ES2573523T3 - Inhibidores del virus de la hepatitis C - Google Patents

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ES2573523T3
ES2573523T3 ES14168065.2T ES14168065T ES2573523T3 ES 2573523 T3 ES2573523 T3 ES 2573523T3 ES 14168065 T ES14168065 T ES 14168065T ES 2573523 T3 ES2573523 T3 ES 2573523T3
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Daniel H. Deon
Andrew C. Good
Jason Goodrich
Clint A. James
Rico Lavoie
Omar D. Lopez
Alain Martel
Nicholas A. Meanwell
Van N. Nguyen
Jeffrey Lee Romine
Edward H. Ruediger
Lawrence B. Snyder
Denis R. St. Laurent
Fukang Yang
David R. Langley
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Abstract

Un compuesto que es ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores del virus de la hepatitis C Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. con numero de serie 60/836.996 presentada el 11 de agosto de 2006.
La presente divulgacion se refiere generalmente a un compuesto antiviral para su uso en terapia. El compuesto puede inhibir la funcion de la proteina NS5A codificada por el virus de la hepatitis C (VHC). El VHC es un patogeno humano principal que infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el numero infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fraccion sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una hepatopatia progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Actualmente, la terapia mas efectiva del VHC emplea una combination del interferon alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes. Recientes resultados clinicos demuestran que, como monoterapia, el interferon alfa pegilado es superior al interferon alfa sin modificar. Sin embargo, aun con los regimenes terapeuticos experimentales con combinaciones del interferon alfa pegilado y ribavirina, en una fraccion sustancial de los pacientes no se produce una reduction sostenida de la carga viral. Por tanto, existe una necesidad clara y prolongada de desarrollar compuestos terapeuticos que sean eficaces para el tratamiento de infection por VHC.
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basandose en una comparacion de la secuencia de aminoacidos deducida y en la amplia similitud en la region 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un genero distinto en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteinas conocidas especificas del virus por medio de la traduction de un unico marco de lectura abierta, no interrumpido.
Dentro de la secuencia de nucleotidos y de aminoacidos codificada a traves del genoma del VHC se encuentra una heterogeneidad considerable. Al menos se han caracterizado seis genotipos principales y se han descrito mas de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC difieren en su distribution a nivel mundial y la importancia clinica en la heterogeneidad genetica del VHC sigue siendo esquiva a pesar de los numerosos estudios existentes sobre el posible efecto de los genotipos en la patogenia y la terapia.
El genoma del ARN monocatenario del VHC tiene una longitud de aproximadamente 9.500 nucleotidos y tiene un solo marco de lectura abierta (ORF, Open Reading Frame) que codifica una sola poliproteina grande de aproximadamente 3.000 aminoacidos. En las celulas infectadas, esta poliproteina se escinde en multiples sitios mediante proteasas celulares y virales, para producir las proteinas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generation de proteinas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectua por dos proteasas virales. Se cree que la primera de ellas es una metaloproteasa y que escinde la union de NS2- NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la region N terminal de NS3 (tambien denominada en el presente documento NS3 proteasa) y participa en todas las escisiones cadena abajo de NS3, tanto en position cis, en el sitio de escision NS3-NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteina NS4A parece realizar funciones multiples, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y ayudando posiblemente a la localization en la membrana de NS3 y de otros componentes virales de la replicasa. La formation del complejo de la proteina NS3 con NS4A parece ser necesaria para los acontecimientos de procesamiento, incrementando la eficiencia proteolitica en todos los sitios. La proteina NS3 tambien muestra actividades de nucleosido trifosfatasa y de ARN helicasa. La NS5B (tambien denominada en el presente documento VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que esta implicada en la replication del VHC.
Se desean compuestos utiles para tratar pacientes infectados por el VHC que inhiban de forma selectiva la replicacion viral del VHC. En particular, se desean compuestos que sean efectivos para inhibir la funcion de la proteina NS5A. La proteina NS5A del VHC se describe por ejemplo, en Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12; y en Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003.
En un primer aspecto la presente divulgacion proporciona un compuesto
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
En una primera realizacion de este aspecto la sal farmaceuticamente aceptable es una sal diclorhidrato.
En otra realizacion de este aspecto el uso en terapia comprende ademas el uso de uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-VHC. En otra realizacion al menos uno de los compuestos adicionales es un interferon o una ribavirina. En otra realizacion el interferon se selecciona de interferon alfa 2B, interferon alfa pegilado, interferon consenso, interferon alfa 2A, e interferon tau linfoblastoide.
En otra realizacion de este aspecto el uso en terapia comprende ademas el uso de uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que aumenta el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de 5’-monofosfato deshidrogenasa inosina, amantadina, y rimantadina.
En otra realizacion de este aspecto el uso en terapia comprende ademas el uso de uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti-VHC en la que al menos uno de los compuestos adicionales es efectivo para inhibir la funcion de una diana seleccionada de metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteina NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamble de VHC, salida de VHC, proteina NS5A de VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infeccion por VHC.
En otra realizacion de este aspecto el uso en terapia comprende adicionalmente administrar uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC antes, despues o simultaneamente con el compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otras realizaciones de la presente divulgacion pueden comprender combinaciones apropiadas de dos o mas de las realizaciones desveladas en el presente documento.
Aun otras realizaciones y aspectos de la divulgacion seran aparentes de acuerdo con la descripcion proporcionada a continuacion.
Los compuestos de la presente divulgacion tambien existen como tautomeros; por lo tanto la presente divulgacion tambien abarca todas las formas tautomericas.
La descripcion de la presente divulgacion en el presente documento debera interpretarse conforme a las leyes y principios del enlace quimico.
Se debera entender que los compuestos abarcados por la presente divulgacion son aquellos que son adecuadamente estables para uso como agente farmaceutico.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencia de bibliografia citadas en la memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente divulgacion, incluyendo las definiciones, se revisaran.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes terminos tienen los significados indicados:
Como se usa en la presente memoria, las formas en singular “un”, “uno/una” y “el/la” incluye referencias en plural a menos que el contexto dictamine claramente lo contrario.
A menos que se establezca de otra manera, todos los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo de la presente divulgacion pueden sustituirse como se describe en cada una de sus definiciones respectivas. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo puede sustituirse como se describe en la definition del termino 'arilo’.
En los compuestos de la presente divulgacion existen centros asimetricos. Estos centros se designan por los simbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuration de los sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Debera entenderse que la divulgacion abarca todas las formas isomericas estereoquimicas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir la proteina NS5A. Los estereoisomeros individuales de los compuestos
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pueden prepararse sinteticamente a partir de materiales de partida disponibles en el comercio, que contienen centros quirales o por la preparacion de mezclas de productos enantiomericos seguido de separacion, tal como la conversion de una mezcla de diaestereomeros seguido de separacion o recristalizacion, tecnicas cromatograficas, o separacion directa de enantiomeros en columnas cromatograficas quirales. Los compuestos de partida de la estereoquimica particular estan disponibles en el comercio o fabricarse hacer y resolverse por tecnicas conocidas en el materia
Ciertos compuestos de la presente divulgacion tambien pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetria torsional debido a la rotacion restringida alrededor de un enlace sencillo asimetrico, por ejemplo debido al impedimento esterico o a la cadena del anillo, puede permitir la separacion de conformadores diferentes. La presente divulgacion incluye cada isomero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La expresion “compuestos de la presente divulgacion", y expresiones equivalentes, significa que abarca compuestos de Formula (I), y enantiomeros, diaestereomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. De un modo similar, las referencias a productos intermedios significan que abarcan sus sales donde el contexto asi lo permita.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden existir como sales farmaceuticamente aceptables. La expresion “sal farmaceuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria, representa sales o formas zwiterionicas de los compuestos de la presente divulgacion que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, dentro del alcance del buen criterio medico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion acorde con una relacion de beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso al cual estan destinados. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos o individualmente haciendo reaccionar un atomo de nitrogeno apropiado con un acido apropiado. Las sales de adicion de acidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluensulfonato, y undecanoato. Ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, y fosforico, y acidos organicos tales como oxalico, maleico, succinico y citrico.
Las sales de adicion de bases pueden prepararse durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos o individualmente haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base apropiada tal como el hidroxido, carbonato, o bicarbonato de un cation de metal o con amoniaco o una amina primaria, secundaria, o terciaria organica. Los cationes de sales farmaceuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, asi como cationes de amina cuaternaria no toxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, y N,N'- dibenciletilendiamina. Otras aminas organicas representativas utiles para la formation de sales de adicion de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Cuando es posible que, para su uso en terapia, puedan administrarse cantidades terapeuticamente efectivas de un compuesto de formula (l), asi como sus sales farmaceuticamente aceptables, como producto quimico sin procesar, es posible que presente el principio activo como una composition farmaceutica. Dichas composiciones farmaceuticas incluyen cantidades terapeuticamente efectivas del compuesto de formula (I) o sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas vehiculos, diluyentes, o excipientes farmaceuticamente aceptables. La expresion “cantidad terapeuticamente efectiva” como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo en el paciente, por ejemplo, una reduction en la carga viral. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, la expresion se refiere solo al principio. Cuando se aplica a una combination, la expresion se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que producen el efecto terapeutico, ya sea administrado en combinacion, sucesivamente o simultaneamente. El compuesto de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables son como se describen anteriormente. El vehiculo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con el resto de los ingredientes de la formulation y no resulte perjudicial para su receptor. La preparacion de una formulation farmaceutica incluye mezclar un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con uno o mas vehiculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. La expresion “farmaceuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion acorde con una relacion razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para el uso al cual estan destinados.
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Las formulaciones farmaceuticas pueden estar presentes en forma de dosificacion unitaria que contienen una cantidad predeterminada del principio activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificacion de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo (“mg/kg”) de peso corporal por dia, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia de los compuestos de la presente divulgacion, son tipicos en una monoterapia para la prevencion y el tratamiento de enfermedades mediadas por el VHC. Normalmente, las composiciones farmaceuticas de la divulgacion se administraran de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al dia o, como alternativa, como una infusion continua. Dicha administracion puede utilizarse como una terapia intensa o cronica. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehiculo para producir una forma de dosificacion sencilla, variara dependiendo de la afeccion que vaya a tratarse, de la gravedad de la misma, del tiempo de administracion, de la via de administracion, de la velocidad de excrecion del compuesto empleado, de la duracion del tratamiento y de la edad, sexo, peso y estado del paciente. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son las que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se menciono anteriormente, o una fraccion apropiada de la misma, de un principio activo. El tratamiento puede iniciarse con pequenas dosificaciones, sustancialmente menores que la dosis optima del compuesto. Posteriormente, la dosificacion se incrementa mediante pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo dependiendo de las circunstancias. En general, el compuesto se administra, mas deseablemente, a un nivel de concentracion que produzca resultados antivirales efectivos sin causar ningun efecto secundario adverso o danino.
Cuando las composiciones de la presente divulgacion comprenden una combinacion de un compuesto de la divulgacion y uno o mas agentes profilacticos o terapeuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se presentan normalmente a niveles de dosificacion de entre aproximadamente del 10 al 150 %, y mas preferentemente entre aproximadamente el 10 y el 80 % de la dosificacion normalmente administrada en un regimen de monoterapia.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (que incluye bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (que incluye subcutanea, intercutanea, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa o inyecciones o infusiones intradermicas). Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, asociando el principio activo con uno o mas vehiculos o excipientes. Se prefiere la administracion oral o por inyeccion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden presentarse como unidades distintas tales como capsulas o comprimidos, polvos o granulos, soluciones o suspensiones en liquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles, o en emulsiones liquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente farmacologico activo puede combinarse con un vehiculo inerte, no toxico, farmaceuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclando con un vehiculo farmaceutico desmenuzado de un modo similar, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidon o manitol. Tambien puede haber un agente saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se elaboran preparando una mezcla de polvos, como se describe anteriormente, y se llenan con vainas formadas de gelatina. A la mezcla de polvos pueden anadirse emolientes y lubricantes, tales como silice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol solido, antes de realizar la operation de relleno. Tambien puede anadirse un agente disgregante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.
Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, en la mezcla tambien pueden incorporarse agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maiz, gomas sinteticas y naturales tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitation, almidon, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvos, granulando o granulando en seco, anadiendo un lubricante y disgregante, y comprimiendo en comprimidos. Una mezcla de polvos se prepara mezclando el compuesto, desmenuzado adecuado, con un diluyente o una base, como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, un agente gelificante, o polivinilpirrolidona, una solution retardante, tal como una parafina, un acelerador de la reabsorcion, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion, tal como bentonita, caolin o fosfato dicalcico. La mezcla de polvos puede granularse humedeciendo con un aglutinante, tal como, un jarabe, una pasta de almidon, mucilago de acacia, o soluciones de materiales polimericos o celulosicos y pasandola a traves de un tamiz. Como una alternativa a la granulation, la mezcla de polvos puede procesarse en una compresora produciendo lingotes imperfectos fragmentados en granulos. Los granulos pueden lubricarse para impedir la adherencia a los troqueles que forman el comprimido mediante la adicion de acido estearico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime despues
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en comprimidos. Los compuestos de la presente divulgacion tambien pueden combinarse con un vehiculo inerte de flujo libre y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulacion o de granulacion seca. Puede proporcionarse una capa protectora opaca o transparente que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azucar o de material polimerico y una capa de cera pulida. A estas capas pueden anadirse pigmentos para diferenciar diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales, tales como una solucion, un jarabe y elixires pueden prepararse en forma de dosificacion unitaria, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa saborizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan usando un vehiculo no toxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearilicos etoxilados y eteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como edulcorantes naturales o aceite de menta, o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificacion unitaria para la administracion oral pueden microencapsularse. La formulacion tambien puede prepararse para prolongar o mantener la liberation, por ejemplo, recubriendo o embebiendo material particulado en polimeros, ceras o similares.
El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, tambien pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesiculas unilaminares pequenas, vesiculas unilaminares grandes y vesiculas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
El compuesto de formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo tambien pueden suministrarse usando anticuerpos monoclonales como vehiculos individuales a los que se acoplan las moleculas del compuesto. El compuesto tambien puede acoplarse con polimeros solubles como vehiculos farmacologicos dirigibles. Dichos polimeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuos de palitoilo. Ademas, el compuesto pueden acoplarse con una clase de polimeros biodegradables utiles para obtener una liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxibutirico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolimeros de bloque anfipaticos o reticulados de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica pueden presentarse como parches distintos que permanecen en contacto intimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede suministrarse desde el parche por iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion nasal, en donde el vehiculo es un solido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamano de particula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras, que se administra de la manera en la que se toma el rape, es decir, mediante inhalation rapida a traves de las fosas nasales desde un envase que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehiculo es un liquido, para la administracion como un pulverizador nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleaginosas del principio activo.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion incluyen polvos o nebulizaciones de particulas finas que pueden generarse mediante varios tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones pulverizadoras.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor objeto de la formulacion; y las suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentes en envases de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales hermeticos, y pueden conservarse en estado deshidratado por congelation (liofilizado) que solo requiere la adicion del vehiculo iiquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion improvisada pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Se entendera que, ademas de los ingredientes mencionados anteriormente en particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la materia, haciendo referencia al tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administracion oral pueden incluir agentes saborizantes.
5 El termino “paciente” incluye tanto a seres humanos como a otros mamiferos.
El termino “tratar”” se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, un trastorno o una afeccion que se presente en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, al trastorno y/o a la afeccion pero que aun no se ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, el trastorno o la afeccion, es decir, detener su desarrollo, y (iii) 10 aliviar la enfermedad, el trastorno o la afeccion, es decir, provocar la regresion de la enfermedad, del trastorno y/o de la afeccion.
Los compuestos de la presente divulgacion tambien pueden administrarse con una ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A. La ciclosporina A ha demostrado ser activa contra el VHC en ensayos clinicos (Hepatology 2003, 38, 15 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
La tabla 1 siguiente enumera algunos ejemplos ilustrativos de compuestos que pueden administrarse con los compuestos de la presente divulgacion. Los compuestos de la presente divulgacion pueden administrarse con otros compuestos con actividad anti-VHC en terapia de combinacion, ya sea conjuntamente o por separado, o 20 combinando los compuestos en una composicion.
Tabla 1
Nombre comercial
Clase fisiologica Tipo de inhibidor o diana Compan^a de origen
NIM811
Inhibidor de Ciclofilina Novartis
Zadaxin
Inmunomodulador Sciclone
Suvus
Azul de metileno Bioenvision
Actilon (CPG10101)
Agonista de TLR9 Coley
Batabulin (T67)
Anticancerigeno Inhibidor de p-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, APROX
ISIS 14803
Antiviral antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, APROX/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY
Summetrel
Antiviral antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH- 806)
Antiviral Inhibidor del VHC Achillion / Gilead
Compuestos y sales de pirazolopirimidina del documento WO- 2005047288 del 26 de mayo de 2005
Antiviral Inhibidores del VHC Arrow Therapeutics Ltd.
Levovirin
Antiviral Inhibidor del IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, APROX
Merimepodib (VX-497)
Antiviral Inhibidor del IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
I _l >< LO CD OO CD i=! ^
Antiviral anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Isreal
Telaprevir (VX-950, LY- 570310)
Antiviral Inhibidor de serina proteasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN
VHC-796
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Wyeth / Viropharma
NM-283
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Idenix / Novartis
GL-59728
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Gene Labs / Novartis
GL-60667
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Gene Labs / Novartis
2'C MeA
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Gilead
PSI 6130
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Roche
R1626
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Roche
2'C Metil adenosina
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Merck
JTK-003
Antiviral Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokio, Japon
Levovirin
Antiviral ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, APROX
Ribavirina
Antiviral ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Viramidine
Antiviral Profarmaco de Ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, APROX
Heptazyme
Antiviral ribozima Ribozima Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061
Antiviral Inhibidor de serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
SCH 503034
Antiviral Inhibidor de serina proteasa Schering Plough
Zadazim
Modulador inmune Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, APROX
Ceplene
Inmunomodulador Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, APROX
CellCept
Inmunodepresor Inmunosupresor IgG de VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Civacir
Inmunodepresor Inmunodepresor IgG del VHC Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL
Albuferon - a
Interferon albumina IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Infergen A
Interferon IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, APROX
Omega IFN
Interferon IFN-ffl Intarcia Therapeutics
IFN-p y EMZ701
Interferon IFN-p y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada
Rebif
Interferon IFN-pia Serono, Ginebra, Suiza
Roferon A
Interferon IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Intron A
Interferon IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Intron A y Zadaxin
Interferon IFN-a2b/a1-timosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, APROX
Rebetron
Interferon IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Actimmune
Interferon INF-y InterMune Inc., Brisbane, APROX
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Interferon-p
Interferon Interferon-p-1a Serono
Multiferon
Interferon IFN de larga duracion IFN Viragen/Valentis
Wellferon
Interferon IFN-an1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, RU
Omniferon
Interferon IFN-a natural Viragen Inc., Plantation, FL
Pegasys
Interferon IFN-a2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Pegasys y Ceplene
Interferon IFN-a2a PEGilado/ inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, APROX
Pegasys y Ribavirina
Interferon IFN-a2a PEGilado/ ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
PEG-Intron
Interferon IFN-a2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intron/ Ribavirina
Interferon IFN-a2b PEGilado/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
IP-501
Proteccion de higado antifibrotico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
IDN-6556
Proteccion de higado Inhibidor de caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, APROX
ITMN-191 (R-7227)
Antiviral Inhibidor de serina proteasa InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, APROX
GL-59728
Antiviral Inhibidor de Replicasa NS5B Genelabs
ANA-971
Antiviral agonista de TLR-7 Anadys
Los compuestos de la presente divulgacion tambien pueden usarse como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentos que proporcionen herramientas de investigacion para disenar ensayos de replicacion viral, validacion de sistemas de ensayo en animales y estudios de biologia estructural para perfeccionar el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad del VHC. Ademas, los compuestos de la presente divulgacion son utiles para establecer o determinar el sitio de union de otros compuestos antivirales, por ejemplo, por inhibicion competitiva.
Los compuestos de la presente divulgacion tambien pueden usarse para tratar o prevenir la contaminacion viral de materiales y por lo tanto reducir el riesgo de infeccion viral del personal medico o de laboratorio, o de pacientes que estan en contacto con dichos materiales, por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos y vestimenta quirurgicos, instrumentos y vestimenta de laboratorio, y aparatos y materiales de extraccion o transfusion de sangre.
La presente divulgacion pretende abarcar el compuesto que tiene la formula (I) cuando se prepara por procesos sinteticos o por procesos metabolicos incluyendo aquellos que se presentan en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que se presentan in vitro.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo particularmente las de los siguientes esquemas y ejemplos ilustrativos, son muy conocidas para los expertos en la tecnica. Algunas de las abreviaturas que se utilizan son las siguientes: HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzottriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; Boc o BOC para terc-butoxicarbonilo; NBS para N-bromosuccinimida; tBu o t-Bu para terc-butilo; SEM para (trimetilsilil)etoximetilo; DMSO para dimetilsulfoxido; MeOH para metanol; TFA para acido trifluoroacetico; TA para temperatura ambiente, TR o tR para tiempo de retencion; EDCI para clorohidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; THF para tetrahidrofurano; DBU para 1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; t-Bu; DEA para dietilamina; HMDS para hexametildisilazida; DMF para N,N- dimetilformamida; Bzl para bencilo; EtOH para etanol; iPrOH o i-PrOH para isopropanol; Me2S para dimetilsulfuro; Et3N o TEA para trietilamina; Ph para fenilo; OAc para acetato; EtOAc para acetato de etilo; dppf para 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno; iPr2EtN o DIPEA para diisopropiletilamina; Cbz para carbobenciloxi; n-BuLi para n- butilitio; ACN para acetonitrilo; h o hr para horas; m o min para minutos; s para segundos; LiHMDS para hexametildisilazida de litio; DIBAL para hidruro diisobutil aluminio; TBDMSCl para cloruro de terc-butildimetilsililo; Me para metilo; aprox. para aproximadamente; OAc para acetato; iPr para isopropilo; Et para etilo; Bn para bencilo; y HOAT para 1-hidroxi-7-azabenzotriazol.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo particularmente las de los siguientes esquemas y ejemplos ilustrativos, son muy conocidas para los expertos en la tecnica.
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La presente divulgacion se describira ahora en conexion con ciertas realizaciones que no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente divulgacion cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. As^ los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones especificas, ilustraran una practica de la presente divulgacion, entendiendose que los ejemplos se dan con fines ilustrativos de ciertas realizaciones y que se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripcion mas util y facil de entender de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los porcentajes de las soluciones expresan una relacion de peso con respecto a volumen y las relaciones de las soluciones expresan una relacion de volumen con respecto a volumen, al menos de que se indique de otra manera. Los espectros de resonancia magnetica nuclear (NMR) se registraron en cualquiera de un espectrometro Bruker de 300, 400, o 500 MHz; los cambios quimicos (8) se dieron en partes por millon. La cromatografia instantanea se llevo a cabo en gel de silice (SiO2) segun la tecnica de cromatografia instantanea de Still (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923).
El analisis de masas de baja resolucion y la evaluacion de la pureza se llevaron a cabo en un sistema Shimadzu LC acoplado con el sistema Waters Micromass ZQ MS. Debera observarse que los tiempos de retencion pueden variar ligeramente de un instrumento a otro. Las condiciones de la CL empleadas en la determination del tiempo de retencion (TR) fueron:
Condicion 1
Columna % B de Inicio % B final
Tiempo de gradiente Tiempo de detencion Caudal
Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
= Phenomenex-Luna 3,0X 50 mm S10 = 0 = 100 = 2 min = 3 min = 4 ml/min = 220 nm
= TFA al 0,1 % en metanol al 10 % /H2O al 90 % = TFA al 0,1 % en metanol al 90 % /H2O al 10 %
Condicion 2
Columna % B de Inicio % B final
Tiempo de gradiente Tiempo de detencion Caudal
Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
= Phenomenex-Luna 4,6X50 mm S10 = 0 = 100 = 2 min = 3 min = 5 ml/min = 220 nm
= TFA al 0,1 % en metanol al 10 % /H2O al 90 % = TFA al 0,1 % en metanol al 90 % /H2O al 10 %
Condicion 3
Columna % B de Inicio % B final
Tiempo de gradiente Tiempo de detencion Caudal
Longitud de onda Disolvente A Disolvente B
= HPLC XTERRA C18 3,0 x 50 mm S7 = 0 = 100 = 3 min = 4 min = 4 ml/min = 220 nm
= TFA al 0,1 % en metanol al 10 % /H2O al 90 % = TFA al 0,1 % en metanol al 90 % /H2O al 10 %
Procedimiento A: CLEM -Xterra MS C-18 3,0 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 30,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retencion, A = 5 % acetonitrilo, 95 % agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95 % acetonitrilo, 5 % agua, 10 mm acetato de amonio.
Procedimiento B: HPLC - X-Terra C-18 4,6 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retencion, A = 10 % de metanol 90 % de agua 0,1 % de TFA, B = 90 % de metanol 10 % agua 0,1 % de TFA.
Procedimiento C: HPLC - YMC C-18 4,6 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retencion, A = 10 % de metanol 90 % de agua 0,2 % H3PO4, B = 90 % de metanol 10 % agua 0,2 %
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10
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30
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H3PO4.
Procedimiento D: HPLC - Phenomenex C-18 4,6 x 150 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retencion, A = 10 % de metanol 90 % de agua 0,2 % H3PO4, B = 90 % de metanol 10 % agua 0,2 % H3PO4.
Procedimiento E: CLEM - Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 10,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retencion, A = 5 % acetonitrilo, 95 % agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95 % acetonitrilo, 5 % agua, 10 mm acetato de amonio.
Procedimiento F: CLEM-Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 hasta 100 % B durante 7,0 minutos de gradiente, 1 minuto tiempo de retencion, A = 5 % acetonitrilo, 95 % agua, 10 mm acetato de amonio, B = 95 % acetonitrilo, 5 % agua, 10 mm acetato de amonio.
Ejemplo 1 (Ejemplo de referenda)
(1R,1 ’R)-2,2’-(4,4’-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidindiil))bis(N, N-dimetil-2-oxo-1 -feniletanamina)
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La N,N-Diisopropiletilamina (18 ml, 103,3 mmoles) se anadio gota a gota, durante 15 minutos, a una mezcla heterogenea de N-Boc-L-prolina (7,139 g, 33,17 mmoles), HATU (13,324 g, 35,04 mmoles), la sal HCl de la 2-amino- 1-(4-bromofenil)etanona (8,127 g, 32,44 mmoles), y DMF (105 ml), y se agito en condiciones ambientales durante 55 minutos. La mayor parte del componente volatil se elimino al vado, y el residuo resultante se dividio entre acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml). La capa organica se lavo con agua (200 ml) y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado. Se preparo una malla de gel de silice a partir del residuo y se sometio a cromatografia instantanea (gel de silice; 50-60 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la cetoamida 1a como un solido blanco (12,8 g). RMN de 1H (DMSO-de, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 8,25-8,14 (m, 1H), 7,92 (d a, J = 8,0, 2H), 7,75 (d a, J = 8,6, 2H), 4,61 (dd, J = 18,3, 5,7, 1H), 4,53 (dd, J = 18,1, 5,6, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,303,23 (m, 1H), 2,18-2,20 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,40/1,34 (dos app s a, 9H). CL (Cond.)I): TR = 1,70 min; CL/EM: Analisis calculado para [M+Na]+ Ci8H23BrN2NaO4: 433,07; encontrado 433,09.
Ejemplo 1, Etapa b
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En un tubo sellado una mezcla de cetoamida 1a (12,8 g, 31,12 mmoles) y NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmoles) en xilenos (155 ml) se calento a 140 °C durante 2 horas. El componente volatil se elimino al vado, y el residuo se dividio cuidadosamente entre acetato de etilo y agua, por lo cual se anadio una solucion de NaHCO3 suficientemente saturada para hacer el pH de la fase acuosa ligeramente basico despues de la agitacion del sistema bifasico. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con un acetato de etilo adicional. La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vado. El material resultante se recristalizo a partir del acetato de etilo/hexanos para proporcionar dos cultivos de Imidazol 1b como un solido denso amarillo ligero, con un peso de 5,85 g. El licor madre se concentro al vado y se sometio a una cromatografia instantanea (gel de silice; 30
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50
% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2,23 g adicionales de Imidazol 1b. RMN de 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,17/11,92/11,86 (m, 1H), 7,72-7,46/7,28 (m, 5H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,52 (app s a, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,30-1,75 (m, 4H), 1,40/1,15 (app s a, 9H). CL (Cond.)lb): TR = 1,71 min; >98 % indice de homogeneidad; Cl/eM: Analisis calculado para [M+H]+ Ci8H23BrN3O2: 392,10; encontrado 391,96; HMRS: Analisis calculado para [M+H]+ Ci8H23BrN3O2: 392,0974; encontrado 392,0959.
La pureza optica de las dos muestras de 1b se evaluo usando las condiciones HPLC quiral indicadas a continuacion (ee > 99 % para los cultivos combinados; ee = 96,7 % por la muestra de cromatografia instantanea):
Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Disolvente: etanol/heptano al 2% (isocratico)
Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda: 220 o 254 nm
Tiempo de retencion relativo: 2,83 minutos (R), 5,34 minutos (S)
Ejemplo 1, Etapa c
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El Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0,406 mmoles) se anadio a un tubo a presion que contenia una mezcla de bromuro 1b (4,008 g, 10,22 mmoles), bis(pinacolato)diboro (5,422 g, 21,35 mmoles), acetato de potasio (2,573g, 26,21 mmoles) y 1,4- dioxano (80 ml). El matraz de reaccion se purgo con nitrogeno, se tapo y se calento con un bano de aceite a 80 °C durante 16,5 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vaco. El material bruto se dividio cuidadosamente entre CH2CE (150 ml) y un medio acuoso (50 ml agua + 10 ml solucion de NaHCO3 saturada). La capa acuosa se extrajo con CH2Ch, y la fase organica combinada se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al varto. El material resultante se purifico con cromatografia instantanea (la muestra se cargo con disolvente eluido; 20-35 % acetato de etilo/CH2Cl2) para proporcionar el boronato 1c, contaminado con pinacol, como un solido denso blanco opaco; la proporcion relativa de moles de 1c para el pinacol fue de aproximadamente 10:1 (RMN de 1H). La muestra peso 3,925 g despues de ~2,5 dias de exposicion a alto vacio. RMN de 1H (DMSO-d6, S = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,22/11,94/ 11,87 (m, 1H), 7,79-7,50/ 7,34-7,27 (m, 5H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,52 (app s a, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,271,77 (m, 4H), 1,45-1,10 (m, 21H). CL (Cond.)l): TR = 1,64 min; CL/EM: Analisis calculado para [M+H]+ C24H35BN3O4: 440,27; encontrado 440,23.
Ejemplo 1, Etapa d
(2S,2’S)-2,2’-(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil))di(1-pirrolidincarboxilato) de di-terc-butilo
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El Pd(Ph3P)4 (59,9 mg, 0,0518 mmoles) se anadio a una mezcla de bromuro 1b (576,1 mg, 1,469 mmoles), boronato 1c (621,8 mg, 1,415 mmoles), NaHCO3 (400,4 mg, 4,766 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (12 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reaccion se lavo abundantemente con nitrogeno, se calento con un bano de aceite a 80 °C durante 5,75 horas, y despues el componente volatil se elimino al vaco. El residuo se dividio entre 20 % de metanol/ CHCb (60 ml) y agua (30 ml), y la fase acuosa se extrajo con 20 % de metanol/CHCb (30 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro al vacfo. Se preparo una malla de gel de silice a partir del material bruto resultante y se sometio a cromatografia instantanea (acetato de etilo) para proporcionar el dimero 1d, contaminado con Ph3PO, como un solido blanco opaco (563 mg). RMN de 1H (DMSO-d6, 8 = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 12,21-12-16/11,95-11,78 (m, 2H), 7,85-7,48/ 7,32-7,25 (m, 10H), 4,90-4,71 (m, 2H), 3,60-3,32 (m, 4H), 2,30-1,79 (m, 8H), 1,46-1,10 (m, 18H). CL (Cond.)Ib): TR = 1,77 min; CL/EM: Analisis calculado para [M+H]+ C36H45BN6O4: 625,35; encontrado 625,48.
5,5’-(4,4 ’-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol
5
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Una mezcla de carbamato 1d (560 mg) y 25 % TFA/CH2CI2 (9,0 ml) se agito a condiciones ambientales durante 3,2 horas. El componente volatil se elimino al vaco, y el material resultante se congelo usando una columna MCX (lavada con metanol; 2,0 M NH3/elucion de metanol) para proporcionar pirrolidina 1e como un solido amarillo opaco
10 (340 mg). RMN de 1H (DMSO-de, S = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 11,83 (s a, 2H), 7,80 (d, J = 8,1,4H), 7,66 (d, J = 8,3,
4H), 7,46 (s a, 2H), 4,16 (app t, J = 7,2, 2H), 2,99-2,69 (m, 6H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,94-1,66 (m, 6H). CL (Cond.)Ib): TR = 1,27 min; > 98 % indice de homogeneidad; CL/EM: Analisis calculado para [M+H]+ C26H29N6: 425,25; encontrado 425,25; HMRS: Analisis calculado para [M+H]+ C26H29N6: 425,2454; encontrado 425,2448
15 Sntesis Alternativa del Ejemplo 1, Etapa e
5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol)
20
Ejemplo A-1e-1
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Br
Br
25 Un matraz de 1 l de fondo redondo de 3 cuellos, equipado con una linea de nitrogeno, agitador aereo y termopar se cargo con 20 g (83,9 mmoles, 1 equiv.) de 1,1'-(bifenil-4,4'-diil)dietanona, 200 ml CH2Ch y 8,7 ml (27,1g, 169,3 mmoles, 2,02 equiv.) bromo. La mezcla se dejo agitar con nitrogeno durante aproximadamente 20 h en condiciones ambientales. La mezcla espesa resultante se cargo con 200 ml CH2Cl2 y se concentro hasta aproximadamente 150 ml por medio de destilacion al vacio. Despues, la mezcla espesa se intercambio en disolvente en THF a un volumen 30 diana de 200 ml mediante destilacion al vacio. La mezcla espesa se enfrio a 20-25 °C durante 1 h y se dejo agitar a 20-25 °C durante una hora mas. Los solidos cristalinos blancos opacos se filtraron y lavaron con 150 ml CH2Cl2. El producto se seco al vacio a 60 °C para proporcionar 27,4 g (69,2 mmoles, 82 %) del producto deseado: RMN de 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,95-7,85 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 4H), 4,26 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCb) 8 191,0, 145,1, 133,8, 129,9, 127,9, 30,8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; Analisis calculado para CisHi2Br2O2: C, 35 48,52; H, 3,05; Br, 40,34. Encontrado: C, 48,53; H, 3,03; Br, 40,53. HMRS calculado para Ci6Hi3Br2O2 (M + H; DCI+):
394,9282. Encontrado: 394,9292. pf 224-226 °C.
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O
Boc
Un matraz con camisa de 500 ml, equipado con una lmea de nitrogeno, termopar y agitador aereo, se cargo con 20 g (50,5 mmoles, 1 equiv.) del Ejemplo A-1e-1,22,8 g (105,9 moles, 2,10 equiv.) de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina, y 200 ml de acetonitrilo. La mezcla espesa se enfrio a 20 °C seguido de la adicion de 18,2 ml (13,5 g, 104,4 mmoles, 2,07 equiv.) de DIPEA. La mezcla espesa se templo a 25 °C y se dejo agitar durante 3 h. La solucion organica, transparente resultante se lavo con 3 x 100 ml de NaCl acuoso al 13 % en peso. La solucion rica en acetonitrilo se intercambio en disolvente en tolueno (volumen diana = 215 ml) por destilacion al vacio hasta que habia menos de 0,5 % volumen de acetonitrilo.
Ejemplo A-1e-3
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y se calento a 95-100 °C. La mezcla se dejo agitar a 95-100 °C durante 15 h. Despues de finalizar la reaccion, la mezcla se enfrio a 70-80 °C y se cargo con 7 ml de acido acetico, 40 ml de n-butanol y 80 ml de acido acetico acuoso al 5 % vol. La solucion bifasica resultante se dividio manteniendo al mismo tiempo una temperatura > 50 °C. La fase organica rica se cargo con 80 ml de acido acetico acuoso al 5 % vol, 30 ml de acido acetico y 20 ml de n- butanol manteniendo al mismo tiempo una temperatura > 50 °C. La solucion bifasica resultante se dividio manteniendo al mismo tiempo una temperatura > 50 °C y la fase organica rica se lavo con 80 ml adicionales de acido acetico acuoso al 5 % vol. Despues, la fase organica rica se intercambio en disolvente en tolueno a un volumen diana de 215 ml por destilacion al vacio. Mientras se mantenia una temperatura >60 °C, se cargaron 64 ml de MeOH. La mezcla espesa resultante se calento a 70-75 °C y se envejecio durante 1 h. La mezcla espesa se enfrio a 20-25 °C durante 1 h y se envejecio a esa temperatura durante una hora mas. La mezcla espesa se filtro y la torta se lavo con 200 ml 10:3 tolueno: MeOH. El producto se seco al vacio a 70 °C, produciendo 19,8 g (31,7 mmoles, 63 %) del producto deseado: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,00-11,00 (s, 2H), 7,90-7,75 (m, 4H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,60-7,30 (s, 2H), 4,92-4,72 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 2H), 3,49-3,28 (m, 2H), 2,39-2,1 (m, 2H), 2,101,87 (m, 6H), 1,60-1,33 (s, 8H), 1,33-1,07 (s, 10H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-cfe) 8 154,1, 153,8, 137,5, 126,6, 125,0, 78,9, 78,5, 55,6, 55,0, 47,0, 46,7, 33,7, 32,2, 28,5, 28,2, 24,2, 23,5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HMRS calculado para C36H45N6O4 (M + H; ESI+): 625,3502. Encontrado: 625,3502. pf 190-195 °C (descompuesto).
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A un reactor 250 ml equipado con una lmea de nitrogeno y agitador aereo, se cargaron 25,0 g del Ejemplo A-1e-3 (40,01 mmoles, 1 equiv.) seguido de 250 ml de metanol y 32,85 ml (400,1 mmoles, 10 equiv.) de cloruro de hidrogeno acuoso 6M. La temperatura se incremento a 50 °C y se agito a 50 °C durante 5 h. La mezcla espesa resultante se enfrio a 20-25 °C y se mantuvo con agitacion durante aprox. 18 h. La filtracion de la mezcla espesa proporciono un solido que se lavo sucesivamente con 100 ml de metanol/agua al 90 % (p/p) y 2 x 100 ml de metanol. La torta humeda se seco en un horno al vacio a 50 °C durante la noche para dar 18,12 g (31,8 mmoles, 79,4 %) del producto deseado.
Recristalizacion del Ejemplo A-1e-4
A un reactor de 250 ml equipado con una linea de nitrogeno y un agitador aereo, se cargaron 17,8 g del Ejemplo A- 1e-4 bruto se cargo seguido de 72 ml de metanol. La mezcla espesa resultante se agito a 50 °C durante 4 h, se enfrio a 20-25 °C y se mantuvo con agitacion a 20-25 °C durante 1 h. La filtracion de la mezcla espesa proporciono un solido cristalino que se lavo con 60 ml de metanol. La torta humeda resultante se seco en un horno al vacio a 50 °C durante 4 dias para proporcionar 14,7 g (25,7 mmoles, 82,6 %) del producto deseado: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,5-10,25 (br, 2H), 10,1-9,75 (a, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,4, 4H), 7,92 (d, J = 8,5, 4h), 5,06 (m, 2H), 3,5-3,35 (m, 4H), 2,6-2,3 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) 8 156,6, 142,5, 139,3, 128,1, 127,5, 126,1, 116,9, 53,2, 45,8, 29,8, 24,3; IR (KBr, cm-1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028. Analisis calculado para C26H32N6CU: C, 54,75; H, 5,65; LC, 24,86; Ajustado para 1,9 % de agua: C, 53,71; H, 5,76; N, 14,46; LC, 24,39. Encontrado: C, 53,74; H, 5,72; N, 14,50; LC, 24,49; KF = 1,9. pf 240 °C (descompuesto)
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(1R,1 ’R)-2,2’-(4,4’-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil (2S)-2,1 -pirrolidindiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1 -feniletanamina)
Se anadio HATU (44,6 mg, 0,117 mmoles) a una mezcla de pirrolidina 1e (22,9 mg, 0,054 mmoles), diisopropiletilamina (45 ^L, 0,259 mmoles) y Limite 1 (28,1 mg, 0,13 mmoles) en DMF (1,5 ml), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. El componente volatil se elimino al vacfo, y el residuo se purifico primero por MCX (lavado con metanol; 2,0 M NH3/elucion de metanol) y despues mediante un sistema HPLC de fase inversa (H2O/metanol/TFA) para proporcionar la sal TFA del Ejemplo 1 como una espuma blanca opaca (44,1 mg). RMN de 1H (DMSO-d6, S = 2,5 ppm, 400 MHz): 8 10,25 (s a, 2H), 8,20-7,10 (m, 20H), 5,795,12 (m, 4H), 4,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,62 (m, 6H), 2,50-1,70 (m, 14H), [Nota: la senal del NH imidazol fue muy amplia para generar un cambio quimico]; CL (Cond.Ib): TR = 1,40 min; > 98 % indice de homogeneidad; CL/EM: Analisis calculado para [M+H]+ C46H51N8O2: 747,41; encontrado 747,58.
Disolvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % H2O
Ejemplo 2
MeO
C
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5
10
15
20
25
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40
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((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo
Un matraz de 50 ml equipado con una barra de agitacion se cargo secuencialmente con 2,5 ml de acetonitrilo, 0,344 g (2,25 mmoles, 2,5 equiv.) de hidrato de hidroxibenzotriazol, 0,374 g (2,13 mmoles, 2,4 equiv.) de N- (metoxicarbonil)-L-valina, 0,400 g (2,09 mmoles, 2,4 equiv.) de clorhidrato de 1-(3-dimetiaminopropil)-3- etilcarbodiimida y 2,5 ml mas de acetonitrilo. La solucion resultante se agito a 20 °C durante 1 hora y se cargo con 0,501 g (0,88 mmoles, 1 equiv.) del ejemplo A-1e-4. La mezcla espesa se enfrio a aprox. 0 °C y se anadieron 0,45 g (3,48 mmoles, 4 equiv.) de diisopropiletilamina durante 30 min mientras se mantenia una temperatura por debajo de 10 °C. La solucion se calento lentamente a 15 °C durante 3 h y se mantuvo a 15 °C durante 16 h. La temperatura se incremento a 20 °C y se agito durante 3,25 horas. La solucion resultante se cargo con 3,3 g de NaCl acuoso al 13 % en peso y se calento a 50 °C durante 1 h. Despues de enfriar a 20 °C, se anadieron 2,5 ml de acetato de isopropilo. La fase organica rica se lavo con 2 x 6,9 g de una solucion de NaOH 0,5 N que contenia NaCl al 13 % en peso seguido de 3,3 g de NaCl acuoso al 13 % en peso. Despues, la mezcla se intercambio en el disolvente en acetato de isopropilo por destilacion al vacio a un volumen diana de 10 ml. La solucion turbia resultante se enfrio a 20 °C y se filtro a traves de un filtro de 0,45 ^m. Despues, se cambio el disolvente de la solucion transparente en etanol por destilacion al vacio con un volumen diana de 3 ml. Se anadieron 1,67 ml (2,02 mmoles, 2,3 equiv.) de HCl 1,21 M en etanol. Despues, la mezcla agito a 25 °C durante 15 h. La mezcla espesa resultante se filtro despues y la torta humeda se lavo con 2,5 ml de acetona:etanol 2:1. Los solidos se secaron en un horno de vacio a 50 °C para dar 0,550 g (0,68 mmoles, 77 %) del producto deseado.
Recristalizacion del compuesto del Ejemplo 2
Una solucion del compuesto del Ejemplo 2 preparada anteriormente se preparo disolviendo 0,520 g del producto anterior en 3,65 ml de metanol. La solucion se cargo despues con 0,078 g de carbono libre Cuno Zeta de tipo 3 y se dejo agitar durante 0,25 h. Despues, la mezcla se filtro y se lavo con 6 ml de metanol. La solucion rica en producto se concentro hasta 2,6 ml por destilacion al vacio. Se anadieron 7,8 ml de acetona y se dejo agitar a 25 °C durante 15 h. Los solidos se filtraron, se lavaron con 2,5 ml de acetona:etanol 2:1 y se secaron en un horno de vacio a 70 °C para dar 0,406 g(57 %) del producto deseado como cristales blancos: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 8,02 (d, J=8,34 Hz, 4 H), 7,97 (s, 2 H), 7,86 (d, J=8,34 Hz, 4 H), 6,75 (s, 2 H), 5,27 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,17 (t, J=6,95 Hz, 2 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 3,74 - 3,90 (m, 2 H), 3,57 (s, 6 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,09 - 2,31 (m, 6 H), 1,91 - 2,07 (m, 2 H), 0,88 (d, J=6,57 Hz, 6 H), 0,79 (d, J=6,32 Hz, 6 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 8 170,9, 156,9, 149,3, 139,1, 131,7, 127,1, 126,5, 125,9, 115,0, 57,9, 52,8, 51,5, 47,2, 31,1, 28,9, 24,9, 19,6, 17,7; IR (puro, cm-1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. Anal. Calculado para C4oH52N8O6Cl2: C, 59,18; H, 6,45; N, 13,80; Cl, 8,73. Encontrado C, 59,98; H, 6,80; N, 13,68; Cl, 8,77. pf 267 °C (descompuesto). Las posiciones pico de difraccion caracteristicas (grados 20 ± 0,1) a TA, se basan en un patron de alta calidad recogido con un difractometro (CuKa) con una capilaridad de giro de calibre 20 con un NIST, otros patrones apropiados son los siguientes: 10,3, 12,4, 12,8, 13,3, 13,6, 15,5, 20,3, 21,2, 22,4, 22,7, 23,7.
ACTIVIDAD BIOLdGICA
En la presente divulgacion se utilizo un ensayo de replicon del VHC y se preparo, realizo y valido como se describe en la solicitud PCT/US2006/022197 de propiedad conjunta y en O'Boyle y col., Antimicrob Agents Chemother. Abril de 2005; 49(4):1346-53.
Se utilizaron celulas de replicon 1b-377-neo del VHC para ensayar las series de los compuestos descritos actualmente, asi como celulas resistentes al compuesto A debido a una mutacion Y2065H en la proteina NS5A (descrita en la solicitud PCT/US2006/022197). Se determino que los compuestos ensayados tenian una actividad inhibidora de mas de 10 veces menos en celulas resistentes al compuesto A en comparacion con las celulas tipo silvestre, lo que indicaba un mecanismo de accion relacionado entre las dos series de compuestos. De esta manera, los compuestos de la presente divulgacion pueden ser efectivos para inhibir la funcion de la proteina NS5A del VHC y se entiende que son efectivos en combinaciones como las descritas previamente en la solicitud PCT/US2006/022197 y en el documento WO/O4014852 de propiedad conjunta. Ademas, los compuestos de la presente divulgacion pueden ser efectivos contra el genotipo 1b del VHC. Debera tambien entenderse que los compuestos de la presente divulgacion pueden inhibir multiples genotipos del VHC. La tabla 2 muestra los valores de CE50 de los compuestos representativos de la presente divulgacion contra el genotipo 1b del VHC. En una realizacion, los compuestos de la presente divulgacion son activos contra los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, y 5a. Los intervalos de la CE50 contra el genotipo 1b del VHC son los siguientes: A = 1-10 ^M; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; y D = 10-999 pM.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden inhibir el VHC por mecanismos ademas de o distintos de la inhibition de la proteina NS5A. En una realizacion los compuestos de la presente divulgacion inhiben el replicon del VHC y en otra realizacion los compuestos de la presente divulgacion inhiben la proteina NS5A.
Tabla 2
Ejemplo
Intervalo
1
D
2
D
Se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en vez de a los ejemplos anteriores.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden inhibir el VHC por mecanismos ademas de o distintos de la inhibicion de la proteina NS5A. En una realizacion, los compuestos de la presente divulgacion inhiben la proteina NS5A. Los compuestos de la presente divulgacion pueden inhibir multiples genotipos del VHC.
10

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo; o
    5 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  2. 2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que es diclorhidrato de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metilo.
    10
  3. 3. El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que ademas comprende el uso de uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC antes, despues o de forma simultanea con el compuesto de la reivindicacion 1, o con una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o con el compuesto de la reivindicacion 2.
    15 4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde al menos uno de los compuestos
    adicionales es un interferon o una ribavirina.
  4. 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el interferon se selecciona de interferon alfa 2B, interferon alfa pegilado, interferon consenso, interferon alfa 2A e interferon tau linfoblastoide.
    20
  5. 6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que aumenta el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de deshidrogenasa inosina 5'-monofosfato, amantadina y rimantadina.
    25
  6. 7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz inhibiendo la funcion de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteina NS4B del HVC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteina NS5A del VHC e IMPDH, para el tratamiento de una infeccion por VHC.
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