ES2549603T3 - Derivados de fenol - Google Patents
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Abstract
Derivado de fenol representado por la siguiente fórmula general (1)**Fórmula** donde R1 representa un grupo alquilo seleccionado de entre un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo t-butilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilsulfanilo seleccionado de un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, o un grupo isopropilsulfanilo y un átomo de halógeno seleccionado entre cloro o flúor; R2 representa un grupo ciano o un átomo de halógeno seleccionado entre cloro o flúor; R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo o un átomo de hidrógeno; y X representa -S(>=O)2-, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo y un solvato del mismo.
Description
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orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,08 g) como un sólido amarillo pálido.
(k) Síntesis de 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil)-1, 1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol,
[0090] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-trifluorometilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (4,08 g) en N,Ndimetilformamida (40 ml), se añadió y cloruro de litio (1,74 g) a la solución, y después la mezcla se agitó a 70° C durante 2 horas. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de n-hexano-etilo para obtener el compuesto del título (2,22 g) como un cristal incoloro. [0091] 1H-NMRδ (DMSO-d6): 5,37 (2H, s), 7,44 (1H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,77 (1H, ddd, J=7,9, 7,8, 1,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J=7,8, 1,3 Hz), 8,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,10 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,1 Hz). MS (m/z): 381 (M-H) -.
Ejemplo 5: 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil) -2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0092] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-trifluorometilbenzoil)-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (232 mg) en N,Ndimetilformamida (3 ml), y se añadieron cloruro de litio (108 mg) a la solución, y después la mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato n-hexano-etilo para obtener el compuesto del título (131 mg) como un cristal marrón. [0093] 1H-NMRδ(DMSO-d6): 5,38 (2H, s), 7,04-7,14 (2H, m), 7,32-7,38 (1H, m), 7,55 (1H, br), 8,05 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,1 Hz). MS (m/z): 349 (M-H) -.
Ejemplo 6: 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0094]
- (a)
- Síntesis de 3-(3-ciano-4-metoxi-5-trifluorometilbenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0095] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-trifluorometilbenzoil)-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (594 mg) en cloroformo (10 ml) y se añadió a la solución ácido meta-cloroperbenzoico al 70% (433 mg), y después la mezcla se agitó a 0° C durante 5 minutos. El disolvente orgánico se separó por destilación a presión reducida, y después se añadió hidróxido de sodio 1N y el cristal precipitado se lavó con hidróxido de sodio 1N y agua para obtener el compuesto del título (619 mg) como un cristal incoloro
- (b)
- Síntesis de 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol
[0096] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-trifluorometilbenzoil)-1-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (619 mg) en N,Ndimetilformamida (5 ml), y se añadió a la solución cloruro de litio (276 mg), y la mezcla se agitó a 70° C durante 3 horas. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (494 mg) como un cristal incoloro. [0097] 1H-NMRδ (DMSO-d6): 5,09 (1H, d, J=13,0 Hz), 5,15 (1H, d, J=13,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,72 (1H, ddd, J=7,5, 7,5, 1,0 Hz), 8,06 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,09 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,12 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,30 (1H, d, J=1,8 Hz). MS (m/z): 365 (M-H) -.
Ejemplo 7: 3-(3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil)-1,1-dioxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0098]
- (a)
- Síntesis del metil 3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoato
[0099] Se disolvió metil 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo (2,00 g) en cloroformo (15 ml) y se añadieron a la solución metanol (5 ml) y N-clorosuccinimida (3,62 g) y etilacetato-ácido clorhídrico 4N (6,8 ml), y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se añadió una mezcla de metanol y agua en una proporción de mezcla de 9:1, y después el cristal precipitado se lavó con agua y alcohol isopropílico para obtener el compuesto del título (1,27 g) como un cristal incoloro.
- (b)
- Síntesis de metil 3-cloro-5-ciano-4-metoxibenzoato
[0100] Se disolvió metil 3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoato (1,27 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y carbonato de potasio (5,00 g) y se añadieron ácido dimetilsulfúrico (1,70 ml) a la solución, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se filtró y se añadió agua, y luego la mezcla de reacción se
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añadió a la solución carbonato de potasio (298 mg) y ácido dimetilsulfúrico (0,13 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto del título (142 mg) como una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
(k) Síntesis de 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-methylsulfanylbenzoyl)-1,1-dioxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0190] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-metilsulfanilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (142 mg) en N,Ndimetilformamida (1 ml), y se añadió a la solución cloruro de litio (64 mg), y después la mezcla se agitó a 100° C durante 1,5 horas. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó a partir de n-hexano-cloroformo para obtener el compuesto del título (95 mg) como un cristal amarillo. [0191] 1H-NMRδ(DMSO-d6): 2,46 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,45 (1H, dd, J=7,6, 7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,77 (1H,dd, J=8,4, 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz). MS (m/z): 359 (M-H) -.
Ejemplo 16: 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-metilsulfonilbenzoil)-1,1-dioxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzotiazol
[0192]
- (a)
- Síntesis de 3-(3-ciano-4-metoxi-5-metilsulfonilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0193] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-metilsulfanilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (163 mg) en diclorometano (4 ml), y se añadió a la solución ácido metacloroperbenzoico al 70% (480 mg). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió hidróxido de sodio 1N a la solución y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (142 mg) como un sólido amarillo pálido.
- (b)
- Síntesis de 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-metilsulfonilbenzoil)-1,1-dioxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0194] Se disolvió 3-(3-ciano-4-metoxi-5-metilsulfonilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (138 mg) en N,Ndimetilformamida (1 ml), y se añadió a la solución cloruro de litio (58 mg), y después la mezcla se agitó a 70° C durante 3 horas. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó a partir de n-hexano-cloroformo para obtener el compuesto del título (69 mg) como un cristal marrón. [0195] 1H-NMRδ (DMSO-d6): 3,26 (3H, s), 5,36 (2H, s), 7,40 (1H, dd, J=7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,1, 7,6 Hz), 7,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,92 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,11 (2H, s). MS (m/z): 391 (M-H) -.
Ejemplo 17: 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-metilsulfinilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0196] Se disolvió 3-(3-ciano-4-hidroxi-5-metilsulfonilbenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (7 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) y agua (0,5 ml), y se añadió oxona (6 mg) a la solución, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó a partir de n-hexano-cloroformo para obtener el compuesto del título (6 mg) como un cristal amarillo pálido. [0197] 1H-NMRδ (CDCl3): 2,88 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,33 (1H, dd, J=7,6, 7,4 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,0, 7,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,94 (1H, s), MS (m/z): 375 (M-H) -.
Ejemplo 18: 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil)-1,1-dioxo-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0198]
- (a)
- Síntesis del metil 3-cloro-4-hidroxi-5-trifluorometil benzoato
[0199] Se disolvió metil 4-hidroxi-3-trifluorometil benzoato (1,40 g) en cloroformo (14 ml) y se añadieron a la solución metanol (3 ml), N-clorosuccinimida (1,70 g) y ácido trifluorometanosulfónico (40 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se añadió el 10% de tiosulfato de sodio, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,26 g) como un sólido marrón.
- (b)
- Síntesis del metil 3-cloro-4-metoxi-5-trifluorometil benzoato
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[0218] Se disolvió 3-(3,5-difluoro-4-metoxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (453 mg) en N,Ndimetilformamida (4 ml), y se añadió a la solución cloruro de litio (559 mg), y después la mezcla se agitó a 100° C durante 16 horas. Para la solución de reacción, se añadió ácido clorhídrico 1N, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 1:1) y después se cristalizó a partir de éter dietílico para obtener el compuesto del título (270 mg) como un cristal incoloro. [0219] 1H-NMRδ (CD3OD): 5,14 (2H, s), 7,32 (2H, d, J=8,3Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,8, 7,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,4, 7,3 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz). MS (m/z): 324 (M-H) -.
Ejemplo 21: 3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metilsulfanilbenzoilo)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0220]
- (a)
- Síntesis de metil 3-cloro-4-hidroxi-5-yodobenzoato
[0221] Se disolvió metil 3-cloro-4-hidroxibenzoato (12,31 g) en diclorometano (100 ml) y metanol (12 ml), y se añadieron a la solución N-yodosuccinimida (15,59 g) y ácido trifluorometanosulfónico (2 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se lavó con agua (100 ml) para obtener el compuesto del título (20,52 g) como un cristal incoloro.
- (b)
- Síntesis de metil 3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoato
[0222] Se disolvió metil 3-cloro-4-hidroxi-5-yodobenzoato (3,00 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se añadieron a la solución carbonato de potasio (3,98 g) y ácido dimetilsulfúrico (1,82 ml), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y se añadió agua, y luego la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,96 g) como un cristal amarillo pálido.
- (c)
- Síntesis del ácido 5-yodo-4-3-cloro-metoxibenzoico
[0223] Se disolvió metil 3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoato (2,96 g) en tetrahidrofurano (23 ml) y agua (7 ml), y se añadió a la solución monohidrato de hidróxido de litio (1,52 g), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de que el disolvente orgánico se separó por destilación, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,74 g) como un cristal incoloro. [0224] 1H-NMRδ(CDCl3): 3,95 (3H, s), 8,11 (1H, dd, J =2,2 Hz, 0,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J=2,2 Hz, 0,5 Hz). MS (m/z):311 (M-H) -.
- (d)
- Síntesis del cloruro 3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoilo
[0225] Al ácido 3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoico (2,74 g), se añadieron a la solución tolueno (27 ml), N,Ndimetilformamida (1 gotita) y cloruro de tionilo (0,76 ml), y después la mezcla se se agitó a 60°C durante 15 horas. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y luego se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para obtener el compuesto del título (3,05 g) como un sólido amarillo.
- (e)
- Síntesis de 3-(3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoil)-2, 3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0226] 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol sintetizado a partir de 2-aminobencenotiol (1,65 g) y formalina al 37% (1.09ml) de la misma manera que en el ejemplo 1 se disolvieron en diclorometano (15 ml), y se añadieron a la solución diisopropiletilamina (3,0 ml) y cloruro de 3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoilo (3,05 g), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y se añadió agua, y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, hidróxido de sodio 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se cristalizó en una mezcla de n-hexano y acetato de etilo en una relación de mezcla de 1:1 para obtener el compuesto del título (2,44 g) como un sólido amarillo pálido.
- (f)
- Síntesis de 3-(3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol
[0227] Se disolvió 3-(3-cloro-5-yodo-4-metoxibenzoil)-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (200 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió a la solución ácido meta-cloroperbenzoico al 70% (462 mg). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 hora, se añadió hidróxido de sodio 1N y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (96 mg) como una sustancia oleosa incolora.
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Tabla 1
- Ejemplos
- R1 R2 R3 X
- Ejemplo 1
- CI CI - SO2
- Ejemplo 2
- CI CI - S
- Ejemplo 3
- CI CI - SO2
- Ejemplo 4
- CF3 CN - SO2
- Ejemplo 5
- CF3 CN - S
- Ejemplo 6
- CF3 CN - SO2
- Ejemplo 7
- CI CN - SO2
- Ejemplo 8
- CI CN - S
- Ejemplo 9
- tBu CN - SO2
- Ejemplo 10
- iPr CN - SO2
- Ejemplo 11
- cBu CN - SO2
- Ejemplo 12
- Et CN - SO2
- Ejemplo 13
- cPr CN - SO2
- Ejemplo 14
- CN - SO2
- Ejemplo 15
- S-Me CN - SO2
- Ejemplo 16
- SO2Me CN - SO2
- Ejemplo 17
- SOMe CN - SO2
- Ejemplo 18
- CF3 CI - SO2
- Ejemplo 19
- F CI - SO2
- Ejemplo 20
- F - SO2
- Ejemplo 21
- S-Me CI - SO2
- Ejemplo 22
- SO2Me CI - SO2
- Ejemplo 23
- SOMe CI - SO2
- Ejemplo 24
- SO2Me CF3 - SO2
- Ejemplo 25
- SO2Me tBu - SO2
- Ejemplo 26
- CF3 OMe - SO2
- Ejemplo 27
- CF3 CONMe2 - SO2
- Ejemplo 28
- CF3 - - SO2
- Ejemplo 29
- CI - SO2
- Ejemplo 30
- CF3 - SO2
- Ejemplo 31
- CF3 - SO2
- Ejemplo 32
- CF3 - SO2
- Ejemplo 33
- - SO2
- Ejemplo 34
- S-Et CN - SO2
- Ejemplo 35
- S-iPr CN - SO2
- Ejemplo 36
- OCF3 CN - SO2
- Ejemplo 37
- OCF3 CI - SO2
- Ejemplo 38
- CF3 CN 5-CF3 SO2
- Ejemplo 39
- CI CI 5-CF3 SO2
- Ejemplo 40
- CF3 Ci 5 o 6-OH SO2
Ejemplo de ensayo 1 [Acción uricosúrica en rata de modelo pirazinamida]
46
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