ES2558152T3 - Derivados de piperidina/piperazina - Google Patents

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ES2558152T3 ES08760561.4T ES08760561T ES2558152T3 ES 2558152 T3 ES2558152 T3 ES 2558152T3 ES 08760561 T ES08760561 T ES 08760561T ES 2558152 T3 ES2558152 T3 ES 2558152T3
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Jean-Pierre André Marc BONGARTZ
Lieven Meerpoel
Gustaaf Maria Boeckx
Guy Rosalia Eugeen Van Lommen
Christophe Francis Robert Nestor Buyck
Daniel Obrecht
Philipp Ermert
Anatol Luther
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula **Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono; X representa -NRX-C(>=O)-; -Z-C(>=O)-; -Z-NRX-C(>=O)-; Z representa alcano C1-C6-diilo; RX representa hidrógeno o alquilo C1-4; R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionado entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(>=O)-; hidroxi-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(>=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono- o di-(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRX-; aril-NRX-; Het-NRX-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; Het-alquil C1-4-NRX-; -S(>=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(>=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; aril-C(>=O)- alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-C(>=O)-alquilo C1-4; Het-O-; tanto R3a como R3b representan halo; R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(>=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(>=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(>=O)-; Het-O-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(>=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4 alquil C1-4-carbonilo; R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado, de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, además, uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(>=O)p o N; y heterociclo que opcionalmente puede estar sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada uno de los sustituyentes independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di-(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6- carbonilo; nitro; amino; mono- o di-(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; Het representa un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, no aromático o aromático, monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; o un heterociclo de 8 a 17 miembros, bicíclico o tricíclico, no aromático o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(>=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di-(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquil C1-6- oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono- o di-(alquil C1-4)amino; -S(>=O)p-alquilo C1-4; p representa 1 ó 2; con la condición de que estén excluidos los siguientes compuestos **Fórmula** un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

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La presente invención se refiere, además, al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por DGAT, en particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular para el tratamiento de una enfermedad que puede beneficiarse de la inhibición de DGAT, en particular DGAT1.
Tal como se utiliza aquí antes en esta memoria o en lo sucesivo, alquilo C0-3 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 0 (entonces representa un enlace directo) a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo; alquilo C1-2 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada cadena lineal o ramificada que tienen 1 ó 2 átomos de carbono tales como metilo, etilo; alquilo C1-4 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo C1-5 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y pentilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo C1-4 y para alquilo C1-5 y hexilo, 2-metilpentilo y similares; alcanoC1-6-diilo define radicales hidrocarbonados bivalentes, lineales o ramificados, saturados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, 1,2-etanodiilo o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiilo o 1,3-propilideno, 1,4butanodiilo o 1,4-butilideno, 1,5-pentanodiilo y similares; alquenilo C2-6 como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, 3-metilbutenilo y similares; alqueno C2-6-diilo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace tales como 1,2-etenodiilo, 1,3-propenediilo, 1,4-butenodiilo, 1,5-pentenediilo y similares; alquino C2-6-diilo como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace tales como 1,2-etinodiilo, 1,3propinodiilo, 1,4-butinodiilo, 1,5-pentinodiilo y similares; cicloalquilo C3-6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza antes en esta memoria o en lo sucesivo, polihalo-alquilo C1-6 como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo C1-6 sustituido con uno o más tal como, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 5 átomos de halo, por ejemplo metilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo, 1,1-difluoro-2,2,2-trifluoro-etilo y similares. En caso de que más de un átomos de halógeno estén unidos a un grupo alquilo C1-6 dentro de la definición de polihalo-alquilo C1-6, que pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se utiliza antes en esta memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. Oxo significa = O.
El radical R1 tal como se define antes en esta memoria puede ser un heterociclo monocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos 2 heteroátomos, un heterociclo monocíclico de 6 miembros, aromático, opcionalmente sustituido, o un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con un fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros. Un heterociclo monocíclico de 5 miembros tal como se define arriba en esta memoria o en lo sucesivo puede ser un heterociclo monocíclico de 5 miembros no aromático (totalmente saturado o parcialmente saturado) o aromático que contiene al menos 2 heteroátomo, en particular 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p o N. Ejemplos de tales heterociclos monocíclicos de 5 miembros no sustituidos comprenden, pero no se limitan a, heterociclos monocíclicos de miembros, no aromáticos (totalmente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos de 5 miembros tales como, por ejemplo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo y similares. Sustituyentes opcionales de los heterociclos anteriores son hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6, opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6-carbonilo, en donde alquilo C1-6, puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRX-; aril-NRX-; Het-NRX-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4alkyl-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX; Het-alquil C1-4-NRX-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4.
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Un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros tal como se define arriba en esta memoria o en lo sucesivo contiene al menos un heteroátomo, en particular 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre O, S, S(=O)p o N. Ejemplos de tales heterociclos monocíclicos aromáticos de 6-miembros comprenden, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo y similares. Sustituyentes opcionales de los heterociclos anteriores son hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRX-; aril-NRX-; Het-NRX-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; Het-alquil C1-4-NRX-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-. Un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros según se define arriba en esta memoria o en lo sucesivo puede ser un heterociclo de 5 miembros no aromático (totalmente saturado o parcialmente saturado) o aromático que contiene al menos 2 heteroátomos, en particular 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p o N, en particular, O, S o N, más en particular, O o N, condensado con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros no aromático (totalmente saturado o parcialmente saturado) o aromático que contiene al menos un heteroátomo, en particular 1, 2 ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S, S(=O)p o
N. Ejemplos de tales heterociclos bicíclicos no sustituidos comprenden, pero no se limitan a heterociclos bicíclicos de 8 ó 9 miembros no aromáticos (totalmente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos tales como, por ejemplo, 1,3-benzodioxolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolo-pirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolpirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolpirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, imidazopirazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo y similares. Sustituyentes opcionales de los heterociclos anteriores son hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con carboxilo, alquiloxi C1-4-carbonilo o aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6, opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C16-carbonilo, en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRX-; aril-NRX-; Het-NRX-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; Het-alquil C1-4-NRX-; -S(=O)palquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-.
El radical Het tal como se define arriba en esta memoria puede ser un heterociclo monocíclico, no aromático o aromático, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bi-o tri-cíclico, no aromático o aromático, de 8 a 17 miembros, que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N. Ejemplos de tales heterociclos monocíclicos no sustituidos comprenden, pero no se limitan a heterociclos monocíclicos no aromáticos (totalmente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos, de 4, 5, 6 ó 7 miembros tales como, por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotienilo, dihidrooxazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxadiazolidinilo, triazolidinilo, tiadiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropirazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo y similares. Ejemplos de heterociclos bicíclicos o tricíclicos no sustituidos comprenden, pero no se limitan a heterociclos bicíclicos o tricíclicos no aromáticos (totalmente saturados o parcialmente saturados) o aromáticos, de 8 a de 17 miembros tales como, por ejemplo, decahidroquinolinilo, octahidroindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, indolinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo,
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capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Estos últimos se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados, p. ej. clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfónico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con álcali en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal por adición de metales o aminas no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables, tal como se mencionó antes en esta memoria o en lo sucesivo se entiende que también comprenden las formas de sales por adición de metales o de aminas no tóxicas, terapéuticamente activas (formas de sales por adición de bases) que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Formas apropiadas de sales por adición de bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo , arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término sal también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C1-6, haluro de arilo, haluro de alquil C1-6-carbonilo, haluro de arilcarbonilo o haluro de aril C1-6-alquilo opcionalmente sustituido, p. ej., yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También pueden utilizarse otros reaccionantes con buenos grupos lábiles tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo C1-6, metanosulfonatos de alquilo C1-6 y p-toluenosulfonatos de alquilo C1-6. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones conjugados, farmacéuticamente aceptables, incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. El ion conjugado de elección puede introducirse utilizando resinas de intercambio de iones.
El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de disolventes que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), así como sales de los mismos. Ejemplos de formas de este tipo son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxido de los presentes compuestos están destinadas a comprender los compuestos de fórmula (I), en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan en el denominado N-óxido.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales y solvatos pueden contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utiliza antes en esta memoria o en lo sucesivo define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I), y sus Nóxidos, sales o solvatos. Salvo que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales o solvatos, sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y más preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z).
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (del alemán “entgegen”) o Z (del alemán “zusammen”) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos para una persona experta en la técnica. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) están destinadas, evidentemente, a quedar abarcadas dentro del alcance de esta invención.
10
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], en donde la primera R* se 5 especifica siempre como el centro de referencia y [R*, R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de diferente quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[R*, S*]. Si se utilizan “α” y “β”: la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "α" del plano medio
10 determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "α", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "β", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse
15 unas de otras siguiendo procesos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida
20 utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
25 Siempre que se utilice en esta memoria en lo sucesivo, la expresión "compuestos de fórmula (I)", o cualquier subgrupo de los mismos, pretende incluir también sus formas de N-óxido, sus sales, sus formas estereoquímicamente isoméricas y sus solvatos. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Una primera forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen la 30 siguiente fórmula
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incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso de que A represente un átomo de carbono;
35 X representa -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; Z representa un radical alcano C1-C6-diilo; R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un
heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con fenilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros; en donde cada uno 40 de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionado entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxi-alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en
45 donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di(alquil C1-4)-aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; amino; mono-o di-(alquil C1-6)amino; cicloalquil C3-6-NRX-; aril-NRX-; Het-NRX-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; Het-alquil C1-4-NRX-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
50 tanto R3a como R3b representan halo;
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representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo;
5 ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-; R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4;
alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4; R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4 alquil C1-4-carbonilo;
10 R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que puede contener, además, uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que opcionalmente puede estar sustituido con alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno;
15 arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada uno de los sustituyentes independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di-(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6
20 carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; Het representa un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, no aromático o aromático, monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo de 8 a 17 miembros, bicíclico o tricíclico, no aromático o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi-o tri-cíclico opcionalmente sustituido con al
25 menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di-(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquil C1-6oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro;
30 amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; p representa 1 ó 2;
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un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
35 La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en la realización anterior, con la condición de que estén excluidos los siguientes compuestos
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X
R1 R2 Sal
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Una segunda forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado antes en esta memoria como realización en la que X representa -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; más en particular, X representa -NRX-C(=O)-o –Z-C(=O)-.
Una tercera forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado antes en esta memoria como forma de realización en la que A representa N.
Una cuarta forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado antes en esta memoria como forma de realización en la que A representa CH, en particular, en la que A representa CH y la línea de puntos no representa un enlace.
Una quinta forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos como se menciona aquí antes como forma de realización en la que R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos, en particular, pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo; un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros, en particular, pirimidinilo; o un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con un heterociclo de 5 miembros, en particular imidazopirazolilo o imidazotiazolilo; en donde cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido, preferiblemente con uno o dos sustituyentes. Sustituyentes particulares de dichos heterociclos incluyen oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-o alquiloxi C1-4-carbonilo; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo o aril-C(=O)-; amino; mono-o di-(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRX-; aril-NRX-; Het-NRX-; cicloalquil C3-6-alquil C1-4-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; Het-alquil C1-4-NRX-; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Hetalquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; más en particular, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilC(=O)-o alquiloxi C1-4-carbonilo; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo; mono-o di-(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquil C3-6-NRX-; Het-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; arilo; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4 o Het.
Una sexta forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado antes en esta memoria como forma de
R3b
realización, en donde tanto R3a como representan halo; y en donde R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-.
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Una séptima forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos como se ha mencionado antes en esta memoria como forma de realización, en la que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I”)
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en donde tanto R3a como R3b representan halo; y en donde R3c representa hidrógeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con hidroxilo, polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4N-C(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-.
Una octava forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado antes en esta memoria como forma de realización, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I") y en donde tanto R3a como R3b representan halo, más en particular tanto R3a como R3b representan cloro.
Una novena forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se ha mencionado antes en esta memoria como forma de realización, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I") y en donde R3c representa hidrógeno, hidroxilo, carboxilo; halo; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6carbonilo; alquiltio C1-6; alquil C1-4-carbonilamino; R5R4NC(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; Het-C(=O)-o Het-alquilo C1-4; o R3c representa hidrógeno.
Una décima forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la que p representa 2.
Una undécima forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la que Z representa alcano C1-6-diilo, en particular, CH2 o CH2-CH2.
Una duodécima forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la que RX representa hidrógeno.
Una decimotercera forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la que R8 representa hidrógeno.
Una decimocuarta forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la que R8 representa halo, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; en particular, R8 representa halo o alquilo C1-4.
Una decimoquinta forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o, cuando sea posible, cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la que se aplican una o más, preferiblemente todas las siguientes restricciones: a) X representa -NRX-C(=O)-; o -Z-C(=O)-; b) el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I”), en particular un compuesto de fórmula (I"), en
donde R3a y R3b representan cloro; y en donde R3c representa hidrógeno;
c) d) e) f)
A representa N; A representa CH; la línea de puntos no representa un enlace; Z representa alcano C1-6-diilo;
14
g) R1 representa un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos, en particular pirazolilo o triazolilo; un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros, o un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con un heterociclo de 5 miembros; estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituidos, en particular sustituidos con
5 oxo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo; cicloalquil C3-6-NRX-; Het-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-;. arilo; aril-alquilo C1-4; h) RX representa hidrógeno.
Una decimoséptima forma de realización de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona antes en esta memoria como forma de realización, en la
10 que se aplican una o más, preferiblemente todas las siguientes restricciones: a) A representa CH o N; b) la línea de puntos no representa un enlace en el caso de que A represente un átomo de carbono; c) X representa -NRX-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRX-C(=O)-; d) Z representa alcano C1-6-diilo;
15 e) RX representa hidrógeno; f) R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos; un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros; o un heterociclo de 5 miembros que contiene al menos 2 heteroátomos condensados con un heterociclo de 5 miembros; en donde cada uno de dichos heterociclos tales como, por ejemplo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, imidazopirazolilo o imidazotienilo,
20 pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente, en particular uno o dos sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionados de oxo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4-carbonilo; hidroxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con arilo; mono-o di-(alquil C1-6)amino; R5R4N-alquilo C1-6; Het-NRX-; aril-alquil C1-4-NRX-; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; arilo; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; Het;
25 g) R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4; h) R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4; i) R8 representa hidrógeno; j) arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular un sustituyente, estando dicho sustituyente seleccionado de halo; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6;
30 k) Het representa un heterociclo monocíclico no aromático o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)P o N; estando dicho heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-6-carbonilo.
Compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan de
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un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.
En general, los compuestos de fórmula (I) o (I’”), en donde X representa X1-NH-C(=O)-, representando X1 un enlace directo o Z, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o diclorometano o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina. Compuestos intermedios de fórmula (II) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por reacción de R2-
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La reacción anterior también se puede realizar como una reacción de síntesis rápida utilizando para ello reactivos apropiados bien conocidos para la síntesis rápida tales como se pueden utilizar, por ejemplo, para la purificación de la mezcla de reacción de polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno y tris-2-aminoetilamina enlazada a poliestireno.
15 Compuestos de fórmula (I-a), en la que X1 representa un enlace directo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-a-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II’) con Cl3COC(=O)-Cl o C(=O))Cl2, opcionalmente en presencia de HCl en dietiléter, y en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno o acetonitrilo, seguido de la reacción con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o
20 diclorometano, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina o N,N-diisopropil-etanamina.
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Compuestos de fórmula (I), en donde X representa -X1-C(=O)-, representando X1 un enlace directo o Z, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un agente deshidratante (de 5 acoplamiento) adecuado tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N’-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato(1-)3-óxido de 1[bis(dimetil-amino)metileno]-1H-benzotriazolio (HBTU), hexafluorofosfato(1-)3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-tetrametlisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi-benzotriazol o cloro-hidroxibenzotriazol, en 10 presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o diclorometano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietiletanamina. Esta reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (III) también se puede realizar en presencia de un agente de activación adecuado tal como, por ejemplo, Cl-C(=O)C(=O)-Cl, una base adecuada tal como, por ejemplo N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado tal como, por
15 ejemplo, N,N-dimetilformamida.
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Compuestos de fórmula (I-b), en donde X1 representa un enlace directo, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-b-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV’), en donde W1 representa un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, halo, p. ej., cloro y similares, con un compuesto
20 intermedio de fórmula (III) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N-metil-morfolina, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
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Compuestos de fórmula (I), en donde X representa X1-NH-C(=S)-, representando X1 un enlace directo o Z, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
25 intermedio de fórmula (XV) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-dietill-etanamina.
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Compuestos de fórmula (I), en donde X representa -S(=O)p-, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV), en donde W3 representa un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, halo, p. ej., cloro y similares, con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano.
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Compuestos de fórmula (I), en donde X representa -C(=O)-alquenodiilo C2-6, estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-e), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un
10 alcohol, p. ej., etanol.
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Los compuestos de fórmula (I), en donde R2 representa R3, estando sustituido dicho R3 con R5R4N-alquilo C1-6, estando representado dicho R2 por -R3’-alquil C1-6-NR4R5 y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-f), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVI), en donde W4 representa un
15 grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, CH3-S(=O)2-O-, con NHR4R5 en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Los compuestos intermedios de fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar los correspondientes derivados OH con CH3-S(=O)2-Cl en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, piridina, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano.
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20 Compuestos de fórmula (I), en donde el sustituyente R1 está sustituido con amino, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente en el que la función amino está protegida por un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo butiloxicarbonilo terciario, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano. Dichos compuestos protegidos se pueden preparar de acuerdo con el protocolo de síntesis descrito antes en esta memoria.
25 Compuestos de fórmula (I), en donde X contiene Z, estando dicho Z sustituido con amino, estando representado dicho X por Z1(NH2)-X2, en donde X2 representa el resto del enlazador X, y estando representados dichos compuestos por la fórmula (I-g), se pueden preparar desprotegiendo un compuesto intermedio de fórmula (XVIII), en donde P representa un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, terc.-butoxicarbonilo, con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo,
30 diclorometano.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, además, convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procesos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej., peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, p. ej., ácido 3clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej., ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, p. ej., hidro-peróxido de terc.-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej., etanol y similares, hidrocarburos, p. ej., tolueno, cetonas, p. ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej., diclorometano, y mezclas de disolventes de este tipo.
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o R2 está no sustituido, se pueden convertir en un compuesto, en donde R1
o R2 contienen un sustituyente alquil C1-4-S(=O)p-, por reacción con alquil C1-4-S(=O)p-W5, en donde W5 representa un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, halo, p. ej., cloro y similares, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-dietil-etanamina, y en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxi C1-6-carbonilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente carboxilo, mediante reacción con una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dioxano.
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxi C1-6-carbonilo, también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente CH2-OH, mediante reacción con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, LiBH, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano.
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxi C1-5-carbonilo, también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 no está sustituido, mediante reacción con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y similares.
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxi C1-6-carbonilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente alquill C1-5-CH(OH)-, mediante reacción con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, NaBH4, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., metanol.
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente alquiloxi C1-6-carbonilo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente OH, mediante reacción con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, BBr3, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o dicloroetano.
R2
Compuestos de fórmula (I), en donde R1 o contiene un sustituyente carboxilo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I), en donde R1 o R2 contiene un sustituyente Het-C(=O)-, en donde Het representa un heterociclo monocíclico saturado, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un átomo de N, estando enlazado dicho heterociclo a través del átomo de N al C(=O), mediante reacción con dicho heterociclo en presencia de un agente deshidratante (de acoplamiento) adecuado tal como, por ejemplo, monohidrocloruro de N’(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDCI), diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato(1-)3-óxido de 1-[bis(di-metilamino)metileno]-1H-benzotriazolio (HBTU), hexafluorofosfato(1-)3
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óxido de 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-5-cloro-1H-benzotriazolio (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazoliltetrametlisouronio (TBTU) o cianofosfonato de dietilo (DECP), opcionalmente combinado con hidroxi-benzotriazol o cloro-hidroxibenzotriazol, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-diisopropil-etanamina o N,N-dietil-etanamina. Esta reacción también se puede realizar como una reacción de síntesis rápida utilizando para ello los reactivos adecuados conocidos para la síntesis rápida tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o carbonildiimidazol (CDI), enlazado a un soporte apropiado, p. ej., poliestireno. También para la purificación de la mezcla de reacción, se pueden utilizar reactivos de síntesis rápida apropiados tales como, por ejemplo, polímero de 1-etenil-4-(isocianatometil)-benceno con etenilbenceno.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse mediante la aplicación de procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, p. ej., distribución en contracorriente, cromatografía líquida quiral y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo en primer lugar dichas mezclas racémicas con agentes adecuados de resolución tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, p. ej., cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Formas estereoquímicamente isoméricas puras pueden obtenerse también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen tengan lugar de manera estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios implica cromatografía líquida o cromatografía SCF (siglas inglesas de Fluida Súper-Crítica), en particular, utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procesos conocidos en la técnica.
Compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar desprotegiendo un compuesto intermedio de fórmula (V), en donde P representa un grupo protector adecuado tal como, p. ej., CH3CH2-O-C(=O)-o (CH3)3C-O-C(=O)-.
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En la reacción anterior, cuando P representa, por ejemplo, bencilo, condiciones de desprotección adecuadas son desprotección en presencia de H2, un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o Pd(OH)2, un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, p. ej., metanol. Cuando P representa, por ejemplo, (CH3)3C-O-C(=O)-, condiciones de desprotección adecuadas son desprotección en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano o un alcohol, p. ej., propanol. Cuando P representa, por ejemplo, CH3CH2-O-C(=O)-, condiciones de desprotección apropiadas son desprotección en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, HBr, en presencia de Na2SO3, o desprotección en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, KOH, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, agua, etilenglicol o un alcohol, p. ej., propanol.
Compuestos intermedios de fórmula (V), en donde R1 representa pirazolilo opcionalmente sustituido, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (V-a), en donde R1a representa el sustituyente opcional, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VI) con un compuesto intermedio de fórmula (VII) en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un alcohol, p. ej., etanol, y opcionalmente en presencia de sodio.
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ejecutar una condición de gradiente de 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95 % de B en 1,3 minutos y mantuvo durante 0,2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0,5 µl. La tensión del cono era 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Procedimiento LCMS 5
5 Además del procedimiento general C: HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Waters XTerra MS C18 (3,5 µm, 2,1 x 30 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: disolución acuosa al 0,1% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo). En primer lugar, 100% de A se mantuvo durante 0,1 minutos. A continuación se aplicó un gradiente a 5% de A y 95% de B en 3 minutos y se mantuvo durante 0,8 minutos. El volumen de inyección fue de 1 µl. La columna estaba a temperatura ambiente.
10 Puntos de fusión
Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. La temperatura máxima fue de 400ºC. Los valores son los valores picos y se obtienen con las incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente
15 con este método analítico.
Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión se determinaron utilizando un aparato Gallenkamp de Sanyo Gallenkamp. Los puntos de fusión determinados de esta manera se indican con "*".
Tabla 2a: Datos analíticos de LCMS y punto de fusión (Rt: tiempo de retención en minutos; [M + H]+ significa la masa protonada del compuesto, el procedimiento de LCMS se refiere al método utilizado para LCMS).
Comp. Nº
Rt [M+H]+ Procedimiento LCMS Punto de fusión (°C)
1
1,28 560 4 n.d.
9
1,15 498 4 n.d.
8
1,26 497 4 n.d.
27
1,36 559 4 n.d.
2
6,23 520 1 163,4
6
5,81 537 1 207,9
10
6,10 506 1 191,4
24
5,96 615 1 n.d.
4
5,36 473 2 135,5
5
6,23 657 1 n.d.
25
0,89 489 3 165,7
3
5,96 525 2 203,2
65 66
Comp. Nº
Rt [M+H]+ Procedimiento LCMS Punto de fusión (°C)
22
5,33 507 2 209,4
19
5,89 513 2 179,3
23
5,46 521 2 181,0
26
5,15 475 1 194,1
20
5,57 533 2 220,3
7
4,98 474 2 215,0
11
5,99 586 2 249,8
12
5,96 498 2 n.d.
14
6,60 504 1 222,3
13
6,22 520 1 167,3
15
5,44 472 2 183,2
21
6,04 511 2 247,7
16
6,61 484 1 193,8
17
5,43 598 2 n.d.
18
5,27 522 2 n.d.
28
5,67 521 1 174,8
29
5,24 537 2 185,4
30
5,97 535 1 181,9
31
5,70 522 2 189,4
32
5,26 473 2 175,2
33
6,59 536 1 146,3
imagen78
imagen79
Comp. Nº
Rt [M+H]+ Procedimiento LCMS Punto de fusión (°C)
77
1,32 542 4 n.d.
78
0,88 473 4 n.d.
79
1,06 535 4 n.d.
80
1,41 482 4 n.d.
81
1,19 444 4 n.d.
82
1,11 460 4 n.d.
83
1,30 522 4 n.d.
84
1,17 460 4 n.d.
85
1,20 444 4 n.d.
86
1,21 476 4 n.d.
87
1,25 415 4 n.d.
88
1,26 480 4 n.d.
89
1,14 444 4 n.d.
90
1,14 460 4 n.d.
91
1,13 515 4 n.d.
92
1,11 474 4 n.d.
93
1,32 429 4 n.d.
94
1,26 522 4 n.d.
95
1,27 492 4 n.d.
96
1,18 456 4 n.d.
97
1,16 549 4 n.d.
69
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86

Claims (4)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; aril-C(=O)
    alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-; R2 representa R3;
    R3 representa cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de N, en donde dicho cicloalquilo C3-6, fenilo, naftalenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3dihidrobenzofuranilo o heterociclo aromático con 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro, cinco sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionado de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo, en donde alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con arilo; ciano; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di(alquil C1-4)amino; alquil C1-4carbonilamino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R5R4NC(=O)-; R5R4N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-4; cicloalquil C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; aril-alquilo C1-4; aril-C(=O)-alquilo C1-4; aril-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-;
    R4 representa hidrógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R7R6N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R7R6N-C(=O)-alquilo C1-4;
    R5 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
    R6 representa hidrógeno; alquilo C1-4 alquil C1-4-carbonilo;
    R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4; o
    R6 y R7 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico saturado, de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener, además, uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, S(=O)p o N; y heterociclo que opcionalmente puede estar sustituido con alquilo C1-4;
    R8 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo;
    arilo representa fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionándose cada uno de los sustituyentes independientemente de hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di-(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6-carbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    Het representa un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, no aromático o aromático, monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo de 8 a 17 miembros, bicíclico o tricíclico, no aromático o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S, S(=O)p o N; estando dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi-o tri-cíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, estando cada uno de los sustituyentes independientemente seleccionado de hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, amino o mono-o di-(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquil C1-6oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo; mono-o di-(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquil C1-6-carbonilo; nitro; amino; mono-o di-(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4;
    p representa 1 ó 2;
    un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
  2. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una culaquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  3. 16.
    Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, hígado graso, engfermedad del hígado graso no alcohólico, fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica y diabetes.
  4. 17.
    El uso según la reivindicación 16, en donde la enfermedad es diabetes de tipo II.
    82
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