocinas. Las citocinas adecuadas incluyen, sin limitacion, interleucinas (p. ej., IL-7, IL-15, IL-18, IL-21) e interferones (p. ej., IFNg, IFNa). Dichos acidos nucleicos que expresan otras citocinas pueden transportarse a traves del vector viral recombinante que codifica MUC1 e IL-2 o a traves de un vector recombinante independiente que puede ser del mismo o de diferente origen.
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Las partlcuias virales infecciosas que comprenden el vector viral recombinante descrito anteriormente pueden producirse mediante un proceso habitual. Un ejemplo de un proceso comprende las siguientes etapas:
a. introduccion del vector viral en una llnea celular adecuada,
b. cultivo de dicha llnea celular en condiciones adecuadas para permitir la produccion de dicha partlcula viral infecciosa,
c. recuperacion del cultivo de dicha llnea celular de la partlcula viral infecciosa producida, y
d. opcionalmente, purificacion de dicha partlcula viral infecciosa recuperada.
Son celulas apropiadas para propagar vectores adenovirales, por ejemplo, celulas 293, celulas PERC6, celulas HER96, o celulas como las divulgadas en los documentos WO 94/28152, WO 97/00326, US 6,127,175.
Son celulas apropiadas para propagar vectores poxvirales celulas de ave y, mas preferentemente, fibroblastos primarios de embrion de pollo (FEP) preparados a partir de embriones de pollo obtenidos de huevos fertilizados.
Las partlculas virales infecciosas pueden recuperarse del sobrenadante del cultivo o de las celulas despues de la lisis (p. ej., mediante medios qulmicos, congelacion/ descongelacion, choque osmotico, choque mecanico, ultrasonido y similar). Las partlculas virales pueden aislarse mediante rondas consecutivas de purificacion en placas y despues, pueden purificarse usando los metodos de la tecnica (metodos cromatograficos, ultracentrifugacion en gradiente de cloruro de cesio o sacarosa).
De acuerdo con otra realizacion, los metodos de la invencion pueden combinarse con otros metodos para predecir la eficacia de los tratamientos, mas especlficamente, para predecir la eficacia de los tratamientos inmunoterapicos. Por ejemplo, los niveles de biomarcadores, tales como los niveles de celulas NK activadas (vease la solicitud de patente que reivindica prioridad del documento EP 08305876.8) o los niveles de sICAM-1 (vease la solicitud de patente que reivindica prioridad del documento EP 09305032.6).
Si se desea, la administration de la composition inmunogena puede llevarse a cabo junto con una o mas modalidades terapeuticas convencionales (p. ej., radiation, quimioterapia y/o cirugla). El uso de multiples enfoques terapeuticos proporciona el paciente seleccionado una intervention con una base mas amplia. En una realizacion, la administracion de la composicion inmunogena puede ir precedida o seguida de una intervencion quirurgica. En otra realizacion, puede ir precedida o seguida de radioterapia (p. ej., radiacion gamma). Los expertos en la tecnica pueden formular rapidamente protocolos de radioterapia y parametros adecuados que pueden usarse (vease, por ejemplo, Perez y Brady, 1992, Principles and Practice of Radiation Oncology, 2a Ed. JB Lippincott Co; que usan adaptaciones y modificaciones apropiadas que seran rapidamente evidentes para los expertos en la tecnica). En otra realizacion mas, la administracion de la composicion inmunogena esta asociada a quimioterapia con uno o mas farmacos (p. ej., farmacos que se usan convencionalmente para tratar o prevenir infecciones virales, afecciones patologicas relacionadas con virus, cancer y similares).
Por tanto, tambien se divulga un metodo para mejorar el tratamiento de un paciente con cancer que esta sometido a un tratamiento de quimioterapia con un agente quimioterapico, comprendiendo dicho metodo las siguientes etapas:
- administracion al paciente con cancer de una o mas dosis de una composicion inmunogena, como se describe anteriormente en el presente documento, y de una o mas dosis de un agente quimioterapico.
- medicion de un nivel de interferon g en una muestra de sangre, plasma o suero de dicho paciente despues de al menos una de dichas administraciones de dicha composicion inmunogena como se describe anteriormente en el presente documento;
- donde los niveles de interferon g anteriores de aproximadamente 4 pg/ml (p. ej., 4,6 pg/ml) indican que el sujeto es indicativo de un resultado cllnico satisfactorio para el tratamiento, es decir, de un aumento del Indice de supervivencia.
La administracion de dicho agente quimioterapico puede hacerse antes de la administracion de dicha composicion inmunogena, despues de la administracion de dicha composicion inmunogena, o simultaneamente con la administracion de dicha composicion inmunogena.
En otra realizacion, en el metodo de la invencion, el tratamiento con la composicion inmunogena que recibe el paciente con cancer se lleva a cabo de acuerdo con una modalidad terapeutica de refuerzo de sensibilization que comprende la administracion secuencial de una o mas composiciones sensibilizadoras y de una o mas composiciones de refuerzo. Tlpicamente, las composiciones sensibilizadoras y de refuerzo usan diferentes vehlculos que comprenden o codifican al menos un dominio antigenico en comun. La composicion sensibilizadora se administra inicialmente al organismo huesped y la composicion de refuerzo se administra posteriormente al mismo organismo huesped despues de un periodo que varla desde un dla a doce meses. Dicha modalidad de refuerzo de sensibilizacion puede comprender de una a diez administraciones secuenciales de la composicion sensibilizadora
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seguidas de una a diez administraciones secuenciales de la composition de refuerzo. A ser posible, los intervalos de inyeccion son cuestion de una semana a seis meses. Ademas, las composiciones sensibilizadoras y de refuerzo pueden administrarse en el mismo sitio o en sitios alternativos a traves de la misma via de administration o a traves de vlas diferentes.
De acuerdo con una realization especial, dicho cancer es, por ejemplo, cancer de mama, cancer de colon, cancer de rinon, cancer rectal, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer renal, melanoma maligno, cancer de laringe, cancer de ovario, cancer de cuello uterino, cancer de prostata, cancer de pulmon no microcltico (CPNM), canceres hematologicos, canceres gastricos, mieloma.
De acuerdo con una realizacion preferida, dicho cancer es cancer de pulmon no microcltico (CPNM).
De acuerdo con una realizacion especial, en el paciente con cancer tratado puede observarse una respuesta inmunitaria dirigida hacia al antlgeno MUC1. De acuerdo con una realizacion, dicha "respuesta inmunitaria" en dicha poblacion de pacientes esta dirigida hacia distintos antlgenos.
De acuerdo con otra realizacion especial, dicha "respuesta inmunitaria" en dicho paciente con cancer es una respuesta inmunitaria de celulas T y, preferentemente, una respuesta inmunitaria de linfocitos CD8+ (linfocitos T citotoxicos). De acuerdo con otra realizacion especial, dicha "respuesta inmunitaria" en dicho paciente es una respuesta inmunitaria inespeclfica. De acuerdo con otra realizacion especial, dicha "respuesta inmunitaria" en dicho paciente es una estimulacion de la respuesta inmunitaria innata.
La capacidad para inducir o estimular una respuesta inmunitaria tras la administracion en un organismo animal o humano puede evaluarse bien in vitro o bien in vivo usando una diversidad de ensayos que son habituales en la tecnica. Para una description general de tecnicas disponibles para evaluar la aparicion y la activation de una respuesta inmunitaria, vease, por ejemplo, Coligan y cols. (1992 y 1994, Current Protocols in Immunology; ed J Wiley & Sons Inc, National Institute of Health). La medicion de la inmunidad celular puede realizarse midiendo los perfiles de citocinas segregadas por celulas efectoras activadas, incluyendo las derivadas de celulas T CD4+ y CD8+ (p. ej., cuantificacion de celulas productoras de IL-10 o IFN gamma mediante ELIspot), determinando el estado de activacion de celulas inmunitarias efectoras (p. ej., ensayos de proliferation de celulas T mediante una captation clasica de timidina [3H]), sometiendo a ensayo linfocitos T especlficos de antlgeno en un sujeto sensibilizado (p. ej., lisis especlfica de peptido en un ensayo de citotoxicidad) o mediante detection de celulas T especlficas de antlgeno por MHC fluorescente y/o multlmeros de peptido (p. ej., tetrameros). La capacidad para estimular una respuesta humoral puede determinarse por union a los anticuerpos y/o competition por la union a los mismos (vease, por ejemplo, Harlow, 1989, Antibodies, Cold Spring Harbor Press). El metodo de la invention tambien puede validarse despues en modelos animales expuestos a un agente inductor de tumores apropiado (p. ej., celulas RMA que expresan MUC1) para determinar la actividad antitumoral, que refleja una induction o potenciacion de una respuesta inmunitaria anti-antigenica.
Por tanto, tambien se describe un metodo para prolongar la supervivencia de un paciente con cancer tratado mediante la administracion de una composicion inmunogena como se define anteriormente en el presente documento, comprendiendo dicho metodo las siguientes etapas:
- administracion a un paciente de una o mas dosis de una composicion inmunogena, como se define anteriormente en el presente documento
- medicion de un nivel de interferon g de dicho paciente despues de al menos una de dichas administraciones de dicha composicion inmunogena, como se describe anteriormente en el presente documento
Tambien se divulga el uso de interferon g como biomarcador para predecir si un paciente con cancer tratado mediante la administracion de una composicion inmunogena, como se describe anteriormente en el presente documento, es o no susceptible a desarrollar una respuesta terapeutica, preferentemente una respuesta terapeutica inmunitaria como una consecuencia de dicha administracion de una composicion inmunogena.
Se divulga, ademas, el uso de interferon g como biomarcador para controlar, modificar o ajustar un tratamiento que implica la administracion de una composicion inmunogena, como se define anteriormente en el presente documento, a un paciente con cancer.
Tambien se divulga el uso del nivel de interferon g como biomarcador para controlar, modificar o ajustar un tratamiento que implica la administracion de una composicion inmunogena como se define anteriormente en el presente documento, a un paciente con cancer, donde los niveles de un interferon g, medidos despues de dicha administracion como se define en el presente documento, por encima de 4 pg/ml (p. ej., 4,6 pg/ml), indican que el paciente es indicativo de un resultado cllnico satisfactorio para el tratamiento, es decir, el aumento del Indice de supervivencia.
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La presente invencion tambien se refiere al uso de un kit para analizar, en un metodo ex-vivo de acuerdo con la presente invencion, si un paciente que padece un cancer esta respondiendo terapeuticamente a un metodo de tratamiento con una composicion inmunogena, comprendiendo el kit:
(a) anticuerpos para determinar el nivel de interferon g en dicha muestra de sangre, plasma o suero del paciente; y
(b) instrucciones para interpretar los datos obtenidos diciendo que los niveles de interferon g por encima de 4 pg/ml indican que el sujeto es indicativo de un resultado cllnico satisfactorio para el tratamiento de acuerdo con el metodo de la presente invencion;
donde dicha composicion inmunogena contiene al menos un vector viral recombinante que expresa in vivo todo o parte del antlgeno MUC1 y donde dicho vector viral recombinante expresa, ademas, IL-2; y
donde el tiempo entre el inicio de dicho tratamiento que comprende la administracion de dicha composicion inmunogena y las mediciones de interferon g es desde aproximadamente 4 a aproximadamente 8 semanas.
Por tanto, la invencion tambien divulga kits que incluyen partes para llevar a la practica los metodos descritos en el presente documento y que seran obvios a partir de los ejemplos proporcionados en el presente documento. El kit (o kits) de partes, puede incluir reactivos para recoger y o medir los niveles sericos de interferon gamma. Dichos reactivos son anticuerpos. Los kits tambien pueden incluir instrumental para recoger y/o procesar muestras biologicas. Los kits tambien contienen instrucciones de uso, valores umbrales y/o instrucciones para su determinacion, e instrucciones para interpretar los datos obtenidos a partir del uso de los kits.
Ejemplos
Figuras:
Figura 1: Curvas de supervivencia que describen la inmunoterapia mediante vacuna en cancer de pulmon: pacientes con o sin interferon g detectable en el dla 43
- Grupo 1: Vacuna terapeutica (es decir, composicion inmunogena) + quimioterapia en pacientes con interferon g detectable en el dla 43. Detectable, definido como > Llmite de Deteccion, que es de 4,6 pg/ml. 22 pacientes. Mediana de supervivencia 25,4 meses.
- Grupo 2: Vacuna terapeutica (es decir, composicion inmunogena) + quimioterapia en pacientes con interferon g no detectable en el dla 43. No detectable, definido como < 4,6 pg/ml sCD54 en sangre periferica. 29 pacientes. Mediana de supervivencia 10,14 meses.
Diferencia significativa, mediante rango logarltmico: p= 0,019 O Completo + Censurado
Figura 2: Curvas de supervivencia que describen la quimioterapia en cancer de pulmon: pacientes con o sin interferon g detectable (> 4,6 pg/ml)
- Grupo 1: Quimioterapia sola (sin vacuna terapeutica) en pacientes con interferon g detectable en el dla 43. Detectable, definido como > 4,6 pg/ml en sangre periferica. 25 pacientes. Mediana de supervivencia 8,5 meses.
- Grupo 2: Quimioterapia sola (sin vacuna terapeutica) en pacientes con interferon g no detectable en el dla 43. No detectable, definido como < 4,6 pg/ml de IFNg en sangre periferica. 34 pacientes. Mediana de supervivencia 12,8 meses
Diferencia significativa, mediante rango logarltmico: p= 0,047 O Completo + Censurado
Figura 3: Curvas de supervivencia que describen la quimioterapia en cancer de pulmon: pacientes con > 4,6 pg/ml de interferon g
- Grupo 1: Vacuna terapeutica (es decir, composicion inmunogena) + quimioterapia en pacientes con niveles detectables de interferon g. Niveles detectables, definido como > 4,6 pg/ml en sangre periferica. 22 pacientes. Mediana de supervivencia 25,4 meses.
- Grupo 2: Quimioterapia sola (sin vacuna TG4010 terapeutica) en pacientes con niveles detectables de interferon g. Niveles detectables, definido como > 4,6 pg/ml de interferon g en sangre periferica. 25 pacientes. Mediana de supervivencia 8,5 meses.
Diferencia significativa, mediante rango logarltmico: p= 0,002 O Completo + Censurado
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Ejemplo 1
La composition inmunogena, denominada vacuna TG4010, se uso para tratar pacientes con cancer de pulmon no microcltico (CPNM) en combination con quimioterapia habitual.
La vacuna TG4010 es un virus Ankara modificado (MVA) recombinante que expresa tanto IL-2 como el antlgeno MUC1 asociado a tumores
Ciento cuarenta y ocho pacientes se distribuyeron al azar para recibir:
- quimioterapia (75 mg/m2 de cisplatino el d1 y 1250 mg/m2 de gemcitabina el dla1 y el dla 8 cada 3 semanas durante hasta 6 ciclos), bien sola (Grupo 2 del estudio), o
- quimioterapia junto con TG4010 (Grupo 1 del estudio)
Los tumores se evaluaron (criterios de la OMS) cada 6 semanas. Los criterios de valoracion fueron la supervivencia sin de progresion (SSP) a los 6 meses y la supervivencia global con analisis por intention de tratar.
Las muestras de sangre se extrajeron el dla 43 (una semana despues de la 6a inyeccion semanal) y se enviaron inmediatamente a un laboratorio central de inmunologla donde las muestras de plasma se dividieron en allcuotas y se congelaron. Las allcuotas de plasma congeladas se enviaron, por lotes, en hielo seco a un segundo laboratorio central donde se evaluaron los niveles de interferon gamma.
El contenido de interferon gamma (interferon g) de las muestras de plasma se evaluo mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas utilizando el sistema Luminex®. El llmite de detection se ha establecido como 4,6 pg/ml.
La figura 1 muestra que los pacientes [Grupo 1 (TG4010 + quimioterapia] con interferon g detectable el dla 43 sobreviven mas tiempo (mediana de supervivencia = 25,4 meses) que los pacientes con interferon g no detectable (mediana de supervivencia 10,14 meses) cuando se tratan tanto con la vacuna TG4010 como con quimioterapia.
Los datos de la figura 2 demuestran que la asociacion positiva entre el interferon g plasmatico detectable y la supervivencia global se circunscribe a pacientes que reciben la vacuna terapeutica. Los pacientes del grupo 2, que solo reciben quimioterapia, que tenlan interferon g plasmatico detectable el dla 43, tuvieron peor supervivencia (8,5 meses) que los pacientes con interferon g no detectable el dla 43 (12,8 meses).
Los datos de la figura 3 demuestran que el efecto de seleccionar pacientes en funcion de la deteccion de interferon g en su plasma el dla 43 se circunscribe a pacientes que reciben la vacuna terapeutica. La figura 3 muestra que los pacientes con interferon g detectable el dla 43 tienen una expectativa de supervivencia superior solo si reciben la vacuna terapeutica.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo ex-vivo para evaluar la eficacia de un tratamiento en un paciente que padece cancer con una composicion inmunogena, donde el metodo de ensayo comprende la etapa de:
    medir los niveles de interferon g en una muestra de sangre, plasma o suero obtenida de dicho paciente despues de la administracion de dicha composicion inmunogena a dicho paciente, donde el tiempo entre el inicio de dicho tratamiento que comprende la administracion de dicha composicion inmunogena y las mediciones de interferon g es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 semanas; y
    donde los niveles de interferon g por encima de aproximadamente 4 pg/ml indican que el paciente es indicativo de un resultado cllnico satisfactorio para el tratamiento, y donde dicha composicion inmunogena contiene al menos un vector viral recombinante que expresa in vivo todo o parte del antlgeno MUC1 y donde dicho vector viral recombinante expresa, ademas, IL-2.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, donde el nivel de interferon g esta por encima de aproximadamente 4,6 pg/ml.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, donde el tiempo entre el inicio de dicho tratamiento que comprende la
    administracion de dicha composicion inmunogena y las mediciones de interferon g es de aproximadamente 5 semanas.
  4. 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho cancer es cancer de pulmon no microcltico (CPNM).
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dichos niveles de interferon g se miden mediante perfilado multianalito de protelnas plasmaticas utilizando el sistema Luminex®.
  6. 6. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho vector viral es competente para replicacion.
  7. 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho vector viral tiene replicacion defectuosa.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 6 o 7, donde dicho vector recombinante es un vector de virus vacuna recombinante.
  9. 9. el metodo de la reivindicacion 8, donde dicho vector de virus vacuna recombinante es un vector MVA recombinante.
  10. 10. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho paciente es un paciente tratado con un agente quimioterapico.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, donde la administracion de dicho agente quimioterapico se hace simultaneamente con la administracion de dicha composicion inmunogena.
  12. 12. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicho metodo comprende, ademas, una etapa inicial que consiste en la medicion de los niveles de interferon g en una muestra de sangre, plasma o suero, obtenida de dicho paciente antes de dicha administracion de dicha composicion inmunogena.
  13. 13. El uso de un kit para analizar, en un metodo ex-vivo de acuerdo con la reivindicacion 1, si un paciente que padece cancer esta respondiendo terapeuticamente a un metodo de tratamiento con una composicion inmunogena, donde el kit comprende:
    (a) anticuerpos para determinar el nivel de interferon g en dicha muestra de sangre, plasma o suero del paciente; y
    (b) instrucciones para interpretar los datos obtenidos diciendo que los niveles de interferon g por encima de 4 pg/ml indican que el sujeto es indicativo de un resultado cllnico satisfactorio para el tratamiento de acuerdo con el metodo de la reivindicacion 1;
    donde dicha composicion inmunogena contiene al menos un vector viral recombinante que expresa in vivo todo o parte del antlgeno MUC1, y donde dicho vector viral recombinante expresa, ademas, IL-2; y
    donde el tiempo entre el inicio de dicho tratamiento, que comprende la administracion de dicha composicion inmunogena, y las mediciones de interferon g, es desde aproximadamente 4 a aproximadamente 8 semanas.
  14. 14. El uso de la reivindicacion 13, donde el nivel de interferon g esta por encima de aproximadamente 4,6 pg/ml.
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