ES2555904T3 - Espaciadores largos rígidos para potenciar la cinética de unión en inmunoensayos - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo para detectar una molécula diana en una muestra que comprende (a) un recipiente de muestra para la medida de la molécula diana en una muestra, (b) una primera partícula, en el que dicha primera partícula está funcionalizada con una primera molécula de unión que se puede unir específicamente a dicha molécula diana, y (c) una estructura de superficie que comprende una segunda molécula de unión que se puede unir a la molécula diana, en el que dicha estructura de superficie cubre un sensor plano o está presente en una segunda partícula, en el que dicha primera partícula puede unir directa o indirectamente dicha segunda molécula de unión de la estructura de superficie; en el que dicha primera y/o segunda molécula de unión se ancla en la superficie de partícula de dicha primera y/o segunda partícula y/o la superficie de sensor plano por medio de una molécula de enlazador largo y rígido; en el que la longitud y la consistencia de dicha molécula de enlazador se selecciona de manera que de lugar a una longitud de extensión promedio de dicho enlazador de más de 60 nm; y en el que el número de agrupaciones de partículas o de partículas unidas está relacionado directa o inversamente con la cantidad de moléculas diana presentes en la muestra.
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desviación del valor numérico indicado de un ±20 %, preferentemente un ±15 %, más preferentemente un ±10 %, e incluso más preferentemente un ±5 %.
Se ha de entender que el término "que comprende" no es limitante. Para los propósitos de la presente invención, el término "que consiste en" se considera un modo de realización preferente del término "que comprende". Si a continuación en el presente documento se define un grupo para comprender al menos un determinado número de modos de realización, esto también pretende englobar un grupo que únicamente consiste preferentemente en estos modos de realización.
Además, los términos "primero”, "segundo”, "tercero" o "(a)”, "(b)”, "(c)”, "(d)", etc. y similares en la descripción y en las reivindicaciones se usan para las distinción entre elementos similares y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico. Se ha de entender que los términos usados de este modo son intercambiables bajo circunstancias apropiadas y que los modos de realización de la invención descrita en el presente documento pueden funcionar en otras secuencias que las descritas o ilustradas en el presente documento.
En el caso de que los términos "primero”, "segundo”, "tercero" o "(a)”, "(b)”, "(c)”, "(d)" "i”, "ii", etc. se refieran a etapas de un procedimiento o uso o ensayo, no hay coherencia de tiempo o intervalo de tiempo entre las etapas, es decir, las etapas se pueden llevar a cabo de forma simultánea o puede haber intervalos de tiempo de segundos, minutos, horas, días, semanas, meses o incluso años entre tales etapas, a menos que se indique de otro modo en la solicitud tal como se expone anteriormente o a continuación en el presente documento.
Se ha de entender que la presente invención no se limita a los reactivos, protocolos, metodología particular, etc. descritos en el presente documento, ya que estos pueden variar. También se ha de entender que la terminología usada en el presente documento es únicamente con el propósito de describir modos de realización particulares y no está destinada a limitar el alcance de la presente invención que únicamente esta limitada por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen los mismos significados entendidos comúnmente por un experto en la técnica.
Como se ha expuesto anteriormente, la presente invención en un aspecto hace referencia a un dispositivo para detectar una molécula diana en una muestra que comprende un recipiente de muestra para la medida de la molécula diana en una muestra, una primera partícula, en el que dicha primera partícula está funcionalizada con una primera molécula de unión que se puede unir específicamente a dicha molécula diana, y una estructura de superficie que comprende una segunda molécula de unión, en el que dicha estructura de superficie cubre un sensor plano o está presente en una segunda partícula, en el que dicha primera partícula puede unir directa o indirectamente dicha segunda molécula de unión de la estructura de superficie; en el que dicha primera y/o segunda molécula de unión se ancla en la superficie de partícula de dicha primera y/o segunda partícula y/o la superficie de sensor plano a través de una molécula de enlazador largo y rígido; en el que la longitud y la consistencia de dicha molécula de enlazador se selecciona de manera que de lugar a una longitud de extensión promedio de dicho enlazador de más de 60 nm; y en el que el número de agrupaciones de partículas o de partículas unidas está relacionado directa o inversamente con la cantidad de moléculas diana presentes en la muestra.
Mediante la presente invención se concibe un dispositivo adecuado, preferentemente para la detección de una molécula diana, que usa un sistema de biosensor. En la técnica son conocidos varios procedimientos analíticos para detectar la presencia y/o cantidad de un analito en una muestra de prueba o volumen de muestra. Típicamente, tal sistema de detección puede detectar ópticamente partículas, que están funcionalizadas con una molécula de unión adecuada a fin de unir el analito de interés. La presencia o cantidad del analito se puede estimar a partir del número de analito unido a las partículas. La presencia o cantidad del analito también se puede estimar a partir del número de agrupaciones de partículas. En modos de realización específicos de la presente invención, el sistema de biosensor que comprende el dispositivo como se describe en el presente documento puede detectar partículas individuales unidas a un sensor plano como se describe en el presente documento o la presencia de agrupación de partículas, y accionar las partículas mediante un campo magnético generado mediante un generador de campo magnético.
Un "generador de campo magnético" como se usa en el presente documento típicamente comprende uno o más imanes en el dispositivo optomagnético como se describe en el presente documento para generar un campo magnético con la cámara de muestras, en el que dicho campo magnético guiará las partículas magnéticas hacia la superficie de contacto. El campo magnético típicamente tiene un gradiente distinto de cero que permite ejercer fuerzas magnéticas sobre las partículas magnéticas (dipolo). Los ejemplos adecuados de tales generadores de campo magnético, o sistemas adecuados que comprenden tales generadores de campo magnético serán conocidos por el experto en la técnica. En modos de realización específicos de la presente invención, el generador de campo magnético puede ser un generador de campo magnético como se describe en Bruls et al., Lab Chip, 2009, 9. 2504-3510, o puede estar comprendido en o ser parte de un sistema como se describe en Ranzoni et al., 2011, Nano Lett., 11, 2017-2022.
Típicamente, las partículas magnéticas se pueden accionar aplicando un campo magnético de tal modo que se pueda acelerar el procedimiento analítico. En modos de realización específicos de la presente invención, también se concibe que el uso de un campo magnético pueda reducir la señal de fondo que se debe a la eliminación de partículas
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de expresión de Fab, F(ab’)2, Fv, Fv enlazado a disulfuro, minicuerpo, diacuerpo, scFv, sc(Fv)2, molécula de inmunoglobulina completa, producto inmunofarmacéutico modular pequeño (SMIP), proteína de fusión a inmunoglobulina con dominio de unión, anticuerpo camélido, anticuerpo que contiene VHH, un anticuerpo antiidiotipo (anti-Id) y cualquier fragmento de unión a epítopo de cualquiera de los anteriores. Más preferentemente, los anticuerpos son fragmentos de anticuerpo de unión a antígeno humanos de la presente invención e incluyen Fab, Fab’ y F(ab’)2, Fv, Fvs monocatenario (scFv), sc(Fv)2, anticuerpos monocatenarios, Fvs enlazado a disulfuro (sdFv) y fragmentos que comprenden tanto un dominio VL como VH.
Los anticuerpos de acuerdo con la invención pueden ser de cualquier origen animal incluyendo aves y mamíferos. Preferentemente, los anticuerpos son anticuerpos humanos, murinos (por ejemplo, ratón y rata), burro, mono, conejo, cabra, cobaya, camello, caballo o pollo.
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención pueden ser monospecíficos, biespecíficos, triespecíficos o de mayor multiespecificidad. Los anticuerpos multiespecíficos pueden ser específicos para diferentes epítopos de una molécula diana, por ejemplo, un polipéptido de acuerdo con la presente invención o pueden ser específicos para tanto una molécula diana, por ejemplo, un polipéptido de acuerdo con la presente invención, así como para un epítopo heterólogo, tal como un polipéptido heterólogo o material de soporte sólido. Son preferentes los anticuerpos monospecíficos.
El término "ligando" como se usa en el presente documento, en general, se refiere a una sustancia que forma un complejo con una molécula diana, tal como una biomolécula y, de esta manera, se puede unir específicamente a la molécula con una alta afinidad de unión. En particular, un ligando puede ser una molécula que desencadena señales que se puede unir a un sitio en una proteína diana. A menudo un ligando se une a un compañero de unión a menudo denominado receptor. Los sistemas de unión receptor-ligando para su uso en la detección de moléculas diana son conocidos en la técnica. Típicamente, la unión del ligando a un receptor altera la conformación química, es decir, la forma tridimensional de la proteína de un receptor. El estado conformacional de una proteína de un receptor determina el estado funcional de un receptor. Los ligando adecuados en el contexto de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, sustratos enzimáticos, inhibidores enzimáticos, agonistas y antagonistas de receptores, activadores, tales como proteínas de unión a ADN, o neurotransmisores.
El término "lectina" como se usa en el presente documento se refiere a una proteína o glucoproteína que puede reconocer específicamente y unirse reversiblemente a restos glucídicos de glucoconjugados complejos sin alterar la estructura covalente de ninguno de los ligandos glucosilados reconocidos. Los ejemplos de lectinas adecuadas en el contexto de la presente invención incluyen lectinas monovalentes, como toxinas vegetales y bacterianas, que se pueden unir a restos de azúcar en membranas o paredes celulares. Otras lectinas adecuadas en los significados de la presente invención son lectinas de unión a manosa, lectinas de unión a galactosa/N-acetilgalactosamina, lectinas de unión a N-acetilglucosamina, lectinas de unión a ácido N-acetilneuramínico o lectinas de unión a fucosa.
El término "primera molécula de unión" como se usa en el presente documento se refiere a una molécula de unión como se describe en el presente documento, que se puede unir específicamente a una molécula diana en una muestra. La primera molécula de unión se puede anclar en la superficie de partícula mediante cualquier procedimiento adecuado o de cualquier manera adecuada conocida por el experto en la técnica por medio de una molécula de enlazador largo y rígido como se describe en el presente documento.
El término "anclada en la superficie de partícula o superficie de sensor plano" como se usa en el presente documento se refiere a la unión covalente o no covalente o al acoplamiento de la primera molécula de unión o segunda molécula de unión a la superficie de partícula. En particular, tal acoplamiento puede ser, por ejemplo, una unión covalente, una unión de van der Waals o una unión electrostática entre las capas. El anclaje en la superficie puede ser reversible o se puede concluir, por ejemplo, cambiando el pH, la temperatura, la concentración de iones, por iluminación con luz, por degradación enzimática o escisión enzimática, etc.
Se ha de entender que tanto la primera como segunda moléculas de unión están ancladas en la superficie de partícula
o superficie de sensor plano por medio de una molécula de enlazador largo y rígido. Esto quiere decir que tanto la primera y/o segunda moléculas de unión se puede acoplar a una molécula de enlazador largo y rígido como se define a continuación en el presente documento. Mediante la presente invención se concibe proporcionar una determinada distancia entre la primera partícula y la segunda partícula o entre la primera partícula y la superficie de sensor plano. Se apreciará inmediatamente por el experto en la técnica que con este propósito al menos una molécula de unión se debe acoplar a un enlazador largo y rígido para proporcionar la longitud de extensión promedio concebida. Por ejemplo, si una primera molécula de unión se acopla a una molécula de enlazador largo y rígido, la segunda molécula de unión se puede anclar directamente en la superficie de la segunda partícula o la superficie de sensor plano. Si la segunda molécula de unión está provista de un enlazador largo y rígido, la primera molécula de unión se puede anclar directamente en la superficie de la primera partícula. También es posible que tanto la primera y segunda molécula de unión estén provistas de un enlazador largo y rígido a fin de establecer la distancia ventajosa. En el contexto de la presente invención, se ha de entender que se debe evitar una situación como se representa en la fig. 12 (panel derecho), donde tanto la primera como segunda molécula de unión no están provistas de una estructura de enlazador,
12
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