ES2557638T3 - Método para la preparación de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación del compuesto de fórmula (XXI),**Fórmula** el método comprende una etapa (N); la etapa (N) comprende una reacción (N-reac); la reacción (N-reac) es una reacción del compuesto de fórmula (XXII) con un catalizador (N-cat);**Fórmula** el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, al(O-alquilo C1-4)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-alquilo C1-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, sustancia sólida inorgánica ácida, resina de intercambio iónico ácida, carbón tratado con ácido inorgánico y mezclas de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal
La invencion describe un metodo para la preparacion de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal a partir de 1-bromo-2,3- dimetilbenceno y acetona, su uso en perfumes y su uso para la preparacion de medetomidina.
Los aldehldos aromaticos se usan ampliamente como sabores y fragancias en cosmeticos, perfumes y numerosos productos del hogar. Los aldehldos aromaticos alfa, beta-insaturados, tales como los aldehldos cinamicos sustituidos, se sabe que tienen distintas fragancias y se usan por lo tanto en la industria del perfume.
El documento WO 98/45237 A desvela ciertos aldehldos aromaticos, un metodo para producirlos partiendo de acetales de acetofenona, su uso como perfumes y su uso como intermedios para la preparacion de 3-arilpropanales. Deben tener una fragancia almizclada.
Mukherjee-Muller et al., Helvetica Chimica Acta, 1977, 60, 1758-1780, desvela un proceso para la preparacion de 2- (dimetilfenil)propanaldehldos como una mezcla de 3 isomeros sin identificar. Se desconoce la posicion del metilo en los grupos aromaticos. Estos compuestos se preparan por una reaccion de reordenamiento en presencia de un catalizador acido (acido sulfurico) a partir de ciertos alcoholes triclclicos.
Las industrias del perfume y de los productos domesticos tienen una necesidad constante de nuevos perfumes con fragancias interesantes, nuevas y todavla no disponibles para aumentar la eleccion disponible de fragancias y para adaptar las fragancias a la demanda siempre cambiante de la moda. Ademas las respectivas sustancias necesitan sintetizarse economicamente con calidad consistente.
Se desean fragancias de alta pureza y fuertes. La presente invencion proporciona nuevos aldehldos aromaticos alfa, beta-insaturados, que tienen una fragancia aldehldica fuerte e interesante, intensamente picante y dulce y un proceso mejorado para la produccion de los mismos.
En el siguiente texto,
halogeno significa F, Cl, Br o I, preferentemente Cl, Br o I;
“alquilo” significa alquilo lineal, ramificado, clclico o ciclo, preferentemente significa el comunmente aceptado que significa alquilo lineal o ramificado; si no se indica de otra manera. Los ejemplos de “alquilo” incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo y similares;
“alquilo clclico” o “cicloalquilo” pretenden incluir restos cicloalifaticos, bicicloalifaticos y tricicloalifaticos;
“alcano” significa un alcano lineal, ramificado o clclico, preferentemente un alcano lineal o ramificado;
“alcanol” significa un hidroxialcano, teniendo alcano el significado que se define anteriormente tambien con sus realizaciones preferidas;
Ac
tBu
DBU:
DABCO
DIPEA
DMA
DMF
EDTA-Na2
hexanos
NMP
OTf
MPS
salen
acido sulfamico
TEMPO
THF
xileno
acetilo;
butilo terciario;
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
N-etil-N,N-diisopropilamina;
N,N-dimetilacetamida;
N,N-dimetilformamida;
acido etilendiaminotetraacetico disodico;
mezcla de hexanos isomericos;
N-metil-2-pirrolidona;
trifluorometansulfonato, tambien conocido como triflato;
KHSO5, tambien conocido como peroximonosulfato potasico o monopersulfato potasico y comerciado como una sal triple con la formula 2 KHSO5 KHSO4 K2SO4 bajo los nombres comerciales Caroat® y Oxone®, por lo tanto KHSO5 se usa normalmente en la forma de su sal triple;
ligando obtenido a partir de una condensacion de salicilaldehldo o de un derivado de salicilaldehldo sustituido con etilendiamina o con una etilendiamina sustituida;
HO-SO2-NH2;
1-oxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina; tetrahidrofurano
1,2-dimetilbenceno, 1,3-dimetilbenceno, 1,4-dimetilbenceno o una mezcla de los mismos;
si no se indica de otra manera.
El objetivo de la invencion es un metodo para la preparacion del compuesto de formula (XXI):
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la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac);
la reaccion (N-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat);
el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, Mgl2, AlCl3, al(O-alquilo Ci-4)3, SnCl4,
TiCl4, Ti(O-alquilo Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, Bids, ZnCb, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2,
NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, sustancia solida inorganica acida, resina de intercambio ionico acida, carbon tratado con acido inorganico y mezclas de los mismos.
Preferentemente, la sustancia solida inorganica acida son aluminosilicatos.
Preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona del grupo que consiste en copolfmeros de estireno y divinilbenceno y de polietilenos ramificados o lineales perfluorados, funcionalizandose estos polfmeros con grupos SO3H;
mas preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona del grupo que consiste en copolfmeros de estireno y divinilbenceno que contienen mas de un 5 % de divinilbenceno, preferentemente siendo macroreticular y de polietilenos perfluorados, funcionalizandose estos polfmeros con grupos SO3H.
Preferentemente, el acido inorganico, con el que se trato el carbon, se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4 y HNOs.
Preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metansulfonico, acido p-toluensulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCb, BF3OEt2, MgCb, MgBr2, AlCb, ZnCb, Cu(BF4)2, aluminosilicatos, resinas de intercambio ionico acidas, carbon tratado con HCl, H2SO4 o HNO3 y mezclas de los mismos; mas preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido metansulfonico, acido p-toluensulfonico, HCl, H2SO4, BFsOEt2, Cu(BF4)2, aluminosilicatos, resinas de intercambio ionico acido y mezclas de los mismos.
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza en un disolvente (N-disolv);
el disolvente (N-disolv) se selecciona del grupo que consiste en agua, terc-butanol, isopropanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, metil-THF, NMP, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, benceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico y mezclas de los mismos;
preferentemente de agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, tolueno, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico y mezclas de los mismos;
mas preferentemente de agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, tolueno, acetato de etilo y mezclas de los mismos;
incluso mas preferentemente de acetonitrilo, THF, 2-metil-THF, diclorometano, tolueno, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
El catalizador (N-cat) puede usarse en una forma pura o como hidrato.
El catalizador (N-cat) puede usarse como una solucion en disolvente (N-disolv).
Preferentemente, la relacion molar entre el catalizador (N-cat) y el compuesto de formula (XXII) es de 1:1000 a 10:1, mas preferentemente de 1:100 a 5:1, incluso mas preferentemente de 1:20 a 1:1, especialmente de 1:10 a 1:2.
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Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac) es de -20 a 200 °C, mas preferentemente de 0 a 150 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 100 °C.
La reaccion (N-reac) puede realizarse en un sistema, que esta cerrado o abierto a la atmosfera.
En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion de un disolvente (N-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac).
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza a una presion de 1 kPa a 2 MPa (de 0,01 bar a 20 bar), mas preferentemente de 0,01 a 1 MPa (de 0,1 a 10 bar), incluso mas preferentemente de presion atmosferica a 0,5 MPa (5 bar). Mas preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza en un sistema abierto.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (N-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente de 2 h a 24 h.
De forma alternativa, la reaccion (N-reac) puede realizarse como una reaccion continua en fase gaseosa pasando el compuesto evaporado de formula (XXII) sobre el catalizador (N-cat). Esta reaccion en fase gaseosa puede realizarse en presencia de un gas inerte, el gas inerte se selecciona preferentemente del grupo que consiste en nitrogeno, un gas noble y dioxido de carbono.
Despues de la reaccion (N-reac), el compuesto de formula (XXI) puede aislarse mediante metodos convencionales tales como evaporacion de los componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentration, filtration, cristalizacion, destilacion, cromatografla y cualquier combination de los mismos, que se conocen por si mismos por un experto en la materia.
Preferentemente, cualquier componente volatil de la mezcla de reaccion o anadido o generado durante el tratamiento puede retirarse por evaporacion a presion reducida.
Preferentemente, la mezcla de reaccion que resulta de la reaccion (N-reac) o cualquier fase acuosa durante el tratamiento despues de la reaccion (N-reac) puede extraerse con un disolvente (M-extraer),
el disolvente (M-extraer) se selecciona preferentemente del grupo que consiste en agua, tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo C1-8 de acido acetico y combinaciones de los mismos; el ester de alquilo C1-8 de acido acetico es preferentemente un ester de alquilo C1-4 de acido acetico, mas preferentemente se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; preferentemente el disolvente (M-extraer) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo y mezclas de los mismos.
Preferentemente, cualquier lavado de cualquier fase organica despues de la reaccion (N-reac) puede realizarse con agua, con una base (M-alcalinizar), con una solution acuosa de una base (M-alcalinizar), con una solution de una base (M-alcalinizar), con una solucion acuosa de un acido (M-acido) o con salmuera.
Preferentemente la base (M-alcalinizar) se selecciona del grupo que consiste en NaHCO3, Na2CO3, NaOH y mezclas de los mismos.
Preferentemente, la base (M-alcalinizar) se anade en una cantidad tal que el pH de la mezcla resultante es de 7 a 12, mas preferentemente de 8 a 10, incluso mas preferentemente de 8 a 9.
Preferentemente, el acido (M-acido) se selecciona del grupo que consiste en acido oxalico, acido cltrico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 y mezclas de los mismos.
Cualquier extracto o lavado puede seguirse de filtracion y concentracion del extracto o de la mezcla lavada.
En otra realization preferida, el compuesto de formula (XXI) se purifica despues de la reaccion (N-reac) por cromatografla.
Cualquier fase organica puede secarse, preferentemente sobre MgSO4 o Na2SO4.
Cualquier concentracion se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XXI) puede obtenerse en una etapa (N) como el aldehldo como se representa en la formula (XXI), pero tambien en la forma de su hidrato o hemiacetal. El hemiacetal del compuesto de formula (XXI), que puede resultar como producto de la etapa (N), puede ser el producto de una reaccion de adicion entre el aldehldo como se representa en la formula (XXI) y un alcohol seleccionado del grupo que consiste en terc-butanol e isopropanol, o entre el aldehldo como se representa en la formula (XXI) y cualquier alcohol que se usa durante el aislamiento despues de la reaccion (N-reac).
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Por lo tanto la formula (XXI) para el fin de la presente invention abarca el aldehido, el hidrato y el hemiacetal.
Cuando el compuesto de formula (XXI) se obtiene a partir de la reaction (N-reac) en forma de su hidrato o de un hemiacetal, el hidrato o el hemiacetal pueden convertirse en el aldehido mediante reacciones convencionales conocidas por el experto en la materia.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXII) se prepara en una etapa (O) o en dos etapas, las dos etapas son la etapa (O1) y la etapa (O2);
la etapa (O) comprende una reaccion (O-reac);
la reaccion (O-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXIII), con un reactivo (O-react);
el reactivo (O-react) se selecciona del grupo que consiste en acido peracetico, acido trifluoroperacetico, acido perbenzoico, acido 3-cloroperbenzoico, acido monoperftalico, dimetildioxirano, terc-butilhidroperoxido, peroxido de dibenzoilo, cumenohidroperoxido, oxigeno, aire, hipoclorito sodico, KHSO5, Na2O2, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico y mezclas de los mismos;
la etapa (O1) comprende una reaccion (O1-reac);
la reaccion (O1-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXIII) con agua y con un compuesto (O1- comp);
el compuesto (O1-comp) se selecciona del grupo que consiste en bromo, N-bromosuccinimida, cloro, N- clorosuccinimida, yodo, N-iodosuccinimida, IBr, BrCl y mezclas de los mismos;
la etapa (O2) comprende una reaccion (O2-reac),
la reaccion (O2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (O1-reac) con una base (O2-base); la base (O2-base) se selecciona del grupo que consiste en hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido calcico y mezclas de los mismos;
Preferentemente, el reactivo (O-react) se selecciona del grupo que consiste en acido peracetico, terc- butilhidroperoxido, oxigeno, aire, hipoclorito sodico, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico y mezclas de los mismos; mas preferentemente, el reactivo (O-react) es H2O2 acuoso.
Preferentemente, la reaccion (O-react) se realiza en un disolvente (O-disolv);
el disolvente (O-disolv) se selecciona del grupo que consiste en agua, soluciones acuosas de NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3 o K2CO3, benceno, tolueno, NMP, dioxano, acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, terc-butanol, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano y mezclas de los mismos;
preferentemente de agua, soluciones acuosas de NaHCO3, KHCO3 o K2CO3, tolueno, dioxano, acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, terc-butanol, acetonitrilo, diclorometano y mezclas de los mismos.
La reaccion (O-reac) puede realizarse en presencia de un catalizador (O-cat);
el catalizador (O-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido trifluoroacetico, trifluoroacetona, complejo de Mn(salen), aldehidos, N-oxido de N-metilmorfolina, 1-oxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y mezclas de los mismos; los aldehidos son preferentemente isobutiraldehido o benzaldehido.
La reaccion (O-reac) puede realizarse en presencia de un tampon (O-tamp);
preferentemente, el tampon (O-tamp) es un tampon acuoso y se selecciona del grupo que consiste en tampon K2CO3/EDTA-Na2, tampon fosfato y otros tampones conocidos por el experto en la materia; mas preferentemente, el tampon (O-tamp) es un tampon K2CO3/EDTA-Na2.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (O-reac) es de -20 a 100 °C, mas preferentemente de - 10 a 80 °C, incluso mas preferentemente de 0 a 50 °C.
La reaccion (O-reac) puede realizarse en un sistema que esta cerrado o abierto a la atmosfera.
En un sistema cerrado, la presion depende del punto de ebullition de un disolvente (O-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (O-reac).
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza a una presion de 1 kPa a 2 MPa (de 0,01 bar a 20 bar), mas preferentemente de 0,01 a 1 MPa (de 0,1 a 10 bar), incluso mas preferentemente de presion atmosferica a 0,5 MPa
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(5 bar). Mas preferentemente, la reaccion (O-reac) se realiza en
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (O-reac)
48 h, incluso mas preferentemente de 2 h a 24 h.
Despues de la reaccion (O-reac), el compuesto de formula (XXII) puede aislarse mediante metodos convencionales tales como evaporacion de los componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, cristalizacion, destilacion, cromatograffa y cualquier combinacion de los mismos.
Preferentemente, la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) se llevan a cabo en un disolvente (O-disolv), con el disolvente (O-disolv) como se define anteriormente, tambien con todas sus realizaciones preferidas.
Preferentemente, las temperaturas de reaccion de la reaccion (O1-reac) y de la reaccion (O2-reac) son identicas o diferentes e independientemente la una de la otra de -20 a 100 °C, mas preferentemente de -10 a 80 °C, incluso mas preferentemente de 0 a 50 °C.
La reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) pueden realizarse independientemente la una de la otra en sistemas que estan cerrados o abiertos a la atmosfera.
En un sistema cerrado, la presion depende del punto de ebullicion de un disolvente (O-disolv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (O1-reac) y de la reaccion (O-reac) respectivamente.
Preferentemente, la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) se realizan independientemente la una de la otra a presiones de 1 kPa a 2 MPa (de 0,01 bar a 20 bar), mas preferentemente de 0,01 a 1 MPa (de 0,1 a 10 bar), incluso mas preferentemente de presion atmosferica a 0,5 MPa (5 bar).
Mas preferentemente, la reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) se realizan en un sistema abierto.
Preferentemente, los tiempos de reaccion de la reaccion (O1-reac) y de la reaccion (O2-reac) se seleccionan independientemente la una de la otra de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente de 2 h a 24 h.
El producto de reaccion de la reaccion (O1-reac) y el compuesto de formula (XXII) de la reaccion (O2-reac) pueden aislarse mediante metodos convencionales tales como evaporacion de los componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, filtracion, cristalizacion, destilacion, cromatograffa y cualquier combinacion de los mismos.
La reaccion (O1-reac) y la reaccion (O2-reac) pueden realizarse consecutivamente sin aislamiento del producto de reaccion de la reaccion (O1-reac), pueden realizarse en un recipiente.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXII) no se afsla, la etapa (N) se realiza directamente despues de la etapa (O) o de la etapa (2) respectivamente en un recipiente. Para ello, el catalizador (N-cat) se anade simplemente a la mezcla de reaccion que resulta de la reaccion (O-reac) o de la reaccion (O2-reac) respectivamente.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXIII) se prepara en una etapa (P):
la etapa (P) comprende una reaccion (P-reac);
en la reaccion (P-reac) el compuesto de formula (XXIV) se expone a una temperatura (P-temp);
un sistema abierto.
es de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 1 h a
la temperatura (P-temp) es de 0 a 300 °C.
Preferentemente, la temperatura (P-temp) es de 5 a 200 °C, mas preferentemente de 100 a 150 °C.
La reaccion (P-reac) puede realizarse en un disolvente (P-disolv);
el disolvente (P-disolv) se selecciona del grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno, hexano, heptano, 1,2- dicloroetano, NMP, diclorometano, cloroformo y mezclas de los mismos; preferentemente de benceno, tolueno, xileno, diclorometano y mezclas de los mismos.
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Preferentemente, la reaction (P-reac) se realiza en presencia de un catalizador (P-cat);
el catalizador (P-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, KOH, NaOH, KHSO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, Mgl2, AlCl3, Al(O-
alquilo Ci-4)3, I2, AhO3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-alquilo Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BICla, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3,
GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, solido inorganico insoluble acido, resinas de intercambio ionico acidas, carbon tratado con un acido inorganico y mezclas de los mismos;
preferentemente de acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, H2SO4, KHSO4, H3PO4, solido inorganico insoluble acido, resinas de intercambio ionico acidas, carbon tratado con un acido inorganico y mezclas de los mismos.
Preferentemente, el solido inorganico insoluble acido son aluminosilicatos acidos o gel de silice.
Preferentemente, el acido inorganico, con el que se trato el carbono, se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4 y HNO3.
Preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona del grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno y de polietilenos ramificados o lineales perfluorados, funcionalizandose estos polimeros con grupos SO3H;
mas preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona del grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno que contienen mas de un 5 % de divinilbenceno, preferentemente siendo macrorreticulares y de polietilenos perfluorados, funcionalizandose estos polimeros con grupos SO3H.
Cuando la reaction (P-reac) se realiza en presencia de un catalizador (P-cat), la temperatura (P-temp) es preferentemente de 0 a200 °C, mas preferentemente de 10 a 150 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 100 °C.
La reaction (P-reac) puede realizarse en fase gaseosa pasando el compuesto evaporado de formula (XXIV) a traves de un tubo calentado, el tubo calentado puede cargarse con un catalizador (P-cat).
Despues de la reaction (P-reac), el compuesto de formula (XXIII) puede aislarse mediante metodos convencionales tales como evaporation de los componentes volatiles, extraction, lavado, secado, concentration, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combination de los mismos.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXIV) se prepara en tres etapas, las tres etapas son una etapa (Q1), una etapa (Q2) y una etapa (Q3);
la etapa (Q1) comprende una reaction (Q1-reac) mediante una reaction del compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-react);
Q es Br, Cl o I;
El reactivo (Q1-react) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, butillitio, sec-butillitio y mezclas de los mismos;
la etapa (Q2) comprende una reaction (Q2-reac);
la reaction (Q2-reac) es una reaction del producto de reaction de la reaction (Q1-reac) con acetona; la etapa (Q3) comprende una reaction (Q3-reac);
la reaction (Q3-reac) es una reaction del producto de reaction de la reaction (Q2-reac) con un reactivo (Q3- react).
El reactivo (Q3-react) se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, acido oxalico, acido citrico, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, acido acetico, acido propionico, acido formico y mezclas de los mismos.
Preferentemente, Q es Br.
Preferentemente, el reactivo (Q1-react) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio y mezclas de los mismos.
La reaction (Q1-reac) puede catalizarse con un catalizador (Q1-cat).
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El catalizador (Q1-cat) se selecciona del grupo que consiste en yodo, 1,2-dibromoetano, TiCl4, AICI3, PbCl2, BiCl3, LiCI y mezclas de los mismos.
Preferentemente, el reactivo (Q3-react) es agua o NH4Cl acuoso.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) se realiza en un disolvente (Q1-disolv).
Preferentemente, la reaccion (Q2-reac) se realiza en un disolvente (Q2-disolv).
Preferentemente, la reaccion (Q3-reac) se realiza en un disolvente (Q3-disolv).
Preferentemente, el disolvente (Q1-disolv), el disolvente (Q2-disolv) y el disolvente (Q3-disolv) son identicos o diferentes y se seleccionan independientemente el uno de los otros de THF, metil-THF, NMP, dietileter, metil-terc- butileter, metoxiciclopentano, diisopropileter, 1,2-dimetoxietano, trialquilC1-4-amina y mezclas de los mismos; mas preferentemente de THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, metil-terc-butileter, metoxiciclopentano, diisopropileter, trialquilC1-4-amina y mezclas de los mismos;
incluso mas preferentemente del grupo que consiste en THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, trietilamina y mezclas de los mismos.
Preferentemente el disolvente (Q1-disolv), el disolvente (Q2-disolv) y el disolvente (Q3-disolv) son identicos.
Las temperaturas de reaccion de la reaccion (Q1-reac), de la reaccion (Q2-reac) y de la reaccion (Q3-reac) son identicas o diferentes e independientemente las unas de las otras preferentemente de -100 150 °C, mas
preferentemente de -60 a 100 °C e incluso mas preferentemente de -20 a 80 °C.
La reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) pueden realizarse a una temperatura constante o la temperatura puede modificarse durante el progreso de las reacciones. Por ejemplo, las reacciones pueden ejecutarse durante un cierto tiempo a una primera temperatura y despues durante un tiempo posterior a una segunda temperatura diferente de la primera temperatura. De forma alternativa, la temperatura puede modificarse continuamente durante la reaccion.
Los tiempos de reaccion de la reaccion (Q1-reac), de la reaccion (Q2-reac) y de la reaccion (Q3-reac) son identicos
0 diferentes e independientemente los unos de los otros preferentemente de 30 min a 48 h, mas preferentemente de
1 a 24 h, incluso mas preferentemente de 2 a 12 h.
Las cantidades de disolvente (Q1-disolv), de disolvente (Q2-disolv) y de disolvente (Q3-disolv) son identicas o diferentes e independientemente las unas de las otras preferentemente de 2 a 40 veces, mas preferentemente de 3 a 10 veces, incluso mas preferentemente de 5 a 7 veces, del peso del compuesto de formula (XXV), del peso del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) y del peso del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) respectivamente.
Se usan preferentemente, de 1,0 a 10 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 5 moles equivalentes, incluso mas preferentemente de 1,1 a 3 moles equivalentes de reactivo (Q1-react), basandose los moles equivalentes en los moles del compuesto de formula (XXV).
Se usan preferentemente, de 1,0 a 10 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 5 moles equivalentes, incluso mas preferentemente de 1,1 a 3 moles equivalentes de acetona, basandose los moles equivalentes en los moles del compuesto de formula (XXV).
Se usan preferentemente, de 1,0 a 100 moles equivalentes, mas preferentemente de 1,1 a 50 moles equivalentes, incluso mas preferentemente de 1,1 a 30 moles equivalentes de reactivo (Q3-react), basandose los moles equivalentes en los moles del compuesto de formula (XXV) o de los moles del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac).
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan a presion atmosferica.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan en atmosfera inerte. Preferentemente, la atmosfera inerte se consigue mediante el uso de un gas inerte seleccionado del grupo que consiste en argon, otro gas noble, alcano de bajo punto de ebullicion, nitrogeno y mezclas de los mismos.
El alcano de bajo punto de ebullicion es un alcano C1-3, es decir metano, etano o propano.
Despues de la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac), el producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac), el producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) y el compuesto de formula (XXIV) respectivamente pueden aislarse mediante procedimientos convencionales tales como evaporacion de componentes
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volatiles, extraccion, lavado, secado, concentration, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquier combination de los mismos.
Preferentemente, el producto de reaction de la reaction (Q1-reac) y el producto de reaction de la reaction (Q2- reac) no se aislan.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan consecutivamente; preferentemente, la reaccion (Q1-reac), la reaccion (Q2-reac) y la reaccion (Q3-reac) se realizan en un recipiente.
En otra realization preferida, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) pueden realizarse en un recipiente anadiendo el reactivo (Q1-react) a una mezcla de compuesto de formula (XXV) y acetona en un disolvente (Q1- disolv); la reaccion (Q3-reac) se realiza a partir de entonces, preferentemente en el mismo recipiente.
El compuesto de formula (XXIV) se aisla preferentemente usando procedimientos convencionales tales como evaporation de componentes volatiles, hidrolisis y acidification opcional del residuo de mayor punto de ebullition, extraccion y destilacion.
Cualquier fase acuosa puede extraerse, preferentemente la extraccion se realiza con un disolvente (Q-extraer). El disolvente (Q-extraer) es benceno, tolueno, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
Cualquier fase organica puede secarse, preferentemente con sulfato magnesico.
Cualquier concentracion se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XXIV) puede purificarse, preferentemente por cristalizacion o destilacion a presion reducida.
Los compuestos de formula (XXI) y (XXII) son compuestos quirales y las formulas comprenden cualquier enantiomero asi como cualquier mezcla de enantiomeros de los compuestos de formula (XXI) o de formula (XXII) respectivamente.
Los compuestos de formula (XXV) son compuestos conocidos y pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos.
El progreso de cualquiera de las reacciones reaccion (N-reac), reaccion (O-reac), reaccion (O1-reac), reaccion (O2- reac), reaccion (P-reac), reaccion (Q1-reac), reaccion (Q2-reac) y reaccion (Q3-reac) puede monitorizarse mediante tecnicas convencionales, tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN), espectroscopia infrarroja (IR), Cromatografia Liquida de Alto Rendimiento (HPLC), Espectrometria de Masas por Cromatografia Liquida (LCMS) o Cromatografia en Capa Fina (TLC) y el tratamiento de la mezcla de reaccion puede empezar cuando la conversion del material de partida exceda el 95 % o cuando no pueda detectarse mas material de partida. El tiempo requerido para que esto ocurra dependera de la temperatura de reaccion precisa y de las concentraciones precisas de todos los reactivos y puede variar de lote a lote.
En general, cualquier fase organica puede secarse, preferentemente sobre MgSO4 o Na2SO4, si no se especifica de otra manera.
Un objetivo adicional de la invention es el uso del compuesto de formula (XXI) como una fragancia, preferentemente en perfumes o productos del hogar.
Un objetivo adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXI) para la preparation de medetomidina. La medetomidina es el compuesto de formula (XX)
y es un agonista alfa2 adrenergico, que se esta usando actualmente como un sedante y analgesico veterinario y se evalua como anestesico.
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El documento WO2011/070069A desvela un proceso para la preparacion de medetomidina, en el que el anillo de imidazol se construye durante un proceso multi-etapa partiendo del acido 2,3-dimetilbenzoico obtenible en el mercado.
El compuesto de formula (XX) se prepara preferentemente a partir del compuesto de formula (XXI) por un metodo, que comprende una reaccion (M1);
la reaccion M1 es una reaccion entre un compuesto de formula (XXI), un isocianuro y un compuesto que actua como fuente de nitrogeno;
el isocianuro es preferentemente un reactivo (M), el reactivo (M) se selecciona a partir del grupo que consiste en isocianuro de p-toluensulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometansulfonilmetilo, isocianuro de metansulfonilmetilo, isocianuro de bencensulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencensulfonilmetilo y mezclas de los mismos; el compuesto que actua como una fuente de nitrogeno es preferentemente un reactivo (M-A), el reactivo (M-A) se selecciona del grupo que consiste en amonlaco, acido sulfamico, p-toluensulfonamida, bencensulfonamida, 4- acetamidobencensulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y mezclas de los mismos;
preferentemente la reaccion (M1) se realiza en un disolvente (M), preferentemente el disolvente (M) se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y mezclas de los mismos.
Puede usarse cualquier secuencia de la reaccion del reactivo (M) y del reactivo (M-A) con el compuesto de formula (XXI) en la reaccion (M1):
el compuesto de formula (XXI) puede hacerse reaccionar en primer lugar con el reactivo (M) y despues anadirse el reactivo (M-A); o
el compuesto de formula (XXI) puede hacerse reaccionar en primer lugar con el reactivo (M-A) y despues anadirse el reactivo (M); o
el compuesto de formula (XXI) puede hacerse reaccionar simultaneamente con el reactivo (M) y con el reactivo (MA), esta realizacion se adecua preferentemente para el caso de que el reactivo (M-A) y el disolvente (M) sean identicos y sean formamida, carbamato de etilo o acetamida; preferentemente formamida.
Un objetivo adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXII) para la preparacion del compuesto de formula (XXI).
Un objetivo adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXIII) para la preparacion del compuesto de formula (XXII).
Un objetivo adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXIV) para la preparacion del compuesto de formula (XXIII).
Un objetivo adicional de la invencion es el uso del compuesto de formula (XXV) para la preparacion del compuesto de formula (XXIV).
En comparacion con la tecnica anterior, el metodo de la presente invencion ofrece varias ventajas: de forma importante, todo el marco de carbono del compuesto de formula (XXI) se construye en pocas etapas qulmicas, usando solamente reactivos baratos. No se necesitan grupos protectores y de esta manera la cantidad global de material usado se reduce, el tamano del lote basado en cantidades molares se aumenta.
En particular no se usan grupos de proteccion de tritilo o acetal y no es necesaria la protection de los imidazoles. Por lo tanto el numero y la cantidad de reactivos necesarios se reduce y al no necesitarse etapas de proteccion o desproteccion el malgasto se reduce, por el contrario a cuando por ejemplo se usa un grupo protector de tritilo o acetal. El metodo tiene buenos rendimientos.
El compuesto de formula (XXI) puede purificarse facilmente y obtenerse en una forma de alta pureza olorosa de fragancia o alta pureza de fragancia. Esto es particularmente importante para los productos destinados para usar como fragancia.
El producto se distingue por una fragancia muy especial buscada en la industria del perfume.
Ejemplos
Metodos
Los espectros de RMN 1H y 13C se grabaron en un instrumento Varian VNMRS 500 (500 MHz para 1H y 125 MHz para 13C) en CDCb. Los desplazamientos qulmicos se expresan en partes por millon que se refieren a TMS y constantes de acoplamiento (J) en hercios.
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EI significa espectro de masas de ionizacion de electrones (70 eV), se obtuvieron en un espectrometro AMD-604. ESI significa espectro de masas de ionizacion por pulverizacion de electrones.
Se destilo THF a partir de sodio/cetilo de benzofenona antes de usar; el THF anhidro obtenido se llama “THF seco” en el siguiente texto.
Ejemplo 1: 2-(2,3-dimetilfenil)-propan-2-ol, compuesto de formula (XXIV), preparado a traves de un intermedio de organomagnesio
Se disolvio 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (compuesto de formula (XXV), en el que Q es Br; 8,43 g, 45,6 mmol) en THF seco (15 ml) y se coloco en un embudo de goteo. Por separado, un alambre de Mg (1,10 g, 45,3 mmol) en THF seco (5 ml) se coloco en un matraz equipado con el embudo de goteo anteriormente mencionado, un agitador y un condensador a reflujo. La solucion de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (1,0 ml) se anadio a traves de un embudo de goteo y la reaccion se inicio por la adicion de 1,2-dibromoetano (3 gotas) y despues se anadio el resto de la solucion de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno. El contenido del embudo de goteo se anadio a una velocidad tal para mantener un reflujo ligero. Despues de completar la adicion, la mezcla se dejo a reflujo durante 1 h y despues se enfrio a 0 °C. Una solucion de acetona seca (4,2 ml, 58 mmol) en THF seco (15 ml) se anadio gota a gota y despues se agito la mezcla a una temperatura entre 0 y 20 °C durante 3 h. La mezcla se vertio en una solucion acuosa de NH4Cl saturada (100 ml), se extrajo con hexano (5 veces con 50 ml cada una), se seco con Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El producto principal se aislo a traves de cromatografla en columna en gel de sllice con hexano:acetato de etilo como eluyente (gradiente en v/v 15:1 a 10:1), hasta producir 3,50 g (47 %) del compuesto del tltulo.
RMN 1H: 1,68 (s, 6H), 1,70 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,03 a 7,10 (m, 2H), 7,29 a 7,32 (m, 1H).
RMN 13C: 17,72, 21,08, 31,24, 73,71, 123,11, 125,02, 129,02, 135,09, 138,69, 145,47.
MS (EI): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91.
Ejemplo 2: 2-(2,3-dimetilfenil)-propan-2-ol, compuesto de formula (XXIV), preparado a traves de un intermedio de organolitio
Se disolvio 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (compuesto de formula (XXV), en el que Q es Br; 4,25 g, 23,0 mmol) en THF seco (20 ml) en un matraz equipado con un termometro y una varilla de agitacion. La mezcla se enfrio a -78 °C. Se anadio n-butillitio (1,6 M en hexano, 17,5 ml, 28,0 mmol) gota a gota a traves de una jeringa, manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Cuando la adicion se completo, la mezcla se mantuvo a -78 °C y se agito a esta temperatura durante 1 h. Una solucion de acetona seca (1,85 ml, 25,2 mmol) en THF seco (5 ml) se anadio a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min, el bano de enfriamiento se retiro y la mezcla se dejo alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla se vertio en una solucion acuosa de NH4Cl saturada (100 ml), se extrajo con hexano (4 veces con 50 ml cada una), se seco sobre Na2SO4 y se purifico a traves de cromatografla en columna en gel de sllice con hexano:acetato de etilo como eluyente (v/v 32:1) para dar 3,45 g (91 %) del compuesto del tltulo. Los espectros de RMN medidos fueron identicos a aquellos grabados en el ejemplo 1.
Ejemplo 3: 1,2-dimetil-3-(2-propenil)-benceno, compuesto de formula (XXIII)
2-(2,3-Dimetilfenil)propan-2-ol, el compuesto de formula (XXIV), preparado de acuerdo con el ejemplo 1 o bien el ejemplo 2 (1,10 g, 6,70 mmol), se disolvio en benceno (20 ml) y se anadio monohidrato de acido p-toluensulfonico (35 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio gel de sllice (200 mg) y se continuo la agitacion durante aprox. 16 horas y despues la mezcla de reaccion se puso a reflujo durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtro, se lavo con una solucion de K2CO3 acuosa, se seco convencionalmente y se concentro a presion reducida, para producir 0,90 g (92 %) del compuesto del tltulo.
RMN 1H: 2,02 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,05 (m, 2H).
Ejemplo 4: 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII)
Se preparo un tampon disolviendo K2CO3 (20,7 g) y EDTA-Na2 (11,5 mg) en agua (100 ml). 1,2-dimetil-3-(2- propenil)-benceno, el compuesto de formula (XXIII), preparado de acuerdo con el ejemplo 3 (0,90 g, 6,16 mmol), se disolvio en una mezcla de diclorometano y acetonitrilo (v/v 1:1, 60 ml) y se anadio el tampon preparado como se describe anteriormente (9,3 ml). A la mezcla resultante, se anadieron en primer lugar 1,1,1-trifluoroacetona (60 ml) y despues peroxido de hidrogeno (al 30 % en agua, 6,2 ml, 60,7 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml), la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces con 50 ml cada una). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presion reducida y el residuo se purifico a traves de cromatografla en columna en gel de sllice usando hexano:acetato de etilo como eluyente (v/v 32:1) para dar 851 mg (85 %) del compuesto del tltulo.
RMN 1H: 1,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,83 (br d, J = 5,4, 1H), 2,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
MS (EI): 162, 147, 133, 177 (100).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 5: 2-(2,3-dimetilfenil)propanal, compuesto de formula (XXI)
2-(2,3-Dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), preparado de acuerdo con el ejemplo 4 (0,84 g, 5,18 mmol), se disolvio en diclorometano seco (50 ml) y se anadio hidrato de Cu(BF4)2 en polvo (318 mg) a temperatura ambiente. Despues de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para producir 0,84 g (100 %) del producto del tltulo.
RMN 1H: 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,89 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,89 a 6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 9,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Ejemplo 6: Medetomidina, compuesto de formula (XX)
2-(2,3-Dimetilfenil)propanal, el compuesto de formula (XXI), preparado de acuerdo con el ejemplo 5 (2,43 g, 15,0 mmol) e isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (2,73 g, 14,0 mmol) se mezclaron con EtOH (30 ml). Se anadio a la suspension agitada NaCN en polvo (73 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues se evaporo a presion reducida hasta sequedad. El residuo se coloco en una ampolla y se trato con MeOH saturado con NH3 (50 ml). La ampolla se calento a 110 °C en un bano de aceite durante tres dlas.
Este experimento se repitio una vez mas (2-(2,3-dimetilfenil)propanal: 3,24 g, 20,0 mmol, isocianuro de p- toluensulfonilmetilo: 3,90 g, 20,0 mmol).
Ambas mezclas de reaccion se combinaron, se evaporaron hasta sequedad, se disolvieron en diclorometano (150 ml) y se lavaron con Na2CO3 acuoso al 10 % (v/v) (200 ml) y despues con agua (200 ml), se secaron convencionalmente, se evaporaron a presion reducida y se purificaron a traves de cromatografla en columna en gel de sllice usando diclorometano:metanol como eluyente (gradiente v/v 15:1 a 10:1), para producir 3,0 g (44 %) de medetomidina como un aceite pegajoso. La medetomidina se cristalizo a partir de tolueno:ciclohexano y despues se recristalizo a partir de etanol acuoso.
RMN 1H: 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 6,99 a 7,05 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,84 (amplio s, 1H).
RMN 13C: 14,65, 20,72, 20,88, 14,12, 117,61, 124,62, 125,53, 127,91, 134,05, 134,60, 136,76, 141,11, 143,23.
MS (ESI): 201 [M+H]+
Claims (9)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un metodo para la preparation del compuesto de formula (XXI),
imagen1 el metodo comprende una etapa (N); la etapa (N) comprende una reaction (N-reac);la reaccion (N-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat);imagen2 el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metansulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, Mgl2, AlCl3, al(O-alquilo Ci-4)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-alquilo Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, sustancia solida inorganica acida, resina de intercambio ionico acida, carbon tratado con acido inorganico y mezclas de los mismos. - 2. Metodo de acuerdo con la revindication 1, en el que el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metansulfonico, acido p-toluensulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCh, MgBr2, AlCh, ZnCl2, Cu(BF4)2, aluminosilicatos, resinas de intercambio ionico acidas, carbon tratado con HCl, H2SO4 o HNO3 y mezclas de los mismos.
- 3. Metodo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que la reaccion (N-reac) se realiza en un disolvente (N- disolv);el disolvente (N-disolv) se selecciona del grupo que consiste en agua, terc-butanol, isopropanol, acetonitrilo, propionitrilo, tHf, metil-THF, NMP, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, benceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico y mezclas de los mismos.
- 4. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de formula (XXII) se prepara en una etapa (O) o en dos etapas, las dos etapas son la etapa (O1) y la etapa (O2); la etapa (O) comprende una reaccion (O-reac);la reaccion (O-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXIII) con un reactivo (O-react);
imagen3 el reactivo (O-react) se selecciona del grupo que consiste en acido peracetico, acido trifluoroperacetico, acido perbenzoico, acido 3-cloroperbenzoico, acido monoperftalico, dimetildioxirano, terc-butilhidroperoxido, peroxido de dibenzoilo, cumenohidroperoxido, oxigeno, aire, hipoclorito sodico, KHSO5, Na2O2, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico y mezclas de los mismos; la etapa (O1) comprende una reaccion (O1-reac);la reaccion (O1-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXIII) con agua y con un compuesto (O1-comp); el compuesto (O1-comp) se selecciona del grupo que consiste en bromo, N-bromosuccinimida, cloro, N- clorosuccinimida, yodo, N-iodosuccinimida, IBr, BrCl y mezclas de los mismos; la etapa (O2) comprende una reaccion (O2-reac),la reaccion (O2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (O1-reac) con una base (O2-base); la base (O2-base) se selecciona del grupo que consiste en hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido calcico y mezclas de los mismos.5101520253035 - 5. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el reactivo (O-react) se selecciona del grupo que consiste en acido peracetico, terc-butilhidroperoxido, oxigeno, aire, hipoclorito sodico, H2O2 acuoso, H2O2 disuelto en acido acetico, H2O2 disuelto en acido trifluoroacetico y mezclas de los mismos.
- 6. Metodo de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en el que el compuesto de formula (XXIII) se prepara en una etapa (P);la etapa (P) comprende una reaction (P-reac);en la reaccion (P-reac) el compuesto de formula (XXIV) se expone a una temperatura (P-temp);
imagen4 la temperatura (P-temp) es de 0 a 300 °C. - 7. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el compuesto de formula (XXIV) se prepara en tres etapas, siendo las tres etapas una etapa (Q1), una etapa (Q2) y una etapa (Q3);la etapa (Q1) comprende una reaccion (Q1-reac) mediante una reaccion del compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-react);
imagen5 Q es Br, Cl o I;el reactivo (Q1-react) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cinc, calcio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, butillitio, sec-butillitio y mezclas de los mismos; la etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);la reaccion (Q2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) con acetona; la etapa (Q3) comprende una reaccion (Q3-reac);la reaccion (Q3-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) con un reactivo (Q3-react). el reactivo (Q3-react) se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, acido oxalico, acido cftrico, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, acido acetico, acido propionico, acido formico y mezclas de los mismos. - 8. Uso del compuesto de formula (XXI) como una fragancia, con el compuesto de formula (XXI) como se define en la reivindicacion 1.
- 9. Uso del compuesto de formula (XXI) para la preparation de medetomidina, con el compuesto de formula (XXI) como se define en la reivindicacion 1.
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