ES2559403T3 - Compuestos tricíclicos - Google Patents

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ES2559403T3
ES2559403T3 ES09763424.0T ES09763424T ES2559403T3 ES 2559403 T3 ES2559403 T3 ES 2559403T3 ES 09763424 T ES09763424 T ES 09763424T ES 2559403 T3 ES2559403 T3 ES 2559403T3
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Neil Wishart
Maria A. Argiriadi
David J. Calderwood
Anna M. Ericsson
Bryan A. Fiamengo
Kristine E. Frank
Michael Friedman
Dawn M. George
Eric R. Goedken
Nathan S. Josephsohn
Biqin C. Li
Michael J. Morytko
Kent D. Stewart
Jeffrey W. Voss
Grier A. Wallace
Lu Wang
Kevin R. Woller
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde T es N, U es N, X es CR3 e Y es N; o T es CR6, U es N, X es CR3 e Y es N; o T es N, U es CR4, X es CR3 e Y es N; o T es CR6, U es CR4, X es CR3 e Y es N; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb), -C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -CF3, -OCF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C1-C10 opcionalmente sustituido, o arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb); -C(O)Ra, -C(OH)RaRb, -N(Ra)S(O)2-Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -CF3, -OCF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C1-C10 opcionalmente sustituido, o arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; en donde en un radical que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrógeno, Ra y Rb pueden formar un anillo de manera que -N(Ra)(Rb) representa heterociclilo C2-C10 opcionalmente sustituido o heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido conectado a través de un nitrógeno; R3 es ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, adamantilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, biciclo[2,1,1]hexilo opcionalmente sustituido, biciclo[2,2,1]heptilo opcionalmente sustituido, biciclo[2,2,2]octilo opcionalmente sustituido, biciclo[3,2,1]octilo opcionalmente sustituido, biciclo[3,1,1]heptilo opcionalmente sustituido, azabiciclo[3,2,1]octanilo opcionalmente sustituido, azabiciclo[2,2,1]heptanilo opcionalmente sustituido, 2-azabiciclo[3,2,1]octanilo opcionalmente sustituido, azabiciclo[3,2,2]nonanilo opcionalmente sustituido, biciclo[2,2,1]hept-2-enilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido; o R3 es -A-D-E-G, en donde: A es un enlace o alquileno C1-C6; D es un azetidinilo opcionalmente sustituido, biciclo[2,2,2]octanileno opcionalmente sustituido, biciclo[2,2,1]heptileno opcionalmente sustituido, biciclo[2,1,1]hexileno opcionalmente sustituido, ciclobutileno opcionalmente sustituido, ciclopentileno opcionalmente sustituido, ciclohexileno opcionalmente sustituido, biciclo[2,2,1]hept-2-enileno opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; E es un enlace, -Re-, -Re-C(O)-Re-, -Re-C(O)C(O)-Re-, -Re-C(O)O-Re-, -Re-C(O)C(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)- C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-OC(O)-Re, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re- N(Ra)S(O)2-Re-, o -Re-S(O)2N(Ra)-Re-; o E es**Fórmula** donde en todos los casos, E está conectado a un átomo de carbono o a un átomo de nitrógeno en D; G es hidrógeno, deuterio, -N(Ra)(Rb), halógeno, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O)ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C(O-Ra)(Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb), -S(O)2N(Ra)C(O)Rb, un -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, un -heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, un -heterociclilo C1-C10 opcionalmente sustituido, un -arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un -alquil(C1- C6)cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, un -alquil(C1-C6)arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, un -alquil(C1-C6)heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, o un -alquil(C1-C6)heterociclilo C1-C10 opcionalmente sustituido; en donde en un radical que contiene -N(Ra)(Rb), el nitrógeno, Ra y Rb pueden formar un anillo de manera que -N(Ra)(Rb) representa heterociclilo C2-C10 opcionalmente sustituido o un heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido conectado a través de un nitrógeno; R4 y R6 son cada uno independientemente un hidrógeno, halógeno, deuterio, un grupo cicloalquilo C5-C12 de tipo puente opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C2-C10 de tipo puente opcionalmente sustituido, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-C10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C10 opcionalmente sustituido o -J-L-M-Q; en donde: J es un enlace, -C(O)-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-C12 opcionalmente sustituido, heterociclileno C2-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)N(Ra)-Re-, -N(Ra)C(O)-Re-, -O-Re-, -N(Ra)-Re-, -S-Re-, -S(O)2-Re-, -S(O)Re-, -C(O-Ra)(Rb)-Re-, -S(O)2N(Ra)-Re-, -N(Ra)S(O)2-Re- o -N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-; L es un enlace, un alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquileno C5-C12 de tipo puente opcionalmente sustituido, cicloalquileno C3-C10 opcionalmente sustituido, cicloalquenileno C5-C10 de tipo puente opcionalmente sustituido, cicloalquenileno C3-C10 opcionalmente sustituido, arileno C6-C10 opcionalmente sustituido, heteroarileno C1-C10 opcionalmente sustituido, heterociclileno C2-C10 de tipo puente opcionalmente sustituido o heterociclileno C2-C10 opcionalmente sustituido; M es un enlace, -Re-, -Re-C(O)-Re-, >=Re-C(O)C(O)-Re>=, -Re-C(O)O-Re-, -Re-OC(O)>=Re, -Re-C(O)C(O)N(Ra)- Re-, -Re>=N(Ra)-C(O)C(O)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-S(O)-Re-, -Re-S-Re-, -Re-N(Ra)-Re>=; -Re- N(Ra)C(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-OC(O)N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe-, -Re-N(Ra)C(O)N(Rb)-Re-, -Re- N(Ra)S(O)2-Re-, o -Re-S(O)2N(Ra)-Re>=; o M es**Fórmula**

Description

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pueden tener un recubrimiento entérico de una manera convencional usando una solución de ftalato de acetato de celulosa al 20% y ftalato de dietilo al 3% en etanol:diclorometano (1:1).
d) Supositorios
En la preparación de supositorios, por ejemplo, se pueden incorporan 100 partes en peso del compuesto activo en 1300 partes en peso de base de supositorio de triglicéridos y la mezcla se transforma en supositorios que contienen cada uno una cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo.
En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si se desea, estar asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse combinados con otro agente terapéutico que es conocido para tratar una enfermedad o afección descrita en la presente memoria. Por ejemplo, con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que inhiben o previenen la producción de VEGF o angiopoyetinas, atenúan las respuestas intracelulares a VEGF o angiopoyetinas, bloquean la transducción de la señal intracelular, inhiben la hiperpermeabilidad vascular, reducen la inflamación, o inhiben o previenen la formación de edema o neovascularización. Los compuestos de la invención pueden administrarse antes, después o simultáneamente con el agente farmacéutico adicional, cualquiera que sea la vía de administración apropiada. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, esteroides antiedémicos, AINE, inhibidores de ras, agentes anti-TNF, agentes anti-IL1, antihistamínicos, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de NO sintasa, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF1R, inhibidores de PKC, inhibidores de la quinasa P13, inhibidores de calcineurina e inmunosupresores. Los compuestos de la invención y los agentes farmacéuticos adicionales actúan ya sea aditivamente o sinérgicamente. Por lo tanto, la administración de una combinación de sustancias que inhiben la angiogénesis, la hiperpermeabilidad vascular y/o inhiben la formación de edema puede proporcionar un mayor alivio de los efectos deletéreos de un trastorno hiperproliferativo, angiogénesis, hiperpermeabilidad vascular o edema que la administración de cualquiera de estas sustancias solas. En el tratamiento de trastornos malignos las combinaciones con quimioterapias antiproliferativas o citotóxicas o radiación están incluidas en el alcance de la presente invención.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de Fórmula (I) como medicamento.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar la hiperpermeabilidad vascular, trastornos dependientes de la angiogénesis, enfermedades y/o trastornos proliferativos del sistema inmunitario en mamíferos particularmente, seres humanos.
La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar la hiperpermeabilidad vascular, la neovascularización inapropiada, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmunitario que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un mamífero, particularmente un ser humano, que lo necesite.
Abreviaturas
aa
Aminoácidos
AcOH
Ácido acético glacial
ATP
Adenosina trifosfato
Boc
t-Butoxicarbonilo
t-BuOH
terc-Butanol
BOP-Cl
Cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
BSA
Albúmina de suero bovino
BuOH
Butanol
Cbz
Carboxibencilo
CDI
1,1'-Carbonildiimidazol
CT
Tomografía computarizada
46
CyPFt-Bu
1-Diciclohexilfosfino-2-di-terc-butilfosfinoetilferroceno
d
Doblete
dba
Dibencilidenacetona
DCC
Diciclohexilcarbodiimida
DCE
Dicloroetano
DCM
Diclorometano (cloruro de metileno)
dd
Doblete de dobletes
DIBAL-H
Hidruro de diisobutilaluminio
DIEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMA
Dimetilacetamida
DMAP
N,N-Dimetilaminopiridina
DME
1,2-Dimetoxietano
DMEM
Medio de Eagle Modificado de Dulbecco
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
Dimerilsulfóxido
DNP-HSA
Dinitrofenol-albúmina de suero humano
DTT
Ditiotreitol
dppf
1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC•HCl
Hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
equiv
Equivalentes
Et2NH
Dietilamina
EtOAc
Acetato de etilo
Et2O
Éter dietílico
EtOH
Etanol
FBS
Suero bovino fetal
FLAG
Secuencia peptídica
g
Gramos
GST
Glutationa S-transferasa
h
Horas
47
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HEPES
Ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N-2-etanosulfónico
HOBt
Hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía líquida de alta presión
IBCF
Cloroformiato de isobutilo
i.d.
Intradérmica
IFA
Coadyuvante de Freund Incompleto
IPA
Alcohol isopropílico
LC/MS
Cromatografía líquida/Espectrometría de masas
LDA
Diisopropilamiduro de litio
LHMDS
Bis(trimetilsilil)amiduro de litio
m
Multiplete
M
Molar
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Alcohol metílico
min
Minutos
mmol
Milimoles
MOPS
Ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico
MOPSO
Ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico
MS
Espectrometría de masas
n-
Normal (no ramificado)
N
Normal
NaOt-Bu
terc-Butóxido de sodio
NH4OAc
Acetato de amonio
NMM
N-Metilmorfolina
NMP
N-metilpirrolidinona
NMR
Resonancia magnética nuclear
OD
Densidad óptica
or
Rotación óptica
PBS
Solución salina tamponada con fosfato
48
pH
-log[H+]
pNAG
Nitrofenil-N-acetil-β-D-glucosaminida
ppm
Partes por millón
PrOH
Propanol
psi
Libras por pulgada cuadrada
rcf
Fuerza centrífuga relativa
RP-HPLC
Cromatografía líquida de alta presión en fase inversa
Rt
Tiempo de retención
rt
Temperatura ambiente
s
Singlete
SEM
2-(Trimetilsilil)etoximetilo
SLM
Litros Estándar por minuto
t
Triplete
t-
Terciario
TBAF
Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TEA
Trietilamina
terc-
Terciario
TFA
Trifluoroacetato
TFAA
Anhídrido trifluoracético
THF
Tetrahidrofurano
TIPS
Triisopropilsililo
TLC
Cromatografía en capa fina
TMS
Trimetilsililo
USP
Farmacopea de los Estados Unidos
UV
Ultravioleta
% en peso
Porcentaje en peso
Ensayos
Actividad quinasa Jak1 in vitro medida por medio de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea (HTRF)
5 La enzima Jak1 purificada (aa 845-1142; expresada en células SF9 como una fusión de GST y purificada mediante cromatografía de afinidad con glutatión) se mezcló con el sustrato peptídico 2 µM (biotina-TYR2, Secuencia: Biotina(Ahx)-AEEEYFFLFA-amida) a diferentes concentraciones de inhibidor en tampón de reacción: MOPSO 50 mM de pH 6,5, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, DTT 2,5 mM, BSA al 0,01%, Na3VO4 0,1 mM y ATP 0,001 mM. Después de
10 aproximadamente 60 min de incubación a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de 49
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Tabla 1. Las condiciones específicas (por 40 µL de reacción enzimática) para las diferentes enzimas se detallan a continuación.
Enzima
Constructo Sustrato Tampón de ensayo Conc. de enzima (ng/pocillo) Conc. de Sustrato Conc. de ATP (mM) Conc. de DMSO (%) Tiempo de Reacción (min) Condiciones de Detección
Jak1
aa 8451142 Biotina-TYR2 MOPSO 5 2 µM 0,001 5 60 8 ng/pocillo PT66K, 0,39 µg/pocillo SAXL
Jak2
Millipore Núm. de cat. 14-640 Biotina-TYR1 MOPSO 2,5 2 µM 0,001 5 60 PT66K 8 ng/pocillo, SAXL 0,078 µg/pocillo
Jak3
Millipore Núm. de cat. 14-629 Biotina-TYR2 MOPSO 1 2 µM 0,001 5 60 PT66K 8 ng/pocillo, SAXL 0,078 µg/pocillo
Tyk2
aa 8801185 Biotina-TYR1 MOPSO 9 2 µM 0,001 5 60 PT66K 8 ng/pocillo, SAXL 0,078 µg/pocillo
Aurora 1/B
aa 1-344 KinEAS E S2 MOPS 20 0,5 µM 0,1 5 60 Eu-STK-Ab 15 ng/pocillo, SAXL 0,34 µg/pocillo
KDR
aa 7891354 Biotina-TYR2 HEPES 10 2 µM 0,1 5 60 PT66K 8 ng/pocillo, SAXL 0,078 µg/pocillo
JNK1
Millipore Núm. de cat. 14-327 Biotina-ATF2pep MOPS 10 1 µM 0,01 5 60 Anti-pATF2-Eu 2,58 ng/pocillo, SAXL 0,6 µg/pocillo
JNK2
Millipore Núm. de cat. 14-329 Biotina-ATF2pep MOPS 5 0,5 µM 0,01 5 60 Anti-pATF2-Eu 2,58 ng/pocillo, SAXL 0,6 µg/pocillo
51
Enzima
Constructo Sustrato Tampón de ensayo Conc. de enzima (ng/pocillo) Conc. de Sustrato Conc. de ATP (mM) Conc. de DMSO (%) Tiempo de Reacción (min) Condiciones de Detección
RET
aa 7111072 Biotinapoli GluTyr HEPES 4 10 ng/pocillo 0,01 5 60 PT66K 8 ng/pocillo, SAXL 0,078 µg/pocillo
Quinasa P70 S6
Millipore Núm. de cat. 14-486 KinEAS E S3 MOPS 0,5 0,25 µM 0,01 5 60 Eu-STK-Ab 15 ng/pocillo, SAXL 0,34 µg/pocillo
PKN2
Invitrogen Núm. de cat. PV3879 KinEAS E S3 MOPS 0,7 0,5 µM 0,001 5 60 Eu-STK-Ab 15 ng/pocillo, SAXL 0,34 µg/pocillo
Syk
Millipore Núm. de cat. 14-314 Biotina-TYR1 MOPSO 3,8 4 µM 0,01 5 60 PT66K 11,3 ng/pocillo, 0,075 SAXL µg/pocillo
CDK2/ Ciclina A
Millipore Núm. de cat. 14-448 Biotina-MBP MOPS 50 2 µM 0,1 5 60 Anti-pMBP-Eu 15 ng/pocillo; SAXL 0,34 µg/pocillo
Tampones de reacción:
El tampón MOPSO contiene: MOPSO 50 mM de pH 6,5, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, DTT 2,5 mM, BSA al 0,01%, y 5 Na3VO4 0,1 mM
El tampón HEPES contiene: HEPES 50 mM de pH 7,1, DTT 2,5 mM, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, BSA al 0,01%, y Na3VO4 0,1 mM
10 El Tampón MOPS contiene: MOPS 20 mM de pH 7,2, MgCl2 10 mM, EGTA 5 mM, Beta-fosfoglicerol 5 mM, Na3VO4 1 mM, Triton-X-100 al 0,01% y DTT 1 mM
Sustratos:
15 Secuencia de Biotina-ATF2-péptido: Biotina-(Ahx)-AGAGDQTPTPTRFLKRPR-amida Secuencia de Biotina-TYR1-péptido: Biotina-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH Secuencia de Biotina-TYR2-péptido: Biotina-(Ahx)-AEEEYFFLFA-amida Secuencia de Biotina-MBP-péptido: Biotina-(Ahx)-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-amida El péptido biotina-poliGluTyr fue adquirido de Cisbio (Núm. de cat. 61GTOBLA, Bedford, Mass.)
20 Los péptidos KinEASE S2 y S3 fueron adquiridos de Cisbio (Núm. de cat. 62STOPEB, Bedford, Mass.)
Reactivos de Detección:
Anti-pATF2-Eu fue marcado por encargo por Cisbio (Bedford, Mass.)
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Esquema 38: Formación de una bromometilcetona a partir de un cloruro de ácido (Procedimiento General LL)
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Esquema 39: Reducción de una cetona α,β-insaturada a un alcohol alílico (Procedimiento General MM)
Lista de procedimientos generales
15
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Procedimiento General A
Formación de una hidrazida a partir de un ácido carboxílico
Procedimiento General B
Formación de una hidrazida a partir de un cloruro de ácido seguido de ciclación e hidrólisis de la sulfonamida
Procedimiento General C
Ciclación de una hidrazida
Procedimiento General D
Ciclación de una hidrazida seguido de hidrólisis de la sulfonamida y desprotección de Boc
Procedimiento General E
Ciclación de una hidrazida seguido de hidrólisis de la sulfonamida
Procedimiento General F
Ciclación de una hidrazida con pérdida del grupo protector Boc seguido de hidrólisis de la sulfonamida
Procedimiento General G
Formación de una hidrazona seguido de ciclación e hidrólisis de la sulfonamida
Procedimiento General H
Hidrólisis de una sulfonamida
Procedimiento General I
Escisión en condiciones ácidas de una amina protegida con Boc
Procedimiento General J
Desprotección de una amina protegida con Cbz
Procedimiento General K
Formación de una amida a partir de un ácido activado y una amina
Procedimiento General L
Formación de una amida a partir de un ácido carboxílico y una amina
Procedimiento General M
Formación de una urea a partir de una amina y un cloruro de carbamoilo
Procedimiento General N
Formación de una sulfonamida a partir de una amina
Procedimiento General O
Desplazamiento de un haluro de arilo o heteroarilo con una amina
Procedimiento General P
Protección con Boc de una amina
Procedimiento General Q
Protección con Cbz de una amina
Procedimiento General R
Reducción de una piridina
Procedimiento General S
Reducción de un éster a un alcohol
Procedimiento General T
Oxidación de un alcohol a un aldehído
Procedimiento General U
Formación de una semicarbazida
Procedimiento General V
Ciclación de una semicarbazida
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Procedimiento General W
Formación de un cloruro de ácido
Procedimiento General X
Formación de una urea utilizando CDI
Procedimiento General Y
Formación de un éster a partir de un ácido carboxílico
Procedimiento General Z
N-Alquilación utilizando un haluro de alquilo o una α-halocetona
Procedimiento General AA
Ciclación de una amida utilizando un reactivo de ditiafosfetano
Procedimiento General BB
Condensación de Knoevenagel para formar un ciclopentadieno sustituido
Procedimiento General CC
Decarboxilación de un enolato de β-cetoester
Procedimiento General DD
Hidrogenación de un alqueno
Procedimiento General EE
Aminación reductiva de una cetona o aldehído
Procedimiento General FF
Desbencilación de una amina
Procedimiento General GG
Hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico
Procedimiento General HH
Deshidratación de una amida a un nitrilo
Procedimiento General II
Separación de estereoisómeros mediante HPLC preparativa quiral
Procedimiento General JJ
Hidrólisis ácida de una amina protegida con acetilo
Procedimiento General KK
Ciclopropanación utilizando cloroyodometano
Procedimiento General LL
Formación de una bromometilcetona a partir de un cloruro de ácido
Procedimiento General MM
Reducción de una cetona α,β-insaturada a un alcohol alílico
Los siguientes ejemplos están ordenados de acuerdo con el procedimiento general final utilizado en su preparación. Las rutas sintéticas hasta cualquier intermedio novedoso se detallan enumerando sucesivamente el procedimiento general (códigos de letras) entre paréntesis después de su nombre con reaccionantes o reactivos adicionales según
5 sea apropiado. Un ejemplo de trabajo de este protocolo se proporciona más abajo utilizando el Ejemplo Núm. H.1.1 como ilustración no limitante. El Ejemplo Núm. H.1.1 es N-(4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-3-clorobencenosulfonamida, que fue preparada a partir de 3-cloro-N-(4-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida utilizando el Procedimiento General H como se representa en el Esquema A.
10
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15 El precursor para el Ejemplo Núm. H.1.1, 3-cloro-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida, se preparó como se muestra en el Esquema B. La 2-hidrazinil-5-tosil5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Preparación Núm. 9) y el ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)biciclo-[2,2,2]octano-1carboxílico se hacen reaccionar siguiendo las condiciones proporcionadas en el Procedimiento General A para producir 4-(2-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)hidrazinocarbonil)biciclo[2,2,2]octan-1-ilcarbamato de terc-butilo.
20 Esta hidrazida se cicla utilizando las condiciones proporcionadas en el Procedimiento General C para producir 4-(6tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1-ilcarbamato de terc-butilo. Este carbamato es desprotegido utilizando el Procedimiento General I para producir 4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1-amina. Esta amina es sulfonilada utilizando las condiciones descritas en el Procedimiento General N para proporcionar el precursor para el Ejemplo Núm. H.1.1. La secuencia de reacción
71
detallada anteriormente es transformada en la sección de preparaciones y ejemplos en "utilizando A de la Preparación Núm. 9 y ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)biciclo-[2,2,2]octano-1-carboxílico [Prime Organics], C con TEA, I, N a partir de cloruro de 3-clorobencenosulfonilo".
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Métodos analíticos
10 Los datos analíticos están incluidos en los procedimientos de más abajo, en las ilustraciones de los procedimientos generales, o en las tablas de los ejemplos. A no ser que se establezca lo contrario, todos los datos de RMN H1 se recogieron en un aparato Varian Mercury Plus a 400 MHz o Varian Inova a 600 MHz y los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm). Los datos de LC/MS y HPLC son referidos en la tabla de condiciones de LC/MS y HPLC utilizando las letras minúsculas del método proporcionado en la Tabla 2.
15 Tabla 2. Métodos LC/MS y HPLC
Método Q
Condiciones
a
LC/MS: El gradiente fue B al 5-60% en 1,5 min a continuación B al 60-95% hasta 2,5 min con un mantenimiento a B al 95% durante 1,2 min (velocidad de flujo 1,3 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía es una columna MAC-MOD Halo C8 de 4,6 x 50 mm (partículas de 2,7 µm). Los métodos de detección son detección de matriz de diodos (DAD) y detector evaporativo de dispersión de luz (ELSD) así como ionización mediante electropulverización positiva/negativa.
b
HPLC: El gradiente fue B al 10-60% a lo largo de 40 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 254 nm.
c
HPLC: El gradiente fue B al 10-100% a lo largo de 40 min, mantenimiento 5 min a B al 100%, 2 min vuelta a B al 10%, 4 min mantenimiento a B al 10% (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 344 nm.
d
LC/MS: El gradiente fue B al 5-60% en 0,75 min a continuación B al 60-95% hasta 1,15 min con un mantenimiento a B al 95% durante 0,75 min (velocidad de flujo 1,3 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 10 mM, la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía es una columna MAC-MOD Halo C8 de 4,6 x 50 mm (partículas de 2,7 µm). Los métodos de detección son detección de matriz de diodos (DAD) y detector evaporativo de dispersión de luz (ELSD) así como ionización mediante electropulverización positiva/negativa.
72 73 Tabla 3. Métodos de HPLC quiral
Método Q
Condiciones
e
HPLC: El gradiente fue B al 5-95% a lo largo de 20 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 254 nm.
f
HPLC: El gradiente fue B al 0-30% a lo largo de 20 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 254 nm.
g
HPLC: El gradiente fue B al 0-50% a lo largo de 20 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 254 nm.
h
HPLC: El gradiente fue B al 20-60% a lo largo de 40 min (81 mL/min velocidad de flujo), la fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 25 x 250 mm (partículas de 10 µm), el método de detección es UV, λ = 315 nm.
i
HPLC: El gradiente fue B al 10-80% a lo largo de 9 min a continuación B al 80-100% a lo largo de 0,10 min con un mantenimiento a B al 100% durante 1,50 min (velocidad de flujo 22,5 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC, la columna utilizada para la cromatografía fue una columna Waters Atlantis T3 OBD C18 de 19 x 50 mm (partículas de 5 µm), los métodos de detección son matriz de fotodiodos DAD y espectrómetro de masas Waters ZQ 2000.
j
HPLC: El gradiente fue B al 0-40% a lo largo de 30 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 254 nm.
k
HPLC: El gradiente fue B al 25-100% a lo largo de 25 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil HS C18 de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 380 nm.
l
LC/MS: El gradiente fue 0,1 min a B al 10%, B al 10-100% a lo largo de 2,5 min con un mantenimiento a B al 100% durante 0,3 min, a continuación a B al 10% a lo largo de 0,1 min. La fase móvil A fue TFA al 0,1% en agua y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una Fenomenex Luna Combi-HTS C8(2) de 2,1 mm x 30 mm (partículas de 5 µM). Los métodos de detección son detector de matriz de diodos Waters 996 y ELSD Sedere Sedex-75. El espectrómetro de masas ZMD se hizo funcionar en condiciones de ionización APCI positiva.
m
HPLC: El gradiente fue B al 10-100% a lo largo de 50 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 341 nm.
n
LC/MS: El gradiente fue B en al 30-60% 1,50 min a continuación B al 60-95% hasta 2,5 min con un mantenimiento a B al 95% durante 1,2 min (velocidad de flujo 1,3 mL/min). La fase móvil A fue acetato de amonio 10 mM, la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía es una columna MAC-MOD Halo C8 de 4,6 x 50 mm (partículas de 2,7 µm). Los métodos de detección son detección de matriz de diodos (DAD) y detector evaporativo de dispersión de luz (ELSD) así como ionización mediante electropulverización positiva/negativa.
o
LC/MS: El gradiente fue B al 5-60% en 1,5 min a continuación B al 60-95% hasta 2,5 min con un mantenimiento a B al 95% durante 1,2 min (velocidad de flujo 1,3 mL/min). La fase móvil A fue acetato de amonio 10 mM, la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía es una columna Vydac Genesis C8 de 4,6 x 30 mm (partículas de 4 µm). Los métodos de detección son matriz de diodos (DAD) así como ionización mediante electropulverización positiva/negativa y barrido dependiente de datos de MS2 en el escáner de ion positivo (energía de colisión 45 eV).
p
HPLC: La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El gradiente fue B al 5-95% a lo largo de 50 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue tampón acetato de amonio acuoso 0,05 N (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de
Método Q
Condiciones
imagen68
calidad para HPLC. El método de detección es UV, λ = 254 nm.
q
HPLC: El gradiente fue B de 10% a 50% en 40 min (velocidad de flujo 81 mL/min). La fase móvil A fue acetato de amonio 50 mM en agua, la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columnas Microsorb C 18, 100 A, 5 µm, 46 x 250 mm. El método de detección es UV, λ = 310 nm.
r
HPLC: El gradiente fue B de 30% a 70% en 40 min (81 mL/min velocidad de flujo). La fase móvil A fue acetato de amonio 50 mM en agua, la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Microsorb C 18, 100 A, 5 µm, 46 x 250 mm. El método de detección es UV, λ = 254 nm.
s
HPLC: El gradiente fue B al 10-40% a lo largo de 50 min, 40-100% a lo largo de 3 min, mantenimiento 5 min a B al 100%, 2 min vuelta a B al 10%, 3 min mantenimiento a B al 10% (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 µm). El método de detección es UV, λ = 326 nm.
t
HPLC: La columna utilizada para la cromatografía es una columna Waters Atlantis T-3 de 19x50 mm (partículas de 5 µm). El gradiente fue B al 20-25% en 3.0 min a continuación B al 25-95% hasta 9,00 min con un mantenimiento a B al 95% durante 0,10 min (velocidad de flujo 25 mL/min). La fase móvil A fue acetato de amonio 50 mM, la fase móvil B fue acetonitrilo de calidad para HPLC. Los métodos de detección son PDA Waters 2996 y Mass Spec es a Waters ZQ 2000. La detección mediante Espec. de Masas utilizando conmutación pos/neg bajo ionización APCI.
u
HPLC: El gradiente fue B al 5-100% a lo largo de 20 min (velocidad de flujo 21 mL/min). La fase móvil A fue NH4OAc 50 mM (pH 4,5) y la fase móvil B fue MeCN de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Hipersil C18 HS de 21,2 x 250 mm (partículas de 8 m). El método de detección es UV, λ = 254 nm.
Método
Condiciones
1
El gradiente fue A al 5-60% en 19 min con un mantenimiento de A al 60% durante 2 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba 200), la fase móvil B fue heptano de calidad para HPLC con dietilamina al 0,1% añadida. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IC, 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección mediante un detector evaporativo de luz dispersada (ELSD) así como rotación óptica.
2
El gradiente fue A al 30-58% en 12 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue isopropanol de calidad para HPLC, la fase móvil B es heptano de calidad para HPLC. La columna utilizada para la cromatografía es una columna Daicel IA, 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron UV, λ = 280 nm, detección mediante un detector evaporativo de luz dispersada (ELSD) así como rotación óptica.
3
A isocrático al 30% durante 25 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba 200), la fase móvil B fue heptano de calidad para HPLC con dietilamina al 0,1% añadida. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección mediante un detector evaporativo de luz dispersada (ELSD) así como rotación óptica.
4
A isocrático al 20% durante 40 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue etanol (prueba 200), la fase móvil B fue heptano de calidad para HPLC con dietilamina al 0,1% añadida. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron detección mediante un detector evaporativo de luz dispersada (ELSD) así como rotación óptica.
5
El gradiente fue A al 30-65% en 18 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue isopropanol de calidad para HPLC, la fase móvil B fue heptano de calidad para HPLC con dietilamina al 0,1% añadida. La columna utilizada para la cromatografía fue una columna Daicel IA, 20 x 250 mm (partículas de 5 µm). Los métodos de detección fueron UV, λ = 280 nm, detección mediante un detector evaporativo de luz dispersada (ELSD) así como rotación óptica.
6
El gradiente fue A al 10-55% en 19 min con un mantenimiento a 55% durante 0,5 min (velocidad de flujo 20 mL/min). La fase móvil A fue una mezcla 50:50 de metanol y etanol de calidad para HPLC (prueba 200), la fase móvil B fue heptano de calidad para HPLC con dietilamina al 0,1% añadida. La columna
74
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A una solución de (1S,3R)-3-(2-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)hidrazinocarbonil)ciclopentilcarbamato de tercbutilo (4,73 g, 9,19 mmoles, Preparación Núm. A.1) en 1,4-dioxano (50 mL) se le añadió TEA (5,10 mL, 36,8 5 mmoles) y SOCl2 (1,34 mL, 18,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80°C. Después de aproximadamente 1,5 h, se añadió Na2CO3 acuoso saturado (100 mL) y se reanudó el calentamiento a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días y a continuación se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 16 h. Se añadieron agua y EtOAc (100 mL cada vez) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo a continuación con 10 EtOAc adicional (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El sólido bruto se trituró con éter de petróleo (p.e. 3060°C; 30 mL) y se recogió mediante filtración a vacío, mientras se lavaba con éter de petróleo adicional (p.e. 3060°C; 20 mL), para proporcionar (1S,3R)-3-(6H-pirrolo[-2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)ciclopentilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color pardo claro (2,86 g, 86%): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 1,75 min; MS
15 m/z: 343 (M+H)+.

Tabla E.1 Ejemplos preparados utilizando el Procedimiento General E
Hidrazida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
N'-[5-(4-terc-Butil-bencenosulfonil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin2-il]-hidrazida de ácido adamantano-2-carboxílico (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 3 y ácido adamantano-2-carboxílico [Enamina])
1-Adamantan-2-il-6Hpirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina E.1.1 2,09 (a) 294
N'-[5-(4-terc-Butil-bencenosulfonil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin2-il]-hidrazida de ácido adamantano-1-carboxílico (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 3 y ácido adamantano-1-carboxílico, EDC•HCl, y TEA)
1-Adamantan-1-il-6Hpirrolo [2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina E.1.2 2,01 (a) 294
(1S,3S)-3-(2-(5-Tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il)hidrazinocarbonil)ciclobutilcarbamato de bencilo, (preparado utilizando Q de hidrocloruro de ácido 3aminociclobutanocarboxílico (Enamina) y A de la Preparación Núm. 9)
(1S,3S)-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclobutilcarbamato de bencilo E.1.3 1,85 (a) 363
4-Metoxi-N'-(5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2il)ciclohexanocarbohidrazida, (preparada utilizando A del ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico y la Preparación Núm. 9)
1-(4-Metoxiciclohexilo)-6Hpirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina E.1.4 1,56 (a) 272
Procedimiento General F: Ciclación de una hidrazida con pérdida del grupo protector Boc seguido de hidrólisis de la 20 sulfonamida
A una solución de una 5-sulfonil-2-hidrazinil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (preferiblemente 1 equiv) y TEA o DIEA (0-6
equiv, preferiblemente 1 equiv) en 1,4-dioxano se le añade SOCl2 (2,0-6,0 equiv, preferiblemente 3 equiv). La
reacción se calienta a aproximadamente 60-120°C (preferiblemente aproximadamente 80-90°C) durante 25 aproximadamente 1-8 h (preferiblemente aproximadamente 1-4 h). Se deja que la reacción se enfríe a temperatura
ambiente a continuación se diluye opcionalmente, pero no preferiblemente, con un co-disolvente (tal como MeOH o
EtOH, preferiblemente MeOH) en 5-50% del volumen de reacción (preferiblemente 50%). Se añade una base
acuosa (tal como Na2CO3 acuoso o NaOH acuoso, 1-30 equiv, preferiblemente 1-2 equiv para el NaOH acuoso,
preferiblemente 15-20 equiv para el Na2CO3 acuoso) y la reacción se calienta a aproximadamente 40-90°C 30 (preferiblemente aproximadamente 60°C) durante aproximadamente 1-24 h (preferiblemente aproximadamente 2 h)
antes de lo cual se concentra a presión reducida. La sustancia bruta se purifica opcionalmente mediante
95
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Ejemplo Núm. G.1.1: 1-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
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5 A una solución de 2-hidrazinil-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (0,100 g, 0,330 mmoles, Preparación Núm. 9) en MeOH (2 mL) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (0,038 g, 0,330 mmoles, J&W PharmLab) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h antes de añadir diacetato de yodobenceno (0,106 g, 0,330 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
10 aproximadamente 15 min antes de concentrarla hasta un peso constante. Al residuo se le añadió MeOH (2 mL) seguido de NaOH acuoso (2 N, 0,330 mL, 0,659 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante RP-HPLC (Tabla 2, Método f). Las fracciones que contenían el producto combinado se concentraron a presión reducida para eliminar el MeCN y a continuación se liofilizaron para proporcionar 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3
15 a]pirazina en forma de un sólido de color blanco (0,028 g, 35%): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 1,25 min; MS m/z: 244 (M+H)+.

Tabla G.1 Ejemplos preparados a partir de 2-hidrazinil-5-tosil-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (Preparación Núm. 9) utilizando el Procedimiento General G
Aldehído
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
2,6-Dimetilciclohex-2-enocarbaldehído
1-(2,6-Dimetilciclohex-2-enil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.2 1,97 (a) 268
4-(4-Hidroxi-4-metilpentil)ciclohex-3enocarbaldehído
5-(4-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclohex-1-enil)-2metilpentan-2-ol G.1.3 1,82 (a) 340
Biciclo[2,2,1]hept-5-eno-2carbaldehído
1-(Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.4 1,72 (a) 252
Ciclooctanocarbaldehído (Oakwood)
1-Ciclooctil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.5 2,02 (a) 270
4-o-Toliltetrahidro-2H-piran-4carbaldehído (ASDI)
1-(3-o-Toliltetrahidro-277-piran-4-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.6 1,84 (a) 334
Benzaldehído
1-Fenil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina G.1.7 1,83 (a) 236
6-Metilciclohex-3-enocarbaldehído (ASDI)
1-(6-Metilciclohex-3-enil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, G.1.8 1,83 (a) 254
4-(Tiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4carbaldehído (ASDI)
1-(4-(Tiofen-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina G.1.9 1,31 (a) 326
2-(Piridin-4il)ciclopropanocarbaldehído (ASDI)
1-(2-(Piridin-4-il)ciclopropil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.10 1,04 (d) 277
p-Tolualdehído
Trifluoroacetato de 1-p-tolil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.11 1,28 (d) 250
Cicloheptanocarbaldehído
Trifluoroacetato de 1-cicloheptil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.12 1,32 (d) 256
2-Ciclopropilacetaldehído
Trifluoroacetato de 1-(ciclopropilmetil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.13 1,19 (d) 214
2-Ciclopentilacetaldehído
Trifluoroacetato de 1-(ciclopentilmetil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.14 1,29 (d) 242
97 98
Aldehído
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Ciclopentanocarboxaldehído
Trifluoroacetato de 1-ciclopentil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina G.1.15 1,24 (d) 228
3-(Trifluorometoxi)benzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(3(trifluorometoxi)fenil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.16 1,34 (d) 320
3,5-Bis(Trifluorometil)benzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(3,5bis(trifluorometil)fenil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.17 1,73 (l) 372
o-Tolualdehído
Trifluoroacetato de 1-o-tolil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.18 1,26 (d) 250
2-Quinolincarboxaldehído
Bistrifluoroacetato de 1-(quinolin-2-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.19 1,41 (l) 287
5-Metil-2-tiofenocarboxaldehído
Trifluoroacetato de 1-(5-metiltiofen-2-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina G.1.20 1,27 (d) 256
4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-fluoro-2(trifluorometil)fenil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.21 1,31 (d) 322
3,4-Dimetilbenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(3,4-dimetilfenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.22 1,31 (d) 264
4-N-Butoxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-butoxifenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.23 1,40 (d) 308
3-Metoxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(3-metoxifenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.24 1,25 (d) 266
Trimetilacetaldehído
Trifluoroacetato de 1-terc-butil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.25 1,22 (d) 216
4-Metoxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-metoxifenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.26 1,24 (d) 266
4-Benciloxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-(benciloxi)fenil)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina G.1.27 1,38 (d) 342
4-(Trifluorometil)benzaldehído
1-(4-(Trifluorometil)fenil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina trifluoroacetato de G.1.28 1,34 (d) 304
4-Fenoxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-fenoxifenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.29 1,38 (d) 328
m-Tolualdehído
Trifluoroacetato de 1-m-tolil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.30 1,28 (d) 250
4-Etoxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-etoxifenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.31 1,29 (d) 280
4-N-Propoxibenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-propoxifenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.32 1,35 (d) 294
4-Isopropilbenzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(4-isopropilfenil)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina G.1.33 1,56 (l) 278
4-Acetamidobenzaldehído
Trifluoroacetato de N-(4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)fenil)acetamida G.1.34 1,16 (d) 293
3-(Trifluorometil)benzaldehído
Trifluoroacetato de 1-(3 G.1.35 1,33 (d) 304
imagen92
mM), precipitó un sólido que se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con agua, y se secó para proporcionar N(4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-3-clorobencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanco (0,088 g, 86%): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 1,88 min; MS m/z: 457 (M+H)+.

Tabla H.1 Ejemplos preparados utilizando el Procedimiento General H
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
1-(Piperidin-1-il)-6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Preparación Núm. V.1)
1-(Piperidin-1-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina H.1.2 1,64 (a) 243
N-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1il)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2]octano-1carboxílico (Prime Organics), HATU, y TEA; C con TEA; I; y N con cloruro de bencenosulfonilo y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il) bencenosulfonamida H.1.3 1,73 (a) 423
2-Ciano-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)acetamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4(terc-butoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2]octano-1carboxílico (Prime Organics), HATU, y TEA; C con TEA; I; y L con ácido 2-cianoacético, HATU y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-2cianoacetamida H.1.4 1,40 (a) 350
1-Ciano-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)biciclo[2,2,2]octan-1il)ciclopropanocarboxamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4(terc-butoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano1-carboxílico (Prime Organics), HATU, y TEA; C
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-1cianociclopropanocarboxamida H.1.5 1,60 (a) 376
con TEA; I; y L con ácido 1
cianociclopropanocarboxílico, HATU y TEA)
imagen93 imagen94 imagen95 imagen96
N-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1il)ciclopropanocarboxamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4(terc-butoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2]octano-1carboxílico (Prime Organics), HATU, y TEA; C con TEA; I; y K con cloruro de ciclopropanocarbonilo y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1il)ciclopropanocarboxamida H.1.6 1,52 (a) 351
N-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1il)metanosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2]octano-1carboxílico (Prime Organics), HATU, y TEA; C con TEA; I; y N con cloruro de metanosulfonilo y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1il)metanosulfonamida H.1.7 1,44 (a) 361
3-Ciano-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3
il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm.
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-3-ciano H.1.8 1,71 (a) 448
9, ácido 4-(terc
bencenosulfonamida
butoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2]octano-1
imagen97 imagen98 imagen99 imagen100
100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
carboxílico (Prime Organics), HATU, y TEA; C con TEA; I; y N con cloruro de 3-cianobenceno1-sulfonilo y TEA)
imagen101 imagen102 imagen103 imagen104
N-(((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil)-ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, la Preparación Núm. P.1 y EDC•HCl; C con TEA; I; y N con cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix])
N-(((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclo propanosulfonamida H.1.9 1,56 (a) 361
6-(((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil-amino)nicotinonitrilo (preparado utilizando A de la Preparación Núm. 9, la Preparación Núm. P.1 y EDC•HCl, C con TEA; I; y O con 6-cloronicotinonitrilo)
6-(((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo H.1.10 1,72 (a) 359
6-((1R,3S)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)-nicotinonitrilo (preparado utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1S,3R)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Peptech] y EDC•HCl, C con TEA, I, y O con 6cloronicotinonitrilo)
6-((1R,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo H.1.11 1,67 (a) 345
6-(((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil-amino)nicotinonitrilo (preparado utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1S,3R)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Peptech] y EDC•HCl, C con TEA, I, y M con cloruro de 1-pirrolidinocarbonilo)
N-((1R,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)pirrolidino-1-carboxamida H.1.12 1,51 (a) 340
4-Cloro-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2]octano-1carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 4-clorobenceno-1-sulfonilo y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-4clorobencenosulfonamida H.1.13 1,87 (a) 457
4-Ciano-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano-1carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo [Maybridge] y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-4cianobencenosulfonamida H.1.14 1,73 (a) 448
3-Cloro-4-fluoro-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm.
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-3-cloro-4fluorobencenosulfonamida H.1.15 1,90 (a) 475
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano-1carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 3-cloro-4-fluorobenceno-1-sulfonilo [Lancaster] y TEA)
imagen105 imagen106 imagen107 imagen108
3,4-Difluoro-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano-1carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 3,4-difluorobenceno-1-sulfonilo [Maybridge] y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-3,4difluorobencenosulfonamida H.1.16 1,83 (a) 459
N-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3
a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1
il)benzo[c][1,2,5]oxadiazolo-4-sulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano-1carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1il)benzo[c][1,2,5]oxadiazolo-4sulfonamida H.1.17 1,78 (a) 465
cloruro de benzo[c][1,2,5]oxadiazolo-4-sulfonilo
[Maybridge] y TEA)
imagen109 imagen110 imagen111 imagen112
N-Metil-N-(4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4(terc-butoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano1-carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix] y TEA, Z con yoduro de metilo)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)-Nmetilciclopropanosulfonamida H.1.18 1,70 (a) 401
N-(3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida (preparada
il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida y
utilizando N de la Preparación Núm. FF.1 y
N-((1R,3S,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3 H.1.19 1,75 (a) 389
cloruro de ciclobutanosulfonilo [Hande], GG con
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-
NaOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y
il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida
TEA, C con TEA)
(1:1) imagen113 imagen114 imagen115
N-3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)ciclopentanosulfonamida
il)ciclopentil)ciclopentano sulfonamida y
(preparada utilizando N de la Preparación Núm.
N-((1R,3S,4R)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3 H.1.20 1,82 (a) 403
FF.1 y cloruro de ciclopentanosulfonilo, GG con
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-
NaOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y
il)ciclopentil)ciclopentano sulfonamida
TEA, C con TEA)
(1:1) imagen116 imagen117 imagen118
6-(-3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
6-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado
il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo y 6 H.1.21 1,85 (a) 373
utilizando P de la Preparación Núm. FF.1 y
((R,3S,4R)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3
dicarbonato de di-terc-butilo, GG con NaOH, A
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1 imagen119 imagen120 imagen121
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, O con 6-fluoronicotinonitrilo [Matrix])
il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (1:1) imagen122 imagen123 imagen124
N-(3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
N-((1S,3R,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida (preparada
il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida y
utilizando N de la Preparación Núm. FF.1 y
N-((1R,3S,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3 H.1.22 1,75 (a) 389
cloruro de ciclobutanosulfonilo [Hande], GG con
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-
NaOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y
il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida
TEA, C con TEA)
(1:1) imagen125 imagen126 imagen127
6-(-3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
6-((1S,3R,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3
il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
utilizando P de la Preparación Núm. FF.1 y dicarbonato de di-terc-butilo, GG con NaOH, A
il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo y 6((1R,3S,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3 H.1.23 1,79 (a) 373
con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, O con
il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (1:1)
6-fluoronicotinonitrilo [Matrix])
imagen128 imagen129 imagen130 imagen131
5-Cloro-6-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando C de la Preparación Núm. A.1 con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, O con 5,6dicloronicotinonitrilo)
6-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)-5-cloronicotinonitrilo H.1.24 1,96 (a) 379
6-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
6-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3
il)ciclopentilamino)-4-(trifluorometil)nicotinonitrilo (preparado utilizando C de la Preparación Núm.
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)-4 H.1.25 2,05 (a) 413
A.1, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, O con la
(trifluorometil)nicotinonitrilo
Preparación Núm. HH.1)
imagen132 imagen133 imagen134 imagen135
N-((1S,2R,4S,5R)-5-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida bencenosulfonamida y N-((1R,2S,4R,5S)-5-metil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida bencenosulfonamida (preparadas utilizando A de la Preparación Núm. 9 y la Preparación Núm. 11, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1S,2R,4S,5R)-5-Metil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida y N((1R,2S,4R,5S)-5-metil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida H.1.26 1,51 (a) 373
N-((1S,3S,4R)-4-Etil-3-metil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N((1R,3R,4S)-4-etil-3-metil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida bencenosulfonamida (preparadas utilizando A de la Preparación Núm. 9 y la Preparación Núm. 13, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1S,3S,4R)-4-Etil-3-metil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1R,3R,4S)-4-etil-3-metil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida H.1.27 1,74 (a) 387
4-Metoxi-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1R,3S)-3-(terc
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4metoxibencenosulfonamida H.1.28 1,75 (a) 413
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Chem-Impex], EDC-HCl, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 4metoxibenceno-1-sulfonilo y DIEA)
imagen136 imagen137 imagen138 imagen139
4-Metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1R,3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentano carboxílico [Chem-Impex], EDC-HCl, C con TEA, I con HCl
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4metilbencenosulfonamida H.1.29 1,82 (a) 397
4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 4
metilbenceno-1-sulfonilo y DIEA)
imagen140 imagen141 imagen142 imagen143
2-Cloro-N-((1S,3S)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1R,3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Chem-Impex], EDC•HCl, C con TEA, I con HCl
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2clorobencenosulfonamida H.1.30 1,82 (a) 417
4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 2
clorobenceno-1-sulfonilo [Lancaster] y DIEA)
imagen144 imagen145 imagen146 imagen147
2,3-Dicloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1R,3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Chem-Impex], y EDC•HCl, C con TEA, I con
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,3diclorobencenosulfonamida H.1.31 1,93 (a) 450
HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 2,3
diclorobenceno-1-sulfonilo [Lancaster] y DIEA)
imagen148 imagen149 imagen150 imagen151
1-Ciano-N-(((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclopropanocarboxamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, la Preparación Núm. P.1, y EDC•HCl, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, L con ácido 1-cianociclopropanocarboxílico y DIEA)
N-(((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil)-1cianociclopropanocarboxamida H.1.32 1,57 (a) 350
3-Ciano-4-fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H
pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1R,3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Chem-Impex], EDC•HCl, C con TEA, I con HCl
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-ciano-4fluorobencenosulfonamida H.1.33 1,84 (a) 426
4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 3-ciano-4
fluorobenceno-1-sulfonilo y DIEA)
imagen152 imagen153 imagen154 imagen155
3,4-Difluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (1R,3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Chem-Impex], EDC•HCl, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de 3,4
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3,4difluorobencenosulfonamida H.1.34 1,86 (a) 419
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
difluorobenceno-1-sulfonilo [Maybridge] y DIEA)
imagen156 imagen157 imagen158 imagen159
5-(-3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)pirazin-2-carbonitrilo (preparado utilizando O del Ejemplo Núm. 18, Etapa M y 5-cloropirazin-2-carbonitrilo [Ark Phann])
5-((1S,3R,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)pirazino-2-carbonitrilo y 5-((1R,3S,4S)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)pirazino-2-carbonitrilo H.1.35 1,76 (a) 374
N-Metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)biciclo[2,2,2 ]octano-1carboxílico [Prime Organics], HATU, y TEA, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, y N con cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix] y TEA, Z con yoduro de metilo)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-Nmetilciclopropanosulfonamida H.1.36 1,64 (a) 361
N-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,1]heptan-1il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9, la Preparación Núm. 26, y HATU, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N con cloruro de ciclopropanosulfonilo [Matrix] y TEA)
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,1]heptan-1il)ciclopropanosulfonamida H.1.37 1,56 (a) 373
6-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,1]heptan-1ilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando A de la Preparación Núm. 9, la Preparación Núm. 26, y HATU, C con TEA, I con HCl 4 N en 1,4dioxano, O con 6-fluoronicotinonitrilo [Matrix] y DIEA)
6-(4-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,1]heptan-1ilamino)nicotinonitrilo H.1.38 1,86 (a) 371
N-(4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)biciclo[2,2,2]octan-1il)benzo[d]oxazol-2-amina (preparada utilizando O.1 del Ejemplo Núm. 7, Etapa B y 2clorobenzo[d]oxazol [TCI])
N-(4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[2,2,2]octan-1-il)benzo[d]oxazol2-amina H.1.39 1,82 (a) 400
N-((1R,2R,4S,5S)-4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando N de la Preparación Núm. 15 con cloruro de ciclopropilsulfonilo y TEA)
N-((1R,2R,4S,5S)-4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida H.1.40 1,72 (a) 359
N-((1S,2R,4S,5R)-4-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando N de la Preparación Núm. 18 con cloruro de ciclopropilsulfonilo y TEA)
N-((1S,2R,4S,5R)-4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)biciclo[3,1,0]hexan-2il)ciclopropanosulfonamida H.1.41 1,58 (a) 359
3,4-Dicloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando C del Ejemplo Núm. 6, Etapa A con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N de cloruro de 3,4-diclorobenceno-1-sulfonilo)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3,4diclorobencenosulfonamida H.1.42 2,00 (a) 451
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
3,5-Dicloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando C del Ejemplo Núm. 6, Etapa A con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N de cloruro de 3,5-diclorobenceno-1-sulfonilo)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3,5diclorobencenosulfonamida H.1.43 2,03 (a) 451
N-((S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)piperidin-1-sulfonamida (preparada utilizando C del Ejemplo Núm. 6, Etapa A con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N de cloruro de piperidin-1-sulfonilo)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)piperidin-1-sulfonamida H.1.44 1,75 (a) 390
N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)morfolino-4-sulfonamida (preparada utilizando C del Ejemplo Núm. 6, Etapa A con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, N de cloruro de morfolino-4-sulfonilo)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)morfolino-4-sulfonamida H.1.45 1,53 (a) 392
6-((1R,3S)-3-(6-Tosil-6H-imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando C del Ejemplo Núm. 6, Etapa A con TEA, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano, O de 5ciano-2-fluoropiridina [Matrix])
6-((1R,3S)-3-(6H-Imidazo[1,5a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentilamino)nicotinonitrilo H.1.46 1,82 (a) 344
N-(cis-3-Metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopentanosulfonamida (preparada utilizando GG del Ejemplo Núm. 14, Etapa E, P, A de la Preparación Núm. 9, y HATU, C con TEA, N con cloruro de ciclopentanosulfonilo [Matrix] y DIEA)
N-(cis-3-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopentano sulfonamida H.1.47 1,75 (a) 389
5-(cis-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)picolinonitrilo (preparado utilizando GG del Ejemplo Núm. 14, Etapa E, P, A de la Preparación Núm. 9, y HATU, C con TEA, O con 5-fluoropicolinonitrilo y DIEA)
5-(cis-3-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)picolinonitrilo H.1.48 1,73 (a) 359
N-(cis-3-Metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida (preparada utilizando GG del Ejemplo Núm. 14, Etapa E, P, A de la Preparación Núm. 9, y HATU, C con TEA, N con cloruro de ciclobutanosulfonilo [Hande] y DIEA)
N-(cis-3-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida H.1.49 1,67 (a) 375
5-(cis-3-Metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)pirazin-2-carbonitrilo (preparado utilizando GG del Ejemplo Núm. 14, Etapa E, P, A de la Preparación Núm. 9, y HATU, C con TEA, O con 5-cloropirazin-2carbonitrilo y DIEA)
5-(cis-3-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilamino)pirazino-2-carbonitrilo H.1.50 1,74 (a) 360
N-(3a-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)octahidropentalen-2
N-(3a-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)octahidropentalen-2 H.1.51 1,60 (a) 387
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
il)ciclopropanosulfonamida (preparada
il)ciclopropanosulfonamida
utilizando EE de 2-oxooctahidropentaleno-3a
carboxilato de etilo (Tetrahedron Letters (1995),
36(41), 7375-8), FF, K con anhídrido acético,
GG, A de la Preparación Núm. 9, y HATU, C
con TEA, JJ con 6 N HCl, N con cloruro de
ciclopropanosulfonilo [Matrix] y DIEA)
imagen160 imagen161 imagen162 imagen163
N-((1S,3R,4S)-3-Metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
N-((1S,3R,4S)-3-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
((1R,3S,4R)-3-metil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
N-((1R,3S,4R)-3-metil-4-(6H-pirrolo[2,3 H.1.52 1,65 (a) 361
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1)
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
(preparada utilizando GG del Ejemplo Núm. 14,
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida
Etapa F con LiOH, A con la Preparación Núm.
(1:1)
9, HATU y TEA, C con TEA)
imagen164 imagen165 imagen166 imagen167
N-3,3-Dimetil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando EE de la Preparación Núm. 25 con N,N-dibencilamina, Y con EtOH, FF, N con cloruro de ciclopropilsulfonilo, GG con LiOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1R,4S)-3,3-Dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1S,4R)-3,3-dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) H.1.53 1,76 (a) 375
N-3,3-Dimetil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando EE de la Preparación Núm. 25 con N,N-dibencilamina, Y con EtOH, FF, N con cloruro de ciclopropilsulfonilo, GG con LiOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1R,4R)-3,3-Dimetil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1S,4S)-3,3-dimetil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) H.1.54 1,65 (a) 375
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
((1R,3S,4R)-3-etil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
N-((1R,3S,4R)-3-etil-4-(6H-pirrolo[2,3 H.1.55 1,75 (a) 375
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1)
e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1
(preparada utilizando GG del Ejemplo Núm. 15,
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida
Etapa F con LiOH, A con la Preparación Núm.
(1:1)
9, HATU, y TEA, C con TEA)
imagen168 imagen169 imagen170 imagen171
N-((1S,3R,4S)-3-Metil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1
N-((1S,3S,4R)-3-(6H-Imidazo[1,5
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4
((1R,3S,4R)-3-metil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5
metilciclopentil)ciclopropanosulfonamida
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1
y N-((1R,3R,4S)-3-(6H-imidazo[1,5 H.1.56 1,83 (a) 360
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1)
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4
(preparada utilizando GG del Ejemplo Núm. 14,
metilciclopentil)ciclopropanosulfonamida
Etapa F con LiOH, L con el Ejemplo Núm. 13,
(1:1)
Etapa F, HATU, y TEA, C con TEA)
imagen172 imagen173 imagen174 imagen175
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5
N-((1S,3S,4R)-3-(6H-Imidazo[1,5
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N
etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida y H.1.57 1,93 (a) 374
((1R,3S,4R)-3-etil-4-(6-tosil-6H-imidazo[1,5
N-((1R,3R,4S)-3-(6H-imidazo[1,5
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1
a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4 imagen176 imagen177 imagen178
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) (preparada utilizando GG del Ejemplo Núm. 15, Etapa F con LiOH, L con el Ejemplo Núm. 13, Etapa F, HATU, y TEA, AA con reactivo de Belleau)
etilciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) imagen179 imagen180 imagen181
N-3-Isopropil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando BB de 4-metil-3oxopentanoato de etilo con 4-cloro-3oxobutanoato de metilo, CC con yoduro de sodio, DD, EE con N,N-dibencilamina, FF, N con cloruro de ciclopropilsulfonilo, GG con LiOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1S,3S,4R)-3-Isopropil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1R,3R,4S)-3-isopropil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) H.1.58 1,79 (a) 389
N-3-Isopropil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando BB de 4-metil-3oxopentanoato de etilo con 4-cloro-3oxobutanoato de metilo, CC con yoduro de sodio, DD, EE con N,N-dibencilamina, FF, N con cloruro de ciclopropilsulfonilo, GG con LiOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1S,3R,4S)-3-Isopropil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1R,3S,4R)-3-isopropil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) H.1.59 1,87 (a) 389
N-3-Isopropil-4-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (preparada utilizando BB de 4-metil-3oxopentanoato de etilo con 4-cloro-3oxobutanoato de metilo, CC con yoduro de sodio, DD, EE con N,N-dibencilamina, FF, N con cloruro de ciclopropilsulfonilo, GG con LiOH, A con la Preparación Núm. 9, HATU, y TEA, C con TEA)
N-((1S,3S,4S)-3-Isopropil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1R,3R,4R)-3-isopropil-4-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida H.1.60 1,90 (a) 389
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(3-metil-6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N((1R,3S,4R)-3-etil-4-(3-metil-6-tosil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) (preparada utilizando N de la Preparación Núm. FF.1 y cloruro de ciclopropilsulfonilo con TEA, GG con LiOH, L con la Preparación Núm. 24, HATU, y TEA, AA con reactivo de Lawesson)
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(3-metil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N-((1R,3S,4R)-3-etil-4-(3-metil-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida (1:1) H.1.61 1,93 (a) 388
{(3R,7S)-5-[6-(Tosil)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il]-adamantan-2il}-amiduro de ácido ciclopropanosulfónico (preparado utilizando A de la Preparación Núm. 9 y la Preparación Núm. 22, C con DIEA, JJ, N con cloruro de ciclopropilsulfonilo [Matrix], y DIEA
[(3R,7S)-5-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)adamantan-2-il]-amiduro de ácido ciclopropanosulfónico H.1.62 1,70 (a) 413
4-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)bencenosulfonamida (preparada
4-(N-((1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclobutil)sulfamoil)benzamida H.1.63 1,57 (a) 440
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
utilizando A del ácido (1S,3R)-3-acetamido-2,2dimetilciclobutanocarboxílico [preparado como se ha descrito en Tetrahedron:Asymmetry 2008, 19, 302-308] y la Preparación Núm. 9 con EDC, C con DIEA, JJ, N con cloruro de 4cianobenceno-1-sulfonilo [Maybridge] y DIEA)
imagen182 imagen183 imagen184 imagen185
5-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)piridin-2-sulfonamida (Preparación Núm. 21)
6-(N-((1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclobutil)sulfamoil) nicotinamida H.1.64 1,45 (a) 441
5-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)piridin-2-sulfonamida (Preparación Núm. 21)
5-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclobutil)piridin-2-sulfonamida H.1.65 1,81 (a) 423
2-Ciano-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2-cianobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2cianobencenosulfonamida H.1.66 1,24 (d) 408
3-(Difluorometoxi)-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3-(difluorometoxi)bencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3(difluorometoxi)bencenosulfonamida H.1.67 1,32 (d) 449
3,4,5-Trifluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3,4,5-trifluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3,4,5trifluorobencenosulfonamida H.1.68 1,34 (d) 437
5-Cloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)tiofeno-2-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-5-clorotiofeno-2sulfonamida H.1.69 1,33 (d) 423
5-(Dimetilamino)-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)naftaleno-1-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de dansilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-5-(dimetilamino)naftaleno1-sulfonamida H.1.70 1,36 (d) 476
2,2,4,6,7-Pentametil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,3-dihidrobenzofuran-5sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5sulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3dihidrobenzofuran-5-sulfonamida H.1.71 1,41 (d) 495
4-(Difluorometoxi)-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-(difluorometoxi)bencenosulfonilo y
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4(difluorometoxi)bencenosulfonamida H.1.72 1,32 (d) 449
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
DIEA)
imagen186 imagen187 imagen188 imagen189
4-Bromo-3-fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-bromo-3-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4-bromo-3fluorobencenosulfonamida H.1.73 1,33 (d) 479
3-Cloro-2-fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3-cloro-2-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-cloro-2fluorobencenosulfonamida H.1.74 1,31 (d) 435
3-Metoxi-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3metoxibencenosulfonamida H.1.75 1,29 (d) 413
4-Acetil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-acetilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4acetilbencenosulfonamida H.1.76 1,26 (d) 425
3-Metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de m-toluenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3metilbencenosulfonamida H.1.77 1,30 (d) 397
3,5-Difluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3,5-difluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3,5difluorobencenosulfonamida H.1.78 1,31 (d) 419
3-Cloro-2-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-cloro-2metilbencenosulfonamida H.1.79 1,35 (d) 431
3,5-Dimetil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3,5dimetilbencenosulfonamida H.1.80 1,31 (d) 411
3-Fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3fluorobencenosulfonamida H.1.81 1,29 (d) 401
3-Cloro-4-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-cloro-4metilbencenosulfonamida H.1.82 1,34 (d) 431
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
cloruro de 3-cloro-4-metilbencenosulfonilo y DIEA)
imagen190 imagen191 imagen192 imagen193
2,4-Dicloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,4diclorobencenosulfonamida H.1.83 1,35 (d) 451
2,5-Difluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,5-difluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,5difluorobencenosulfonamida H.1.84 1,29 (d) 419
4-Bromo-3-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-bromo-3-metilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4-bromo-3metilbencenosulfonamida H.1.85 1,36 (d) 475
2,3,4-Trifluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,3,4trifluorobencenosulfonamida H.1.86 1,31 (d) 437
2,6-Difluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,6-difluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,6difluorobencenosulfonamida H.1.87 1,28 (d) 419
4-(Metilsulfonil)-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-(metilsulfonil)bencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4(metilsulfonil)bencenosulfonamida H.1.88 1,23 (d) 461
N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)etanosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de etanosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)etanosulfonamida H.1.89 1,20 (d) 335
2,4-Difluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3i][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,4difluorobencenosulfonamida H.1.90 1,30 (d) 419
N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 1-propanosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)propano-1-sulfonamida H.1.91 1,23 (d) 349
2,5-Dicloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,5 H.1.92 1,35 (d) 451
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo y DIEA)
diclorobencenosulfonamida imagen194 imagen195 imagen196
1-Fenil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metanosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de α-toluenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-1-fenilmetanosulfonamida H.1.93 1,28 (d) 397
4-cloro-3-nitro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4-cloro-3nitrobencenosulfonamida H.1.94 1,33 (d) 462
4-Nitro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1,N con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4-nitrobencenosulfonamida H.1.95 1,32 (d) 428
N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)tiofeno-2-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de tiofeno-2-sulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)tiofeno-2-sulfonamida H.1.96 1,26 (d) 389
5-Fluoro-2-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-5-fluoro-2metilbencenosulfonamida H.1.97 1,32 (d) 415
3-Nitro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1,N con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-nitrobencenosulfonamida H.1.98 1,29 (d) 428
N-(4-(N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)sulfamoil)fenil)acetamida(preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de N-acetilsulfanililo y DIEA)
N-(4-(N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)sulfamoil)fenil)acetamida H.1.99 1,19(d) 440
2-Fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2fluorobencenosulfonamida H.1.100 1,25 (d) 401
5-Cloro-2-fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 5-cloro-2-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-5-cloro-2fluorobencenosulfonamida H.1.101 1,31(d) 435
3-Fluoro-4-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-3-fluoro-4 H.1.102 1,30 (d) 415
Sulfonamida
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 3-fluoro-4-metilbencenosulfonilo y DIEA)
metilbencenosulfonamida imagen197 imagen198 imagen199
4-Fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C. 1, N con cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4fluorobencenosulfonamida H.1.103 1,27 (d) 401
N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)naftaleno-1-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 1-naftalenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)naftaleno-1-sulfonamida H.1.104 1,30 (d) 433
N-((1S,3R)-3-(6-Tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)naftaleno-2-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2-naftalenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)naftaleno-2-sulfonamida H.1.105 1,31 (d) 433
4-Cloro-2-fluoro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-cloro-2-fluorobencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4-cloro-2fluorobencenosulfonamida H.1.106 1,31 (d) 435
4-Fluoro-2-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 4-fluoro-2-metilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-4-fluoro-2metilbencenosulfonamida H.1.107 1,29 (d) 415
2-Fluoro-5-metil-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)bencenosulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2-fluoro-5-metilbencenosulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2-fluoro-5metilbencenosulfonamida H.1.108 1,28 (d) 415
2,5-Dicloro-N-((1S,3R)-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)tiofeno-3-sulfonamida (preparada utilizando I de la Preparación Núm. C.1, N con cloruro de 2,5-diclorotiofeno-3-sulfonilo y DIEA)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2,5-diclorotiofeno-3sulfonamida H.1.109 1,34 (d) 457
Procedimiento General I: Escisión en condiciones ácidas de una amina protegida con Boc
A una solución de una amina protegida con Boc (preferiblemente 1 equiv) en un disolvente orgánico (tal como DCM,
5 1,4-dioxano, o MeOH) se le añaden TFA o HCl (preferiblemente HCl 4 N en una solución de 1,4-dioxano, 2-35 equiv, preferiblemente 2-15 equiv). La reacción se agita a aproximadamente 20-100°C (preferiblemente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C) durante aproximadamente 1-24 h (preferiblemente aproximadamente 1-6 h). Opcionalmente se puede añadir TFA o HCl adicional (preferiblemente HCl 4 N en una solución de 1,4-dioxano, 2-35 equiv, preferiblemente 2-15 equiv) a la mezcla de reacción en los casos en los que la reacción no prosigue hasta su
10 finalización según se verifica mediante TLC, LC/MS, o HPLC. La reacción continúa después a temperatura ambiente
o se calienta opcionalmente hasta aproximadamente 100°C (preferiblemente se calienta a aproximadamente 60°C) durante aproximadamente 1-24 h (preferiblemente aproximadamente 1-6 h). Si está presente un sólido en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se puede filtrar y el sólido lavar con un disolvente orgánico tal como 1,4-dioxano
o Et2O. El sólido resultante se seca opcionalmente a continuación a presión reducida. Alternativamente, la sustancia
113
filtrada se puede repartir entre un disolvente orgánico (tal como EtOAc, DCM o 1,4-dioxano) y una base acuosa (tal como as NHCO3 acuoso saturado o Na2CO3 acuoso saturado, preferiblemente NHCO3 acuoso saturado). La mezcla se agita durante aproximadamente 1-5 h (preferiblemente aproximadamente 1 h). Cualquier sustancia insoluble se recoge mediante filtración y se puede lavar con un disolvente adecuado (tal como agua fría y/o Et2O) a continuación 5 se puede secar opcionalmente a presión reducida. La capa orgánica se puede lavar opcionalmente con salmuera, secar sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidros, a continuación decantar o filtrar, antes de concentrar a presión reducida para proporcionar el compuesto objetivo. Alternativamente, la reacción se reparte entre una solución acuosa alcalina (tal como Na2CO3, NaHCO3 o NaOH, preferiblemente NaOH) y un disolvente orgánico (tal como EtOAc o DCM). La capa acuosa se extrae a continuación opcionalmente con disolvente orgánico adicional tal como EtOAc o DCM. Las
10 capas orgánicas combinadas se puede lavar opcionalmente con salmuera, secar sobre Na2SO4 anhidro o MgSO4, a continuación decantar o filtrar, antes de concentrar a presión reducida para proporcionar el compuesto objetivo. Opcionalmente, la sustancia bruta se purifica mediante cromatografía, trituración con un disolvente apropiado, o cristalización en uno o más disolventes para proporcionar el compuesto objetivo.
15 Ejemplo Núm. 1.1 Hidrocloruro de (R)-1-(piperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina
imagen200
Un matraz de fondo redondo se cargó con (R)-3-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1
20 carboxilato de terc-butilo (0,92 g, 2,68 mmoles; preparado utilizando A de la Preparación Núm. 9, ácido (R)-1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico [CNH Technologies], EDC y TEA, y E utilizando SOCl2, TEA, y Na2CO3 acuoso saturado), HCl (4 N en 1,4-dioxano, 2,9 mL, 11,5 mmoles), y 1,4-dioxano (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente a continuación se filtró a vacío y se lavó con Et2O (35 mL). El sólido se secó a continuación durante aproximadamente
25 16 h en un horno de vacío calentado (a aproximadamente 70°C) para proporcionar hidrocloruro de (R)-1-(piperidin-3il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina en forma de un sólido de color pardo (0,69 g, 82%): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 0,45 min; MS m/z 243 (M+H)+.

Tabla I.1 Ejemplos preparados utilizando el Procedimiento General I
Amina protegida con Boc
Producto Ejemplo Núm. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
(1S,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentilcarbamato de terc-butilo (preparado utilizando A de ácido (1S,3S)-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico [Acros] y Preparación Núm. 9, E)
Hidrocloruro de (1S,3S)3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclopentanamina I.1.2 0,50 (d) 243
(S)-3-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado utilizando A de la Preparación Núm. 3 y ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico, EDC•HCl, y TEA, C con DIEA, y H)
(S)-1-(Piperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina I.1.3 0,86 (a) 243
trans-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutilcarbamato de terc-butilo, (preparado utilizando A de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico [AMRI] y la Preparación Núm. 9, E)
Hidrocloruro de trans-3(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclobutanamina I.1.4 0,70 (a) 229
(R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo, (preparado utilizando A de ácido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidino-3carboxílico [Astatech] y Preparación Núm. 9, E)
Hidrocloruro de (R)-1(pirrolidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina I.1.5 0,67 (a) 229
4-metil-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado utilizando Y de ácido 4-metilnicotínico, R, P, S, T, y G de la
Hidrocloruro de 1-(4metilpiperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3 I.1.6 1,01 (a) 257
114
imagen201
imagen202

Tabla K.1 Ejemplos preparados a partir de 2-cianoacetato de perfluorofenilo (Preparación Núm. 6) utilizando el Procedimiento General K
Amina
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Hidrocloruro de (1R,3S)-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. D.1.2)
N-((1R,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2-cianoacetamida K.1.2 1,27 (a) 310
Hidrocloruro de trans-4-(6Hpirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexanamina (Ejemplo Núm. D.1.3)
N-(trans-4-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexil)-2-cianoacetamida K.1.3 1,35 (a) 324
Hidrocloruro de (1R,3R)-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. D.1.4)
N-((1R,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2-cianoacetamida K.1.4 1,39 (a) 310
((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. 6, Etapa C)
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2-cianoacetamida K.1.5 1,38 (a) 310
Hidrocloruro de (1S,3S)-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. I.1.2)
N-((1S,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)-2-cianoacetamida K.1.6 1,05 (d) 310
Procedimiento General L: Formación de una amida a partir de un ácido carboxílico y una amina
5 A una solución o suspensión de un ácido carboxílico (1-5 equiv, preferiblemente 1,5 equiv) y una amina (1-5 equiv, preferiblemente 1 equiv) en un disolvente orgánico (tal como DCM, DCE, THF, o 1,4-dioxano, preferiblemente DCM) se le añade un agente de acoplamiento de péptidos (tal como BOP-Cl, IBCF, HATU, o EDC•HCl, preferiblemente EDC•HCl, 1-10 equiv, preferiblemente 1-10 equiv), una base (tal como TEA, DIEA, o piridina, preferiblemente TEA,
10 0-20 equiv, preferiblemente 2 equiv) y HOBt (0-5 equiv, preferiblemente 0-1 equiv cuando se utiliza EDC•HCl). La mezcla de reacción se agita a continuación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min a 24 h (preferiblemente aproximadamente 16 h). La mezcla de reacción se trabaja a continuación utilizando uno de los siguientes métodos. Método 1: La mezcla de reacción se diluye con agua o NHCO3 acuoso saturado. Las capas se separan. La capa acuosa se extrae opcionalmente con disolvente orgánico adicional tal como EtOAc o DCM. La
15 capa orgánica (o las capas orgánicas combinadas) se lava opcionalmente con agua, NHCO3 acuoso saturado y/o salmuera, se seca sobre MgSO4 o Na2SO4 anhidros, se filtra o se decanta, y se concentra a presión reducida. Método 2: La mezcla de reacción bruta se filtra a través un lecho de gel de sílice, lavando con un disolvente adecuado (tal como EtOAc, MeOH, o DCM, preferiblemente MeOH), y se concentra a presión reducida. Método 3: La mezcla de reacción bruta se purifica directamente mediante cromatografía sin preparación. En todos los casos, la
20 sustancia bruta se purifica opcionalmente adicionalmente mediante precipitación, cristalización, y/o trituración en un disolvente o disolventes apropiados y/o mediante cromatografía para proporcionar el compuesto objetivo.
Ilustración del Procedimiento General L
25 Ejemplo Núm. L.1.1: (R)-3-(3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo
imagen203
A una suspensión de hidrocloruro de (R)-1-(piperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (0,074 g,
30 0,265 mmoles; Ejemplo Núm. 1,1.1) y ácido 2-cianoacético (0,034 g, 0,398 mmoles) en DMF (3 mL) se le añadió HOBt (0,041 g, 0,265 mmoles), EDC•HCl (0,051 g, 0,265 mmoles) y DIEA (0,093 mL, 0,531 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante RP-HPLC (Tabla 2, Método f). Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío y se liofilizaron para proporcionar (R)-3-(3-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo en forma de
35 un sólido de color blanco (0,052 g, 63%): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 1,30 min; MS m/z: 310 (M+H)+. Tabla L.1 Ejemplos preparados a partir de (R)-1-(piperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo
117
Núm. I.1.1) utilizando el Procedimiento General L
Ácido Carboxílico
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Ácido 3,3,3-trifluoropropanoico
(R)-1-(3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)piperidin-1-il)-3,3,3-trifluoropropan-1ona L.1.2 1,53 (a) 353
Ácido 1-Cianociclopropanocarboxílico
(R)-1-(3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropanocarbonitrilo L.1.3 1,48 (a) 336
Ácido (R)-2-oxotiazolidino-4carboxílico
(R)-4-((R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)piperidin-1-carbonil)tiazolidin-2-ona L.1.4 1,33 (a) 372
Ácido 4-cianobenzoico
(R)-4-(3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)piperidin-1-carbonil)benzonitrilo L.1.5 1,53 (a) 372

Tabla L.2 Ejemplos preparados a partir de acetato de cis-3-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexanamina (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 3 y ácido cis-3-(tercbutoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico [AMRI]; F) utilizando el Procedimiento General L
Ácido Carboxílico
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Ácido 2cianoacético
N-(cis-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexil)-2-cianoacetamida L.2.1 1,40 (a) 324
Ácido acético
N-(cis-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexil)acetamida L.2.2 1,32 (a) 299

Tabla L.3 Ejemplos adicionales preparados a partir de ácido 2-cianoacético utilizando el Procedimiento General L
Amina
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
(S)-1-(Piperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.3)
(S)-3-(3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo L.3.1 1,34 (a) 310
1-(4-Metilpiperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo Núm. J.1.2)
3-(4-Metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)piperidin-1-il)-3 -oxopropanonitrilo L.3.2 1,42 (a) 342
cis-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclobutanamina (Ejemplo Núm. J.1.4)
N-(cis-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)-2-cianoacetamida L.3.3 1,23 (a) 296
Hidrocloruro de trans-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutanamina (Ejemplo Núm. I.1.4)
N-(trans-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)-2-cianoacetamida L.3.4 1,05 (a) 296
Hidrocloruro de (R)-1-(Pirrolidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo Núm. 1.1.5)
(R)-3-(3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)pirrolidin-1-il)-3 -oxopropanonitrilo L.3.5 1,00 (a) 296
Hidrocloruro de (S)-1-(Pirrolidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.7)
(S)-3-(3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)pirrolidin-1-il)-3 -oxopropanonitrilo L.3.6 1,19 (a) 296
(R)-1-(Piperidin-3-il)-6H-imidazo[1,5α]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando L del Ejemplo Núm. 13, Etapa F y ácido (R)-1(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico, HATU y TEA, AA con reactivo de Belleau, H, I con HCl 4 N en 1,4-dioxano)
(R)-1-(3-(6H-Imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropanocarbonitrilo L.3.7 1,61 (a) 335
Hidrocloruro de 2-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3
N-(2-(6H-Imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3 L.3.8 1,39 (a) 295
118
Amina
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
e]pirazin-1-il)etanamina (Ejemplo Núm. I.1.8)
e]pirazin-1-il)etil)-1cianociclopropanocarboxamida imagen204 imagen205 imagen206
Hidrocloruro de 1-(5-metilpiperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.10)
3-(3-Metil-5-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo L.3.9 1,52 (a) 324
Hidrocloruro de 1-(4-metilpiperidin-3-il)-6Himidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (Ejemplo Núm. 13, Etapa K)
3-(3-(6H-Imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-3oxopropanonitrilo L.3.10 1,42 (a) 323

Tabla L.4 Ejemplos preparados a partir de ácido 1-cianociclopropanocarboxílico utilizando el Procedimiento General L
Amina
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Hidrocloruro de ((1R,3R)-3-(6HPirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclopentil)metanamina (Ejemplo Núm. F.1.1)
N-(((1R,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)metil)-1cianociclopropanocarboxamida L.4.1 1,56 (a) 350
Hidrocloruro de 1-(4-Metilpiperidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.6)
1-((3S,4S)-4-Metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropano-carbonitrilo L.4.2 1,61 (a) 350
Hidrocloruro de 1-(4-Metilpiperidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.6)
1-((3R,4R)-4-Metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropano-carbonitrilo L.4.3 1,61 (a) 350
Hidrocloruro de 1-(4-Metilpiperidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.6)
1-((3S,4R)-4-Metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropano-carbonitrilo L.4.4 1,61 (a) 350
Hidrocloruro de 1-(4-Metilpiperidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.6)
1-((3R,4S)-4-Metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropano-carbonitrilo L.4.5 1,61 (a) 350
8-((3S,4S)-4-Metilpiperidin-3-il)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina y 8((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (preparada utilizando H de la Preparación Núm. 19)
3-((3S,4S)-3-(3H-Imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3e]pirazin-8-il)-4-metilpiperidin-1-il)-3oxopropanonitrilo y -((3R,4R)-3-(3Himidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-8-il)-4metilpiperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo L.4.6 1,35 (a) 323
Hidrocloruro de 1-(2-Metilpiperidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.9)
1-(2-Metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1-il)piperidin-1carbonil)ciclopropanocarbonitrilo L.4.7 1,57 (a) 350
5 Tabla L.5 Ejemplos preparados a partir de acetato de trans-3-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexanamina (Ejemplo Núm. F.1.2) utilizando el Procedimiento General L
Ácido Carboxílico
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Ácido 2cianoacético
N-(trans-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclohexil)-2-cianoacetamida L.5.1 1,42 (a) 324
Ácido acético
N-(trans-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin1-il)ciclohexil)acetamida L.5.2 1,33 (a) 299
10 Tabla L.6 Ejemplo preparado a partir de hidrocloruro de (R)-1-(1-metilpiperazin-2-il)-6H-pirrolo[2,3119
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Amina
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
D.1.1)
imagen209 imagen210 imagen211 imagen212
Hidrocloruro de (1R,3S)-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclo-pentanamina (Ejemplo Núm. D.1.2)
N-((1R,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida N.1.5 1,20 (a) 347
Hidrocloruro de (1R,3R)-3-(6HPirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. D.1.4)
N-((1R,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida N.1.6 1,48 (a) 347
Hidrocloruro de (1S,3S)-3-(6HPirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. I.1.2)
N-((1S,3S)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida N.1.7 1,11 (d) 347
Acetato de trans-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclohexanamina (Ejemplo Núm. F.1.2)
N-(trans-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclohexil)ciclopropanosulfonamida N.1.8 1,34 (a) 361
Hidrocloruro de (R)-1-(piperidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.1)
(R)-1-(1-(Ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina N.1.9 1,51 (a) 347
1-(4-Metilpiperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. J.1.2)
1-(1-(Ciclopropilsulfonil)-4-metilpiperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina N.1.10 1,62 (a) 361
cis-3-(6H-Pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutanamina (Ejemplo Núm. J.1.4)
N-(cis-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclobutil)ciclopropanosulfonamida N.1.11 1,43 (a) 333
Hidrocloruro de trans-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclobutanamina (Ejemplo Núm. I.1.4)
N-(trans-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclobutil)ciclopropanosulfonamida N.1.12 1,25 (a) 333
Hidrocloruro de (R)-1-(pirrolidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.5)
(R)-1-(1-(Ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina N.1.13 1,37 (a) 333
Hidrocloruro de ((1R,3R)-3-(6Hpirrolo[2,3-e] [1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)metanamina (Ejemplo Núm. F.1.1)
N-(((1R,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclopentil)metil)ciclopropanosulfonamida N.1.14 1,59 (a) 361
Hidrocloruro de (S)-1-(pirrolidin-3-il)6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (Ejemplo Núm. I.1.7)
(S)-1-(1-(Ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina N.1.15 1,49 (a) 333
(1S,3R,4R)-4-Etil-3-metil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentanamina y (1R,3S,4S)-4-etil-3-metil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentanamina (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9 y la Preparación Núm. 12, HATU, y TEA, F con TEA)
N-((1S,3R,4R)-4-Etil-3-metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida y N((1R,3S,4S)-4-etil-3-metil-3-(6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida N.1.16 1,68 (a) 389
Hidrocloruro de (R)-1-(1
(R)-1-(4-(Ciclopropilsulfonil)-1-metilpiperazin-2-il) N.1.17 1,55 (a) 362
122 123
Amina
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
metilpiperazin-2-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 9 y la Preparación Núm. 16, HATU, TEA, C con TEA, H, I con HCl 4 N en 1,4dioxano)
6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina imagen213 imagen214 imagen215
(S)-1-(Piperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Ejemplo Núm. 1.1.3)
(S)-1-(1-(Ciclopropilsulfonil)piperidin-3-il)-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina N.1.18 1,57 (a) 347

Tabla N.2 Ejemplos preparados a partir de hidrocloruro de (1S,3R)-3-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclopentanamina (Ejemplo Núm. 6, Etapa C) utilizando el Procedimiento General N
Cloruro de Sulfonilo
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
Cloruro de ciclobutanosulfonilo [Hande]
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclo-butanosulfonamida N.2.1 1,68 (a) 361
Cloruro de ciclopentanosulfonilo
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclo-pentanosulfonamida N.2.2 1,65 (a) 375
Cloruro de 4(trifluorometil)benceno-1sulfonilo [Lancaster]
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-4(trifluorometil)bencenosulfonamida N.2.3 1,95 (a) 451
Cloruro de 3-(trifluorometil) benceno-1-sulfonilo
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3(trifluorometil)bencenosulfonamida N.2.4 1,93 (a) 451
Cloruro de 4clorobencenosulfonilo
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-4-clorobencenosulfonamida N.2.5 1,88 (a) 417
Cloruro de 3clorobencenosulfonilo
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3-clorobencenosulfonamida N.2.6 1,85 (a) 417
Cloruro de bencenosulfonilo
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)bencenosulfonamida N.2.7 1,71 (a) 383
Cloruro de ciclohexanosulfonilo
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclohexanosulfonamida N.2.8 1,28 (d) 389
4-Cianobenceno-1-sulfonilo Cloruro de [Maybridge]
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-4cianobencenosulfonamida N.2.9 1,78 (a) 408
Cloruro de 3-cianobenceno-1sulfonilo [Maybridge]
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e]1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3cianobencenosulfonamida N.2.10 1,74 (a) 408
Cloruro de 3-cloro-4fluorobenceno-1-sulfonilo [Lancaster]
N-((1S,3R)-3-(6H-Pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida N.2.11 1,91 (a) 435

Tabla N.3 Ejemplos preparados a partir de hidrocloruro de (S)-1-(piperidin-3-il)-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazina (preparada utilizando A de la Preparación Núm. 3 y ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico, EDC•HCl, y TEA, C, H, e I) utilizando el Procedimiento General N
Cloruro de Sulfonilo
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+ (M+H)+
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Racemato
Producto Núm. de Ej. Rt min (Tabla 2, Método) m/z ESI+(M+H)+
Núm. de Ej. H.1.55
N-((1R,3S,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 4, Rt 22 min, or= positivo] II.1.1 1,77 (a) 375
Núm. de Ej. H.1.56
N-((1S,3S,4R)-3-(6H-Imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4metilciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 4, Rt 31 min, or= negativo] II.1.2 1,81 (a) 360
Núm. de Ej. H.1.56
N-((1R,3R,4S)-3-(6H-Imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4metilciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 4, Rt 34 min, or= positivo] II.1.3 1,82 (a) 360
Núm. de Ej. H.1.53
N-((1R,4S)-3,3-Dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 7, Rt 13,5 min, or= negativo] II.1.4 1,77 (a) 375
Núm. de Ej. H.1.53
N-((1S,4R)-3,3-Dimetil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 7, Rt 15,5 min, or= negativo] II.1.5 1,77 (a) 375
Núm. de Ej. H.1.57
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 8, Rt 16,5 min, or= negativo] II.1.6 1,94 (a) 374
Núm. de Ej. H.1.57
N-((1R,3S,4R)-3-Etil-4-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 8, Rt 23.5 min, or= positivo] II.1.7 1,95 (a) 374
Núm. de Ej. H.1.19
N-((1R,3S,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida [Tabla 3, Método 6, Rt 14,0 min, or= positivo] II.1.8 1,75 (a) 389
Núm. de Ej. H.1.19
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclobutanosulfonamida [Tabla 3, Método 6, Rt 17,0 min, or= negativo] II.1.9 1,75 (a) 389
Núm. de Ej. H.1.20
N-((1R,3S,4R)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopentanosulfonamida [Tabla 3, Método 6, Rt 14,0 min, or= positivo] II.1.10 1,83 (a) 403
Núm. de Ej. H.1.20
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopentanosulfonamida [Tabla 3, Método 6, Rt 17,0 min, or= negativo] II.1.11 1,83 (a) 403
Núm. de Ej. H.1.61
N-((1S,3R,4S)-3-Etil-4-(3-metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 1, Rt 20,0 min, or= negativo] II.1.12 1,93 (a) 388
Núm. de Ej. H.1.61
N-((1R,3S,4R)-3-Etil-4-(3-metil-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3e]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 1, Rt 19,0 min, or= positivo] II.1.13 1,93 (a) 388
Núm. de Ej. H.1.52
N-((1R,3S,4R)-3-Metil-4-(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1-il)ciclopentil)ciclopropanosulfonamida [Tabla 3, Método 3, Rt=12,0 min, or=positivo] II.1.14 1,62 (a) 361
Núm. de Ej. L.3.10
3-((3S,4S)-3-(6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazin-1-il)-4metilpiperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo [Tabla 3, Método 9, Rt=7,8 min, or=negativo] II.1.15 1,05 (a) 256
139 Tabla II.2 Ejemplos preparados utilizando el Procedimiento General II para separar mezclas escalémicas
Mezcla escalémica
Producto Núm. de Ej. Rt min (método) m/z ESI+(M+H)+
4-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A del ácido (1S,3R)-3-acetamido2,2-dimetilciclobutanocarboxílico [preparado como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 302-308] y la Preparación Núm. 9, EDC, C con DIEA, JJ, N con cloruro de 4cianobenceno-1-sulfonilo [Maybridge], DIEA, H)
4-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3(6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclobutil)bencenosulfonamida (Tabla 3, Método 5, Rt=16,0 min, or=negativo) II.2.1 1,88 (a) 422
4-Ciano-N-((1R,3S)-2,2-dimetil-3-(6-tosil-6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutil)bencenosulfonamida (preparada utilizando A del ácido (1S,3R)-3-acetamido2,2-dimetilciclobutanocarboxílico [preparado como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 302-308] y la Preparación Núm. 9, EDC, C con DIEA, JJ, N con cloruro de 4cianobenceno-1-sulfonilo [Maybridge], DIEA, H)
4-Ciano-N-((S,3R)-2,2-dimetil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclobutil)bencenosulfonamida (Tabla 3, Método 5, Rt=11,0 min, or=positivo) II.2.2 1,88 (a) 422
6-((1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando A del ácido (1S,3R)-3-acetamido2,2-dimetilciclobutanocarboxílico [preparado como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 302-308] y la Preparación Núm. 9, EDC, C con DIEA, JJ, O con 6fluoronicotinonitrilo [Matrix], H)
6-((1S,3R)-2,2-Dimetil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclobutilamino)nicotinonitrilo (Tabla 3, Método 2, Rt=6,4 min, or=positivo) II.2.3 1,87 (a) 359
6-((1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutilamino)nicotinonitrilo (preparado utilizando A del ácido (1R,3S)-3-acetamido2,2-dimetilciclobutanocarboxílico [preparado como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 302-308] y la Preparación Núm. 9, EDC, C con DIEA, JJ, O con 6fluoronicotinonitrilo [Matrix], H)
6-((1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(6Hpirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3a]pirazin-1il)ciclobutilamino)nicotinonitrilo (Tabla 3, Método 2, Rt=8,8 min, or=negativo) II.2.4 1,87 (a) 359
Procedimiento General JJ: Hidrólisis ácida de una amina protegida con acetilo
5 A una solución de una N-acetamida (preferiblemente 1 equiv) en un disolvente orgánico (tal como 1,4-dioxano) se le añade un ácido, tal como HCl acuoso 6 N (3-100 equiv, preferiblemente 40 equiv). La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 60-100°C (preferiblemente aproximadamente 100°C) durante aproximadamente 1-24 h (preferiblemente aproximadamente 16 h). La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente antes de repartirla entre un disolvente orgánico (tal como EtOAc o DCM) y base acuosa (tal como NaHCO3, Na2CO3 o NaOH,
10 preferiblemente NaHCO3) y la capa acuosa se extrae opcionalmente con disolvente orgánico adicional (tal como EtOAc o DCM). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro o Na2SO4, se filtra, y se concentra a presión reducida. La sustancia bruta se purifica opcionalmente mediante precipitación, cristalización, y/o trituración en un disolvente o disolventes apropiados y/o mediante cromatografía para proporcionar el compuesto objetivo.
15 Ilustración del Procedimiento General JJ
Preparación Núm. JJ.1: (1R,3S)-2,2-Dimetil-3-(6-tosil-6H-pirrolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-1il)ciclobutanamina
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La 7-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-fenil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6H-imidazo[1,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0,054 g, 0,103 mmoles) en DMF (3 mL) se trató con etilendiamina (0,207 ml, 3,09 mmoles) y TBAF (1 M en THF,
5 0,412 mL, 0,412 mmoles). La solución se calentó a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 70 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con agua (6 mL), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo de color amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 1-6%/DCM para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se trituró con heptano (2 mL) para proporcionar 7-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-1-fenil-6H
10 imidazo[1l,5-a]pirrolo[2,3-e]pirazina (0,004 g, 10 %): LC/MS (Tabla 2, Método a) Rt = 2,26 min; MS m/z: 394 (M+H)+.
Tabla 4. Ejemplos encontrados en las Tablas D.1 a II.2
Ejemplo Núm.
Estructura
D.1.2
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D.1.3
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D.1.4
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E.1.2
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E.1.3
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E.1.4
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E.1.5
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190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222
Ejemplo Núm.
Estructura
F.1.2
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F.1.3
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G.1.2
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G.1.3
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G.1.4
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G.1.5
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G.1.6
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G.1.7
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G.1.8
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G.1.9
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Ejemplo Núm.
Estructura
G.1.10
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G.1.11
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G.1.12
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G.1.13
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G.1.14
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G.1.15
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G.1.16
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G.1.17
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G.1.18
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Ejemplo Núm.
Estructura
G.1.19
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G.1.20
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G.1.21
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G.1.22
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G.1.23
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G.1.24
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G.1.25
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G.1.26
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G.1.27
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G.1.28
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Ejemplo Núm.
Estructura
G.1.29
imagen317
G.1.30
imagen318
G.1.31
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G.1.32
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G.1.33
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G.1.34
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G.1.35
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G.1.36
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G.1.37
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Ejemplo Núm.
Estructura
G.1.38
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G.1.39
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H.1.2
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H.1.3
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H.1.4
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H.1.5
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H.1.6
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H.1.7
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.8
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H.1.9
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H.1.10
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H.1.11
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H.1.12
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H.1.13
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H.1.14
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H.1.15
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.16
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H.1.17
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H.1.18
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H.1.19
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H.1.20
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H.1.21
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H.1.22
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H.1.23
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.24
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H.1.25
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H.1.26
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H.1.27
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H.1.28
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H.1.29
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H.1.30
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H.1.31
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H.1.32
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.33
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H.1.34
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H.1.35
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H.1.36
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H.1.37
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H.1.38
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H.1.39
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H.1.40
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.41
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H.1.42
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H.1.43
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H.1.44
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H.1.45
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H.1.46
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H.1.47
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H.1.48
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H.1.49
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.50
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H.1.51
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H.1.52
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H.1.53
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H.1.54
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H.1.55
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H.1.56
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H.1.57
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H.1.58
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.59
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H.1.60
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H.1.61
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H.1.62
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H.1.64
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H.1.65
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.66
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H.1.67
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H.1.68
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H.1.69
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H.1.70
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H.1.71
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H.1.72
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H.1.73
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H.1.74
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.75
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H.1.76
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H.1.77
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H.1.78
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H.1.79
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H.1.80
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H.1.81
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H.1.82
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H.1.83
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.84
imagen410
H.1.85
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H.1.86
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H.1.87
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H.1.88
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H.1.89
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H.1.90
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H.1.91
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H.1.92
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.93
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H.1.94
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H.1.95
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H.1.96
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H.1.97
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H.1.98
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H.1.99
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H.1.100
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H.1.101
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Ejemplo Núm.
Estructura
H.1.102
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H.1.103
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H.1.104
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H.1.105
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H.1.106
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H.1.107
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H.1.108
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H.1.109
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Ejemplo Núm.
Estructura
I.1.2
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I.1.3
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I.1.4
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I.1.5
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I.1.6
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I.1.7
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I.1.8
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I.1.9
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Ejemplo Núm.
Estructura
I.1.10
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J.1.2
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J.1.3
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J.1.4
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K.1.2
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K.1.3
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K.1.4
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K.1.5
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Ejemplo Núm.
Estructura
K.1.6
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L.1.2
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L.1.3
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L.1.4
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L.1.5
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L.2,1
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L.2,2
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L.3,1
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Ejemplo Núm.
Estructura
L.3,2
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L.3.3
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L.3.4
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L.3.5
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L.3.6
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L.3.7
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L.3.8
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Ejemplo Núm.
Estructura
L.3.9
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L.4.1
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L.4.2
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L.4.3
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L.4.4
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L.4.5
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L.4.6
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L.4.7
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Ejemplo Núm.
Estructura
L.5.1
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L.5.2
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L.6.1
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M.1.2
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M.1.3
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N.1.2
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N.1.3
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N.1.4
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Ejemplo Núm.
Estructura
N.1.5
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N.1.6
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N.1,7
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N.1,8
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N.1,9
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N.1,10
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Ejemplo Núm.
Estructura
N.1,12
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N.1,13
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N.1,14
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N.1,15
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N.1,16
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N.1,18
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N.2,1
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Ejemplo Núm.
Estructura
N.2,2
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N.2,3
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N.2,4
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N.2,5
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N.2,6
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N.2,7
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N.2,8
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N.2,9
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Ejemplo Núm.
Estructura
N.2,10
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N.2,11
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N.3,1
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N.3,2
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N.3.3
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N.3.4
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N.3.5
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N.4,1
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Ejemplo Núm.
Estructura
N.4,2
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N.4,3
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N.4,4
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N.4,5
imagen517
N.4,6
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N.5,1
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O.1.2
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O.1.3
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Ejemplo Núm.
Estructura
O.1.4
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O.1.5
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O.1.6
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O.1.7
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O.2,1
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O.2,2
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O.2,3
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O.3,1
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Ejemplo Núm.
Estructura
O.3,2
imagen530
O.3.3
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O.4.1
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O.5.1
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O.6.1
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O.7.1
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O.8.1
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II.1.1
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Ejemplo Núm.
Estructura
II.1.2
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II.1.3
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II.1.4
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II.1.5
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II.1.6
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II.1.7
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II.1.8
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II.1.9
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Ejemplo Núm.
Estructura
II.1.10
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II.1.11
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II.1.12
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II.1.13
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II.1.14
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II.2.1
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II.2.2
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Claims (3)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    opcionalmente sustituido.
  2. 16.
    El compuesto de la reivindicación 15, en donde R5 es hidrógeno, halógeno, -NH2 o -N(Ra)(Rb).
  3. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1
    imagen6
    un portador y excipiente farmacéuticamente aceptable y un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que 10 consiste en fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas, anticuerpos para o antagonistas de otras citoquinas
    o factores de crecimiento humanos, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, PDGF, CTLA o sus ligandos incluyendo CD154, adalimumab golimumab, certolizumab pegol (CDP870), tocilizumab, CDP 571, receptores de TNF p55 o p75 solubles, Lenercept, inhibidores de la enzima conversora de TNFα, inhibidores de IL-1, Interleuquina 11, antagonistas de IL-18, antagonistas de IL15 12, anticuerpos contra IL-12, receptores de IL-12 solubles, proteínas de unión a IL-12, inhibidores FK506 anti-CD4 no depletores, rapamicina, micofenolato de mofetilo, leflunomida, AINE, ibuprofeno, corticosteroides, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, inhibidores de la enzima conversora de IL-1β, inhibidores de quinasas señalizadoras de células T, inhibidores de metaloproteinasas, sulfasalazina, 6-mercaptopurinas, derivados p75TNFRIgG, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL20 6R, celecoxib, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, infliximab, naproxeno, valdecoxib, meloxicam, acetato, tiomalato de oro y sodio, aspirina, acetónido de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco sódico, oxaprozina, oxicodona HCl, bitartrato de hidrocodona/apap, diclofenaco sódico/misoprostol, fentanilo, anakinra, tramadol HCl, salsalato, sulindaco, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato sódico, sulfato de morfina, hidrocloruro de lidocaína, 25 indometacina, glucosamina y sulfato de condroitina, amitriptilina HCl, sulfadiazina, oxicodona HCl/acetaminofeno, olopatadina HCl misoprostol, naproxeno sódico, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, anti-IL15, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, agonistas de S1P1, FTY720, inhibidores de la familia PCK, Ruboxistaurina, AEB-071, Mesopram, metotrexato, budenosida, dexametasona, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, IL-1ra, inhibidores de la señalización de células T, inhibidores de tirosina quinasas, IL-11, mesalamina, 30 prednisona, azatioprina, mercaptopurina, sucinato sódico de metilprednisolona, difenoxilato/sulfato de atrop., hidrocloruro de loperamida, ciprofloxacina/dextrosa-agua, hidrocloruro de tetraciclina, fluocinonida, metronidazol, timerosal/ácido bórico, colestiramina/sacarosa, hidrocloruro de ciprofloxacina, sulfato de hiosciamina, hidrocloruro de meperidina, hidrocloruro de midazolam, hidrocloruro de prometazina, fosfato de sodio, sulfametoxazol/trimetoprima, policarbófilo, napsilato de propoxifeno, hidrocortisona, multivitaminas, balsalazida disódica, fosfato de codeína/apap, 35 colesevelam HCl, cianocobalamina, ácido fólico, levofloxacina, natalizumab, interferón-gamma, metilprednisolona, ciclosporina, 4-aminopiridina, tizanidina, interferón-β1a, interferón-β1b, interferón α-n3, interferón-α, interferón β1A-IF, Peginterferón α 2b, oxígeno hiperbárico, inmunoglobulina intravenosa, cladribina, FK506, prednisolona, citoquinas antiinflamatorias, interferón-β, inhibidores de caspasa, inhibidores de caspasa-1, anticuerpos contra el ligando CD40 y CD80, alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, hidrocloruro de xaliprodeno, fampridina, 40 acetato de glatiramer, sinnabidol, α-inmunoquina NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, agonistas de receptores de quimioquinas, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, mitoxantrona encapsulada en liposomas, THC.CBD, agonistas cannabinoides, MBP-8298, MNA-715, anticuerpo anti-receptor de IL-6, neurovax, pirfenidona allotrap 1258 (RDP1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas de VLA-4, antagonistas de interferón gamma, agonistas de IL-4, misoprostol, minociclina, etanercept, diprop. de betametasona aumentado,
    45 dimetilsulfóxido, cetoprofeno, tolmetina sódica, calcipotrieno, sulfato de glucosamina, risedronato sódico, tioguanina, alefacept, efalizumab, inhibidores de COX2, hidroxicloroquina, esteroides, agentes citotóxicos, inhibidores de PDE4, inhibidores de la síntesis de purinas, CTLA-4-IgG, anticuerpos anti-familia B7, anticuerpos anti-familia PD-1, anticuerpos anti-citoquinas, fonotolizumab, anticuerpo anti-IFNg, anticuerpos anti-receptor de receptores, anticuerpos contra moléculas de superficie de células B, LJP 394, anticuerpo anti-CD20 y linflostat B.
    50
    250
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