ES2556638T3 - Cicloadición catalizada por cobre de azidas orgánicas y 1-haloalquinos - Google Patents

Cicloadición catalizada por cobre de azidas orgánicas y 1-haloalquinos Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto 1,2,3-triazol, que comprende poner en contacto una azida orgánica con un 1-haloalquino 2-sustituido, en presencia de un catalizador de cobre y un ligando coordinador de cobre en un medio de reacción líquido, formando así un compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido que incluye un 5 sustituyente halo en la posición del triazol, la parte orgánica de la azida orgánica en la posición 1 del triazol y el sustituyente del 1- haloalquino en la posición 4 del triazol.

Description

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DESCRIPCION
Cicloadicion catalizada por cobre de azidas organicas y 1-haloalquinos.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional de patente US n° de serie 61/273.939, presentada el 11 de agosto de 2009.
Origen contractual de la invencion
Una parte del trabajo descrito en la presente memoria ha sido financiado por las subvenciones n° GM28384, GM83658 y GM87620 del National Institutes of Health. El gobierno de los Estados Unidos posee determinados derechos sobre la presente invencion.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a unos procedimientos de preparacion de compuestos 1,2,3-triazol. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a la utilizacion de reacciones de cicloadicion catalizadas por cobre de azidas organicas y 1-haloalquinos para preparar regioselectivamente compuestos 1,2,3-triazol.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar regioselectivamente un compuesto 1,2,3-triazol. El procedimiento comprende poner en contacto una azida organica con un 1 -haloalquilo 2-sustituido (por ejemplo un 1-yodoalquino), en presencia de un catalizador de cobre (por ejemplo que comprende un ion de Cu(I)) y un ligando coordinador de cobre, tal como una amina (preferentemente un ligando de amina terciaria), un tiol o una sal del mismo, un sulfuro, un disulfuro, un tiofeno, un tiazol y una fosfina, en un medio de reaccion lfquido. La azida y el haloalquino se condensan de una manera similar a una reaccion de cicloadicion [3+2], proporcionando un compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido, incluyendo un sustituyente halo en la posicion 5 del triazol, la parte organica de la azida organica en la posicion 1 del triazol, y el sustituyente del 1-haloalquino en la posicion 4 del triazol.
El procedimiento de cicloadicion de la presente invencion proporciona una ventaja inesperada sobre las reacciones de cicloadicion anteriormente indicadas de azidas organicas con alquinos terminales, en el aspecto de que la reaccion con los 1-haloalquinos (particularmente los 1-yodoalquinos) pueden ser significativamente mas rapidos que la reaccion con un alquino terminal correspondiente (es decir, que presentan un hidrogeno en lugar del sustituyente yodo). Ademas, el producto final triazol de la reaccion de cicloadicion incluye un sustituyente halo en la posicion 5 del triazol, proporcionando una "palanca" para posteriores reacciones en la posicion 5 para introducir otra funcionalidad (por ejemplo un grupo arilo, un grupo polietilenglicol y similares).
Breve descripcion de los dibujos
La invencion comprende determinadas nuevas caracterfsticas descritas totalmente a continuacion en la presente memoria, e ilustrada en los dibujos adjuntos, apreciandose que pueden realizarse diversos cambios en los detalles sin sacrificar ninguna de las ventajas de la presente invencion.
La figura 1 ilustra un esquema de reaccion generalizada para condensar una azida organica con un acetiluro de cobre.
La figura 2 proporciona una Tabla que ilustra los efectos de diversos ligandos de amina y otras bases que contienen nitrogeno sobre la cicloadicion de azida-haloalquino.
La figura 3 proporciona una tabla que ilustra los efectos de diversos solventes sobre la reaccion de cicloadicion de azida-haloalquino.
La figura 4 proporciona ejemplos de diversos 1,2,3-triazoles 5-yodo-sustituidos preparados segun la presente invencion.
La figura 5 ilustra diversos 1-yodoalquinos preparados tal como se da a conocer en la presente memoria.
La figura 6 ilustra la preparacion in situ de un 1-yodoalquino y la posterior condensacion del yodoalquino con una azida segun el procedimiento de la presente invencion.
La figura 7 ilustra un procedimiento de reaccion para formar 5-aril-1,2,3-triazoles segun la presente invencion.
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La figura 8 ilustra esquematicamente mecanismos potenciales para la presente condensacion catalizada por Cu(I) de 1-haloalquinos con azidas organicas.
La figura 9 proporciona una representacion esquematica de una aplicacion ilustrativa del presente procedimiento en la bioconjugacion.
La figura 10 proporciona una ilustracion esquematica de un enfoque de adicion de un material que contiene boro-10 en un compuesto de andamiaje de reconocimiento, tal como una biomolecula.
La figura 11 proporciona ejemplos de pegilacion de compuestos borano utiles para la terapia con neutrones para los gliomas.
La figura 12 proporciona un ejemplo de bioconjugacion para introducir una fraccion de pigmento fluorescente utilizando el procedimiento de la presente invencion, asf como ejemplos de acetileno y compuestos de coumarina sustituidos con triazol que resultan utiles para las reacciones de bioconjugacion.
La figura 13 proporciona un ejemplo esquematico de una sfntesis escalonada de bis-triazol segun el procedimiento de la presente invencion.
La figura 14 proporciona un ejemplo especffico de una sfntesis escalonada de bis-triazol segun el procedimiento de la presente invencion.
La figura 15 proporciona un ejemplo de una sfntesis de polfmero que utiliza un bis-1-yodoalquino (A) con una bis- azida (B), proporcionando un politriazol de tipo A+B.
Descripcion detallada de las formas de realizacion preferidas
La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto 1,2,3-triazol, que comprende, consiste esencialmente o consiste en poner en contacto una azida organica con un 1-haloalquino 2-sustituido (por ejemplo un 1-yodoalquino) en presencia de un catalizador de cobre y ligando de coordinacion de cobre (preferentemente un ligando de amina terciaria) en un medio de reaccion lfquido. La azida y haloalquino se condensan de una manera altamente regioselectiva, proporcionar un compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituida, incluyendo un sustituyente halo en la posicion 5 del triazol, la parte organica de la azida organica en la posicion 1 del triazol, y el sustituyente del 1-haloalquino en la posicion 4 del triazol.
Tal como se utiliza en la presente memoria y es convencionalmente conocido en la tecnica, los terminos "alquino" y "acetileno" y variaciones gramaticales de los mismos, se utilizan sinonimamente para referirse a un compuesto que incluye un triple enlace carbono-carbono. El modificador "terminal" utilizado conjuntamente con los terminos "alquino" o "acetileno" se refiere a compuestos que incluyen un hidrogeno en un extremo de un triple enlace carbono-carbono y un grupo sustituyente organico en el otro extremo.
En algunas formas de realizacion preferidas, el catalizador de cobre comprende, consiste esencialmente o consiste de una sal de Cu(I) (por ejemplo sulfato cuproso o una sal de haluro cuproso, tal como bromuro cuproso o yoduro cuproso). Si se desea, el catalizador o una parte del mismo pueden generarse in situ, por ejemplo mediante reduccion de Cu(II) o mediante oxidacion de Cu(0) para producir la fraccion catalfticamente activa. Los agentes de reduccion adecuados para reducir Cu(II) y los agentes oxidantes para oxidar Cu(0) son bien conocidos de la tecnica. Entre algunos ejemplos no limitativos de agentes reductores adecuados se incluyen ascorbatos (por ejemplo acido ascorbico y/o sales ascorbato, tales como ascorbato sodico, y similares), tioles (por ejemplo glutation, cistefna, ditiotreitol (DTT) y similares), metales (por ejemplo Cu(0) y similares), sales sulfito, sales tiosulfato e hidroquinonas. Un agente oxidante de Cu(0) preferente es el oxfgeno (por ejemplo del aire). Por ejemplo, la reaccion entre la azida y el haloalquino puede preformarse en presencia de metal cobre bajo una atmosfera que contiene oxfgeno (por ejemplo aire) para generar las especies de cobre catalfticamente activo in situ. Alternativamente, la reaccion puede llevarse a cabo con una sal de Cu(II) en presencia de un agente reductor, por ejemplo un tiol tal como ditiotreitol (DTT), o una sal ascorbato. Algunos tioles tales como DTT tambien pueden actuar como el ligando coordinador del cobre en lugar de una amina terciaria, por ejemplo.
El ligando coordinador de cobre puede ser cualquier ligando que contenga una pareja de electrones libre capaz de coordinarse con el cobre. Los ligandos del cobre son bien conocidos en la tecnica. Preferentemente, el ligando coordinador del cobre incluye un atomo de nitrogeno, azufre, fosforo u oxfgeno, o una combinacion de cualquiera de ellos, que presenta una afinidad para el cobre. Entre los ejemplos de ligandos coordinadores del cobre que contienen azufre se incluyen tioles y sales de tiol, tales como tiofenol o una sal tiofenol, ditiotreitol (DTT) y similares, sulfuros, tales como dimetilsulfuro, difenilsulfuro y similares, disulfuros, tales como dimetildisulfuro, difenildisulfuro y similares, heterociclos de azufre, tales como tiofeno (por ejemplo acido tiofen-2-carboxflico), tiazoles (por ejemplo acido tiazol-2-carboxflico) y similares. Entre los ejemplos de ligandos que contienen fosforo se incluyen fosfinas (por ejemplo trifenilfosfina, aminofosfinas) y similares. Entre los ejemplos de ligandos coordinadores del cobre que contienen nitrogeno se incluyen heterociclos de nitrogeno (por ejemplo triazoles, tetrazol, oxazoles, piridinas y
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similares) y aminas (por ejemplo aminas terciarias). Los ligandos coordinadores del cobre pueden incluir cualquiera de entre una combinacion de azufre, nitrogeno y fosforo, y grupos ligandos que contienen oxfgeno si se desea, por ejemplo aminas terciarias sustituidas con triazol, sustituidas con tiofeno, sustituidas con sulfuro, sustituidas con oxazol o sustituidas con disulfuro, y similares.
Preferentemente, el ligando coordinador del cobre es un ligando de amina. El ligando de amina puede comprender cualquier amina, aunque preferentemente comprende una amina terciaria. Las trialquilaminas (por ejemplo las trialquilaminas Ci a C22, tales como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA) y similares), las aminas terciarias sustituidas con heterociclo de nitrogeno, por ejemplo aminas terciarias sustituidas con triazol, tales como tris((1-ferc- butil-1 H-1,2,3-triazolil)metil)amina (TTTA) y tris((1-bencil-1H-1,2,3-triazolil)metil)amina (TBTA), resultan preferentes en algunas formas de realizacion. Otras aminas terciarias sustituidas con triazol adecuadas se dan a conocer en la solicitud de patente PCT n° PCT/US2008/010739 copropietaria, publicada con el n° de documento WO 2009/038685.
El medio de reaccion lfquido puede comprender, consistir esencialmente o consistir de un solvente organico aprotico y/o un alcohol y/o agua. Generalmente se selecciona un solvente adecuado basandose en las solubilidades de los diversos reactivos, catalizadores, ligandos y/o productos, tal como es bien conocido de la tecnica. Entre los ejemplos no limitativos de tipos adecuados de solventes aproticos se incluyen eteres (por ejemplo tetrahidrofurano (THF), eter dietflico, dimetoxietano (DME) y similares), amidas (por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil- pirrolidinona y similares, asf como ureas sustituidas con alquilo, tales como N,N-dimetilpropilen-urea y similares), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), hidrocarburos (por ejemplo tolueno, xilenos, eteres de petroleo, y similares), esteres (por ejemplo acetato de etilo), cetonas (por ejemplo acetona, metiletil-cetona (MEK) y similares) e hidrocarburos halogenados (por ejemplo un hidrocarburo clorado, tal como diclorometano, y similares), asf como combinaciones de cualquiera de los anteriormente indicados. Entre los ejemplos no limitativos de alcoholes adecuados se incluyen metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, ferc-butanol y similares, asf como combinaciones de cualquiera de los anteriormente indicados. Si se desea, el medio lfquido puede contener otros materiales y aditivos funcionales bien conocidos, tales como tampones del pH, surfactantes (por ejemplo surfactantes anionicos, tales como dodecilsulfato sodico (SDS), surfactantes no ionicos, tales como polietilenglicol, un alcohol etoxilado, y similares, un surfactante cationico, o un surfactante zwiterionico), agentes reductores, agentes oxidantes, agentes antiespumantes, dispersantes y similares, para ajustar las propiedades qufmicas y ffsicas del medio, por ejemplo para ayudar en la solubilizacion de los reactivos, y similares.
En algunas formas de realizacion, la azida organica se pone en contacto con por lo menos una cantidad estequiometrica del 1-haloalquino basandose en la cantidad molar de la azida en la azida organica y la cantidad molar del alquino en el 1-haloalquino. En otras formas de realizacion, la azida organica se pone en contacto con una cantidad inferior a la estequiometrica del 1-haloalquino basada en la cantidad molar de azida en la azida organica y la cantidad molar de alquino en el 1-haloalquino. En todavfa otras formas de realizacion, la azida organica se pone en contacto con una cantidad superior a la estequiometrica del 1-haloalquino basandose en la cantidad molar de la azida en la azida organica y la cantidad molar del alquino en el 1-haloalquino.
Si se desea, el procedimiento de la presente invencion puede incluir la etapa adicional de separar el compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido del ligando coordinador del cobre y cualesquiera materiales o aditivos que contienen cobre que pueden encontrarse presentes. Dicha separacion puede llevarse a cabo mediante cualquier tecnica adecuada, incluyendo, aunque sin limitacion, la extraccion, la extraccion contracorriente, la precipitacion, la cromatograffa (por ejemplo la cromatograffa en capa fina (CCF), la cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC), la cromatograffa de gases, la cromatograffa lfquida preparativa y similares), la trituracion, la filtracion, la cristalizacion o cualquier combinacion de dichas tecnicas. Evidentemente el experto ordinario en la materia de las separaciones qufmicas seleccionara una tecnica de separacion que sea compatible con las propiedades ffsicas y qufmicas de los materiales que se separan, tal como es bien conocido de la tecnica. Ademas, algunas formas de realizaciones preferidas se incluyen la etapa adicional de aislamiento del compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido a partir del medio de reaccion lfquido. Dicho aislamiento puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante las tecnicas de separacion indicadas anteriormente.
Sin embargo, entre otras formas de realizacion preferidas de la presente invencion se incluyen la puesta en contacto del compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido con un acido arilboronico en presencia de un catalizador de Pd(0), sustituyendo de esta manera el sustituyente 5-halo del triazol con la parte arilo del acido arilboronico. Alternativamente, el procedimiento puede incluir la etapa adicional de la puesta en contacto del compuesto 1,2,3- triazol 1,4,5-sustituido con un agente reductor para sustituir el sustituyente 5-halo por un hidrogeno.
El componente azida organica del presente procedimiento puede ser cualquier material organico sustituido con azida, incluyendo, aunque sin limitacion, cualquiera de dichas azidas organicas que han sido utilizadas en la bien conocida reaccion de cicloadicion de azida-alquino catalizada por cobre (CAACu) entre acetilenos y azidas organicas terminales. De manera similar, puede utilizarse cualquier alquino terminal en los presentes procedimientos tras la conversion en un 1-haloalquino (por ejemplo un 1-yodoalquino), particularmente cualquiera de dichos alquinos que se ha demostrado que participan en la reaccion de CAACu. Los alquinos terminales pueden convertirse convenientemente en un 1-yodoalquino mediante el procedimiento descrito en la presente memoria. Entre las revisiones de la reaccion de CAACu que ilustran el amplio abanico de azidas organicas y alquinos terminales que
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pueden ciclizarse en la reaccion de CAACu, se incluyen, por ejemplo, Peng Wu y Valery V. Fokin, Aldrichemica Acta 40(1):7-17, 2007; John E. Moses y Adam D. Moorhouse, Chemical Society Reviews 36:1249-1262, 2007, y Rolf Breinbauer y Maja Kohn, ChemBioChem. 4:1147-1149, 2003, asf como las referencias citadas en la presente memoria.
El rango de fracciones organicas que pueden incluirse en las azidas organicas y 1-haloalquinos 2-sustituidos en el procedimiento de la presente invencion es virtualmente ilimitado, y entre ellas se incluyen, por ejemplo, grupos alquilo simples y complejos (entre ellos alquilos de cadena lineal y ramificada, terpenos, esteroides, fullerenos y similares), grupos aromaticos (por ejemplo fenilo, naftilo, antrilo y similares), grupos heterocfclicos (entre ellos heterociclos basados en el nitrogeno, el oxfgeno y/o el azufre), grupos heteroaromaticos (entre ellos grupos heteroaromaticos basados en el nitrogeno, el oxfgeno y/o el azufre), carbohidratos (por ejemplo azucares, oligosacaridos, polisacaridos y similares), amioacidos, peptidos, protefnas, acidos nucleicos, materiales polimericos (por ejemplo polietilenglicoles, poliestirenos, poliamidas, poliacrilatos y similares), incluyendo biomoleculas de todos los tipos, asf como materiales que portan sustituyentes funcionales, tales como alcoholes, acidos, tioacidos, acidos hidroxamicos, aminas, tioles, sulfuros, disulfuros, amidas, ureas, esteres, eteres, carbonatos, haluros, acidos sulfonicos, sulfoxidos, sulfonas, sulfonamidas, sulfatos, fosfatos, fosfuros, fosfonatos, fosfonamidas y similares, asf como combinaciones de dos o mas de los anteriormente indicados.
Ademas, el 2-sustituyente del 1-haloalquino puede ser un hidrogeno, o puede comprender un grupo unido a la posicion 2 del 1-haloalquino, por ejemplo mediante un enlace carbono-carbono, un enlace nitrogeno-carbono, un enlace calcogeno-carbono (por ejemplo oxfgeno, azufre, selenio y telurio), un enlace silicio-carbono, un enlace estano-carbono o un enlace fosforo-carbono. De esta manera, una amplia diversidad de tipos de sustituyente (por ejemplo los grupos proto, oxo, amino, sililo, estanilo, tio, seleno, teluro y fosfo) pueden unirse directamente a la posicion 4 de los 1,2,3-triazol mediante los procedimientos de la presente invencion.
Si se desea, la azida organica y el 1-haloalquino 2-sustituido pueden realizarse en un unico compuesto, obteniendose en este caso un producto triazol polimerico. Se ha informado de que los materiales politriazol resultan utiles como matriz polimerica termicamente resistente para materiales compuestos avanzados (ver, por ejemplo, Wan et al., J. Appl. Poly. Sci. 104:1038-1042, 2007). Se ha informado de que los politriazoles se preparan mediante la cicloadicion [3+2] de bis-alquinos con bis-azidas, segun Tang et al., solicitud publicada de patente US n° 2008/0103273. Son accesibles politriazoles similares que incluyen sustituyentes 5-halo en los anillos triazol mediante el procedimiento de la presente invencion, mediante la utilizacion de bis-1-haloalquinos.
Ademas, el 1-haloalquino puede sustituirse con otra fraccion alquino (por ejemplo un 1-haloalquino, un alquino terminal o un alquino interno), que puede utilizarse en una sfntesis escalonada de bis-triazoles, utilizando la reaccion de acoplamiento de azida-1-haloalquino catalizada por cobre de la presente invencion, opcionalmente en combinacion con la reaccion de CAACu de alquinos terminales o el acoplamiento de azida-alquino catalizada por rutenio de alquinos internos (por ejemplo tal como se indica en el documento n° WO 2007/041451) para producir bis- triazoles que incluyen una diversidad de diferentes sustituyentes en los dos anillos triazol de los productos acoplados.
La cicloadicion catalizada por cobre de azidas organicas con 1-haloalquinos, tal como se indica en la presente memoria, puede utilizarse ventajosamente en muchas areas de la qufmica organica y bioorganica, incluyendo, por ejemplo, la bioconjugacion (ver Moses y Moorhouse, supra), en la que una biomolecula modificada para incluir una azida o un 1-haloalquino se hace reaccionar con un 1-haloalquino o una azida organica, respectivamente, para unir la biomolecula a otro material organico (por ejemplo un grupo PEG o un pigmento fluorescente). Si se desea, el otro material organico mismo puede ser una biomolecula. Entre los ejemplos de biomoleculas se incluyen, aunque de manera no limitativa, protefnas, enzimas, aminoacidos, citoquinas (por ejemplo interferon-beta, "IFNp"), quimioquinas, acidos nucleicos, carbohidratos, lfpidos y conjugados complejos de los mismos.
Por ejemplo, una protefna puede modificarse para incluir un 1-yodoalquino, que a continuacion puede hacerse reaccionar con una azida sustituida con polietilenglicol (PEG) para introducir un grupo PEG en la protefna mediante un enlace triazol. A la inversa, la protefna puede modificarse para incluir un grupo azida, y el compuesto PEG puede incluir el grupo 1-yodoalquino. Estas reacciones tambien pueden utilizarse para glucosilar una protefna, por ejemplo mediante modificacion de un compuesto glucosilo con un 1-haloalquino o una azida y la reaccion con una protefna o peptido adecuadamente sustituido. El presente procedimiento tambien puede resultar util para unir diversos compuestos marcadores e informadores (por ejemplo un compuesto fluorescente) en una biomolecula, tal como una protefna. Por ejemplo, debido a que el sustituyente halo se mantiene en el producto triazol, el presente procedimiento puede utilizarse para introducir un yodo radioactivo en una biomolecula, mediante la utilizacion de un 1-yodoalquino marcado con radio-yodo, a modo de reactivo (es decir, uno en el que por lo menos parte del yodo es 131I). En otro ejemplo, puede introducirse un grupo que contiene boro-10 en una biomolecula o un compuesto de PEG para la utilizacion en la terapia de neutrones para el tratamiento de canceres.
Se ha demostrado que la pegilacion proporciona varias ventajas en el campo farmaceutico, incluyendo la mejora de la administracion de materiales a traves de la barrera hematocefalica. Por ejemplo, la pegilacion de la interleuquina- 10 (IL-10, un potente regulador glial y analgesico para el dolor neuropatico) y del factor neutrofico derivado del
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cerebro (FNDC) se ha informado que mejoran significativamente la distancia de penetracion de la protefna en el tejido de la medula espinal, incrementando simultaneamente ademas la semivida biologica del farmaco (ver Soderquist et al., J. Biomed. Mater. Res. A, 1 de dic. de 2008, publicacion electronica). El procedimiento de la presente invencion proporciona un procedimiento alternativo para la pegilacion de las protefnas. Por ejemplo, puede condensarse un compuesto azido PEG con una protefna sustituida con 1-haloalquino o puede condensarse un 1- haloalquino pegilado con una protefna sustituida con azida tal como se indica en la presente memoria.
Los procedimientos para introducir un grupo azida o un grupo acetileno en un compuesto PEG o una protefna son conocidos de la tecnica. por ejemplo, la patente US n° 4.041.041 describe un procedimiento para preparar aminoacidos sustituidos con acetileno terminal, que pueden convertirse en 1-yodoalquinos mediante los procedimientos descritos en la presente memoria. La introduccion de dicho aminoacido en una protefna (por ejemplo en el extremo C-terminal, el extremo N-terminal o en una cadena lateral) seguidamente proporciona una protefna sustituida con 1-yodoalquino para la reaccion con un compuesto azido-PEG. Una ventaja adicional del presente procedimiento es que el PEG se introduce conjuntamente con una fraccion triazol, proporcionando una funcionalidad adicional a la protefna pegilada.
Dichas reacciones de bioconjugacion han sido ampliamente investigadas en el caso de la reaccion de CAACu. Una ventaja particular del presente procedimiento es que el sustituyente halo del 1-haloalquino se mantiene en el triazol en la posicion 5. Este sustituyente halo puede utilizarse para funcionalizar adicionalmente el triazol en la posicion 5. por ejemplo, puede sustituirse un sustituyente yodo en la posicion 5 del triazol por otro grupo, tal como un grupo arilo (por ejemplo mediante acoplamiento catalizado por Pd(0) con un acido arilboronico), un grupo carboxilo (por ejemplo mediante una reaccion de carbonilacion catalizada por metal), un grupo sulfuro (por ejemplo mediante sustitucion nucleofflica catalizada por cobre del yodo por un tiol) y similares. Dichos nuevos grupos funcionales pueden ellos mismos ser modificados adicionalmente, tal como se desee para incluir otra funcionalidad. De esta manera, el sustituyente 5-halo proporciona una palanca versatil para la modificacion adicional de los compuestos 1,2,3-triazol formados mediante los presentes procedimientos.
En otras aplicaciones, el procedimiento de la presente invencion puede utilizarse para formar dendrones y dendrfmeros funcionalizados con triazol, asf como materiales polimericos, tal como recubrimientos adhesivos funcionalizados, tal como es conocido para la reaccion de CAACu (ver, por ejemplo, los documentos n° WO 2006/995046, n° WO 2006/012569, n° WO 2007/011967 y n° WO 2007/012001), aunque con la ventaja adicional de incluir un sustituyente yodo o halo util en el anillo triazol.
En la presente memoria se describe un procedimiento para preparar 1-yodoalquinos. El procedimiento comprende poner en contacto un alquino terminal con un agente yodante electrofflico (por ejemplo una N-yodoamina, tal como N-yodomorfolina, una yodo-amida, tal como N-yodosuccinimida, etc.) en presencia de un catalizador cuproso, tal como yoduro cuproso y similares, en un solvente aprotico (por ejemplo THF o cualquier otro solvente aprotico, tal como los indicados anteriormente en relacion al medio de reaccion lfquido), proporcionando un 1-yodoalquino. En la medida en que Cu(II) puede reducirse facilmente en la forma cuprosa, las sales de Cu(II) tambien sirven como fuente de catalizador cuproso. La reaccion entre el agente yodante electrofflico y la fraccion alquino terminal se produce de manera ventajosa e inesperada con un alto rendimiento a temperatura ambiente, tal como se demostrara en los ejemplos proporcionados en la presente memoria. El catalizador preferentemente se encuentra presente en una cantidad catalftica (por ejemplo en una cantidad inferior a la estequiometrica respecto a la fraccion alquino). Preferentemente el catalizador cuproso se encuentra presente en una cantidad comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,01% y 1% molar, basado en un mol de fraccion alquino presente (por ejemplo una cantidad comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10% molar o aproximadamente 5% molar).
En la presente memoria se proporcionan determinados aspectos y caracterfsticas de la presente invencion en los ejemplos ilustrativos y comentario siguientes, haciendo referencia a las figuras, esquemas y tablas en los dibujos adjuntos.
Los presentes inventores han descubierto que los 1-haloalquinos, particularmente los 1-yodoalquinos, que son acetilenos internos estables y facilmente accesibles (ver infra), muestran una reactividad excepcional en la reaccion de ciclizacion catalizada por cobre con las azidas organicas. En efecto, su reactividad con 1-yodoalquinos hacia azidas en la reaccion de cicloadicion catalizada por cobre aparentemente supera la de los alquinos terminales. A modo de beneficio adicional, los productos de la reaccion, los 5-yodo-1,2,3-triazoles, son productos intermedios sinteticos versatiles que permiten la funcionalizacion adicional. Aunque se conocen varias sfntesis de yodotriazoles, las reaccione requieren cantidades estequiometricas de catalizadores de cobre y utilizan reactivos de halogenacion electrofflicos reactivos (por ejemplo cloruro de yodo y N-bromosuccinimida). Ver, por ejemplo, (a) Y.M. Wu, J. Deng, Y. Li, Q. Y. Chen, Synthesis, 1314, 2005; (b) L. Li, G. Zhang, A. Zhu, L. Zhang, J. Org. Chem. 73:3630, 2008. Ademas, algunos procedimientos requieren tiempos de reaccion prolongados y generan mezclas de 5-H- y 5-yodo- triazoles. Ver, por ejemplo, (a) I. Perez-Castro, O. Caamano, F. Fernandez, M.D. Garcia, C. Lopez, E. De Clercq, Org. Biomol. Chem. 5:3805, 2007; (b) Kuijpers et al. recientemente han informado de una sfntesis elegante de 5- bromo-1,2,3-triazoles a partir de 1-bromoalquinos; sin embargo, las reacciones requerfan 40% molar de Cu(I)/Cu(II),
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una temperatura elevada durante 16 a 50 horas para completar la reaccion; B.H.M. Kuijpers, G.C.T. Dijkmans, S. Groothuys, P.J.L.M. Quaedflieg, R.H. Blaauw, F.L. van Delft, F. P.J.T. Rutjes, Synlett, 3059, 2005.
En la presente memoria se da a conocer un procedimiento general, rapido y operativamente sencillo para la sfntesis quimio- y regio-selectiva de 5-yodo-1,2,3-triazoles 1,4,5-trisustituidos a partir de azidas organicas y yodoalquinos. La catalisis preferentemente se lleva cabo con yoduro de Cu(I) en presencia de un ligando coordinador de cobre, tal como una amina (preferentemente una amina terciaria). Tambien se examinaron otros ligandos, tales como dimetilsulfuro, trifenilfosfina, acido tiofen-2-carboxflico, tiofenol y difenilsulfuro y se encontro que facilitaban las reacciones de cicloadicion de azida/1-yodoalquino catalizadas por cobre segun la presente invencion.
Un estudio inicial de las condiciones experimentales, que inclufan un amplio abanico de sales de Cu(I) y Cu(II), solventes y ligandos, revelo que la reaccion de yodoalquino 1 y azida 2 era catalizada por yoduro de Cu(I)/trietilamina (TEA) en THF, proporcionando 5-yodo-1,2,3-triazol 3 como producto principal, conjuntamente con cantidades variables de 5-proto- y 5-alquinil-triazoles 4 y 5, respectivamente (ver la Tabla 1, entrada 2, figura 2). Se asigno la regioqufmica de 3 mediante la reduccion del centro 5-yodo para proporcionar 5-H-triazol, 4.
La inclusion de un ligando coordinador del cobre, tal como un ligando de amina resulta importante, ya que no se observo ninguna reaccion al omitir la TEA (ver la Tabla 1, entrada 1, en la figura 2). Ademas, la reaccion mostro una fuerte dependencia de la cantidad de TEA (Tabla 1, entradas 1, 3 y 4, figura 2). De esta manera, se genero 5-yodo- triazol 3 como producto unico con un rendimiento excelente simplemente utilizando un exceso (2 equiv.) de TEA. Esta tendencia tambien se producfa con otros ligandos de amina terciaria, aunque el 5-yodotriazol deseado se obtuvo con un rendimiento mas bajo (Tabla 1, entrada 4, ver 6 y 8, figura 2).
La velocidad y quimioselectividad observadas de la reaccion eran dependientes de la naturaleza del ligando de amina. Por ejemplo, la eficiencia de la reaccion era marcadamente reducida y se formaba 5-alquinil triazol 5 como producto principal al sustituir TEA por 1,2-diaminas (Tabla 1, entradas 8 y 9, figura 2). Las piridinas, tales como 2,6- lutidina, resultaron menos efectivas, mientras que la 1,10-fenantrolina resulto inefectiva bajo las condiciones utilizadas (Tabla 1, entradas 7 y 10, figura 2). En contraste, los ligandos de tris((1,2,3-triazol)metil)amina (ver B. Gerard, J. Ryan, A.B. Beeler, J.A. Porco, Jr., Tetrahedron 62:6405, 2006) se descubrio que eran altamente eficientes en dicha cicloadicion. Tanto tris((1-bencil-1H-1,2,3-triazolil)metil)amina (TBTA) como su analogo ferc-butilo, tris((1- ferc-butil-1H-1,2,3-triazolil)metil)amina (TTTA) (Tabla 1, entradas 11 y 12), proporcionaron exclusivamente 5- yodotriazol 3 como producto, con un rendimiento excelente. Ademas, estos ligandos aceleraron marcadamente la reaccion, reduciendo el tiempo hasta su finalizacion de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 45 minutos.
Basandose en dichas observaciones, la TTTA emerge como un ligando preferente para la construccion rapida y quimioselectiva de 5-yodo-1,2,3-triazoles. Cabe destacar la observacion de que los sistemas tanto de CuI-TTTA como de CuI-TEA eran compatibles con una amplia diversidad de solventes (Tabla 2, figura 3). Aunque algunos solventes no presentaron un efecto significativo sobre la velocidad de la reaccion, la selectividad no resulto afectada significativamente, ni siquiera al llevar a cabo la reaccion en solventes proticos (por ejemplo alcoholes y agua).
El sistema catalftico CuI-TTTA se aplico a una serie de azidas y 1-yodoalquinos estructural y funcionalmente diversos (figura 4). En todos los casos se obtuvieron exclusivamente 5-yodo-1,2-3-triazoles como producto. Debido a las suaves condiciones de reaccion, elevada quimioselectividad y baja carga de catalizador de cobre, el trabajo de reaccion habitualmente resulto tan sencillo como la trituracion seguido de la filtracion. En consecuencia, este procedimiento permite facilmente el escalado y se pudieron preparar 5-yodotriazoles 6 y 15 representativos en cantidades multigramo. Ademas, el abanico diverso de grupos funcionales tolerados por dicha ciclizacion destaca como una caracterfstica particularmente excepcional. Podrfan utilizarse sustratos tanto estericamente exigentes (por ejemplo 10 y 22) como funcionalmente densos (por ejemplo 7 y 17). De esta manera, la cicloadicion de azida- yodoalquino proporciona un medio altamente ortogonal de ligacion qufmica.
La utilidad de dicha cicloadicion fue potenciada mediante el desarrollo de una sfntesis simple y altamente eficiente de 1-yodoalquinos a partir de alquinos terminales (figura 5). Se trataron alquinos terminales con N-yodomorfolina 23 (preparada segun el procedimiento de Rice, patente US n° 2.290.710) en presencia de CuI, proporcionando los 1- yodoalquinos correspondientes en 30 a 60 minutos. Los productos obtenidos pudieron aislarse simplemente pasando la mezcla de reaccion a traves de un filtro de gel de sflice o alumina, rindiendo los 1-yodoalquinos deseados con un rendimiento entre bueno y excelente.
Dada la velocidad y fidelidad con la que pueden sintetizarse ahora los 1-yodoalquinos, se desarrollo un protocolo en dos etapas y en un reactor (figura 6) para la preparacion de 5-yodo-1,2,3-triazoles. Se purifico parcialmente el 1- yodoalquino mediante filtracion a traves de alumina neutra antes de la introduccion del componente azida. La adicion de reactivos yodantes electrofflicos (N-yodomorfolina, ICl, NIS, etc.) a una solucion que contenfa CuI-TTTA, la azida diana y el alquino terminal proporciono rapidamente el 1-yodoalquino correspondiente, aunque no consiguio fomentar la posterior cicloadicion. Este fracaso probablemente se debe a la interrupcion del complejo catalfticamente activo, mediante oxidacion del metal o por el desplazamiento/destruccion del ligando. Este procedimiento proporciono 5-yodotriazoles 28-30 con una eficiencia comparable a la observada con los 1-yodoalquinos aislados.
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Dicha secuencia pudo extenderse adicionalmente a la sfntesis de 1,4,5-triaril-1,2,3-triazoles 31-33 (figura 7) mediante el ensamblaje del 5-yodotriazol y la posterior utilizacion del acoplamiento cruzado catalizado por Pd(0) con un acido arilboronico apropiado. Ver, por ejemplo, J. Deng., Y.-M. Wu, Q.-Y. Chen, Synthesis, 2730, 2005. Esta construccion simple en etapas evita la purificacion de cualesquiera productos intermedios y proporciona simultaneamente un control completo sobre la colocacion de sustituyentes en torno al nucleo 1,2,3-triazol, permitiendo el facil acceso a todas las permutaciones regioisomericas de los triariltriazoles 31-33. Este resultado es notable, ya que una sfntesis regiocontrolada similar no resultana posible mediante la cicloadicion 1,3-dipolar termica o catalizada por rutenio debido al elevado grado de similitud entre los grupos arilo (fenilo, tolilo y p-metoxifenilo).
Dicha nuevamente descubierta cicloadicion catalizada por Cu(I) comparte algunas similitudes con el procedimiento de CAACu anteriormente conocido (que utiliza acetilenos terminales); sin embargo, los modos de activacion de los yodo-alquinos y alquinos terminales por el cobre son claramente diferentes. Se indican de manera generan en la figura 8 algunas propuestas mecanfsticas. Una posible ruta es similar a la propuesta para la CAACu (F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V.V. Rostovtsev, L. Noodleman, K.B. Sharpless, V.V. Fokin, J. Am. Chem. Soc. 127:210, 2005) e implica la formacion del complejo a-acetiluro 35 como el primer producto intermedio clave (figura 8, a). Ver, por ejemplo, P. Siemsen, R.C. Livingston, F. Diederich, Angew. Chem. Int. Ed. 39:2632, 2000. Tras la coordinacion de la azida mediante el nitrogeno proximal se produce la ciclizacion, rindiendo los triazoles cuprados 38. El intercambio de Cu(I) mediante metatesis del enlace a con yodoalquino 34 completa el ciclo, libernado yodotriazol 39 y regenerando el acetiluro 35.
Alternativamente, el cobre podrfa activar el yodoalquino mediante la formacion de un producto intermedio complejo n (figura 8, b), que seguidamente se une a la azida, produciendo el complejo 41. A continuacion se produce la ciclizacion mediante un estado de transicion de tipo vinilideno, 42, proporcionando yodotriazol 39. Se ha propuesto un estado de transicion similar para explicar la participacion de productos intermedios de di-cobre en la reaccion de CAACu, (a) M. Ahlquist V.V. Fokin, Organometallics 26:4389, 2007, (b) B.F. Straub, Chem. Comm., 3868, 2007. La caracterfstica distintiva de dicha ruta es que el enlace C-I no se corta ni reforma en ningun momento durante la catalisis.
Aunque no se ha completado un examen en detalle del mecanismo, actualmente se prefiere la ruta "b", basandose en estudios preliminares y los resultados de experimentos de optimizacion de la reaccion. El argumento principal que apoya esta hipotesis es que la formacion exclusiva del 5-yodotriazol, incluso al llevar a cabo la reaccion en solventes proticos (Tabla 2, figura 3) o con sustratos que contienen protones acidos (figura 4, compuestos 11, 15 y 22). En el caso de que la ruta "a" fuese operativa, el producto intermedio triazol cuprado 38 podrfa atraparse con otros electrofilos, incluyendo un proton, produciendo de esta manera una mezcla de 5-yodo y 5-prototriazoles. La ausencia de estos ultimos productos apoya la hipotesis de que la ruta "a" no es dominante.
La nueva reaccion de cicloadicion catalftica permite una sfntesis rapida, controlada ya practica de 1,2,3-triazoles 1,4,5-trisustituidos. Esta reaccion muestra un amplio abanico de sustratos, excelente compatibilidad con grupos funcionales y una notable tolerancia a solventes proporcional a la reaccion CAACu mas familiar con alquinos terminales. Ademas de estos beneficios practicos inmediatos, la reactividad exquisita y sin precedentes de los 1- yodoacetilenos dados a conocer en la presente memoria sirve de potente herramienta para sondear el mecanismo de las transformaciones catalizadas por cobre de los alquinos, incluyendo la reaccion CAACu.
La figura 9 proporciona una ilustracion esquematica de una reaccion de bioconjugacion utilizando el procedimiento de la presente invencion. En la figura 9, se hace reaccionar 1-yodoalquino sustituido con PEG 48a con IFNp sustituido con azida 49, en presencia de CuBr o CuSO4, ditiotreitol (DTT, un agente reductor), tris((1-bencil-1 H-1,2,3- triazolil)metil)amina (TBTA) como ligando para el cobre, y opcionalmente dodecilsulfato sodico (SDS) en un medio acuoso, proporcionando un derivado IFNp pegilado 50a que presenta un sustituyente yodo en la posicion 5 del anillo triazol, que puede funcionalizarse adicionalmente en triazol 51 mediante conversion del sustituyente yodo en otro grupo funcional (por ejemplo para introducir otro grupo PEG, un grupo aromatico, un carbohidrato, un acido carboxflico, etc.). En el caso de que se introduzca un grupo de yodo radioactivo en 1-yodoalquino sustituido con PEG (por ejemplo 131I, tal como en 48b), el triazol resultante 50b se marcara tambien con 131I. La pegilacion con el enlace yodotriazol puede proporcionar una oportunidad para la pegilacion adicional si se desea, mediante sustitucion del sustituyente yodo.
Ademas, el presente procedimiento puede utilizarse para preparar varios materiales utiles diferentes de uso terapeutico o diagnostico. Por ejemplo, se han utilizado compuestos de boro como fuente secundaria de radiacion en el tratamiento de tumores cerebrales (gliomas). Ver, por ejemplo, Barth et al., J. Neuro-Oncology 33:3-7, 1997. Se administra en un tumor (por ejemplo un glioma) el compuesto de boro (por ejemplo sulfhidril-borano, Na2B12HnSH (BSH), p-dihidroxiborilfenilalanina (BPA), un polfmero sustituido con boro, un anticuerpo sustituido con boro dirigido, y similares) y despues se irradia, in situ, con neutrones. Al absorber un neutron el atomo de boro-10 en el compuesto de boro, experimenta fision, formando litio-7 y una partfcula alfa energetica. Las partfculas alfa de alta energfa formadas en la reaccion de fision son altamente efectivas en la eliminacion de las celulas tumorales.
Los materiales de boro-10 dirigidos a tejido pueden resultar utiles en dichos tratamientos de cancer. El procedimiento de la presente invencion proporciona un procedimiento general para preparar compuestos de boro
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dirigidos. La figura 10 proporciona una ilustracion esquematica de un enfoque de adicion de un material que contiene boro-10 a un compuesto andamiaje de direccionamiento, tal como una biomolecula (por ejemplo una protefna, un anticuerpo y similar) o un polfmero (por ejemplo un grupo de polietilenglicol). En la figura 10, se acopla una molecula de andamiaje (I) con un 1-yodoalquino sustituido con boro (II) en presencia de un catalizador de cobre y un ligando de amina (por ejemplo TTTA) para formar un triazol (III) que incluye un sustituyente que contiene boro en la posicion 5 de una fraccion 5-yodo-1,2,3-triazol y el grupo de andamiaje en la posicion 1 del triazol. A continuacion, la molecula dirigida (III) puede administrarse en un tumor e irradiarse con neutrones para liberar partfculas alfa de alta energfa para unirse a las celulas tumorales. Evidentemente a modo de alternativa la molecula de andamiaje puede sustituirse por un 1-yodoalquino y el compuesto de boro puede unirse al extremo de una azida, de manera que la molecula plataforma sustituida con boro resultante presente el andamiaje unido en la posicion 4 del triazol y el sustituyente que contiene boro unido en la posicion 1 del triazol.
Puede utilizarse un sustituyente PEG para potenciar el transporte de un compuesto de boro a traves de la barrera hematocefalica, tal como se ha observado para otros agentes terapeuticos pegilados. Pueden prepararse compuestos borano pegilados ejemplares utiles para la terapia de neutrones de los gliomas tal como se muestra en la figura 11. En una forma de realizacion, la maleimida sustituida con azida 52 se hace reaccionar con Na2B12H11SH para formar succinimida sustituida con borano 54, que seguidamente puede condensarse con un 1-yodoalquino pegilado segun el procedimiento de la presente invencion, proporcionando un compuesto triazol pegilado sustituido con borano 55. Alternativamente, el compuesto maleimida sustituido con 1-yodoalquino 56 puede hacerse reaccionar con Na2B^HnSH para formar 1-yodoalquino sustituido con borano 57, que seguidamente puede condensarse con una azida pegilada, proporcionando compuesto de triazol pegilado sustituido con borano 58.
En todavfa otro ejemplo alternativo, la fraccion borano puede incorporarse en un yodotriazol pegilado formado mediante el presente procedimiento mediante la sustitucion del grupo yodo. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 11, el acido fenilboronico sustituido con epoxi 59 puede hacerse reaccionar con Na2B^HnSH para formar acido fenilboronico sustituido con borano 60a. Opcionalmente, el grupo hidroxilo de 60a puede pegilarse para formar el compuesto 60b. El acoplamiento catalizado por Pd(0) del acido boronico 60a con un 5-yodotriazol pegilado (61) formado mediante el procedimiento de la presente invencion proporciona seguidamente un compuesto de borano pegilado 62a. Alternativamente, el acido boronico pegilado 60b puede acoplarse con un yodotriazol 61 (que tambien puede pegilarse si se desea) para formar otro tipo util de borano pegilado, es decir, 62b.
En la figura 12 se muestra un ejemplo de bioconjugacion para introducir una fraccion de pigmento fluorescente. Puede condensarse un andamiaje de biomolecula 63 (por ejemplo una protefna tal como un anticuerpo o fragmento de union a antfgeno de un anticuerpo, tal como un fragmento F(ab)2) con maleimida sustituida con azida 52 para proporcionar un andamiaje sustituido con azido 64. La condensacion de la azida 64 con un pigmento coumarina sustituid con 1-yodoalquino 65 proporciona una biomolecula acoplada con un pigmento coumarina sustituido con yodotriazol. De esta manera, se acoplo albumina de suero bovino (ASB, el compuesto de andamiaje de la biomolecula) a coumarina 65 para formar ASB marcado fluorescentemente 66b. Resulta interesante que la coumarina 65 y su precursor de alquino terminal 67 no son fluorescentes pero son fluorogenicos al reaccionar con azidas segun el procedimiento de la presente invencion. Los compuestos triazol 68 y 69 emiten fluorescencia de color azul o amarillo, respectivamente.
Cada uno de los nuevos compuestos 65, 67, 68 y 69 mostrados en la figura 12 son materiales utiles para el marcaje fluorescente de biomoleculas tales como protefnas. De acuerdo con lo anterior, en la presente memoria se describen compuestos coumarina sustituidos con alquino fluorogenicos de la formula general IV:
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en la que R1 puede ser H, alquilo (por ejemplo alquilo C1-C20, tal como metilo, etilo, propilo, t-butilo y similares), arilalquilo (por ejemplo alquilo C1-C20 sustituido con arilo C6-C14, tal como bencilo, 2-feniletilo, naftilmetilo y similares), arilo (por ejemplo arilo C6-C14, tal como fenilo, naftilo y similares), alquilarilo (por ejemplo arilo C6-C14 sustituido con alquilo C1-C20, tal como tolilo, xililo, nonilfenilo, 2-metilnaftilo y similares), heteroarilo (por ejemplo un grupo aromatico N, O y/o S heterocfclico, tal como piridilo, fenantrilo, oxazolilo, tiazolilo, azolilo, furanilo, tiofenilo, triazolilo y similares) y una fraccion heterocfclica (por ejemplo un grupo N, O y/o S heterocfclico, tal como una amina cfclica, amida, urea, imida, sulfuro, disulfuro, sulfoxido, sulfona, eter, ester, carbonato y similares), incluyendo opcionalmente uno o mas sustituyentes, tales como alcoholes, acidos, tioacidos, acidos hidroxamicos, ureas, aminas, tioles, sulfuros, disulfuros, acidos sulfonicos, sulfoxidos, sulfonas, sulfonamidas, sulfatos, esteres, carbonatos, eteres, haluros, fosfatos, fosfuros, fosfonatos, fosfonamidas y similares. R2 puede ser I o R1.
En el caso en que R2 es H, el grupo acetileno terminal puede acoplarse con una biomolecula sustituida con azida mediante la reaccion de acoplamiento de CAACu. En el caso de que R2 sea I, el grupo 1-hyodoalquino puede
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acoplarse con un andamiaje de biomolecula sustituida con azida mediante el procedimiento de la presente invencion. En el caso de que R2 sea diferente de H o I, el grupo de alquino interno puede acoplarse con un andamiaje de biomolecula sustituida con azida mediante acoplamiento de azida-alquino catalizado por rutenio (ver, por ejemplo, el documento n° WO 2007/041451).
Ademas, en la presente memoria se describen compuestos de coumarina sustituidos con triazol fluorescentes que presentan la formula general V:
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en la que R3 puede ser H, alquilo (por ejemplo alquilo C1-C20, tal como metilo, etilo, propilo, t-butilo y similares), arilalquilo (por ejemplo alquilo C1-C20 sustituido con arilo C6-C14, tal como bencilo, 2-feniletilo, naftilmetilo y similares), arilo (por ejemplo arilo C6-C14, tal como fenilo, naftilo y similares), alquilarilo (por ejemplo arilo C6-C14 sustituido con alquilo C1-C20, tal como tolilo, xililo, nonilfenilo, 2-metilnaftilo y similares), heteroarilo (por ejemplo un grupo aromatico N, O y/o S heterocfclico, tal como piridilo, fenantrilo, oxazolilo, tiazolilo, azolilo, furanilo, tiofenilo, triazolilo y similares) y una fraccion heterocfclica (por ejemplo un grupo N, O y/o S heterocfclico, tal como una amina cfclica, amida, urea, imida, sulfuro, disulfuro, sulfoxido, sulfona, eter, ester, carbonato y similares), incluyendo opcionalmente uno o mas sustituyentes, tales como alcoholes, acidos, tioacidos, acidos hidroxamicos, ureas, aminas, tioles, sulfuros, disulfuros, acidos sulfonicos, sulfoxidos, sulfonas, sulfonamidas, sulfatos, esteres, carbonatos, eteres, haluros, fosfatos, fosfuros, fosfonatos, fosfonamidas y similares. R4 puede ser una biomolecula (por ejemplo una protefna, un carbohidrato, un lfpido y similares) o R , y R puede ser I o R . La biomolecula puede seleccionare de entre, por ejemplo, una protefna, un carbohidrato, un aminoacido, un lfpido, un nucleotido, un nucleosido y un acido nucleico.
Opcionalmente, el 1-haloalquino 2-sustituido en el procedimiento de la presente invencion puede incluir otro sustituyente 1-haloalquino terminal o interno. En estos casos la fraccion o fracciones haloalquino pueden hacerse reaccionar con una azida segun el procedimiento de la presente invencion, mientras que un sustituyente alquino terminal puede hacerse reaccionar con una azida mediante la reaccion de CAACu, y un alquino interno puede hacerse reaccionar con una azida segun la reaccion de acoplamiento de azida-alquino catalizada por rutenio, proporcionando una sfntesis escalonada de bis-triazol. El orden de reaccion de los alquinos y azidas puede controlarse en algunos casos mediante las condiciones de reaccion especfficas utilizadas. La figura 13 proporciona un ejemplo esquematico de este tipo de sfntesis escalonada, mientras que la figura 14 proporciona un ejemplo especffico. En la figura 13, un compuesto (parte superior) que presenta un sustituyente etino terminal y un sustituyente 1-yodoetino se hace reaccionar secuencialmente mediante una reaccion de CAACu y despues se lleva a cabo el acoplamiento catalizado por cobre de la presente invencion (rama izquierda) o mediante el acoplamiento catalizado por cobre de la presente invencion y despues se lleva a cabo una reaccion de CAACu (rama derecha), proporcionando un compuesto bis-triazol (parte inferior).
En la figura 14, el bis-alquino 70 se hace reaccionar secuencialmente tal como en la figura 13, formando el producto intermedio 71 o 72 y proporcionando finalmente el bis-triazol 73, que incluye dos fracciones triazol sustituidas diferentemente.
La figura 15 proporciona un ejemplo adicional de sfntesis de polfmero que utiliza un bis-1-yodoalquino (74, A) con una bis-azida (75, B), proporcionando un politriazol de tipo A+B 76. El politriazol 76 puede funcionalizarse adicionalmente mediante acoplamiento catalizado por Pd(0) con acido fenilboronico, formando el derivado feniltriazol 77, o mediante acoplamiento mediado por acetato de Pd con 1,4-bis-etinilbenceno, formando el derivado polietinilado 78.
Se ilustran posteriormente datos adicionales del presente procedimiento haciendo referencia a procedimientos sinteticos detallados y la caracterizacion de los reactivos, materiales de partida y/o productos utilizados o preparados en el procedimiento de la presente invencion.
Metodos generales. Se registraron los espectros de RMN-1H y RMN-13C en instrumentos Bruker DRX-500 y Bruker AMX-400 y se expresaron los desplazamientos qufmicos (6) en partes por millon respecto a CHCh, acetona o DMSO residual a modo de estandar interno. Se registraron los espectros de resonancia magnetica de protones (RMN-1H) a 600 o 500 MHz. Se registraron los espectros de resonancia magnetica del carbono (RMN-13C) a 150 o 125 MHz. Se llevaron a cabo adquisiciones de rMn a 295°K, a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas son: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuarteto; p, penteto; br s, singlete ancho. Se registraron los espectros de infrarrojos como muestras no diluidas puras utilizando el espectrometro de infrarrojos con transformada de Fourier ThermoNicolet Avatar 370 con acoplamiento Smart MIRacle™ HATR. Se determinaron los puntos de fusion (pf)
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utilizando un aparato digital electrotermico de punto de fusion Barnstead (modelo IA9300) sin correcciones. Los datos de CG-EM se registraron en un sistema de CG Agilent 7890A con un sistema operativo Agilent 5975C Inert MSD operando en el modo de impacto de electrones (IE+). Se llevo a cabo HPLC en un Agilent 1100LC/MSC con un espectrometro de masas Agilent 1100 SL (ionizacion por electropulverizacion, IEP), eluyendo con acido trifluoroacetico al 0,1% en H2O y acido trifluoroacetico al 0,05% en CH3CN. Se llevo a cabo espectrometrfa de masas de alta resolucion en un instrumento Agilent ES-TDV. Todas las cromatograffas se llevaron a cabo utilizando gel de sflice Merck (40 a 63 pM) con las mezclas de solventes indicadas. Todos los materiales de partida se obtuvieron de las companfas qufmicas Aldrich, Acros, Fisher, Lancaster o TCI y se utilizaron sin modificacion.
Los solventes se obtuvieron de las companfas qufmicas Fisher o Acros y se utilizaron sin modificacion (no se realizaron procedimientos de secado adicional, destilacion o practicas de manipulacion especial).
Sfntesis de yoduro de N-yodomorfolina-hidrogeno(yoduro): procedimiento adaptado de Koyama M, Ohtani N., Kai F., Moriguchi I., Inouye S., J. Med. Chem. 30:552-562, 1987. Una solucion de yodo (25,40 g, 0,10 moles) en MeOH (400 ml) se trato gota a gota con morfolina (8,71 ml, 0,10 moles). Con la adicion, la solucion cambio rapidamente de color violeta-marron oscuro a naranja palido y se genero un precipitado naranja fino. La solucion se agito durante aproximadamente 45 minutos y despues se aislo el solido mediante filtracion. El solido se transfirio a un matraz de fondo redondo y se seco al vacfo. Tras alcanzar el material una consistencia de flujo libre, se introdujo en una botella de plastico y se almaceno en una nevera. Este procedimiento proporciono N-yodomorfolina-hidrogeno(yoduro) en forma de unos polvos cristalinos naranjas (30,34 g, 0,09 moles, 89%) que se utilizaron sin purificacion o caracterizacion adicional.
Procedimiento general para la sfntesis de 1-yodoalquinos-1-yodo-fenilacetileno (1): se disolvio fenilacetileno (8,17 g, 80,00 mmoles) en THF (200 ml) y se trato con CuI (0,76 g, 4,00 mmoles) y N-yodomorfolina (30,00 g, 88,00 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos, despues de los cuales se habfa formado un precipitado blanco fino. La suspension se vertio sobre un filtro de alumina neutra (400 ml) y el filtrado se recogio bajo vacfo. La fase solida se lavo con DCM (4x100 ml) y las fracciones organicas agrupadas se reunieron y se concentraron mediante evaporacion, proporcionando 1 (16,61 g, 72,82 mmoles, 91%) en forma de un aceite amarillo. Este material se utilizo sin purificacion adicional.
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1-Yodo-fenilacetileno (1). Aceite amarillo; IR (v[cm'1j) 3054, 2171, 1596, 1487, 1442, 1069, 1025, 915, 751, 687; RMN-1H (500 MHz, CDCla) 6=7,45-7,40 (m, J=9,1, 3,9, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H); RMN-13C (126 MHz, CDCla) 6=132,5,
129,0, 128,4, 123,6, 94,4, 6,4.
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4-Yodo-2-metilbut-3-in-2-ol (24). Sintetizado a partir de 2-metilbut-3-in-2-ol utilizando el procedimiento general: 4,3 g, 20,5 mmoles, 87%; aceite transparente; IR (v[cm'1l) 3359, 2981, 2933, 2179, 1697, 1363, 1219, 1161, 956, 903, 770; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=1,50 (s, 6H); RMN-C (151 MHz, CDCla) 6=99,3, 67,0, 31,5, -0,4; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+Na]+ calculado para CsHzINaO: 232,9434; observado: 232,9443.
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1-(Yodoetinil)-4-metilbenceno (25). Sintetizado a partir de 1-etinil-4-metilbenceno utilizando el procedimiento general, 19,7 g, 81,0 mmoles, 89%; solido de bajo punto de fusion; IR (v[cm'1]) 3027, 2164, 1904, 1505, 1446, 1178, 1116, 1019, 706; RMN-1H (600 MHz, CDCfa) 6=7,32 (d, J=8,1, 2H), 7,11 (d, J=8,0, 2H), 2,34 (s, 3H); RMN-C (151 MHz, CDCfa) 6=139,2, 132,4, 129,2, 120,5, 94,4, 21,7, 5,2.
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(S)-Etil-2-(3-hidroxi-1,5-diyodopenta-1,4-diin-3-il)pirrolidm-1-carboxilato (26). Sintetizado a partir de 2-(3-hidroxipenta- 1,4-diin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-etilo utilizando el procedimiento general, 1,8 g, 3,8 mmoles, 84%; polvos blancos; p.f.: 124 a 129°C (dec.); IR (v[cm'1j) 2975, 2884, 2182, 1643, 1422, 1382, 1348, 1202, 1127, 1028, 786; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=7,28 (s, 1H), 4,24-4,12 (m, 3H), 3,65 (br s, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,24 (dt, J=14,5, 7,1, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,28 (t, J=7,1, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 6=159,2, 93,0, 92,5, 72,0, 68,1, 62,9, 48,7, 30,1, 24,0, 14,8, 3,6, 2,8; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+Na]+ calculado para C12Ha2l2NNaOa: 495,8877; observado: 495,8870.
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Tris(3-yodoprop-2-inil)amina (27). Se sintetizo a partir de tripropargilamina utilizando el procedimiento general, 12,9 g, 24,0 mmoles, 79%; polvos blancos; ADVERTENCIA: la muestra explota al calentarla a mas de 170°C, manipular este compuesto con precaucion; IR (v[cm'1]) 2823, 2194, 1434, 1340, 1326, 1121, 1092, 1000, 970, 943; RMN-1H (600 MHz, DMSO) 6=3,46 (s, 6H); RMN-13C (151 MHz, DMSO) 6=88,1, 43,2, 10,1; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para CgHzHN, 509,7707; observado: 509,7708.
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2-Fluoro-4-(3-yodoprop-2-iniloxi)-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,3,5-triazina. Se disolvio 2,4-difluoro-6-( 1 -metil-1 H-pirrol-2- il)-1,3,5-triazina (0,75 g, 3,82 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se trato secuencialmente con 3-yodoprop-2-in-1-ol (0,626 g, 3,44 mmoles) y DIPEA (0,666 ml, 3,82 mmoles). La muestra se agito a t.a. durante 25 min., despues de los cuales se formo un precipitado y se aislo mediante filtracion. El solido se lavo con hexanos y se seco bajo vacfo, proporcionando 26 en forma de un solido blanco, 1,31 g, 3,66 mmoles, 96%; p.f.=155°C a 158°C; IR (v[cm-1]) 3119, 2983, 2191, 1593, 1525, 1433, 1096, 986, 857, 755; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,45 (dd, J=3,9, 1,5, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,22 (dd, J=3,8, 2,5, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,09 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=171,3 (dd, J=328,6, 15,5), 171,3, 169,8, 133,1, 127,9, 121,6, 109,9, 87,6, 57,5, 38,9, 6,1; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C11H9FIN4, 358,9800; observado: 358,9796.
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4-(3-Yodoprop-2-iniloxi)-3-metoxibenzaldehfdo. Se sintetizo a partir de 3-metoxi-4-(prop-2-iniloxi)benzaldehfdo utilizando el procedimiento general, 1,43 g, 4,52 mmoles, 86%; solido amarillo; p.f. = 121°C a 127°C; IR (v[cm-1]) 3003, 2849, 2206, 1686, 1584, 1506, 1280, 1157, 1027, 982, 803, 733, 663; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=9,85 (s, 1H), 7,44 (dd, J=8,2, 1,5, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,09 (d, J=8,2, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,92 (d, J=14,3, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=191,1, 152,3, 150,1, 131,1, 126,6, 112,6, 109,6, 88,1, 58,2, 56,2, 6,8; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C11H10IO3, 316,9669; observado: 316,9677.
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5-(4,5-Dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)-1-(3-yodoprop-2-inil)pirrolidm-2-ona. Sintetizado a partir de 5-(4,5-dibromo-2H- 1,2,3-triazol-2-il)-1-(prop-2-inil)pirrolid[n-2-ona utilizando el procedimiento general, 1,21 g, 2,55 mmoles, 89%; solido 5 ceroso; IR (v[cm'1]) 2980, 2191, 1729, 1375, 1241, 1048, 824, 685; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=6,10 (d, J=7 6, 1H), 4,36 (d, J=17,8, 1H), 3,91 (d, J=17,8, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,54-2,39 (m, 2H); RMN-C (151 MHz, CDCla) 6=174,29, 126,4, 86,7, 73,1, 32,4, 28,6, 25,5, 1,0; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C9HsBr2lN4O, 472,8104; observado: 472,8095.
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3-Yodo-N,N-dimetilpropargilamina. Se sintetizo a partir de N,N-dimetilpropargilamina utilizando el procedimiento general, 3,77 g, 18,04 mmoles, 75%; solido blanco; p.f.=1350C (dec.); IR (v[cm-1]) 2975, 2944, 2876, 2787, 2162, 1471, 1326, 1040, 958, 809; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=3,40 (s, 2H), 2,27 (s, 6H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 15 6=89,0, 49,9, 44,3, 0,01; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C5H9IN, 209,9774; observado: 209,9781.
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3-(Yodoetinil)tiofeno. Se sintetizo a partir de 3-etililtiofeno utilizando el procedimiento general, 0,985 g, 4,21 mmoles, 20 91%; aceite marron; IR (v[cm'1]) 3100, 2174, 1570, 1355, 1222, 1160, 1078, 945 767, 688; RMN-1H (500 MHz,
CDCh) 6=7,56-7,55 (m, 1H), 7,34 (dd, J=5,0, 2,9, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H); RMN-C (151 MHz, CDCta) 6=130,5,
130,2, 125,4, 122,7, 89,4, 6,2.
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(Yodoetinil)ciclopropano. Se sintetizo a partir de etinilciclopropano utilizando el procedimiento general, 2,39 g, 12,45 mmoles, 82%; aceite amarillo; IR (v[cm'']) 3091, 3009, 2974, 2186, 1681, 1615, 1448, 1377, 1220, 1053, 1026, 962, 773; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=1,39-1,31 (m, 1H), 0,79-0,68 (m, 4H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=97,4, 8,4, 1,8, -11,5.
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Procedimiento general para la sfntesis de 5-yodotriazoles utilizando CuI-TEA -5-yodo-4-fenil-1-(3- (trifluorometil)bencil)-1 H-1,2,3-triazol (3): se disolvieron los compuestos 1 (0,23 g, 1,00 mmol) y 2 (0,20 g, 1,00 mmol) en THF (5 ml). La solucion se trato secuencialmente con CuI (9,52 mg, 0,05 mmoles) y TEA (0,28 ml, 2,00 mmoles) y despues se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante 6 horas. Despues de este tiempo, la reaccion se 35 desactivo mediante la adicion de 1 ml de solucion de NH4OH al 10%. Se eliminaron los componentes volatiles mediante evaporacion y el residuo resultante se suspendio en agua y eter dietflico. Se formo un precipitado al agitar vigorosamente y se aislo mediante filtracion, proporcionando 3 (0,39 g, 0,90 mmoles, 90%) en forma de unos polvos blancos finos.
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5-Yodo-4-fenil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol (3). p.f.=193°C a 195°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3132, 1329, 1165, 1118, 1076, 767, 697; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,96-7,90 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,5, 1H), 7,51-
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7,42 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 1H), 5,71 (s, 2H); RMN-13C (151 MHz, CDCI3) 8=150,6, 135,5, 131,6 (q, J=32,7), 131,4,
130,2, 129,8, 129,0, 128,8, 127,6, 125,7 (q, J=3,7), 125,0 (q, J=3,8), 123,9 (q, J=272,4), 76,6, 54,0; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C16H12F3IN3, 430,0023; observado: 430,0026.
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4-Fenil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-1,2,3-triazol (4). Aislado como producto secundario a partir del cribado inicial de catalizador; p.f.=126°C a 127°C; IR (v[cm'1]) 3073, 1323, 1153, 1075, 773, 699; RMN-1H (600 MHz, CDCl3) 8=7,81- 7,76 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,7, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J=7,7, 1H), 7,46 (d, J=7,8, 1H), 7,39 (t, J=7,6, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 5,62 (s, 2H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 8=148,8, 135,9, 131,8 (q, J=32,5), 131,5, 130,4,
130,0, 129,1, 128,6, 126,0, 125,9 (q, J=3,8), 124,9 (q, J=3,7), 123,9 (q, J=272,8), 119,7, 53,8; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C16H13F3N3, 304,1056; observado: 304,1059.
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4-Fenil-5-(feniletinil)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol (5). Se aislo como producto secundario a partir del cribado inicial de catalizador; p.f.=115°C a 118°C; IR (v[cm'1]) 2963, 2219, 1504, 1453, 1328, 1161, 1071, 773, 690; RMN-1H (600 MHz, CDCl3) 8=8,17 (d, J=7,4, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,7, 1H), 7,55 (d, J=7,7, 1H), 7,51-7,34 (m, 9H), 5,71 (s, 2H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 8=148,5, 135,8, 131,8, 131,7, 131,5 (q, J=32,5), 130,3, 130,1, 129,8,
129,0, 128,9, 128,7 (q, J=165,0), 126,4, 125,7 (q, J=3,6), 125,2 (q, J=3,7), 124,9, 123,1, 121,3, 117,4, 103,0, 75,4,
52,6, 1,2; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C24H17F3N3, 404,1369; observado: 404,1372.
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Asignacion de regioqufmica para 5-yodo-4-fenil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol (3): se redujo el yodotriazol 3, proporcionando el 5-proto-triazol 4 (ruta A) correspondiente. Concurrentemente, se sintetizo una muestra autentica de 5-proto-triazol 4 utilizando el protocolo de CAACu establecido (ruta B). Se compararon las caracterfsticas ffsicas y espectroscopicas de las muestras obtenidas mediante ambas rutas y se encontro que eran identicas.
Ruta A: se anadio Pd(OAc)2 (0,449 g, 2,000 mmoles) a una solucion de 3 (0,858 g, 2 mmoles) y TEA (0,281 ml, 2,000 mmoles) en MeOH (10 ml). La muestra se calento a 55°C durante 4 h y se realizo un seguimiento mediante CL-EM. Tras consumirse el material de partida, se enfrio la muestra y se eliminaron los componentes volatiles bajo vacfo. A continuacion, el residuo en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna (Hex:EtOAc 9:1- Hex:EtOAc 4:1), proporcionando 4 (0,59 g, 1,945 mmoles, rendimiento de 97%) en forma de un solido blanco.
Ruta B: se disolvio fenilacetileno (0,409 g, 4 mmoles) y 3-(trifluorometil)bencil-azida (0,805 g, 4,00 mmoles) en t- BuOH/H2O 4:1 (25 ml) y despues se trataron secuencialmente con una solucion acuosa 1 M de CuSO4 (0,200 ml, 0,200 mmoles) seguido de ascorbato sodico solido (0,079 g, 0,400 mmoles). La muestra se agito a t.a. durante 4 h, durante las cuales se formo un precipitado. La muestra se desactivo con 10 ml de NH4OH4 acuoso al 10% y se aislo el solido mediante filtracion. El solido se lavo con agua y se seco bajo vacfo, proporcionando 4 (1,112 g, 3,67 mmoles, rendimiento de 92%) en forma de un solido blanco.
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1-(2-(1,3-Dioxolan-2-il)etil)-5-yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol (6). Se sintetizo a partir de 1-yodo-fenilacetileno y 2-(2- azidoetil)-1,3-dioxolano utilizando el procedimiento general, 3,64 g, 9,80 mmoles, 98%; polvos blancos; p.f.=118°C a 121°C (dec.); IR (v[cm'1j) 3052, 2885, 1446, 1400, 1222, 1133, 1048, 900, 769, 714; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=7,94-7,88 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,6, 2H), 7,38 (t, J=7,4, 1H), 5,01 (t, J=4,2, 1H), 4,61-4,55 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,93-3,84 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 6=150,0, 130,5, 128,8, 128,7, 127,7, 101,7, 76,6, 65,4, 46,3, 33,8; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para ^3^5^02, 372,0203; observado: 372,0203.
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1-(4-Cloro-1,3,3-trimetil-2-tiabiciclo[2.2.2]octan-7-il)-5-yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol (7). Se sintetizo a partir de 1-yodo- fenilacetileno y 7-azido-4-cloro-1,3,3-trimetil-2-tiabiciclo[2.2.2]octano utilizando el procedimiento general, 0,153 g, 0,323 mmoles, 73%; p.f.=157°C a 159°C (dec.); IR (v[cm'1]) 2979, 2103, 1447, 1387, 1326, 1240, 1160, 985, 772, 712; RMN-1H (CDCls, 600 MHz) 6 7,94-7,92 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 5,25 (ddd, J=11,2, 4,8, 2,1, 1H), 3,11 (ddd, J=11,7, 11,2, 3,2, 1H), 2,73 (dd, J=12,7, 5,3, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,931,88 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCls) 6=149,6, 130,4, 128,9, 128,8, 127,9, 79,4, 76,9, 72,4, 72,4, 68,8, 65,7, 42,5, 37,1, 36,4, 30,9, 30,5, 19,8; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C18H22CNN3S, 474,0262; observado: 474,0266.
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3-(5-Yodo-4-fenil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-1 -fenilpirrolidin-2,5-diona (8). Se sintetizo a partir de 1-yodo-fenilacetileno y 3- azido-1-fenilpirrolidfn-2,5-diona utilizando el procedimiento general, 0,443 g, 0,997 mmoles, 76%; p.f.=164°C a 169°C (dec.); IR (v[cm'1]) 2933, 1792, 1719, 1497, 1379, 1149, 786, 694; RMN-1H (CDCh, 600 MHz) 6 7,93-7,92 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 4H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 5,91 (dd, J=9,4, 5,8, 1H), 3,71 (dd, J=18,3, 5,8, 1H), 3,58 (dd, J=18,3, 9,8, 1H); RMN-13C (CDCh, 150 MHz) 6 172,4, 170,8, 151,6, 131,9, 130,4, 130,25, 130,1, 129,9, 129,5, 128,5, 127,2, 78,7, 58,4, 36,3; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C18H14IN4O2, 445,0156; observado: 445,0159.
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N-Ciclopropil-2-(5-yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (9). Se sintetizo a partir de 1-yodo-fenilacetileno y 2- azido-N-ciclopropilacetamida utilizando el procedimiento general, 0,364 g, 0,989 mmoles, 90%; p.f.=197°C a 198°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3287, 3071, 2971, 1661, 1557, 1407, 1269, 1129, 985, 952, 769, 686; RMN-1H (DMS0-d6, 600 MHz) 6 8,53 (d, J=3,6, 1H), 7,88-7,87 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,68-2,63 (m, 1H), 0,64 (dt, J=7,0, 5,0, 2H), 0,45 (dt, J=6,9, 4,3, 2H); RMN-13C (DMS0-d6, 150 MHz) 6 167,1, 149,7, 131,9, 130,0,
129,6, 128,1, 84,1, 53,8, 23,7, 6,9; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C13H14IN4O, 369,0207; observado: 369,0209.
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1-Adamantil-5-yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol (10). Se sintetizo a partir de 1-yodo-fenilacetileno y 1-azido-adamantano utilizando el procedimiento general, 0,278 g, 0,686 mmoles, 46%, p.f.=224°C a 225°C (dec.); iR (v[cm-1]) 2912, 2849, 5 1466, 1444, 1317, 1247, 1153, 1018, 983, 767, 692; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=7,78-7,74 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,5,
2H), 7,38 (t, J=7,4, 1H), 2,59 (d, J=2,5, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 6H); RMN-C (151 MHz, CDCh) 6=152,0, 130,9, 129,0, 128,6, 128,5, 69,8, 64,4, 41,6, 36,0, 30,0; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C18H21IN3, 406,0775; observado: 406,0771.
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frans-2-(5-Yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-difeniletanol (11). Se sintetizo a partir de 1-yodo-fenilacetileno y frans-2-azido-1,2-difeniletanol utilizando el procedimiento general, 0,196 g, 0,419 mmoles, 96%; p.f.=152°C a 154°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3296, 2971, 1493, 1380, 1325, 1159, 1105, 950, 770, 744; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=7,83- 15 7,79 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,6, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 10H), 5,86 (dd, J=5,6, 2,4, 1H), 5,66 (d, J=5,7,
1H), 3,75 (br s, 1H, OH); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 6=149,4, 139,3, 134,1, 130,1, 129,2, 129,0, 128,9, 128,7,
128,6, 128,5, 127,7, 126,9, 78,5, 75,6, 71,4; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C22H19IN3O, 468,0567; observado: 468,0571.
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ferc-Butil-5-yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-carboxilato (12). Se sintetizo a partir de 1-yodo-fenilacetileno y ferc-butil- carbamoilazida utilizando el procedimiento general, purificando la muestra mediante cromatograffa de columna (Hex:EtOAc 4:1); 0,208 g, 0,560 mmoles, 77%; p.f.=87°C a 90°C; IR (v[cm'1]) 2984, 1774, 1468, 1394, 1342, 1287, 25 1142, 959, 847, 752, 693; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,95-7,91 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 3H), 1,69 (s, 9H); RMN-13C
(150 MHz, CDCl3) 6=153,0, 145,0, 130,1, 128,8, 128,5, 128,5, 96,3, 88,0, 28; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+Na]+ calculado para C13H-MlN3NaO2, 394,0023; observado: 394,0024.
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2-(Bis(5-yodo-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)imidazo[1,2-a]piridina (13). Se sintetizo a partir de 1-yodo- fenilacetileno y 2-(diazidometil)imidazo[1,2-a]piridina utilizando el procedimiento general, 0,618 g, 0,922 mmoles, 84%; p.f.=183°C a 185°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3080, 1500, 1474, 1444, 1330, 1128, 982, 809, 754, 739, 693; RMN-1H (DMSO-d6, 600 MHz) 6 8,60-8,59 (m, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,92-7,90 (m, 4H), 7,60 (br s, 1H), 7,5335 7,50 (m, 4H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H); RMN-13C (DMSO-d6, 150 MHz) 6 150,4,
131,2, 130,1, 130,05, 128,9, 128,4, 127,4, 118,4, 114,3, 84,0, 73,4; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C24H17I2N8, 670,9660; observado: 670,9657.
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2-Fluoro-4-((5-yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-6-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1,3,5-triazina (14). Se sintetizo a partir de 2-fluoro-4-(3-yodoprop-2-iniloxi)-6-( 1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-1,3,5-triazina y 3-trifluorometil- 5 bencilazida utilizando el procedimiento general, 0,311 g, 0,556 mmoles, 80%; p.f.=185°C a 187°C (dec.); IR (v[cm-1]) 3130, 3059, 1595, 1555, 1418, 1357, 1173, 1104, 1056, 911, 803, 756; RMN-H (600 MHz, CDCla) 6=7,61-7,58 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,21 (dd, J=3,9, 2,5, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,09 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 6=171,5 (dd, J=361,1, 15,4), 171,3, 169,8, 135,0, 133,0, 131,6 (q, J=32,8), 131,5, 129,9, 125,9 (q, J=3,6), 125,1 (q, J=3,7), 123,9 (q, J=272,4), 121,5, 81,6, 61,7, 54,0, 39,0; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado 10 para C18H15F4IN7O, 560,0313; observado: 560,0311.
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2-(5-Yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-2-ol (15). Se sintetizo a partir de 4-yodo-2-metilbut- 15 3-in-2-ol y 3-trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general, 3,82 g, 9,30 mmoles, 93%; p.f.=77°C a
80°C; IR (v[cm-1]) 3385, 2981, 2938, 1326, 1170, 1120, 1074, 763, 699; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=7,58-7,57 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 1,66 (s, 6H); RMN-13C (151 MHz, CDCls) 6=156,4, 135,4, 131,5 (q, J=33,2), 131,4, 129,8, 125,7 (q, J=3,7), 125,1 (q, J=3,8), 123,9 (q, J=272,4), 74,2, 69,7, 53,8, 30,1; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C13H14F3IN3O, 412,0128, observado: 412,0126.
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5-Yodo-4-(tiofen-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol (16). Se sintetizo a partir de 3-(yodoetinil)tiofeno y 3- trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general, 0,994 g, 2,284 mmoles, 99%; p.f.=153°C a 158°C 25 (dec.); IR (v[cm'1]) 3121, 1326, 1194, 1163, 1096, 1075, 853, 792, 702; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=7,97-7,93 (m,
1H), 7,75 (d, J=5,0, 1H), 7,59 (d, J=7,7, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,7, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 5,69 (s, 2H); RMN- 13C (151 MHz, CDCls) 6=147,5, 135,4, 131,6 (q, J=32,7), 131,3, 131,0, 129,8, 126,7, 126,2, 125,7 (q, J=3,7), 124,9 (q, J=3,8), 123,9 (q, J=272,4), 123,5, 76,0, 53,9; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C14H10F3IN3S, 435,9587; observado: 435,9586.
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4-((5-Yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-metoxibenzaldehfdo (17). Se sintetizo a partir de 4-(3-yodoprop-2-iniloxi)-3-metoxibenzaldehfdo y 3-trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general, 35 0,398 g, 0,769 mmoles, 97%; p.f.=130°C a 134°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3123, 1702, 1689, 1588, 1506, 1329, 1262,
1133, 1123, 994, 792; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=9,83 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,6, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,7, 1H), 7,41 (dd, J=15,8, 6,7, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,1, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCls) 6=191,2, 153,1, 150,5, 147,5, 135,0, 131,6, 131,6 (q, J=32,7), 131,1, 129,9, 126,7, 125,9 (q, J=3,6), 125,1 (q, J=3,7), 123,9 (q, J=272,4), 113,5, 109,7, 81,2, 62,9, 56,3, 54,0; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ 40 calculado para C1gH16F3IN3O3, 518,0183; observado: 518,0186.
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1-(5-Yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N,N-dimetilmetanamina (18). Se sintetizo a partir de 3- yodo-N,N-dimetilpropargilamina y 3-trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general; la muestra se 5 purifico mediante cromatograffa de columna (CHCl3:MeOH 30:1), 0,391 g, 0,953 mmoles, 80%; p.f.=117°C a 119°C (dec.); IR (v[cm'1j) 2973, 2827, 1455, 1326, 1164, 1118, 1020, 757; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=7,57 (d, J=7,7, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (t, J=7,7, 1H), 7,39 (d, J=7,7, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,29 (s, 6H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 6=149,1, 135,5, 131,5 (q, J=32,6), 131,3, 129,9, 125,7 (q, J=3,7), 124,9 (q, J=3,7), 123,9 (q, J=272,5), 81,0,
53,9 (d, J=37,0), 45,3, 30,3; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C^H-iaEsI^, 411,0288; observado: 10 411,0287.
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4-Ciclopropil-5-yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol (19). Se sintetizo a partir de (yodoetinil)ciclopropano y 15 3-trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general, 0,589 g, 1,498 mmoles, 96%; p.f.: 129°C a 134°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3087, 3011, 1453, 1325, 1165, 1122, 1074, 777, 701; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,57-7,56 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,7, 1H); 7,39 (d, J=7,7, 1H), 5,57 (s, 2H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,06-1,01 (m, 2H), 0,99-0,93 (m, 2H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=153,8, 135,6, 131,7 (q, J=32,6), 131,4, 129,7, 125,6 (q, J=3,7), 125,0 (q, J=3,9), 124,0 (q, J=272,3), 77,9, 53,7, 7,8, 7,5; EMAR (IEP-TDV) (m/z); [M+Na]+ calculado para C1aH11EaINaNa, 415,9847, 20 observado: 415,9847.
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5-(4,5-Dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)-1-((5-yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)pirrolidfn-2-ona 25 (20). Se sintetizo a partir de 5-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)-1-(3-yodoprop-2-inil)pirrolidfn-2-ona y 3-
trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general, 0,663 g, 0,982 mmoles, 93%; p.f.=105°C a 110°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3002, 2104, 1696, 1415, 1327, 1166, 1123, 1074, 921, 829, 753, 702; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, J=7,7, 1H), 7,40 (d, J=7,7, 1H), 6,16 (d, J=7,6, 1H), 5,59 (d, J=3,3, 2H), 4,88 (d, J=15,7, 1H), 3,92 (d, J=15,7, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,49 (dd, J=17,1, 9,9, 1H), 2,43-2,36 30 (m, 1H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=175,0, 147,0, 135,1, 131,6 (m), 131,5, 129,9, 126,1, 125,8 (m), 125,1 (m),
123,9 (m), 79,6, 78,3, 53,9, 36,4, 28,6, 25,6; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C-rH-mB^^O, 673,8618; observado: 673,8613.
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Tris((5-yodo-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amina (21). Se sintetizo a partir de tris(3-yodoprop- 2-inil)amina y 3-trifluorometil-bencilazida utilizando el procedimiento general, se trituro la muestra con MeCN, 0,391 g, 0,352 mmoles, 81%; p.f.=171°C a 173°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3072, 1445, 1328, 1162, 1123, 1095, 756; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,62 (s, 3H), 7,59 (d, J=7,7, 3H), 7,51 (d, J=7,6, 3H), 7,44 (t, J=7,7, 3H), 5,48 (s, 6H), 3,64 (s,
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6H); RMN-13C (151 MHz, CDCI3) 8=149,4, 135,4, 132,3, 131,6 (q, J=32,7), 129,8, 125,9 (q, J=3,6), 125,8 (q, J=3,5), 123,8 (q, J=272,5), 81,2, 53,6, 48,2; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]- calculado para C33H25F9I3N10, 1112,9249, observado: 1112,9249.
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(S)-EtiI-2-(hidroxibis(5-yodo-1-(3-(trifIuorometiI)benciI)-1 H-1,2,3-triazoI-4-iI)metiI)pirroIidin-1-carboxiIato (22). Se
sintetizo a partir de 2-(3-hidroxi-1,5-diyodopenta-1,4-diin-3-iI)pirroIidm-1-carboxiIato de (S)-etiIo y 3-trifIuorometiI- benciIazida utiIizando eI procedimiento generaI, Ia muestra se purifico mediante cromatograffa de coIumna (Hex:EtOAc 2:1), 0,408 g, 0,466 mmoIes, 73%; p.f.=185°C a 189°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3537, 3075, 2978, 1675, 1453, 1328, 1159, 1111, 1077, 701; RMN-1H (600 MHz, CDCI3) 8=7,55 (d, J=5,4, 3H), 7,50-7,36 (m, 5H), 6,60 (br s, 1H, OH), 5,74-5,50 (m, 4H), 5,21 (dd, J=8,5, 4,0, 1H), 4,07 (br s, 2H), 3,46 (br s, 1H), 2,99 (br s, 1H), 2,38 (br s, 1H), 2,35-2,23 (m, J=8,3, 1H), 1,61 (br s, 1H), 1,19 (br s, 3H), 1,13 (br s, 1H); RMN-13C (151 MHz, CDCI3) 8=159,1,
153.2, 150,4, 133,1 (m), 131,5 (m), 129,7, 129,6, 125,6 (m), 125,9 (m), 124,6 (m, J=3,7), 124,2 (m), 79,8, 79,7, 75,6,
65.2, 62,2, 53,8, 53,7, 48,2, 29,0, 23,9, 15,0; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H] caIcuIado para C28H26F6I2N7O3, 876,0085; observado: 876,0083.
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1-((2R,4S,5S)-4-(4-(3-(5-((1H-1,2,4-triazoI-1-iI)metiI)-5-(2,4-difIuorofeniI)oxazoIidfn-3-iI)feniI)-5-yodo-1H-1,2,3-triazoI- 1-iI)-5-(hidroximetiI)tetrahidrofuran-2-iI)-5-metiIpirimidfn-2,4(1H,3H)-diona (grafico T.O.C.). Se sintetizo a partir de 5- ((1 H-1,2,4-triazoI-1-iI)metiI)-5-(2,4-difIuorofeniI)-3-(3-(yodoetiniI)feniI)oxazoIidina (0,90 g, 1,83 mmoIes) y azidotimidina (0,49, 1,83 mmoIes) utiIizando eI procedimiento generaI, Ia muestra se purifico mediante cromatograffa de coIumna (EtOAc - EtOAc:MeOH 10:1) en geI de sfIice funcionaIizado Biotage KP-NH, y se aisIo en forma de una mezcIa 1:1 de diastereomeros, 1,18 g, 1,55 mmoIes, 85%; p.f.=201°C a 210°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3300, 3061, 3011, 2930, 2859, 1686, 1608, 1500, 1473, 1272, 1102, 964, 852, 692; RMN-1H (600 MHz, CDCI3) 8=9,76 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (dd, J=15,1, 8,6, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,816,76 (m, 1H), 6,52 (d, J=7,6, 1H), 6,34 (t, J=6,8, 1H), 5,55-5,49 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,64 (dd, J=76,3,
14,6, 2H), 4,49 (d, J=3,0, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,85 (d, J=10,2, 1H), 3,67 (d, J=9,0, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,12 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,86 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCI3) 8=171,4, 164,2 (d, J=12,1), 162,3 (d, J=12,1), 160,0 (d, J=11,8), 158,4 (d, J=11,9), 151,4, 150,8, 145,1, 144,6, 138,4, 131,0, 129,8, 128,7-128,2 (m), 123,7-123,4 (m), 118,0, 113,9, 112,6, 111,9 (d, J=21,1), 111,4, 104,8 (t, J=25,9), 89,6, 85,7, 83,2 (d, J=3,6), 81,4, 78,2 (d, J=2,6), 62,3, 60,8, 55,4, 54,7 (d, J=5,3), 37,5, 14,4, 12,7; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ caIcuIado para C30H28F2IN9O5, 760,1299, observado: 760,1293.
Procedimiento de un reactor/dos etapas para Ia sfntesis de 5-yodotriazoIes utiIizando N-yodomorfoIina y CuI-TTTA - 1-benciI-5-yodo-4-p-toIiI-1H-1,2,3-triazoI (28): se disoIvio 4-metiI-feniIacetiIeno (0,5 g, 4,30 mmoIes) en THF (15 mI) y se trato con N-yodomorfoIina (2,201 g, 6,46 mmoIes) seguido de CuI (0,041 g, 0,215 mmoIes). Se reaIizo un seguimiento de Ia muestra mediante CG-EM. Tras 45 min., Ia reaccion se habfa compIetado y se habfa formado un precipitado bIanco fino. Se apIico Ia suspension sobre un fiItro de aIumina neutra (aproximadamente 25 mI) y se recogio Ia soIucion bajo vacfo. A continuacion, se Iavo eI fiItro 3 veces con THF (4,50 mI) (voIumen finaI de aproximadamente 30 mI, incIuyendo Ia reaccion originaI). Se cargo esta soIucion con benciIazida (0,573 g, 4,30 mmoIes), seguido de TTTA (0,092 g, 0,215 mmoIes) y finaImente CuI (0,041 g, 0,215 mmoIes). La reaccion se agito durante 3 h y despues se eIimino eI soIvente bajo un fIujo de aire comprimido y eI residuo se trituro con MeCN/Et2O. Se aisIo eI producto mediante fiItracion, proporcionando 28 en forma de un soIido bIanco (1,26 g, 3,36 mmoIes, 78%).
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1-Bencil-5-yodo-4-p-tolil-1H-1,2,3-triazol (28). p.f.=119°C a 120°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3033, 1541, 1497, 1357, 1229, 1079, 984, 819, 695; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=7,75 (d, J=8,1, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,1, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCla) 6=150,5, 138,7, 134,6, 129,4, 129,1, 128,7, 128,0,
127,5, 76,3, 54,5, 21,6; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C16H15IN3, 376,0305, observado: 376,0307.
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5-Yodo-4-(tiofen-3-il)-1-bencil-1H-1,2,3-triazol (29). Se sintetizo a partir de 3-(yodoetinil)tiofeno y bencilazida utilizando un procedimiento de un reactor/dos etapas, 1,24 g, 3,38 mmoles, 81%; p.f.=125°C a 127°C (dec.); IR (v[cm-1]) 3025, 1496, 1455, 1354, 1318, 1230, 1211, 1072, 1008, 783, 717; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=7,94 (d, J=1,6, 1H), 7,75 (d, J=4,7, 1H), 7,39 (dd, J=4,7, 3,0, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,64 (s, 2H); RMN- 13C (151 MHz, CDCls) 6=147,3, 134,5, 131,2, 129,1, 128,7, 127,9, 126,8, 126,1, 122,9, 76,0, 54,5; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C13H11IN3S, 367,9713, observado: 367,9713.
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4-Ciclopropil-5-yodo-1-bencil-1H-1,2,3-triazol (30). Se sintetizo a partir de (yodoetinil)ciclopropano y bencilazida utilizando un procedimiento de un reactor/dos etapas, 0,843 g, 2,59 mmoles, 69%; p.f. = 114°C a 116°C (dec.); IR (v[cm-1]) 3028, 1544, 1495, 1451, 1421, 1359, 1333, 1290, 1217, 1145, 1074, 1033, 724; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=7,31-7,25 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 1,72 (dq, J=8,4, 5,0, 1H), 1,01-0,97 (m, 2H), 0,91 (ddd, J=10,8,
6,5, 4,1, 2H); RMN-13C (151 MHz, CDCls) 6=153,4, 134,7, 129,0, 128,5, 127,9, 77,9, 54,2, 7,7, 7,4; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C12H13IN3, 326,0149, observado: 326,0151.
Procedimiento de un reactor, tres etapas para la sfntesis de 1,4,5-triariltriazoles - 1-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-p-tolil-1H- 1,2,3-triazol (31): se disolvio fenilacetileno (0,511 g, 5 mmoles) en THF (20 ml) y se trato con N-yodomorfolina (2,56 g, 7,50 mmoles) seguido de CuI (0,048 g, 0,250 mmoles). La muestra se agito durante 45 min. y se realizo un seguimiento mediante CG-EM. Despues de este tiempo la suspension se vertio sobre un filtro de alumina neutra (aproximadamente 30 ml) y se recogio la solucion bajo vacfo. A continuacion se lavo el filtro 3 veces con THF (7,5 ml) (volumen final: aproximadamente 42 ml, incluyendo la reaccion original). Se cargo esta solucion con 4- metoxifenilazida (0,746 g, 5,00 mmoles) seguido de TtTA (0,107 g, 0,250 mmoles) y finalmente CuI (0,048 g, 0,250 mmoles). La reaccion se agito durante 2 h y se realizo un seguimiento mediante CL-EM. Despues de este tiempo se habfan consumido los materiales de partida. A continuacion se cargo la reaccion con acido p-tolilboronico (1,360 g, 10,00 mmoles) y TEA (2,108 ml, 15,00 mmoles) y despues se calento a 65°C. A continuacion se anadio Pd(OAc)2 (0,022 g, 0,100 mmoles) y la reaccion se agito durante 4 h. Despues de este tiempo se eliminaron los componentes volatiles bajo vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa de columna (Hex:EtOAc 4:1). Lo anterior proporciono 31 en forma de un solido blanco (1,25 g, 3,65 mmoles, 73%).
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1 -(4-Metoxifenil)-4-fenil-5-p-tolil-1 H-1,2,3-triazol (31). p.f.=162°C a 166°C (dec.); IR (v[cm'1]) 2967, 1512, 1484, 1253, 1182, 994, 832, 780, 697; RMN-1H (600 MHz, CDCh) 6=7,59 (d, J=7,9, 2H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,21 (d, J=8,6, 2H),
7,09 (dd, J=45,5, 7,6, 4H), 6,85 (d, J=8,6, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=160,0, 144,6,
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139,5, 134,1, 131,3, 130,2, 129,9, 129,9, 128,7, 128,0, 127,5, 126,8, 124,9, 114,4, 55,7, 21,6; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C22H20N3O, 342,1601, observado: 342,1601.
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5-(4-Metoxifenil)-1-fenil-4-p-tolil-1H-1,2,3-triazol (32). Se sintetizo a partir de 4-metil-fenilacetileno, fenilazida, N- yodomorfolina y acido 4-metoxi-fenilboronico utilizando un procedimiento de un reactor/tres etapas, 1,22 g, 3,55 mmoles, 71%; p.f.=1720C a 174°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3064, 2922, 1611, 1523, 1499, 1250, 1177, 995, 847, 820, 760, 687; RMN-1H (600 MHz, CDCla) 6=7,49 (d, J=8,0, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,10 (dd, J=13,0, 8,2, 4H), 6,85 (d, J=8,4, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); RMN-C (151 MHz, CDCla) 6=160,4, 144,9, 137,8, 136,9, 133,4, 131,7, 129,4, 129,3, 129,0, 128,3, 127,4, 125,4, 119,9, 114,7, 55,5, 21,5; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C22H20N3O, 342,1601, observado: 342,1600.
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4-(4-Metoxifenil)-5-fenil-1-p-tolil-1 H-1,2,3-triazol (33). Se sintetizo a partir de 4-metoxi-fenilacetileno, 4-metil- fenilazida, N-yodomorfolina y acido fenilboronico utilizando un procedimiento general de un reactor/tres etapas, 1,19 g, 3,50 mmoles, 70%; p.f.=192°C a 195°C (dec.); IR (v[cm'1]) 3019, 2937, 1619, 1517, 1481, 1370, 1247, 1177, 1027, 997, 842, 820, 747; RMN-1H (600 MHz, CDCls) 6=7,50 (d, J=8,4, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,20-7,11 (m, 6H), 6,83 (d, J=8,5, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); RMN-13C (151 MHz, CDCh) 6=159,5, 144,8, 139,2, 134,3, 133,1, 130,4, 129,9, 129,4, 129,2, 128,8, 128,2, 125,2, 123,6, 114,1, 55,4, 21,4; EMAR (IEP-TDV) (m/z): [M+H]+ calculado para C22H20N3O, 342,1601, observado: 342,1605.
La utilizacion de los terminos "un" y una" y "el" o "la" y referentes similares en el contexto de descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones, a continuacion) debe interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se encuentra claramente contradicho por el contexto. Las expresiones "que comprende", "que presenta", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye, aunque sin limitacion"), a menos que se indique lo contrario. El listado de intervalos de valores en la presente memoria meramente pretende servir como un procedimiento abreviado de referirse individualmente a cada valor por separado comprendido dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria, y cada valor separado se incorpora en la memoria tal como si se indicase individualmente en la presente memoria. Todos los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se encuentre claramente contradicho por el contexto. Ninguna palabra en la memoria debe interpretarse que indica algun elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.
Se han descrito en la presente memoria unas formas de realizacion preferidas de la presente invencion, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores de poner en practica la invencion. Las variaciones de dichas formas de realizacion preferidas resultaran evidentes para el experto ordinario en la materia a partir de la descripcion anteriormente proporcionada.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para preparar un compuesto 1,2,3-triazol, que comprende poner en contacto una azida organica con un 1-haloalquino 2-sustituido, en presencia de un catalizador de cobre y un ligando coordinador de cobre en un medio de reaccion lfquido, formando asf un compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido que incluye un sustituyente halo en la posicion 5 del triazol, la parte organica de la azida organica en la posicion 1 del triazol y el sustituyente del 1- haloalquino en la posicion 4 del triazol.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el 1-haloalquino comprende un 1-yodoalquino.
  3. 3. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el catalizador de cobre comprende una sal de Cu(I).
  4. 4. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador de cobre o una parte del mismo se genera in situ mediante reduccion de una sal de Cu(II).
  5. 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador de cobre o una parte del mismo se genera in situ mediante oxidacion de Cu(0).
  6. 6. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ligando coordinador de cobre comprende uno o mas materiales seleccionados de entre el grupo que consiste en una amina, un tiol o sal del mismo, un sulfuro, un disulfuro, un tiofeno, un tiazol y una fosfina.
  7. 7. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ligando coordinador de cobre comprende una amina terciaria 1,2,3-triazol-sustituida.
  8. 8. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 un solvente organico aprotico.
  9. 9. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 un alcohol.
  10. 10. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 agua.
  11. 11. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que incluye la etapa adicional de poner en contacto el compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido con un acido arilboronico en presencia de un catalizador de Pd(0), sustituyendo asf el sustituyente 5-halo del triazol con la parte arilo del acido arilboronico.
  12. 12. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que incluye la etapa adicional de poner en contacto el compuesto 1,2,3-triazol 1,4,5-sustituido con un agente reductor para sustituir el sustituyente 5-halo con un hidrogeno.
  13. 13. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la azida organica comprende un sustituyente polietilenglicol y el 1-haloalquino 2-sustituido comprende un 1-yodoalquino 2-sustituido, en el que el sustituyente del alquino comprende una protefna.
  14. 14. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la azida organica comprende un sustituyente protefna y el 1-haloalquino 2-sustituido comprende un 1-yodoalquino 2-sustituido, en el que el sustituyente del alquino comprende un grupo polietilenglicol.
  15. 15. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el medio de reaccion lfquido incluye un agente reductor.
    a 7, en el que el medio de reaccion lfquido comprende
    a 8, en el que el medio de reaccion lfquido comprende
    a 9, en el que el medio de reaccion lfquido comprende
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