ES2565065T3 - Método para la preparación de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal con cloroacetona - Google Patents

Método para la preparación de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal con cloroacetona Download PDF

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Abstract

Método para la preparación de un compuesto de fórmula (XXI);**Fórmula** el método comprende dos etapas, los dos etapas que son una etapa (Q1) y una etapa (Q2); la etapa (Q1) comprende una reacción (Q1-reac); la reacción (Q1-reac) es una reacción del compuesto de fórmula (XXV) con un reactivo (Q1-reag);**Fórmula** R1 es Br, Cl o I; el reactivo (Q1-reag) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, zinc, calcio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, butil-litio y sus mezclas; la etapa (Q2) comprende una reacción (Q2-reac); la reacción (Q2-reac) es una reacción del producto de reacción de la reacción (Q1-reac) con cloroacetona; el producto de reacción de la reacción (Q2-reac) es el compuesto de fórmula (XXII); que se convierte en un compuesto de fórmula (XXI).

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal con cloroacetona
La invencion desvela un metodo para la preparacion de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal a partir de 1-bromo-2,3- dimetilbenceno y cloroacetona.
Los aldehidos aromaticos se usan ampliamente como aromas y fragancias en cosmeticos, perfumes, y numerosos productos domesticos. Los aldehidos aromaticos a,p-insaturados, tales como aldehidos cinamicos sustituidos, son conocidos por tener una fragancia distintiva y por tanto se usan en la industria de perfumeria.
El documento WO 98/45237A desvela ciertos aldehidos aromaticos, un metodo para su produccion a partir de acetales de acetofenona, su uso como perfumes y su uso como intermedios para la preparacion de 3-arilpropanales. Presentan olor a almizcle.
La industria del perfume y de los productos domesticos tiene una necesidad constante de nuevos perfumes con nuevas fragancias interesantes y que aun no esten disponibles para incrementar la selection disponible de fragancias y adaptar las fragancias a la siempre cambiante demanda de la moda. Por otra parte, las respectivas sustancias se deben sintetizar de forma economica y con una calidad consistente. Se desean fragancias potentes y de alta pureza. La presente invencion proporciona un nuevo aldehido aromatico a,p-insaturado, que tiene una fragancia aldehidica fuerte e interesante, muy picante y dulce y a un proceso mejorado para su produccion.
La medetomidina es el compuesto de formula (XX) y es un agonista a2-adrenergico, que se usa actualmente como sedante y analgesico veterinario y se ha evaluado como anestesico.
imagen1
La medetomidina es un 4-alquilimidazol. Los 4-alquilimidazoles sin sustituyentes adicionales en el resto nitrogeno normalmente son mezclas de dos tautomeros. Por ejemplo, en el caso de la medetomidina, dos formas tautomericas, representadas por el compuesto de formula (XX) y el compuesto de formula (XX-T),
imagen2
normalmente se interconvertiran si la medetomidina se disuelve o se encuentra en un estado no cristalino. Que prevalezca una de las formas tautomericas o que esten presentes en cantidades iguales depende de varios factores, tales como el pH, el disolvente o la temperatura. En el texto, la formula (XX) se usa para la medetomidina, y se pretende que comprenda tanto las formas tautomericas como sus mezclas.
El documento de Estados Unidos 2010/0048915A desvela un metodo para la preparacion de medetomidina mediante la reaction de imadazoles hidrogenados con 2,3-dimetilbenzaldehido usando reactivos de Grignard.
Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593, desvela la preparacion de medetomidina mediante la reaccion de 4-imidazolcarboxaldehido con bromuro de 2,3-dimetilfenilmagnesio.
El documento WO 00/42851 A desvela el uso de medetomidina para la inhibition de bioincrustaciones marinas sobre superficies.
Los metodos conocidos para la preparacion del compuesto de formula (XX) con frecuencia usan grupos protectores, por ejemplo, restos de trifenilmetilo (tritilo) que supone un alto consumo de material y la necesidad de etapas de proteccion/desproteccion. En consecuencia, estas sintesis son largas y caras. Por otra parte, se usan materiales de partida bastante caros y no disponibles facilmente.
Habia necesidad de una nueva via sintetica, que no requiera grupos protectores, parta de sustratos menos caros, evite grandes cantidades de residuos y tenga rendimientos satisfactorios.
En el texto siguiente,
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halogeno significa F, Cl, Br o I, preferentemente Cl, Br o I;
"alquilo"
"alquilo dclico" o "cicloalquilo'
"alcano" s
"alcanol"
significa alquilo lineal, ramificado, dclico o cicloalquilo, preferentemente significa alquilo lineal o ramificado en el sentido aceptado de forma convencional; si no se indica lo contrario. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, y similares;
esta previsto que incluya restos ciclo alifaticos, biciclo alifaticos y triciclo alifaticos;
ignifica un alcano lineal, ramificado o dclico, preferentemente un alcano lineal o ramificado;
significa un hidroxialcano, con alcano que tiene el significado que se ha definido anteriormente tambien con sus formas de realizacion preferidas;
Ac acetilo;
tBu butilo terciario;
DBU 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno;
DABCO 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano;
DMF N,N-dimetilformamida;
Hexanos mezcla de hexanos isomericos;
NM N-metil-2-pirrolidona;
OTf trifluorometanosulfonato, tambien conocido como triflato;
acido sulfamico HO-SO2-NH2;
THF tetrahidrofurano;
xileno 1,2-dimetilbenceno, 1,3-dimetilbenceno, 1,4-dimetilbenceno o una de sus mezclas;
si no se indica lo contrario.
El objetivo de la invencion es un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (XXI);
imagen3
el metodo comprende dos etapas, las dos etapas que son una etapa (Q1) y una etapa (Q2); la etapa (Q1) comprende una reaccion (Q1-reac);
la reaccion (Q1-reac) es una reaccion de un compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-reag);
imagen4
R1 es Br, Cl o I;
el reactivo (Q1-reag) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, zinc, calcio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, butil-litio y sus mezclas; el etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);
la reaccion (Q2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) con cloroacetona; el producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) es el compuesto de formula (XXII);
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que se convierte en compuesto de formula (XXI).
Preferentemente, R1 es Br.
Preferentemente, el reactivo (Q1-reag) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, y sus mezclas; mas preferentemente, el reactivo (Q1-reag) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, n-butil-litio y sus mezclas.
La reaccion (Q1-reac) se puede realizar en presencia de un catalizador (Q1-cat);
el catalizador (Q1-cat) se selecciona del grupo que consiste en yodo, 1,2-dibromoetano, TiCU, AlCb, PbCh, BiCl3, LiCl y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q1-solv).
Preferentemente, la reaccion (Q2-reac) se lleva a cabo en un disolvente (Q2-solv).
Preferentemente, el disolvente (Q1-solv) y el disolvente (Q2-solv) son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste en THF, tolueno, heptano, metilciclohexano, etilciclohexano, hexano, 2-metil-THF, NMP, eter dietilico, metil-terc-butil-eter, metoxiciclopentano, diisopropileter, 2,2,5,5-tetrametil- THF, 1,2-dimetoxietano, N,N,N',N'-tetrametil-1,2-etilendiamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, tri (alquil C1-4) amina y sus mezclas;
mas preferentemente del grupo que consiste en THF, tolueno, heptano, hexano, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, metil-terc-butil-eter, metoxiciclopentano, tri (alquil C1-4) amina y sus mezclas;
aun mas preferentemente del grupo que consiste en THF, tolueno, heptano, hexano, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, trietilamina y sus mezclas.
Cuando se usa heptano como disolvente, a menudo se usa como mezcla de heptanos isomeros.
En una realizacion particular, el disolvente (Q1-solv) es THF, hexano o una de sus mezclas, y el disolvente (Q2-solv) es THF, hexano, tolueno o una de sus mezclas.
En otra realizacion particular, el disolvente (Q1-solv) y el disolvente (Q2-solv) son iguales.
Las temperaturas de reaccion de la reaccion (Q1-reac) y de la reaccion (Q2-reac) son iguales o diferentes e independientemente entre si preferentemente de -100 a 150 °C, mas preferentemente de -90 a 100 °C, e incluso mas preferentemente de -80 a 80 °C.
La reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se pueden realizar a una temperatura constante, o la temperatura se puede modificar durante el progreso de las reacciones. Por ejemplo, las reacciones pueden proceder durante un cierto tiempo a una primera temperatura, y despues durante un tiempo posterior a una segunda temperatura diferente de la primera temperatura. Como alternativa, la temperatura se puede modificar de forma continua durante la reaccion.
Los tiempos de reaccion de la reaccion (Q1-reac) y de la reaccion (Q2-reac) son iguales o diferentes e independientemente entre si preferentemente de 30 min a 48 h, mas preferentemente de 1 a 24 h, incluso mas preferentemente de 2 a 12 h.
Las cantidades de disolvente (Q1-solv) y de disolvente (Q2-solv) son iguales o diferentes e independientemente entre si, preferentemente de 2 a 40 veces, mas preferentemente de 3 a 20 veces, incluso mas preferentemente de 5 a 10 veces, del peso del compuesto de formula (XXV) en el caso del disolvente (Q1-solv), y del peso del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) en el caso del disolvente (Q2-solv).
Preferentemente, se usan de 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente de 1,1 a 5 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1,1 a 3 equivalentes molares de reactivo (Q1-reag), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXV).
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Preferentemente, se usan de 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente de 1,1 a 5 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1,1 a 3 equivalentes molares de cloroacetona, los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXV).
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se llevan a cabo a presion atmosferica.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se realizan en atmosfera inerte. Preferentemente, la atmosfera inerte se consigue mediante el uso de un gas inerte que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en argon, otro gas noble, un alcano de menor punto de ebullicion, nitrogeno y sus mezclas.
El alcano de menor punto de ebullicion preferentemente es un alcano C1-3, es decir, metano, etano o propano.
Despues de la reaccion (Q2-reac), el compuesto de formula (XXII) se puede aislar por metodos convencionales tales como evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por el experto en la materia.
Preferentemente, el producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) no se aisla.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se realizan consecutivamente.
Preferentemente, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se realizan en un solo recipiente.
En otra realizacion preferida, la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se pueden realizar en un solo recipiente mediante la adicion de reactivo (Q1-reag) a una mezcla de compuesto de formula (XXV) y cloroacetona en un disolvente (Q1-solv).
Preferentemente, para el aislamiento del compuesto de formula (XXII) despues de la reaccion (Q2-reac), un reactivo (Q3) se combina con la mezcla de reaccion derivada de la reaccion (Q2-reac);
el reactivo (Q3) se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, acido oxalico, acido citrico, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, acido acetico, acido propionico, acido formico y sus mezclas.
Preferentemente, el reactivo (Q3) es agua o NH4Cl acuoso; mas preferentemente, el reactivo (Q3) es agua.
Preferentemente, se usan de 0,01 a 1000 equivalentes molares, mas preferentemente de 0,02 a 1000 equivalentes molares, de reactivo (Q3), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXV). El reactivo (Q3) se usa para neutralizar cualquier exceso de reactivo (Q1-reag), por lo tanto, la cantidad de reactivo (Q3) se ajusta con respecto al exceso de reactivo (Q1-reag) usado en la reaccion (Q1-reac).
El compuesto de formula (XXII) se aisla preferentemente usando metodos convencionales, tales como evaporacion de componentes volatiles, la hidrolisis y la acidificacion opcional del resto de elevado punto de ebullicion, extraccion y destilacion.
Toda extraccion de una fase acuosa preferentemente se lleva a cabo con un disolvente (Q-extracto), el disolvente (Q-extracto) que es benceno, tolueno, acetato de etilo o acetato de isopropilo.
Toda fase organica se puede secar, preferentemente con sulfato de magnesio.
Toda concentracion se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XXII) se puede purificar, preferentemente por cristalizacion o destilacion a presion reducida.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXI) se prepara en una etapa (N); la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac); la etapa (N) se realiza despues de la etapa (Q2);
la reaccion (N-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat); el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H3PO4, HCO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCh, MgBr2, Mgi2, AlCb, Al(O-alquil Ci-4)3, SnCl4,
TiCl4, Ti(O-alquil Ci-4)4, ZrCk, Bi2O3, BiCb, ZnCl2, PbCh, FeCb, ScCb, NiCh, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCb, AlBr3,
Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCh, PtCl2, InCb, una sustancia solida
inorganica acida, una resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con un acido inorganico y sus mezclas.
El compuesto de formula (XXII) se prepara preferentemente mediante la reaccion (Q2-reac).
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Preferentemente, la sustancia solida inorganica acida en la lista de posibles compuestos para el catalizador (N-cat) es aluminosilicato.
Preferentemente, la resina de intercambio ionico acida en la lista de posibles compuestos para el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno y de polietilenos perfluorados ramificados o lineales, estos polimeros que estan funcionalizados con grupos SO3H;
mas preferentemente, la resina de intercambio ionico acida se selecciona del grupo que consiste en copolimeros de estireno y divinilbenceno que contienen mas del 5 % de divinilbenceno, preferentemente que es macrorreticular, y de polietilenos perfluorados, estos polimeros que estan funcionalizados con grupos SO3H.
Preferentemente, el acido inorganico en la lista de posibles compuestos para el catalizador (N-cat), con el que se trato el carbono, se selecciona del grupo que consiste en HCl, H2SO4 y HNO3.
Preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCb, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCb, ZnCl2, Cu(BF4)2, aluminosilicato, resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con HCl, H2SO4 o HNO3, y sus mezclas;
mas preferentemente, el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, aluminosilicato, resina de intercambio ionico acida, y sus mezclas;
incluso mas preferentemente el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, aluminosilicatos, resina de intercambio ionico acida, y sus mezclas;
especialmente el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, H2SO4, BF3OEt2 y sus mezclas.
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza en un disolvente (N-solv).
El disolvente (N-solv) se selecciona preferentemente del grupo que consiste en agua, terc-butanol, isopropanol, acetonitrilo, propionitrilo, THF, metil-THF, NMP, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, benceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico y sus mezclas;
mas preferentemente entre agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2- dicloroetano, cloroformo, tolueno, ciclohexano, acetato de etilo, acido acetico, acido formico y sus mezclas; incluso mas preferentemente entre agua, acetonitrilo, propionitrilo, THF, 2-metil-THF, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas;
especialmente entre acetonitrilo, THF, 2-metil-THF, diclorometano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas.
El catalizador (N-cat) se puede usar en forma pura o como hidrato.
El catalizador (N-cat) se puede usar como solucion en un disolvente (N-solv).
Preferentemente, la relacion molar entre el catalizador (N-cat) y el compuesto de formula (XXII) es de 1:1000 a 10:1, mas preferentemente de 1:100 a 5:1, aun mas preferentemente de 1:50 a 1:1, en especial de 1:25 a 1:2.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac) es de -20 a 200 °C, mas preferentemente de 0 a 150 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 100 °C.
La reaccion (N-reac) se puede realizar en un sistema que este cerrado o abierto a la atmosfera.
En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion de un disolvente (N-solv) y de la temperatura de reaccion de la reaccion (N-reac).
Preferentemente, la reaccion (N-reac) se realiza a una presion de 1 kPa a 2000 kPa, mas preferentemente de 10 a 1000 kPa, incluso mas preferentemente desde presion atmosferica a 500 kPa. Mas preferentemente, la reaccion de (N-reac) se realiza en un sistema abierto.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (N-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 1 h a 48 h, incluso mas preferentemente de 1,5 h a 24 h.
Como alternativa, la reaccion (N-reac) se puede realizar como una reaccion continua en fase gaseosa haciendo pasar el compuesto evaporado de formula (XXII) sobre el catalizador (N-cat). Esta reaccion en fase gaseosa se puede realizar en presencia de un gas inerte, el gas inerte que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en nitrogeno, un gas noble y dioxido de carbono.
Despues de la reaccion (N-reac), el compuesto de formula (XXI) se puede aislar por metodos convencionales tales como evaporacion de componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, filtracion, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por el experto en la materia.
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Preferentemente, cualquiera de los componentes volatiles de la mezcla de reaccion o anadidos o generados durante el tratamiento se puede eliminar por evaporacion a presion reducida.
Preferentemente, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (N-reac) o cualquier fase acuosa durante el tratamiento despues de la reaccion (N-reac) se puede extraer con un disolvente (M-extracto), disolvente (M-extracto) que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en agua, tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo C1-8 del acido acetico y sus combinaciones;
el ester de alquilo C1-8 del acido acetico preferentemente es un ester de alquilo C1-4 del acido acetico, seleccionado mas preferentemente del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo; preferentemente el disolvente (M-extracto) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo y sus mezclas.
Preferentemente, todo lavado de cualquier fase organica despues de la reaccion (N-reac) se puede realizar con agua, con una base (M-basificada), con una solucion acuosa de una base (M-basificada), con una solucion acuosa de un acido (M-acido) o con salmuera.
Preferentemente la base (M-basificada) se selecciona del grupo que consiste en NaHCO3, Na2CO3, NaOH y sus mezclas.
Preferentemente, la base (M-basificada) se anade en una cantidad tal, que el pH de la mezcla resultante es de 7 a 12, mas preferentemente de 8 a 10, incluso mas preferentemente 8 a 9.
Preferentemente, el acido (M-acido) se selecciona del grupo que consiste en acido oxalico, acido citrico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, NH4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 y sus mezclas.
Toda extraccion o lavado puede ir seguido por filtracion y concentration del extracto o de la mezcla lavada.
En otra realization preferida, el compuesto de formula (XXI) se purifica despues de la reaccion (N-reac) por cromatografia.
Toda fase organica se puede secar, preferentemente sobre MgSO4 o Na2SO4.
Toda concentracion se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XXI) se puede obtener en la etapa (N), como aldehido tal como se representa en la formula (XXI), pero tambien en forma de su hidrato o hemiacetal. El hemiacetal del compuesto de formula (XXI), que puede resultar como producto de la etapa (N), puede ser el producto de una reaccion de adicion entre el aldehido como se representa en la formula (XXI) y un alcohol seleccionado del grupo que consiste de terc-butanol e isopropanol, o entre el aldehido como se representa en la formula (XXI) y cualquier alcohol que se utilice durante el aislamiento despues de la reaccion (N-reac). Tambien este hidrato y este hemiacetal se pueden usar directamente en la etapa (M1).
Cuando se obtiene el compuesto de formula (XXI) de la reaccion (N-reac) en forma de su hidrato o hemiacetal, el hidrato o el hemiacetal se pueden convertir en el aldehido por reacciones convencionales conocidas por el experto en la materia.
El compuesto de formula (XXI) se puede usar como fragancia, preferentemente en perfumes o productos domesticos.
El compuesto de formula (XXI) tambien se puede usar para la preparation de medetomidina, que es el compuesto de formula (XX).
El compuesto de formula (XX) se prepara preferentemente a partir del compuesto de formula (XXI) por un metodo (M);
el metodo (M) comprende una etapa (M1); la etapa (M1) comprende una reaccion (Ml-reac);
la reaccion (M1-reac) es una reaccion entre un compuesto de formula (XXI), un reactivo (M-reag) y un reactivo (M-A) en un disolvente (M-solv);
el reactivo (M-reag) se selecciona del grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de trifluorometanosulfonilmetilo, isocianuro de metanosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo, isocianuro de 4-acetamidobencenosulfonilmetilo y sus mezclas;
el reactivo (M-A) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida, urea, urotropina, carbamato de etilo, acetamida y sus mezclas;
el disolvente (M-solv) se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, alcanol C1-6, formamida, 1,2- dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, agua, acetamida y sus mezclas.
Preferentemente, el reactivo (M-reag) se selecciona del grupo que consiste en isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo, isocianuro de bencenosulfonilmetilo y sus mezclas;
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mas preferentemente, el reactivo (M-reag) es isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo.
Preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, acido sulfamico, p-
toluenosulfonamida, bencenosulfonamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina, formamida y sus mezclas;
mas preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, p-toluenosulfonamida,
bencenosulfonamida, formamida, 4-acetamidobencenosulfonamida, tritilamina y sus mezclas;
incluso mas preferentemente, el reactivo (M-A) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, p-
toluenosulfonamida, formamida, y sus mezclas;
especialmente, el reactivo (M-A) es amoniaco o formamida.
Preferentemente, la reaccion (M1-reac) se realiza en presencia de un compuesto (M-comp), el compuesto (M-comp) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, DBU, DABCO, trietilamina, tributilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF y sus mezclas;
preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, tritilamina, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF y sus mezclas;
mas preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, NaCN, KCN, piperidina, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3, KF y sus mezclas;
incluso mas preferentemente, el compuesto (M-comp) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, NaCN, K2CO3, tBuOK, tBuONa, Na2CO3 y sus mezclas;
especialmente, el compuesto (M-comp) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, NaCN, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3 y sus mezclas;
mas especialmente, el compuesto (M-comp) es K2CO3, Na2CO3, NaCN o amoniaco; incluso mas especialmente, el compuesto (M-comp) es Na2CO3, NaCN o amoniaco.
Preferentemente, el disolvente (M-solv) se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol, agua, formamida, 1,2-dimetoxietano, NMP, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, carbamato de etilo, N,N-dimetilacetamida, acetamida y sus mezclas; mas preferentemente, el disolvente (M-solv) se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, carbamato de etilo, formamida, acetamida y sus mezclas.
El reactivo (M-A) se puede usar como tal o en forma de solucion en un disolvente (M-A). El disolvente (MA) es identico o diferente del disolvente (M-solv), preferentemente identico, y comprende el mismo grupo de disolventes como disolvente (M-solv), tambien con respecto a todas las realizaciones preferidas del disolvente (M-solv).
Cuando el reactivo (M-A) es amoniaco, el reactivo (M-A) se usa preferentemente en forma de una solucion, preferentemente en forma de solucion en metanol o etanol.
En el caso del carbamato de etilo, formamida y acetamida, el reactivo (M-A) puede ser identico al disolvente (M-solv) y se puede usar como disolvente (M-solv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-reac) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente de 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 180 °C.
La reaccion (M1-reac) se puede llevar a cabo en un sistema, que esta cerrado o abierto a la atmosfera; preferentemente la reaccion de (M1-reac) se realiza en un sistema cerrado.
En un sistema cerrado, la presion depende principalmente del punto de ebullicion del disolvente (M-solv), de la cantidad de amoniaco usada, y de la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-reac);
preferentemente, la reaccion (M1-reac) se realiza a una presion entre presion atmosferica y 2000 kPa, mas preferentemente entre presion atmosferica y 1000 kPa, incluso mas preferentemente entre presion atmosferica y 500 kPa.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (M1-reac) es de 30 min a 72 h, mas preferentemente de 30 min a 48 h, incluso mas preferentemente de 30 min a 24 h.
La reaccion (M1-reac) se puede llevar a cabo a una temperatura constante, o la temperatura se puede modificar durante el progreso de la reaccion. Por ejemplo, la reaccion se puede realizar durante un tiempo determinado a una primera temperatura, y despues durante un tiempo determinado a una segunda temperatura diferente de la primera temperatura;
como alternativa, la temperatura se puede modificar de forma continua durante la reaccion.
Preferentemente, se usan de 0,5 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente de 0,5 a 5 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 0,5 a 3 equivalentes molares de reactivo (M-reag), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Cuando se usan uno o mas reactivos (M-A) diferentes del amoniaco, formamida y carbamato de etilo, la cantidad total de sustancias diferentes del amoniaco, formamida y carbamato de etilo usada como reactivo (M-A)
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preferentemente es de 1,0 a 10 equivalentes molares, mas preferentemente de 1,1 a 5 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1,1 a 3 equivalentes molares, los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Cuando se usan amoniaco, formamida, carbamato de etilo o sus mezclas como reactivo (M-A), preferentemente se usan de 1,0 a 100 equivalentes molares, mas preferentemente de 1,1 a 50 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1,1 a 30 equivalentes molares de amoniaco, formamida, carbamato de etilo o sus mezclas, los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Cuando se usan una o mas sustancias seleccionadas del grupo del amoniaco, formamida y carbamato de etilo, y una o mas sustancias diferentes del amoniaco, formamida y carbamato de etilo como reactivo (M-A), las cantidades determinadas para amoniaco, carbamato de formamida y etilo, y el cantidades determinadas para la una o mas sustancias diferentes del amoniaco, formamida y carbamato de etilo se suman a la cantidad total del reactivo (M-A); la cantidad total de reactivo (M-A) preferentemente es de 1,0 a 100 equivalentes molares, mas preferentemente de 1,1 a 50 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1,1 a 30 equivalentes molares, los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Preferentemente se usan de 0,01 a 15 equivalentes molares, mas preferentemente de 0,02 a 10 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 0,02 a 5 equivalentes molares del compuesto (M-comp), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Cuando el reactivo (M-A) no es una o mas sustancias seleccionadas del grupo del amoniaco, formamida y carbamato de etilo, preferentemente se usan de 1 a 15 equivalentes molares, mas preferentemente de 1 a 10 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares del compuesto (M-comp), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Preferentemente, la cantidad de disolvente (M-solv) es de 0,5 a 20 veces, mas preferentemente de 1 a 20 veces, incluso mas preferentemente de 2 a 20 veces, del peso del compuesto de formula (XXI).
Preferentemente, la reaccion (M1-reac) se realiza en atmosfera inerte.
Cuando se usa tritilamina como reactivo (M-A), el producto de reaccion (M1-reac) puede ser N-tritilo de medetomidina y el resto tritilo se tendria que eliminar.
Preferentemente, en este caso, el metodo para la preparacion del compuesto de formula (XX) comprende una etapa adicional (M2); la etapa (M2) se realiza despues de la etapa (M1); la etapa (M2) comprende una reaccion (M2-reac); la reaccion (M2-reac) es el tratamiento del producto de la reaccion (M1-reac) con un acido (M-acido detrit). El acido (M-acido detrit) se selecciona preferentemente del grupo que consiste en acido acetico, acido propionico, acido formico, HCl o sus mezclas.
El acido (M-acido detrit) se puede usar como solucion acuosa.
Se pueden usar cualquier secuencia de la reaccion del reactivo (M-reag) y del reactivo (M-A) con el compuesto de formula (XXI) en la reaccion (M1-reac):
primero se puede llevar a cabo reaccionar el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-reag) y a continuacion se anade el reactivo (M-A); o
primero se puede llevar a cabo reaccionar el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-A) y a continuacion se anade el reactivo (M-reag); o
se pueden hacer reaccionar de forma simultanea el compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-reag) y con el reactivo (M-A), esta realization preferentemente es adecuada para el caso en que el reactivo (M-A) y el disolvente (M-solv) sean iguales y sean formamida, carbamato de etilo o acetamida; preferentemente formamida.
Preferentemente, el compuesto de formula (XXI) primero se hace reaccionar con el reactivo (M-reag) y a continuacion se anade el reactivo (M-A); o
el compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar simultaneamente con el reactivo (M-reag) y con el reactivo (M-A).
Por lo tanto, la etapa (M1) se puede llevar a cabo en tres alternativas, las tres alternativas son la alternativa (M1-A1), la alternativa (M1-A2) y la alternativa (M1-A3).
La alternativa (M1-A1) comprende dos etapas consecutivas, una primera etapa (M1-A1-1) y una segunda etapa (M1- A1-2);
la etapa (M1-A1-1) comprende una reaccion (M1-A1-1);
la reaccion (M1-A1-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-reag) en presencia del compuesto (M-comp) en el disolvente (M-solv);
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la etapa (M1-A1-2) comprende una reaccion (M1-A1-2);
la reaccion (M1-A1-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) con el reactivo (M-A) en un disolvente (M-solv).
preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente de 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 10 a 180 °C.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A1-2) es de 20 a 250 °C, mas preferentemente de 50 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 80 a 180 °C.
Preferentemente, se usan de 0,01 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente de 0,02 a 1 equivalentes molares, incluso mas preferentemente de 0,02 a 1 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A1-1), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
La reaccion (M1-A1-2) se puede realizar en presencia del compuesto (M-comp).
Cuando el reactivo (M-A) no es una o mas sustancias seleccionadas del grupo del amoniaco, formamida y acetato de carbamato, la reaccion (M1-A1-2) se realiza preferentemente en presencia del compuesto (M-comp); preferentemente se usan de 1 a 15 equivalentes molares, mas preferentemente de 1 a 10 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares del compuesto (M-comp), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Despues de la reaccion (M1-A1-1), el producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) se puede aislar por metodos convencionales tales como hidrolisis, filtracion, evaporacion de los componentes volatiles, extraccion, lavado, secado, concentracion, cristalizacion, destilacion, cromatograffa y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por el experto en la materia.
El producto de reaccion de la reaccion (M1-A1-1) es el compuesto de formula (XXIII);
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en la que
R2 es 4-tolilo, fenilo, 4-acetamidofenilo, metilo o trifluorometilo; preferentemente, R2 es 4-tolilo, que es el compuesto de formula (23).
imagen7
El compuesto de formula (XXIII) se puede aislar despues de la reaccion (M1-A1-1) por adicion de agua a la mezcla de reaccion tal como se obtiene de la reaccion (M1-A1-1). La adicion de agua precipita el compuesto de formula (XXIII). El compuesto de formula (XXIII) se puede aislar por filtracion, seguido preferentemente por lavado y secado. El compuesto de formula (XXIII) se puede purificar adicionalmente por cristalizacion.
El volumen de agua usado para esta precipitacion preferentemente es de 0,01 a 5 veces, mas preferentemente de 0,05 a 2 veces, del volumen de disolvente (M-solv).
La alternativa (M1-A2) comprende dos etapas consecutivas, una primera etapa (M1-A2-1) y una segunda etapa (M1- A2-2);
la etapa (M1-A2-1) comprende una reaccion (M1-A2-1);
la reaccion (M1-A2-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-A) en un disolvente (M- solv);
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la etapa (M1-A2-2) comprende una reaccion (M1-A2-2).
la reaccion (M1-A2-2) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (M1-A2-1) con el reactivo (M-reag) en presencia del compuesto (M-comp) en el disolvente (M-solv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A2-1) es de 0 a 250 °C, mas preferentemente de 10 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 20 a 180 °C.
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A2-2) es de -10 a 250 °C, mas preferentemente de 0 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 20 a 180 °C.
En caso de que el reactivo (M-A) no sea amoniaco y tritilamina, la reaccion (M1-A2-1) se puede realizar en presencia de un acido (M1-A2-1); el acido (M1-A2-1) se selecciona del grupo que consiste en acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico y acido bencenosulfonico;
preferentemente se usan de 0,01 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente de 0,05 a 0,5 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 0,1 a 0,3 equivalentes molares de acido (M1-A2-1) en la reaccion (M1-A2-1), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
La reaccion (M1-A2-1) se puede realizar en presencia del compuesto (M-comp).
Cuando el reactivo (M-A) no es una o mas sustancias seleccionadas del grupo del amoniaco, formamida y acetato de carbamato, la reaccion (M1-A2-1) se realiza preferentemente en presencia del compuesto (M-comp); preferentemente se usan de 1 a 15 equivalentes molares, mas preferentemente de 1 a 10 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares del compuesto (M-comp), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
Preferentemente se usan de 0,01 a 1 equivalentes molares, mas preferentemente de 0,02 a 1 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 0,02 a 1 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A2-2), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
La alternativa (M1-A3) comprende una etapa (M1-A3-1) la etapa (M1-A3-1) comprende una reaccion (M1-A3-1);
la reaccion (M1-A3-1) es una reaccion del compuesto de formula (XXI) con el reactivo (M-reag) y con el reactivo (MA) en un disolvente (M-solv).
Preferentemente, la temperatura de reaccion de la reaccion (M1-A3-1) es de 0 a 250 °C, mas preferentemente de 20 a 200 °C, incluso mas preferentemente de 50 a 180 °C.
La reaccion (M1-A3-1) se puede llevar a cabo en presencia del compuesto (M-comp); preferentemente se usan de 1 a 15 equivalentes molares, mas preferentemente de 1 a 10 equivalentes molares, aun mas preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares del compuesto (M-comp) en la reaccion (M1-A3-1), los equivalentes molares que se basan en los moles de compuesto de formula (XXI).
En el caso de todas estas tres alternativas, el reactivo (M-reag), el reactivo (M-A), el compuesto (M-comp) y el disolvente (M-solv) son como se definen en el presente documento, tambien con todas sus formas de realizacion preferidas.
Cuando se completa la reaccion (M1-reac), el compuesto de formula (XX) se puede aislar por metodos convencionales tales como evaporation de componentes volatiles, extraction, lavado, secado, concentration, filtration, cristalizacion, destilacion, cromatografia y cualquiera de sus combinaciones, que son conocidos per se por el experto en la materia.
Preferentemente, los componentes volatiles de la mezcla de reaccion se eliminan por evaporacion a presion reducida.
Preferentemente, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M1-reac) o la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M2-reac) se pueden extraer con un disolvente (M-extracto), con el disolvente (M-extracto) como se ha definido anteriormente, tambien con todas sus realizaciones preferidas.
La extraccion puede ir seguida de filtracion y concentracion del extracto.
Preferentemente, despues de una extraccion con un disolvente (M-extracto), el extracto de la extraccion con el disolvente (M-extracto) se puede extraer con una solution acuosa de un acido (M-acido), con el acido (M-acido) como se ha definido anteriormente, tambien con todas sus realizaciones preferidas.
El extracto que resulta de la extraccion con una solucion acuosa de acido (M-acido) se puede lavar con un disolvente (M-lavado).
Preferentemente, el disolvente (M-lavado) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo, ester de alquilo Ci-8 del acido acetico y sus mezclas; el ester de alquilo Ci- 8 del acido acetico preferentemente es un ester de alquilo Ci-4 del acido acetico, mas preferentemente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo.
El producto se puede aislar por concentracion del extracto que se lavo con el disolvente (M-lavado).
En otra realizacion preferida, la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M1-reac) o la mezcla de reaccion resultante de la reaccion (M2-reac) se puede acidificar, sin la extraccion mencionada anteriormente con un
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disolvente (M-extracto), mediante la mezcla con una solucion acuosa de acido (M-acido). La mezcla, que se obtiene de este modo, se puede lavar con el disolvente (M-lavado), y el producto se puede aislar por concentracion.
Si la medetomidina desprotonada se debe aislar, se puede basificar una suspension o solucion de la sal de medetomidina, preferentemente una suspension o solucion de la sal de medetomidina acuosa, por adicion de una base (M-basificada) o de una solucion acuosa de base (M-basificada); con la base (M-basificada) como se ha definido anteriormente, tambien con todas sus formas de realizacion preferidas.
Despues de la adicion de la base (M-basificada), se puede extraer una fase acuosa con el disolvente (M-extracto), seguido por aislamiento del producto por concentracion del extracto.
Preferentemente, todo lavado de cualquier fase organica despues de la reaccion (M1-reac) o despues de la reaccion (M2-reac) se puede realizar con agua, con una base (M-basificada), con una solucion acuosa de base (M-basificada) o con salmuera.
Preferentemente, toda extraccion de cualquier fase acuosa despues de la reaccion (M1-reac) o despues de la reaccion (M2-reac) se realiza con el disolvente (M-extracto).
Preferentemente, la mezcla de reaccion despues de la reaccion (M1-reac) o despues de la reaccion (M2-reac) se concentra primero a presion reducida, a continuation se diluye con agua y se acidifica con acido (M-acido) como se ha descrito anteriormente, se lava con disolvente (M-lavado), preferentemente el disolvente (M-lavado) es tolueno, se basifica con base (M-basificada), preferentemente la base (M-basificada) es una solucion acuosa de NaHCO3, y a continuacion se extrae con disolvente (M-extracto), preferentemente el disolvente (M-extracto) se selecciona del grupo que consiste en tolueno, diclorometano, acetato de isopropilo y acetato de etilo; seguido por aislamiento del producto por concentracion del extracto.
En otra realizacion preferida, el compuesto de formula (XX) se purifica despues de la reaccion (M1-reac) o despues de la reaccion (M2-reac) por cromatografia.
Toda fase organica se puede secar, preferentemente sobre MgSO4 o Na2SO4.
Toda concentracion se realiza preferentemente por destilacion, preferentemente a presion reducida.
El compuesto de formula (XX) se puede purificar, preferentemente por cristalizacion o destilacion a presion reducida, mas preferentemente por cristalizacion en una mezcla de ciclohexano y tolueno, incluso mas preferentemente en ciclohexano:tolueno 99:1 v/v.
El compuesto de formula (XX) tambien se puede convertir en una sal mediante la mezcla con un acido (sal de M- acido), el acido (sal de M-acido) se usa preferentemente como solucion acuosa, el acido (sal de M-acido) se selecciona preferentemente del grupo que consiste en acido acetico, acido oxalico, HCl y H2SO4; a continuacion se puede aislar por filtration y se purifica por recristalizacion en un disolvente (M-crist), el disolvente (M-crist) se selecciona preferentemente del grupo que consiste en agua, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, hexano, ciclohexano, heptano, tolueno, acetato de etilo y sus mezclas; la recristalizacion se puede repetir usando un disolvente diferente (M-crist).
En otra realizacion preferida, el compuesto (XXI) no se aisla despues de la reaccion (N-reac). Preferentemente, la reaccion (N-reac) y la reaccion (M1-reac) se realizan en el mismo recipiente. Mas preferentemente, despues de la reaccion (N-reac) el disolvente (N-solv) se elimina por evaporation, y la reaccion (M1-reac) se realiza despues de la evaporation del disolvente (N-solv) y en el mismo recipiente que la reaccion (N-reac).
Los compuestos de formula (XX), (XX-T), (XXI), (XXII), (XXIII) y (23) son compuestos quirales, y las formulas comprenden cualquier enantiomero, asi como cualquier mezcla de enantiomeros de los compuestos de formula (XX), de formula (XX-T), de formula (XXI), de formula (XXII), de formula (XXIII) o de formula (23), respectivamente. Los enantiomeros se pueden separar mediante un procedimiento convencional conocido en quimica organica, tales como cristalizaciones repetidas de la sal del acido (+) tartarico en medio alcoholico, como se describe para el compuesto de formula (XX) en Cordi et al., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593. Los compuestos de formula (XXV) son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos.
El progreso de cualquiera de las reacciones de la reaccion (M1-reac), la reaccion (N-reac), la reaccion (Q1-reac) y la reaccion (Q2-reac) se puede controlar mediante tecnicas convencionales, tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (RMN), espectroscopia infrarroja (IR), cromatografia liquida de alta resolution (HPLC), cromatografia liquida-espectrometria de masas (LCMS), o cromatografia en capa fina (TLC), y el tratamiento de la mezcla de reaccion se puede iniciar cuando la conversion del material de partida supere el 95 %, o cuando no se pueda detectar mas material de partida. El tiempo necesario para que esto ocurra dependera de la temperatura de reaccion precisa y de las concentraciones exactas de todos los reactivos, y puede variar de un lote a otro.
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En general, cualquier fase organica se puede secar, preferentemente sobre MgSO4 o Na2SO4, si no se indica lo contrario.
En comparacion con la tecnica anterior, el metodo de la presente invention ofrece varias ventajas: Es importante destacar que toda la estructura de carbono del compuesto de formula (XX) se construye en pocas etapas quimicas, usando solo reactivos baratos. Las pocas etapas quimicas, obviamente, proporcionan un procedimiento rentable. No se necesitan grupos protectores y, por tanto, se reduce la cantidad total de material usado, se incrementa el tamano del lote basado en cantidades molares.
En particular, no se usan grupos de protection tritilo o acetal ni es necesaria la protection de los imidazoles. De este modo se reduce el numero y la cantidad de reactivos necesarios, y al no ser necesaria ninguna etapa de proteccion o desproteccion se reducen los residuos, al contrario de cuando, por ejemplo, se usa un grupo protector tritilo o acetal. El metodo tiene buenos rendimientos.
El compuesto de formula (XXI) se puede purificar facilmente y se puede obtener en forma de fragancia muy olorosa o de fragancia de alta pureza. Esto es particularmente importante para los productos destinados para su uso como fragancias.
El producto se caracteriza por una fragancia muy especial buscada en la industria de las fragancias.
Ejemplos
Metodos
Los espectros de RMN 1H y 13C se registraron en un instrumento Varian VNMRS 500 (500 MHz para 1H y 125 MHz para 13C) en CDCb. Los desplazamientos quimicos se expresan en partes por millon referidas a las constantes del TMS y de acoplamiento (J) en Hertzios.
EI significa espectros de masas de ionization de electrones (70 eV), que se obtuvieron en un espectrometro AMD- 604. ESI significa espectros de masas de ionizacion de electrones por pulverization.
En el ejemplo 1 el THF no se seco con sodio. En el ejemplo 2 se utilizo NaH para este fin.
Ejemplo 1: 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), metalacion con butil-litio en THF
A una solution de 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (0,27 ml, 2,0 mmol) en THF (4,0 ml) a -78 °C se le anadio n-butil-litio (2,0 ml de una solucion 1,6 M en hexano, 3,2 mmol). La mezcla se agito a -78 °C durante 30 min, y a continuation se anadio gota a gota una solucion de cloroacetona (0,24 ml, 3,0 mmol) en tolueno (0,42 ml) en 20 min. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h, y a continuacion se dejo calentar a temperatura ambiente. El analisis de una muestra despues de 3 h a temperatura ambiente indicaba que el epoxido del titulo era el producto de reaction principal. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 dias la mezcla se vertio en agua (20 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 ml, 2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO4, y se concentraron a presion reducida para producir el epoxido del titulo como un aceite con un rendimiento cuantitativo. RMN 1 H: 1,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,83 (da, J = 5,4, 1H), 2,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H). MS (EI): 162, 147, 133, 117 (100).
Ejemplo 2: 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), metalacion con magnesio en THF
A una suspension de magnesio (89 mg, 3,66 mmol) en THF (4,0 ml) se le anadio NaH (81 mg, 60% en aceite, 2,0 mol), y despues de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, 1-bromo-2,3-dimetilbenceno (0,40 ml, 2,96 mmol). Se produce una reaccion exotermica, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfria a -20 °C, y se anade gota a gota una solucion de cloroacetona (0,26 ml, 3,3 mmol) en tolueno (0,63 ml) en 10 min. A continuacion la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Una muestra se trato mezclandola con agua, extraction con acetato de etilo, y la evaporation del acetato de etilo con una corriente de nitrogeno. El analisis del residuo por RMN 1H indicaba que era una mezcla de xileno y el oxirano del trtulo.
Ejemplo 3: 2-(2,3-dimetilfenil)propanal, compuesto de formula (XXI)
Se disolvio 2-(2,3-dimetilfenil)metiloxirano, compuesto de formula (XXII), preparado de acuerdo con el ejemplo 1 (158 mg, 0,97 mmol), en tolueno (1,57 ml) y se anadio BF3OEt2 (0,006 ml, 0,05 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 2 h a temperatura ambiente, se mezclo una muestra con NaHCO3 solido, se filtro, se concentro a presion reducida, y el residuo se analizo mediante RMN 1H. El producto en bruto consistia esencialmente en 2-(2,3- dimetilfenil)propanal puro. RMN 1H: 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,89 (d c, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 9,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
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Ejemplo 4: 5-(1-(2,3-dimetilfenil)etil)-4-tosil-4,5-dihidrooxazol, compuesto de formula (23)
A una solucion del compuesto de formula (XXII) (2,07 g, 12,8 mmol) en diclorometano (10 ml) se le anadio BF3OEt2 (0,1 molar en Et2O, 4 ml, 0,4 mmol) en 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuacion el disolvente (diclorometano) se evaporo a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (10 ml), y se anadieron TosMIC (isocianuro de toluenosulfonilmetilo; 2,24 g, 11,5 mmol) y a continuacion Na2CO3 (102 mg, 0,96 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuacion se diluyo con agua (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante otros 30 min, y despues se mantuvo a 4 °C durante toda la noche. La filtracion y el secado dieron 3,1 g (75 %) del compuesto de formula (23).
RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): 1,28 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo 5: Medetomidina, compuesto de formula (XX)
El compuesto de formula (23) (3,16 g, 8,84 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo 4, se disolvio en etanol saturado con amoniaco (40 ml, que contienen 160 mmol de amoniaco aproximadamente) y se calento a 110 °C durante 3 h. Despues la mezcla se evaporo a sequedad, y el residuo se mezclo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La mezcla se extrajo con tolueno (2 x 20 ml), y los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml). A continuacion los extractos combinados se extrajeron con HCl acuoso al 10 % (3 x 20 ml), y los extractos acidos combinados se basificaron con amoniaco gaseoso, y se extrajeron con tolueno (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida, para dar el compuesto de formula (XX) (1,57 g, 89 %). RMN 1H: 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,1 MHz, 1H), 9,84 (sa, 1H). RMN 13C: 14,65, 20,72, 20,88, 14,12, 117,61, 124,62, 125,53, 127,91, 134,05, 134,60, 136,76, 141,11, 143,23. MS (ESI): 201 [M + H]+
Este producto se volvio a disolver en acetonitrilo (10 ml), y se convierte en una sal de clorhidrato con acido clorhidrico acuoso concentrado (0,8 ml). La mezcla se concentro a sequedad, y el residuo se suspendio en eter dietilico (30 ml), y se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La fi ltracion y el secado a presion reducida proporcionaron 1,55 g (74 %) del compuesto de formula (XX) como sal de clorhidrato.

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Metodo para la preparation de un compuesto de formula (XXI);
    imagen1
    el metodo comprende dos etapas, los dos etapas que son una etapa (Q1) y una etapa (Q2); la etapa (Q1) comprende una reaction (Q1-reac);
    la reaccion (Q1-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXV) con un reactivo (Q1-reag);
    imagen2
    R1 es Br, Cl o I;
    el reactivo (Q1-reag) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, zinc, calcio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, butil-litio y sus mezclas; la etapa (Q2) comprende una reaccion (Q2-reac);
    la reaccion (Q2-reac) es una reaccion del producto de reaccion de la reaccion (Q1-reac) con cloroacetona; el producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac) es el compuesto de formula (XXII);
    imagen3
    que se convierte en un compuesto de formula (XXI).
  2. 2. Metodo de acuerdo con la revindication 1, en el que R1 es Br.
  3. 3. Metodo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el reactivo (Q1-reag) se selecciona del grupo que consiste en litio, magnesio, aluminio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, n-butil-litio, sec- butil-litio, terc-butil-litio, y sus mezclas.
  4. 4. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reaccion (Q1-reac) se realiza en presencia de un catalizador (Q1-cat);
    el catalizador (Q1-cat) se selecciona del grupo que consiste en yodo, 1,2-dibromoetano, TiCU, AlCh, PbCh, BiCh, LiCl y sus mezclas.
  5. 5. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en el que compuesto de formula (XXI) se prepara en una etapa (N);
    la etapa (N) se realiza despues de la etapa (Q2); la etapa (N) comprende una reaccion (N-reac);
    la reaccion (N-reac) es una reaccion del compuesto de formula (XXII) con un catalizador (N-cat);
    imagen4
    el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido alcanforsulfonico, HCl, HBr, H2SO4, 5 HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, Mgh, AlCl3, Al(O-alquil Ci-4)3, SnCl4,
    TiCl4, Ti(O-alquil Ci-4)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCb, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCh, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3,
    Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCb, una sustancia solida inorganica acida, una resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con acido inorganico y sus mezclas; el compuesto de formula (XXII) es el producto de reaccion de la reaccion (Q2-reac).
    10
  6. 6. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el catalizador (N-cat) se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido formico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, aluminosilicato, una resina de intercambio ionico acida, carbono tratado con HCl, H2SO4 o HNO3, y sus mezclas.
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