ES2559295T3

ES2559295T3 - Un compuesto para el tratamiento de la hepatitis C

Info

Publication number: ES2559295T3
Application number: ES12783457.0T
Authority: ES
Inventors: Zhizhen Barbara Zheng; Stanley D'andrea
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2011-10-20
Filing date: 2012-10-17
Publication date: 2016-02-11
Anticipated expiration: 2032-10-17
Also published as: AR088470A1; TW201323426A; CN104203949A; UY34400A; IN2014CN02807A; EP2768831B1; JP2014530860A; EP2768831A1; WO2013059265A1; US8716275B2; US20130102589A1; CN104203949B

Abstract

El compuesto (1aR,12bS)-8-ciclohexil-11-fluoro-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-1a-((3-metil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil)-1,1a,2,12b-tetrahidrociclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida (Fórmula I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.**Fórmula**

Description

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incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos del carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar, en general, mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los

5 descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado en otros casos. Dichos compuestos pueden tener varios posibles usos, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.

10 "Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio significativo al paciente según lo entendido por los profesionales del campo de la hepatitis y de la infección por el VHC.

"Paciente" significa una persona infectada con el virus VHC e idónea para el tratamiento según lo entendido por los 15 profesionales del campo de la hepatitis y de la infección por el VHC.

Los términos "tratamiento", "terapia" y "régimen", y la expresión "infección por el VHC," y expresiones y términos relacionados, se usan según lo entendido por los expertos del campo de la hepatitis y de la infección por el VHC.

20 Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con el compuesto de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Vademécum (PDR), cuando proceda, o según lo determinado de otra manera por un experto habitual en la materia. Sin embargo, se entenderá que la cantidad de compuesto realmente administrada será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se vaya a tratar, la elección del compuesto que se vaya a administrar, la vía

25 de administración seleccionada, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente y la gravedad de los síntomas del paciente.

Para un uso terapéutico, el compuesto farmacológicamente activo de Fórmula I normalmente se administrará como una composición farmacéutica que comprenderá como el (o un) principio activo esencial al menos uno de dichos

30 compuestos junto con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas convencionales.

Las composiciones farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdérmica, sublingual, bronquial o nasal. Por 35 lo tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser en comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de microgránulo, o en forma de un trocisco o de una pastilla. El vehículo sólido puede contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes de formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes. Si se desea, el comprimido se puede recubrir con una película mediante técnicas convencionales. Los preparados orales incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, 40 así como cápsulas blandas, a escala, hechas de gelatina y un recubrimiento, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga o aglutinantes tales como lactosa o almidones; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados tales como aceites grasos, líquidos, o polietilenglicol líquido con o sin estabilizadores. Si se emplea un vehículo líquido, el 45 preparado puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Los preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservantes, así como agentes aromatizantes y/o colorantes. Para la administración parenteral, un 50 vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden utilizar soluciones salinas y soluciones de glucosa. También se pueden usar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes de suspensión convencionales. También se pueden añadir conservantes convencionales y agentes de tamponamiento a las formas farmacéuticas parenterales. Para la administración tópica o nasal, en la formulación, se usan agentes penetrantes o de penetración apropiados para la barrera que se desee atravesar. Dichos agentes

55 penetrantes son conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales apropiadas para el preparado deseado que contiene cantidades apropiadas del principio activo, es decir, del compuesto de Fórmula I de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, PA, 17ª edición, 1985.

60 La invención también engloba el compuesto para su uso en terapia de combinación. Es decir, el compuesto se puede usar en combinación con, pero por separado de, otros agentes útiles en el tratamiento de la hepatitis y la infección por VHC. En dichos métodos de combinación, en general, el compuesto se administrará a una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal en combinación con otros agentes. Por lo general, el resto de agentes se administrarán en las cantidades usadas terapéuticamente. No obstante, la pauta de dosificación específica será

65 determinada por un médico según su criterio.

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En la Tabla 1, se enumeran algunos ejemplos de compuestos adecuados para las composiciones y los métodos. Tabla 1

Nombre comercial: Clase fisiológica Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora

NIM811: Inhibidor de ciclfilina Novartis

Zadaxin: Inmunomodulador Sciclone

Suvus: Azul de metileno Bioenvision

Actilon (CPG10101): Agonista de TLR9 Coley

Batabulin (T67): Anticancerígeno Inhibidor de β-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA

ISIS 14803: Antiviral Antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., Nueva York, NY

Summetrel: Antiviral antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA

GS-9132 (ACH-806): Antiviral Inhibidor del VHC Achillion/Gilead

Compuestos de pirazolopirimidina y sales del documento WO2005047288, 26 de mayo de 2005: Antiviral Inhibidores del VHC Arrow Therapeutics Ltd.

Levovirin: Antiviral Inhibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA

Merimepodib (VX-497): Antiviral Inhibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA

XTL-6865 (XTL-002): Antiviral Anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceutica ls Ltd., Rehovot, Isreal

Telaprevir (VX-950, LY570310): Antiviral Inhibidor de la serina proteasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN

VHC-796: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Wyeth/Virophanna

NM-283: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Idenix/Novartis

GL-59728: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Gene Labs/Novartis

GL-60667: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Gene Labs/Novartis

2'C MeA: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Gilead

PSI6130: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Roche

R1626: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Roche

2'C Metil-adenosina: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Merck

JTK-003: Antiviral Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japón

Levovirin: Antiviral Ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA

Ribavirin: Antiviral Ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

Viramidine: Antiviral Profármaco de ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA

Heptazyme: Antiviral Ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO

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BILN-2061: Antiviral Inhibidor de serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharm KG, Ingelheim, Alemania

SCH 503034: Antiviral Inhibidor de serina proteasa Schering Plough

Zadazim: Inmunomodulador Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA

Ceplene: Inmunomodulador Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA

CellCept: Inmunosupresor Inmunosupresor de IgG del VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza

Civacir: Inmunosupresor Inmunosupresor de IgG del VHC Nabi Biophannaceutica ls Inc., Boca Raton, FL

Albuferon-α: Interferón IFN-α2b de albúmina Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD

Infergen A: Interferón IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA

Omega IFN: Interferón IFN-ω Intarcia Therapeutics

IFN-β y EMZ701: Interferón IFN-β y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá

Rebif: Interferón IFN-β1a Serono, Geneva, Suiza

Roferon A: Interferón IFN-α2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza

Intron A: Interferón IFN-α2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

Intron A y Zadaxin: Interferón IFN-α2b/α1-timosina RegeneRx Biopharma. Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA

Rebetron: Interferón IFN-α2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

Actimmune: Interferón INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA

Interferon-β: Interferón Interferón-β-1a Serono

Multiferon: Interferón IFN de larga duración Viragen/ Valentis

Wellferon: Interferón IFN-αn1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, RU

Omniferon: Interferón IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL

Pegasys: Interferón IFN-α2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza

Pegasys y Ceplene: Interferón IFN-α2a PEGilado/ inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA

Pegasys y Ribavirin: Interferón IFN-α2a PEGilado/ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza

PEG-Intron: Interferón IFN-α2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

PEG-Intron/Ribavirin: Interferón IFN-α2b PEGilado/ribavirin Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

IP-501: Protección hepática antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA

IDN-6556: Protección hepática Inhibidor de caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA

ITMN-191 (R-7227): Antiviral Inhibidor de serina proteasa InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA

GL-59728: Antiviral Inhibidor de la replicasa de NS5B Genelabs

ANA-971: Antiviral Agonista de TLR-7 Anadys

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Boceprevir: Antiviral Inhibidor de serina proteasa Schering Plough

TMS-435: Antiviral Inhibidor de serina proteasa Tibotec BVBA, Mechelen, Belgium

BI-201335: Antiviral Inhibidor de serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania

MK-7009: Antiviral Inhibidor de serina proteasa Merck

PF-00868554: Antiviral Inhibidor de replicasa Pfizer

ANA598: Antiviral Inhibidor de la polimerasa de NS5B no nucleósido Anadys Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA, EE.UU.

IDX375: Antiviral Inhibidor de la replicasa no nucleósido Idenix Pharmaceuticals, Cambridge, MA, EE.UU.

BILB 1941: Antiviral Inhibidor de la polimerasa de NS5B Boehringer Ingelheim Canada Ltd R&D, Laval, QC, Canadá

PSI-7851: Antiviral Inhibidor de la polimerasa no nucleósido Pharmasset, Princeton, NJ, EE.UU.

PSI-7977: Antiviral Inhibidor de la polimerasa de NS5B nucleósido Pharmasset, Princeton, NJ, EE.UU.

VCH-759: Antiviral Inhibidor de la polimerasa de NS5B ViroChem Pharma

VCH-916: Antiviral Inhibidor de la polimerasa de NS5B ViroChem Pharma

GS-9190: Antiviral Inhibidor de la polimerasa de NS5B Gilead

Peg-interferon lamda: Antiviral Interferón ZymoGenetics/Br istol-Myers Squibb

Métodos de síntesis

En el Esquema 1, se muestra una ruta de preparación del Compuesto 1. Dicha ruta utiliza metodologías químicas de

5 acoplamiento cruzado con paladio y de Bayliss-Hillman. Una reacción de Bayliss-Hillman proporcionó el éster insaturado. En dicha etapa inicial, se puede utilizar DABCO o (4S)-quinuclidin-3-ol como base. El hidroxi se acetiló para proporcionar el acetato. La adición de conjugado del indol en condiciones básicas proporcionó el precursor de la ciclación, que fue el sustrato para una reacción de acoplamiento cruzado de paladio que dio el ciclohepteno. El uso de iluro de dimetilsulfoxonio proporcionó el ciclopropano racémico. Dicho compuesto se resolvió mediante

10 cromatografía quiral SFC. Dicha separación era adaptable a escalas mayores tales como > 100 g. El éster tercbutílico se trató con TFA en CH2Cl2, dando el ácido, que se aisló como producto en bruto tras la eliminación de CH2Cl2 y TFA. El ácido en bruto se acopló con sal bis-HCl de (1R,5S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano en CH2Cl2 en presencia de HATU y base de Hunig, proporcionando la amida tras la purificación a través de cromatografía en columna. La hidrólisis con LiOH en una mezcla de MeOH y THF produjo el penúltimo compuesto

15 tras el tratamiento de extracción y trituración con CH2Cl2. El acoplamiento final del ácido con 1-metilciclopropano-1sulfonamida facilitado por EDC y DMAP proporcionó el Compuesto 1. El material obtenido mediante purificación por cromatografía en columna contenía disolvente residual de CH2Cl2 al ~ 3 %, que fue difícil de retirar bajo un alto vacío a 80 ºC. El CH2Cl2 se eliminó disolviendo repetidamente API en MeOH y evaporando, y con secado final a alto vacío a 60 ºC durante 24 h.

20 La 1-metilciclopropano-1-sulfonamida intermedia se preparó basándose en un método publicado anteriormente (Synlett 2006, 5, 725-278) (Esquema 2). La N-(terc-butil)-1-metilciclopropano-1-sulfonamida se sintetizó usando un procedimiento de un solo recipiente a partir de N-(terc-butil)-3-cloropropano-1-sulfonamida a través de ciclación intramolecular potenciada por n-BuLi, litiación y alquilación con yoduro de metilo. La eliminación del grupo protector

25 Boc con TFA proporcionó 1-metilciclopropano-1-sulfonamida.

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Preparación 5

(1aR,12bS)-8-Ciclohexil-11-fluoro-1,12b-dihidrociclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-1a,5(2H)-dicarboxilato de 5metil-1a-(2-metil-2-propanilo)

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A una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (1,68 g, 7,64 mmol) en DMF (10 ml), se añadió terc-butóxido potásico (7,64 ml, 7,64 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió el material de partida (3,4 g, 6,94 mmol) a la mezcla de reacción y se siguió agitando durante otra 2 h. Se formó un precipitado de color castaño. 10 Se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y el sólido blanquecino resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Se secó este producto en bruto al vacío, obteniéndose 2,9 g de un sólido blanquecino que se trituró con hexano, dando 2,7 g del producto de diéster racémico en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) (rotámeros) δ 8,32 (d, J= 1,0 Hz, 0,5 H), 8,17 (s, 0,5H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,81-7,73 (m, 1H) , 7,38-7,29 (m, 1,5H), 7,24 (dd, J= 9,7; 2,6 Hz, 0,5 H), 7,09 (tt, J= 8,3; 2,5 Hz, 1H), 5,45 (d, J= 15,6 Hz, 0,5 H), 5,18 (d, J= 15,3 Hz, 0,5

15 H), 4,06 (d, J= 15,1 Hz, 0,5 H), 3,99 (s, 1,5H), 3,97 (s, 1,5H), 3,43 (d, J= 15,1 Hz, 0,5H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,832,73 (m, 0,5H), 2,59 (dd, J= 10,0; 6,8 Hz, 0,5 H), 2,18-1,27 (m, 11H), 1,55 (s, 4,5H), 1,31 (s, 4,5H), 1,16 (dd, J= 6,0; 4,3 Hz, 0,5 H), 0,37 (t, J= 6,1 Hz, 0,5 H). LCMS: (Tr = 0,57 min), Columna: PHENOMENEX-LUNA 2,0 x 30 mm (3 µm), fase móvil: gradiente de B del 100 %, disolvente B (agua al 10 %:metanol al 90 %:TFA al 0,1 %), caudal: 1,0 ml/min; (M + H) = 504,39.

20 Preparación 6

(1aR,12bS)-8-Ciclohexil-11-fluoro-1,12b-dihidrociclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-1a,5(2H)-dicarboxilato de 5

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Se separó el compuesto racémico quiralmente, produciendo 1,35 g como un sólido blanco. Para la separación quiral, se usaron las siguientes condiciones, y el compuesto más rápido en eluir fue el enantiómero deseado. Columna: ChiralPak AD-H, 30 x 250 mm, 5 mm; Fase móvil: MeOH al 20 %/CO2 al 80 %; Presión: 15.000 kPa; Temperatura:

30 35 ºC; caudal: 70 ml/min; UV: 210 nm. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) (rotámeros) δ 8,34-8,29 (m, 0,5H), 8,17 (s, 0,5H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,78 (dd, J= 18,8; 1,4 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 1H), 5,50-5,41 (m, 0,5H), 5,22-5,15 (m, 0,5H), 4,06 (d, J= 15,3 Hz, 0,5 H), 3,99 (s, 1,5H), 3,97 (s, 1,5H), 3,48-3,39 (m, 0,5H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 0,5H), 2,63-2,53 (m, 0,5H), 2,18-1,24 (m, 11H), 1,55 (s, 4,5H), 1,32 (s, 4,5H), 1,16 (dd, J= 6,1; 4,3 Hz, 0,5H), 0,38 (t, J= 6,1 Hz, 0,5H).

35 Preparación 7

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Preparación 15

(1aR,12bS)-8-Ciclohexil-11-fluoro-N-((1-metilciclopropil)sulfonil)-1a-((3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil)1,1a,2,12b-tetrahidrociclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepin-5-carboxamida

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Se agitó una mezcla de material de partida (27,3 g, 50,4 mmol), 1-metilciclopropano-1-sulfonamida (20,44 g, 151 mmol), 4-dimetilaminopiridina (24,63 g, 202 mmol) y EDC (29,0 g, 151 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) a temperatura ambiente durante 72 h. Se acidificó la mezcla con HCl 1 N (~200 ml) a pH = 4. Tras agitar durante 30 minutos, se 10 separó la fase orgánica y se extrajo la capa acuosa con CH2Cl2 (200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 250 ml, se añadió una pequeña cantidad de NaCl para ayudar a la separación), salmuera (250 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando una mezcla en bruto que se disolvió en CH2Cl2 (100 ml). Se sometió la solución a una columna de gel de sílice usando MeOH al 3 % e en CH2Cl2 como eluyente, proporcionando el producto como un sólido blanco (21,5 g, 32,5 mmol, rendimiento del 64,5 %). 15 99,8 % de pureza de la superficie de HPLC. El sólido anterior contenía CH2Cl2 al ~3 %. Se disolvió en MeOH (50 ml) y se evaporó el disolvente al vacío. Se volvió a disolver el material seco en MeOH (50 ml) y se eliminó el disolvente al vacío, dando un residuo que se secó en un horno de alto vacío a 60 ºC durante 24 h, proporcionando el producto (21 g) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s ancho, 1H), 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,58 (s ancho, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (d, J= 2,5 Hz , 1H), 7,20 (dd, J= 9,5 y 2,5 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H),

20 5,20 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 4,42 (s ancho, 1H) , 4,15 (d, J= 14,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 3,39 (s ancho, 1H), 2,91 (t, J= 12,0 Hz, 1H), 2,74 ( m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (s ancho, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,50 (m, 5H), 1,25 (m, 2H), 1,20 (t, J= 6,1 Hz, 1H), 0,95 (m, 4H).

Preparación 16

25 N-(terc-Butil)-1-metilciclopropan-1-sulfonamida

A un matraz de fondo redondo de 5 l y cuatro bocas, se añadió N-(terc-butil)-3-cloropropano-1-sulfonamida

30 (previamente secada por destilación azeotrópica con 3 x 100 ml de tolueno) (100 g, 468 mmol) y THF (1.500 ml). Se enfrió esto hasta una temperatura interna de -69 ºC, y a continuación, se añadió butil-litio (2,5 M en hexanos, 412 ml, 1,02 mol) gota a gota durante un período de 55 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 ºC. Se retiró el baño de hielo, y se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante 1,5 h, para después volver a enfriar hasta una temperatura interna de -69 ºC. Se añadió butil-litio (196 ml, 515 mmol) a la

35 mezcla de reacción durante un período de 25 min manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 ºC. Después, se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente en el transcurso de 1,5 h. Se volvió a enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura interna de -69 ºC, y se añadió yodometano (58,5 ml, 936 mmol) gota a gota durante un período de 40 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta una temperatura interna de -50 ºC en el transcurso de 4 h. Se retiró el baño frío, y se

40 añadió una solución saturada de NH4Cl (1.000 ml). Se transfirió la mezcla de reacción inactivada a un embudo de decantación junto con acetato de etilo (100 ml) y agua (500 ml). Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (700 ml), se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío, obteniéndose un sólido blanquecino que se secó a alto vacío durante 30 min, proporcionando N-(terc-butil)-1-metilciclopropano-1-sulfonamida en forma de un sólido blanco (88,5 g, rendimiento

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Claims

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