ES2558586T3 - Proceso para la preparación de N-metoxi-[1-metil-2-feniletil]amidas del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico con fenilo sustituido - Google Patents
Proceso para la preparación de N-metoxi-[1-metil-2-feniletil]amidas del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico con fenilo sustituido Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar el compuesto de fórmula I**Fórmula** donde R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6)-(alquinilo C3-C6), halofenoxi, halofenil-(alquinilo C3-C6), C(alquil C1-C4)>=NO-(alquilo C1-C4), haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalqueniloxi C2-C6; y R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; comprendiendo el proceso a) añadir un compuesto de fórmula II**Fórmula** donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la fórmula I, en presencia de un disolvente orgánico inerte, a una mezcla que comprende un nitrito orgánico de fórmula III R4-O-N>=O (III), donde R4 es alquilo C1-C8, un compuesto de fórmula IV**Fórmula** y un disolvente orgánico inerte; b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula V**Fórmula** donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la fórmula I, con la O-metilhidroxilamina de fórmula VI H2N-O-CH3 (VI), para obtener el compuesto de fórmula VII**Fórmula** donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la fórmula I; c) reducir el compuesto de fórmula VII para obtener el compuesto de fórmula VIII**Fórmula** donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la fórmula I d) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX**Fórmula** donde R* es halógeno, hidroxi o alcoxi C1-6, para obtener el compuesto de fórmula I.
Description
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Ejemplo P3: Preparación de 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona: Cl
En un recipiente de tres bocas de 50 ml dotado de agitación, embudo de refrigeración, embudo de adición y termómetro en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente que contenía acetonitrilo (20 ml), se añadieron acetato de isopropenilo (31 g, 0.31 mol) y nitrito de tert-amilo (3.6 g, 0.031 mol). La suspensión resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 2,4,6-tricloroanilina (4.0 g, 0.020 mol) disuelta en acetonitrilo (20 ml) gota a gota durante un periodo de 25 minutos. Durante la adición exotérmica, se observó un burbujeo. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Los componentes volátiles se eliminaron por destilación a 55 °C y 11 mbar. El residuo se recuperó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con una porción adicional de diclorometano (30 ml). A continuación, las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)propan-2-ona cruda (6.7 g, 34.8% por GC; 48% de rendimiento) como un aceite marrón oscuro.
Ejemplo P4: Preparación de la O-metiloxima de la 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona (CAS del compuesto 122828489-6):
Cl
A una solución agitada de 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona cruda preparada como se ha descrito en el ejemplo P1 (12 g, 0.050 mol) en metanol (100 ml), se añadió piridina (6.8 ml, 0.084 mol) y a continuación clorhidrato de Ometilhidroxilamina (6.70 g, 0.080 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y el residuo se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N (300 ml), que se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los componentes orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener una mezcla E/Z de la O-metiloxima de la 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona cruda (12.3 g, 92%), que se sometió al siguiente paso de reducción.
Ejemplo P5: Preparación de la O-metiloxima de la 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona (CAS del compuesto 122828489-6):
Cl
Se suspendió 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona (273 g, 1.118 mol) en metanol (544 g) a temperatura ambiente. A continuación, la suspensión resultante se calentó con agitación hasta una temperatura de 50 °C (se disolvió la mayor parte del sólido). A continuación, se introdujo el clorhidrato de O-metilhidroxilamina como una solución al 30% en agua (358 g, 1.286 mol) en 30-60 min, manteniendo la temperatura entre 50-52 °C. Durante el curso de la adición del clorhidrato de O-metilhidroxilamina, la masa de reacción se convirtió en un sistema bifásico (líquido-líquido). Al finalizar la adición del clorhidrato de O-metilhidroxilamina, se ajustó el pH hasta 4-5 mediante la adición lenta de NaOH al 30% (264 g 1.981 mol). A continuación, la mezcla se agitó durante 1-2 horas a 50-52 °C para permitir que se completara la reacción. Posteriormente, el pH se ajustó hasta 7-8 mediante la adición de NaOH al 30% (8.5 g,
0.064 mol).
El producto se separó como una capa oleosa inferior de la masa de reacción con un rendimiento de aprox. un 95% como una mezcla 2:1 de isómeros E/Z.
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H3C
Variante a):
A una solución de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]hidroxilamina (12.3 g, 0.046 mol) preparada como se ha descrito en el ejemplo P5a en diclorometano (120 ml), se añadió trietilamina (7.7 ml, 0.055 mol) y a continuación se añadió gota a gota una solución de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (9.1 g, 0.046 mol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C. Después de completar la adición del cloruro de ácido, la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Cuando la TLC confirmó que la reacción se había completado, la masa de reacción se lavó con HCl 1 N (100 ml), a continuación con NaOH 1 N (100 ml), después con agua (2 x 100 ml) y finalmente con una solución de salmuera (50 ml) antes de secar con sulfato de sodio y evaporar el disolvente. La masa cruda resultante compuesta por 20.5 g de un aceite marrón oscuro pegajoso se purificó por cromatografía en columna utilizando gel de sílice con una malla de 60-120 µ y el producto se recolectó con acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para obtener la metoxi[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1Hpirazol-4-carboxílico (7.9 g, 41%) como un sólido blanquecino. P.f.: 110-112 oC
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1.38-1.39 (d,3H), 3.20-3.26 (dd,1H), 3.32-3.37 (dd,1H), 3.70 (s,3H), 3.97 (s,3H), 4.88
4.93 (m,1H), 7.02-7.29 (t,1H), 7.27 (s,2H), 7.81 (s,1H)
MS [M+H]+ 426/428/430
Variante b):
A una solución de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]hidroxilamina (12.3 g, 0.046 mol) preparada como se ha descrito en el ejemplo P5a en xileno (90 g), se añadió trietilamina (5.6 g, 0.055 mol) y a continuación se añadió cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (40.1 g, 0.046 mol) a 70 °C durante 2 horas. Después de completar la adición del cloruro de ácido, la mezcla se agitó durante 2 horas a 70 °C. La solución se lavó dos veces con agua y los componentes volátiles se eliminaron de la fase orgánica a presión reducida. La masa cruda resultante de 23.6 g (aceite marrón oscuro pegajoso) se purificó por cristalización en una mezcla de 16 g de xileno y 36 g de metilciclohexeno para obtener la metoxi[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]amida del ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico (17.0 g, 91.5%) como un sólido blanquecino. P.f.: 115-116°C.
Variante c):
A una solución de O-metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]hidroxilamina (3.92 g, 0.014 mol) preparada como se ha descrito en el ejemplo P5a en xileno (30 g), se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (al 30%, 2.3 g, 0.017 mol) en paralelo a la adición de cloruro de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (3.2 g, 0.046 mol) disuelto en xileno (10 g) a 56 °C durante 2 horas. Después de completar la adición del cloruro de ácido, la mezcla se agitó durante 2 horas a 56 °C. La solución se lavó dos veces con agua (10 y 5 g) y los componentes volátiles se eliminaron de la fase orgánica a presión reducida. La masa cruda resultante de 7.4 g (aceite marrón oscuro pegajoso) se purificó por cristalización en una mezcla de xileno (7 g) y metilciclohexeno (14 g) para obtener la metoxi[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)etil]amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (5.3 g, 87.8%) como un sólido blanquecino. P.f.: 115-116 oC.
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