ES2559449T3 - Triazin-oxadiazoles - Google Patents

Triazin-oxadiazoles Download PDF

Info

Publication number
ES2559449T3
ES2559449T3 ES11757294.1T ES11757294T ES2559449T3 ES 2559449 T3 ES2559449 T3 ES 2559449T3 ES 11757294 T ES11757294 T ES 11757294T ES 2559449 T3 ES2559449 T3 ES 2559449T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
triazin
oxadiazol
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11757294.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Barker
Jonathan Bentley
Mark G. Bock
Thomas Cain
Praful Chovatia
Jennifer Ruth Dod
Florence Eustache
Laura Gleave
Jonathan Hargrave
Alexander Heifetz
Richard Law
Ali Raoof
David Willows
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44651777&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2559449(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2559449T3 publication Critical patent/ES2559449T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que R1 se selecciona de hidrógeno- halógeno- alquil C1-C7- R2 se selecciona de R2 se selecciona de hidrógenoalquil C1-C7- haloalquil C2-C7- aminoalquil C2-C7- N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7- hidroxialquil C2-C7- alcoxi C1-C7-alquil C2-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C2-C7-; o R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- aminoalquil C1-C7- N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-; R se selecciona de halógeno alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- cianohaloalcoxi C1-C7- nitro; -C(O)-O-R', en el que R' se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7-; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; -S(>=O)2-alquilo C1-C7; -S(>=O)2-cicloalquilo C3-C10; -S(>=O)2-alcoxilo C1-C7; R3 se selecciona de (a) -L-Y, en el que -L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-, en el que p se selecciona de 1, 2 ó 3 R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C7 Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, espirociclilo, que no están sustituidos o están sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno-; alquil C1-C7-; haloalquil C1-C7-; haloalquil C1-C7-oxialquilo C1-C7; haloalquil C1-C7-oxialquil C1-C7-oxilo; alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-; NC-alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Triazin-oxadiazoles Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos triazin-oxadiazoles; a procedimientos para la preparacion de tales triazin- oxadiazoles; a composiciones farmaceuticas que comprenden tales triazin-oxadiazoles opcionalmente en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos; a tales triazin-oxadiazoles opcionalmente en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos como medicamento; a tales triazin-oxadiazoles opcionalmente en combinacion con uno o mas de otros compuestos farmaceuticamente activos para el tratamiento de dolor cronico, tales como slntomas positivos de dolor cronico por ejemplo parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia y dolor espontaneo y al uso de tales triazin-oxadiazoles para la preparacion de una composicion farmaceutica (medicamento) para el tratamiento de dolor cronico, tales como slntomas positivos de dolor cronico por ejemplo parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia y dolor espontaneo as! como slntomas negativos por ejemplo perdida de sensibilidad.
Antecedentes de la invencion
Los compuestos de la presente invencion son bloqueantes de canales de sodio, en particular inhibidores selectivos del canal de sodio activado por voltaje 1.7 (Nav1.7) que esta implicado en dolor. Puesto que otros subtipos de canales de sodio estan implicados en diferentes procesos fisiologicos esenciales tales como actividad cardiaca (Nav1.5), contraccion muscular (Nav1.4) y neurotransmision en el SNC (Nav1.1, 1.2 y 1.6), se cree que la selectividad para Nav1.7 esta asociada con la posible eliminacion de efectos secundarios.
Se describen varios bloqueantes de Nav1.7: El peptido de veneno de tarantula Pro-TX-II es un potente inhibidor de Nav1.7 (Schmalhofer et al, Molecular Pharmacology 2008, 74, 1476-1484). Se describen una serie de bloqueantes de Nav1.7 de benzacepinona que muestran actividad en modelos farmacologicos precllnicos de dolor (Williams et al, Biochemistry, 2007, 46(50), 14693-14703; McGowan et al., Anesth Analg, 2009, 109, 951-958). Se describen amino- tiazoles y amino-piridinas como inhibidores de Nav1.7 (documento WO2007109324) y se describen isoxazoles como inhibidores de Nav1.7 (documento WO2009010784).
Se describen 1,2,4-oxadiazoles como inhibidores de Nav1.7 en los documentos WO2011/103196 y W02010/0022055.
Parece que mutaciones sin sentido en SCN9A, el gen que codifica para Nav1.7, estan vinculadas a la indiferencia congenita al dolor (CIP) (Cox et al, Nature, 2006, 444(7121), 894-898). Los pacientes con CIP son esencialmente indiferentes completamente a sensaciones que provocarlan dolor en la mayorla de los individuos, por ejemplo fracturas oseas, quemaduras, abscesos dentales, apendicitis y partos. Simultaneamente, pueden distinguir otras sensaciones, tales como estlmulos termicos (calor/frlo) y tactiles (afilado/romo) (Goldberg et al, Clinical Genetics, 2007, 71(4), 311-319).
Informes cllnicos recientes indican que la adquisicion de mutaciones funcionales en Nav1.7 humano estan asociadas normalmente con varios estados patologicos graves. Se ha asociado la eritermalgia primaria con mutaciones T2573A y T2543C en Nav1.7 (Yang et al, Journal of Medical Genetics, 2004, 41(3), 171-4). El trastorno de dolor extremo paroxlstico se describe en asociacion con las mutaciones M1627K, T1464I y I1461T ubicadas en la zona de compuerta de inactivacion de Nav1.7 (Fertleman et al, Neuron, 2006, 52(5), 767-774).
Por tanto, la inhibicion selectiva de los canales Nav1.7 puede proporcionar una analgesia global.
Por tanto, existe la necesidad continua de compuestos que puedan ser utiles para tratar y prevenir trastornos o enfermedades que responden a la inhibicion de Nav1.7, particularmente de compuestos con eficacia, tolerabilidad y/o selectividad mejoradas.
Se han notificado triazinas relacionadas, pero estructuralmente distintas, por ejemplo como inhibidores de cinasas por Janssen (documento W02004009562); como inhibidores de integrina por Biochem Pharma (documento WO2000075129).
Description detallada de la invencion
5
10
15
20
25
imagen1
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil-C1-C7-
5
10
15
20
25
30
N,N-di-alquil Ci-C7-aminoalquil-Ci-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
-C(O)-O-R', en el que R' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7-; heteroarilo; heteroariloalquil C1-C7-; heterociclilo;
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-cicloalquilo C3-C10; -S(=O)2-alcoxilo C1-C7;
R3 se selecciona de
(a) -L-Y, en el que
-L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-, en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
R7 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7
Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heterorarilo, heterociclilo, espirociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-;
alquil C1-C7-;
haloalquil C1-C7-;
haloalquil C1-C7-oxialquilo C1-C7; haloalquil C1-C7-oxialquil C1-C7-oxilo;
alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-; NC-alcoxi C1-C7-;
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
cicloalquil C3-C10-oxialquil C1-C7-;
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-oxi-;
cicloalquil C3-C10-oxi-;
5
10
15
20
25
30
cicloalquil C3-Cio-NR7'-alquil C1-C7-, en el que R7' se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7; cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-; alquenilo C2-C7; haloalquenilo C2-C7; hidroxi-;
hidroxialquil C1-C7-; haloalquil C1-C7-oxi-; amino-;
N-alquil C1-C7-amino-;
N-haloalquil C1-C7-amino-;
N-heterociclil-amino-, N-cicloalquil C3-C10-amino-, en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil C1-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
N-cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-amino-;
N,N-di-alquil C1-C7-amino-; N,N-di-haloalquil C1-C7-amino-;
N,N-di-heterociclil-amino-, N,N-di-cicloalquil C3-C10-amino- en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil C1-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
ciano-; oxo;
alcoxi C1-C7-carbonil-;
alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
arilo; arilalquil C1-C7-; ariloxilo;
heterociclilo;
heterociclil-alquil C1-C7-; heterociclil-oxi-;
heterociclil-oxialquil C1-C7-; aril-oxialquil C1-C7-; heteroaril-oxialquil C1-C7-; hidroxi-carbonil-;
-S-haloalquilo C1-C7; -S-alquilo C1-C7; -S-arilo;
haloalquil C1-C7-S-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S-alquilo C1-C7;
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7; -S(=O)2-arilo; -S(=O)2-heteroarilo;-S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2- heterociclilo;
haloalquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7; -S(=O)-alcoxilo C1-C7; -S(=O)-cicloalquilo C3-C10;
-C(O)-alquilo C1-C7; -C(O)-haloalquilo C1-C7; -C(O)-alcoxilo C1-C7; -C(O)-cicloalquilo C3-C10;
-C(O)O-alquilo C1-C7; -C(O)O-cicloalquilo C3-C10; -C(O)O-haloalquilo C1-C7; -C(O)O-alcoxilo C1-C7;
-C(O)-NR4'R4 o -NHC(O)-R4, en los que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C7 y alcoxilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno;
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, y en el que dicho anillo heteroclclico esta sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi-, alquilo C1-C7, 5 haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7, y dicho arilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7.
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil 10 C1-C7-; arilo; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; indano; o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al
que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-9 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
en el que dicho cicloalquilo C3-C10; arilo, heteroarilo, heterociclilo e indano estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, haloalquil C1-C7-oxi-, haloalquil 15 C1-C7-oxialquilo C1-C7, alquil C1-C7-oxialquilo C1-C7 e hidroxialquilo C1-C7;
m es 0-1; y
n es 0-2;
R8 es hidrogeno y R9 se selecciona de hidrogeno, alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-, alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 y
haloalquilo C1-C7;
20 con la condicion de que se excluyan 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina y 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N,N,N'-metil-N'-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
6-[5-(2-Furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina, (CAS-899373-19-4) y 6-[5-(2-furanil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-N,N,N'-metil-N'-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (CAS-899373-21-8) son compuestos de una biblioteca qulmica.
25 En un aspecto adicional, la invencion se refiere a triazin-oxadiazoles de formula (I) y/o sales y/o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos,
en la que
R1 se selecciona de 30 hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7-
imagen2
5
10
15
20
25
30
haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
ciano-
haloalcoxi C1-C7-
5
10
15
20
25
30
nitro;
R3 se selecciona de
(a) -L-Y, en el que
-L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-,
en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
R7 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7
Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; m es 0-1; y n es 0-2;
5
10
15
20
25
con la condicion de que se excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
6-[5-(2-Furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina, (CAS-899373-19-4) es un compuesto de una biblioteca qulmica.
En un segundo aspecto, la invencion se refiere al uso de triazin-oxadiazoles de formula (I) y/o sales y/o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos,
imagen3
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
5
10
15
20
25
30
alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- aminoalquil C1-C7- N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
R3 se selecciona de
(a) -(CH2)p-Y, en el que
p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino-
5
10
15
20
25
30
35
40
N,N-di-alquil Ci-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
m es 0-1; y
n es 0-1;
con la condicion de que se excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
Siempre que se mencione un compuesto o compuestos de formula (I), ademas tambien se pretende incluir N-oxidos de tales compuestos, tautomeros de los mismos, y/o una sal (preferiblemente aceptable farmaceuticamente) de los mismos.
Para fines de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado, los terminos usados en singular tambien incluiran el plural y viceversa.
El termino “halogeno” se usa en el presente documento para describir, a menos que se establezca otra cosa, un grupo seleccionado de fluoro (fluor), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (yodo).
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado completamente saturado ramificado, incluyendo ramificacion individual o multiple, o no ramificado que tiene hasta 20 atomos de carbono. A menos que se proporcione otra cosa, alquilo se refiere a restos hidrocarbonados que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono, o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares. Normalmente, los grupos alquilo tienen 1-7, mas preferiblemente 1-4 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que esta sustituido con uno o mas grupos halo tal como se define en el presente documento. El haloalquilo puede ser mono-haloalquilo, di-haloalquilo o poli-haloalquilo incluyendo per-haloalquilo. Un mono- haloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo alquilo. Los grupos di-haloalquilo y poli- haloalquilo pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacion de diferente grupos halo dentro del alquilo. Normalmente, el poli-haloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluoro-metilo, di-fluoro-metilo, tri-fluoro-metilo, cloro-metilo, di-cloro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
metilo, tri-cloro-metilo, penta-fluoro-etilo, hepta-fluoro-propilo, di-fluoro-cloro-metilo, di-cloro-fluoro-metilo, di-fluoro- etilo, di-fluoro-propilo, di-cloro-etilo y dicloro-propilo. Un per-haloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno reemplazados por atomos de halo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” se refiere grupos hidrocarbonados saturados o parcialmente insaturados monoclclicos, biclclicos o triclclicos de 3-12 atomos de carbono. A menos que se proporcione otra cosa, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarbonados clclicos que tienen entre 3 y 10 atomos de anillo de carbono o entre 3 y 7 atomos de anillo de carbono. Los grupos hidrocarbonados monoclclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los grupos hidrocarbonados biclclicos a modo de ejemplo incluyen octahidroindilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos hidrocarbonados triclclicos a modo de ejemplo incluyen adamantilo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” se refiere preferiblemente a ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquenilo C2-C7” se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene desde 2 hasta 5 atomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono- carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo. A menos que se especifique una estructura particular, los terminos butenilo y pentenilo, etc. incluyen todos los posibles isomeros E y Z.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromatico monoclclico de 6 carbonos, biclclico de 10 carbonos, triclclico de 14 carbonos. Ejemplos de “arilo” son fenilo y naftilo. Tal como se usa el presente documento, el termino “arilo” se refiere preferiblemente a fenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos o anillo monoclclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, biclclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o triclclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros insaturado, que portan el numero mas alto posible de dobles enlaces conjugados en el/los anillo(s), que contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el N y S tambien pueden estar oxidados opcionalmente en diversos estados de oxidacion. El “heteroarilo” puede estar unido a un heteroatomo o un atomo de carbono. “Heteroarilo” puede incluir anillos condensados o con puente as! como anillos espiroclclicos. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tal como 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiadiazolilo, tal como 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, triazolilo, tal como 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, triazinilo, tal como 1,2,3-triazinilo, 1,2,4- triazinilo y 1,3,5-triazinilo, tetrazolilo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere preferiblemente a furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos o anillo monoclclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, biclclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o triclclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el N y S tambien pueden estar oxidados opcionalmente en diversos estados de oxidacion. El “heterociclilo” tambien puede unirse a un heteroatomo o un atomo de carbono. “Heterociclilo” puede incluir grupos condensados o con puente as! como anillos espiroclclicos. Los ejemplos de heterociclilo incluyen dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo as! como derivados de di-, tetra-, hexa-, octa- o decahidro de “heteroarilo”. Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterociclilo” se refiere preferiblemente a morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterociclilo” en el contexto de Y se refiere preferiblemente a tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidrobenzofuranilo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “heterociclilo” en el contexto de un anillo heteroclclico formado por R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos o por R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos o por R6 y R6' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, se refiere preferiblemente a morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “espirociclilo” se refiere a un “heterociclilo monoclclico de 4 a 7 miembros” tal como se definio anteriormente en el presente documento que esta condensado con un segundo anillo saturado de 3 a 6 miembros por medio de un unico atomo, y en el que el segundo anillo contiene 0, 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente de oxlgeno, nitrogeno y azufre.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “oxi” se refiere a un grupo de union -O-.
El termino “oxo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente oxlgeno bivalente, es decir =O.
5
10
15
20
25
Tal como se usa en el presente documento, todos los sustituyentes se escriben de un modo en el que se muestra el orden de los grupos funcionales (grupos) de los que estan compuestos. Los grupos funcionales se definieron anteriormente en el presente documento. El punto de su union se indica con un guion (-) o un signo igual (=), segun sea apropiado.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo,
imagen4
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
5
10
15
20
25
30
alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- aminoalquil C1-C7- N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
R3 se selecciona de
(a) -(CH2)p-Y, en el que
p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino-
5
10
15
20
25
30
35
N,N-di-alquil Ci-C7-amino- ciano-
alcoxi Ci-C7-carbonil- hidroxi-carbonil-C(O)-NR4'R4, en el que R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
m es 0-1; y
n es 0-1;
con la condicion de que se excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
6-[5-(2-Furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina, (CAS-899373-19-4) es un compuesto de una biblioteca qulmica.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
cloro-
fluoro-
5
10
15
20
25
30
metil-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
fluoro-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C2-C4-
N,N-di-alquil Ci-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi Ci-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R2 se selecciona de
hidrogeno-
metil-
etil-
isopropil-
2,2,2-trifluoro-etil-
N,N-di-metil-amino-etil
hidroxi-etil-
metoxi-etil-
ciclopropil-metil-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R2 se selecciona de
metil-
5
10
15
20
25
30
etil-
2,2,2-trifluoro-etil-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 y R2 se seleccionan juntos de
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- o -CH2-CH=CH-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 y R2 se seleccionan juntos de
-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
cloro-
fluoro-
metil-;
R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
N,N-di-alquil C1-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C@-alquil C1-C7-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
ciano-.
5
10
15
20
25
30
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R se selecciona de
cloro-
fluoro-
metil-
trifluorometil-
metoxi-
ciano-.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 se selecciona de
-(CH2)p-Y, en el que
p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
5
10
15
20
25
30
35
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico monociclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 se selecciona de
- Y, en el que
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
cicloalquil C3-C7-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi C1-C4-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico monociclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 se selecciona de
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
5
10
15
20
25
30
cicloalquil C3-C7-oxi- hidroxi-
haloalquil Ci-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi C1-C4-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 se selecciona de
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
cloro-
bromo-
fluoro-
metil-
trifluorometil-
2.2.2- trifluoro-etil- metoxi- ciclopentil-oxi- trifluorometil-oxi-
2.2.2- trifluoro-etil-oxi- amino-
ciano-
metoxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, metilo;
5
10
15
20
25
30
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R3 se selecciona de
-C(O)-NR5'R5 o-C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7, o
R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
m es 0.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
fluoro-;
R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
N,N-di-C1-C2-alquil-aminoalquil-C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C@-alquil C1-C7-; o
R1 y R2 se seleccionan juntos de
-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C4- haloalquil C1-C4-
5
10
15
20
25
30
alcoxi C1-C4- ciano-; y
R3 se selecciona de -(CH2)p-Y, en el que p se selecciona de 0, 1, 2 0 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidr0geno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidr0geno, o
R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S,
m es 0; y
n es 0-1.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) y/o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
fluoro-;
R2 se selecciona de
5
10
15
20
25
30
hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
N,N-di-alquil C1-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-; o
R1 y R2 se seleccionan juntos de -CH2-CH2- o-CH2-CH2-CH2-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C4- haloalquil C1-C4- alcoxi C1-C4- ciano-; y
R3 se selecciona de
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
cicloalquil C3-C7-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi C1-C4-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
5
10
15
20
25
30
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, m es 0; y n es 0-1.
En otra realizacion la invencion proporciona un compuesto de formula (I) que se selecciona de
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(3-metilfenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(4-metilfenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(4-metoxifenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(3-clorofenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(4-clorofenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(6-ciclopentoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(4-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-cloro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-o-tolil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-bencil-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-etil-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
4-(2,3-dihidro-indol-1-il)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamina,
6-[5-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
5
10
15
20
25
30
N-metil-N-fenil-6-(5-m-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-isopropil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-(2,3-difluorofenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-furan-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-etil-N-fenil-6-(5-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-fenil-6-(pi ridi n-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazi n-2,4-diamina,
N-fenil-6-[5-(1 H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-bromopiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-[5-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-(5-morfolin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-piperidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(4,5-dimetil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-amino-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-amino-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-tiazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2-amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(5-amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(6-amino-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-[5-(tetrahidro-piran-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
5
10
15
20
25
30
6-[5-(1 H-imidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-[5-(1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-benzofuran-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-(5-imidazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-[5-(tetrahidro-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pi ridi n-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazi n-2,4-diamina,
6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-dimetilamino-etil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
2-{[4-amino-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil-amino}-etanol,
bencilamida del acido 3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxllico,
ciclopentilamida del acido 3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxllico,
ester etllico del acido 3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxllico,
6-[5-(3-metoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
metilamida del acido 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-carboxllico,
6-[5-(2-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2,4-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
5- {3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-carbonitrilo, (5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, 2-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo,
6- [5-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
ester metllico del acido 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-carboxllico,
N-(3-cloro-fenil)-6-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-fenil)-6-[5-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-fluoro-fenil)-6-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-(3-fluoro-fenil)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-fluoro-fenil)-N-metil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
5
10
15
20
25
30
N-(2-fluoro-fenil)-N-metil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-fluoro-fenil)-N-metil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-m-tolil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-m-tolil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-etil-6-[5-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-etil-6-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-etil-N-fenil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-etil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-fluoro-fenil)-6-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-fluoro-fenil)-N-metil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-fenil)-6-[5-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-clorofenil)-N-metil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-fenil)-N-metil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2,5-difluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-fluoro-5-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-fluoro-3-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2,5-difluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-fluoro-3-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2-fluoro-3-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-(2,3-difluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
4-(3,4-dihidroquinolin-1-il)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2-amina,
N-(3-fluorofenil)-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(5-metoxi-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
5
10
15
20
25
30
N-ciclopropilmetil-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(2-fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-[5-(3-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-(5-oxazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-(5-oxazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-6-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-fenil-6-(5-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
N-metil-N-fenil-6-(5-pirrolidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina,
6-[5-(3-metoxi-2-piridil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(trifluorometoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2-fluorofenil)-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(3-fluorofenil)-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-(5-{[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2,3-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2,3-difluorofenil)-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-{5-[6-(oxolan-3-iloxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-(5-{6-[(2-metoxietoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-(5-{6-[(oxolan-3-iloxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(1R,5S)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-etil-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(6-etoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-4-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(3-metilpi ridi n-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(4,6-dimetilpi ridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazi n-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(2-metoxietil)-4-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona;
6-[5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2-metilpropan-1-ona;
1- [4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]etan-1-ona;
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1- [4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-3,3,3-trifluoropropan-1-ona; 6-{5-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-metil-6-{5-[4-(fenoximetil)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-1-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{1-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]piperidin-4-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(etanosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(bencenosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(1-bencilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(fenilsulfanil)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(propan-2-ilsulfanil)metil]pi peridin-1 -il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-{[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]metil}piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
5
10
15
20
25
30
2- N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(propano-2-sulfonil)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
3- [(4-amino-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzoato de metilo;
6-[5-(2-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(3-metanosulfonilfenil)-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-etil-6-[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-etil-6-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-etil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-etil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-6-{5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-etil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-etil-6-[5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-etil-2-N-fenil-6-{5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[(2-metoxifenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-1-sulfonil)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{1-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]pirrolidin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(bencenosulfonil)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1 -(4,4,4-trifluorobutan-2-il)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazi n-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[( 1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi]metil}piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazi n-2,4- diamina;
6-[5-(1-bencilpi rrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazi n-2,4-diamina; 6-(5-{6-[(ciclopropilmetoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]pi ridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
CO
o
IO
cn
IO
o
O)
O)
ro ro O) CO CO =■ O) O) CO CO
rJL,
rJL,
z z rJL, 0 |-Li
rJL,
rJL,
cn
cn
cn
4^ 4^ o) cn cn 4^ 4^
To 1 3
"K 1 3 w 1 —-h c w 1 —-h c 'q, o_ 0 0 3 0 0 3 0 0 Q. — 0 JO CO 0 3 0 0 3 0
0 11
0 11
0 0 "O 0 0 “■0 Q. 0 0
0 X
0 X
0 0 0 0 6> 6> 0 To 3- =r O) 1 O) 1
~ ■
~ ■
0 0 1 1 •—1 •—1 Cl ••—p- ••—p-
Q.
■0 0 D 1 D 1 qT 3. CO 1 —-h CO 1 —-h 0 3 0 1 0 D 0 D
O 1 4^ 1
g 0’ 1 O) 1 cn 1 O) 1 cn 1 -Q 0 0^ 1 c 0 0 0 c 0 0 0 x — 0 ^ Q_ 0' ' N J-* I 1 (/)' O qT 3 0’ qT 3 0’
1 To
1 1 1 3 0 ■o' 0 To 4^ 1 D qT D qT 0 10 v>> 0 CL o_ 1 CO 1 CO
4^ 1
jo 11 0 oj 0 X 3. 3. ~ O ^ x 1 IO cn cn
0
X 0’ 0 0 0 A 0 — ■ 1 11 1 11
X 0 CL
1 O X 0 CL 0' N ■o' ■o' 0 1 1 Q_ 0' N 1 1 - Q. ^ Qj- cn n 'o* 0 0' N 0' N
0' N o_ 1
g 0’ 1 To o_ 1 CO 1 CO cn 1 11 CO cn 1 11 k — it O' 0 D 0’ 1 IO 1 0’ 1 IO 1
CO
o_ 1 x 4^ .—: 1 ■—j—> ■—j—•
1 1
1 CO 1 1 0 x 1 IO 1 0' N 0' N s *> lo z 1 z 1
10 1 Z
1 ro 1 To 0 Q. 0 z 1 CO 0’ 1 IO 1 0’ 1 IO 1 Q-. 0 4^ 1 O JO CO 0 o' 0
0 D
z 1 —h 0 4^ 1 0 X N o_ 1 CO 1 —~h c 0 1 z 1 1 z 1 0 0 3. 7^ X 0 Q. 0 Q. =T ci cr c 1 1 "i-
CO
D "i- 0 Q. 0 1 1 0 0 "O 0 w S 0 CO cn 1 N o_ 0 1 To
cn 1 11
CO N o_ CO O "O 0 1 0 11 0' CO 1 I 1 4^ 1 0
cn 1 CO 1 cn 1 > 0 X N >-3 0’ x
0 N
1 11 1 11 CO ro 1 o_ 0 0’ 1 IO 1 CL 0 0 Q.
0’
0' N O 1 0' cn 0 IO z O 0
1 IO
CO N 3 1 11 1 1 CO 1 4^ 1 1 —-h 0 IO 1 N O
4^
IO 4^ 1 CL 1 0 To Q. D 1
1 CL 0' 3
cn 1 11 0' IO 4^ 1 CL N O 1 IO 4^ 1 0 X 1 To 0' 3 0’ 1 CO 1 To cn 1 0 0
0' N 0 4^ 0 4^ 0 cn 4^ O'
0 0
3. 0’ 0 0’ 1 IO 3. 0 1 CL 0' Q. 0' N 6 X 0 1 11 0 6 X 0 0 X 0
4^ 1 0 3. o_ CL 10 N CL 3
CL 0' 3 0 0 cn 1 0 0 0' N o_ 1 1 Z 1 CO O 1 IO 4^ 0' N o_ 1 ol 0
0’ O' cn 1 1 1 CL cn 1
0 0 0 c 0' 0
X 0 0 0
0 3
3 O' 0 c
0 0’ 0
0 X 0 0 X
0 0 O - ■ 0
3 -3; 3
ol O) ol
0 (_i_ 0
- ■ cn
0
3
o
o
cr
o
IO
4^
i
o
X
0
Q.
Q)'
N
O
0
N
IO
4^
i
Q.
Q)'
3
3
O
0
1
O)
Q)
3
CO
cn
0
N
JO
CO
0
3
CO
cn
Q)
N
JO
CO
3
o
o
CL
0
IO
4^
I
o
X
0
Q_
Q)'
N
O
O
0
O'
0 X Q)
3
01
0
CL
0
IO
4^
i
o
X
0
Q_
0'
N
O
O
0
O'
0 X 0 3
01
0
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
imagen5
5
10
15
20
25
30
2- N-(4-fluorofenil)-6-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(ciclohexilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
3- [4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; 2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-(5-{2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-(3-fluorofenil)-6-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(5-aminopiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
3- {4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-(oxetan-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; 6-[5-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
3- {4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-{[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-
carboxamida;
3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
2-N-metil-6-[5-(3-fenoxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piperidin-1-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
3- {4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; 2-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-(3-clorofenil)-6-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-(5-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(2-metilpi ridi n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-fenil-6-[5-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-{5-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-(3-clorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(3-cloropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
N-[1-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]-2,2,2-trifluoroacetamida; 6-[5-(2-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(pi rrolidi n-1-il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(piperidin-1-il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo;
5- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida;
6- [5-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(6-metilpi ridi n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxamida;
6- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-carboxilato de metilo; 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-ciclobutilpiridin-2-carboxamida; 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-ciclopropilpiridin-2-carboxamida; 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(ciclopropilmetil)piridin-2-carboxamida; 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de propan-2-ilo;
5- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de ciclopentilo; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]pi ridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-carboxamida; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[1-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; [5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metanol;
1- [6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pi ridin-3-il]etan-1-ona;
5- {3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}piridin-2-carboxilato de metilo;
2- N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]pi ridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-{5-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6- (5-{6-[(ciclobutilamino)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{2-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{3-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]pi ridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1- [5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pi ridin-2-il]etan-1-ona; 6-[5-(4-etenilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-1-sulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-{5-[1-(etanosulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{1-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]azetidin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5- (3-{4-amino-6-[(2-metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo;
2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
6- {5-[1-(bencenosulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2-trifluoroetano)sulfinil]metil}pi ridi n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3-trifluoropropil)pi ridi n-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfinil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]metil}piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[4-(3,3,3-trifluoropropiliden)pi peridin-1 -il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4- diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pi rimidin-6-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(3,3,3-trifluoropropiliden)piperidin-1 -il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazi n-2,4-diamina;
2-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-(5-{6-[(oxolan-3-il)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-{[5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]oxi}acetonitrilo;
5
10
15
20
25
30
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(propan-2-il)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-(5-{6-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2-dihidropi ridin-2-ona; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[(1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclohexil]amino}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6- {5-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-(2,5-difluorofenil)-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(3-fluoropi ridi n-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1- [4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona;
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]pi ridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-fenilpiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina; (2R)-2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperidin-4-ol; 6-{5-[6-(ciclohexiloxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazi n-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]pi ridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(4-metoxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-{5-[6-(oxan-4-iloxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-(5-{6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(propan-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(propano-2-sulfinil)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(ciclopropilmetil)piridin-3-carboxamida;
3- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(ciclopropilmetil)piridin-2-carboxamida;
2- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-ciclobutilpiridin-3-carboxamida; 6-{5-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
3- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-ciclopropilpiridin-2-carboxamida; 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-ciclobutilpiridin-2-carboxamida; 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida; 2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-ciclopropilpiridin-3-carboxamida;
2- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-carboxilato de ciclopropilmetilo;
3- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de ciclopropilmetilo;
2- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-carboxilato de ciclopentilo;
3- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de ciclopentilo;
2- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-carboxamida;
3- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo; 6-[5-(1-bencilazetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
1- [3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-il]etan-1-ona;
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-
diona;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-
2,4-diamina;
4- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-sulfonamida;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]piperazin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
35
6-{5-[6-(fenoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-fenil-6-{5-[6-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
6-{5-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-
2.4- diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-[(propan-2-iloxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-fenil-6-{5-[(1R,5S,6S)-6-[(propan-2-iloxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
6-{5-[6-[(ciclopentiloxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
6-{5-[6-[(ciclopentiloxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}piperidin-1-il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-
2.4- diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-
1.3.5- triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[-6-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-
1.3.5- triazin-2,4-diamina;
6-(5-{[-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina;
6-(5-{[-6-[(ciclopentiloxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-(5-{[-6-(fenoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-(3-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(2-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(3-clorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(4-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(2,3-difluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-(2,4-difluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(6-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-etoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(4-metanosulfonilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(4-aminociclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazi n-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]carbamato de terc-butilo;
4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexan-1-ol;
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]-2-metilpropanamida;
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]-2-ciclopropilacetamida;
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]-3,3,3-trifluoropropanamida;
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida;
2-N-metil-6-[5-(4-fenoxiciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-fenil-6-{5-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(3-cloropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pi ridi n-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina;
2-N-metil-6-{5-[(3S)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-{5-[(3R)-3-fenoxipirrolidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(2-metoxietil)-6-[5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
(2S)-2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2S)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(3R)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirrolidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-metil-6-{5-[(2R)-1-[(2-metilpropano)sulfonil]pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina;
1-[(2R)-2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropiletan-1-ona;
1-[(2S)-2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]-2-ciclopropiletan-1-ona;
1- [(2S)-2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]-3,3,3-trifluoropropan-1- ona;
6-(5-{6-[(ciclopropilmetil)sulfanil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2- N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfanil]pi ridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonil]pi ridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazi n-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfinil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[6-(ciclopropilmetano)sulfinilpi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-fenil-6-(5-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piperidin-1-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[(4-etoxipiperidin-1-il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-({4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazi n-2,4- diamina;
2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-(5-{[4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-({4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(pirazin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piridazin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-[5-(2-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
2-N-(2-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida; 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piridazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6- [5-(3-etoxipiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-{5-[3-(ciclopropilamino)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-{5-[3-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(3-metoxipiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-(5-{3-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-{5-[3-(ciclobutilamino)pi ridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-[5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-{5-[3-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(3-ciclobutoxipiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(propan-2-iloxi)azetidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(3-metoxiazetidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-{5-[3-(fenoximetil)azetidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{3-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]azetidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]furan-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-{5-[3-(ciclopropilmetoxi)azetidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(piridin-2-iloxi)azetidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-6-(5-{8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-fenil-6-{5-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-[5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
6-{5-[1-(ciclopropanosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-(5-{1-[(2-metilpropano)sulfonil]piperidin-4-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(butano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(ciclopentanosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-6-{5-[1-(2-metilpropil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazi n-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
4-{3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
6-{5-[1-(ciclopropanosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(butano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
6-{5-[1-(ciclopentanosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
y 4-{3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamida;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de formula (I) pueden tener diferentes formas isomericas. Tal como se usa en el presente documento, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede unirse a un centro quiral de un atomo de carbono. Por tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, rotameros, atropisomeros o racematos del compuesto. “Enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. “Diaestereoisomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, que no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica segun el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica en cada carbono quiral puede especificarse mediante o bien R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuration absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direction (dextro- o levorrotatoria) en la que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la llnea D de sodio. Determinados compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y por tanto pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en cuanto a estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invencion pretende incluir la totalidad de tales posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Pueden prepararse isomeros (R)- y (S)- opticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o trans-. Si el compuesto contiene un eje de quiralidad, podrla estar presente en forma de atropisomeros, que son isomeros conformacionales, en los que la rotation alrededor de un enlace sencillo esta restringida. Los atropisomeros pueden especificarse como el enantiomero o bien (Ra)- o bien (Sa). Tambien se pretende que se incluyan todas las formas rotamericas. Tambien se pretende que se incluyan todas las formas tautomericas.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que conservan la eficacia biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y que normalmente no son indeseables biologicamente o de otra forma. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion pueden formar sales de acido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Los acidos inorganicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, y similares.
Los acidos organicos a partir de los cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalidlico, y similares. Pueden formarse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables con bases organicas e inorganicas.
Las bases inorganicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas 1 a 12 de la tabla periodica. En determinadas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas ciclicas, resinas de intercambio ionico basicas, y similares. Determinadas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de un compuesto original, un resto basico o acido, mediante metodos quimicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato o similar de Na, Ca, Mg o K), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando pueda ponerse en practica. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Para fines de aislamiento o purificacion, tambien es posible usar sales no aceptables farmaceuticamente, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapeutico, solo se emplean sales farmaceuticamente aceptables o compuestos libres. En vista de la estrecha relacion entre los compuestos novedosos de formula (I) en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo las sales que pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo en la purificacion o identificacion de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos o a un compuesto de formula (I) anteriormente en el presente documento y a continuacion en el presente documento se entiende que se refiere al compuesto en forma libre y/o tambien a una o mas sales del mismo, segun sea apropiado y conveniente, asi como a uno o mas solvatos, por ejemplo hidratos.
Cualquier formula dada en el presente documento tambien pretende representar formas no marcadas asi como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas facilitadas en el presente documento excepto porque uno o mas atomos se reemplazas por un atomo que tiene un numero masico o una masa atomica seleccionada. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La
invencion incluye diversos compuestos marcados isotopicamente definidos en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que estan presentes isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C o aquellos en los que estan presentes isotopos no radiactivos, tales como 13C. Tales compuestos marcados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios de cinetica de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3h), tecnicas de deteccion u obtencion de imagenes, tales como tomografia por emision de positrones (PET) o tomografia computarizada por emision de foton unico (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion tisular de farmaco o sustrato, o en tratamiento de pacientes por radiacion. En particular, un compuesto con 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Pueden prepararse generalmente compuestos de esta invencion y profarmacos de los mismos marcados isotopicamente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos mas adelante sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo requisitos de dosificacion reducida o semivida in vivo aumentada o una mejora en el indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente de un compuesto de formula (I). La concentracion de un isotopo mas pesado de este tipo, espedficamente deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotropico. El termino “factor de enriquecimiento isotropico” tal como se usa en el presente documento significa la razon entre la abundancia isotropica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se indica como deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotropico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporacion de deuterio del 52,5% en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporacion de deuterio del 60%), al menos 4500 (incorporacion de deuterio del 67,5%), al menos 5000 (incorporacion de deuterio del 75%), al menos 5500 (incorporacion de deuterio del 82,5%), al menos 6000 (incorporacion de deuterio del 90%), al menos 6333,3 (incorporacion de deuterio del 95%), al menos 6466,7 (incorporacion de deuterio del 97%), al menos 6600 (incorporacion de deuterio del 99%) o al menos 6633,3 (incorporacion de deuterio del 99,5%).
Los compuestos de formula (I) marcados isotopicamente pueden prepararse generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procedimientos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos marcados isotopicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados empleados anteriormente. Los solvatos farmaceuticamente aceptables segun la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo D2O, d6- acetona, d6-DMsO.
Los compuestos de la invencion, es decir compuestos de formula (I) que contienen grupos que pueden actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrogeno pueden formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales pueden prepararse a partir de compuestos de formula (I) mediante procedimientos de formacion de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, co-sublimacion, cofusion o puesta en contacto en disolucion de compuestos de formula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalizacion y aislamiento de los cocristales formados de ese modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto, la invencion proporciona ademas cocristales que comprenden un compuesto de formula (I). Tal como se usa en el presente documento, el termino “portador farmaceuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregacion, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y similares y combinaciones de los mismos, tal como conoceran los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pags. 1289-1329). Excepto en cuanto que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones farmaceuticas o terapeuticas.
Por “combinacion”, quiere decirse o bien una combinacion fija en una forma unitaria de dosificacion, o bien un kit de partes para la administracion combinada donde un compuesto de formula (I) y una pareja de combinacion pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permiten especialmente que las parejas de combinacion muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinergico.
El termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, reduction o inhibicion de una actividad enzimatica o proteica, o mejorara slntomas, aliviara estados, ralentizara o retrasara la progresion de una enfermedad, o prevendra una enfermedad, etc. En una realization no limitativa, el termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar parcialmente un estado, o una enfermedad o trastorno (i) seleccionado de dolor cronico, tal como slntomas positivos de dolor cronico por ejemplo parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia y dolor espontaneo as! como slntomas negativos por ejemplo perdida de sensibilidad, o (ii) mediada por la desregulacion de Nav1.7, o (iii) asociada con la desregulacion de Nav1.7, o (iv) caracterizada por la desregulacion de Nav1.7; o (2) reducir o inhibir la actividad de Nav1.7. En otra realizacion no limitativa, el termino “una cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es eficaz para al menos reducir o inhibir parcialmente Nav1.7. Tal como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Normalmente el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a por ejemplo, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En aun otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “inhibir”, “inhibition” o “que inhibe” se refiere a la reduccion o supresion de un estado, slntoma, o trastorno, o enfermedad dado, o una disminucion significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biologico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de la misma). En otra realizacion, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro flsico incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, o bien flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o bien ambos. En aun otra realizacion, “tratar”,
“que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el comienzo o el desarrollo o la progresion de la enfermedad o el trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, un sujeto “necesita” un tratamiento si tal sujeto se beneficiarla biologica, medicamente o en calidad de vida de tal tratamiento. Tal como se usa en el presente documento, el termino “un”, 5 “una”, “el/la” y terminos similares usados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe interpretarse que cubren tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente de otra forma por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o 10 expresiones a modo de ejemplo (por ejemplo “tal como”) proporcionados en el presente documento pretende simplemente aclarar mejor la invencion y no supone una limitacion sobre el alcance de la invencion reivindicada de otra forma. Los compuestos de la presente invencion o bien se obtienen en forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de profarmacos de los mismos. Cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion pueden formar tambien sales internas, 15 por ejemplo, moleculas zwitterionicas.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalizacion.
La invencion se refiere en un tercer aspecto a la fabricacion de un compuesto de formula (I) tal como se describio anteriormente.
20 Los compuestos de formula (I) o sales de los mismos se preparan segun procedimientos conocidos per se, por ejemplo se han notificado la slntesis y las estructuras de 2-(5-alquil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazinas 4,6- disustituidas (Russian Chemical Bulletin, 2005, 54(8), 1900-1906), aunque no se han descrito anteriormente para la fabricacion de los compuestos de formula (I).
Un compuesto de formula (I) puede prepararse segun los esquemas 1 a 4.
25 Esquema 1
imagen6
Esquema 2
imagen7
Esquema 3
imagen8
Esauema 4
imagen9
Procedimientos de reaccion generales:
En una realizaciOn (metodo I), la invenciOn se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de formula (I) que comprende la etapa a) de hacer reaccionar un compuesto de formula (IV)
5
imagen10
en la que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente, con un agente acilante de formula (III),
imagen11
en la que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente, en presencia de una base por ejemplo piridina,
5
10
15
20
25
de manera adecuada en presencia de uno o mas diluyentes, disolventes particulares, por ejemplo tolueno;
seguido por deshidratacion que conduce a ciclacion, normalmente inducida por calentamiento. Las condiciones de reaccion tlpicas para acilaciones y deshidrataciones se conocen en el campo y pueden aplicarse al presente procedimiento. Muchos compuestos de formula (III, X=CI) estan disponibles comercialmente, pueden prepararse alternativamente a partir de los acidos carboxllicos correspondientes de formula (III, X=OH) usando, por ejemplo, cloruro de oxalilo, fosforilo o tionilo en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano o dicloroetano, opcionalmente en presencia de DMF catalltica a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y reflujo.
El compuesto de formula (IV) se obtiene comprendiendo la etapa b) de hacer reaccionar un compuesto de formula
(V)
imagen12
en la que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente con hidroxilamina en presencia de un disolvente adecuado tal como etanol y agua, usando opcionalmente una base, por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio, si es necesario con calentamiento, por ejemplo a reflujo. Se conocen en el campo condiciones de reaccion tlpicas para esta reaccion y pueden aplicarse a la presente etapa de reaccion.
El compuesto de formula (V) se obtiene comprendiendo la etapa c) de hacer reaccionar un compuesto de formula
(VI)
imagen13
en la que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente, con un reactivo tal como cianuro de potasio o cianuro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF o DMSO, opcionalmente con calentamiento por ejemplo hasta 120°C; alternativamente puede usarse un reactivo tal como cianuro de tetrabutilamonio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura de 50°C, opcionalmente en presencia de un co-reactivo tal como diazabiciclooctano. Se conocen en el campo condiciones de reaccion tlpicas para esta reaccion y pueden aplicarse a la presente etapa de reaccion.
El compuesto de formula (V) en la que R2 = alquilo puede prepararse a partir del compuesto de formula (V) en la que R2 = H mediante reaccion con un agente alquilante por ejemplo yodometano en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado por ejemplo DMF.
El compuesto de formula (VI) se obtiene comprendiendo la etapa d) de hacer reaccionar un compuesto de formula
(VII)
imagen14
en la que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente, en primer lugar con cloruro cianurico (VIII) a 0°C hasta temperatura ambiente seguido por tratamiento con amoniaco acuoso en un disolvente adecuado tal como THF. Se conocen en el campo condiciones de reaccion tlpicas y pueden aplicarse a la presente etapa de reaccion. 5 Las aminas de formula (VII) estan disponibles comercialmente, o pueden prepararse segun metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
En otra realizacion (metodo II), la invention se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de formula (I) que comprende las etapas a) y b), en el que
el compuesto de formula (V) se obtiene comprendiendo la etapa c') de hacer reaccionar un compuesto de formula 10 (VII)
imagen15
en la que los sustituyentes son tal como se definieron anteriormente, con clorotriazina (IX) en un disolvente adecuado tal como DMF o DMSO en presencia de una base adecuada, por ejemplo DIPEA, opcionalmente con calentamiento hasta por ejemplo 90°C. Se conocen en el campo condiciones de reaccion tlpicas y pueden aplicarse 15 a la presente etapa de reaccion.
La clorotriazina (IX) se obtiene comprendiendo la etapa d') de tratar 6-amino-4,5-dihidro-4-oxo-1,3,5-triazin-2- carbonitrilo (X) (J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1261-2) con un reactivo de cloracion, por ejemplo cloruro de fosforilo a reflujo. Se conocen en el campo condiciones de cloracion tlpicas y pueden aplicarse a la presente etapa de reaccion.
En otra realizacion (metodo 2), la invencion se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de formula (I) 20 que comprende la etapa a) de hacer reaccionar un ester de formula (IX)
imagen16
con una amina de formula (X) o un alcohol de formula (XI), opcionalmente en presencia de un reactivo tal como complejo de trimetilaluminio-diazabiciclo-octano (para la amina (X)) o un acido o una base.
imagen17
Se conocen en el campo condiciones de transesterificacion o de amidas tlpicas y pueden aplicarse a la presente etapa de reaccion. Las aminas y los alcoholes de formulas (X) y (XI) estan disponibles comercialmente, o pueden prepararse segun metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
Se prepara un ester de formula (IX) en la etapa b) mediante la reaccion de un compuesto de formula (IV) con cloruro 5 de etiloxalilo.
imagen18
En otra realizacion (metodo 3), la invention se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de formula (I) que comprende la etapa a) de hacer reaccionar un compuesto de formula (XII)
imagen19
10 con una amina de formula (XIII) en presencia de una base adecuada por ejemplo carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como DMF, opcionalmente con calentamiento. Las aminas de formula (XIII) estan disponibles comercialmente, o pueden prepararse segun metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
R6/ 'FT
(XIII)
15 Se prepara un compuesto de formula (XIII) en la etapa b) mediante la reaccion de un compuesto de formula (IV) con anhldrido tricloroacetico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen20
La invencion incluye ademas cualquier variante de los presentes procedimientos, en los que se usa un producto intermedio que puede obtenerse en cualquier fase de los mismos como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes, o en los que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reaccion, o en los que los componentes de reaccion se usan en forma de sus sales o antlpodas opticamente puras.
Los compuestos de la invencion y productos intermedios tambien pueden convertirse unos en otros segun metodos conocidos generalmente por los expertos en la tecnica.
Los productos intermedios y productos finales pueden someterse a tratamiento final y/o purificarse segun metodos convencionales, por ejemplo usando metodos cromatograficos, metodos de distribution, (re-)cristalizacion, y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados en el presente documento anteriormente y a continuation en el presente documento.
Todas las etapas de procedimiento mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo en condiciones de reaccion que conocen los expertos en la tecnica, incluyendo las mencionadas especlficamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, disolventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos usados y que los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensation o neutralization, por ejemplo intercambiadores ionicos, tales como intercambiadores cationicos, por ejemplo en forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o de los reactantes a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo a desde -80 hasta -60°C, a temperatura ambiente, a desde -20 hasta 40°C o a temperatura de reflujo, a presion atmosferica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presion, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
Todas las fases de las reacciones, mezclas de isomeros que se forman pueden separarse en los isomeros individuales, por ejemplo diaestereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla de isomeros deseada, por ejemplo racematos o mezclas de diaestereoisomeros, por ejemplo de manera analoga a los metodos descritos anteriormente en el presente documento. Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse los disolventes que son adecuados para cualquier reaccion particular incluyen los mencionados especlficamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, eteres, tales como eteres alifaticos, por ejemplo dietil eter, o eteres clclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de acido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases nitrogenadas heteroclclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhldridos de acido carboxllico, tales como anhldridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la description de los procedimientos. Tales mezclas de disolventes tambien pueden usarse en el tratamiento final, por ejemplo mediante cromatografla o reparto. Los compuestos, incluyendo sus sales, pueden obtenerse tambien en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas. La invencion tambien se refiere a las formas del procedimiento en las que un compuesto que puede obtenerse como producto intermedio en cualquier fase del procedimiento se usa como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes del procedimiento, o en las que se forma un material de partida en las condiciones de reaccion o se usa en forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en forma de una sal, o se produce un compuesto que puede obtenerse mediante el procedimiento segun la invencion en las condiciones de procedimiento y se procesa adicionalmente in situ. Todos
los materiales de partida, elementos estructurales, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion o bien estan disponibles comercialmente o bien pueden producirse mediante metodos de slntesis organica conocidos por un experto habitual en la tecnica.
5 En los metodos descritos anteriormente, grupos funcionales que estan presentes en los materiales de partida y que no se pretende que tomen parte en la reaccion, estan presentes en forma protegida si es necesario, y los grupos protectores que estan presentes se escinden, mediante lo cual dichos compuestos de partida pueden existir tambien en forma de sales siempre que este presente un grupo formador de sal y sea posible una reaccion en forma de sal. En etapas de procedimiento adicionales, llevadas a cabo segun se desee, grupos funcionales de los compuestos de 10 partida que no deben tomar parte en la reaccion pueden estar presentes en forma no protegida o pueden protegerse por ejemplo mediante uno o mas grupos protectores. Los grupos protectores se eliminan entonces total o parcialmente segun uno de los metodos conocidos. Se describen grupos protectores, y la manera en la que se introducen y se eliminan, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres, Nueva York 1973, y en “Methoden der Organischen Chemie”, Houben-Weilo, 4a edicion, vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, 15 Stuttgart 1974 y en Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Nueva York 1981. Una caracterlstica de los grupos protectores es que pueden eliminarse facilmente, es decir sin la aparicion de reacciones secundarias no deseadas, por ejemplo mediante solvolisis, reduccion, fotolisis o alternativamente en condiciones fisiologicas.
La invencion se refiere en un cuarto aspecto al uso de los compuestos de la presente invencion como productos 20 farmaceuticos. Particularmente, los compuestos de formula (I) tienen propiedades farmacologicas valiosas, tal como se describio anteriormente en el presente documento y a continuacion en el presente documento. La invencion proporciona por tanto:
■ un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, como producto farmaceutico / para su uso como producto farmaceutico;
25 ■ un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, como medicamento / para su uso como
medicamento;
■ un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento de dolor cronico;
■ un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una 30 enfermedad o trastorno seleccionado de dolor cronico, tal como slntomas positivos de dolor cronico por ejemplo
parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia y dolor espontaneo as! como slntomas negativos por ejemplo perdida de sensibilidad;
■ un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento de uno o mas trastornos o enfermedades mediados por Nav 1.7;
35 ■ el uso de un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, para la fabricacion de un
medicamento para el tratamiento de dolor cronico;
■ el uso de un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de dolor cronico, tal como slntomas positivos de dolor cronico por ejemplo parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia y dolor espontaneo as! como
40 slntomas negativos por ejemplo perdida de sensibilidad;
■ el uso de un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de uno o mas trastornos o enfermedades mediados por Nav 1.7.
La invencion se refiere en un quinto aspecto a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion. La composicion farmaceutica puede formularse para vlas de administracion particulares tales 45 como administracion oral, administracion parenteral y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden constituirse en una forma solida (incluyendo sin limitacion capsulas, comprimidos, pastillas, granulos, polvos o supositorios), o en una forma ilquida (incluyendo sin limitacion disoluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes 50 o agentes de tamponamiento convencionales, as! como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc. Normalmente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, silice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos tambien
c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alginico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar o bien recubiertos con pelicula o bien recubiertos de manera enterica segun metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invention en forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral se preparan segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes disgregantes y de granulation, por ejemplo, almidon de maiz, o acido alginico; agentes de union, por ejemplo, almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos no estan recubiertos o se recubren mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionan una action sostenida a lo largo de un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina duras en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como capsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina Kquida o aceite de oliva.
Determinadas composiciones inyectables son disoluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y se preparan ventajosamente supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan segun metodos de mezclado, granulacion o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente el 0,1-75%, o contienen aproximadamente el 1-50% del principio activo.
Las composiciones adecuadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un portador adecuado. Los portadores adecuados para la administracion transdermica incluyen disolventes absorbibles aceptables farmacologicamente para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y los ojos, incluyen disoluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para su administracion mediante aerosol o similares. Tales sistemas de administracion topica seran apropiados en particular para la aplicacion dermica, por ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para uso profilactico en cremas solares, lociones, pulverizaciones y similares. Por tanto son particularmente adecuadas para su uso en formulaciones topicas, incluyendo cosmeticas, bien conocidas en la tecnica. Tales formulaciones pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se usa en el presente documento, una aplicacion topica tambien puede referirse a una inhalation o a una aplicacion intranasal. Pueden administrarse convenientemente en forma de un polvo seco (o bien solo, como una mezcla, por ejemplo una combination seca con lactosa, o una particula de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolipidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentation de pulverization en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invencion proporciona ademas formas de dosificacion y composiciones farmaceuticas anhidras que comprenden los compuestos de la presente invencion como principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradacion de determinados compuestos. Las formas de dosificacion y composiciones farmaceuticas anhidras de la invencion pueden prepararse usando componentes anhidros o que contienen un bajo nivel de humedad y condiciones de baja humedad. Una composicion farmaceutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que impiden la exposicion al agua de manera que pueden incluirse en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, laminas selladas hermeticamente, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases de blister y envases de tiras.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la que se descompondra el compuesto de la presente invencion como principio activo. Tales agentes, que se denominan en el presente documento “estabilizadores”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
La invencion proporciona por tanto
■ una composicion farmaceutica que comprende (es decir que contiene o que consiste en) un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento y uno o mas portadores / excipientes;
■ una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento, y uno o mas portadores / excipientes farmaceuticamente aceptables.
La invencion se refiere en un sexto aspecto a combinaciones que comprenden un compuesto de formula (I) y uno o mas principios activos adicionales. La invencion proporciona por tanto
■ un combinacion en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) y uno o mas agentes terapeuticamente activos, particularmente agentes de alivio del dolor;
■ una composicion farmaceutica combinada, adaptada para administracion simultanea o secuencial, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) tal como se define en el presente documento; cantidad(es) terapeuticamente eficaz/eficaces de una o mas parejas de combinacion, particularmente agentes de alivio del dolor; uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables;
■ una composicion farmaceutica combinada tal como se define en el presente documento (i) como producto farmaceutico, (ii) para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por Nav1.7.
El tratamiento del dolor tal como se define en el presente documento puede aplicarse como una unica terapia o puede implicar, ademas de un compuesto segun la invencion, la administracion de otros analgesicos o terapia adyuvante. Tal terapia puede incluir por ejemplo en combinacion con un compuesto de la presente invencion, una o mas de las siguientes categorlas de componentes de alivio del dolor:
a) analgesicos opioides, por ejemplo morfina, cetobemidona o fentanilo; b) analgesicos de la clase de AINE o COX- 1/2, por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, celecoxib o acido acetilsalicllico, y sus analogos que contienen grupos donadores de oxido nltrico; c) adyuvantes analgesicos tales como amitriptilina, imipramina, duloxetina o mexiletina; d) antagonistas de NMDA por ejemplo ketamina o dextrometorfano; e) agentes bloqueantes de canales de sodio, por ejemplo lidocalna; f) anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina, topiramato o lamotrigina; g) anticonvulsivos/aminoacidos analgesicos tales como gabapentina o pregabalina; h) cannabinoides.
La estructura de los agentes activos identificados mediante numeros de codigo, nombres genericos o comerciales puede tomarse de la edicion actual del compendio convencional “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications).
Los compuestos mencionados anteriormente, que pueden usarse en combinacion con un compuesto de formula (I), pueden preparase y administrarse tal como se describe en la tecnica tal como en los documentos mencionados anteriormente.
En una realizacion adicional, el principio activo adicional es un medicamento hormonal.
Parte experimental
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplos:
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitar su alcance. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la tecnica.
En los procedimientos que siguen, tras cada material de partida, se hace normalmente referencia a una description. Esto se proporciona simplemente como ayuda al qulmico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia.
Metodos de RMN
Se determino la espectroscopla de RMN usando o bien un instrumento de RMN Bruker DPX 250 MHz o bien un instrumento de RMN Bruker DRX 500 MHz. Los valores se notifican como desplazamientos (en ppm), correspondiendo el cero a tetrametilsilano como patron interno. Los desplazamientos qulmicos se notifican en ppm ([delta]). Los patrones de division se designan como s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Se registraron los espectros de RMN a una temperatura que oscilaba entre 25 y 90°C. Cuando se detecto mas de un conformero, se notifican los desplazamientos qulmicos para el mas abundante.
HPLC-EM analltica
Metodo A
Columna: Waters Atlantis dC18 (columna de 2,1 x100 mm, 3 um)
Velocidad de flujo: 0,6 ml/min
Disolvente A: acido formico al 0,1% / agua
Disolvente B: acido formico al 0,1% / acetonitrilo
Volumen de inyeccion: 3 ml
Temperatura de la columna: 40°C
Longitud de onda de detection UV: 215 nm
Eluyente: de 0 min a 5 min, gradiente constante desde el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B hasta el 100% de disolvente B; de 5 min a 5,4 min, el 100% de disolvente B; de 5,4 min a 5,42 min, gradiente constante desde el 100% de disolvente B hasta el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B; de 5,42 min a 7,00 min, el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B.
Metodo B
Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x 50 mm, 3 um)
Disolvente A = acido formico (ac.) al 0,1%
Disolvente B = acido formico (acetonitrilo) al 0,1%
Velocidad de flujo 1 ml/min Volumen de inyeccion: 3 ul Longitud de onda de deteccion UV: 215 nm
Eluyente: de 0 a 2,5 minutos, gradiente constante desde el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B hasta el 100% de disolvente B; de 2,5 minutos a 2,7 minutos, el 100% de disolvente B; de 2,71 a 3,0 minutos, el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B.
Metodo C
Columna: Waters Atlantis dC18 (columna de 2,1 x 30 mm, 3 um)
5
10
15
20
25
30
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Disolvente A: acido formico al 0,1% / agua
Disolvente B: acido formico al 0,1% / acetonitrilo
Volumen de inyeccion: 3 ul
Longitud de onda de deteccion UV: 215 nm
Eluyente: de 0 min a 1,5 min, gradiente constante desde el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B hasta el 100% de disolvente B; de 1,5 min a 1,6 min, el 100% de disolvente B; de 1,60 min a 1,61 min, gradiente constante desde el 100% de disolvente B hasta el 95% de disolvente A + el 5% disolvente B; de 1,61 min a 2,00 min, el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B.
Metodo D
Columna: Waters Atlantis dC18 (3,0 x 50 mm, 3 um)
Velocidad de flujo 1,2 ml/min Disolvente A = acido formico (ac) al 0,1%
Disolvente B = acido formico (acetonitrilo) al 0,1%
Volumen de inyeccion: 5 ul
Longitud de onda de deteccion UV: 215 nm
Eluyente: de 0 a 3,5 minutos, gradiente constante desde el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B hasta el
100% de disolvente B; de 3,5 minutos a 3,8 minutos, el 100% de disolvente B; de 3,9 a 4,5 minutos, el 95% de
disolvente A + el 5% de disolvente B.
Metodo E
Columna: Waters Atlantis dC18 (2,1 x 50 mm, 5 um)
Velocidad de flujo 1,0 ml/min Disolvente A = acido formico (ac.) al 0,1%
Disolvente B = acido formico (acetonitrilo) al 0,1%
Volumen de inyeccion: 15 ul
Longitud de onda de deteccion UV: 215 nm
Eluyente: de 0 a 2,5 minutos, gradiente constante desde el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B hasta el
100% de disolvente B; de 2,5 minutos a 2,7 minutos, el 100% de disolvente B; de 2,71 a 3,5 minutos, el 95% de
disolvente A + el 5% de disolvente B.
Deteccion por EM usando instrumentos Waters LCT o LCT Premier, o ZQ o ZMD.
Deteccion UV usando matriz de fotodiodos Waters 2996 o Waters 2787 UV o Waters 2788 UV.
HPLC-MS preparativa Metodo A
Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 um 19 x 100 mm)
5
10
15
20
25
30
Velocidad de flujo: 26 ml/min
Disolvente A: TFA al 0,1% / agua
Disolvente B: TFA al 0,1% / acetonitrilo
Volumen de inyeccion: 1000 ml
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Deteccion: dirigida por masa
Eluyente: de 0 min a 1 minuto, el 90% de disolvente A + el 10% disolvente de B; de 1 minuto a 7,5 min, gradiente constante desde el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B hasta el 100% de disolvente B; de 7,5 min a 9 min, el 100% de disolvente B; de 9 min a 9,1 min, gradiente constante desde el 100% de disolvente B hasta el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B; de 9,1 min a 10 min, el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B.
Espectrometro de masas de cuadrupolo unico Waters Micromass Platform LCZ
Modulo de suministro de disolvente Waters 600
Bombas auxiliares Waters 515
Detector UV Waters 2487
Inyector automatico y colector de fracciones Gilson 215 Metodo B
Columna: Waters XBridge Prep C18 OBD (5 mm 19x100 mm)
Disolvente A: hidroxido de amonio al 0,2% / agua
Disolvente B: hidroxido de amonio al 0,2% / acetonitrilo
Vol. de inyeccion: 1000 ml
Temp. de la columna: temp. ambiente
Deteccion: dirigida por UV
Eluyente: de 0 min a 2,5 min, el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B; de 2,5 min a 14,5 min, desde gradiente constante del 90% de disolvente A + el 10% disolvente de B hasta el 100% de disolvente B; de 14,5 min a 16,5 min, del 100% de disolvente B; de 16,5 min a 16,1 min, del 100% de disolvente B al 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B; de 16,1 min a 17 min, el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B.
Detector UV/VIS Gilson 119
Bombas Gilson 306
Inyector automatico y colector de fracciones Gilson 215 Metodo C
Columna: Waters Sunfire Prep C18 OBD (5 mm 19x100 mm)
Disolvente A: El 100% de agua (calidad milli-Q, 18,2 mega ohmios)
Disolvente B: El 100% de acetonitrilo, calidad para HPLC Vol. de inyeccion: hasta 1500 ml
5
10
15
20
25
30
35
Temp. de la columna: temp. ambiente Deteccion: dirigida por UV
Eluyente: de 0 min a 2,0 min, el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B; 2,0-2,5 min el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B; de 2,5 min a 14,5 min, gradiente del 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B al 100% de disolvente B; de 14,5 min a 16,5 min, gradiente umbral del 100% de disolvente B; de 16,5 min a 16,7 min, del 100% de disolvente B al 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B; de 16,1 min a 17,2 min, el 95% de disolvente A + el 5% de disolvente B.
Detector UV/VIS Gilson 119
Bombas Gilson 306
Inyector automatico y colector de fracciones Gilson 215 Metodo D
Columna: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 um 19 x 100 mm)
Velocidad de flujo: 26 ml/min
Disolvente A: acido formico al 0,1% / agua
Disolvente B: acido formico al 0,1% / acetonitrilo
Volumen de inyeccion: 1000 ml
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Deteccion: dirigida por masa
Eluyente: de 0 min a 1 minuto, el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B; de 1 minuto a 7,5 min, gradiente constante desde el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B hasta el 100% de disolvente B; de 7,5 min a 9 min, el 100% de disolvente B; de 9 min a 9,1 min, gradiente constante desde el 100% de disolvente B hasta el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B; de 9,1 min a 10 min, el 90% de disolvente A + el 10% de disolvente B.
Espectrometro de masas de cuadrupolo unico Waters Micromass Platform LCZ
Modulo de suministro de disolvente Waters 600
Bombas auxiliares Waters 515
Detector UV Waters 2487
Inyector automatico y colector de fracciones Gilson 215 Denominacion de los compuestos
Todos los compuestos se nombran usando el software de denominacion ACD Labs 10.0 y la herramienta de denominacion ChemAxon Marvin sketch 5.5.1.0 (que se adapta a los protocolos de denominacion de la IUPAC) o por analogla a la nomenclatura convencional familiar para un experto en la tecnica. Algunos compuestos se alslan como sales de TFA, lo que no se refleja por el nombre qulmico. Dentro del significado de la presente invencion, el nombre qulmico representa el compuesto en forma neutra as! como su sal de TFA o cualquier otra sal, especialmente sal farmaceuticamente aceptable, si es aplicable.
Se llevo a cabo cromatografla ultrarrapida en gel de sllice sobre gel de sllice de 230-400 de malla o sobre cartuchos de sllice preempaquetados.
Abreviaturas
ac. acuoso
5
10
15
20
25
30
a
ancho
°C
grados Celsius
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
conc.
concentrado
DABCO
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
FCC
cromatografla en columna ultrarrapida
h
horas
HCl
acido clorhldrico
HOAt
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC-
EM cromatografla de llquidos de alta resolucion y espectrometrla de masas
m
multiplete
MeOH
metanol
mg
miligramos
min
minutos
mmol
milimoles
ml
mililitros
MHz
megahercios
RMN
resonancia magnetica nuclear
ta
temperatura ambiente
MFR
matraz de fondo redondo
s
singlete
t
triplete
mmol
micromoles
THF
tetrahidrofurano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Todos los cloruros de acido usados o bien estaban disponibles comercialmente o bien se prepararon segun el siguiente metodo general:
Se cargaron acido 4-clorobenzoico (67 mg, 425 mmol), DCM (2 ml) y DMF (1 gota) en un MFR bajo nitrogeno. Se enfrio la mezcla hasta 0°C, entonces se trato con cloruro de oxalilo (70 ml, 811 mmol) mientras se agitaba. Se permitio que la mezcla se calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo 1: 6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina esta disponible comercialmente ((CAS- 899373-19-4) por ejemplo Ambinter, Aurora Fine Chemicals, Tim Tec Inc., Interchim). Alternativamente puede prepararse segun el siguiente procedimiento (metodo 1):
A una suspension de 4-amino-N-hidroxi-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina (producto intermedio 1, 95 mg, 0,37 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) y piridina anhidra (1 ml) se le anadio cloruro de 2-furollo (53 mg, 0,41 mmol) en una disolucion de tolueno anhidro (3 ml) a 0°C en un tubo sellado bajo una atmosfera de nitrogeno.
Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Tras este tiempo se calento la mezcla a 115°C durante 18 h, se permitio que se enfriase hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Se diluyo el producto en bruto con dCm (10 ml), se extrajo con agua (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la concentration a presion reducida, se purifico el producto en bruto mediante HPLC preparativa, metodo A para dar el ejemplo 1 (62 mg, 50%).
Ejemplo 39: N-Fenil-6-(piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (metodo 2)
Se agito durante 2 h una mezcla de acido picollnico (90 mg, 0,73 mmol) y carbonildi-imidazol (0,12 g, 0,73 mmol) en piridina (1 ml). Se anadio N-fenil-6-(5-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 4, 100 mg, 0,41 mmol) y se calento la mezcla resultante hasta 100°C y se agito durante 24 h. En un recipiente separado, se agito una segunda mezcla de acido picollnico (90 mg, 0,73 mmol) y carbonildi-imidazol (0,12 g, 0,73 mmol) en piridina (1 ml) durante 90 minutos y se anadio a la primera mezcla, que se agito durante 24 h adicionales a 100°C. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, se concentro a vaclo y se suspendio en disolucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. Se separo el solido por filtration, se lavo con agua, acetato de etilo y metanol y se seco a vaclo para dar el compuesto del tltulo (73 mg, 54%).
Ejemplo 42: N-Metil-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazin-2,4- diamina (metodo 3)
A una disolucion de 2-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-3-ol (preparada de una manera analoga al producto intermedio 58, 85 mg, 0,23 mmol) en dMsO (5 ml) se le anadio hidroxido de potasio (77 mg, 138 mmol) y 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano (159 mg, 760 mmol). Se calento la disolucion resultante a 120°C durante 12 h, se permitio que se enfriase hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (10 ml) y se lavo con salmuera (3 x 10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC prep. (metodo A) para dar el compuesto del tltulo como un solido color crema (58 mg, 57%).
Ejemplo 46: N-Metil-N-fenil-6-(5-piperidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (metodo 4)
Se anadio piperidina (51 ml, 518 mmol) a N-metil-N-fenil-6-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina (producto intermedio 60, 100 mg, 259 mmol) en DMF anhidra (1 ml) que se habla cargado previamente en un MFR bajo nitrogeno. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces se diluyo la mezcla con 35 ml de EtOAc. Entonces se extrajo la disolucion con disolucion ac. sat. de cloruro de amonio (3 x 6 ml), salmuera (6 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Tras la purificacion mediante HPLC preparativa, metodo A y basificacion libre posterior con disolucion ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se obtuvo el compuesto del tltulo (17 mg, 19%).
Ejemplo 67: N-Metil-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
En un tubo sellado bajo nitrogeno se coloco 4-amino-N-hidroxi-6-(metil-3-metilfenil-amino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina (producto intermedio 1, 100 mg, 380 mmol). Entonces se anadieron 5 ml piridina anhidra seguido por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cloruro de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-nicotinollo (preparado de una manera analoga al producto intermedio 57, 91 mg, 380 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Tras este tiempo se calento la mezcla a 115°C durante 18 h, se permitio que se enfriase y se concentro a vaclo. Se cargo el residuo en bruto sobre una columna de sllice Isolute de 2 g en una cantidad minima de DCM y se eluyo con el 20-50% de acetato de etilo-heptano para dar el compuesto del tltulo (54 mg, 32%).
Ejemplo 70: 2-{[4-Amino-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil-amino}-etanol (metodo 5)
Se agitaron juntos 6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (preparada de manera analoga al ejemplo 2, 100 mg, 310 mmol) y carbonato de potasio (86 mg, 620 mmol) en un tubo sellado en DMF (5 ml). Se anadio 2-bromoetanol (26 pl, 310 pmol) y se calento la reaccion a 110°C durante 18 h. Se anadieron carbonato de potasio (43 mg, 310 pmol) y 2-bromoetanol (26 ml, 310 mmol) y se agito la reaccion a 110°C durante 18 h adicionales. Tras el enfriamiento y la evaporacion del disolvente, se disolvio el residuo en bruto en agua (30 ml) y se extrajo dos veces con DCM (30 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vaclo. Se purifico el residuo en bruto usando HPLC prep., metodo B para dar el compuesto del tltulo deseado (14 mg, 12%).
Ejemplo 71: Bencilamida del acido 3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5- carboxflico (metodo 6)
Se calentaron ester etilico del acido 3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxilico (preparado de manera analoga al ejemplo 73, ejemplo 73, 80 mg, 230 mmol), bencilamina (50 ml, 230 mmol) y etanol (4 mL) a reflujo durante 4 h. Tras la evaporacion del disolvente, se cargo el residuo en bruto sobre una columna de sllice preempaquetada Isolute de 5 g en una cantidad minima de DCM y se eluyo con el 10-30% de acetato de etilo- heptano para dar el compuesto del tltulo (79 mg, 85%).
Ejemplo 75: Metilamida del acido 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}- tiofen-2-carboxflico
Al acido5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-carboxilico (producto intermedio 62, 316 mg, 0,80 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se le anadio CDI (190 mg, 1,17 mmol). Se agito la mezcla durante 2 h y entonces se anadio a 50°C durante 3 h. Tras este tiempo se anadio mas CDI (190 mg, 1,17 mmol) y se calento la mezcla a 65°C durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio metilamina (2 M en THF, 3,5 ml, 7 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se diluyo la mezcla de reaccion con DCM (20 ml), se extrajo con disolucion acuosa de hidroxido de sodio (1 M, 20 ml), salmuera saturada (20 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. La evaporacion del disolvente dio una goma naranja que se purifico mediante HPLC preparativa (metodo A) y luego mediante cromatografia sobre sllice eluyendo con el 4% de MeOH-DCM para dar el compuesto del tltulo (27 mg, 8%).
Ejemplo 76: 6-[5-(2-Metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
A 3-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-ol (producto intermedio 63, 0,31 mmol) se le anadio DMF (2 ml), carbonato de potasio (85 mg, 0,52 mmol) y yoduro de metilo (19 ml, 0,31 mmol). Se agito la mezcla resultante durante 2 h, tiempo tras el cual se anadio yoduro de metilo adicional (40 ml, 0,62 mmol). Se agito la reaccion durante 1,5 h adicionales, tiempo tras el cual se anadio yoduro de metilo adicional (60 ml, 0,93 mmol). Se repitio esta secuencia dos veces mas, tras lo cual el material de partida se habia consumido. Se diluyo la mezcla en bruto con acetato de etilo (10 ml), se extrajo con agua (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la concentracion a presion reducida, se purifico el producto en bruto mediante cromatografia sobre sllice eluyendo con un gradiente del 2% al 6% de MeOH-DCM y luego mediante trituracion con metanol caliente (2 ml) para dar el compuesto del tltulo (44 mg, 38%).
Ejemplo 79: (5-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-il)-morfolin-4- il-metanona
Al acido 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-carboxilico (preparado de una manera analoga al producto intermedio 62, 24 mg, 61 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml) se le anadio clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (17 mg, 73 mmol), HOAt (4,1 mg, 31 mmol) y morfolina (10 ml, 92 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h, se anadieron morfolina (10 ml, 92 mmol) y clorhidrato de (3- dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (9 mg, 39 mmol) adicionales. Se agito la mezcla durante 2 h adicionales, luego se diluyo con acetato de etilo (5 ml) y se extrajo con acido citrico acuoso (1 M, 5 ml), NaOH 1 M (5 ml), salmuera saturada (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. La eliminacion del disolvente dio una goma que se purifico sobre silice eluyendo con acetato de etilo-heptanos al 10% para dar el compuesto del tltulo (20 mg, 71%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A N-metil-N-fenil-6-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 60, 63 mg, 0,16 mmol) se le anadio clorhidrato de 3-(4-fluoro-fenil)-azetidina (producto intermedio 122, 39 mg, 0,19 mmol). Se anadieron disiopropiletilamina (42 ml) y dioxano (1 ml) y se calento la mezcla a 70°C durante 4 h. Se diluyo la mezcla con acido cltrico 1 M para dar un precipitado que se filtro. Se lavo el lecho con una disolucion ac. de bicarbonato de sodio 1 M (2 ml), agua (2 ml) y entonces se suspendio el solido en MeOH (2 ml) para dar el compuesto del tltulo (48 mg, 65%).
Ejemplo 143: 6-{5-[6-(2-Metoxi-etoximetil)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4- diamina (metodo 7)
Se anadio a THF seco (2 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno, 2-metoxietanol (20 mg, 0,26 mmol) seguido por hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 10 mg, 0,26 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min cuando se anadio metanosulfonato de 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-
1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metilo (producto intermedio 128, 78 mg, 0,17 mmol). La mezcla se volvio negra y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con DCM (5 ml) y se lavo con una disolucion ac. 1 M de disolucion de bicarbonato de sodio (5 ml), salmuera saturada (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. La evaporacion del disolvente dio una goma que se purifico mediante HPLC, metodo A, para dar el compuesto del tltulo (6,8 mg, 8%).
Ejemplo 144: N-Metil-N-fenil-6-{5-[6-(tetrahidro-furan-3-iloximetil)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
A una disolucion de acetato de rodio (3 mg, 0,007 mmol), trietilamina (15 ml, 0,11 mmol) en 3-hidroxitetrahidrofuran (0,15 ml) se le anadio 6-[5-(6-N-tolueno sulfonil-hidrazonometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina (producto intermedio 100, 30 mg, 0,55 mmol). Se calento la mezcla a 90°C durante 2,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyo la mezcla con DCM (2 ml), se extrajo con una disolucion ac. 1 M de bicarbonato de sodio (2 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporacion del disolvente dio una goma roja que se purifico mediante HPLC (metodo C) para dar el compuesto del tltulo (2,3 mg, 9,4%).
Ejemplo 145: N-Metil-N-fenil-6-{5-[(1R,3R,5S)-8-(3,3,3-trifluoro-propil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-
[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazin-2,4-diamina racemica (metodo 8)
A 6-[(1R,3R,5S)-5-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
racemica (producto intermedio 101, 30 mg, 0,08 mmol) se le anadieron DCE (1 ml), acido acetico glacial (14 mg), cianoborohidruro de sodio (8 mg, 0,12 mmol) y 3,3,3-trifluoropropanal (13 mg, 0,1 mmol). Se agito la mezcla a durante 2 h, cuando se anadieron cianoborohidruro de sodio (8 mg, 0,12 mmol) y 3,3,3-trifluoropropanal (13 mg, 0,1 mmol) adicionales y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces se anadio cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,24 mmol) y 3,3,3-trifluoropropanal (26 mg, 0,2 mmol) adicionales y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se diluyo la reaccion con DCM (3 ml), se extrajo con una disolucion ac. 1 M de disolucion de bicarbonato de sodio (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. La evaporacion dio un solido de color amarillo palido que se purifico mediante HPLC, metodo A, para dar el compuesto del tltulo (20 mg, 53%).
Ejemplo 156: 2-N-(2-Metoxietil)-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
Se anadio 2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina (preparada de manera analoga al ejemplo 41, 0,100 g, 0,232 mmol) a carbonato de cesio (0,151 g, 0,465 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente seguido por la adicion de 1-bromo-2-metoxietano (22 ml, 0,232 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calento hasta 50°C durante 18 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Se disolvio el residuo en EtOAc y se lavo con agua. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para obtener un solido marron. Se purifico el solido mediante HPLC preparativa, metodo A para proporcionar el compuesto del tltulo (2,8 mg, 2,5%).
Ejemplo 157: 2-N-(2-metoxietil)-4-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
Se preparo 2-N-(2-metoxietil)-4-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina a partir de 2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina (preparada de manera analoga al ejemplo 41, 0,100 g, 0,232 mmol) segun el metodo descrito para el ejemplo 156.
Se purifico el compuesto en bruto mediante HPLC preparativa, metodo A, para proporcionar el compuesto del tltulo (1,6 mg, 1,4%).
Ejemplo 159: 1-[4-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2,2,2- trifluoroetan-1-ona (metodo 9)
5 A clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 105, 0,050 g, 0,129 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio trietilamina (44,8 ml, 0,321 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 10 min. Se anadio anhldrido trifluoroacetico (24 ml, 0,257 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 36 h. Se diluyo la mezcla con DCM y se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se 10 filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico el compuesto en bruto mediante trituracion con heptano y se recogio el precipitado mediante filtracion a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (2,4 mg, 4,2%).
Ejemplo 161: 1-[4-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2-
metilpropan-1-ona
Al acido 2-metilpropanoico (27,0 ml, 0,299 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio DIPEA (109 ml, 0,624 mmol) a 15 temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 5 min. Se anadio hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1- iloxi)[tris(dimetilamino)]fosfonio (0,121 g, 0,274 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito durante 5 min. Se anadio clorhidrato de 2-N-metil-2-Nfenil-6-[5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto
intermedio 105, 0,100 g, 0,249 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua, se extrajo con EtOAc y se lavo la fase organica con salmuera. Se secaron los extractos 20 organicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Se purifico el compuesto en bruto mediante FCC (DCM:MeOH 90:10) para proporcionar el compuesto del tltulo (96 mg, 88%).
Ejemplo 167: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5- triazin-2,4-diamina
Se anadio 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (preparada de una 25 manera analoga al producto intermedio 60, 0,110 g, 0,285 mmol) a una mezcla de carbonato de potasio (0,071 g, 0,518 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 5 min. Se anadio clorhidrato de 4- [(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidina (producto intermedio 179, 0,060 g, 0,259 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio en agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro, se 30 filtraron y se concentraron a presion reducida. Se purifico el compuesto en bruto mediante FCC (EtOAc: heptano 1:1) y HPLC preparativa, metodo A, para proporcionar el compuesto del tltulo (22,1 mg, 18%).
Ejemplo 173: 6-[5-(1-Bencilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
A clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 105, 0,100 g, 0,257 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite 35 mineral, 0,012 g, 0,309 mmol) a 0°C y se agito durante 5 min. Se anadio bromuro de bencilo (30,6 ml, 0,257 mmol), se calento la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Entonces se calento la mezcla a 45°C durante 18 h y volvio a tratarse con bromuro de bencilo (30,6 ml, 0,257 mmol). Entonces se calento la mezcla a 50°C durante 18h y se agito a temperatura ambiente durante 72 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM y entonces se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se seco la fase organica 40 sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico el compuesto en bruto mediante HPLC preparativa, metodo A, para proporcionar el compuesto del tltulo (2,2 mg, 1,9%).
Ejemplo 174: 2-N-Fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4- diamina
A 2-N-fenil-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 134, 0,100 g, 45 0,268 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio DIPEA (93,6 ml, 0,537 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente
durante 5 min. Se anadio clorhidrato de 4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidina (producto intermedio 179, 0,063 g, 0,268 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces se calento la mezcla de reaccion hasta 50°C durante 18 h y hasta 70°C durante 36 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se 50 concentro a presion reducida. Se purifico el compuesto en bruto mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del tltulo (10,8 mg, 8,9%).
Ejemplo 178: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-[5-(4-{[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]metil}piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-
1,3,5-triazin-2,4-diamina (metodo 10)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina (lote 1 del ejemplo 175, 36,8 mg, 0,077 mmol) en DCM (2 ml) se le anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (13,22 mg, 0,077 mmol) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Volvio a tratarse la mezcla de reaccion con acido 3-cloroperoxibenzoico (13,22 mg, 0,077 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se lavo la mezcla de reaccion con una disolucion acuosa al 5% de tiosulfato de sodio y disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. Se purifico el compuesto en bruto mediante HPLC preparativa, metodo A, para proporcionar el compuesto del tltulo (6,2 mg, 16%).
Ejemplo 216: 6-(5-{4-[(Ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
Se anadieron carbonato de potasio (0,107 g, 0,776 mmol) y 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 60, 0,150 g, 0,388 mmol) a una disolucion de sal de clorhidrato de 4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidina (producto intermedio 198, 0,160 g, 0,776 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 h y luego se evaporo a vaclo para eliminar la DMF. Se disolvio el residuo en bruto en EtOAc (5 ml) y se lavo con agua (3 x 3 ml). Se combinaron los lavados acuosos, volvieron a extraerse con EtOAc (2 x 3 ml). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un residuo marron en bruto que se purifico mediante HPLC preparativa, metodo B, para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (28 mg, 16%).
Ejemplo 221: 2-N-Fenil-6-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (metodo 11)
Se anadio piperidina (0,483 ml, 4,902 mmol) a una disolucion de 2-N-fenil-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-
1,3,5-triazin-2,4-diamina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 134, 0,913 g, 2,451 mmol) en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante dos dlas antes de concentrarse. Se disolvio el residuo resultante en EtOAc y agua, y se lavo sucesivamente con HCl ac. 1 M y salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. Se purifico el compuesto en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (heptano: EtOAc 3:2) para proporcionar el compuesto del tltulo (100 mg, 26%).
Ejemplo 256: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-
2,4-diamina (metodo 12)
Se disolvio 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 204, 0,312 g, 1,5 mmol) en una mezcla de THF (2 ml), MeOH (2 ml) y agua (1 ml); se anadio hidroxido de litio (0,188 g, 4,5 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentro la mezcla, se disolvio el residuo en agua (1 ml) y se neutralizo la mezcla. Se extrajo esto con EtOAc (2 x 10 ml), se secaron los extractos organicos sobre sulfato de sodio y se concentraron a vaclo. Se lavo el material en bruto con pentano (2 x 10 ml) para proporcionar acido 1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazole-3-carboxllico (0,200 g, 69%). Entonces se preparo 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 Hpirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina a partir de acido 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-3-carboxllico (0,159 g, 0,820 mmol) y 4-amino-N-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 0,125 g, 0,483 mmol) segun el metodo descrito para el ejemplo 251 para proporcionar el compuesto del tltulo (0,110 g, 55%).
Ejemplo 258: 3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida (metodo 13)
A una disolucion de 3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (preparada de manera analoga al ejemplo 73, 0,2 g, 0,58 mmol) en tolueno (10 ml) a 0°C se le anadio trimetilaluminio (2 M en tolueno, 0,88 ml, 1,7 mmol) a lo largo de un periodo de 5 min y entonces se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio 6-metoxipiridin-3-amina (0,21 g, 1,7 mmol) y se calento la mezcla hasta 60°C durante 15 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se extinguio con agua con hielo. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml) y se concentraron las fases organicas a vaclo. Se suspendio el residuo en acetonitrilo durante 30 min y se separo por filtracion el precipitado resultante para proporcionar el compuesto del tltulo (0,100 g, 43%).
Ejemplo 261: 2-N-Metil-6-[5-(3-fenoxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se anadieron trietilamina (2 ml, 14,04 mmol) y bromuro de bencilo (1,2 ml, 10,0 mmol) a una disolucion de acido 3- oxociclobutano-1-carboxllico (1,0 g, 8,77 mmol) en THF (10 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio EtOAc (10 ml) y se lavo la mezcla con agua seguido por acido clorhldrico 1 M y luego salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
con un gradiente del 0-15% de EtOAc en hexano para proporcionar 3-oxociclobutano-1-carboxilato de bencilo (0,938 g, 53%). Se disolvio una porcion de 3-oxociclobutano-1-carboxilato de bencilo (0,800 g, 3,92 mmol) en una mezcla de THF (2,5 ml) y agua (2,5 ml) y se enfrio hasta 0°C. Se anadio borohidruro de sodio (0,051 g, 1,96 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se anadio EtOAc (10 ml). Se lavo esto con agua y luego salmuera y entonces se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-10% de EtOAc en hexano para proporcionar 3-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de bencilo (0,715 g, 88%). Se disolvio una porcion de 3-hidroxiciclobutano-1- carboxilato de bencilo (0,400 g, 1,94 mmol) en THF (10 ml) y se anadieron fenol (0,547 g, 5,83 mmol) y trifenilfosfina (0,662 g, 2,52 mmol). Se anadio gradualmente azodicarboxilato de dietilo (0,4 ml, 2,52 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporo la mezcla y entonces se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavo la fase organica con salmuera y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-15% de EtOAc en hexano para proporcionar 3-fenoxiciclobutano-1-carboxilato de bencilo (0,450 g, 82%). Se disolvio una porcion de 3-fenoxiciclobutano-1-carboxilato de bencilo (0,400 g, 1,42 mmol) en EtOH (10 ml) y se anadio paladio al 10% sobre carbono (0,010 g). Se agito la mezcla bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtro la mezcla y se evaporo el filtrado. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-10% de EtOAc en hexano para proporcionar acido 3-fenoxiciclobutano-1-carboxllico (0,245 g, 95%). Entonces se preparo 2-N-metil-6-[5-(3-fenoxiciclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina a partir de acido 3-fenoxiciclobutano-1-carboxllico (0,190 g, 0,985 mmol) y 4-amino-N-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 0,150 g, 0,579 mmol) segun el metodo descrito para el ejemplo 209. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con el 10% de MeOH en hexano para proporcionar el compuesto del tltulo como una mezcla de isomeros (0,095 g, 42%).
Ejemplo 264: 2-N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina
(metodo 14)
Se anadieron trietilamina (1,10 ml, 7,58 mmol) y 1H-benzotriazol-1-ol (0,77 g, 5,05 mmol) a una disolucion de clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (0,97 g, 5,05 mmol) en DMF (10 ml) y se agito la mezcla durante 20 min a temperatura ambiente. Se anadio acido picollnico (0,62 g, 5,05 mmol) y se agito la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente. Se anadio 4-amino-6-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-N'-hidroxi-1,3,5-triazin-2- carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 73, 1,50 g, 5,05 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche antes de calentarse hasta 85°C durante aproximadamente 24 h. Se purifico el compuesto en bruto sobre resina Ambersep pero quedaban las impurezas. Entonces se lavo sucesivamente el residuo con EtOAc, acetona y MeOH y finalmente MeOH caliente para proporcionar el compuesto del tltulo (330 mg, 17%).
Ejemplo 279: (5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo)
Se anadio cloruro de oxalilo (91 ml, 1078 mmol) a una disolucion de ester 2-metllico del acido piridin-2,5-dicarboxllico (91 mg, 501 mmol) bajo una atmosfera inerte en DCM (3 ml) y DMF (0,3 ml). Se agito la disolucion a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporo hasta sequedad. Se suspendio el solido resultante en piridina anhidra (10 ml) y se anadio 4-amino-N-hidroxi-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 100 mg, 385 mmol). Se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 16 h bajo nitrogeno. Al formarse el producto intermedio de ester, detectado mediante CL/EM, se calento la mezcla de reaccion hasta 100°C durante 4 h adicionales y entonces se enfrio hasta temperatura ambiente. Entonces se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el residuo resultante adicionalmente mediante recristalizacion en MeOH caliente para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color marron claro (59 mg, 38%). Metodo A HPLC-EM: Mh+ requiere m/z=405; hallado: m/z=405,1, Rt=3,72 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,39 (1 H, s), 8,69 (1 H, d), 8,29 (1 H, d), 7,52 (1 H, s), 7,42 (4H, m), 7,28 (2H, d), 3,94 (3H, s) y 3,48 (3H, s).
Ejemplo 280: (5-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2-
trifluoroetil)piridin-2-carboxamida)
A una suspension de 2,2,2-trifluoro-etilamina (39 mg, 395 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) se le anadio bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABAL-Me3) (101 mg, 395 mmol). Se agito la disolucion resultante a 40°C durante 1 h. Entonces se anadio 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-carboxilato de metilo (preparado de manera analoga al ejemplo 279, 80 mg, 197 mmol) a la disolucion y se agito la mezcla de reaccion durante 16 h adicionales a 80°C. Se extinguio la mezcla de reaccion con HCl 1 M (1 ml), se evaporo hasta sequedad y se redisolvio en DCM. Se lavo la disolucion organica con agua (3 x 25 ml), se seco sobre sulfato de magnesio, se evaporo y se purifico mediante cromatografla en sllice (EtOAc:heptano 50:50) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (40 mg, 43%).
Se prepare 6-[5-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina disolviendo 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(pirimidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (ejemplo 281, 20 mg, 52,3 mmol) y carbonato de cesio (20 mg, 61,3 mmol) en MeOH (1 ml). Se evaporo la mezcla resultante hasta sequedad, se 5 suspendio en agua caliente y se filtro. Se lavo adicionalmente el solido blanco recogido con agua destilada y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (13 mg, 62%).
Ejemplo 284: 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxamida (metodo 15)
A una disolucion de acido 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- 10 carboxllico (producto intermedio 124, 50 mg, 128 mmol) en DCE (10 ml) y DMF (100 ml) se le anadio cloruro de oxalilo (22 ml, 256 mmol). Se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporo hasta sequedad y se resuspendio en una disolucion de amoniaco en dioxano (7N, 10 ml). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente y luego se vertio en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 X 50 ml) y se secaron las fases organicas combinadas y se concentraron a vaclo para proporcionar un solido amarillo 15 en bruto. Se suspendio el material en bruto en MeOH, se filtro y se lavo con MeOH adicional. Se recristalizo el solido resultante en dioxano y agua para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (15 mg, 30%).
Ejemplo 291: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
A una disolucion de [5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metanol 20 (ejemplo 295, 30 mg, 79 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le anadio ester 2,2,2-trifluoro-etllico del acido trifluorometanosulfonico (56 mg, 239 mmol). Se enfrio la disolucion hasta 0°C y se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 7 mg, 159 mmol) bajo una atmosfera inerte y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Entonces volvio a tratarse la mezcla de reaccion con ester 2,2,2-trifluoro-etllico del acido trifluorometanosulfonico (56 mg, 239 mmol) e hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 7 mg, 159 mmol) 25 y se agito durante 48 h adicionales a temperatura ambiente. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua (20 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 25 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en sllice (el 3% de MeOH en DCM) y entonces volvio a purificarse mediante HPLC preparativa-EM (metodo B) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (5,6 mg, 15%).
30 Ejemplo 293: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina (metodo 16)
A una disolucion de [5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metanol (producto intermedio 125, 50 mg, 132 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (11 ml, 139 mmol) y trietilamina (20 ml, 145 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 90 min a temperatura ambiente 35 bajo una atmosfera inerte y luego se evaporo hasta sequedad. Se disolvio el solido resultante en DCM (10 ml), pirrolidina (24 ml, 333 mmol) y trietilamina (46 ml, 333 mmol) y se agito durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. Se observo una reaccion incompleta de modo que se calento la reaccion a 35°C durante 16 h adicionales. Entonces se lavo la mezcla de reaccion con agua (3 x 25 ml) y se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto resultante mediante 40 cromatografla en sllice (el 5% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido beis (25 mg, 45%).
Ejemplo 294: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[1-(pirrolidin-1-il)etil]piridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4- diamina
A una disolucion de 1-[6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etan-1-ona 45 (preparada de manera analoga al ejemplo 296, 100 mg, 257 mmol) y pirrolidina (53 ml, 643 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0°C bajo nitrogeno, se le anadio isopropoxido de titanio (183 mg, 643 mmol) gota a gota. Se permitio que la mezcla de reaccion se calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Entonces se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se anadio borohidruro de sodio (29 mg, 771 mmmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h y entonces se extinguio con agua (10 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 25 ml). Se 50 secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en sllice (el 2% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido beis (13 mg, 12%).
Ejemplo 295: [5-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metanol
A una disolucion de 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo (preparado de manera analoga al ejemplo 279, 500 mg, 1,23 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0°C, se le anadio borohidruro de sodio (95 mg, 2,46 mmol) en porciones bajo nitrogeno. Se sonico la disolucion resultante brevemente y se agito a 40°C durante 1 h. Entonces se permitio que la mezcla de reaccion se agitase a temperatura 5 ambiente durante 16 h adicionales. Se extinguio la reaccion con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el producto en bruto como un solido amarillo. Se trituro el solido con MeOH, se filtro y se lavo adicionalmente con dietil eter (100 ml) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color salmon (305 mg, 67%).
10 Ejemplo 304: 1-[5-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]etan-1-ona
A una disolucion de 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo (preparada de manera analoga al ejemplo 279, 1,00 g, 2,47 mmol) en THF anhidro (30 ml) a -78°C se le anadio bromuro de metilmagnesio (disol. 3 M en eter, 907 ml, 2,72 mmol) gota a gota bajo una atmosfera inerte. Se agito la disolucion resultante a -78°C durante 1 h y entonces se permitio que se calentase hasta temperatura 15 ambiente tras lo cual se continuo agitando durante 1 h adicional. Se enfrio la mezcla de reaccion de nuevo y se extinguio con acetona (1 ml) y una disolucion ac. de acido cltrico al 10%. (5 ml). Se extrajo la mezcla de reaccion con EtOAc (3 x 50 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificaron 50 miligramos del material en bruto resultante mediante HPLC preparativa-EM (metodo C) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino 20 (21 mg).
Ejemplo 312: 2-N-(2-Metoxietil)-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-
1.3.5- triazin-2,4-diamina (metodo 17)
A una disolucion de [5-(3-{4-amino-6-[(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridin-2-il]- metanol (producto intermedio 130, 185 mg, 0,44 mmol) en DCM (40 ml) se le anadio cloruro de metanosulfonilo 25 (48 ml, 0,61 mmol) gota a gota, seguido por trietilamina (92 ml, 0,66 mmol). Se agito la disolucion resultante durante
3 h bajo una atmosfera inerte. Se observo una reaccion incompleta de modo que se anadieron cloruro de metanosulfonilo (9 ml, 0,10 mmol) y trietilamina (16 ml, 0,11 mmol) adicionales y se continuo agitando durante 1 h. Se lavo la mezcla de reaccion con agua (2 x 50 ml) y se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio y se evaporo hasta sequedad para proporcionar el producto intermedio de ester 5-(3-{4-amino-6-[(2-metoxi-etil)-fenil-amino]- 30 [1,3,5]triazin-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridin-2-ilmetllico del acido metanosulfonico. En un matraz separado, se
anadio gota a gota 2,2,2-trifluoro-etanol (190 ml, 2,64 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 97 mg, 2,42 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0°C bajo nitrogeno. Se agito la disolucion resultante a 0°C durante 30 min y luego se transfirio por medio de una canula a una disolucion del producto intermedio de ester 5-(3-{4-amino-6-[(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-[1,3,5]triazin-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piridin-2-ilmetllico del acido 35 metanosulfonico (220 mg, 0,44 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0°C gota a gota. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 h. Se extinguio la reaccion con una disolucion ac. saturada de cloruro de amonio (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto mediante cromatografla en sllice (el 2% de MeOH en DCM) y luego adicionalmente mediante HPLC preparativa-EM (metodo 40 C) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (21 mg, 10%).
Ejemplo 314: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina
A una disolucion de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 16 mg, 0,41 mmol) en DMF anhidra (20 ml) a 0°C se le anadio clorhidrato de 6-[5-(azetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- 45 diamina (producto intermedio 129, 50 mg, 0,138 mmol) y ester 2,2,2-trifluoro-etllico del acido trifluorometanosulfonico (160 mg, 0,69 mmol) bajo nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 h y luego se extinguio con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se evaporo hasta sequedad. Se disolvio el solido obtenido en EtOAc (20 ml), se lavo con agua (2 x 25 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo hasta sequedad. Se purifico el producto en bruto resultante mediante cromatografla en sllice (el 2% de MeOH en 50 DCM) y luego adicionalmente mediante HPLC preparativa-EM (metodo B) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (5 mg, 9%).
Ejemplo 317: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2-trifluoroetano)sulfinil]metil}piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-
1.3.5- triazin-2,4-diamina (metodo 18)
A una disolucion de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}pi ridi n-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5- 55 triazin-2,4-diamina (ejemplo 316, 75 mg, 0,158 mmol) en THF (2,5 ml) y acetona (2,5 ml) se le anadio oxona (202 mg, 0,328 mmol) y una disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio (2 ml). Se agito la suspension
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
resultante a temperatura ambiente durante 4 h y 30°C durante 16 h. Se anadio oxona adicional (97 mg, 0,158 mmol) a la mezcla de reaccion y se continuo agitando durante 12 h adicionales a 35°C. Se enfrio la disolucion hasta temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa-EM (metodo C) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (16 mg, 21%).
Ejemplo 323: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-
2,4-diamina
A una disolucion de sal de clorhidrato de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina (38 mg, 0,231 mmol) en THF anhidro (3 ml) se le anadio DABAL-Me3 (bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano) (57 mg, 0,231 mmol) a temperatura ambiente. Se calento la disolucion bajo nitrogeno a 40°C durante 3 h y se anadio N-metil-N-fenil-6-(5- triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (producto intermedio 60, 60 mg, 0,155 mmol). Se calento la mezcla de reaccion resultante a 80°C durante 5 h y entonces se extinguio con agua (2 ml) gota a gota. Se extrajo la disolucion en EtOAc (3 x 25 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con una disolucion ac. 1 M de HCl (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa-EM (metodo B) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (5 mg, 8%).
Ejemplo 324: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(3,3,3-trifluoropropiliden)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina
A una disolucion de yoduro de trifenil-(3,3,3-trifluoro-propil)-fosfonio (146 mg, 0,30 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) a 0°C bajo nitrogeno se le anadio terc-butoxido de potasio (34 mg, 0,3 mmol) en porciones. Se agito la suspension durante 10 min a 0°C y luego se anadio gota a gota a una disolucion de 1-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-
[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piperidin-4-ona (producto intermedio 131, 55 mg, 0,150 mmol) en dioxano anhidro (10 ml). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h y se evaporo hasta sequedad. Se disolvio el solido obtenido en DCM (25 ml) y se lavo con agua (25 ml), una disolucion ac. saturada de cloruro de amonio (25 ml) y salmuera (25 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio, se evaporo hasta sequedad y se purifico mediante HPLC preparativa-EM (metodo B) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (8 mg, 12%).
Ejemplo 327: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-
2,4-diamina (metodo 19)
Se anadieron DavePhos (2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 0,023 g, 0,058 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,024 g, 0,026 mmol) a una mezcla de 6-[5-(6-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 135, 0,100 g, 0,263 mmol) y 2,2,2-trifluoroetan- 1-amina (0,084 ml, 1,050 mmol) en THF (1 ml) bajo nitrogeno a temperatura ambiente. Se desgasifico la mezcla de reaccion burbujeando nitrogeno y se anadio gota a gota una disolucion 1 M de LiHMDS en THF (2,10 ml, 2,10 mmol) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion en condiciones de microondas (200 W, T = 120 C) durante 40 min (elevacion de 20 min, 20 min a 120°C) mientras se agitaba. A temperatura ambiente se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y se filtro. Se llevo el solido recogido a MeOH, se filtro y se lavo con una gran cantidad de MeOH y se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa, para proporcionar el compuesto del tltulo (7 mg, 6%).
Ejemplo 330: 2-{[5-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-
il]oxi}acetonitrilo
Se agito a 90°C una mezcla de 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-ol (producto intermedio 136, 0,150 g, 0,414 mmol), 2-yodoacetonitrilo (0,036 ml, 0,497 mmol), carbonato de cesio (0,270 g, 0,827 mmol) en DMF (2 ml) en un tubo de presion durante 18 h. Se anadieron 0,6 equivalentes adicionales de 2-yodoacetonitrilo y se agito la mezcla durante la noche a 90°C. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua, se recogio el precipitado mediante filtracion, se lavo con agua y se seco a vaclo. Se purifico el solido resultante mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo (3 mg, 2%).
Ejemplo 332: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(propan-2-il)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4- diamina (metodo 20)
Se calento una mezcla de 6-[5-(6-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 135, 0,100 g, 0,263 mmol), isopropilamina (0,087 ml, 1,052 mmol), DIPEA (0,091 ml, 0,525 mmol) en EtOH (1 ml) 3 veces en condiciones de microondas (primer tratamiento: 100 W, 130°C, 40 min;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
segundo tratamiento: 100 W, 130°C, 45 min; tercer tratamiento: 100 W, 130°C, 45 min). Se enfrio la mezcla de reaccion y se concentro a vacio. Se purifico el aceite oscuro resultante mediante HPLC preparativa, para proporcionar el compuesto del titulo (29 mg, 27%).
Ejemplo 346: 6-[5-(3-Fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se disolvio acido 3-fluoropiridin-2-carboxilico (1,75 g, 12,38 mmol) en piridina (15 ml) y se anadio clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2,74 g, 14,28 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio 4-amino-N'-hidroxi-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 4, 2,33 g, 9,52 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. La CL/EM mostro conversion incompleta, de modo que se anadio clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida adicional (1,30 g, 6,8 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, antes de calentarse hasta 60°C bajo nitrogeno durante 16 h. Se elimino la piridina a vacio y se anadio agua (100 ml) al residuo. Se extrajo la mezcla con EtOAc (100 ml), con la adicion de salmuera (100 ml) para ayudar a la separacion de una emulsion. Entonces se extrajo la fase acuosa con DCM (100 ml), que tambien formo una emulsion. Tras la separacion, se filtro la fase acuosa para eliminar una goma insoluble. Entonces se extrajo adicionalmente la fase acuosa con DCM (2 x 100 ml). Se secaron la fases de DCM y EtOAc combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacio para producir un solido de color naranja palido. Se purifico esto mediante FCC usando un gradiente del 0-8% de MeOH en DCM. Se purifico adicionalmente el producto en bruto mediante trituracion con DCM para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (0,425 g, 13%).
Ejemplo 358: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]piridin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
Se suspendio 2,2,2-tricloroetanocarboximidato de 1-[6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etilo (producto intermedio 139, 0,497 g, 0,93 mmol) en DCE (8 ml). Se anadieron 2,2,2- trifluoroetanol (0,669 ml, 9,29 mmol) y complejo de acido tetrafluoroborico-dietil eter (0,025 ml, 0,19 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 7 h. La CL/EM mostro conversion incompleta, de modo que se anadio complejo de acido tetrafl uoro bo ri co-dieti l eter adicional (0,125 ml, 0,93 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 21 h. Se anadieron DCM (100 ml) y bicarbonato de sodio ac. saturado (50 ml). Se separo la fase organica, se lavo con salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio para producir un solido marron, que se purifico mediante FCC usando un gradiente del 0-5% de MeOH en DCM. Entonces se purifico el producto en bruto mediante HPLC preparativa, metodo D, para proporcionar un solido blanquecino. Se purifico esto mediante FCC usando un gradiente del 0-3% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanquecino (0,022 g, 5%).
Ejemplo 366: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5- triazin-2,4-diamina
Se combinaron acido 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-carboxnico (producto intermedio 242, 0,133 g, 0,50 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,081 g, 0,50 mmol) en piridina (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio 4-amino-N-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 0,100 g, 0,39 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h antes de calentarse hasta 80°C durante 16 h. Se elimino la piridina a vacio y se repartio el residuo entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un solido naranja. Se purifico esto mediante FCC, usando un gradiente del 30-70% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (0,116 g, 61%). Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=489, hallado: m/z=489, Rt=4,58 min (100%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 9,06 (1 H, s), 8,41 (1 H, d), 7,47 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,96 (1 H, d), 5,34 (2H, s a), 4,64 (2H, t), 4,04 (2H, t), 3,97 (2H, q) y 3,65 (3H, s).
Ejemplo 384: 1-[3-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidin-1-il]etan-1- ona
Se combinaron 6-[5-(azetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 149, 85 mg, 0,26 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (32 ml, 0,28 mmol) y acido acetico (45 ml, 0,78 mmol) en DCE (5 ml) y se agitaron durante 3 h a temperatura ambiente. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg, 0,39 mmol) y se calento la mezcla hasta 70°C durante 5 h. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se concentro a vacio y se purifico mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (25 mg, 26%).
Ejemplo 386: (1R,5S,6S)-6-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-bencil-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona)
Se anadieron (1R,5S,6S)-3-bencil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (producto intermedio
254, 0,300 g, 1,098 mmol) en THF (9 ml) y agua (3 ml) e hidroxido de litio (32 mg, 1,31 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se anadio 1 equivalente adicional de hidroxido de litio y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h para proporcionar acido (1S,5R,6S)-3-bencil-2,4-dioxo-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxllico. Se disolvio una porcion de este acido (0,090 g, 0,367 mmol) en piridina (2 ml) 5 y se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (0,089 g, 0,551 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadio 4-amino-N-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 0,095 g, 0,367 mmol) y se calento la mezcla hasta 90°C durante la noche. Entonces se anadieron 0,5 equivalentes extra de acido que se habla activado usando 1,1'-carbonildiimidazol y se agito la mezcla a 90°C durante aproximadamente 1 h. Entonces se anadieron 0,5 equivalentes extra de acido que se 10 habla activado usando 1, 1 '-carbonildiimidazol y se agito la mezcla a 100°C durante aproximadamente 3 h. Se concentro la mezcla de reaccion a vaclo y se trituro el residuo con MeOH. Entonces se purifico el material en bruto mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (0,085 g, 49%).
Ejemplo 401: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-{5-[(4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}piperidin-1-il)carbonil]-1,2,4-
15 oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina (metodo 21)
Se anadio aducto de Bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (225 mg, 0,88 mmol) a clorhidrato de 4- {[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metilpiperidina (producto intermedio 267, 219 mg, 0,88 mmol) en THF seco (6 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a 40°C durante 2 h. Se anadio 3-{4-amino-6- [metil(fenil) amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (preparada de manera analoga al ejemplo 20 73, 200 mg, 0,58 mmol) a 40°C. Se calento la reaccion a 80°C durante 2 h antes de concentrarse a vaclo. Se llevo el
residuo a DMSO (6 ml) y se separo por filtracion el residuo inorganico. Se purifico el filtrado mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcinar dos lotes del compuesto del tltulo (lote 1: 33 mg, 11%). Se recupero algo de producto impuro de la purificacion por HPLC preparativa, se concentro este material, se diluyo con agua (50 ml), se acidifico con una disolucion ac. 1 N de HCl (hasta pH 4) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases 25 organicas combinadas con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Entonces se purifico este material en bruto mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del tltulo (lote 2: 83 mg, 28%).
Ejemplo 414: 2-N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
30 A una disolucion de 2-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina (ejemplo 413, 0,049 g, 0,101 mmol) en DmF (1 ml) se le anadio carbonato de potasio (0,028 g, 0,028 mmol) y yodometano (0,021 g, 0,152 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 14 h, tiempo tras el cual se anadio yodometano adicional (0,042 g, 0,304 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 56 h. La CL/EM indico conversion incompleta, de modo que se anadio yodometano adicional 35 (0,014 g, 0,105 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante 12 h. Tras este tiempo se anadio carbonato de
cesio (0,032 g, 0,105 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante 1 h. Se anadieron yodometano adicional (0,021 g, 0,152 mmol) y carbonato de cesio (0,064 g, 0,201 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante 14 h. Se anadieron hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,004 g, 0,105 mmol) y yodometano adicional (0,042 g, 0,304 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h a 50°C. Se extinguio la mezcla con agua / amoniaco / MeOH 40 (1 ml) y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a
vaclo. Se disolvio el solido en DMF (0,5 ml) y se anadieron hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,006 g, 0,152 mmol) y yodometano (0,042 g, 0,304 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua / amoniaco / MeOH (1 ml) y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante 45 HPLC, metodo B para proporcionar el compuesto del tltulo (0,004 g, 8%).
Ejemplo 422: 6-[5-(4-Aminociclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
(metodo 23)
A N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]carbamato de terc-butilo (ejemplo 423, 2,349 g, 5,035 mmol) se le anadio disolucion de cloruro de hidrogeno (4 M en 1,4-dioxano, 10 ml, 50 40 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentro la mezcla a vaclo, se anadio agua
y se neutralizo la fase acuosa hasta pH 7 usando bicarbonato de sodio ac. saturado. Se recogio el precipitado resultante mediante filtracion para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,877 g, 48%).
Ejemplo 425: N-[4-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexil]-2-
metilpropanamida (metodo 22)
55 A una disolucion de acido 2-metilpropanoico (0,03 g, 0,327 mmol) en DMF (5 ml) se le anadio DIPEA (0,122 ml, 0,682 mmol) seguido por hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)[tris(dimetilamino)]fosfonio (0,13 g, 0,3 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 5 min y se anadio 6-[5-(4-aminociclohexil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina (lote 1 del ejemplo 422, 0,1 g, 0,273 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentro, se extrajo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con el 0-10% de MeOH en DCM. Se disolvio el producto en bruto en EtOAc, se lavo con bicarbonato de sodio ac. saturado, se seco 5 sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (0,0255 g, 21%).
Ejemplo 429: 2-N-metil-6-[5-(4-fenoxiciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
A una disolucion de 4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclohexan-1-ol (ejemplo 424, 0,1 g, 0,272 mmol) en THF (4 ml) se le anadio fenol (0,03 g, 0,272 mmol), trifenilfosfina (0,09 g, 0,327 mmol) y N-{[(terc-butoxi)carbonil]imino}(terc-butoxi)formamida (0,08 g, 0,327 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 10 temperatura ambiente 16 h. Entonces se concentro la mezcla y se purifico mediante HPLC preparativa, metodo D, para proporcionar el compuesto del tltulo (0,010 g, 8%).
Ejemplo 432: 2-N-(6-Fluoropiridin-3-il)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se anadio acido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxllico (preparado de una manera analoga al producto intermedio 15 206, 0,216 g, 0,051 mmol) a una disolucion de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,049 g,
0,252 mmol) en piridina (1 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se anadio clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida adicional (0,0255 g, 0,1 mmol) y se agito la mezcla a 50°C durante 4 h. Se anadieron 4-Aamino-6-[(6-fluoropiridin-3-il)(metil)amino]-N'-hidroxi-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (producto intermedio 156, 0,05 g, 0,18 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,0163 g, 20 0,09 mmol) y se agito la mezcla a 50°C durante 16 h y luego a 60°C durante 5 h. Se disolvio la mezcla en EtOAc y
se lavo con agua, y luego cloruro de amonio ac. saturado, bicarbonato de sodio ac. saturado y luego salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante HPLC preparativa, metodo B, para proporcionar el compuesto del tltulo (0,002 g, 3%).
Ejemplo 436: 2-N-(2-Metoxietil)-6-[5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
25 diamina
Se anadio anhldrido tricloroacetico (0,181 ml, 0,989 mmol) a 4-amino-N'-hidroxi-6-[(2 metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-carboximidamida (producto intermedio 160, 0,250 g, 0,824 mmol) en tolueno (10 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 5 min. Se anadio piridina (3 ml) y se calento la mezcla hasta 85°C durante 1 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se disolvio el residuo en EtOAc. Se lavo esto con agua, bicarbonato de sodio ac. 30 saturado y luego salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro. Se disolvio el residuo en DMF (2 ml) y se anadieron clorhidrato de 3-fenoxiazetidina (0,13 g, 0,685 mmol) y DIPEA (0,499 ml, 1,370 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 13 h y entonces se concentro a vaclo. Se extrajo la mezcla con EtOAc (30 ml), se lavo con agua, bicarbonato de sodio ac. saturado y luego salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con el 0-2% de MeOH 35 en DCM. Se purifico adicionalmente el material en bruto mediante FCC, eluyendo con el 50% de EtOAc en heptano, luego el 0-2% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del tltulo (0,091 g, 29%).
Ejemplo 441: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-{5-[(2S)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina (metodo 24)
A una disolucion de clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- 40 diamina (ejemplo 438, 0,2 g, 0,535 mmol) en DCE (5 ml) se le anadio acetato de sodio (0,07 g, 0,8 mmol) y 3,3,3- trifluropropanal (0,12 g, 1,070 mmol) y se agito la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,17 g, 0,8 mmol) y se agito la mezcla de reaccion durante 2 h a temperatura ambiente. Se anadio DCM y se lavo la mezcla con bicarbonato de sodio ac. saturado, y luego salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con el 45 20-100% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (0,045 g, 19%).
Ejemplo 445: 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(3S)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirrolidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
Se anadio azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,96 g, 12,83 mmol) a una mezcla enfriada con hielo de (3R)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 10,70 mmol), 2,2,2-trifluroetanol (10,70 g, 106,95 mmol) y 50 trifenilfosfina (3,37 g, 12,83 mmol) en THF (24 ml). Se agito la mezcla a 70°C durante 18 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano para proporcionar (3S)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,393 g, 14%). Se disolvio esto en disolucion de cloruro de hidrogeno (4 M en 1,4-dioxano, 3 ml, 12 mmol) y se agito la mezcla durante 2 h. Se concentro la mezcla para proporcionar clorhidrato de (3S)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirrolidina (0,203 g, rendimiento del 68%). Se combino
esto con 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 60, 0,1 g, 0,259 mmol) y carbonato de potasio (0,13 g, 0,952 mmol) en DMF (2 ml) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se concentro la mezcla y se disolvio el residuo en EtOAc. Se lavo esto con bicarbonato de sodio ac. saturado seguido por salmuera, luego se 5 seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo. Se purifico el residuo mediante HPLC preparativa, metodo D, para proporcionar el compuesto del tltulo (0,006 g, 6%).
Ejemplo 464: 2-N-Metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se disolvio 4-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 291, 0,256 g, 10 0,82 mmol) en una disolucion 4 M de HCl en dioxano, se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h antes
de concentrarse y someterse a destilacion azeotropica dos veces con tolueno. Se usaron una porcion del residuo resultante (clorhidrato de [(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidina) (97 mg, 0,39 mmol) y 3-{4-amino-6- [metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (preparado de manera analoga al ejemplo 73, 90 mg, 0,26 mmol) segun el metodo descrito para el ejemplo 463 para preparar el compuesto del tltulo. Se 15 purifico el residuo en bruto mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del tltulo (36 mg, 27%).
Ejemplo 478: 5-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-carboxflico acido dimetilamida
Se agitaron juntos dimetilamina (248 ml, 0,495 mmol) y bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2,2.2]-octano (128 mg, 20 0,495 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) a 40°C bajo nitrogeno durante 1 h. Se anadio ester metllico del acido 5-{3-[4-
amino-6-(metilfenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-carboxllico (preparado de manera analoga al ejemplo 279, 80 mg, 0,198 mmol) y se agito la reaccion a 80°C durante aproximadamente 18 h. Entonces se permitio que la mezcla se enfriase hasta temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc (20 ml). Entonces se lavo la disolucion con HCl 2 M(2 x 6 ml), bicarbonato de sodio ac. saturado (2 x 6 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se 25 evaporo a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (el 0-3% de MeOH en DCM) y entonces se purifico adicionalmente el material obtenido mediante cromatografla ultrarrapida (el 0-80% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo (10 mg, 12%).
Ejemplo 481: 6-{5-[3-(Ciclopropilamino)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
30 Se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (62 mg, 0,380 mmol) a una disolucion de acido 3-fluoropiridin-2-carboxllico (50 mg, 0,354 mmol) en piridina anhidra (1 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente y se agito la mezcla durante 1 h. Se anadio 4-amino-N-hidroxi-6-(metil-3-metilfenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 66 mg, 0,253 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 60 min y luego a 90°C durante aproximadamente 18 h. Entonces se trato la mezcla con ciclopropanamina (300 ml, 4,32 mmol) 35 y se agito a 80°C durante 7 h. Entonces se diluyo la mezcla con EtOAc (35 ml) y se lavo con agua (10 ml), cloruro de amonio ac. saturado (2 x 6 ml) y acido clorhldrico 2 M (3 x 5 ml). Se lavaron las extracciones de acido clorhldrico combinadas con DCM (2 x 6 ml) y entonces se alcalinizaron mediante la adicion de hidroxido de sodio ac. 2 M. Se extrajo la disolucion resultante con DCM (4 x 7 ml), se lavaron las extracciones organicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante 40 cromatografla ultrarrapida (el 0-3% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del tltulo (17 mg, 17%).
Ejemplo 482: 6-[5-(3-Fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (metodo 26)
Se anadio clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (633 mg, 3,3 mmol) a una disolucion de acido 3-fluoropiridin-2-carboxllico (400 mg, 2,83 mmol) en piridina anhidra (6 ml) en un tubo sellado a temperatura 45 ambiente bajo nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio 4-amino-N- hidroxi-6-(metil-3-metilfenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 611 mg, 2,36 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Se anadio una disolucion de clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (315 mg, 1,15 mmol) en piridina anhidra (1 ml) y se agito la mezcla durante 2 h. Entonces se anadieron clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'- 50 etilcarbodiimida (100 mg, 0,52 mmol) y acido 3-fluoropiridin-2-carboxllico (70 mg, 0,5 mmol) adicionales y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 60°C durante aproximadamente 18 h. Entonces se diluyo la mezcla con EtOAc (75 ml) y se lavo con cloruro de amonio ac. saturado (4 x 15 ml), luego bicarbonato de sodio ac. saturado (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se evaporo a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (el 0-2% de MeOH en dCm) para proporcionar el 55 compuesto del tltulo (220 mg). Se disolvieron 20 mg de este material en MeOH (0,5 ml) y DMSO (0,3 ml) caliente y luego se anadio MeCN:agua 1:1 (1 ml). Se filtro el precipitado resultante, se lavaron los solidos con agua (2 x 1 ml) y
entonces se secaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (14 mg, 2%).
Ejemplo 487: 6-{5-[3-(Ciclopropilmetilamino)-piridin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4- diamina (metodo 25)
Se suspendieron 6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (preparada 5 de manera analoga al ejemplo 482, 50 mg, 0,137 mmol), 1-ciclopropilmetanamina (24 ml, 0,274 mmol) y carbonato de potasio (57 mg, 0,411 mmol) en DMF anhidra (2 ml) en un tubo sellado a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion a 90°C durante 3 h y luego a 100°C durante 18 h. Se diluyo la mezcla con DCM (10 ml) y entonces se lavo con cloruro de amonio ac. saturado (3 x 5 ml) y luego salmuera (5 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se evaporo a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla 10 ultrarrapida (el 0-1% de (amoniaco 7 M en MeOH) en DCM) para proporcionar el compuesto del tltulo (25 mg, 44%).
Ejemplo 492: 6-[5-(3-Isopropoxiazetidin-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (metodo 27)
Se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 9 mg, 0,22 mmol) a una disolucion de 1-{3-[4- amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-azetidin-3-ol (producto intermedio 166, 50 mg, 15 0,147 mol) en DMF anhidra (0,5 ml) a 0°C bajo nitrogeno y se agito la mezcla durante 10 min. Entonces se anadio
una disolucion de metanosulfonato de propan-2-ilo (26,7 ml, 0,221 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces se anadieron hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 9 mg, 0,22 mmol) y metanosulfonato de propan-2-ilo (26,7 ml, 0,221 mmol) adicionales y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyo la mezcla con EtOAc (10 ml), luego se lavo con carbonato de sodio 20 ac. saturado (4 x 5 ml), salmuera (5 ml) y se evaporo a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (el 0-2% de (amoniaco 7 M en MeOH) en DCM) para proporcionar el compuesto del tltulo como un vidrio de color amarillo claro (22 mg, 39%).
Ejemplo 495: N-Metil-6-[5-(3-fenoximetilazetidin-1-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (metodo 28)
25 Se agito ester terc-butllico del acido 3-fenoximetil-azetidina-1-carboxllico (producto intermedio 166, 50 mg, 0,189 mmol) en una mezcla de DCM (1 ml) y acido trifluoroacetico (0,25 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporo la mezcla a vaclo y se disolvio el residuo en DMF anhidra (0,5 ml). Se anadino DIPEA (165 pl, 0,945 mmol), seguido por una disolucion de N-metil-N-fenil-6-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina (preparada de una manera analoga al producto intermedio 60, 37 mg, 0,095 mmol) en DMF (1,5 ml). Se 30 agito la reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 42 h. Se diluyo la mezcla con EtOAc (15 ml), luego se lavo con cloruro de amonio ac. saturado (3 x 5 ml), carbonato de sodio ac. saturado (3 x 5 ml), salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (el 0-2% de MeOH en DCM) y entonces se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa, metodo D, para proporcionar el compuesto del tltulo (6 mg, 7%).
35 Tabla de ejemplos
Los siguientes ejemplos en la tabla se han preparado segun el metodo (M) indicado en la tercera columna.
Cuando se uso el metodo 4, dependiendo de los ejemplos, la presencia de una base (por ejemplo diisopropiletilamina o carbonato de potasio) era opcional.
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
1
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4- diamina 1 frVYH2 N '''' N 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=336; hallado: m/z=336, Rt=3,93 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,75 (1H, s), 7,52-7,42 (3H, m),7,38-7,28 (3H, m), 6,68 (1H, s),6,00-5,00 (2H, s a) y 3,65 (3H, s). 212b
2
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- fenil-[1,3,5]triazin-2,4- diamina |_| rrW" N'' N 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=322; hallado: m/z=322, Rt=3,62 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,68 (1H, s), 7,62-7,53 (3H, m),7,48-7,43 (1H, m), 7,35-7,28 (2H, m) 7,10-7,05 (1H, m) 6,60 (1H, s) 91"
3
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(3-metilfenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina "13 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=4,28 min (95%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) □ ppm 7,72 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,13 (3H, m), 6,66 (1H, d), 6,0-5,0 (2H, a d), 3,61 (3H, s) y 2,38 (3H, s). 272b
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
4
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(4-metilfenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina jfrVvm2 ■£< b 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=4,01 min (100%).1H-RMN (400 MHz, CDCI3) _ ppm 7,71 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,21 (4H, m), 6,66 (1H, d), 6,1-5,1 (2H, s a), 3,59 (3H, s) y 2,38 (3H, s). 661b
5
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(3-metoxifenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina /0y^yVVNH2 b 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366; hallado: m/z=366, Rt=4,12 min (98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) _ ppm 7,72 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,33 (1H, t), 6,92 (2H, m), 6,85 (1H, d),6,66 (1H, d), 5,98-5,08 (2H, s a),3,84 (3H, s) y 3,62 (3H, s). 791b
6
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(4-metoxifenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina 1 % 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366; hallado: m/z=366, Rt=4,09 min (98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) _ ppm 7,72 (1H, d), 7,46 (1H, s a), 7,22 (2H, d), 6,95 (2H, d), 6,65 (1H, d),5,97-5,00 (2H, s a), 3,85 (3H, s) y 3,58 (3H, s a). 1944b
7
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(3-clorofenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina 1 N ^ N 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=370/372; hallado: m/z=370/372, Rt=4,39 min (97%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) _ ppm 7,72 (1H, d), 7,46 (1H, d),7,36 (2H, m), 7,26 (2H, m), 6,66 (1H, d), 6,05-5,00 (2H, s a) y 3,60 (3H, s). 187b
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
8
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(4-clorofenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina 1 jfYVV1"8 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=370/372; hallado: m/z=370/372, Rt=4,39 min (100%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) □ ppm 7,71 (1H, d), 7,46 (1H, s a), 7,38 (2H, d), 7,32 (2H, d), 6,66 (1H, d), 5,97-5,00 (2H, s a) y 3,60 (3H, s a). 339b
9
N-Metil-N-fenil-6-(5-piridin-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina f if r it n^n N ^ N 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=347; hallado: m/z=347, Rt=3,56 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 8,79 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,85 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,25 (3H, m), 5,0-5,58 (2H, a, d), 3,59 (3H, s). 769b
10
N-Metil-N-fenil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-[1,3,5]tri azin-2,4- diamina 1 rrNYVNHi N ^ N 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=346; hallado: m/z=346, Rt=4,23 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 8,21 (2H, m), 7,53 (1h, m), 7,49 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,25 (3H, m), 5,03-5,65, (2H, a, d), 3,53 (3H, s). 348b
11
N-Metil-N-fenil-6-(5-tiofen-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina 1 N^N 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=352; hallado: m/z=352, Rt=4,12 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,98 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,22 (3H, m),7,15 (1H, m), 5,02-5,65 (2H, a, d) 3,54 (3H, s). 216b
F”
N-Metil-6-[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-
2,4-
diamina
12
imagen21
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=386; hallado: m/z=386, Rt=4,51 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,26 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,22(3H, m), 6,99 (1H, m), 5,015,69 (2H, a, d), 3,54 (3H, s).
2319'
6-[5-(6-Ciclopentoxi-piridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
13
imagen22
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431; hallado: m/z=431, Rt=4,75 min (96%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) □ ppm 9,03 (1H, s), 8,34 (1H, d), 7,45(2H, m), 7,31 (3H, m), 6,81 (1H, d), 5,87-5,00 (2H, s a), 5,51 (1H, m), 3,61 (3H, s), 2,00 (2H, m),1,82 (4H, m) y 1,67 (2H, m).
F"
N-(2-Fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
14
imagen23
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,80 min (100%). 1H-RMN (500 MHz;
CDCI3) □ ppm 7,65 (1H, a, m), 7,1-7,5 (7H, m), 6,58 (1H, a, m), 5,2-5,48 (2H a, d), 3,4-3,6 (3H, m).
198
N-(3-Fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
15
imagen24
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,88 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,65 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,94 (1H, m), 6,6 (1H, m), 5,12-5,57 (2H, a, d), 3,52 (3H, s).
152b
1
b
1
4
1
1
F"
N-(4-Fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
16
imagen25
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,84 min (100%).1H-RMN (500 MHz, CDCI3) _ ppm 7,65 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,03 (2H, m), 6,59 (1H, s),5,0- 5,63 (2H, d), 3,51 (3H,s).
264
N-(2-Cloro-fenil)-6-(5-furan-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
17
imagen26
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=370; hallado: m/z=370, Rt=3,92 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) _ ppm 7,61 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,28 (3H, a, m), 6,57 (1H, m), 5,045,65 (2H, a, d), 3,34-3,52 (3H, a, m).
<5000a
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-
metil-N-o-tolil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
18
imagen27
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=4,03 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) _ ppm 7,66 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,05-7,14 (1H, m), 6,59 (1H, dd), 5,50-5,76 (2H, m), 3,47 (3H, s), 2,072,12 (3H, m).
<5000a
N-Metil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
19
imagen28
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=4,00 min (100%). 1H-RMN (250 MHz.
CDCI3) _ ppm 7,50-7,28 (6H, m), 6,306,22 (1H, m), 5,95-5,10 (2H, sa), 3,65 (3H, s) y 2,45 (3H, s).
61b
1
1
1
1
N-Bencil-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-
3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
20
imagen29
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=4,02 min (97%). 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) □ ppm 7,40-7,20 (5H, m), 6,65-6,70 (1H, m) 5,75-5,20 (2H, s a) 5,00 (2H d) y 3,21 (3H, d).
<3000a
N-Etil-6-(5-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-
N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
21
imagen30
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=4,01 min (100%). 1H-RMN (250 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,65 (1H, s), 7,48-7,30 (3H, m),7,29-7,15 (3H, m), 6,69-6,50 (1H, m), 6,25-5,35 (2H, s a), 4,05 (2H, q) y 0,85 (3H, t).
249b
4-(2,3-Dihidro-indol-1 -il)-6-(5-fu ran-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]tri azin-2- ilamina
22
imagen31
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=348; hallado: m/z=348, Rt=4,19 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 8,63-8,74 (0,5H, m), 8,39 -8,48 (0,5H, m), 7,76 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,30-7,41 (0,5H, m), 7,22-7,28 (1,5H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 6,69 (1H, dd), 5,27-5,93 (2H, m), 4,47 (1H, m), 4,164,31 (1H, m), 3,23 (2H, t).
<1000a
6-[5-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
23
imagen32
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=380; hallado: m/z=380, Rt=4,26 min (100%). 1H-RMN (500 MHz.
CDCI3) □ ppm 8,18 (3H, d), 7,56-7,62 (3 H, m),7,54 (4 H, td), 7,41-7,49 (11H, m),7,28-7,39 (3H, m), 5,17-5,85 (2 H, s.a.), 3,63 (3 H, s).
106b
1
1
1
1
6-[5-(3-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
24
imagen33
O
-A.
6-[5-(2-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
imagen34
6-[5-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
26
imagen35
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=376; hallado: m/z=376, Rt=4,20 min (99%). 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) □ ppm 7,86 (2H, d), 7,40-7,52 (6H, m),7,28-7,39 (3H, m), 7,12-7,21 (1H, m), 5,23-5,76 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,64 (3H, s).
<500
a
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=376; hallado: m/z=376, Rt=4,13 min (95%). 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) □ ppm 8,11 (2H, s), 7,39-7,50 (4H, m),m), 3,64 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,62 (3H, s).
47
b
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=376; hallado: m/z=376, Rt=4,27 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 8,13 (2 H, d), 7,32-7,43 (2 H, m),7,16-7,31 (3 H, m), 6,96 (2 H),5,02- 5,93 (2 H, s. a.), 3,83 (3 H, s), 3,55 (3 H, s).
148
b
O
/
N-Metil-N-fenil-6-(5-o-tolil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
27
imagen36
// ^
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=360; hallado: m/z=360, Rt=4,32 min (99%). 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) □ ppm 8,00-8,17 (2H, m), 7,39-7,52 (4H,m), 7,29-7,39 (3H, m), 5,26-5,83 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,45 (3H, s).
923
c
N-Metil-N-fenil-6-(5-m-tolil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
28
imagen37
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=360; hallado: m/z=360, Rt=4,35 min (100%). 1H-RMN (500 MHz.
CDCI3) □ ppm 8,21 (1H, d), 7,43-7,54 (3H, m), 7,35-7,42 (4H, m), 7,30-7,35 (1H, s), 2,76 (3H, s), 1,65 (3H, s).
955c
N-Metil-N-fenil-6-(5-p-tolil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
I
29
rr yvnH2
N ^.N
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=360; hallado: m/z=360, Rt=4,34 min (99%). 1HNMR (250 MHz, CDCI3) □ ppm 8,07 (2H, d), 7,16-7,43 (7H, m), 5,17-6,00 (2H, m), 3,55 (3H, s),2,37 (3H, s).
imagen38
1380c
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-
isopropil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
30
imagen39
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=364; hallado: m/z=364, Rt=4,20 min (100%). 1H-RMN (500 MHz.
CDCI3) □ ppm 7,75 (1H, s), 7,60-7,35 (4H, m), 7,18 (2H, d), 6,65 (1H, s) 5,80-5,00 (2H, s a) y 1,20 (3H, d).
933c
6-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-
N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
31
imagen40
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=360; hallado: m/z=360, Rt=4,09 min (100%). 1H-RMN (250 MHz.
CDCI3) □ ppm 7,58-7,42 (2H, m), 7,387,25 (8H, m), 6,10-5,00 (2H, a d), 4,35 (2H, s) y 3,60 (3H, s).
363c
1
1
1
1
32
N-(3-Cloro-fenil)-6-(S-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,S]triazin-2,4- diamina
imagen41
imagen42
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=356/358;hallado: m/z=356/358,
Rt=3,96 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,78 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,48-7,42 (1H, m), 7,43-7,2S (2H, m), 7,23-7,19 (1H, m),7,0S (1H d), 6,62-6.S9 (1H, m)y 5,88-5,33 (2H, a d).
<500a
N-(3-Cloro-fenil)-6-(S-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,S]triazin-2,4- diamina
33
imagen43
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=404; hallado: m/z=404, Rt=4,20 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,527,42 (3H, m), 7,40-7,38 (1H, m),6,58 (1H, s), 6,10-4,95 (2H, a) y 3,58 (3H, s).
<1000a
6-(S-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N- metil-N-(2,3-difluorofenil)-[1,3,S]triazi n- 2,4-diamina
34
imagen44
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=372; hallado: m/z=372, Rt=4,47 min (99%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) □ ppm 7,73 (1H, sa), 7,48 (1H, sa), 7,13 (3H, m), 6,64 (1H, sa), 5,90-4,87 (2H, 2 x s a) y 3,61 (3H, s a).
<500a
6-[S-(3-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,S]triazin-2,4-diamina
35
imagen45
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=380; hallado: m/z=380, Rt=4,39 min (100%). 1H-RMN (500 MHz.
CDCI3) □ ppm 8,22 (1H, s. a.), 8,08 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,34-7,47 (3H, m),7,21-7,31 (3 H, m), 5,02-5,62 (2H, s. a.), 3,56 (3 H, s).
44%(10|jM)b
1
1
1
6-[5-(4-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
36
imagen46
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=380; hallado: m/z=380, Rt=4,52 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 8,17-8,26 (2H, m), 7,54 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,36 (3H, s), 4,96-5,60 (2H, m), 3,64 (3H, s).
165
b
6-(5-Furan-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-
metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
37
imagen47
N-Etil-N-fenil-6-(5-tiazol-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=336; hallado: m/z=336, Rt=3,78 min (100%). 1H-RMN (250 MHz,
CDCI3) □ ppm 8,35 (1H, s), 7,62-7,58 (1H, m),7,50-7,40 (2H, m), 7,39-7,25 (3H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 5,65-5,10 (2H, s a) y 3,65 (3H, s).
50% (10|jM)
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=367; hallado: m/z=367, min (95%).
requiere
Rt=4,06
1119
b
b
38
imagen48
N-Fenil-6-(piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
2
39
imagen49
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=333; hallado: m/z=333, Rt=3,74 min (100%).1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,85 (2H, d), 8,44 (1H, d),7,94 (1H, m), 7,69 (1H, s a, NH),7,62 (2H, d), 7,56 (1H, m), 7,35 (2H, t), 7,12 (1H, t), 5,97 (1H, s a, NH) y 5,75 (1H, s a, NH).
319
b
N-Fenil-6-[5-(1 H-pirazol-3-il)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=321; hallado: m/z=321, min (100%).
requiere 2721c Rt=3,22
40
imagen50
N-Fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- [1,3,5]triazin-2,4-diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=431; hallado: m/z=431, min (100%).
requiere
Rt=4,33
673
c
imagen51
N-Metil-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridi n-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}- [1,3,5]triazin-2,4-diamina
3
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=445; hallado: m/z=445, min (100%).
requiere
Rt=4,03
1409
c
42
imagen52
6-[5-(3-Bromopiridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol- 1
3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=426; hallado: m/z=427, min (98%).
requiere
Rt=3,96
102
c
43
imagen53
N-Metil-6-[5-(5-metil-isoxazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=351; hallado: m/z=351, Rt=3,94 min (95%).
2719c
44
imagen54
N-Metil-6-(5-morfolin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-
3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=355; hallado: m/z=355, Rt=3,42 min (99%).
3522c
45
imagen55
F"
N-Metil-N-fenil-6-(5-pi peridin-1-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
46
imagen56
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353; hallado: m/z=353, Rt=3,89 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,40-7,48 (2 H, m), 7,26-7,35 (4H, m), 5,00-5,93 (2 H, s.a.), 3,69 (4 H, s), 3,61 (3 H, s) y 1,69 (6H, s.a.).
511
6-[5-(6-Metoxi-pi ridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt=4,11 min (99%).
1921c
1
4
4
1
47
imagen57
b"
6-[5-(6-Metoxi-pi ridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=340; hallado: m/z=340, Rt=3,54 min (100%).
4630
48
imagen58
6-[5-(4,5-Di metil-furan-2-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
-NH,
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=363; hallado: m/z=363, Rt=3,62 min (98%).
1231c
49
imagen59
6-[5-(3-Amino-piridin-2-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362; hallado: m/z=362, Rt=4,30 min (98%).
291c
50
imagen60
51
6-[5-(3-Amino-piridin-2-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362; hallado: m/z=362, Rt=3,55 min (100%).
3472c
imagen61
1
1
2
2
F"
N-Metil-N-fenil-6-(5-tiazol-5-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]tri azin-2,4-
diamina
l\L -NH,
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353; hallado: m/z=353, Rt=3,64 min (100%).
52
imagen62
YY
N,. .^N
i\r ;n
'o *
imagen63
909
6-[5-(2-Amino-piridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362; hallado: m/z=362, Rt=3,47 min (100%).
53
imagen64
6-[5-(5-Amino-piridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362; hallado: m/z=362, Rt=3,35 min (100%).
54
a
I'L -N
NH,
YY
rY n
703c
2218
F"
6-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362; hallado: m/z=362, Rt=3,15 min (100%).
55
imagen65
4909c
2
2
2
2
N-Metil-N-fenil-6-[5-(tetrahidro-pi ran-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]tri azin-2,4- diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,91 min (100%).
56
imagen66
NL .N
YT
N^N
NH,
4580c
N-Metil-N-fenil-6-[5-(tetrahidro-pi ran-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,62 min (99%).
57
imagen67
1140c
N-Metil-6-[5-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=350; hallado: m/z=350, Rt=3,57 min (99%).
58
imagen68
855c
6-[5-(1H-lmidazol-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-
il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina1
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=336; hallado: m/z=336, Rt=3,18 min (100%).
59
imagen69
8124c
1
1
2
2
N-Metil-N-fenil-6-[5-( 1H-pi rrol-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=335; hallado: m/z=335, min (100%).
requiere
Rt=3,80
4910
c
60
imagen70
N-Metil-N-fenil-6-[5-(2H-pi razol-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
imagen71
N-Metil-6-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=336; hallado: m/z=336, Rt=3,43 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,89-7,94 (1 H, m), 7,41 -7,48 (2H, m), 7,33-7,38 (2 H, m), 7,277,33 (1 H, m), 7,09-7,14 (1 H, m)y 3,58 (3 H, s).
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366; hallado: m/z=366, Rt=4,30 min (100%).
561b
1100c
62
imagen72
6-[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-7-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=388; hallado: m/z=388, min (94%).
requiere
Rt=4,20
3381
c
63
imagen73
6-(5-Benzofuran-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina.
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=340; hallado: m/z=340, Rt=3,66 min (100%).
64
imagen74
1934c
6-(5-lmidazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-
metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=336; hallado: m/z=336, Rt=3,29 min (100%).
65
imagen75
5222c
N-Metil-N-fenil-6-[5-(tetrahidro-furan-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
66
imagen76
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=340; hallado: m/z=340, Rt=3,66 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,41 -7,48 (2 H, m), 7,29-7,38 (3H, m), 5,75-5,00 (2 H, s.a.),5,33 (1 H, dd, J=7,6, 5,5 Hz), 4,15 (1 H, q, J=7,2 Hz), 4,04 (1H, q, J=7,5 Hz), 3,62 (3 H, s), 2,41 -2,51 (1 H, m), 2,34 (1 H, m, J=7,3 Hz), 2,05-2,22 (2 H, m)
1681c
N-Metil-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)-piridi n-3-il]-[1,2,4]oxadiazol- 3-il}-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
67
imagen77
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=4,52 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,02-9,16 (4 H, m), 8,39-8,59 (1H, m), 7,47 (2 H, m, J=7,6 Hz),7,35 (3 H, m, J=8,1 Hz), 7,02-7,08 (1H, m), 4,87 (2 H, q, J=8,4Hz) y 3,66 (2 H, s).
110b
1
2
1
1
68
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-
fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
imagen78
N-(2-Dimetilamino-etil)-6-(5-furan-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
5
Metodo A, HPLC-EM: MH+ requiere m/z=404; hallado: m/z=404, Rt=4,62 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,75 (1 H, s), 7,54-7,63 (2 H, m),7,52 (1 H, d, J=3,4 Hz), 7,40 (2 H, t, J=7,9 Hz), 7,17 (1 H, t, J=7,3Hz), 6,676,70 (1 H, m), 4,21 (2H, dd, J=8,5, 7,2 Hz) y 2,31 -2,65 (2 H, m).
225
c
5
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=393; hallado: m/z=393, min (99%).
requiere
Rt=2,82
1368
c
69
imagen79
2-{[4-Amino-6-(5-furan-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]tri azin-2-il]-
fenil-amino}-etanol
5
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=366; hallado: m/z=366, min (100%).
requiere
Rt=3,56
1019
c
70
imagen80
imagen81
o
A
Bencilamida del acido 3-[4-amino-6- (metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxllico
6
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=403; hallado: m/z=403, min (100%).
requiere
Rt=4,06
814
b
71
imagen82
ciclopentilamida del acido 3-[4-amino-6- (metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxllico
72
imagen83
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381; hallado: m/z=381, Rt=3,96 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) 8 ppm 7,42-7,47 (2 H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,24 (1 H, d), 5,31 (1 H, s),4,41 (1 H, d), 3,61 (3 H, s), 2,10 (2 H, dd), 1,71 -1,80 (2 H, m),1,63-1,71 (2 H, m) y 1,55 (2H, dd).
288c
Ester etllico del acido 3-[4-amino-6-(metil- fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-carboxllico
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=342; hallado: m/z=342, Rt=3,92 min (97%).
1492c
73
imagen84
6-[5-(3-Metoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-
3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=382; hallado: m/z=382, Rt=4,13 min (98%).
1407c
74
imagen85
Metilamida del acido 5-{3-[4-amino-6-
(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-
[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofene-2-carboxllico
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=409; hallado: m/z=409, Rt=3,63 min (99%).
1191c
75
imagen86
6
1
2
6-[5-(2-Metoxi-pi ridin-3-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt=3,30 min (99%).
925c
76
imagen87
6-[5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-
3-il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=406; hallado: m/z=406, Rt=1,96 min (100%).
246c
77
imagen88
5-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)- [1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}- piridin-2-
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=372; hallado: m/z=372, Rt=3,85 min (100%).
1656c
78
imagen89
(5-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)- [1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}- tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465; hallado: m/z=465, Rt=3,72 min (100%).
977c
79
imagen90
1
2
2-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)- [1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}- benzonitrilo
80
imagen91
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=371; hallado: m/z=371, Rt=3,99 min (94%).
260c
6-[5-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=394; hallado: m/z=394, Rt=4,14 min (99%).
imagen92
ester metllico del acido 5-{3-[4-amino-6- (metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofene-2-carboxllico
82
imagen93
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=410; hallado: m/z=410, Rt=4,01 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,99 (1H, dd s), 7,75 (1H, dd),7,45 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,854,95 (2H, s a), 3,96 (3H, s) y 3,42 (3H, s).
21F
195
F"
N-(3-Cloro-fenil)-6-[5-(3-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=410; hallado: m/z=410, Rt=4,66 min (99%)
691c
83
imagen94
2
2
2
1
N-(3-Cloro-fenil)-6-[5-(2-cloro-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=414; hallado: m/z=414, Rt=4,66 min (99%).
170c
84
imagen95
N-(3-Fluoro-fenil)-6-[5-(3-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=394; hallado: m/z=394, Rt=4,3 min (99%).
1266c
85
imagen96
86
6-[5-(2-Cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-(3-fluoro-fenil)-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
imagen97
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=398; hallado: m/z=398, Rt=4,4 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) .8 ppm 8,16-8,22 (1 H, m), 7,58-7,62 (1 H, m), 7,54 (1 H, td, J=7,7, 1,5 Hz), 7,36-7,47 (2 H, m), 7,10- 7,20 (2 H, m), 6,97-7,03 (1 H, m), 5,20-5,74 (2 H, m) y 3,63 (3 H, s).
126
F"
imagen98
N-(3-Fluoro-fenil)-N-metil-6-[5-(5-metil-
furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=368; hallado: m/z=368, Rt=4,08 min (97%).
3492c
87
imagen99
1
1
1
1
N-(2-Fluoro-fenil)-6-[5-(3-metoxi-fenil)- 1
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=394; hallado: m/z=394, min (100%).
requiere
Rt=4,31
361
c
imagen100
N-(2-Fluoro-fenil)-6-[5-(2-metoxi-fenil)- 1
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
89
imagen101
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=394; hallado: m/z=394, Rt=4,13 min (92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) ppm 8,18-8,29 (2 H, m), 7,54-7,63 (2 H, m), 7,32-7,38 (2 H, m), 7,16- 7,26 (2 H, m), 7,05-7,15 (2 H, m), 3,97 (3 H, s. a.), 3,62 (2 H,
200
N-(2-Fluoro-fenil)-N-metil-6-(5-tiofen-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=370; hallado: m/z=370, Rt=4,09 min (100%).
415
c
c
90
imagen102
imagen103
N-(2-Fluoro-fenil)-N-metil-6-[5-(5-metil-
furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
[1,3,5]triazin-2,4-diamina
1 %). Metodo A
requiere m/z=368; Rt=4,10 min (99%).
HPLC-EM: MH+ hallado: m/z=368,
547
c
imagen104
6-[5-(2-Metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-m-tolil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390; hallado: m/z=390, Rt=4,34 min (98%).
92
imagen105
511c
N-Metil-6-(5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-
il)-N-m-tolil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366; hallado: m/z=366, Rt=4,30 min (97%).
93
imagen106
931c
N-Etil-6-[5-(3-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390; hallado: m/z=390, Rt=4,51 min (94%).
94
imagen107
813c
1
1
1
N-Etil-6-[5-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
r
imagen108
N-Etil-N-fenil-6-(5-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390; hallado: m/z=390, Rt=4,33 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,13 (1 H, s. a.), 7,55 (1 H, t), 7,40-7,46 (2 H, m), 7,29-7,35 (1 H, m), 7,27 (2 H, s. a.), 7,08 (1 H, t), 7,03 (1 H, d), 5,50-5,89 (2 H, m), 4,11 (2 H, s. a.), 3,85 (3 H, s) y 1,23 (3 H, t).
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366; hallado: m/z=366, Rt=4,31 min (94%).
4^
518c
96
imagen109
N-Etil-6-[5-(5-metil-furan-2-il)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=364; hallado: m/z=364, min (93%).
requiere
Rt=4,32
1303
c
97
r
NH
imagen110
N-(3-Fluoro-fenil)-6-[5-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=394; hallado: m/z=394, Rt=4,23 min (97%).
98
imagen111
318c
N-(3-Fluoro-fenil)-N-metil-6-(5-tiofen-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=370; hallado: m/z=370, Rt=4,20 min (98%).
99
imagen112
1131c
N-(3-Cloro-fenil)-6-[5-(2-metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=410; hallado: m/z=410, Rt=4,43 min (95%).
100
imagen113
118c
1
1
1
N-(3-Clorofenil)-N-metil-6-(5-tiofen-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=386; hallado: m/z=386, Rt=4,40 min (88%-pico ancho).
206c
101
imagen114
N-(3-Cloro-fenil)-N-metil-6-[5-(5-metil- furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- [1,3,5]triazin-,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390; hallado: m/z=390, Rt=4,51 min (95%).
489c
102
imagen115
N-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,72 (1H, s), 7,49 (1H, m), 7,47-7,26 (2H, m), 7,22 (1H, t), 6,66 (1H, s) 5,97-4,92 (2H, s a) y 3,57 (3H, s a).
42b
103
imagen116
1
1
5
N-(2,5-Difluoro-fenil)-6-(5-fu ran-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
104
imagen117
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=372; hallado: m/z=372, Rt=4,01 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,72 (1H, s), 7,47 (1H, m), 7,17- 6,95 (3H, m), 7,22 (1H, t), 6,65 (1H, s), 5,95-4,92 (2H, s a) y 3,57 (3H, s a).
93b
N-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
105
imagen118
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=368; hallado: m/z=368, Rt=4,14 min (100%). 1H-RMN (500 MHz
CDCI3) □ ppm 7,72 (1H, m), 7,45 (1H m), 7,17- 7,02 (3H, m), 7,22 (1H, t) 6,62 (1H, m), 5,78-4,95 (2H, s a), 3,58 (3H, s a) y 2,35 (3H, s).
59b
N-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
106
imagen119
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=443; hallado: m/z=443, Rt=4,05 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) □ ppm 7,72 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,41 (1H, t), 7,25 (1H, m), 7,16 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,25-4,95 (2H, s a), y 3,58 (3H, s a).
82b
5
5
5
N-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-metil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=368; hallado: m/z=368, Rt=4,01 min (97%).
749c
107
imagen120
N-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=374; hallado: m/z=374, Rt=3,95 min (94%).
235b
108
imagen121
N-(2,5-Difluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=358; hallado: m/z=358, Rt=3,66 min (100%).
369c
109
imagen122
N-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
110
imagen123
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,82 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) □ ppm 9,50 (1H, s a), 8,21 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,57 (1H, s a), 7,48 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,08 (2H, m), 6,89 (1H, dd), y 2,26 (3H,
71b
5
1
1
1
N-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]tri azin-2,4- diamina
111
imagen124
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=374; hallado: m/z=374, Rt=3,89 min (92%). 1HNMR (500 MHz, DMSO) _ ppm 9,81 (1H, s a), 8,20 (1H, d), 7,68 (3H, m), 7,44 (1H, sa), 7,40 (1H, m), 7,22 (1H, dd), y 6,89 (1H, dd).
54b
N-(2-Fluoro-3-metil-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
112
imagen125
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=3,82 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) _ ppm 9,50 (1H, s a), 8,21 (1H, d), 7,67(1 H, dd), 7,57 (1H, s a), 7,48 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,08 (2H, m), 6,89 (1H, dd), y 2,26 (3H, s).
87b
N-(2,3-Difluoro-fenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
113
imagen126
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=358; hallado: m/z=358, Rt=3,57 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) _ ppm 9,83 (1H, s a), 8,21 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,22 (2H, m), y 6,89 (1H, dd).
118b
1
1
1
N-Metil-N-fenil-6-(5-pi ridi n-4-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=347; hallado: m/z=347, min (100%).
requiere 606c
Rt=3,59
imagen127
114
imagen128
N-Metil-N-fenil-6-(5-piridin-3-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=347; hallado: m/z=347, min (100%).
requiere
Rt=3,57
1322
c
imagen129
115
imagen130
yYNHs
imagen131
4-(3,4-Dihidroquinolin-1-il)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]tri azin-2- amina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=362; hallado: m/z=362, min (100%).
requiere
Rt=4,26
1617
116
imagen132
2
N-(3-Fluorofenil)-6-(5-furan-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
117
imagen133
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=340; hallado: m/z=340, Rt=4,69 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) □ ppm 10,40-10,08 (1H, s), 7,68 (1H, a s), 8,20 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,85-7,50 (3H, m), 7,40-7,28 (1H, m) y 6,95-6,80 (2H, m).
42b
6-[5-(5-Metoxi-pi ridin-2-il)-
[1.2.4] oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenilo
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
118
imagen134
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt=3,76 min (100%). 1H-RMN (500 MHz
CDCI3) □ ppm 8,45 (1H, s), 8,30 (1H d), 7,40- 7,32 (2H, m), 7,30-7,20 (4H m), 6,15-5,25 (2H, sa), 3,90 (3H, s) y 3,55 (3H, s).
294c
6-(5-Furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-(2-
metoxi-etil)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
119
u
s
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=380; hallado: m/z=380, Rt=3,92 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 7,75 (1H, s), 7,55-7,30 (6H, m) 6,68 (1H, s), 5,60-5,05 (2H, s a), 4,354,20 (2H, m), 3,70-3,63 (2H, m) y 3,38 (3H, s).
400b
a
n^n^nh2
N^N
I
£1
N-Metil-N-fenil-6-(5-pi rimidin-4-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]tri azin-2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=348; hallado: m/z=348, Rt=3,44 min (100%).
2242c
120
a
l\L ^NhU
YY
%
SN
O-
V-N
f '>
V=M
1
1
2
N-Ciclopropilmetil-6-(5-furan-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-
2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=376; hallado: m/z=376, Rt=4,36 min (99%).
121
Or
N. ^.N
X
N^N
*
O
imagen135
L1
395c
6-[5-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=364; hallado: m/z=364, Rt=4,28 min (98%).
122
imagen136
644c
6-[5-(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=364; hallado: m/z=364, Rt=4,30 min (98%).
123
imagen137
929c
1
1
1
6-[5-(2-Fluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-
N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=364; hallado: m/z=364, min (97%).
requiere 428c Rt=4,18
124
imagen138
N-Metil-N-fenil-6-(5-tiazol-2-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
125
imagen139
N-Metil-6-[5-(3-metil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
1
1
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353; hallado: m/z=353, Rt=3,79 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) _ ppm 8,18 (1 H, d, J=2,9 Hz), 7,78 (1 H, d, J=2,9 Hz), 7,43- 7,50 (2 H, m), 7,30-7,40 (3 H, m), 5,19-5,98 (2 H, m) y 3,65 (3 H, s).
560
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=366; hallado: m/z=366, min (100%).
requiere
Rt=4,32
782
b
c
126
fYYY
imagen140
N-Metil-6-(5-oxazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol-
3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=337; hallado: m/z=337, min (99%).
requiere
Rt=3,58
2084
c
127
imagen141
N-Metil-6-(5-oxazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-
3-il)-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=337; hallado: m/z=337, Rt=3,66 min (96%).
128
imagen142
1505c
N-Metil-6-[5-(5-metil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-fenil-[1,3,5]triazin- 2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366; hallado: m/z=366, Rt=4,30 min (100%).
129
imagen143
2541c
N-Fenil-6-(5-tiazol-2-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
130
imagen144
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339; hallado: m/z=339, Rt=1,67 min (98%). 1H-RMN (250 MHz, DMSO- d6) _ ppm 10,05 (1H, m, NH), 8,40 (2H, dd), 7,88 (2H, d), 7,75 (1H, m NH), 7,50 (1H, m, NH), 7,30 (2H, t) y 7,0 (1H, t).
44b
131
N-Metil-N-fenil-6-(5-pi rrolidin-1-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339; hallado: m/z=339, Rt=1,69 min (97%).
imagen145
5110c
1
1
1
4
6-[5-(3-Metoxi-2-piridil)-[1,2,4]oxadiazol-3-
il]-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-
diamina
132
imagen146
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt=1,71 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) □ ppm 8,47 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,43 (3H, m), 7,39-7,30 (3H, m), 3,79 (3H s) y 3,68 (3H, s).
397c
F"
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6- (trifl uorometoxi)pi ridi n-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
133
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431 hallado: m/z=431, Rt=4,34 min (99%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 8,95 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,42 (5H, m), 7,27 (2H, m) y 3,48 (3H, s).
N''' 'N
635
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-
1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2-fluorofenil)-2-
N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
134
imagen147
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435; hallado: m/z=435, Rt=4,66 min (84%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) □ ppm 8,92 (1H, b s), 8,37 (1H, s a), 7,50 (2H, m), 7,22-7,42 (4H, m), 7,07 (1H, dd), 4,22 (2H, d), 3,43 (3H, s), 1,28 (1H, m), 0,59 (2H, d) y 0,37 (2H, d).
67c
1
1
2
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
135
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(3-fluorofenil)-2- N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 FYYMYNYNHa N^N ’"V 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435; hallado: m/z=435, Rt=4,64 min (94%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) □ ppm 8,92 (1H, s), 8,36 (1H, dd), 7,56 (1H, s a), 7,40-7,49 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,28 (1H, dd), 7,07-7,13 (2H, m), 4,22 (2H, d), 3,50 (3H, s), 1,28 (1H, m), 0,51 (2H, d) y 0,37 (2H, d). 44"
136
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]- 1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-(3-fluorofenil)- 1.3.5- triazin-2,4-diamina H WyY" N"'' N 'V 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421; hallado: m/z=421, Rt=4,55 min (89%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) □ ppm 10,22 (1H, s a), 8,92 (1H, s), 8,38 (1H, dd), 7,97 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,54-7,65 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,09 (1H, dd), 6,82 (1H, m), 4,23 (2H, d), 1,28 (1H, m), 0,59 (2H, d) y 0,36 (2H, d). uo CD
137
6-(5-{[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1- il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil- 2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 A , F Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463; hallado: m/z=463, Rt=4,26 min (100%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) □ ppm 7,47 (1H, s a), 7,42 (4H, m), 7,33 (1H, s a), 7,22 (3H, m), 6,99 (2H, m), 5,19 (1H, m), 5,20 (1H, m), 4,63 (1H, m, 4,51 (1H, m), 4,13 (1H, m) y 3,52 (3H, s). 564c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
138
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]- 1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-(2-fluorofenil)- 1.3.5- triazin-2,4-diamina F fVVrNHi A 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421; hallado: m/z=421, Rt=4,56 min (92%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) _ ppm 9,03 (1H, s), 8,44 (1H, m), 8,21 (1H, m), 7,17-7,24 (3H, m), 7,02 (1H, m), 4,30 (2H, d), 1,31 (1H, m), 0,56 (2H, m) y 0,41 (2H, m). 106c
139
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2,3- difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina F fyA^*ynyNH2 kJ nyn nA % 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=439; hallado: m/z=439, Rt=4,59 min (83%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) _ ppm 9,83 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,38 (1H, m), 7,69 (1H, sa), 7,47 (1H, m), 7,41 (1H, sa), 7,16-7,30 (2H, m), 7,09 (1H, dd), 4,23 (2H, d), 1,28 (1H, m), 0,49 (2H, m) y 0,37 (2H, m). 144c
140
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-(2,3- difluorofenil)-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4- diamina fyA^yVNH2 N'' N -v 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=453; hallado: m/z=453, Rt=4,72 min (83%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) _ ppm 8,91 (1H, s a), 8,33 (1H, s a), 7,45-7,75 (2H, s a), 7,25-7,45 (3H, m), 7,09 (1H, dd), 4,23 (2H, d), 3,48 (3H, s), 1,28 (1H, m), 0,61 (2H, m) y 0,37 (2H, m). 00 cn o
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
141
2-N-metil-6-{5-[6-(oxolan-3-iloxi)piridin-3- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 /YnyYNH; nyn N^N H-ri 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=433; hallado: m/z=433, Rt=4,12 min (100%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) _ ppm 8,91 (1H, s), 8,37 (1H, dd), 7,37- 7,50 (4H, m), 7,25 (1H, m), 7,08 (1H, dd), 5,12 (1H, m), 3,76-3,98 (4H, m), 3,49 (3H, s), 2,30 (1H, m) y 2,07 (1H, m). 261c
142
6-{5-[2-ehloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]- 1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil- 1.3.5- triazin-2,4-diamina Kj? nY'n 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449; hallado: m/z=449, Rt=4,50 min (91%). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) _ ppm 8,65 (1H, dd), 7,72 (1H, dd), 7,36 (2H, m), 7,21-7,35 (3H, m), 5,006,00 (2H, 2x s a) y 3,52 (3H, s). 5917c
143
6-(5-{6-[(2-metoxietoxi)metil]piridin-3-il}- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil- 1.3.5- triazin-2,4-diamina 1 ^nyVNHz k} nyn N^N o— 7 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435; hallado: m/z=435, Rt=1,83 min (100%). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) _ ppm 9,42 (1H, d), 8,53 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, 3,81(2H, m), 3,17 (5H, m) y 3,43 (3H, s). 3575c
2-N-metil-6-(5-{6-[(oxolan-3-
iloxi)metil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-
2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
144
imagen148
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=447; hallado: m/z=447, Rt=3,93 min (98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) □ ppm 9,32 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,62 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,27 (3H, m), 5,21 (2H, s a), 4,65 (2H, m), 4,24 (1H, m), 3,89 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,55 (3H, s) y 2,02 (2H, m).
1724c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(1 R,5S)-8-(3,3,3- trifluoropropil)-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina
145
imagen149
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=475; hallado: m/z=475, Rt=2,94 min (99%). 1H-RMN (400 MHz, MeOD) □ ppm 8,23 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,38 (3H, m), 4,01(2H, m), 3,72 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,21 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,30 (6H, m) y 2,13 (2H, m).
1144c
6-{5-[6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
146
imagen150
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417 hallado: m/z=417, Rt=4,61 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 8,92 (1H, s a), 8,35 (1H, d), 7,42 (5H, m), 7,27 (2H, m), 7,08 (1H, d), 4,23 (2H, d), 3,48 (3H, s), 1,29 (1H, s a), 0,58 (2H, d) y 0,37 (2H, d).
188c
8
2
2- N-etil-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
147
imagen151
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,77 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,95 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,27 (6H, m), 5,12 (2H, q), 3,99 (2H, q) y 1,12 (3H, d).
42c
6-[5-(6-etoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
148
a’
YY
NH,
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391 hallado: m/z=391, Rt=4,36 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,06 (1H, s), 8,37 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,31 (1H, t), 5,34 (2H, s a), 4,48 (2H, q), 3,63 (3H, s) y 1,44 (3H, t).
imagen152
323c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(propan-2- iloxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina
149
imagen153
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=405 hallado: m/z=405, Rt=4,66 min (91%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,05 (1H, s), 8,35 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,32 (1H, d) 6,81 (1H, d), 5,45 (1H, m), 5,31 (2H, s a), 3,64 (3H, s) y 1,39 (6H, d).
142c
2
2
2
150
151
152
2- N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-2-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazi n- 2,4-diamina
imagen154
5
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=513 hallado: m/z=513, Rt=2,33 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,06 (1H, s. a.), 8,47 (1H, s. a.), 7,49 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,33 (2H, d), 7,05 (1H, d), 5,40 (2H, m), 4,87 (2H, q) y 4,80 (2H, s a).
2- N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-4-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,5-triazi n- 2,4-diamina
imagen155
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen156
5
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=513 hallado: m/z=513, Rt=2,40 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,10 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,58 (3H, sa), 7,41 (2H, t), 7,18 (1H, t), 7,06 (1H, d), 5,96 (1H, s. a.), 4,88 (2H, q) y 4,21 (2H, m).
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=361 hallado: m/z=361, Rt=3,86 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) 8 ppm 8,69 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,43(3H, m), 7,37 (2H, d), 7,30 (1H, m), 5,41 (2H, s. a.), 3,64 (3H, s) y 2,79 (3H, s).
222c
1480c
1622c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
153
6-[5-(5-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina 1 rr"^vNH- r\ 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=365 hallado: m/z=365, Rt=3,89 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,70 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 7,64 (1H, td), 7,45 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,30 (1H, m), 5,45 (2H, m) y 3,64 (3H, s). 1387c
154
6-[5-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 frVY" T> 2 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=375 hallado: m/z=375, Rt=1,80 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,41 (5H, m), 7,27 (2H, m), 3,49 (3H, s), 2,65 (3H, s) y 2,54 (3H, s). 5060c
155
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol- 3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 frYY"1 ' // O-A F F )=\ rK \J~° F 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=4,56 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,09 (1H, d), 7,87 (1H, t), 7,46 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,31 (1H, m), 7,13 (1H, d), 5,33 (2H, sa), 4,94 (2H, q) y 3,64 (3H, s). 4570c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
156
2- N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina o' r1 fY"YV,H‘ F Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=489 hallado: m/z=489, Rt=4,91 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 9,06 (1H, s a), 8,47 (1H, s a), 7,45 (2H, m), 7,34 (3H, m), 7,04 (1H, d), 5,31 (2H, m), 4,87 (2H, q), 4,27 (2H, s a), 3,66 (2H, t) y 3,36 (3H, s). 65"
157
2- N-(2-metoxietil)-4-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina o' KiJ NyN A Q F Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=489 hallado: m/z=489, Rt=5,08 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 9,10 (1H, m), 8,51 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,13 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,13 (1H, m), 4,88 (2H, q), 3,74 (2H, m), 3,62 (2H, m) y 3,40 (3H, s). 477c
158
6-[5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazi n-2,4- diamina 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=365 hallado: m/z=365, Rt=4,26 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,15 (1H, s a), 8,64 (1H, t), 7,45 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,15 (1H, dd), 5,52 (2H, s a) y 3,62 (3H, s). 3306c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
159
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona fvSrV* U y\-f 9 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=4,37 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,46 (2H, m), 7,34 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,44 (1H, d), 4,08 (1H, d), 3,63 (3H, s), 3,41 (2H, m), 3,19 (1H, t), 2,29 (2H, d) y 2,08 (2H, m). 8674c
160
6-[5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 nL^N \ 9 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431 hallado: m/z=431, Rt=3,89 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,78 (2H, d), 3,62 (3H, s), 3,26 (1H, m), 3,03 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,29 (2H, m) y 2,16 (2H, m). 2727c
161
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il]-2-metilpropan-1-ona 1 % >---Nl / Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=423 hallado: m/z=423, Rt=3,71 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,62 (1H, d), 4,02 (1H, d), 3,60 (3H, s), 3,32 (1H, m), 3,25 (1H, t), 2,84 (2H, m), 2,20 (2H, sa), 1,95 (2H, m) y 1,15 (6H, d). 8497c
162
163
164
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il]etan-1-ona
imagen157
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(3,3,3-
trifluoropropil)piperidin-4-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen158
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)piperidin-1-il]-3,3,3-trifluoropropan-1-
ona
imagen159
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=395 hallado: m/z=395, Rt=3,37 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,43 (2H, s a), 4,56 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,59 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,13 (3H, s) y 1,94 (2H, m).
8982
c
8
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=2,82 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,36 (2H, s a), 3,60 (3H, s), 3,06 (1H, m), 2,95 (2H, d), 2,63 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,19 (4H, m) y 2,04 (2H, m).
558,5
c
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=3,96 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,56 (1H, d), 3,88 (1H, d), 3,60 (3H, s), 3,35 (2H, m), 3,28 (2H, q), 3,01 (1H, m), 2,24
9043
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
165
6-{5-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4- diamina 1 . . CL \ 4 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=397 hallado: m/z=397, Rt=1,85 min (84%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,29 (3H, m), 5,38 (2H, s a), 4,30 (2H, d), 3,59 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,26 (2H, d), 3,12 (2H, m), 1,85 (3H, m) y 1,33 (2H, m). 7690c
166
2-N-metil-6-{5-[4-(fenoximetil)piperidin-1- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 fPYNYNYNH2 CL b 4 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=2,18 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (4H, m), 7,28 (1H, m), 6,96 (1H, t), 6,90 (2H, d), 5,29 (2H, s a), 4,37 (2H, d), 3,85 (2H, d), 3,61 (3H, s), 3,19 (2H, m), 2,09 (1H, dd), 1,99 (2H, d) y 1,48 (2H, m). O CD
167
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina frY'NYNYNH2 yn Q V-0 / % 4 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465 hallado: m/z=465, Rt=2,02 min (92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,41 (2H, m), 7,28 (3H, m), 5,44 (2H, s a), 4,31 (1H, d), 3,81 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,49 (2H, d), 3,13 (1H, m), 2,01 (3H, m), 1,87 (2H, d) y 1,34 (2H, m). 235b
168
169
170
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-1- sulfonil)pi peridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
9
imagen160
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{1-(2,2,2- trifluoroetano)sulfonil]pi peridi n-4-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
9
imagen161
6-{5-[1-(etanosulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
9
imagen162
imagen163
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=1,91 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,80 (2H, d), 3,60 (3H, s), 3,23 (1H, m), 3,06 (2H, m), 2,91 (2H, m), 2,26 (2H, d), 2,10 (2H, m), 1,87 (2H, m) y 1,04 (3H, s a).
1466
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=499 hallado: m/z=499, Rt=1,93 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,32 (2H, s a), 3,89 (2H, d), 3,74 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,27 (1H, t), 3,15 (2H, t), 2,28 (2H, d) y 2,13 (2H, m).
1026
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=1,80 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,82 (2H, d), 3,60 (3H, s), 3,23 (1H, m), 3,07 (2H, m), 2,98 (2H, q), 2,26 (2H, d), 2,11 (2H, q) y 1,38 (3H, d).
1881
c
c
c
171
172
173
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2- sulfonil)pi peridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen164
9
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=1,87 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,39 (2H, s a), 3,85 (2H, d), 3,60 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,22 (2H, d), 2,08 (2H, q) y 1,36 (6H, d).
254
c
imagen165
6-{5-[1-(bencenesulfonil)piperidin-4-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
imagen166
6-[5-(1-bencilpiperidin-4-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen167
9
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=493 hallado: m/z=493, Rt=1,99 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 7,76 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,67 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,25 (1H, t), 3,66 (5H, s a), 3,43 (3H, s), 3,17 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,15 (2H, d) y 1,78 (2H, m).
1079
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=443 hallado: m/z=443, Rt=1,60 min (82%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,36 (4H, m), 7,30 (4H, m), 5,33 (2H, s a), 3,70 (2H, s), 3,60 (3H, s), 3,14 (1H, s a), 3,04 (2H, d), 2,38 (2H, s a) y 2,16 (4H, m).
1002
c
c
174
175
176
2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]piperidin-1 -il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen168
4
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=451 hallado: m/z=451, Rt=2,13 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,60 (2H, m), 7,46 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,14 (1H, m), 5,97 (1H, s a), 5,51 (1H, s a), 4,75 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,24 (1H, m), 2,88 m) y 1,37 (2H, m).
340
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-{[(2,2,2- trifluoroetil)sulfanil]metil}piperid en-1-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen169
4
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=481 hallado: m/z=481, Rt=2,09 min (100%). 1H-RMN (250 MHz,
CDCl3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,29 (3H, m), 5,30 (2H, s a), 4,33 (2H, d), 3,59 (3H, s), 3,15 (3H, m), 2,65 (2H, d), 1,97 (2H, d), 1,75 (2H, m) y 1,33 (2H, m).
20
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-
[(fenilsulfanil)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen170
imagen171
4
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=475 hallado: m/z=475, Rt=2,22 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (7H, m), 7,21 (1H, m), 5,26 (2H, s a), 4,30 (2H, d), 3,59 (3H, s), 3,10 (2H, t), 2,89 (2H, d), 2,01 (3H, m) y 1,36 (2H, m).
223
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
177
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(propan-2- ilsulfanil)metil]pi peridi n-1-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina fY'VV™’ X-( a. y- 4 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=441 hallado: m/z=441, Rt=2,16 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 4,30 (2H, d), 3,59 (3H, s), 3,11 (2H, m), 2,90 (1H, dt), 2,49 (2H, d), 1,97 (2H, d), 1,71 (1H, m), 1,34 (2H, m) y 1,27 (6H, m). 306c
178
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-{[(2,2,2- trifluoroetano)sulfonil]metil}piperidin-1-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina fYVV"' 'k 4v1v 10 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=513 hallado: m/z=513, Rt=1,90 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,27 (2H, s a), 4,33 (2H, d), 3,81 (2H, q), 3,59 (3H, s), 3,21 (2H, t), 3,14 (2H, d), 2,46 (1H, m), 2,10 (2H, d) y 1,53 (2H, m). 2646c
179
6-(5-{4-[(bencenesulfonil)metil]piperidin-1- il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N- fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina frSrY"' <x a. b 10 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=507 hallado: m/z=507, Rt=1,94 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,94 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,61 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,26 (2H, s a), 4,28 (2H, d), 3,59 (3H, s), 3,17 (2H, t), 3,05 (2H, d), 2,34 (1H, m), 2,05 (2H, d) y 1,45 (2H, m). 810c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
180
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(propano-2- sulfinil)metil]piperidin-1-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina r/fV Ky* hy5-n y 10 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=457 hallado: m/z=457, Rt=1,65 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,34 (2H, s a), 4,33 (2H, d), 3,58 (3H, s), 3,19 (2H, t), 2,78 (1H, dt), 2,65 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,18 (1H, d), 1,89 (1H, d), 1,48 (1H, qd), 1,39 (1H, m), 1,33 (3H, d) y 1,27 (3H, m). >7709c
181
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(propano-2- sulfonil)metil]piperidin-1-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina frVY"1 Ks? >wN CU 10 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=474 hallado: m/z=474, Rt=1,77 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,27 (2H, s a), 4,32 (2H, d), 3,59 (3H, s), 3,21 (2H, t), 3,10 (1H, dt), 2,86 (2H, d), 2,44 (1H, d), 2,12 (2H, d), 1,50 (2H, m) y 1,42 (6H, d). 9081c
182
metilo 3-[(4-amino-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzoate /vyyV" it Q 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=489 hallado: m/z=489, Rt=4,56 min (93%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 10,23 (1 H, s. a.), 9,01 (1 H, d), 8,50 (1 H, dd), 8,20-8,41 (2 H, m), 7,76 (1 H, s. a.), 7,61 (1 H, d), 7,427,53 (2 H, m), 7,29 (1 H, d), 5,15 (3 H, q) y 3,83-3,91 (3 H, m). 8694c
6-[5-(2-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
183
imagen172
6-[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
184
imagen173
6-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
185
imagen174
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=404 hallado: m/z=404, Rt=4,77 min (96%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,00 (1 H, d), 7,65 (1 H, t), 7,22 (9 H, m), 4,23 (2 H, q), 3,45 (3 H, s), 2,33 (3 H, s) y 1,39 (3 H, t).
67
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390 hallado: m/z=390, Rt=4,38 min (99%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,09 (2H, d), 7,22 (7H, m), 3,88 (3H, s), 3,45 (3 H, s), 3,32 (3H, s) y 2,33 (3H, s).
62
c
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=408 hallado: m/z=408, Rt=4,32 min (98%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 7,72 (1 H, m), 7,42 (1 H, s. a.), 7,19 (7 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,44 (3 H, s) y 2,33 (3 H, s).
144
c
186
187
188
6-[5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen175
6-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen176
imagen177
6-[5-(2,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5- triazin-2,4-diamina
2
imagen178
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=408 hallado: m/z=408, Rt=4,38 min (100%). 1H-RMN (500MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 7,77 (1H, dd), 7,57 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,35 (1H, dd), 7,19 (3H, m), 7,08 (1H, d), 3,93 (3H, s), 3,45 (3H, s) y 2,33 (3H, s).
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=408 hallado: m/z=408, Rt=2,13 min (99%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,07 (1H, dd), 7,39 (1H, m), 7,24 (5H, m), 7,04 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,45 (3H, s) y 2,33 (3H, s).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=420 hallado: m/z=420, Rt=4,56 min (100%). 1H-RMN (500MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 7,98 (1H, d), 7,40 (1H, s. a.), 7,30 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,08 (1H, d), 6,77 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,45 (3H, s) y 2,33 (3H, s).
87c
458c
7629c
r
189
190
2- N-(3-metanosulfonilfenil)-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen179
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=508 hallado: m/z=508, Rt=4,21 min (98%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 9,02 (1H, d), 8,51 (2H, dd), 8,17 (1H, s. a.), 7,83 (1H, s. a.), 7,58 (3H, m), 7,29 (1H, d), 5,16 (2H, q) y 3,24 (3H, s).
2-N-etil-6-[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen180
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390 hallado: m/z=390, Rt=4,39 min (95%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,08 (2H, d), 7,32 (9H, m), 4,00 (2H, q), 3,88 (3H, s) y 1,13 (3H, t).
2-N-etil-6-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen181
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=408 hallado: m/z=408, Rt=4,39 min (95%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 7,72 (1H, m), 7,25 (9H, m), 3,99 (2H, q), 3,88 (3H, s) y 1,12 (3H, t).
287c
106c
67c
192
193
194
195
6-[5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
N-etil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen182
6-[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4- 2
oxadiazol-3-il]-2-N-etil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen183
2-N-metil-2-N-(3-metilfenil)-6-{5-[2- 2
(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen184
6-[5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
N-metil-2-N-(3-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
imagen185
Metodo A HPLC-EM: MH+
requiere
123
c
m/z=395 hallado: m/z=395, Rt=4,75 min (96%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,11 (1H, d), 7,74 (2H, m), 7,62 (1H, t), 7,43 (3H, m), 7,28 (4H,
m), 4,00 (2H, q) y 1,13 (3H, t).
Metodo A HPLC-EM: MH+
requiere
83
c
m/z=412 hallado: m/z=412, Rt=4,91 min (99%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,19 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 7,52(1 H, td), 7,33 (7H, m), 3,99 (2H, q) y 1,13 (3H, t).
Metodo A PLC-EM: MH+ requiere m/z=444 hallado: m/z=444, Rt=4,94 min (96%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 8,46 (1H, d), 7,79 (1H, td), 7,61 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,25 (3H, m), 6,34 (1H, m), 5,85 (1H, m),3,73 (3H, s) y 2,52 (3H, s).
843
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=395 hallado: m/z=395, Rt=4,76 min (96%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,12 (1H, dd), 7,74 (2H, m), 7,62(1 H, m), 7,44 (1H, s. a.), 7,30 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,08 (1H, d), 3,45 (3H, s) y 2,33 (3H, s).
431
c
c
6-[5-(2-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
N-etil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
196
imagen186
2-N-etil-6-[5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
197
imagen187
2-N-etil-2-N-fenil-6-{5-[2-
(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
198
imagen188
6-{5-[(2-metoxifenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-
3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
199
imagen189
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=404 hallado: m/z=404, Rt=4,74 min (100%). 1H-RMN (500MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 7,99 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,42 (3H, m), 7,25 (6H, m),
764
4,22 (2H, q), 4,00 (2H, q), 1,39 (3H, t) y 1,13 (3H, t).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=408 hallado: m/z=408, Rt=4,59 min (100%). 1H-RMN (500MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 7,76 (1H, dd), 7,57 (1H, td), 7,36(7H, m), 7,20 (1H, s. a.), 3,99(2H, q), 3,93 (3H, s) y 1,13 (3H, t).
571
c
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444 hallado: m/z=444, Rt=4,93 min (99%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,25 (1H, d), 7,88 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,29 (4H, m), 4,00 (2H, q) y 1,14 (3H, t).
777
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390 hallado: m/z=390, Rt=4,39 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 7,45 (2H, m), 7,31 (3H, m), 7,22(1 H, dd), 7,16 (1H, td), 6,85 (1H, td), 6,78 (1H, d), 4,27 (2H, s),3,71 (3H, s) y 3,58 (3H, s).
8729
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
200
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-1- sulfonil)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 iPvnWMH! % 1 0=|=0 9 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=3,88 min (98%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,28 (2H, m), 3,96 (1H, d), 3,88 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,61 (5H, m), 3,00 (2H, m), 2,50 (2H, m), 1,87 (2H, dq) y 1,06 (3H, t). 8595c
201
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2- sulfonil)pirrolidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 l^YYyN^ hyn N 1 o=s=o A 9 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=3,92 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 4,04 (1H, dd), 3,87(1 H, t), 3,73 (2H, m), 3,60 (4H, s),3,25 (1H, m), 2,49 (2H, m) y 1,38 (6H, dd). 3292c
202
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{1-[(2,2,2- trifluoroetano)sulfonil]pi rrolidi n-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 pynynyNHs nyn N^N 1 o=s=o V 9 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=485 hallado: m/z=485, Rt=4,11 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 7,45 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,28(2H, m), 3,94 (5H, m), 3,65 (5H, m) y 2,53 (2H, m). 1788c
203
204
205
6-{5-[1-(bencenesulfonil)pirrolidin-3-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
9
imagen190
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(3,3,3- trifluoropropil)pirrolidin-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
8
imagen191
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(4,4,4-
trifluorobutan-2-il)pirrolidin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
8
imagen192
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=479 hallado: m/z=479, Rt=4,18 min (98%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 7,81 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,61 (2H, m), 7,39 (5H, m), 7,27 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,67 (1H, dd), 3,49 (1H, dd), 3,45 (3H, s), 3,33 (2H, m), 2,25 (1H, m) y 2,07 (1H, m).
4559
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435 hallado: m/z=435, Rt=2,92 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,45 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,10 (1H, t), 2,93 (1H, m), 2,74 (4H, m) y 2,36 (4H, m).
>7830
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=3,32 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,36 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,18 (1H, q), 2,88 (4H, m), 2,38 (3H, m), 2,10 (1H, m) y 1,22 (3H, t).
1526
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
206
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(1,1,1- trifluoropropan-2-il)oxi]metil}piridin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina 1 CTyVh' \ 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=473 hallado: m/z=473 Rt=4,77 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 9,41 (1H, s), 8,56 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,31 (2H, s. a.), 4,93 (2H, m), 4,01 (1H, dt), 3,64 (3H, s) y 1,45 (3H, m). 17c
207
6-[5-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 rvvY* TO 8 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=429 hallado: m/z=429, Rt=3,43 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,29 (8H, m), 5,31 (2H, s), 3,69 (6H, m), 3,11 (1H, t), 2,82 (2H, m), 2,70 (1H, m) y 2,37 (2H, m). 97"
208
6-(5-{6-[(ciclopropilmetoxi)metil]piridin-3- il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N- fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 (YrV b { ) N—\ 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431 hallado: m/z=431, Rt=4,33 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 9,41 (1H, s), 8,54 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,31 (2H, s. a.), 4,77 (2H, s), 3,64 (3H, s), 3,48 (2H, d), 1,17 (1H, m), 0,60 (2H, m) y 0,28 (2H, m). 113c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
209
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[1-(2,2,2- trifluoroetoxi)etil]piridin-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 frYV"’ V F 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=473 hallado: m/z=473, Rt=4,49 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 9,42 (1H, s), 8,58 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,35 (2H, s. a.), 4,80 (1H, q), 3,87 (2H, m), 3,64 (3H, s) y 1,60 (3H, d). 74c
210
2-N-fenil-6-[5-(6-{[( 1,1,1 -trifl uoropropan-2- il)oxi]metil}piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina N^N V Y 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459 Rt=4,34 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 9,45 (1H, d), 8,60 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,41 (3H, m), 7,16 (1H, m), 5,56 (2H, m), 4,94 (2H, m), 4,02 (1H, dt) y 1,46 (3H, d). 33c
211
6-(5-{6-[(ciclopropilmetoxi)metil]piridin-3- il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina H yynyntNHj “V N—\ 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417 hallado: m/z=417 Rt=4,16 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 9,44 (1H, d), 8,57 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,42 (3H, m), 7,16 (1H, t), 5,60 (2H, m), 4,78 (2H, s), 3,49 (2H, d), 1,17 (1H, m), 0,61 (2H, m) y 0,29 (2H, m). 44c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
212
2-N-fenil-6-(5-{6-[1-(2,2,2- trifluoroetoxi)etil]piridin-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina H N^H V F 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,34 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 9,46 (1H, m), 8,61 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,41 (3H, m), 7,16 (1H, t), 5,63 (2H, m), 4,82 (1H, q), 3,88 (2H, m) y 1,60 (3H, d). 211c
213
6-{5-[6-(ciclobutoximetil)piridin-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina 1 rrVY' NyN °b 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417 hallado: m/z=417, Rt=4,25 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 9,44 (1H, d), 8,57 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,63 (2H, d), 7,39 (3H, t), 7,16 (1H, t), 5,59 (2H, m), 4,65 (2H, s), 4,13 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,77 (1H, q) y 1,56 (1H, m). h- (O
214
6-(5-{4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin- 1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina H YyNYNYNH“ a 4 Metodo A HPLC-EM: MH- requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=4,23 min (93%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) 8 ppm 7,60 (2H, d), 7,36 (3H, t), 7,13 (1H, m), 5,50 (2H, m), 4,35 (2H, d), 3,33 (2H, d), 3,27 (2H, d), 3,15 (2H, m), 1,89 (3H, m), 1,33 (2H, m), 1,06 (1H, m), 0,55 (2H, m) y 0,21 (2H, m). 233c
215
6-{5-[4-(ciclobutoximetil)piperidin-1-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen193
4
Metodo A HPLC-EM: MH-requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=4,32 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 7,60 (2H, d), 7,36 (3H, t), 7,13 (1H, m), 5,51 (2H, m), 4,34 (2H, d), 3,90 (1H, quin), 3,16 (4H, m), 2,20 (2H, m), 1,86 (5H, m), 1,70 (1H, q), 1,51 (1H, m) y 1,32 (2H, m).
280
c
6-(5-{4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-
1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-
fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=437 hallado: m/z=437, min (100%).
requiere
Rt=4,35
283
b
216
imagen194
6-{5-[4-(ciclobutoximetil)pi peridin-1-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
4
Metodo A HPLC-EM: MH-requiere m/z=437 hallado: m/z=437, Rt=4,48 min (100%).
415
c
217
imagen195
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
218
3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- il]-N-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida cVyY* HM b 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=2,68 min (100%). 2512c
219
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol- 5-carboxamida H VyVT HIM b 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=385 hallado: m/z=385, Rt=2,74 min (100%). 1961c
220
2-N-fenil-6-{5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina H fY'VY1’ 0 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353 hallado: m/z=353, Rt=2,42 min (100%). 833c
221
2-N-fenil-6-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina H fYNYV" it o 11 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339 hallado: m/z=339, Rt=2,60 min (100%). 729c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
222
3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida hi rrNYYH> H.N 6 Metodo E HPLC-EM: MH+ requiere m/z=299 hallado: m/z=299, Rt=1,53 min (100%). 7706c
223
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida H H/l 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=317 hallado: m/z=317, Rt=2,14 min (88%). 6502+
224
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida H Y HN b 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=371 hallado: m/z=371, Rt=2,63 min (97%). 1524c
225
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-(2,3-di hidro-1 H-inden-2-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida YyVY"' N^N HN b 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=433 hallado: m/z=433, Rt=2,99 min (98%). 776c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
226
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-(2,3-di hidro-1 H-inden-1-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida H «>- £ 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=433 hallado: m/z=433, Rt= 2,96 min (100%). 3425c
227
2-N-(3-fluorofenil)-6-{5-[(pirrolidin-1- il)carbonil]-1,2,4-oxadi azol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina H =^Y"yVn"j "V 0 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=371 hallado: m/z=371, Rt= 2,53 min (92%). 241c
228
3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- il]-N-ciclobutil-1,2,4-oxadiazol-5- carboxamida H rrw" NyN H- HN b 6 Metodo E HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353 hallado: m/z=353, Rt=2,49 min (100%). 401c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
229
3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- il]-N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida H 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=415 hallado: m/z=415, Rt=2,90 min (97%). 9191c
230
6-{5-[(2,3-dihidro-1H-isoindol-2- il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil- 1,3,5-triazin-2,4-diamina H fr"YBT"' S 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=401 hallado: m/z=401, Rt=2,78 min (96%). 9252c
231
6-[5-(ciclopentilamino)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina H frYr 5 H-o 11 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339 hallado: m/z=339, Rt=2,56 min (96%). 3212c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
232
2-N-(3-fluorofenil)-6-{5-[(morfolin-4- il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina h kb "Y X 0 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=387 hallado: m/z=387, Rt= 2,37 min (90%). 9333c
233
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-[(3R)-oxolan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida H Xrxr b 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=387 hallado: m/z=387, Rt=2,32 min (100%). 5663c
234
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-(propan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida n FrrYV"H' Ky ny^n N ^ N H- > 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=359 hallado: m/z=359, Rt=2,54 min (97%). 1270c
6-[5-(ciclopentilamino)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-N-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazi n-2,4- diamina
11 Metodo D HPLC-EM: MH+ m/z=357 hallado: m/z=357, min (97%).
requiere
Rt=2,67
1695
c
235
imagen196
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(piperidin-1-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
11 Metodo D HPLC-EM: MH+ m/z=357 hallado: m/z=357, min (96%).
requiere
Rt=2,67
406
c
236
imagen197
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(4-metoxipiperidin-
1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
11
Metodo D HPLC-EM: MH+ m/z=387 hallado: m/z=387, min (100%).
requiere
Rt=2,57
3991
c
237
imagen198
6-[5-(4-metoxipiperidin-1-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
11 Metodo D HPLC-EM: MH+ m/z=369 hallado: m/z=369, min (100%).
requiere
Rt=2,36
761
F
238
imagen199
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
239
6-[5-(2-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina N V 2 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=369 hallado: m/z=369, Rt=2,72 min (98%). 5866c
240
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina H ^YYcyYNH! 'iy 2 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=369 hallado: m/z=369, Rt=2,56 min (94%). 172c
241
2-N-(4-fl uorofe n i l )-6-[5-( 1,3-ti azol-2-il )- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina H jfY YV 2 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=357 hallado: m/z=357, Rt=2,47 min (100%). 89c
242
6-[5-(ciclohexilamino)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina H rrwK Ho 11 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353 hallado: m/z=353, Rt=2,70 min (97%). 5372c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
243
6-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina H ^Y"YYNHi r'Y'J H Q 11 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=353 hallado: m/z=353, Rt=2,75 min (100%). 7949c
244
3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2- il]-N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida -i fYr 6 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=415 hallado: m/z=4153, Rt=2,85 min (94%). 2966c
245
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(4-metilpiperidin-1- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina H FWNYNTNhj K Q 11 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=371 hallado: m/z=371, Rt=2,86 min (100%). 3087c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
246
6-(5-{2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il}- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina H rryv A Q, 11 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381 hallado: m/z=381, Rt=2,28 min (98%). 9363c
247
6-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina H V 1 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362 hallado: m/z=362, Rt=2,74 min (95%). 40c
248
2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(2-metoxifenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina i- FrrW Nv'" M V 1 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=380 hallado: m/z=380, Rt=2,86 min (97%). 376c
249'
6-[5-(5-aminopiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4- diamina H WYY“= A NH. 2 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366 hallado: m/z=366, Rt=2,34 min (96%). 9027c
3-{4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-N-(oxetan-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-5-carboxamida
6
Metodo D HPLC-EM: MH+ m/z=373 hallado: m/z=373, min (92%).
requiere 9854c
Rt=2,23
250
imagen200
6-[5-(4-bromo-1 H-pi razol-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: m/z=414/416 hallado: Rt=3,74 min (92%).
MH+ requiere m/z=414/416,
2533
c
251
imagen201
2-N-metil-6-[5-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=350 hallado: m/z=350, min (98%).
requiere
Rt=3,63
2384
c
252
imagen202
2-N-metil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=350 hallado: m/z=350, min (91%).
requiere
Rt=3,81
4562
c
253
imagen203
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
254
6-[5-(4-cloro-1 H-pirazol-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 YyYv"*1 r> N 'o4ty ci'-VNH 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=370 hallado: m/z=370, Rt=3,71 min (99%). 548c
255
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina 1 rrTr o F^^IF 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=404 hallado: m/z=404, Rt=4,10 min (96%). 6447c
256
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-pirazol-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 rrWH? H^N 12 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=418 hallado: m/z=418, Rt=4,12 min (100%). 815b
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
257
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 n^n O ' 12 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=418 hallado: m/z=418, Rt=4,22 min (100%). 3252c
258
3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-(6-metoxipiridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida frYYNH‘ HN $ P Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=420 hallado: m/z=420, Rt=4,15 min (100%). 1847c
259
3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-{[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il]metil}-1,2,4- oxadiazol-5-carboxamida H- F 6 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=502 hallado: m/z=502, Rt=4,52 min (100%). 422c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
260
3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida nr'Vv" 6 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=434 hallado: m/z=434, Rt=4,00 min (98%). 1203c
261
2-N-metil-6-[5-(3-fenoxiciclobutil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina 1 rrYrNH2 H^N ■ML qo-0 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=416 hallado: m/z=416, Rt=4,77 min (100%). 1393c
262
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piperidin-1-il]carbonil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 frVY" P Y F 6 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=479 hallado: m/z=479, Rt=4,17 min (97%). 400b
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
263
3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 1 nrVY"1 HM 13 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=458 hallado: m/z=458, Rt=4,19 min (96%). 6010c
264
2-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-[5-(pir idin-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina F ciyVYyn" n WN M 14 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=385 hallado: m/z=385, Rt=1,82 min (100%). 774c
265
2-N-(3-clorofenil)-6-[5-(pi ridi n-2-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina H c'YYNYVNHi 13 14 Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=1,51 min (95%). 386c
266
6-(5-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N- metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 kJ 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=352 hallado: m/z=352, Rt=4,36 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,27 (2H, s. a.), 3,61 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,14 (2H, d), 1,87 (2H, m), 1,73 (3H, m) y 1,35 (3H, m). 4372c
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-
(trifl uorometil)pi ridi n-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
267
imagen204
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=415 hallado: m/z=415, Rt=4,32 min (94%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 9,59 (1H, s a), 8,74 (1H, d) 7,91 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,32 (3H m), 5,40 (2H, s a) y 3,64 (3H, s).
>8256c
2-N-metil-6-[5-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
268
imagen205
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=361 hallado: m/z=361, Rt=3,75 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 8,72 (1H, d), 8,48 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,33 (4H, m), 5,40 (2H, m) 3,63 (3H, s) y 3,00 (3H, s).
1361
2-N-metil-6-{5-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
270
imagen206
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=432 hallado: m/z=432, Rt=4,17 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) 8 ppm 7,73 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,30 (1H, m) 6,84 (1H, d), 5,52 (2H, m), 3,85 (4H m) y 3,66 (7H, m).
3647c
F"
2-N-metil-6-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
271
imagen207
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=361 hallado: m/z=361, Rt=3,86 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 8,17 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,44 (2H, m), 7,37 (3H, m), 7,30 (1H, m) 5,91 (2H, m), 3,64 (3H, s) y 2,66 (3H s). 2,66 (3H, s). 55 2,66 (3H, s).
945
1
1
1
2
272
273
2-N-(3-clorofenil)-6-[5-(3-fl uoropi ridi n-2-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen208
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=399 hallado: m/z=399, Rt=4,11 min (95%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 8,69 (1H, d), 7,72 (1H, m), 7,62 (1H, dt), 7,38 (2H, m), 7,28 (3H, m), 6,34 (1H, s a), 5,52 (1H, s a) y 3,63 (3H, s).
6-[5-(3-cloropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen209
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381 hallado: m/z=381, Rt=3,95 min (96%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) 8 ppm 8,75 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,46 (2H, s), 7,34 (3H, m), 5,44 (2H, s. a.) y 3,64 (3H, s).
N-[1-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)piperidin-4-il]-2,2,2-trifluoroacetamida
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=464 hallado: m/z=464 Rt=3,99 min (97%).
478c
253c
8584c
274
imagen210
275
276
277
278
6-[5-(2-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
imagen211
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(pirrolidin-1-
il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
6
imagen212
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(piperidin-1 - il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina
6
imagen213
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(pirimidin-2-il)- 1
1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen214
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381 hallado: m/z=381 Rt=3,95 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 8,64 (1H, dd), 8,57 (1H, d), 7,47 (3H, m), 7,34 (3H, m) y 3,65 (3H, s).
3485
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=3,87 min (99%). 1H-RMN (250MHZ, CDCla) 8 ppm 7,35 (2H, t), 7,30-7,18 (3H, m), 3,85 (2H, t), 3,65 (2H, t), 3,51 (3H, s) y 2,01-1,81 (4H, m).
1679
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381 hallado: m/z=381, Rt=4,19 min (99%). 1H-RMN (250MHZ, CDCl3) 8 ppm 7,42 (2H, t), 7,36-7,22 (3H, m), 3,76 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,57 (2H, t), y 1,80-1,52 (6H, m).
3258
c
c
c
Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=348; hallado: m/z=348, Rt=1,16 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 9,11 (2H, d), 7,81 (1H, t), 7,41 (5H, dt), 7,26 (2H, dd) y 3,48 (3H, s).
1063
b
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxilato de metilo
imagen215
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)pi ridin-2-carboxamida
imagen216
6-[5-(3,5-difluoropiridin-2-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
281
imagen217
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=405; hallado: m/z=405,1, Rt=3,72 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 9,39 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,52 (1H, s), 7,42 (4H, m), 7,28 (2H, d), 3,94 (3H, s) y 3,48 (3H, s).
444
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=472; hallado: m/z=472,5, Rt=4,04 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) □ ppm 9,44 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,36 (1H, t), 7,44 (2H, t), 4,15 (2H, m) y 3,63 (3H, s).
513
c
c
1 Metodo 8 HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383; hallado: m/z=383, Rt=1,78 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 8,82 (1H, d), 8,33 (1H, ddd), 7,49 (1H, s), 7,41 (4H, dt), 7,27 (2H, dd) y 3,48 (3H, s)
1805
c
6-[5-(3,5-dimetoxipiridin-2-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen218
2-N-metil-6-[5-(6-metil piridin-3-il)-1,2,4- 1
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen219
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-
carboxamida
284
imagen220
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=407; hallado: m/z=407, Rt=1,74 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) □ ppm 8,12 (1H, d), 7,40 (5H, dt), 7,32 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 7,22 (1H, s), 3,98 (6H, s) y 3,47 (3H, s).
308
b
Metodo A HPLC-EM: MH+
requiere
1377
c
m/z=361; hallado: m/z=361, Rt=1,83 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 9,16 (1H, d), 8,38 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 7,42 (5H, dt), 7,27 (2H, t), 3,48 (3H, s) y 2,61 (3H, s).
Metodo e HPLC-EM: MH+ requiere m/z=390; hallado: m/z=389,9, Rt=1,23
711
c
min (92%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 9,30 (1H, d), 8,67 (1H, dd), 8,33 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,41 (4H, dt), 7,27 (2H, t) y 3,49 (3H, s).
285
286
287
6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3- carboxilato de metilo
imagen221
imagen222
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-
ciclobutilpiridin-2-carboxamida
imagen223
1 Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=405,5; hallado: m/z=405,5,
Rt=1,36 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) □ ppm 9,29 (1H, s), 8,58 (1H, d), 8,40 (1H, d), 7,42 (5H, dt), 7,28 (2H, d), 3,95 (3H, s) y 3,49 (3H, s).
15
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444,5, Rt=2,04 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 9,30 (1H, d), 9,18 (1H, d),
8.68 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,42 (4H, dt), 7,27 (2H, m), 4,49 (1H, dd), 3,49 (3H, s), 2,21 (4H, m) y
1.69 (2H, m).
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N- ciclopropilpiridin-2-carboxamida
imagen224
15
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=430; hallado: m/z=430, Rt=1,90 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 9,26 (1H, d), 8,99 (1H, d), 8,67 (1H, dd), 8,25 (1H, d), 7,48 (1H, s), 7,41 (4H, m), 7,27 (2H, t), 3,48 (3H, s), 2,95 (1H, m) y 0,72 (4H, d).
308c
1070c
1894c
288
289
290
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N- (ciclopropilmetil)piridin-2-carboxamida
imagen225
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxilato de propan-2-ilo
imagen226
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxilato de ciclopentilo
imagen227
15
Metodo A HPLC-EM:
MH+
requiere
1143
c
m/z=444,5; hallado: m/z=444,5,
Rt=4,20 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) _ ppm 9,31 (1H, s), 9,07 (1H, t), 8,68 (1H, d), 8,27 (1H, d), 7,49 (1H, s), 7,41 (4H, dt), 7,27 (2H, t), 3,48 (3H, s ), 3,20 (2H, t), 1,09 (1H, m), 0,43 (2H, d) y 0,27 (2H, d).
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=433; hallado: m/z=433, Rt=4,19 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) _ ppm 9,50 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,24 (3H, m), 5,46 (2H, a. s), 5,30 (1H, m), 3,54 (3H, s) y 1,36 (6H, d).
390
c
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459,5; hallado: m/z=459,5,
Rt=4,49 min (92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 9,58 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, dd), 5,51 (3H, m), 3,63 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,89 (4H, m) y 1,69 (2H, m).
59
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
291
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]pi ridi n-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 u Q SC Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459,5; hallado: m/z=459,5, Rt=2,07 min (91%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 9,41 (1H, s), 8,56 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,40 (2H, a. s), 4,90 (2H, s), 4,03 (2H, q) y 3,63 (3H, s). 73
292
6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)pi ridin-3-carboxamida 1 kJ A V F F 15 Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=472; hallado: m/z=472, Rt=1,33 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) □ ppm 9,57 (1H, t), 9,24 (1H, d), 8,52 (1H, dd), 8,40 (1H, d), 7,43 (5H, m), 7,27 (2H, t), 4,18 (2H, dd) y 3,49 (3H, s). 2714c
293
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(pi rrolidin-1 - ilmetil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 frW ^-o 16 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=430; hallado: m/z=430, Rt=3,03 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, MeOD) □ ppm 9,32 (1H, s), 8,57 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,43 (2H, q), 7,35 (2H, d), 7,30 (1H, t), 3,96 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,71 (4H, s) y 1,87 (4H, s). 1354c
294
295
296
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[1 -(pirrolidin-1 - il)etil]pi ridi n-2-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen228
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-
il]metanol
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=1,46 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 8,76 (1H, s), 8,35 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,43 (2H, t), 7,34 (2H, d), 7,29 (1H, t), 5,41 (2H, a. s), 3,63 (3H, s), 3,51 -3,27 (1H, m), 2,58 (2H, s), 2,41 ( 2H, s), 1,80 (4H, s) y 0,84 (3H, d).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt=3,72 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 9,43 (1H, s), 8,53 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,32 (3H, dd), 5,42 (2H, a. s), 4,89 (2H, s), 3,64 (3H, s) y 3,49 (1H, a. s).
imagen229
1-[6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)piridin-3-il]etan-1-ona
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=389; hallado: m/z=389, Rt=3,74 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO) □ ppm 9,33 (1H, d), 8,57 (1H, dd), 8,40 (1H, d), 7,47 (5H, m), 7,27 (2H, t), 3,49 (3H, s) y 2,72 (3H, s).
imagen230
3975c
5190c
274c
5-{3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin- 2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}piridin-2- carboxilato de metilo
297
imagen231
2- N-metil-6-{5-[6-(morfolin-4-ilmet il)piridin-
3- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
299
imagen232
6-(5-{6-[(ciclobutilamino)metil]piridin-3-il}-
1.2.4- oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
300
imagen233
Nav.1.7(nM)
1 Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere 210c
m/z=391; hallado: m/z=391, Rt=1,19 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO) □ ppm 10,03 (1H, s), 9,42 (1H, d), 8,71 d), 7,71 (1H, s), 7,50 (1H, s),
7,31 (2H, t), 7,03 (1H, t) y 3,95 (3H,
16
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=446; hallado: m/z=446, Rt= 2,79 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) □ ppm 9,41 (1H, s), 8,49 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,44 (2H, dd), 7,34 (3H, m), 5,38 (2H, a. s), 3,76 (6H, t), 3,62 (3H, s) y 2,53 (m, 4H).
1111
c
16
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=430; hallado: m/z=430, Rt= 2,89 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCb) o ppm 9,40 (1H, s), 8,46 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,34 (2H, a. s), 3,94 (2H, s), 3,63 (3H, s), 3,32 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,74 (3H, m) y 1,64 (2H, m).
619
c
302
303
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{2-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]pi ridi n-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen234
imagen235
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{3-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]pi ridi n-2-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen236
2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]pi ridi n-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen237
7
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459; hallado: m/z=459, Rt= 4,16 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) o ppm 8,81 (1H, d), 8,51 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,44 (2H, t), 7,32(3H, m), 5,48 (2H, a. s), 5,28 (2H, a. s), 4,02 (2H, a. s) y 3,60 (3H, s).
338
7
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459; hallado: m/z=459, Rt= 4,26 min (93%). 1H-RMN (500 MHz, CDCb) o ppm 8,79 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,44 (2H, t), 7,35 (2H, d), 7,30 (1H, t), 5,56 (2H, a. s), 5,26 (2H a. s), 4,01 (2H, a..s) y 3,60 (3H, s).
406
c
c
16
Metodo A HPLC-EM:
MH+
requiere
24
b
m/z=445; hallado: m/z=445, Rt= 4,18 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) _ ppm 9,45 (1H, d), 8,59 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,61 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,38 (2H, t), 7,15 (1H, t), 5,66 (2H, a. d), 4,91 (2H, s) y 4,04 (2H, q).
304
305
306
1-[5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-il]etan-1-ona
imagen238
N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=389; hallado: m/z=389, Rt= 1,31 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 9,52 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,33 (3H, m), 5,41 (2H, a. s), 3,63 (3H, s) y 2,79 (3H, s).
1 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=372; hallado: m/z=372, Rt= 2,16 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) □ ppm 8,22 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,44 (2H, t), 7,34 (2H, d), 7,30 (1H, t), 6,77 (1H, dd), 5,91 (1H, d), 5,43 (1H, d), 5,44 (2H, a. s) y 3,63 (s, 3H).
6-[5-(1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=388; hallado: m/z=388, Rt= 4,03 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) □ ppm 8,19 (1H, d), 8,14 (1H, s), 7,43 (3H, dd), 7,32 (3H, m), 5,38 (2H, a. s), 5,18 (4H, s) y 3,63 (3H, s).
imagen239
imagen240
746c
804c
2666c
307
308
309
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-1-
sulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen241
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431; hallado: m/z=431, Rt= 3,82 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, dd), 5,43 (2H, a d), 4,41 (2H, t), 4,32 (2H, t), 4,14 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,96 (2H, m), 1,85 (2H, m) y 1,06 (3H, t).
8047
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-
sulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen242
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431; hallado: m/z=431, Rt= 3,82 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, dd), 5,30 (2H, a. s), 4,42 (2H, t), 4,36 (2H, d), 4,17 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,14 (1H, dt) y 1,35 (6H, t).
8774
c
c
6-{5-[1-(etanosulfonil)azetidin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen243
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417; hallado: m/z=417, Rt= 3,70 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCb) _ 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, dd), 5,41 (2H, a. s ), 4,42 (2H, t), 4,34 (2H, t), 4,17 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,01 (2H, q) y 1,37 (3H, t).
1727
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
310
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{1-[(2,2,2- trifluoroetano)sulfonil]azetidin-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina frYt" Km? N^N Y O V F 9 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=471; hallado: m/z=471, Rt= 4,02 min (100%). 1H-RMN (250 MHz, CDCla) □ ppm 7,46 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,20 (2H, a. s), 4,50 (4H, m), 4,20 (1H, m), 3,85 (2H, q) y 3,61 (3H, s). 968c
311
5-(3-{4-amino-6-[(2- metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo s fYYY": •a \ 1 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449; hallado: m/z=449, Rt= 1,79 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) □ ppm 9,38 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,36 (7H, m), 4,13 (2H, t), 3,94 (3H, s), 3,52 (2H, t) y 3,24 (3H, s). 451c
312
2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]pi ridi n-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina \ fYYV' it Yx F 17 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=503; hallado: m/z=503, Rt= 4,25 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 9,39 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,43 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,49 (2H, a. s), 4,89 (2H, a. s), 4,25 (2H, s), 4,02 (2H, q), 3,63 (2H, t) y 3,34 (3H, s). 139c
6-{5-[1-(bencenesulfonil)azetidin-3-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
313
imagen244
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465; hallado: m/z=465, Rt= 4,01 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) _ ppm 7,87 (2H, d), 7,67 (1H, t), 7,60 (2H, t), 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, d), 5,30 (2H, a. s), 4,28 (2H, t), 4,15 (2H, t), 4,05 (1H, dd) y 3,57 (3H, s).
4864c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(2,2,2- trifluoroetil)azetidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
314
imagen245
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=407; hallado: m/z=407, Rt= 1,86 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, m), 5,34 (2H, a. s), 4,17 (1H, m), 3,98 (2H, t), 3,72 (2H, m), 3,60 (3H, s) y 3,09 (2H, q).
3066c
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3- trifluoropropil)pi ridi n-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
315
imagen246
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=443; hallado: m/z=443, Rt= 4,56 min (100%). 1H-RMN (250 MHz.
CDCI3) _ ppm 9,39 (1H, s), 8,45 (1H d), 7,40 (6H, m), 5,40 (2H, s a), 3,63 (3H, s), 3,15 (2H, m) y 2,70 (2H, m).
170c
9
1
316
317
318
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2-
trifluoroetil)sulfanil]metil}piridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen247
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2- trifluoroetano)sulfinil]metil}piridi n-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen248
trifluoroetil)sulfanil]piridin-3-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen249
17
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=475; hallado: m/z=475, Rt= 2,21 min (89%).1H-RMN (500 MHz, CDCI3) o ppm 9,41 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,34 (3H, m), 5,41 (2H, a. s), 4,03 (2H, s), 3,62 (3H, s) y 3,16 (2H, q).
13
c
18
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=491; hallado: m/z=491, Rt= 3,69 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) o ppm 9,49 (1H, s), 8,57 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,42 (2H, a. s), 4,50 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,94 (1H, dq), 3,62 (3H, s) y 3,29 (1H, dq).
2767
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=461; hallado: m/z=461, Rt= 4,61 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) o ppm 9,28 (1H, s), 8,34 (1H, d), 7,43 (3H, m), 7,32 (3H, m), 5,37 (2H, a. s), 4,12 (2H, q) y 3,60 (3H, s).
1886
c
c
2- N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3- trifluoropropil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
319-
imagen250
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-
trifluoroetano)sulfinil]piridin-3-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
18
320
imagen251
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(6-{[(2,2,2- trifluoroetano)sulfonil]metil}piridin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
10
imagen252
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=429; hallado: m/z=429, Rt= 4,16 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) _ ppm 10,02 (1H, a. s), 9,25 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 7,87 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,48 (1H, s), 7,31 (2H, t), 7,03 (1H, t), 3,16 (2H, m) y 2,81 (2H, m).
150
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=477; hallado: m/z=477, Rt= 4,09 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) _ ppm 9,49 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, dd), 5,51 (2H, a. s), 4,04 (1H, dq) y 3,61 (4H, m).
276
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=507; hallado: m/z=507, Rt= 3,95 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 9,49 (1H, s), 8,62 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,32 (3H, dd), 5,35 (2H, a. s), 4,65 (2H, s), 4,09 (2H, q) y 3,63 (3H, s).
149
b
c
322
323
324e
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[4-(3,3,3- trifluoropropilidene)piperidin-1-il]carbonil}- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen253
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=475; hallado: m/z=475, Rt= 4,35 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) □ ppm 7,43 (2H, t), 7,31 (3H, m), 5,36 (1H, m), 5,32 (2H, a. s), 3,80 (2H, dt), 3,66 (2H, a. s), 3,59 (3H, s), 2,86 (2H, ddd) y 2,37 (4H, d).
3268
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5H,6H,7H-
pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen254
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=389; hallado: m/z=389, Rt= 3,21 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) □ ppm 9,21 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, dd), 5,30 (2H, a. s), 5,12 (2H, s), 5,05 (2H, s) y 3,60 (3H, s).
6450
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(3,3,3-
trifluoropropilidene)piperidin-1-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen255
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=447; hallado: m/z=447, Rt= 4,34 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) □ ppm 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, dd), 5,38 (1H, t), 5,34 (2H, a. s), 3,76 (4H, dd), 3,61 (3H, s), 2,99-2,79 (2H, m) y 2,40 (4H, t).
2360
c
c
c
2-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-[5-(piridin-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
14
Metodo 8 HPLC-EM: MH+ requiere m/z=385 hallado: m/z=385, Rt=1,75 min (95%).
435c
325
imagen256
6-{5-[5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
MH,
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417; hallado: m/z=417, Rt=1,99 min (87%).
293c
326
fY W
Q
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(2,2,2-
trifluoroetil)amino]piridin-3-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
19
327
imagen257
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=2,00 min (100%). 1H-RMN (500 MHz.
MeOD) _ ppm 8,90 (1H, d), 8,17 (1H dd), 7,44 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,29 (1H, m), 6,77 (1H, d), 4,25 (2H, q) y 3,57 (3H, s).
1855c
2
2-N-metil-6-(5-{6-[(oxolan-3- il)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
19
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=432; hallado: m/z=432, Rt=1,79 min (98%).
7957c
328
imagen258
6-{5-[6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421; hallado: m/z=421, Rt=4,08 min (96%).
894c
329
imagen259
2-{[5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-il]oxi}acetonitrilo
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=402; hallado: m/z=402, Rt=1,66 min (100%).
9214c
330
imagen260
2
6-[5-(6-ciclobutoxi piridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=417; hallado: m/z=417, min (99%).
requiere
Rt=4,73
140
c
331
imagen261
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(propan-2-
il)amino]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
20
Metodo B HPLC-EM: MH+ m/z=404; hallado: m/z=404, min (99%).
requiere Rt=1,79
1107
c
332
imagen262
6-(5-{6-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-
il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-
fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
20
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=416; hallado: m/z=416, min (96%).
requiere
Rt=3,95
126
c
333
imagen263
5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2- dihidropiridin-2-ona
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=363; hallado: m/z=363, Rt=1,52 min (87%).
334
imagen264
8449c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(2,2,2-
trifluoroetoxi)piperidin-1-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
335
imagen265
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=451; hallado: m/z=451, Rt=4,10 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 7,31 (7H, m), 4,12 (2H, q), 3,76 (3H, m), 3,42 (5H, m), 1,95 (2H, ddd) y 1,60 (2H, dtd).
701b
2-N-metil-6-[5-(4-fenoxipi peridin-1 -il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
336
imagen266
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=4,48 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 7,19 (12H, m), 4,67 (1H, s a.), 3,82 (2H, d), 3,55 (2H, s. a.), 3,43 (3H, s. a.), 2,04 (2H, s. a.), 1,74 (2H, s a.).
255c
1
4
4
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[(1r,4r)-4-(2,2,2-
trifluoroetoxi)ciclohexil]amino}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
337
imagen267
6-{5-[4-(benciloxi)piperidin-1-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
I
imagen268
6-[5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
339
imagen269
4
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465; hallado: m/z=4655, Rt=2,01 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 8,47 (1H, d), 7,31 (7H, m), 4,02 (2H, m), 3,64 (1H, s. a.), 3,55 (1H, m), 3,42 (3H, s), 1,82 (2H, m) y 1,63 (6H, m).
7803
c
4
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459; hallado: m/z=459, Rt=2,11 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) _ ppm 7,30 (12H, m), 4,55 (2H, s), 3,77 (2H, m), 3,67 (1H, s. a.), 3,44 (5H, m), 1,95 (2H, ddd) y 1,64 (2H, td).
597
c
2
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=388; hallado: m/z=388, Rt=2,02 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) _ ppm 7,99 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,41 (5H, m), 7,26 (2H, t), 7,00 (1H, d), 4,68 (2H, t), 3,47 (3H, s) y 3,30 (4H, m).
107
c
340
341
342
343
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[5-(2,2,2- 1 trifluoroetoxi)pi ridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen270
TVf____
2-N-metil-6-[5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)- 1
1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen271
imagen272
2-N-m etil-6-[5-(5-meti l-1,3-ti azol-2-i l)- 1
1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen273
2- N-(2,5-difluorofenil)-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
1
imagen274
imagen275
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=4,28 min (98%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 8,66 (1H, d), 8,29 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,43 (5H, m), 7,27 (2H, t), 5,07 (2H, q) y 3,49 (3H, s).
818
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=3,91 min (98%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 7,95 (1H, s), 7,55 (1H, s a), 7,47 (4H, m), 7,33 (2H, t), 3,54 (3H, s) y 2,57 (3H, s).
1492
b
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=3,94 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
CDCla) 8 ppm 7,83 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,29 (2H, s a), 3,65 (3H, s) y 2,65 (3H, s).
2025
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=467 hallado: m/z=467, Rt=4,50 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
DMSO-d6) 8 ppm 9,67 (1H, s a), 9,00 (1H, d), 8,48 (1H, dd), 7,82 (1H, m), 7,73 (1H, s a), 7,51 (1H, s a), 7,28 (2H, m), 7,02 (1H, m) y 5,16 (2H, q).
195
c
2-N-metil-6-{5-[(4-metilpiperazin-1-
il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
344
imagen276
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=396 hallado: m/z=396, Rt=2,82 min (97%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,24 (2H, t), 7,12 (3H, m), 5,11 (2H, s a), 3,51 (4H, s a), 3,15 (3H, s) y 2,27 (7H, a m).
5760c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(trifluorometil)- 1,3-tiazol-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina
345
imagen277
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=4,67 min (97%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 9,03 (1H, s), 7,52 (1H, sa) 7,41 (4H, m), 7,29 (2H, m) y 3,49 (3H s).
1974c
6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
346
imagen278
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=351 hallado: m/z=351, Rt=3,56 min (99%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 10,04 (1H, s a), 8,73 (1H, d), 8,12 (1H, m), 7,88 (3H, m), 7,68 (1H, s a), 7,49 (1H, s a), 7,31 (2H, t) y 7,03 (1H, t).
337b
4
2
1-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoroetan-1-ona
347
imagen279
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3- (trifl uorometil)pi ridi n-2-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
348
imagen280
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-
trifluoroetoxi)metil]piridin-2-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
349
imagen281
9
2
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=450 hallado: m/z=450, Rt=3,98 min (97%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,05 (2H, s a), 3,83 (6H, s a), 3,75 (2H, s a) y 3,63 (3H, s).
5811
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=415 hallado: m/z=415, Rt=4,30 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
MeOH-d4) 8 ppm 9,05 (1H, d), 8,48 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,45 (2H, t), 7,38 (2H, m), 7,31 (1H, t) y 3,58 (3H, s).
328
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,27 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
CDCI3) 8 ppm 8,79 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,30 (2H, s a), 4,83 (2H, s), 3,97 (2H, q) y 3,64 (3H, s).
2,5
c
2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-
trifluoroetoxi)metil]piridin-2-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen282
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3- il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen283
F
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(4-fenilpiperidin-1-
il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
352
imagen284
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=4,13 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
DMSO-d6) 8 ppm 10,06 (1H, s a), 8,83 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,87 (2H, d), 7,70 (1H, s), 7,51 (1H, s a), 7,30 (2H, t), 7,03 (1H, t), 4,88 (2H, s) y 4,24 (2H, q).
4
c
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=458 hallado: m/z=458, Rt=4,60 min (90%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 8,16 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,43 (5H, m), 7,27 (2H, t), 4,80 (2H, s), 4,19 (2H, q) y 3,49 (3H, s).
11
c
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=429 hallado: m/z=429, Rt=4,45 min (97%). 1H-RMN (500MHZ, CDCl3) 8 ppm 7,42 (2H, t), 7,32 (5H, m), 7,22 (3H, m), 5,07 (2H, s a), 4,41 (2H, d), 3,60 (3H, s), 3,25 (2H, t), 2,77 (1H, t), 1,98 (2H, d) y 1,81 (2H, m).
1278
c
353
354
355
(2R)-2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo
2
imagen285
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(piridin-2-
iloxi)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
4
imagen286
1-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-
fenilpiperidin-4-ol
4
imagen287
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=439 hallado: m/z=439, Rt=4,22 min (98%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, t), 7,35 (3H, m), 5,27 (2H, s a), 5,16 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,47 (3H, s) y
893
c
1H-RMN (500MHZ, CDCl3) 8 ppm 8,12 (1H, d), 7,59 (1H, t), 7,41 (2H, t), 7,29 (3H, m), 6,88 (1H, t), 6,74 (1H, d), 5,35 (1H, m), 5,25 (2H, s a), 3,97 (2H, m), 3,74 (2H, m), 3,59 (3H, s), 2,09 (2H, m) y 1,94 (2H, m).
1202
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=3,94 min (95%). 1H-RMN (500MHZ, CDCl3)
2621
c
c
8 ppm 7,41 (2H, m), 7,34 (4H, m), 7,24 (4H, m), 5,23 (2H, s a), 4,17 (2H, d), 3,61 (2H, td), 3,53 (3H, s), 2,09 (2H, td), 1,82 (2H, d) y 1,57 (1H, s).
356
357
6-{5-[6-(ciclohexiloxi)piridin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen288
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=5,25 min (93%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 8,95 (1H, s), 8,26 (1H, d), 7,36 (2H, t), 7,25 (3H, m), 6,74 (1H, d), 5,42 (2H, s a), 5,10 (1H, m), 3,55 (3H, s), 1,96 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,50 (3H, m), 1,38 (2H, m) y 1,24 (1H, m).
20
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(1,1,1-
trifluoropropan-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen289
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,86 min (96%). 1H-RMN (500MHZ, CDCl3) 8 ppm 9,03 (1H, s), 8,43 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 6,97 (1H, d), 5,87 (1H, m), 5,46 (2H, s a), 3,62 (3H, s) y 1,54 (3H, d).
55e
imagen290
358
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[1-(2,2,2-
trifluoroetoxi)etil]piridin-2-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen291
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=473 hallado: m/z=473, Rt=4,45 min (89%). 1H-RMN (500MHZ, CDCl3) 8 ppm 8,76 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,18 (2H, sa), 4,73 (1H, q), 3,78 (2H, q), 3,64 (3H, s) y 1,57 (3H, d).
56e
359
360
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3- trifluoropropoxi)pi ridi n-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen292
imagen293
6-[5-(4-metoxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
4
imagen294
2-N-metil-6-{5-[6-(oxan-4-iloxi)piridin-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
2
imagen295
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,65 min (97%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 9,06 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,91 (1H, d), 5,19 (2H, s a), 4,68 (2H, t), 3,65 (3H, s) y 2,68 (2H, m).
24
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459,5 hallado: m/z=459,5,
Rt=4,49 min (96%). 1H-RMN (500MHZ, CDCl3) 8 ppm 7,33 (7H, m), 7,23 (3H, m), 5,09 (2H, s a), 4,12 (2H, d), 3,53 (5H, m), 2,95 (3H, s), 2,09 (2H, d) y 1,93 (2H, td).
2136
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=447 hallado: m/z=447, Rt=4,30 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
CDCla) 8 ppm 8,96 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,25 (3H, m), 6,79 (1H, d), 5,31 (1H, m), 5,23 (2H, s a), 3,93 (2H, m), 3,58 (5H, m), 2,01 (2H, d) y 1,76 (2H, m).
273
c
362
363
364
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-
trifluoroetil)sulfanil]piperidin-1-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen296
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=467 hallado: m/z=467, Rt=4,36 min (99%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,26 (2H, s a), 4,21 (2H, d), 3,61 (3H, s), 3,38 (2H, t), 3,16 (2H, q), 3,10 (1H, m), 2,13 (2H, m) y 1,71 (2H, m).
711
c
imagen297
2-N-fenil-6-{5-[6-(3,3,3- trifluoropropoxi)pi ridi n-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445 hallado: m/z=445, Rt=4,43 min (90%). 1H-RMN (500MHZ, DMSO- d6) 8 ppm 9,95 (1H, s a), 8,99 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,73 (1H, s), 7,52 (1H, sa), 7,31 (2H, t), 7,12 (1H, d), 7,03 (1H, t), 4,63 (2H, t) y 2,87 (2H, m).
imagen298
7
c
2-N-metil-6-(5-{6-[( 1-metilpi rrolidin-3-
il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-
fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen299
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=446 hallado: m/z=446, Rt=3,06 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
CDCla) 8 ppm 9,01 (1H, s), 8,34 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,87 (1H, d), 5,57 (1H, m), 5,21 (2H, s a), 3,65 (3H, s), 2,93 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,40 (5H, m) y 2,02 (1H, m).
1615
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-
trifluoroetano)sulfonil]piperidin-1-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
365
imagen300
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[2-(2,2,2-
trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
366
imagen301
imagen302
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(propan-2- ilsulfanil)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
367
imagen303
10
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=499 hallado: m/z=499, Rt=3,74 min (99%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,52 (2H, d), 3,83 (2H, q), 3,61 (3H, s), 3,36 (1H, t), 3,27 (2H, t), 2,27 (2H, d) y 2,04 (3H, m).
>8461
c
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=489 hallado: m/z=489, Rt=4,58 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
CDCla) 8 ppm 9,06 (1H, s), 8,41 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,96 (1H, d), 5,34 (2H, s a), 4,64 (2H, t), 4,04 (2H, t), 3,97 (2H, q) y 3,65 (3H, s).
52,5
c
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=427 hallado: m/z=427, Rt=4,47 min (100%). 1H-RMN (500MHZ,
CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,32 (2H, s a), 4,13 (2H, d), 3,61 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,05 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,06 (2H, d), 1,70 (2H, m) y 1,30 (6H, d).
2056,5
c
imagen304
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
368
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(propano-2- sulfinil)piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 prYrNHj Q , r\ 4 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=443 hallado: m/z=443, Rt=3,28 min (88%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,39 (2H, dt), 3,61 (3H), 3,32 (2H, t), 2,85 (2H, m), 2,18 (1H, d), 1,94 (3H, m) y 1,36 (6H, d). 6700c
369
2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N- (ciclopropilmetil)piridin-3-carboxamida rtVr 15 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=3,92 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 8,98 (1H, t), 8,91 (1H, dd), 8,32 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 7,40 (5H, m), 7,25 (2H, t), 3,47 (3H, s), 3,11 (2H, t), 1,01 (1H, m), 0,41 (2H, m) y 0,21 (2H, m). 1323c
370
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N- (ciclopropilmetil)piridin-2-carboxamida 1 fYYY* O \ H 15 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=3,68 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 8,86 (1H, dd), 8,73 (1H, t), 8,11 (1H, dd), 7,78 (1H, dd), 7,40 (5H, m), 7,26 (2H, t), 3,47 (3H, s), 3,07 (2H, t), 0,97 (1H, m), 0,37 (2H, m) y 0,15 (2H, m). 3511c
372
373
374
2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N- ciclobutilpiridin-3-carboxamida
imagen305
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=3,70 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 8,84 (2H, m), 8,12 (1H, d), 7,79 (1H, m), 7,41 (5H, m), 7,23 (2H, m), 4,29 (1H, m), 3,47 (3H, s), 2,17 (2H, m), 1,92 (2H, m) y 1,63 (2H, m).
6-{5-[6-(2,2-difluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen306
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=427; hallado: m/z=427, Rt=4,29 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) _ ppm 9,06 (1H, s), 8,44 (1H, dd), 7,45 (2H, m), 7,32 (3H, m), 6,99 (1H, d), 6,16 (1H, m), 5,53 (2H, m), 4,65 (2H, td) y 3,63 (3H, s).
7302c
155c
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N- ciclopropilpiridin-2-carboxamida
imagen307
imagen308
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-
ciclobutilpiridin-2-carboxamida
imagen309
imagen310
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=430; hallado: m/z=430, Rt=3,71 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) _ ppm 8,09 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 6,59 (5H, m), 6,44 (2H, m), 2,66 (3H, s) y 1,98 (1H, m) y -0,18 (4H, m).
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=3,99 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) _ ppm 9,10 (1H, d), 8,90 (1H, dd), 8,32 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 7,40 (5H, m), 7,25 (2H, m), 4,32 (1H, sxt), 3,47 (3H, s), 2,14 (5H, m) y 1,65 (1H, m).
4882
2076
c
c
375
376
377
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)pi ridin-2-carboxamida
imagen311
2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-
ciclopropilpiridin-3-carboxamida
imagen312
2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3- carboxilato de ciclopropilmetilo
imagen313
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=472; hallado: m/z=472, Rt=3,99 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) _ ppm 9,54 (1H, t), 8,95 (1H, dd), 8,38 (1H, dd), 7,87 (1H, dd), 7,40 (5H, m), 7,24 (2H, m), 4,04 (2H, m) y 3,47 (3H, s).
1511
c
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=430; hallado: m/z=430, Rt=3,44 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) _ ppm 8,03 (1H, s a), 7,84 (1H, s a), 7,27 (1H, m), 6,94 (1H, m), 6,47 (7H, m), 2,66 (3H, s a), 1,84 (1H, m) y -0,24 (4H, m).
9502
c
15
Metodo A HPLC-EM:
MH+
requiere
232
c
m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=4,29 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCb) _ ppm 8,83 (1H, dd), 8,26 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,36 (2H, m), 7,23 (3H, m), 5,49 (2H, m), 3,97 (2H, d),
3,53 (3H, s), 0,96 (1H, s a), 0,44 (2H,
d) y 0,14 (2H, d).
378
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxilato de ciclopropilmetilo
imagen314
15 Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=445; hallado: m/z=445,
requiere 399c Rt=4,14
min (99%). 1H-RMN (500 MHz, MeOH- d4) _ ppm 8,90 (1H, dd), 8,51 (1H, dd), 7,83 (1H, dd), 7,44 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,30 (1H, m), 3,32 (2 H, m), 4,13 (2H, d), 3,57 (3H, s), 1,12 (1H, m), 0,53 (2H, m) y 0,27 (2H, m).
2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3- carboxilato de ciclopentilo
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459; hallado: m/z=459, Rt=4,41 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, MeOH- d4) _ ppm
386
c
379
380
381
imagen315
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxilato de ciclopentilo
imagen316
2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)pi ridin-3-carboxamida
imagen317
8,92 (1H, dd), 8,45 (1H, dd), 7,82
(1H, dd), 7,43 (2H, m), 7,36 (2H, d) 7,29 (1H, m), 5,31 (1H, m),
3,56 (3H, s), 3,31 (2H, m), 1,85
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459; hallado: m/z=459, Rt=4,31 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
MeOH-d4) _ ppm 8,89 (1H, dd), 8,48 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 7,44 (2H, m), 7,36 (2H, s), 7,29 (1H, m), 5,38 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,31 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,78 (2H, m) y 1,58 (4H, m).
15
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=472; hallado: m/z=472, Rt=3,77 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
MeOH-d4) _ ppm 8,88 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,78 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,29 (1H, m), 4,00 (2H, m), 3,56 (3H, d), 3,31 (2H, m) y
2,03 (1H, d).
83c
4927
c
3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidine- 1-carboxilato de terc-butilo
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=425 hallado: m/z=425, Rt=4,24 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) □ ppm
4807
c
382
383
384
imagen318
6-[5-(1-bencilazetidin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen319
1-[3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)azetidin-1-il]etan-1-ona
imagen320
7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,34 (2H, m), 4,36 (4H, d), 4,14 (1H, m), 3,61 (3H, s) y 1,46 (9H, s).
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=415 hallado: m/z=415, Rt=2,98 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) □ ppm 7,27 (10H, m), 6,06 (2H, m), 3,98 (1H, t), 3,69 (2H, t), 3,61 (2H, s) y 3,52 (5H, m).
1543
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=3,30 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) □ ppm 7,38 (2H, m), 7,25 (3H, m), 5,49 (2H, m), 4,51 (2H, m), 4,41 (1H, m), 4,31 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,54 (3H, s) y 1,86 (3H, s).
>8589
c
385
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(3,3,3- trifluoropropil)azetidi n-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
8
imagen321
6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amin o]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-bencil- 3-azabiciclo[3,1.0]hexane-2,4-dione
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=2,92 min (100%). 1H-RMN (500MHz,
MeOH-d4) _ ppm 7,43 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,29 (1H, m), 4,90 (2H, s), 4,08 (1H, quin), 3,82 (2H, t), 3,59 (2H, t), 3,55 (3H, s), 2,78 (2H, m) y 2,28 (2H, m).
2215
c
Metodo A HPLC-EM: MH+ m/z=469 hallado: m/z=469, min (99%).
requiere
Rt=4,34
>9976
c
386
387
imagen322
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-[(2,2,2- trifluoro etoxi) m eti l]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen323
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,22 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) _ ppm 7,42 (2 H, m), 7,30 (3 H, m), 5,20 (2 H, s. a.), 3,95 (2 H, d), 3,83 (2 H, q), 3,73 (2 H, d), 3,58 (5 H, m), 1,71 (2 H, s. a.) y 1,02 (1 H, m).
1419
c
388
389
390
4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-
dimetilpiperazine-1-sulfonamida
imagen324
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-
trifluoroetano)sulfonil]piperazin-1-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen325
2-N-fenil-6-{5-[6-[(2,2,2- trifluoro etoxi) m eti l]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen326
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=461 hallado: m/z=461, Rt=3,77 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) □ ppm 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,27 (2H, s. a.), 3,81 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,38 (4H, m) y 2,86 (6H, s).
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=500 hallado: m/z=500, Rt=3,73 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) □ ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,44 (2H, s a), 3,85 (4H, s a), 3,78 (2H, q), 3,60 (3H, s) y 3,52 (4H, s a).
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=4,07 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCha) □ ppm 7,58 (2H, d), 7,44 (1H, s a), 7,35 (2H, t), 7,12 (1H, t), 5,76 (2H, m), 3,96 (2H, d), 3,83 (2H, q), 3,74 (2H, d), 3,58 (2H, d), 1,72 (2H, s a) y 1,03 (1H, m).
2814c
5986c
702c
2-N-metil-6-{5-[6-(fenoximetil)-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen327
6-{5-[6-(fenoximetil)-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
392
imagen328
6-{5-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
393
imagen329
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=457 hallado: m/z=457, Rt=4,49 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) □ ppm 7,46 (2H, m), 7,32 (5H, m), 6,96 (1H, t), 6,88 (2H, d), 4,90 (2H, s a), 3,96 (4H, m), 3,77 (2H, d), 3,64 (3H, s a), 1,81 (2H, s a) y 1,19 (1H, sa).
539
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=443 hallado: m/z=443, Rt=4,30 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) □ ppm 7,58 (2H, d), 7,49 (1H, s. a.), 7,35 (2H, t), 7,29 (2H, m), 7,11 (1H, m), 6,96 (1H, t), 6,88 (2H, d), 5,86 (2H, m), 4,00 (2H, d), 3,93 (2H, d), 3,77 (2H, d), 1,79 (2H, s a) y 1,19 (1H, tt).
433
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=4,00 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) □ ppm 7,59 (2H, d), 7,38 (3H, m), 7,12 (1H, m), 5,51 (2H, m), 3,97 (2H, d), 3,75 (2H, d), 3,40 (2H, d), 3,27 (2H, d), 1,68 (2H, s a), 1,04 (2H, m), 0,55 (2H, m) y 0,21 (2H, q).
884
c
c
c
2-N-fenil-6-{5-[6-[(3,3,3- trifluoropropoxi)metil]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
394
imagen330
6-{5-[6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen331
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-[(3,3,3- trifluoropropoxi)metil]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
396
imagen332
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,11 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) _ ppm 7,58 (2H, d), 7,45 (1H, s. a.), 7,35 (2H, t), 7,12 (1H, m), 5,79 (2H, m), 3,95 (2H, d), 3,74 (2H, d), 3,65 (2H, t), 3,42 (2H, d), 2,40 (2H, m), 1,68 (2H, s a) y 0,98 (1H, m).
664
c
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435 hallado: m/z=435, Rt=4,03 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) _ ppm 7,41 (2H, m), 7,28 (3H, m), 5,47 (2H, a. s), 3,92 (2H, d), 3,71 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,38 (2H, d), 3,26 (2H, d), 1,65 (2H, s a), 1,03 (2H, m), 0,54 (2H, m) y 0,20 (2H, m).
2658,5
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=477 hallado: m/z=477, Rt=4,13 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) _ ppm 7,42 (2H, m), 7,28 (3H, m), 5,40 (2H, m), 3,93 (2H, d), 3,72 (2H, d), 3,64 (2H, t), 3,58 (3H, s), 3,41 (2H, d), 2,40 (2H, m), 1,66 (2H, s a) y 0,97 (1H, m).
1130c
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-[(propan-2- iloxi)metil]-3-azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina
397
imagen333
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=423 hallado: m/z=423, Rt=4,06 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) □ ppm 7,42 (2 H, m), 7,30 (3 H, m), 5,20 (2H, s a), 3,94 (2 H, d), 3,71 (2 H, d), 3,59 (3 H, s), 3,57 (1 H, m), 3,37 (2 H, d), 1,64 (2 H, s a), 1,15 (6 H, d) y 0,97 (1 H, m).
3936c
2-N-fenil-6-{5-[(1R,5S,6S)-6-[(propan-2- iloxi)metil]-3-azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina
398
imagen334
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=409 hallado: m/z=409, Rt=3,97 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) □ ppm 7,59 (2 H, d), 7,36 (3 H, t), 7,12 (1 H, m), 5,50 (2 H, m), 3,96 (2 H, d), 3,74 (2 H, d), 3,58 (1 H, m), 3,38 (2 H, d), 1,66 (2 H, s a), 1,16 (6 H, d) y 0,98 (1 H, m).
691c
6-{5-[6-[(ciclopentiloxi)metil]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N- fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
399
imagen335
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=450 hallado: m/z=450, Rt=4,40 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) □ ppm 7,42 (2 H, m), 7,30 (3 H, m), 5,19 (2 H, s a), 3,94 (2 H, d), 3,88 (1 H, m), 3,71 (2 H, d), 3,59 (3 H, s), 3,33 (2
H, d), 1,72 (4 H, m), 1,62 (4 H, m)
I, 51 (2 H, m) y 0,95 (1 H, m).
620c
4
4
4
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
400
6-{5-[6-[(ciclopentiloxi)metil]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina M (YyY4 5r H ''wo Y\ 4 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435 hallado: m/z=435, Rt=4,28 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) _ ppm 7,59 (2 H, d), 7,37 (3 H, d), 7,12 (1 H, m), 5,48 (2 H, m), 3,96 (2 H, d), 3,89 (1 H, m), 3,74 (2 H, d), 3,35 (2 H, d), 1,73 (4 H, m), 1,65 (4 H, s. a.), I, 51 (2 H, m) y 0,97 (1 H, m). 292,5c
401
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(4-{[(2,2,2- trifluoroetil)sulfanil]metil}piperid en-1- il)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina F 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=509 hallado: m/z=509, Rt=4,56 min (100%).1H-RMN (500 MHz, CDCl3): _ ppm 7,43 (2 H, m), 7,30 (3 H, m), 5,60 (2 H, m), 4,73 (1 H, d), 4,05 (1 H, d), 3,59 (3 H, s), 3,18 (1 H, t), 3,08 (2 H, q), 2,85 (1 H, td), 2,65 (2 H, dd), 1,93 (1 H, d), 1,82 (2 H, m) y I, 33 (2 H, m). 1044c
402
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[-6-[(2,2,2- trifluoro etoxi) m eti l]-3- azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina rVw* V4 ..., °"y V 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=491 hallado: m/z=491, Rt=4,28 min (100%).1H-RMN (500 MHz, CDCl3): _ ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,35 (2H, m), 4,25 (1H, d), 4,12 (1H, d), 3,98 (1H, m), 3,83 (2H, q), 3,66 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,50 (1H, dd), 1,72 (1H, m), 1,68 (1H, m) y 1,03 (1H, m). 3965c
403
404
405
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{[-6-[(3,3,3-
trifluoropropoxi)metil]-3-
azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
21
imagen336
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=505 hallado: m/z=505, Rt=4,32 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) _ ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,40 (2H, m), 4,22 (1H, d), 4,11 (1H, d), 3,96 (1H, d), 3,68 (1H, m), 3,64 (2H, t), 3,60 (3H, s), 3,46 (1H, dd), 3,35 (1H, dd), 2,40 (2H, m), 1,67 (2H, m) y 0,98 (1H, s a).
1288
6-(5-{[-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3-
azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
21
imagen337
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,24 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) _ ppm 7,44 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,32 (2H, m), 4,22 (1H, d), 4,11 (1H, d), 3,96 (1H, d), 3,67 (1H, dd), 3,61 (3H, s), 3,44 (1H, dd), 3,34 (1H, dd), 3,27 (2H, d), 1,65 (2H, m), 1,03 (2H, m), 0,55 (2H, m) y 0,21 (2H, m).
3459
6-(5-{[-6-[(ciclopentiloxi)metil]-3-
azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
21
imagen338
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=477 hallado: m/z=477, Rt=4,52 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCls) _ ppm 7,44 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,30 (2H, m), 4,21 (1H, d), 4,11 (1H, d), 3,96 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,66 (1H, dd), 3,61 (3H, s), 3,39 (1H, dd), 3,26 (1H, dd), 1,70 (4H, m), 1,63 (4H, m), 1,52 (2H, m) y 0,97 (1H, m).
1278
c
c
c
2-N-metil-6-(5-{[-6-(fenoximetil)-3-
azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il]carbonil}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
21
406
imagen339
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=485 hallado: m/z=485, Rt=4,56 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) _ ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (5H, m), 6,96 (1H, m), 6,89 (2H, m), 5,38 (2H, m), 4,30 (1H, d), 4,16 (1H, d), 3,99 (2H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 3,61 (3H, s), 1,79 (2H, m) y 1,19 (1H, d).
623,5c
2-N-(3-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
I
407
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,55 min (91%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,07 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,02 (2H, m), 5,35 (2H, s a), 4,87 (2H, q) y 3,63 (3H, s).
imagen340
201c
2-N-(2-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
408
imagen341
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,47 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,98 (1H, s a), 8,45 (1H, s a), 7,39 (7H, m), 5,14 (2H, q) y 3,43 (3H, s a).
139c
1
2
2- N-(3-clorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
409
imagen342
imagen343
2-N-(4-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-
(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
410
imagen344
2-N-(2,3-difluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-
(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
411
imagen345
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=480 hallado: m/z=480, Rt=4,74 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,97 (1H, m), 8,46 (1H, m), 7,55 (2H, sa), 7,36 (5H, m), 5,13 (2H, q) y 3,48 (3H, s).
261
c
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,50 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 9,01 (1H, m), 8,45 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,25 (4H, m), 5,13 (2H, q) y 3,46 (3H, s).
1146
c
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=481 hallado: m/z=481, Rt=4,66 min (89%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,05 (1H, m), 8,42 (1H, m), 7,16 (3H, m), 7,05 (1H, m), 5,38 (2H, s a), 4,87 (2H, q) y 3,58 (3H, s).
17
b
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
412
2- N-metil-2-N-(3-metilfenil)-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 Yyyy”Hj c 2 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,72 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,07 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,14 (3H, m), 7,05 (1H, d), 5,29 (2H, s a), 4,87 (2H, q), 3,62 (3H, s) y 2,41 (3H, s). OO K) 0
413
2- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina |_| u Q 1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=482 hallado: m/z=482, Rt=4,73 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) ) 8 ppm 9,11 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,88 (1H, m), 7,37 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,07 (1H, t), 5,73 (1H, s a), 5,50 (1H, s a) y 4,89 (2H, q). 9019c
414
2-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-N-metil-6-{5- [6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina °YYYy"". u Q F Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=497 hallado: m/z=497, Rt=4,86 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 9,07 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,21 (2H, m), 7,05 (1H, d), 5,36 (2H, s a), 4,87 (2H, q) y 3,62 (3H, s). 410c
415
416
417
6-[5-(6-metoxipiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-tri azi n-2,4- diamina
imagen346
2- N-(3,4-difluorofenil)-6-{5-[6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen347
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377 hallado: m/z=377, Rt=4,23 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,98 (1H, d), 7,76 (1H, t), 7,45 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,98 (1H, d), 5,55 (2H, s a), 4,06 (3H, s) y 3,64 (3H,
s).
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=467 hallado: m/z=467, Rt=4,59 min (92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,10 1H, s), 8,50 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,10 (3H, m), 5,75 (1H, s a), 5,50 (1H, s a) y 4,88 (2H, q).
2-N-(2,4-difluorofenil)-2-N-metil-6-{5-[6-
(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen348
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=481 hallado: m/z=481, Rt=4,64 min (95%). 1H-RMN (250 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,92 (1H, s a), 8,44 (1H, s a), 7,40 (6H, m), 5,16 (2H, q) y 3,40 (3H, s).
567c
1501c
28c
418
419
420
6-[5-(6-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
imagen349
6-[5-(2-etoxipiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
2
imagen350
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[5-
(trifl uorometil)pi ridi n-2-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen351
6-[5-(4-metanosulfonilfenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
2
imagen352
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381 hallado: m/z=381, Rt=4,08 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 9,30 (1H, s), 8,47 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,35 (3H, m), 5,30 (2H, s a) y 3,64 (3H, s).
1638
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391 hallado: m/z=391, Rt=4,32 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) 8 ppm 8,53 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,33 (3H, m), 7,04 (1H, t), 5,55 (2H, s a), 4,57 (2H, q), 3,64 (3H, s) y 1,47 (3H, t).
1453
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=415 hallado: m/z=415, Rt=3,86 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 9,23 (1H, s), 8,49 (2H, m), 7,38 (7H, m) y 3,49 (3H, s).
2297
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=424 hallado: m/z=424, Rt=3,86 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 8,40 (2H, d), 8,14 (2H, d), 7,49 (1H, m), 7,40 (4H, m), 7,25 (2H, m), 3,49 (3H, s) y 3,31 (3H, s).
1426
c
c
c
c
422
423
424
6-[5-(4-aminociclohexil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazi n-2,4- diamina
imagen353
23
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=367 hallado: m/z=367, Rt=2,88 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 7,39 (5H, m), 7,24 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,09 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,82 (4H, m) y 1,45 (2H, m).
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclohexil]carbamato de terc-butilo
imagen354
4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)ciclohexan-1-ol
imagen355
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=467 hallado: m/z=467, Rt=4,40 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,34 (2H, s a), 4,67 (1H, s a), 3,76 (1H, s a), 3,61 (3H, s), 3,23 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,78 (4H, m) y 1,46 (9H, s).
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=368 hallado: m/z=368, Rt=3,72 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCI3) 8 ppm 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,04 (1H, m), 2,25 (2H, d), 2,14 (2H, d), 1,81 (2H, q) y 1,45 (2H,
q).
9426c
684c
2811c
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)ciclohexil]-2-metilpropanamida
imagen356
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclohexil]-2-ciclopropilacetamida
426
imagen357
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-
1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-
il)ciclohexil]-3,3,3-trifluoropropanamida
imagen358
imagen359
427
imagen360
22
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=437 hallado: m/z=437, Rt=3,95 min (94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,45 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,37 (1H, s a), 5,23 (2H, s a), 4,05 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,28 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,15 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,70 (2H, m) y 1,07 (6H, d).
22
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=3,98 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,46 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,96 (1H, s a), 5,31 (2H, s a), 4,08 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,29 (1H, m), 2,17 (4H, m), 2,02 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,69 (2H, s a), 0,95 (1H, m), 0,60 (2H, m) y 0,20 (2H, m).
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=477 hallado: m/z=477, Rt=3,95 min (96%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,38 (2H, m), 7,25 (3H, m), 5,90 (1H, s a), 5,13 (2H, s a), 4,00 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,24 (1H, m), 2,99 (2H, q), 2,05 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,77 (2H, m) y 1,69 (2H, m).
2447
6682
4915
c
c
c
N-[4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclohexil]-2,2,2-trifluoroacetamida
428
imagen361
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=463 hallado: m/z=463, Rt=4,22 min (88%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,32 (3H, m), 6,34 (1H, s a), 5,42 (2H, s a), 4,08 (1H, m) 3,60 (3H, s), 3,31 (1H, m), 2,23 (2H m), 2,03 (2H, m), 1,91 (2H, m) y 1,72 (2H, m).
5948c
2-N-metil-6-[5-(4-fenoxiciclohexil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
429
imagen362
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444 hallado: m/z=444, Rt=4,95 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (5H, m), 6,94 (3H, m), 5,38 (2H, s a), 4,60 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,17 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,00 (2H, m) y 1,73 (2H, m).
289c
2-N-fenil-6-{5-[3-(trifluorometil)pi ridi n-2-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4- diamina
430
imagen363
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=401 hallado: m/z=401, Rt=3,94 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,02 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,73 (1H, m), 7,64 (2H, m), 7,39 (3H, t), 7,15 (1H, t) y 5,58 (2H, sa).
146c
9
2
432
433
434
6-[5-(3-cloropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-
il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen364
2-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-N-metil-6-{5-[6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen365
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=366 hallado: m/z=366, Rt=3,75 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 8,77 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,64 (2H, m), 7,53 (1H, dd), 7,46 (1H, sa), 7,38 (2H, t), 7,15 (1H, t) y 5,72 (2H, s
a).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=464 hallado: m/z=464, Rt=4,39 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 9,07 (1H, s), 8,47 (1H, m), 8,25 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,03 (2H, m), 5,34 (2H, s a), 4,88 (2H, q) y 3,64 (3H, s).
142c
6294c
imagen366
2-N-metil-6-{5-[(38)-3-fenoxipi rrolidi n-1-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
4
imagen367
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431 hallado: m/z=431, Rt=4,35 min (91%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,31 (5H, m), 7,00 (1H, t), 6,89 (2H, m), 5,28 (2H, s a), 5,04 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,92 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,41 (1H, m) y 2,24 (1H, m).
2-N-metil-6-{5-[(3R)-3-fenoxi pirrolidin-1 -il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
4
imagen368
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431 hallado: m/z=431, Rt=4,21 min (92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCha) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,32 (5H, m), 7,00 (1H, t), 6,88 (2H, m), 5,21 (2H, a 3,60 (3H, s), 2,40 (1H, m) y 2,27 (1H, m).
161e
140c
436
437
438
2-N-(2-metoxietil)-6-[5-(3-fenoxiazetidin-1- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen369
6-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen370
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=461 hallado: m/z=461, Rt=4,33 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,32 (5H, m), 7,0 (1H, t), 6,77 (2H, d), 5,23 (2H, s a), 5,15 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,42 (2H, m), 4,22 (2H, m), 3,63 (2H, t) y 3,33 (3H).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=438 hallado: m/z=438, Rt=4,28 min (88%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,52 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,84 (2H, m), 6,17 (1H, a d), 5,52 (1H, s a), 4,25 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,66 (2H, t) y 3,35 (3H, s).
clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5- [(28)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
23
imagen371
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339 hallado: m/z=339, Rt=2,68 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, MeOH- d4) 8 ppm 7,49 (2H, m), 7,39 (3H, m), 5,26 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,55 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,44 (1H, m) y 2,27 (2H, m).
171e
167c
2088c
439
440
clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5- [(2R)-pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen372
terc-butilo (28)-2-(3-{4-amino-6-
[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)pirrolidine-1-carboxilato de
imagen373
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(28)-1-(3,3,3- trifluoropropil)pirrolidin-2-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen374
23
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339 hallado: m/z=339, Rt=2,66 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, MeOH- d4) 8 ppm 7,50 (2H, m), 7,38 (3H, m), 5,25 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,55 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,42 (1H, m) y 2,27 (2H, m).
4059
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=439 hallado: m/z=439, Rt=4,28 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,43 (m, 2 H), 7,32 (3H, m), 5,33 (2H, s a), 5,13 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,49 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,45 (3H, s) y 1,32 (6H,
s).
1297
24
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435 hallado: m/z=435, Rt=4,19 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,14 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,22 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,59 (1H, q), 2,31 (3H, m), 2,15 (2H, m) y 1,99 (1H, m).
1449
c
c
c
442
443
444
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-1-(3,3,3- trifluoropropil)pirrolidin-2-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen375
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(3R)-3-(2,2,2-
trifluoroetoxi)pirrolidin-1-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen376
6-{5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
imagen377
24
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=435 hallado: m/z=435, Rt=4,20 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 4,14 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,22 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,60 (1H, q), 2,31 (3H, m), 2,15 (2H, m) y 1,97 (1H, m).
7178
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=437 hallado: m/z=437, Rt=4,07 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,35 (2H, s a), 4,38 (1H, m), 3,82 (6H, m), 3,59 (3H, s), 2,27 (1H, m) y 2,13(1H, m).
7290
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383 hallado: m/z=383, Rt=4,08 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,32 (2H, s a), 4,23 (1H, m), 3,70 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,10 (3H, m) y 1,98 (1H, m).
7999
c
c
c
445
446
447
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(38)-3-(2,2,2-
trifluoroetoxi)pirrolidin-1-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen378
6-{5-[(28)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
imagen379
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=437 hallado: m/z=437, Rt=4,08 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,48 (2H, s a), 4,38 (1H, m), 3,83 (6H, m), 3,59 (3H, s), 2,27 (1H, m) y 2,14 (1H, m).
4
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383 hallado: m/z=383, Rt=3,92 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,43 (2H, s a), 4,23 (1H, m), 3,70 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,10 (3H, m) y 1,97 (1H, m).
3301
3616
2-N-metil-6-{5-[(2R)-1-[(2- metilpropano)sulfonil]pirrolidin-2-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen380
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459 hallado: m/z=459, Rt=4,11 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,50 (2H, s a), 5,33 (1H, m), 3,71 (1H, q), 3,59 (3H, s), 3,54 (1H, m), 2,99 (2H, m), 2,46 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,15 (2H, m) y 1,10 (6H, m).
1089
c
c
c
448
449
450
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2- trifluoroetano)sulfonil]pi rrolidi n-2-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen381
1-[(2R)-2-(3-{4-amino-6- [metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]-2- ciclopropiletan-1-ona
imagen382
[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-
oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-il]-2-
ciclopropiletan-1-ona
imagen383
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=485 hallado: m/z=485, Rt=4,04 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCb) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,42 (1H, m), 5,31 (2H, s a), 4,27 (1H, s a), 4,05 (1H, s a), 3,75 (1H, m), 3,63 (1H, s a), 3,57 (3H, s), 2,54 (1H, m), 2,37 (1H, m) y 2,14 (2H, m).
287
c
22
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=3,73 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCl3) 8 ppm 7,42 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,43 (1H, m), 5,30 (2H, s a), 3,78 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,53 (1H, m), 2,25 (6H, m), 1,07 (1H, m), 0,55 (2H, d) y 0,17 (2H, d).
2574
22
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421 hallado: m/z=421, Rt=3,88 min (95%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,45 8 (6H, m), 1,07 (1H, m), 0,55 (1H, m), 5,35 (2H, s a), 3,78 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,54 (1H, m), 2,2 (2H, m) y 0,14 (2H, m).
9529
c
c
451
452
453
1-[(28)-2-(3-{4-amino-6- [metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)pi rrolidin-1-il]-3,3,3- trifluoropropan-1-ona
imagen384
22
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=3,81 min (96%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 7,43 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,55 (2H, s a), 5,48 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,65 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,25 (2H, q), 2,42 (1H, m) y 2,19 (3H, m).
7952
c
6-(5-{6-[(ciclopropilmetil)sulfanil]piridin-3-
il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-
fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen385
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=432 hallado: m/z=432, Rt=4,90 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) 8 ppm 9,23 (1H, d), 8,25 (1H, dd), 7,44 (2H, t), 7,35 (4H, m), 5,33 (2H, s a), 3,64 (3H, s), 3,22 (2H, d), 1,18 (1H, m), 0,64 (2H, m) y 0,36 (2H, m).
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3- trifluoropropil)sulfanil]pi ridin-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
imagen386
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=474 hallado: m/z=474, Rt=4,88 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) 8 ppm 9,29 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,35 (4H, m), 5,31 (2H, s a), 3,64 (3H, s), 3,43 (2H, m) y 2,61 (2H, m).
61e
121c
454
455
456
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3- trifluoropropano)sulfonil]pi ridi n-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
18
imagen387
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=507 hallado: m/z=507, Rt=4,17 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 9,59 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,31 (1H, d), 7,46 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,74 (2H, m), 3,64 (3H, m) y 2,76 (2H, m).
290
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3-
trifluoropropano)sulfinil]piridin-3-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
18
imagen388
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=491 hallado: m/z=491, Rt=4,01 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) 8 ppm 9,50 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,45 (2H, t), 7,36 (3H, m), 5,28 (2H, s a), 3,64 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,18 (1H, m).
57e
6-{5-[6-(ciclopropilmetano)sulfinilpiridin-3-
il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
18
imagen389
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=449 hallado: m/z=449, Rt=3,82 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) 8 ppm 9,45 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,48 (2H, t), 7,34 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,64 (3H, s), 3,04 (2H, m), 1,26 (1H, m), 0,72 (1H, m), 0,59 (1H, m), 0,41 (1H, m) y 0,16 (1H, m).
310
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
457
2-N-fenil-6-(5-{[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piperidin-1-il]carbonil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina fifVY"' N^N 6 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465 hallado: m/z=465, Rt=4,03 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,59 (2H, d), 7,39 (3H, m), 7,13 (1H, t), 5,84 (1H, s), 5,47 (1H, s), 3,85 (6H, m), 3,58 (1H, t), 1,87 (4H, m). 1299c
458
6-{5-[(4-etoxipiperidin-1-il)carbonil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina rrYYNHa 'Vor 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465 hallado: m/z=465, Rt=4,03 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) _ ppm 9,78 (2H, t), 9,69 (2H), 9,64 (1H, t), 6,33 (2H, m), 5,98 (8H, m), 4,32 (2H, td), 4,04 (2H, m) y 3,58 (4H, dt) 4717c
459
6-[5-({4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin- 1-il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N- metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina rrW* 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=465 hallado: m/z=465, Rt=4,44 min (100%).1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,44 (2H, dd), 7,30 (3H, dd), 5,30 (2H, s), 4,71 (1H, d), 3,96 (1H, d), 3,59 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,19 (1H, t), 2,85 (1H, t), 1,88 (3H, dd), 1,29 (2H, dd), 1,05 (1H, m), 0,53 (2H, m) y 0,20 (2H, m). 3250c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
460
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]pi peridin-1 -il}carbonil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina 1 N^M N^N 0 f-V’ F 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=494 hallado: m/z=494, Rt=4,42 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, dd), 5,30 (2H, s), 4,73 (1H, d), 4,02 (1H, d), 3,82 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,19 (1H, t), 2,85 (1H, dd), 1,90 (3H, m) y 1,34 (2H, dt). 3027c
461
2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}carbonil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina H nr yynh; nAj ° f-VF F 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=480 hallado: m/z=480, Rt=4,15 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) _ ppm 7,61 (2H, d), 7,40 (3H, dd), 7,14 (1H, t), 5,73 (1H, s), 5,45 (1H, s), 4,74 (1H, d), 3,98 (1H, s), 3,82 (2H), 3,50 (2H, m), 3,23 (1H, m), 2,87 (1H, td), 1,92 (3H, m) y 1,37 (2H, m). 1644c
462
6-(5-{[4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1- il]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-fenil- 1,3,5-triazin-2,4-diamina H fYYV 21 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=437 hallado: m/z=437, Rt=4,17 min (98%). 1H-RMN (500 MHz, MeOD) _ ppm 7,53 (2H, d), 7,09 (2H, t), 6,84 (1H), 3,79 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,42 (2H, ddd), 3,15 (2H, dt), 1,76 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,84 (1H, m), 0,31 (2H, m) y 0,01 (2H, q). 3610c
463
464
465
6-[5-({4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin- 1 -il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N- fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen390
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(3,3,3- trifluoropropoxi)metil]piperidin-1- il}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen391
2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfanil]piperidin-1-il}carbonil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen392
21
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=451 hallado: m/z=451, Rt=4,28 min (100%). 1H-RMN (500 MHz,
CDCla) _ ppm 7,61 (2H, d), 7,38 (3H, dd), 7,14 (1H), 5,92 (1H, s), 5,48 (1H, s), 4,72 (1H, d), 3,92 (1H, d), 3,28 (5H, m), 2,87 (1H, td), 1,92 (3H, m), 1,32 (2H, m), 1,04 (1H, m), 0,53 (2H, m) y 0,19 (2H, q).
1822c
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=507 hallado: m/z=507, Rt=4,52 min (99%). 1H-RMN(500 MHz, CDCl3) _ ppm 7,43 (2H, t), 7,30 (3H, dd), 5,38 (2H, s), 4,71 (1H, d), 3,98 (1H, d), 3,63 (2H, t), 3,59 (3H, s), 3,32 (2H, m), 3,18 (1H, t), 2,85 (1H, dd), 2,38 (2H, m), 1,86 (3H, m) y 1,33 (2H, m).
719
c
21
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=450 hallado: m/z=450, Rt=4,50 min (99%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) _ ppm 7,43 (2H, t), 7,31 (3H, dd), 5,37 (2H, s), 4,42 (1H), 4,05 (1H, dt), 3,59 (3H, s), 3,38 (1H, t), 3,25 (1H, dd), 3,13 (3H, m), 2,13 (2H, ddd) y 1,67 (3H, m).
1037,5
c
466
467
468
469
2-N-fenil-6-[5-({4-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfanil]piperidin-1-il}carbonil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen393
2-N-metil-6-[5-(2-metilpirimidin-5-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen394
1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen395
1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen396
21
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=481 hallado: m/z=481, Rt=4,34 min (97%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) _ ppm 7,59 (2H, t), 7,40 (3H, m), 7,15 (1H, t), 5,94 (1H, s), 5,50 (1H, s), 4,43 (1H, dt), 4,01 (1H, d), 3,40 (1H, ddd), 3,28 (1H, ddd), 3,13 (4H, m), 2,13 (2H, m) y 1,69 (3H, m).
740,5
c
1 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=362; hallado: m/z=362, Rt=1,75 min (99%). 1H-RMN (250MHz, CDCl3) .8 ppm 9,44 (2H, s), 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,64 (2H, m), 3,62 (3H, s) y 2,87 (3H, s).
9933
c
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=348; hallado: m/z=348, Rt=3,60 min (99%). 1H-RMN (250MHz, CDCI3) () ppm 9,61 (1H, s), 8,83 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,32 (4H, m), 5,61 (2H, m) y 3,63 (3H, s).
8911
c
1 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=348; hallado: m/z=348, Rt=3,45 min (97%). 1H-RMN (250MHz, CDCl3) () ppm 9,90 (1H, s), 9,45 (1H, s), 7,39 (2H, m), 7,28 (3H, m), 5,40 (2H, s a) y 3,58 (3H, s).
2925
c
6-[5-(2-metoxipiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-tri azi n-2,4- diamina
470
imagen397
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt=4,16 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 8,39 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m) 5,46 (2H, m), 4,02 (3H, s) y
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2-
trifluoroetil)amino]piridin-2-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
fVYV"
471
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=444; hallado: m/z=444, Rt=4,15 min (98%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) .8 ppm 8,92 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,26 (6H, m) 6,53 (1H, d), 5,62 (2H, m), 5,29 (1H, t), 4,14 (2H, m) y 3,54 (3H, s).
irxL
731c
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
472
imagen398
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=4,57 min (94%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 8,38 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,58 (2H, m), 4,84 (2H, q) y 3,63 (3H, s).
900
1
2
1
473
474
475
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[6-(piperidin-1- 1
il)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen399
2-N-(4-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
2
imagen400
2-N-(2-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiri din-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
2
imagen401
imagen402
Metodo A HPLC-EM: MH+
requiere
310
c
m/z=430; hallado: m/z=430, Rt=4,22 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 9,00 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,36 (5H, m), 6,69 (1H, d), 5,42 (2H, m), 3,73 (4H m), 3,64 (3H, s) y 1,71 (6H, m).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383; hallado: m/z=383, Rt=3,83 min (95%). 1H-RMN (500MHz,
Acetona-d6) () ppm 8,70 (1H, m), 8,09 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,59 (2H, m), 7,27 (6H, m) y 3,44 (3H, s).
289
c
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383; hallado: m/z=383, Rt=1,83 min (96%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) () ppm 8,70 (1H, m), 8,09 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,59 (2H, m), 7,27 (4H, m) y 3,44 (3H, s).
69
c
476
477
478
479
2-N-(3-fl uorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen403
trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen404
triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-
dimetilpiridin-2-carboxamida
imagen405
1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
imagen406
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383; hallado: m/z=383, Rt=3,91 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 8,70 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,15 (2H, dd), 7,01 (1H, s), 5,31 (2H, a) y 3,64 (3H, s).
366
c
1 Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=1,43 min (97%). 1H-RMN (500MHz, DMSO- d6) () ppm 8,55 (2H, m), 7,41 (6H, m), 7,26 (2H, m), 5,20 (2H, m) y 3,48 (3H, s).
172
b
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=418; hallado: m/z=418, Rt=3,47 min (86%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) () ppm 9,45 (1H, s. a.), 8,63 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,45 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,40 (2H, m), 3,64 (3H, s) y 3,16 (6H, m).
8809
c
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=348; hallado: m/z=348, Rt=3,41 min (100%). 1H-RMN (500MHz,
DMSO-d6) 8 ppm 9,51 (1H, d), 8,45 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,41 (5H, m), 7,27 (2H, s) y 3,49 (3H, s).
1144
c
480
481
482
483
6-[5-( 3-etoxi piridin-2-il)-1,2,4-oxadi azol-3-
il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
imagen407
6-{5-[3-(ciclopropilamino)piridin-2-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen408
6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-N-meti l-2-N-fenil-1,3,5-tri azi n-2,4- diamina
26
imagen409
6-{5-[3-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen410
2
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391; hallado: m/z=391, Rt=3,96 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 8,42 (1H, d), 7,44 (4H, m), 7,35 (2H, d), 7,30 (1H, t), 5,75 (2H, a d.), 4,23 (2H, q), 3,64 (3H, s) y 1,49 (3H, t).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=402; hallado: m/z=402, Rt=4,31 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 8,16 (1H, d), 7,91 (1H, m), 7,60 m), 5,93 (2H, m), 3,61 (3H, a. s), 2,54 (1H, m), 0,86 (2H, d) y 0,57 (2H, m).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=365; hallado: m/z=365, Rt=3,73 min (98%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 8,70 (1H, d), 7,72 (1H, m), 7,63 (1H, dt), 7,46 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,82 (2H, s) y 3,65 (3H, s).
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421; hallado: m/z=421, Rt=3,72 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 8,41 (1H, d), 7,48 (4H, m), 7,31 (4H, m), 5,78 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,64 (3H, s) y 3,41 (3H, s).
313c
1902c
647c
2399c
484
486
487
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(propan-2- iloxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen411
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=405; hallado: m/z=405, Rt=4,06 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) () ppm 8,26 (1H, dd), 7,36 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,20 (1H, m), 5,93 (2H, s a), 4,60 (1H, m), 3,55 (3H, s) y 1,34 (6H, d).
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen412
2
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=4,06 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 8,48 (1H, dd), 7,47 (2H, m), 7,36 (2H, m), 7,27 (2H, d), 7,22 (1H, m), 6,74 (1H, s a), 5,64 (1H, a
6-(5-{3-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-2-
il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-
fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen413
25
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=416; hallado: m/z=416, Rt=4,59 min (94%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) () ppm 8,12 (1H, d), 7,90 (1H, a. s), 7,44 (2H, m), 7,32 (4H, m), 7,17 (1H, d), 5,80 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,17 (2H, sa), 1,16 (1H, sa), s).
695c
1223c
>6592c
6-{5-[3-(ciclobutilamino)piridin-2-il]-1,2,4-
oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
25
488
imagen414
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=416; hallado: m/z=416, Rt=4,55 min (97%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 8,04 (1H, d), 7,93 (1H, s a), 7,37 (2H, m), 7,23 (4H, m), 6,95 (1H, d), 5,23 (2H, s), 3,94 (1H, m), 3,55 (3H, s a), 2,40 (2H, s a) y 1,81 (4H, m).
838c
b"
2-N-metil-6-[5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
489
imagen415
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417; hallado: m/z=417, Rt=4,21 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) () ppm 7,43 (2H, m), 7,32 (5H, m), 7,04 (1H, t), 6,78 (2H, m), 5,44 (2H, m) 5,14 (1H, ddd), 4,71 (2H, dd), 4,43 (2H, dd) y 3,59 (3H, s)
127
2-N-metil-6-{5-[3-(morfolin-4-il)pi ridi n-2-i l ]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
25
490
imagen416
Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=432; hallado: m/z=432, Rt=1,29 min (97%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 8,46 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,33 (3H, m), 6,5 (1H, s a) 5,6 (1H, s a), 3,86 (4H, s a), 3,62 (3H s) y 3,05 (4H, s a).
464c
4
492
493
6-[5-(3-ciclobutoxipiridin-2-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen417
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(propan-2- iloxi)azetidi n-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen418
26
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=417; hallado: m/z=417, Rt=4,31 min (97%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 8,30 (1H, dd), 7,36 (3H, m), 7,28 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,04 (1H, s a), 5,71 (1H, s a), 4,67 (1H, t), 3,56 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,23 (2H, m), 1,82 (1H, d) y 1,64 (1H, m).
1040
c
27
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=383; hallado: m/z=383, Rt=4,00 min (99%). 1H-RMN (250MHz, CDCI3) () ppm 7,41 (2H, m), 7,29 (3H, m), 5,30 (2H, s a), 4,49 (3H, m), 4,21 (2H, m), 3,64 (1H, m), 3,58 (3H, s) y 1,17 (6H, d).
>8076
c
6-[5-(3-metoxiazetidin-1-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-
triazin-2,4-diamina
imagen419
27
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=432; hallado: m/z=432, Rt=3,56 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,28 (2H, m), 4,49 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,24 (2H, dd), 3,60 (3H, s) y 3,35 (3H, s).
>9349
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
494
2- N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(2,2,2- trifluoroetoxi)azetidin-1-ii]-1,2,4-oxadiazol- 3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina rrvvNH' n p p 27 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=423; hallado: m/z=423, Rt=3,96 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 7,42 (2H, m), 7,29 (3H, m), 5,32 (2H, m), 4,61 (1H, d), 4,54 (2H, dd), 4,31 (2H, dd), 3,87 (2H, q) y 3,59 (3H, s). 1976c
495
2-N-metil-6-{5-[3-(fenoximetil)azetidin-1- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina l frYrNH- ^ »y V b 28 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=431; hallado: m/z=431, Rt=2,07 min (94%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 7,42 (2H, m), 7,31 (5H, m), 7,00 (1H, d), 6,92 (2H, t), 5,34 (2H, s a), 4,73 (1H, a d), 4,48 (2H, m), 4,27 (1H, m,), 4,16 (2H, m,), 3,60 (3H, s) y 3,26 (1H, m). 1911c
496
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{3-[(3,3,3- trifluoropropoxi)metil]azetidin-1-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 rVrY"2 K. b- F 28 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=451; hallado: m/z=451, Rt=1,97 min (100%). 1H-RMN (250MHz, CDCI3) () ppm 7,42 (2H, m), 7,30 (3H, m), 5,30 (2H, s a), 4,37 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,69 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,04 (1H, m) y 2,41 (2H, m). 1222c
497
498
499
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{5-[(2,2,2- trifluoro etoxi) m eti l]furan-2-ii}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
fYYT '
6-{5-[3-(ciclopropilmetoxi)azetidin-1-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
imagen420
2
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=448; hallado: m/z=448, Rt=2,08 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 7,44 (3H, m), 7,31 (3H, m), 6,64 (1H, d), 5,72 (2H, a d), 4,73 (2H, s), 3,93 (2H, q) y 3,62 (3H, s).
473
c
27
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=395; hallado: m/z=395, Rt=1,88 min (83%). 1H-RMN (250MHz, CDCI3) () ppm 7,41 (2H, d), 7,30 (3H, m), 5,22 (2H, s a), 4,49 (3H, m), 4,27 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,30 (2H, d), 0,96 (1H, m), 0,59 (2H, m) y 0,23 (2H, m).
902
c
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[3-(piridin-2-
iloxi)azetidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen421
27
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=418; hallado: m/z=418, Rt=4,07 min (95%). 1H-RMN (250MHz, CDCI3) () ppm 8,03 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,20 (3H, m), 6,85 (1H, ddd), 6,73 (1H, d), 5,43 (3H, m), 4,64 (2H, dd), 4,30 (2H, dd) y 3,50 (3H, s).
4590c
2-N-metil-6-(5-{8-oxa-3- azabiciclo[3,2.1 ]octan-3-il}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina
4
500
imagen422
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(3,3,3-
trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina
23,4
501
imagen423
2- N-fenil-6-{5-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)pi ridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-
3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina
2
502
imagen424
F
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381; hallado: m/z=381, Rt=1,71 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 7,42 (2H, d), 7,31 (3H, m), 5,26 (2H, s a), 4,46 (2H, d), 3,82 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,51 (2H, m), 2,02 (2H, m,) y 1,89 (2H, d).
>9120
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=479; hallado: m/z=479, Rt=4,41 min (100%). 1H-RMN (250MHz, CDCI3) () ppm 7,42 (2H, m,), 7,30 (3H, m), 5,20 (2H, s a), 4,31 (2H, d), 3,65 (2H, t), 3,60 (3H, s), 3,33 (2H, d), 3,13 (2H, s), 2,40 (2H, m), 1,85 (3H, m) y 1,34 (2H, d).
344
c
Metodo A HPLC-EM: MH+
requiere
>8945
m/z=431; hallado: m/z=431, Rt=4,32 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) 8 ppm 8,65 (1H, dd), 8,41 (1H, dd), 7,63 (2H, d), 7,46 (1H, s a), 7,39 (2H, t), 7,21 (1H, dd), 7,15 (1H, t), 5,71 (2H,
a d) y 4,99 (2H, q).
c
c
Ejemplo
Nombre de estructura M Datos espectrales Actividad de Nav.1.7(nM)
503
6-[5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina H fVYV «Y« \X N—| "vn 4 Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=403; hallado: m/z=403, Rt=4,17 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 7,60 (2H, d), 7,43 (1H, m), 7,34 (4H, m), 7,12 (1H, t), 7,03 (1H, t), 6,77 (2H, m), 5,58 (2H, m), 5,15 (1H, m), 4,74 (2H, dd) y 4,45 (2H, dd). 461,5c
504
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[4-(propano-2- sulfonil)piperazin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3- il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina 1 fvYV* u o 9 Metodo B, para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (1 mg, 3 %). Metodo B HPLC- EM: mH+ requiere m/z=460; hallado: m/z=460, Rt=1,82 min (99%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) () ppm 7,42 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,70 (2H, s a) 3,81 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,50 (4H, m), 3,22 (1H, m) y 1,37 (6H, d). >5370c
505
4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo 1 /YnyYNH! r°j- 2 Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=453; hallado: m/z=453, Rt=2,11 min (90%). 1H-RMN (250MHz, CDCl3) () ppm 7,43 (2H, m), 7,33 (3H, m), 5,27 (2H, s a), 4,16 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,22 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,92 (2H, m) y 1,47 (9H, s). 982c
506
6-{5-[1-(ciclopropanosulfonil)piperidin-4-
il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
23,9
imagen425
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=457; hallado: m/z=457, Rt=1,88 min (100%). 1H-RMN (250MHz, CDCla) () ppm 7,43 (2H, m), 7,32 (3H, d), 5,46 (2H, s a), 3,81 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,23 (1H, m), 3,08 (2H, m), 2,23 (5H, m), 1,19 (2H, m) y 1,01 (2H, m).
7101
c
2-N-metil-6-(5-{1-[(2-
metilpropano)sulfonil]piperidin-4-il}-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-
diamina
507
imagen426
23,9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=474; hallado: m/z=474, Rt=4,23 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,39 (2H, s a), 3,79 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,22 (1H, m), 3,02 (2H, t), 2,77 (2H, d), 2,28 (3H, m), 2,12 (2H, m) y 1,12 (6H, d).
1234
508
6-{5-[1 -(butano-2-sulfonil)pi peridin-4-il]-
1.2.4- oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1.3.5- triazin-2,4-diamina
imagen427
23,9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=473; hallado: m/z=473, Rt=4,03 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCl3) () ppm 7,44 (2H, m), 7,31 (3H, m), 5,37 (2H, s a), 3,84 (2H, d), 3,60 (3H, s), 3,24 (1H, m), 3,12 (2H, td), 2,94 (1H, m), 2,22 (2H, d), 2,05 (3H, m), 1,54 (1H, m), 1,33 (3H, d) y 1,03 (3H, t).
2434
c
c
509
510
512
6-{5-[1-(ciclopentanosulfonil)piperidin-4-
il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-metil-2-N-fenil-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
23,9
imagen428
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=485; hallado: m/z=485, Rt=4,23 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) 8 ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,33 (2H, s a), 3,84 (2H, d), 3,60 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,08 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,00 (4H, m), 1,81 (2H, m) y 1,64 (2H, m).
1106,5
c
2-N-metil-6-{5-[1-(2-metilpropil)piperidin- 4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen429
4-{3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin- 2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}pi peridin-1- carboxilato de terc-butilo
imagen430
29,8
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=409; hallado: m/z=409, Rt=2,97 min (98%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 7,44 (2H, m), 7,32 (3H, m), 5,31 (2H, s a), 3,60 (3H, s), 3,06 (1H, s a), 2,94 (2H, s a), 2,10 (6H, s a), 1,72 (3H, m) y 0,91 (6H, m).
2
Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=439; hallado: m/z=439, Rt=1,41 min (96%). 1H-RMN (500MHz, CDCI3) () ppm 7,61 (2H, d), 7,42 (1H, s a), 7,38 (2H, t), 7,14 (1H, t), 5,59 (2H, a d), 4,19 (2H, m), 3,26 (1H, m), 2,94 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,95 (2H, m) y 1,48 (9H, s).
1262c
603c
513
514
515
6-{5-[1-(ciclopropanosulfonil)piperidin-4- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen431
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=443; hallado: m/z=443, Rt=3,80 min (100%). 1H-RMN (250MHz, CDCla) 8 ppm 7,61 (2H, d), 7,51 (1H, a. s), 7,37 (2H, t), 7,14 (1H, t), 5,85 (2H, a. d), 3,85 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,07 (2H, m), 2,29 (3H, m), 2,14 (2H, m) 1,19 (2H, m) y 1,00 (2H, m).
631
c
6-{5-[1-(butano-2-sulfonil)pi peridin-4-il]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen432
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=459; hallado: m/z=459, Rt=4,07 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) () ppm 7,60 (2H, d), 7,48 (1H, s a),
1728,5
7,38 (2H, t), 7,15 (1H, t), 5,65 (2H, a d), 3,87 (2H, d), 3,26 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,24 (2H, dd), 2,09 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,34 (3H, d) y 1,03 (3H, t).
c
2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-
sulfonil)pi peridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-
1,3,5-triazin-2,4-diamina
imagen433
9
Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=445; hallado: m/z=445, Rt=1,79 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCh) (8) ppm 7,60 (2H, d), 7,47 (1H, s a), 7,38 (2H, t), 7,15 (1H, t), 5,66 (2H, a d), 3,88 (2H, d), 3,17 (4H, m), 2,25 (2H, dd), 2,11 (2H, m) y 1,36 (6H, d).
797
c
516
517
6-{5-[1-(ciclopentanosulfonil))piperidin-4- il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-N-fenil-1,3,5- triazin-2,4-diamina
imagen434
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=471; hallado: m/z=471, Rt=3,93 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) (8) ppm 7,60 (2H, d), 7,48 (1H, s a), 7,37 (2H, t), 7,14 (1H, t), 5,75 (2H, a d), 3,86 (2H, d), 3,46 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,08 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,11 (2H, m), 2,01 (4H, m), 1,82 (2H, m) y 1,63 (2H, m).
4-{3-[4-amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-
2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-N,N-
dimetilpiperidin-1-sulfonamida
imagen435
9
Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=446; hallado: m/z=446, Rt=3,85 min (100%). 1H-RMN (500MHz, CDCla) (8) ppm 7,59 (2H, d), 7,50 (1H, s a), 7,37 (2H, t), 7,14 (1H, m), 5,84 (2H, s a), 3,75 (2H, m), 3,21 (1H, m), 3,01 (2H, m), 2,84 (6H, s), 2,25 (2H, m) y 2,08 (2H, m).
>9561
570c
c
El ejemplo 269, ejemplo 298, ejemplo 435, ejemplo 485 y ejemplo 511 no existen.
Producto intermedio 1: 4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina
Se anadio una disolucion de 4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo (producto intermedio 2, 5 138 mg, 0,6 mmol) en EtOH (4 ml) a una disolucion de clorhidrato de hidroxilamina (51 mg, 0,7 mmol) e
hidrogenocarbonato de sodio (61 mg, 0,73 mmol) en agua (2 ml). Se calento la mezcla a 70°C durante 2 h, se permitio que se enfriase hasta temperatura ambiente y se evaporo el disolvente. Se suspendio el residuo solido en bruto con agua (4 ml) antes de filtrar a presion reducida para proporcionar producto intermedio 1 (95 mg, 60%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=260; hallado: m/z=260, Rt=0,88 min (98%).
10 Los siguientes productos intermedios de N-hidroxi-carboxamidina se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 1.
4
4-Amino-N-hidroxi-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=246; hallado: m/z=246, Rt=0,82 min (98%)
6
4-amino-N-hidroxi-6-(metil-3-metilfenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=1,31 min (96%)
8
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-4-metilfenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=1,33 min (96%)
10
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-3-metoxifenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=290; hallado: m/z=290, Rt=1,25 min (88%)
12
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-4-metoxifenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=290; hallado: m/z=290, Rt=1,23 min (97%)
14
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-3-clorofenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=294/296; hallado: m/z=294/296, Rt=1,40 min (60%)
16
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-4-clorofenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=294/296; hallado: m/z=294/296, Rt=1,40 min (60%)
22
4-Amino-6-[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=278; hallado: m/z=278, Rt=1,23 min (98%)
24
4-Amino-6-[(3-fluoro-fenil)-metil-amino]-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=278; hallado: m/z=278, Rt=1,26 min (95%)
26
4-Amino-6-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=278; hallado: m/z=278, Rt=1,23 min (98%)
28
4-Amino-6-[(2-cloro-fenil)-metil-amino]-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=294; hallado: m/z=294, Rt=0,95 min (98%)
30
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-o-tolilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Secado adicionalmente mediante azeotropo de tolueno, metodo B HPLC- EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=1,74 min (100%)
32
4-Amino-6-(bencil-metil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=0,94 min (77%)
35
4-Amino-6-(etil-fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=0,94 min (86%)
38
4-Amino-6-(2,3-dihidro-indol-1-il)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina Secado adicionalmente mediante azeotropo de tolueno, Metodo B HPLC- EM: MH+ requiere m/z=272; hallado: m/z=272, Rt=1,48 min (75%)
43
4-Amino-N-hidroxi-6-(isopropil-fenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=288; hallado: m/z=288, Rt=1,10 min (75%)
46
4-Amino-6-(3-cloro-fenilamino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=280/282; hallado: m/z=280/282, Rt=0,97 min (80%)
49
4-Amino-N-hidroxi-6-[metil-(3-trifluorometilfenil)-amino]- [1,3,5]triazin-2-carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=328; hallado: m/z=328, Rt=1,06 min (60%)
52
4-Amino-N-hidroxi-6-(metil-2,3-difluorofenil-amino)- [1,3,5]triazin-2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=296; hallado: m/z=296, Rt=1,29 min (93%)
64
4-Amino-6-(5-cloro-2-fluoro-fenil-amino)-N-hidroxi- [1,3,5]triazin-2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=298; hallado: m/z=298, Rt= 1,18 min (58%)
67
4-Amino-6-(2,5-difluoro-fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=282; hallado: m/z=282, Rt=1,72 min (77%)
70
4-Amino-6-(2-fluoro-5-metil-fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=278; hallado: m/z=278, Rt=1,75 min (94%)
73
4-Amino-6-(3-cloro-2-fluoro-fenil-amino)-N-hidroxi- [1,3,5]triazin-2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=298; hallado: m/z=298, Rt= 1,18 min (62%)
76
4-Amino-6-(2-fluoro-3-metil-fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=278; hallado: m/z=278, Rt=1,78 min (88%)
79
4-Amino-6-(2,3-difluoro -fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=282; hallado: m/z=282, Rt= 1,51 min (87%)
82
4-Amino-N-hidroxi-6-(3,4-dihidroquinolin-1-il)-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=286; hallado: m/z=286, Rt=0,87 min (76%)
85
4-Amino-6-(3-fluoro-fenilamino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=264; hallado: m/z=264, Rt=0,90 min (53%)
89
4-Amino-N-hidroxi-6-[(2-metoxi-etil)-fenilamino]-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=304; hallado: m/z=304, Rt=0,94 min (34%)
91
4-Amino-6-(ciclopropilmetil-fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin- 2-carboxamidina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=300; hallado: m/z=300, Rt=1,05 min (33%)
97
4-Amino-6-(2-fluoro-fenil-amino)-N-hidroxi-[1,3,5]triazin-2- carboxamidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=264; hallado: m/z=264, Rt=1,16 min (96%)
107
3-({4-Amino-6-[(Z)-N'-hidroxicarbamimidoil]-1,3,5-triazin-2- il}amino)benzoato de metilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=304 hallado: m/z=304, Rt=1,35 min (91%)
110
(Z)-4-Amino-N'-hidroxi-6-[(3-metanosulfonilfenil)amino]-1,3,5- triazin-2-carboximidamida Lote 1 (precipitado): metodo B HPLC- EM: mH+ requiere m/z=324 hallado: m/z=324, Rt= 1,15 min (48%). Lote 2: (filtrado conc.) hallado: m/z=324, Rt=1, 15 min (81%)
117
4-Amino-6-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-N'-hidroxi-1,3,5-triazin- 2-carboximidamida Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=312 hallado: m/z=312, Rt=2,03 min (92%)
153
4-Amino-6-[(2,4-difluorofenil)(metil)amino]-N'-hidroxi-1,3,5- triazin-2-carboximidamida Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=296 hallado: m/z=296, Rt=1,37 min (98%)
156
4-Amino-6-[(6-fluoropiridin-3-il)(metil)amino]-N'-hidroxi-1,3,5- triazin-2-carboximidamida Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=279 hallado: m/z=279, Rt= 1,12 min (83%)
160
4-Amino-N'-hidroxi-6-[(2-metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2- carboximidamida Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=304 hallado: m/z=304, Rt=1,27 min (95%)
164
4-Amino-6-[(3,4-difluorofenil)amino]-N'-hidroxi-1,3,5-triazin-2- carboximidamida Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=282 hallado: m/z=282, Rt=1,37 min (91%)
Producto intermedio 2: 4-Amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo. A 2-amino-4-cloro-6-ciano-
[1,3,5]triazina (producto intermedio 3, 243 mg, 1,6 mmol) se le anadio DMF anhidra (5 ml), diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,1 mmol) y N-metil-anilina (184 mg, 1,7 mmol). Se calento la mezcla a 90°C en un tubo de presion durante 5 18 h antes de permitir que se enfriase hasta temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc
(20 ml), se lavo con agua (2 x 10 ml) y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto deseado que se uso directamente sin purificacion adicional (138 mg, 39%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=227; hallado: m/z=227, Rt=1,20 min (93%).
Los siguientes carbonitrilos se prepararon segun un procedimiento similar al del producto intermedio 2.
5
4-Amino-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=213; hallado: m/z=213, Rt=1,14 min (79%)
23
4-Amino-6-[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=245; hallado: m/z=245, Rt=1,41 min (73%)
25
4-Amino-6-[(3-fluoro-fenil)-metil-amino]-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=245; hallado: m/z=245, Rt=1,41 min (82%)
27
4-Amino-6-[(4-fluoro-fenil)-metil-amino]-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=245; hallado: m/z=245, Rt=1,40 min (82%)
29
4-Amino-6-[(2-cloro-fenil)-metil-amino]-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=260; hallado: m/z=261, Rt= 1,31 min (60%)
31
Amino-6-(metil-o-tolil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=241; hallado: m/z=241, Rt=1,24 min (94%)
Alternativamente, se prepare 4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo segun el siguiente metodo:
A una disolucion con agitacion de 6-cloro-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (producto intermedio 41, 360 mg, 2,67 mmol) en DMF (25 ml) se le anadio cianuro de potasio (435 mg, 6,68 mmol). Se agito la reaccion a 120°C bajo 5 nitrogeno durante 2 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (80 ml); entonces se extrajo la disolucion con disolucion ac. al 5% de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 20 ml), y salmuera saturada (2 x 5 ml). Tras la evaporacion del disolvente, se purifico el residuo en bruto mediante FCC sobre gel de sllice eluyendo con heptano:EtOAc 1:0 a de 8:2 a 6:4 para proporcionar el producto deseado (380 mg, 63%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=227; hallado: m/z=227, Rt=1,24 min (95%).
10 Los siguientes carbonitrilos se prepararon segun un procedimiento similar al producto intermedio 2.
160
4-Amino-N'-hidroxi-6-[(2-metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2- Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere
carboximidamida m/z=304 hallado: m/z=304, Rt=1,27 min (95%)
Producto intermedio 3: 2-Amino-4-cloro-6-ciano-[1,3,5]triazina
A 2-amino-4-ciano-6-oxo-1,3,5-triazina (J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1261-2, 2,30 g, 16,8 mmol) se le anadio tricloruro de fosforilo (50 ml, 547 mmol) y se calento la mezcla a 90°C durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente antes de verterse sobre agua con hielo (250 ml) y basificar hasta pH 8 con carbonato de 15 sodio solido. Entonces se extrajo la mezcla en DCM (3 x 250 ml) y se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto deseado, que se uso en bruto sin purificacion adicional (343 mg, 13%). Metodo C HPLC-EM: 2MH+ requiere m/z=311; hallado: m/z=311, Rt=0,74 min (100%).
Producto intermedio 7: 4-Ciano-N-metil-N-3-metilfenil-[1,3,5]triazin-2,6-diamina
20 A 2-amino-4-cloro-6-ciano-[1,3,5]triazina (preparada de un modo analogo al producto intermedio 3, 46 mg, 296 pmol) se le anadio 1 ml de DMSO anhidro, diisopropiletilamina (77 ml, 444 mmol) y N-metil-m-toluidina (40 mg, 326 mmol). Se calento la mezcla a 90°C durante 2 h, se permitio que se enfriase y se diluyo con 10 ml acetato de etilo. Entonces se extrajo la mezcla con agua (10 ml), HCl 0,5 M (3 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml). Se seco la fase organica adicionalmente sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo para dar el producto deseado que se uso 25 directamente sin purificacion o caracterizacion adicional (42 mg, 59%).
Los siguientes carbonitrilos se prepararon segun un procedimiento similar al producto intermedio 7.
9
4-Ciano-N-metil-N-4-metilfenil-[1,3,5]triazin-2,6-diamina Usado directamente sin purificacion o caracterizacion adicional (42 mg, 59%)
11
4-Ciano-N-metil-N-3-metoxifenil-[1,3,5]triazin-2,6-diamina Usado directamente sin purificacion o caracterizacion adicional (69 mg, 91%)
13
4-Ciano-N-metil-N-4-metoxifenil-[1,3,5]triazin-2,6-diamina Usado directamente sin purificacion o caracterizacion adicional (56 mg, 73%)
15
4-Ciano-N-metil-N-3-clorofenil-[1,3,5]triazin-2,6-diamina Usado directamente sin purificacion o caracterizacion adicional (60 mg, 78%)
17
4-Ciano-N-metil-N-4-clorofenil-[1,3,5]triazin-2,6-diamina Usado directamente sin purificacion o caracterizacion adicional (72 mg, 94%)
Producto intermedio 18: Cloruro de piridin-2-carbonilo Disponible comercialmente.
5
10
15
20
25
Producto intermedio 19: Cloruro de 5-cloro-tiofen-2-carbonilo
Disponible comercialmente.
Producto intermedio 20: Cloruro de 6-ciclopentoxinicotinollo
Al acido 6-ciclopentoxinicotlnico (producto intermedio 21, 74 mg, 358 pmol) se le anadio 2 ml de DCE y cloruro de oxalilo (63 pl, 716 pmol) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se calento la mezcla a 80°C durante 1 h y tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporo para dar un aceite transparente (81 mg, 100%). Metodo B HPLC-EM (en MeOH, identificando el ester metllico): MH+ requiere m/z=222; hallado: m/z=222, Rt=2,19 min (94%).
Los siguientes cloruros de acido se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 20.
56
Cloruro de 1H-pirazol-3-carbonilo Metodo C HPLC-EM (en MeOH, identificando el ester metllico): MH+ requiere m/z=127; hallado: m/z=127, Rt=0,65 min (96%)
59
Cloruro de 3-bromo-piridin-2-carbonilo Metodo C HPLC-EM (en MeOH, identificando el ester metllico): MH+ requiere m/z=217; hallado: m/z=218, Rt=1,08 min (100%)
88
Cloruro de 5-metoxi-piridin-2-carbonilo Metodo C HPLC-EM (en MeOH, identificando el ester metllico): MH+ requiere m/z=168; hallado: m/z=168, Rt=0,95 min (100%)
170
Cloruro de 6-ciclopropilmetoxi-nicotinollo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=208 (ester metllico); hallado: m/z=208, Rt=2,06 min (97%)
172
Cloruro de 6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)- nicotinollo Metodo B HPLC-EM: Ester metllico MH+ requiere m/z=224; hallado: m/z=224, Rt=1,69 min (97%)
Producto intermedio 21: Acido 6-ciclopentoxinicotlnico Disponible comercialmente.
Producto intermedio 33: 4-Amino-6-(bencil-metil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo
A N-bencil-6-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina (producto intermedio 34, 350 mg, 1,40 mmol) se le anadio cianuro de tetra-n-butilamonio (1,15 g, 4,28 mmol) y acetonitrilo anhidro (15 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 50°C durante 1 h, se diluyo con EtOAc (20 ml), se extrajo con agua (2 x 10 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto deseado, que se uso directamente sin purificacion adicional (327 mg, 97%). Metodo C HPlC-EM: MH+ requiere m/z=241; hallado: m/z=241, Rt=1,29 min (86%).
Los siguientes carbonitrilos se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 33.
118
4-Amino-6-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2- Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=265
carbonitrilo hallado: m/z=265, Rt=2,75 min (90%)
Producto intermedio 34: N-Bencil-6-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
A cloruro cianurico (250 mg, 1,4 mmol) se le anadieron THF anhidro (10 ml), diisopropiletilamina (0,36 ml, 2,0 mmol) y N-metilbencilamina (164 mg , 1,4 mmol). Se agito la mezcla a 0°C durante 0,5 h y entonces se permitio que se agitase y se calentase hasta temperatura ambiente durante 1,5 h adicionales. Se trato la mezcla de reaccion con amoniaco concentrado (d=0,88, 0,4 ml, 6,2 mmol) y se permitio que se agitase a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporo el disolvente y se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (10 ml) y se lavo con HCl ac. 1 M (5 ml) y cloruro de sodio saturado (5 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto deseado que se uso directamente sin purificacion adicional (350 mg, 103%). metodo C HPLC-Em: MH+ requiere m/z=250; hallado: m/z=250, Rt=1,25 min (95%).
Las siguientes triazin-diaminas se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 34.
37
6-Cloro-N-etil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=250; hallado: m/z=250, Rt=1,24 min (99%)
40
4-Cloro-6-(2,3-dihidro-indol-1-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=248; hallado: m/z=248, Rt=2,01 min (100%)
45
6-Cloro-N-isopropil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=264; hallado: m/z=264, Rt=1,29 min (98%)
48
6-Cloro-N-(3-cloro-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=256/ 258; hallado: m/z=256/258, Rt=1,25 min (85%)
51
6-Cloro-N-metil-N-(3-trifluorometilfenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=304; hallado: m/z=304, Rt=1,34 min (97%)
55
2-Amino-4-cloro-6-(2,3-difluorofenilamino)-[1,3,5]triazina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=258; hallado: m/z=258, Rt=1,61 min (65%)
66
6-Cloro-N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=1,86 min (51%)
69
6-Cloro-N-(2,5-difluoro-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=258; hallado: m/z=258, Rt=1,75 min (70%)
72
6-Cloro-N-(2-fluoro-5-metil-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=254; hallado: m/z=254, Rt=1,77 min (97%)
75
6-Cloro-N-(3-cloro-2-fluoro-fenil)[1,3,5]triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=1,72 min (55%)
78
6-Cloro-N-(2-fluoro-3-metil-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=254; hallado: m/z=254, Rt=1,67 min (97%)
81
6-Cloro-N-(2,3-difluoro-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=258; hallado: m/z=258, Rt=1,61 min (65%)
84
6-Cloro-4-(3,4-dihidroquinolin-1-il)-[1,3,5]triazin-2-amina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=262; hallado: m/z=262, Rt=1,29 min (100%)
87
6-Cloro-N-(3-fluoro-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=240; hallado: m/z=240, Rt=1,18 min (60%)
99
6-Cloro-N-(2-fluoro-fenil)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=240; hallado: m/z=240, Rt=1,61 min (97%)
112
6-Cloro-2-N-(3-metanosulfonilfenil)-1,3,5-triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=300/302 hallado: m/z=300/302, Rt=1,45 min (90%)
119
6-Cloro-2-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4- diamina Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=289 hallado: m/z=289, Rt=1,79 min (97%)
155
6-Cloro-2-N-(2,4-difluorofenil)-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=272 hallado: m/z=272, Rt=1,84 min (99%)
159
6-Cloro-2-N-(6-fluoropi ridin-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=241 hallado: m/z=241, Rt=1,40 min (100%)
162
6-Cloro-2-N-(2-metoxietil)-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4- diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=280 hallado: m/z=280, Rt=1,76 min (99%)
Producto intermedio 36: 4-Amino-6-(etil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo. Se disolvio 6-cloro-N-etil-N-fenil-
[1,3,5]triazin-2,4-diamina (producto intermedio 37, 400 mg, 1,60 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) antes de la adicion de cianuro de potasio (200 mg, 3,07 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 120°C en un tubo de presion durante 5 2 h antes de permitir que se enfriase hasta temperatura ambiente. Se diluyo la mezcla de producto con EtOAc
(20 ml), se extrajo con agua (2 x 10 ml), cloruro de sodio saturado (5 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Se obtuvo el producto deseado y se uso directamente sin purificacion adicional (300 mg, 78%). metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=241; hallado: m/z=241, Rt=1,27 min (89%).
Los siguientes nitrilos se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 36.
44
4-Amino-6-(isopropil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=255; hallado: m/z=255, Rt=1,33 min (93%)
47
4-Amino-6-(3-cloro-fenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=247/249; hallado: m/z=247/249, Rt=1,38 min (68%)
50
4-Amino-6-[metil-(3-trifluorometilfenil)-amino]- [1,3,5]triazin-2-carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=295; hallado: m/z=295, Rt=1,43 min (55%)
86
4-Amino-6-(3-fluoro-fenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Usado inmediatamente sin caracterizacion o purificacion adicional
108
3-[(4-Amino-6-ciano-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzoato de metilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=271 hallado: m/z=271, Rt=1,74 min (97%)
111
4-Amino-6-[(3-metanosulfonilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=291 hallado: m/z=291, Rt=1,55 min (81%)
154
4-Amino-6-[(2,4-difluorofenil)(metil)amino]-1,3,5-triazin- 2-carbonitriio Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=262 hallado: m/z=262, Rt=1,84 min (92%)
157
4-Amino-6-[(6-fluoropiridin-3-il)(metil)amino]-1,3,5- triazin-2-carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=246 hallado: m/z=246, Rt=1,58 min (74%)
161
4-Amino-6-[(2-metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=271 hallado: m/z=271, Rt=1,81 min (97%)
Producto intermedio 39: 4-Amino-6-(2,3-dihidro-indol-1-il)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo
Se cargaron 4-cloro-6-(2,3-dihidro-indol-1-il)-[1,3,5]triazin-2-ilamina (producto intermedio 40, 680 mg, 2,48 mmol), cianuro de potasio (323 mg, 4,96 mmol) y 18-corona-6 (328 mg, 1,24 mmol) en un matraz de fondo redondo, luego se llevaron a DMF (12 ml). Se introdujo la mezcla resultante en un bloque de calentamiento precalentado hasta 5 110°C y se agito bajo nitrogeno durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 56 h. Entonces se diluyo la
reaccion con EtOAc (60 ml) y se extrajo con disolucion ac. al 5% de carbonato de sodio (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se seco adicionalmente sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la evaporation del disolvente se purifico el residuo en bruto mediante FCC sobre gel de sllice eluyendo con heptano:EtoAc de 1:0 a 8:2 a de 1:1 a 0:1 y se lavo la columna con THF para dar el compuesto del tltulo (155 mg, 26%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=239; 10 hallado: m/z=239, Rt=1,36 min (75%).
Producto intermedio 41: 6-Cloro-N-metil-N-fenil-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
A una disolucion con agitation de (4,6-dicloro-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-fenil-amina (producto intermedio 42, 2,7 g, 10,58 mmol) en THF (45 ml) se le anadio una disolucion de amoniaco acuoso conc. (3 ml, 52,91 mmol). Se permitio que la reaccion se agitase a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se diluyo la reaccion con THF (50 ml), se 15 trato con amoniaco acuoso conc. (1 ml, 17,64 mmol) y se agito durante 18 h. Se concentro la reaccion a vaclo y se llevo a DCM (150 ml); entonces se extrajo la disolucion con HCl ac. 2 M (2 x 50 ml), y salmuera saturada (20 ml) y se seco adicionalmente sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporo la fase organica hasta sequedad para proporcionar el producto como un solido blanquecino (2,743 g, 110%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=236; hallado: m/z=236, Rt=1,76 min (88%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,09-7,44 (5H, m), 5,21-5,65 (2H, m), 3,40 (3H, s).
20 Producto intermedio 42: (4,6-Dicloro-[1,3,5]triazin-2-il)-metil-fenil-amina
A una disolucion con agitacion de cloruro cianurico (2 g, 10,84 mmol) en DCM (40 ml) a 0-5°C se le anadio gota a gota una disolucion de N-metilanilina (1,16 ml, 10,84 mmol) y DIPeA (2,08 ml, 12,26 mmol) en DCM (30 ml). Se permitio que la mezcla resultante se calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante 48 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM (40 ml) entonces se extrajo la disolucion con HCl ac. 2 M (2 x 40 ml) y salmuera 25 saturada (30 ml) y se seco adicionalmente sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporo la fase organica hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (2,726 g, 99%). Metodo C HPLC- EM: MH+ requiere m/z=255; hallado: m/z=255, Rt=1,48 min (100%). 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,35-7,42 (2H, m), 7,29 (1H, d), 7,15-7,21 (3H, m), 3,48 (3H, s).
Producto intermedio 53: 2-Amino-4-ciano-6-(2,3-difluorofenil-N-metilamino)-[1,3,5]triazina
30 A 2-amino-4 ciano-6-(2,3-difluorofenilamino)-[1,3,5]triazina (producto intermedio 54, 332 mg, 1,34 mmol) se le anadieron carbonato de potasio (203 mg, 1,46 mmol), yoduro de metilo (83 pl, 1,34 mmol) y DMF anhidra (3 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se diluyo con acido cltrico ac. 1 M (10 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se lavaron los extractos combinados con agua (4 x 10 ml), salmuera saturada (10 ml) y se secaron adicionalmente sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporacion del 35 disolvente dio una goma que se cargo sobre una columna de sllice y se eluyo con heptano-acetato de etilo al 30% para dar el compuesto deseado (320 mg, 91%). Metodo B HPLC-Em: MH+ requiere m/z=262; hallado: m/z=262, Rt=1,76 min (98%).
Producto intermedio 54: 2-Amino-4 ciano-6-(2,3-difluorofenilamino)-[1,3,5]triazina
A 2-amino-4-cloro-6-(2,3-difluorofenilamino)-[1,3,5]triazina (producto intermedio 55, 1,0 g, 3,89 mmol) se le anadio 40 DABCO (540 mg, 4,67 mmol), cianuro de tetra-n-butilamonio (1,15 g, 4,28 mmol) y acetonitrilo anhidro (15 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 50°C durante 1 h, se diluyo con 50 ml de acetato de etilo, se extrajo con acido cltrico ac. 1 M (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera saturada (50 ml) y se seco adicionalmente sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporacion del disolvente dio una goma roja que se purifico mediante cromatografla en columna sobre sllice eluyendo con DCM-acetato de etilo al 2% para dar el compuesto deseado (429 mg, 69%). Metodo B HPLC- 45 EM: MH+ requiere m/z=249; hallado: m/z=249, Rt=1,64 min (91%).
Los siguientes nitrilos se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 54.
65
4-Amino-6-(5-cloro-2-fluoro-fenilamino-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=265; hallado: m/z=265, Rt=1,84 min (55%)
68
4-Amino-6-(2,5-difluoro-fenil-amino-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=249; hallado: m/z=249, Rt=2,04 min (67%)
71
4-Amino-6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=249; hallado: m/z=249, Rt=2,08 min (97%)
74
4-Amino-6-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=265; hallado: m/z=265, Rt=1,82 min (56%)
77
4-Amino-6-(2-fluoro-3-metil-fenilamino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=245; hallado: m/z=245, Rt=2,03 min (84%)
80
4-Amino-6-(2,3-difluoro-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Purificado usando DCM-MeOH al 1% sobre sllice (778 mg, 53%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=249; hallado: m/z=249, Rt=1,63 min (96%)
83
4-Amino-N-hidroxi-6-(3,4-dihidroquinolin-1-il)- [1,3,5]triazin-2-carbonitrilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=253; hallado: m/z=253, Rt=1,58 min (100%)
98
4-Amino-6-(2-fluoro-fenil-amino-[1,3,5]triazin-2- carbonitrilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=231; hallado: m/z=231, Rt=1,66 min (97%)
Los siguientes oxadiazoles se prepararon segun el metodo 2.
58
N-Metil-N-fenil-6-[5-(3-hidroxipiridin-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=363; hallado: m/z=363, Rt=3,75 min (100%)
63
3-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-ol Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=363; hallado: m/z=363, Rt=1,51 min (64%)
102
Ester terc-butllico del acido 3-{3-[4-amino-6-(metil-fenil- amino)-[1,3,5]triazin-2il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxllico Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=479; hallado: m/z=479, Rt=2,11 min (91%)
106
4-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=452 hallado: m/z=453, Rt=2,04 min (100%)
114
3-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=439 hallado: m/z=439, Rt=2,02 min (95%)
141
1-[6-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etan-1-ona Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=389 hallado: m/z=389, Rt=1,26 min (78%)
147
Mezcla de 2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-carboxilato de metilo y 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin- 2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo Usado sin purification adicional
150
3-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=425; hallado: m/z=425, Rt=4,24 (99%)
Producto intermedio 57: Cloruro de 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinollo
Al acido 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotlnico (100 mg, 0,45 mmol) se le anadio DCE (5 ml) y cloruro de oxalilo (60 ul, 5 0,68 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla a ta durante 1,5 h, entonces se calento a 80°C
durante 2 h y tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporo para dar el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido (110 mg, 100%). Metodo C HPLC-EM (en MeOH, identificando el ester metllico): MH+ requiere m/z=236; hallado: m/z=236, Rt=1,41 min (95%).
Producto intermedio 60: N-Metil-N-fenil-6-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina
10 A 4-amino-N-hidroxi-6-(metil-3-metilfenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carboxamidina (preparada segun un metodo analogo al producto intermedio 1, 1 g, 3,86 mmol) en tolueno anhidro (2,5 ml) bajo nitrogeno se le anadio anhldrido tricloroacetico (845 ml, 4,63 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, momento en el que se anadio piridina anhidra (2,5 ml) y se agito la mezcla durante 45 min. Entonces se anadieron piridina anhidra (10 ml), y anhldrido tricloroacetico (300 mml, 1,64 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, 15 entonces se calento hasta 85°C durante 35 min. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (100 ml), y se extrajo la disolucion con disolucion ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se obtuvo el compuesto del tltulo como un solido marron (1,22 g, 82%). Metodo B HPLC- EM: MH+ requiere m/z=386; hallado: m/z=386, Rt=2,20 min (77%).
Producto intermedio 61: Acido 6-metoxi-nicotlnico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se llevaron terc-butoxido de potasio (323 mg, 2,88 mmol) y metanol (64 pi, 1,58 mmol) a THF anhidro (6 ml) en un MFR bajo nitrogeno, se agito la mezcla durante 10 min, momento en el que se anadio lentamente una disolucion de 6-cloropiridin-3-carbonitrilo (200 mg, 1,44 mmol) en THF anhidro (2 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se trato la reaccion con metanol (6 ml, 0,148 mmol), se agito durante 2 h, luego se trato con metanol (20 ml, 0,494 mmol), se agito durante 2 h, luego se trato con terc-butoxido de potasio (50 mg, 0,446 mmol) y se agito durante 18 h. Entonces se concentro la mezcla a vaclo, se suspendio en disolucion ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (5 x 10 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (10 ml) y se concentraron a vaclo para dar el compuesto del tltulo (80 mg, 36%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,94 (1 H, s), 8,22 (1 H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 6,82 (1 H, d, J=8,7 Hz), 4,03 (3 H, s).
Producto intermedio 62: Acido 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il][1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2- carboxllico
A una disolucion con agitacion de ester metllico del acido 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofen-2-carboxllico (ejemplo 82, 1,02 g, 2,45 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio disolucion acuosa de hidroxido de sodio (2 M, 5 ml). Se agito la mezcla durante 18 h, luego se acidifico con acido clorhldrico (1 M, 10 ml). Se separo por filtracion el precipitado formado y se seco a vaclo a 50°C durante 2 h para dar el compuesto del tltulo (450 mg, 46%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=396; hallado: m/z=396, Rt=1,84 min (68%).
Producto intermedio 90: 4-Amino-6-[(2-metoxi-etil)-fenil-amino]-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo
Se calento hasta 100°C una mezcla de 4-amino-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo (preparado de una manera analoga al producto intermedio 5, 100 mg, 470 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (50 mml, 0,52 mmol) y carbonato de potasio 130 mg, 0,94 mmol) en DMF (5 ml) y se agito 3 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para dar el producto en bruto que se uso sin purificacion adicional (400 mg, >100%, contiene DMF). Metodo C HpLC-EM: MH+ requiere m/z=271; hallado: m/z=271, Rt=1,23 min (52%).
Producto intermedio 92: 4-Amino-6-(ciclopropilmetil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo
A una disolucion de 4-amino-6-fenilamino-[1,3,5]triazin-2-carbonitrilo (preparada de una manera analoga al producto intermedio 5, 160 mg, 0,75 mmol) en DMF (6 ml) se le anadio carbonato de potasio (207 mg, 150 mmol) seguido por bromometil-ciclopropano (111 mg, 830 mmmol). Se calento la mezcla a 120°C durante 3 h, se permitio que se enfriase hasta temperatura ambiente antes de extraer en acetato de etilo (10 ml) y lavar con agua (3 x 10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo, que se uso sin purificacion adicional (300 mg, >100%). Metodo C HPLC-EM: mH+ requiere m/z=267; hallado: m/z=267, Rt=1,38 min (43%).
Producto intermedio 93: Cloruro de 3-metoxipiridin-2-carbonilo
A una suspension con agitacion de 3-metoxipiridin-2-carboxilato de sodio (producto intermedio 94, ~3,3 mmol) en diclorometano (10 ml) y piridina (5 ml) a 0°C (bano de hielo) se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,58 ml, 6,6 mmol). Se agito la mezcla 10 minutos, luego se anadio DMF (1 gota). Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito 2 h, luego se concentro a vaclo. Se disolvio el residuo en diclorometano (10 ml) y se filtro a traves de un tapon de lana de algodon. Se concentro el filtrado a vaclo para dar el compuesto del tltulo como un aceite marron (0,16 g) que se uso sin purificacion o caracterizacion adicional.
Producto intermedio 94: 3-Metoxipiridin-2-carboxilato de sodio
A una disolucion con agitacion de 3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 95, 0,55 g, 3,3 mmol) en metanol (10 ml) se le anadio gota a gota disolucion acuosa de hidroxido de sodio (1 M, 4 ml, 4 mmol). Se dejo que la mezcla reposara durante la noche. Se concentro la mezcla a vaclo para dar un solido blanco, que se uso sin purificacion o caracterizacion adicional.
Producto intermedio 95: 3-Metoxipiridin-2-carboxilato de metilo
Se agito una mezcla de 3-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 96, 1,2 g, 7,8 mmol), carbonato de potasio (1,2 g, 8,7 mmol), yodometano (0,63 ml, 1,0 mmol) y DMF (10 ml) durante la noche. Se diluyo la mezcla con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con agua y se concentraron a vaclo. Se purifico el residuo (0,82 g) mediante cromatografla ultrarrapida en columna (5 g de sllice; heptanoacetato de etilo, 1:0 -5:1 -2:1) para dar el compuesto del tltulo como un aceite transparente (0,58 g, 45%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=168; hallado: m/z=168, Rt=0,76 min (100%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Producto intermedio 96: 3-Hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo
Se calento a reflujo una mezcla de acido 3-hidroxipiridin-2-carboxllico (2,0 g, 14,4 mmol), acido sulfurico conc. (0,5 ml) y metanol (100 ml) y se agito durante 48 horas. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 60 horas, luego se concentro a vaclo. Se disolvio el residuo en agua (20 ml), se basifico hasta pH 8 usando carbonato de sodio solido (atencion: desprendimiento de gas) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con agua y se concentraron a vaclo para dar el compuesto del tltulo como un solido blanco (1,22 g, 55%). Metodo C HPCL/EM: MH+ requiere m/z=154; hallado: m/z=154, Rt=0,78 min (100%).
Producto intermedio 100: 6-[5-(6-N-Toluenosulfonil-hidrazonometil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina
A (5-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-piridin-2-il)-metanol (preparado de manera analoga al ejemplo 297, 150 mg, 0,40 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio peryodinano de Dess-Martin (185 mg, 0,44 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporo la mezcla de reaccion y al residuo en bruto se le anadieron p-toluenosulfonilhidrazida (74 mg, 0,40 mmol) y acido acetico glacial (4 ml). Se calento la mezcla a 50°C durante 2 h y luego se evaporo. Se llevo el residuo a DCM (5 ml), se extrajo con una disolucion ac. 1 M de disolucion de bicarbonato de sodio (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio anhidro para dar 268 mg de solido en bruto. Entonces se trituro el solido con EtOH (4 x 3mL) para dar el compuesto del tltulo (104 mg, 535) metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=543; hallado: m/z=543, Rt=1,99 min (64%).
Producto intermedio 101: 6-[(1 R,3R,5S)-5-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-metil-N-fenil-
[1.3.5] triazin-2,4-diamina racemica
Al ester terc-butllico del acido 3-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxllico ester (producto intermedio 102, 125 mg, 0,37 mmol) se le anadio DCM (3 ml) y acido trifluoroacetico (3 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporo. Se llevo el residuo a DCM (5 ml) y se lavo con disolucion bicarbonato de sodio 1 M (5 ml), salmuera saturada (5 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. La evaporacion proporciono el compuesto del tltulo que se uso directamente durante la siguiente etapa (74 mg, 53%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=379; hallado: m/z=379, Rt=1,37 min (95%).
Producto intermedio 103: Ester 8-terc-butllico del acido 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3,8-dicarboxllico
Al ester terc-butllico del acido 3-ciano-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxllico (producto intermedio 104, 190 mg, 0,81 mmol) se le anadio hidroxido de potasio (270 mg, 4,83 mmol), EtOH (3 ml) y agua (1 ml). Se calento la mezcla a 95°C durante 4 h, se permitio que se enfriase y se acidifico hasta pH=2 con una disolucion ac. 1 M de acido cltrico. Entonces se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 5 ml) y se lavaron los extractos combinados con salmuera saturada (10 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporacion dio el compuesto del tltulo en bruto que se uso directamente sin purificacion adicional (190 mg, 94%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=255; hallado: m/z=200 (MH-tBu), Rt=1,68 min (76%).
Producto intermedio 104: Ester terc-butllico del acido 3-ciano-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxllico
Al ester terc-butllico del acido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxllico (300 mg, 1,33 mmol) se le anadio DME (9 ml) y EtOH (0,2 ml). Se enfrio la mezcla hasta 0°C cuando se anadieron TOSMIC (530 mg, 2,65 mmol) y terc- butoxido de potasio (609 mg, 5,2 mmol). Se agito la mezcla hasta temperatura ambiente y entonces se trato a 50°C durante 18 h. Tras este tiempo se evaporo la reaccion y se cargo sobre una columna de sllice y se eluyo con heptano-acetato de etilo a del 10% al 30% para dar el compuesto del tltulo (216 mg, 69%). Metodo B HPLC-EM: mH+ requiere m/z=237; hallado: m/z=237, Rt=1,35 min (86%).
Producto intermedio 105: Clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4- diamina
Se combinaron 4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 106, 934 mg, 2,06 mmol) y cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) en DCM (5 ml) a 0°C. Se calento la reaccion hasta TA y se dejo agitar durante 18 h. Se concentro la mezcla a presion reducida para dar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (832 mg). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=352 hallado: m/z=353, Rt=1,23 min (100%).
Producto intermedio 109: 3-[(4-Amino-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)amino]benzoato de metilo
Se anadieron 3-aminobenzoato de metilo (0,69 g, 4,55 mmol) y una disolucion acuosa de NaOH 1 N (0,91 ml, 0,91 mmol) a una disolucion de 4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-amina (0,75 g, 4,55 mmol) en una mezcla de MeCN/agua
5
10
15
20
25
30
35
1:1 (40 ml) a 0°C. Se agito la mezcla a 0°C durante 1 h y temperatura ambiente durante 3 dlas. Se elimino el acetonitrilo a vaclo y se filtro el solido blanco resultante en agua y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (1,1 g, 87%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=280/282 hallado: m/z=280/282, Rt=1,69 min (95%).
Producto intermedio 113: Sal de clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5- triazin-2,4-diamina
Se anadio lentamente una disolucion 4 N de HCl en dioxano (7 ml, 28,2 mmol) a una disolucion de 3-(3-{4-amino-6- [metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 114, 1,24 g, 2,82 mmol) en dioxano (15 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentro la mezcla de reaccion a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (1,05 g, 100%). Metodo B HPLC-EM: MH+ (base libre) requiere m/z=339 hallado: m/z=339, Rt=1,20 min (96%).
Producto intermedio 115: 3-{4-Amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo
Se anadio clorooxoacetato de etilo (0,12 g, 0,84 mmol) a una mezcla de (4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-N-hidroxi-
I, 3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 97, 0,20 g, 0,76 mmol) en piridina (0,12 ml) y tolueno (4 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 h y a 110°C durante 3 h. Entonces se enfrio la mezcla a temperatura ambiente; se anadieron DCM (20 ml) y HCl ac. 1 M (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se lavo el residuo en bruto con dietil eter. Se concentro el filtrado organico y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (45 mg, 17%). Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=346 hallado: m/z=346, Rt=2,70 min (40%).
Producto intermedio 116: 2-N-(3-Fluorofenil)-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se anadio anhldrido tricloroacetico (2,61 ml, 14,3 mmol) a una disolucion de 4-amino-6-[(3-fluorofenil)amino]-N- hidroxi-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 97, 3,13 g,
II, 9 mmol) en dioxano (60 ml) que contenla tamices moleculares (3 cucharaditas) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3,5 h, a 100°C durante 30 min y a 110°C durante 30 min. Se concentro la mezcla de reaccion; se disolvio el residuo resultante en EtOAc (100 ml) y se lavo sucesivamente con HCl ac. 1 M y bicarbonato de sodio ac. saturado. Se concentro la fase organica para proporcionar el compuesto del tltulo (4,2 g, 91%) que se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional.
Los siguientes amino-oxadiazoles se prepararon segun el metodo 4.
121
N-[1-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=468 hallado: m/z=468, Rt=1,33 min (98%)
132
1-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)pi peridin-4-ol Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=369; hallado: m/z=369, Rt= 1,14 min (69%)
138
4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,45 (2H, t), 7,32 (3H, m), 5,13 (2H, s a), 3,72 (4H, s a), 3,61 (3H, s), 3,57 (4H, m) y 1,50 (9H, s)
152
tilo 4-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=454; hallado: m/z=454, Rt=2,00 min (96%)
166
1-{3-[4-Amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-azetidin-3-ol Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=341; hallado: m/z=341, Rt= 1,10 min (92%)
Producto intermedio 122: Clorhidrato de 3-(4-fluorofenoxi)azetidina
A una disolucion con agitacion de 1-(difenilmetil)-3-(4-fluorofenoxi)azetidina (producto intermedio 123, 3,2 g, 9,6 mmol) en DCE (20 ml) se le anadio gota a gota cloroformiato de 1 -cloroetilo (1,6 ml, 1,5 eq.). Se agito la mezcla 10 min, luego se calento a reflujo durante 6 h. Se anadio mas cloroformiato de 1 -cloroetilo (1,6 ml) y se continuo calentando durante 3 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentro a vaclo. Se disolvio el residuo en MeOH (20 ml) y se dejo reposar durante la noche. Se calento la mezcla a reflujo y se agito durante 1 h, luego se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a vaclo. Se recristalizo el residuo en dietil eter; se rompio el solido con una espatula, se separo por filtracion lavando con dietil eter y se seco a vaclo para dar el compuesto
5
10
15
20
25
30
35
del tltuio como un solido color crema (1,78 g, 91%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=168 hallado: m/z=168, Rt=0,69 min (92%). 1H-RMN (250MHZ, DMSO-d6) 8 ppm 9,50 (2H, s a), 7,15 (2H, t), 6,89 (2H, dd), 5,03 (1 H, m), 4,39 (2H, m), y 3,93 (2H, m).
Producto intermedio 123: 1-(Difenilmetil)-3-(4-fluorofenoxi)azetidina
A una suspension con agitacion de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,80 g, 20 mmol) en DMF anhidra (10 ml) bajo nitrogeno se le anadio gota a gota una disolucion de 1-benzhidril-azetidin-3-ol (3,5 g, 15 mmol) en DMF (10 ml) (atencion: desprendimiento de gas hidrogeno). Se agito la mezcla 30 min tras haber cesado el desprendimiento de gas, entonces se anadio gota a gota 1,4-difluorobenceno (1,8 ml, 18 mmol). Se calento la mezcla hasta 100°C y se agito durante 12 h, luego se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en disolucion ac. de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua, se concentraron a vaclo y se purificaron mediante cromatografla ultrarrapida en columna (25 g de gel de sllice; heptano - EtOAc: 1:0 - 9:1). Se combinaron las fracciones que contenlan producto, se concentraron a vaclo, se lavaron con heptano y se secaron a vaclo para dar el compuesto del tltulo (3,256 g, 67%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=334 hallado: m/z=334, Rt=1,69 min (89%). 1H-RMN (250MHz, CDCla) 8 ppm 7,48-7,39 (4H, m), 7,39-7,12 (6H, m), 6,94 (2H, t), 6,71 (2H, dd), 4,75 (1 H, m), 4,46 (1 H, s), 3,78-3,65 (2H, m), y 3,20-3,07 (2H, m).
Producto intermedio 124; acido 5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxllico
A una disolucion de (5-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo) (preparado de manera analoga al ejemplo 279, 500 mg, 1,23 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio una disolucion ac. 1 M de hidroxido de sodio (1,85 ml, 1,85 mmol). Se agito la disolucion a temperatura ambiente durante la noche y se evaporo hasta sequedad. Se disolvio el solido resultante en agua (20 ml) y se acidifico la disolucion hasta pH 3 con una disolucion ac. 1 M de HCl. Se filtro el solido resultante y se seco para proporcionar el producto deseado como un solido beis (418 mg, 87%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391; hallado: m/z=390,9, Rt=
1,16 min (95%).
Producto intermedio 126: metanosulfonato de [2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-3-il]metilo, metanosulfonato de [3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-il]metilo y metanosulfonato de [2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-3-il]metilo, metanosulfonato de [3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-il]metilo (mezcla de regioisomeros)
A una disolucion de [2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]metanol y [3- (3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metanol; (producto intermedio 127- mezcla de regioisomeros, 300 mg, 0,797 mmol) en DCM (25 ml) bajo nitrogeno se le anadio cloruro de metanosulfonilo (93 pl, 1,19 mmol) y trietilamina (177 pl, 1,27 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h y luego se lavo con agua (3 x 25 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de magnesio y se evaporo hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo que se uso sin purificacion adicional (312 mg, 86%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=455; hallado: m/z=455, Rt= 1,25 min (70%).
Los siguientes mesilatos se prepararon segun el procedimiento descrito para el producto intermedio 126.
128
Ester 5-{3-[4-amino-6-(metil-fenilamino)-[1, 3,5]tri azi n-2-il]- [1,2,4]oxadiazol-5-il}-pi ridi n-2-ilmetllico del acido metanosulfonico Usado inmediatamente en la siguiente etapa
181
4-[(Metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc- butilo Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=294 hallado: m/z=237 (MH+- tBu), Rt=1,38 min (100%)
189
6-[(Metanosulfoniloxi)metil]piridin-3-carboxilato de metilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=246 hallado: m/z=246, Rt=1,39 min (78%)
193
6-[1-(Metanosulfoniloxi) etil]piridin-3-carboxilato de metilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=260 hallado: m/z=260, Rt=1,67 min (85%)
239
4-(Metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo ^H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 4,02 (2H, s a), 3,14 (2H, q), 2,98 (3H, m), 1,97 (2H, d), 1,52 (2H, m) y 1,48 (9H, s)
258
Metanosulfonato de [(1R,5S,6S)-3-bencil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=282; hallado: m/z=282, Rt= 1,01 min (65%)
288
Ester terc-butllico del acido 3-metanosulfoniloximetil- Metodo C HPLC-EM: MNa+ requiere
azetidina-1-carboxllico m/z=288; hallado: m/z=288, Rt=1,25 min (100%)
Producto intermedio 127: [2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]metanol y [3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazi n-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-il]metanol (mezcla de regioisomeros)
A una disolucion de ester metllico del acido 3-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-5- 5 il}-pi ridin-2-carboxllico y ester metllico del acido 2-{3-[4-amino-6-(metil-fenil-amino)-[1,3,5]triazin-2-il]-[1,2,4]oxadiazol- 5-il}-nicotlnico (producto intermedio 147-mezcla de regioisomeros, 800 mg, 1,98 mmol) en THF anhidro (75 ml) se le anadio borohidruro de sodio (187 mg,4,95 mmol) en porciones bajo nitrogeno a 0°C. Se permitio que la disolucion se calentase hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 h adicionales. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua (10 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se 10 secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron hasta sequedad y se trituraron con dietil eter. Se seco el solido de color amarillo claro aislado a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (540 mg, 73%). Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=377; hallado: m/z=377, Rt= 3,40 min (64%).
Producto intermedio 130: [5-(3-{4-Amino-6-[(2-metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- il]metanol
15 A una disolucion de 5-(3-{4-amino-6-[(2-metoxietil)(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxilato de metilo (ejemplo 311, 212 mg, 0,472 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0°C, bajo nitrogeno, se le anadio borohidruro de sodio (45 mg, 1,18 mmol) en porciones. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h y luego se extinguio con una disolucion ac. saturada de cloruro de amonio (10 ml). Se extrajo la disolucion en EtOAc (3 x 25 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato 20 de magnesio y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (186 mg, 94%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=421; hallado: m/z=421, Rt= 1,19 min (73%).
Producto intermedio 131: 1-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ona
A una disolucion de 1-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-4-ol (producto intermedio 132, 120 mg, 0,325 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C se le anadio peryodinano de Dess-Martin (138 mg, 25 0,325 mmol). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h y luego se anadio peryodinano de
Dess-Martin adicional (138 mg, 0,325 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 h adicionales a temperatura ambiente y luego se extinguio con una disolucion ac. saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se separo la bicapa resultante y se lavaron las fases organicas adicionalmente con una disolucion ac. 1 M de HCl (10 ml). Se secaron las fases organicas sobre sulfato de magnesio, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografla 30 en sllice (del 0 al 3% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (impurezas de peryodinano de Dess-Martin (17%) tambien presentes) (179 mg, 150%). Metodo C HPLC-eM: MH+ requiere m/z=367; hallado: m/z=367, Rt= 1,14 min (74%).
Producto intermedio 133: 3-[4-Amino-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo
Se anadio cloruro de etiloxalilo (0,396 ml, 3,55 mmol) a una disolucion de (Z)-4-amino-N'-hidroxi-6-(fenilamino)-1,3,5- 35 triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 4, 0,792 g, 3,23 mmol) en una mezcla 1:1 de tolueno y piridina (40 ml) a 0°C. Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se calento a 50°C durante 2 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, y se concentro a vaclo. Se diluyo el residuo con agua y se recogio el solido resultante mediante filtracion y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (0,923 g) sin purificacion adicional. Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=328; hallado: 40 m/z=328, Rt=1,77 min (42%).
Producto intermedio 134: 2-N-Fenil-6-[5-(triclorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina
Se anadio lentamente 2,2,2-tricloroacetato de tricloroacetilo (0,875 ml, 4,90 mmol) a una suspension de (Z)-4-amino- N'-hidroxi-6-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 4, 1,00 g, 4,08 mmol) en tolueno (20 ml) a 0°C. Se anadio piridina (0,62 ml) a 0°C y se agito la mezcla a temperatura 45 ambiente durante 45 min antes de calentarse a 65°C durante 45 min. Entonces se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, y se anadieron 0,6 equivalentes adicionales de 2,2,2-tricloroacetato de tricloroacetilo. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 10 min y 65°C durante 40 min. Se concentro la mezcla a vaclo. Se disolvio el residuo resultante en EtOAc (60 ml), se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 20 ml), se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto 50 del tltulo como un solido de color marron claro (1,445 g, 95%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=372/374; hallado: m/z=372/374, Rt=1,41 min (72%).
Se calentaron a reflujo acido 6-cloropiridin-3-carboxllico (1 g, 6,35 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml, 138 mmol) durante 2 horas. Se concentro la mezcla a vaclo y se sometio el residuo a destilacion azeotropica con dietil eter y se evaporo. Entonces se anadio una porcion de este cloruro de acido (0,75 g, 4,26 mmol) a una disolucion de 4-amino- 5 N-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 0,920 g, 3,55 mmol) en piridina (12 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante la noche antes de calentarse hasta 70°C durante 3 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se concentro a vaclo. Se anadio agua y se agito la mezcla durante 30 min. Se filtraron los solidos y se lavaron con agua adicional. Entonces se sometio el solido a destilacion azeotropica con tolueno y se seco a vaclo para proporcionar el 10 compuesto del tltulo, que se uso sin purificacion en la siguiente etapa. Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=381 hallado: m/z=381, Rt=1,99 min (35%).
Producto intermedio 136: 5-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-ol
Preparado segun el metodo descrito para el producto intermedio 135 anterior a partir de acido 6-hidroxipiridin-3- carboxllico (0,556 g, 4 mmol, cloruro de tionilo (1,2 ml, 16 mmol) y 4-amino-N-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5- 15 triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera analoga al producto intermedio 1, 0,52 g, 2 mmol). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=363 hallado: m/z=363, Rt=1,52 min (87%).
Producto intermedio 139: 2,2,2-Tricloroetanocarboximidato de 1-[6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2- il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pi ridin-3-il]etilo
Se suspendio 1-[6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etan-1-ol 20 (producto intermedio 140, 0,400 g, 1,02 mmol) en DCM. Se anadieron tricloroacetonitrilo (0,123 ml, 1,22 mmol) y 1,8- diazabicicloundec-7-eno (unas cuantas gotas) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 19 h. Se anadieron DCM (30 ml) y agua (30 ml), se separo la fase organica y se lavo con salmuera (30 ml), antes de secarse sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color dorado-marron (0,497 g, 91%), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Metodo C HPLC-EM: MH+ 25 requiere m/z=534 hallado: m/z=534, Rt=1,55 min (57%).
Producto intermedio 140: 1-[6-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etan- 1 -ol
1-[6-(3-{4-Amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etan-1-ol
Se suspendio 1-[6-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-il]etan-1-ona 30 (producto intermedio 141, 0,934 g, 2,40 mmol) en ThF (60 ml), se anadio borohidruro de sodio (0,227 g, 6,01 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadieron EtOAc (50 ml) y agua (100 ml) y se separo la fase organica. Se neutralizo la fase acuosa usando acido clorhldrico ac. 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido (1,0 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion 35 adicional. Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391 hallado: m/z=391, Rt= 1,18 min (84%).
Producto intermedio 142: Mezcla 1:1 de acido 2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-3-carboxllico y acido 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1, 3,5-tri azi n-2-i l}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-
carboxllico
Se agitaron 4-amino-N'-hidroxi-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-carboximidamida (preparada de una manera 40 analoga al producto intermedio 1, 500 mg, 1,93 mmol) y anhidruro 2,3-piridindicarboxllico (290 mg, 1,92 mmol) en piridina (10 ml) a 80°C durante 18 h y entonces se anadio 1 equivalente adicional de anhidruro 2,3- piridindicarboxllico y se calento la mezcla adicionalmente a 80°C durante 12 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y se purifico mediante HPLC preparativa, metodo C para proporcionar una mezcla 1:1 de los compuestos del tltulo (135 mg, 18%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere 45 m/z=392; hallado: m/z=392, Rt=1,52 y 1,58 min (45 y 53%).
Producto intermedio 143: Acido 2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3- carboxllico
Se acidifico la fase acuosa de la preparacion del producto intermedio 147 con HCl ac. 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de 50 magnesio y se concentraron a presion reducida para proporcionar una mezcla en bruto de isomeros de acido que se purifico mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del tltulo (120 mg, 3%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391; hallado: m/z=391, Rt=1,62 (100%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Producto intermedio 144: Acido 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2- carboxllico
Se preparo acido 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxllico a partir de la misma mezcla que se describio en el producto intermedio 143 y se purifico mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar el compuesto del tltulo (160 mg, 4%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391; hallado: m/z=391 1,55 (100%).
Producto intermedio 145: Mezcla (3:1) de acido 3-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxllico y acido 2- (metoxicarbonil)piridin-3-carboxllico
Se disolvio anhidruro 2,3-piridindicarboxllico (5 g, 33,11 mmol) en MeOH (25 ml) y se calento la mezcla a 80°C durante 4 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se concentro a presion reducida para proporcionar la mezcla del tltulo como un solido blanco (6 g, cuant.). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=182; hallado: m/z=182, Rt=0,75 min (94%).
Producto intermedio 146: Mezcla (1:1,25) de acido 2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4- oxadiazol-5-il)piridin-3-carboxllico y acido 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-carboxllico
Se disolvio una mezcla 3:1 de 2-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3- carboxilato de metilo y 3-(3-{4-amino-6-[metil(fenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 147, 1,4 g, 3,46 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH: THF (40 ml) y luego se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (14 ml) y se agito la mezcla durante 14 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se acidifico con HCl ac. 1 N (pH 1-2) y se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (50 ml), luego salmuera (50 ml) y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo mediante HPLC preparativa, metodo C, para proporcionar la mezcla del tltulo (135 mg). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=391; hallado: m/z=391, Rt= 1,51 y 1,56 min (59 y 41%).
Producto intermedio 158: 6-Cloro-2-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-N-metil-1,3,5-triazin-2,4-diamina
A una disolucion de 6-cloro-2-N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (producto intermedio 159, 0,52 g,
2.17 mmol) en DMF (1 ml) a 0°C bajo nitrogeno se le anadio en porciones hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,0869 g, 2,17 mmol). Se agito la mezcla durante 5 min, luego se anadio yodometano (0,3 g,
2.17 mmol) y se calento la mezcla hasta 50°C durante 16 h. Se anadio EtOAc y se lavo la fase organica con bicarbonato de sodio ac. saturado, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con el 10-50% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (0,089 g, rendimiento del 16%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=255 hallado: m/z=255, Rt=1,52 min (74%).
Producto intermedio 163: N-(2-Metoxietil)anilina
Al acido fenilboronico (5 g, 41,0 mmol) en DCM (50 ml) se le anadio acetato de cobre (II) (0,78 g, 4,1 mmol) y se agito la mezcla durante 5 min a temperatura ambiente. Se anadio 2-metoxietanamina (3,08 g, 41,0 mmol) y se agito la mezcla a 40°C durante 19 h. Entonces se hizo pasar la mezcla a traves de un tapon de sllice y luego se purifico mediante FCC, eluyendo con el 10% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (1,065 g, rendimiento del 17%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=152 hallado: m/z=152, Rt=1,08 min (87%).
Producto intermedio 168: 5-Aminopiridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvio acido 5-aminopiridin-2-carboxllico (1,60 g, 11,6 mmol) en MeOH (100 ml) y se anadio acido sulfurico concentrado (1,7 ml, 12,8 mmol) y se calento la mezcla hasta 80°C durante 5 horas. Se concentro la mezcla de reaccion a vaclo, se neutralizo anadiendo bicarbonato de sodio ac. 1 M y se extrajo con EtOAc. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido (1,813 g, cuant.). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=153 hallado: m/z=153, Rt=0,35 min (mediante EM).
Producto intermedio 169: Cloruro de 5-(trifluorometoxi)piridin-2-carbonilo
Se agito una mezcla de 5-(trifluorometoxi)piridin-2-carboxilato de metilo (0,313 g, 1,41 mmol), hidroxido de potasio (0,076 g, 1,35 mmol) en una mezcla 5:1 de MeOH:agua (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio hidroxido de potasio adicional (0,015 g, 0,267 mmol) en agua (0,2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad y se sometio a destilacion azeotropica dos veces con tolueno para dar el producto intermedio de 5-(trifluorometoxi)piridin-2-carboxilato de potasio (404 mg 100%). Se disolvio una fraccion de este producto intermedio (0,173 g, 0,706 mmol) en cloruro de oxalilo (4 ml) y se
5
10
15
20
25
30
35
agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h antes de evaporarse hasta sequedad y se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Producto intermedio 171: Acido 6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-nicotlnico
Al acido 6-cloro-nicotlnico (415 mg, 2,59 mmol), se le anadio 3-hidroxitetrahidrofurano (468 mg, 5,16 mmol), hidroxido de potasio (579 mg, 10,3 mmol) y DMSO (5 ml). Se calento la mezcla a 120°C durante 24 h. Se anadieron hidroxido de potasio (579 mg) y 3-hidroxitetrahidrofuran (468 mg) adicionales y se calento la mezcla a 120°C durante 24 h. Se permitio que la reaccion se enfriase hasta temperatura ambiente, se acidifico hasta pH=1-2 con una disolucion ac. 2 M de HCl (13 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 5 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (5 x 20 ml), salmuera saturada (2 x 20 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporacion del disolvente proporciono el compuesto del tltulo como un solido naranja que se seco a alto vaclo para eliminar las trazas de disolvente (209 mg, 39%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=210; hallado: m/z=210, Rt=1,32 min (100%).
Producto intermedio 173: Acido 6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-carboxllico
Se disolvieron acido 6-cloropiridin-3-carboxllico (1,00 g, 6,347 mmol), ciclopropilmetanol (0,759 ml, 9,520 mmol) e hidroxido de potasio (1,424 g, 25,39 mmol) en DmSO (25 ml) y se calentaron a 100°C durante 18 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente; se anadio agua y se acidifico hasta pH 4-5 con acido clorhldrico 1 M. Se separo por filtracion el precipitado resultante a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (1,079 g, 88%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=193 hallado: m/z=194, Rt=1,95 min (96%).
Producto intermedio 174: Acido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-carboxllico
Se disolvieron acido 6-cloropiridin-2-carboxllico (1,00 g, 6,347 mmol), 2,2,2-trifluoroetan-1-ol (0,683 ml, 9,520 mmol) e hidroxido de potasio (1,424 g, 25,387 mmol) en DMSO (25 ml) y se calentaron a 100°C durante 18 h. Volvio a tratarse la mezcla de reaccion con hidroxido de potasio (0,356 g, 6,347 mmol) y se calento a 100°C durante 18 h. Entonces volvio a tratarse la mezcla de reaccion con 2,2,2-trifluoroetan-1-ol (1,367 ml, 19,040 mmol) e hidroxido de potasio (0,356 g, 6,347 mmol) y se calento a 110°C durante 18 h. Entonces volvio a tratarse la mezcla de reaccion con hidroxido de potasio (0,356 g, 6,347 mmol) y 2,2,2-trifluoroetan-1-ol (0,683 ml, 9,520 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 72 h. Se anadio agua (10 ml) y se acidifico hasta pH 1 con acido clorhldrico 1 M. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 ml) y se lavo la fase organica con salmuera (15 ml). Se seco esto sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para dar una goma marron. Se purifico el material en bruto mediante FCC (DCM: MeOH, 90:10) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido amarillo (1,26 g, 90%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=222 hallado: m/z=222, Rt=1,71 min (79%).
Producto intermedio 175: Clorhidrato de 4-(metoximetil)piperidina
Se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (807 ml, 3,23 mmol) a 4-(metoximetil)piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 176, 74 mg, 0,323 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h antes de evaporarse hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo (47,7 mg, 89%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=130 hallado: m/z=130, Rt=0,24 min.
Los siguientes productos intermedios se prepararon segun el metodo descrito para el producto intermedio 175.
120
Clorhidrato de 6-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]-2-Nmetil-2-N-fenil-1,3,5-triazi n-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=368 hallado: m/z=368, Rt=0,99 min (98%)
129
Clorhidrato de 6-[5-(azetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N- metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=325; hallado: m/z=325, Rt= 0,94 min (66%)
137
Clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piperazin-1-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina Metodo A HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354 hallado: m/z=354, Rt=2,61 min (99%)
149
6-[5-(Azetidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-N-metil-2-N-fenil- 1,3,5-triazin-2,4-diamina (reparto DcM / bicarb) Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=325; hallado: m/z=325, Rt=1,04 min (93%)
151
Clorhidrato de 2-N-metil-2-N-fenil-6-[5-(piperazin-1-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=354; hallado: m/z=354, Rt=1,24 min (98%)
167
Clorhidrato de N-fenil-6-(5-piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamina Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=339; hallado: m/z=339, Rt=0,96 min (96%)
177
Clorhidrato de 4-(fenoximetil)piperidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=192 hallado: m/z=192, Rt=1,24 min
182
Clorhidrato de 4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]metil}piperidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=213 hallado: m/z=213, Rt= 1,13 min
184
Clorhidrato de 4-[(fenilsulfanil)metil]piperidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=207 hallado: m/z=207, Rt=1,32 min
186
Clorhidrato de 4-[(propan-2-ilsulfanil)metil]piperidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=174 hallado: m/z=174, Rt= 1,11 min
200
Clorhidrato de 4-(ciclobutoximetil)piperidina Metodo B HPLC-EM: MH+ (base libre) requiere m/z=170 hallado: m/z=170, Rt=0,96 min
211
4-(3,3,3-Trifluoropropiliden)piperidina (reparto DCM / bicarb) 1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 5,09 (1H, t), 2,81 (4H, m), 2,73 (2H, m), 2,30 (1H, s. a.) y 2,14 (4H, dd)
220
Clorhidrato de (1R,4R)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclohexan-1- amina Usado en la etapa posterior sin purification adicional
232
Clorhidrato de 4-metoxi-4-fenilpiperidina 1H-RMN (500MHZ, DMSO-d6) 8 ppm 8,97 (2H, s a), 7,40 (5H, m), 3,18 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,89 (3H, s) y 2,14 (4H, m)
237
Clorhidrato de 4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]piperidina 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 3,42 (4H, q), 3,19 (1H, m), 3,10 (2H, t), 2,28 (2H, dd) y 1,76 (2H, m)
244
Clorhidrato de 4-(propan-2-ilsulfanil)piperidina 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 3,40 (2H, m), 3,09 (4H, m), 2,21 (2H, m), 1,74 (2H, m) y 1,29 (6H)
246
Clorhidrato de 4-(propano-2-sulfinil)piperidina 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 3,33 (2H, m), 2,98 (4H, m), 2,11 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,63 (1H, m) y 1,21 (6H, m)
267
Clorhidrato de 4-{[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil] metil}piperidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=214 hallado: m/z=214, Rt=1,09 min (100%)
269
Clorhidrato de (3S)-3-fenoxipirrolidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=164 hallado: m/z=164, Rt=0,82 min (95%)
271
Clorhidrato de (3R)-3-fenoxipirrolidina Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=164; hallado: m/z=164, Rt=0,72 min (100%)
273
Clorhidrato de (3R)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirrolidina Usado sin purificacion o caracterizacion adicional
277
Clorhidrato de 4-(ciclopropilmetoxi)piperidina 1H-RMN (500 MHz, MeOD) 8 ppm 3,69 (1H, m), 3,34 (2H, t), 3,10 (2H, m), 2,00 (2H, ddd), 1,84 (2H, ddd), 1,05 (1H, m), 0,53 (2H, m) y 0,22 (2H, m)
Producto intermedio 176: 4-(Metoximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio una disolucion de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,395 mmol) en DMF (2,5 ml) gota a gota a una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,067 g, 5 1,674 mmol) en DMF anhidra (2,5 ml) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 10 min seguido por la
adicion gota a gota de yodometano (86 ml, 1,395 mmol). Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Volvio a tratarse la mezcla de reaccion con hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,067 g, 1,674 mmol) y yodometano (86 ml, 1,395 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporo la mezcla de reaccion a presion reducida, se disolvio en DCM y se lavo con una disolucion acuosa saturada de 10 bicarbonato de sodio. Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. Se purifico el material en bruto mediante FCC (EtOAc:heptano, 1:1) para proporcionar el compuesto del tltulo (0,074 g, 23%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=229 hallado: m/z=174 (MH+- tBu) Rt=1,98 min (99%).
Los siguientes eteres se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 176.
199
4-[(Ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc- butilo (calentado hasta 80°c) Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=270 hallado: m/z=214 (MH+- tBu), Rt=2,33 min (83%)
233
4-Metoxi-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (calentado hasta 80°C) 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 7,39 (4H, m), 7,31 (1H, m), 4,04 (2H, d a), 3,17 (2H, s a), 3,00 (3H, s), 2,02 (2H, s a), 1,87 (2H, s a) y 1,49 (9H, s)
278
4-(Ciclopropilmetoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (calentado hasta 80°c) 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,81 (2H, s), 3,44 (1H, m), 3,29 (2H, d), 3,01 (2H, m), 1,83 (2H, d), 1,50 (11H, m), 1,04 (1H, m), 0,53 (2H, m) y 0,19 (2H, m)
Producto intermedio 178: 4-(Fenoximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,393 mmol), fenol (0,122 ml, 1,393 mmol), trifenilfosfina (0,440 g, 1,672 mmol) y N-{[(terc-butoxi)carbonil]imino}(terc-butoxi)formamida (0,390 g, 5 1,672 mmol) en THF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentro la mezcla de reaccion
a presion reducida y se purifico mediante FCC (EtOAc:heptano, 1:1) para proporcionar un solido blanco. Se purifico esto mediante trituracion con dietil eter para proporcionar el compuesto del tltulo (0,289 g, 71%). Metodo B HPLC- EM: MH+ requiere m/z=292 hallado: m/z=235 (MH+- tBu), Rt=2,44 min (71%).
Producto intermedio 179: Clorhidrato de 4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidina
10 Se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno 4 M en 1,4-dioxano (2,48 ml, 9,93 mmol) a 4-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 180, 0,289 g, 0,993 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h antes de evaporarse hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo (0,136 g, 59%). Metodo B HPLC-EM: MH+ (HCl sal) requiere m/z=198 hallado: m/z=198, Rt=0,72 min.
Producto intermedio 180: 4-[(2,2,2-Trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
15 Se combinaron 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 1,393 mmol), 2,2,2-trifluoroetan-1-ol (1,00 ml, 13,935 mmol), trifenilfosfina (0,440 g, 1,672 mmol) y N-{[(terc-butoxi)carbonil]imino}(terc-butoxi)formamida (0,390 g, 1,672 mmol) en THF (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 36 h antes de calentarse hasta 75°C durante 18 h. Se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida y se purifico mediante FCC (EtOAc:heptano, 1:1) para proporcionar el compuesto del tltulo (0,192 g, 50%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere 20 m/z=297 hallado: m/z=242 (MH+- tBu), Rt=2,25 min (100%).
Los siguientes trifluoroetoxieteres se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 180.
203
4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 3,81 (2H, q), 3,61-3,75 (3H, m), 3,15 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,58 (2H, m) y 1,45 (9H, s)
221
N-[(1R,4R)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)ciclohexil]carbamato de terc-butilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=297; hallado: m/z=242 (MH+-56), Rt=2,09 min (100%)
Producto intermedio 183: 4-{[(2,2,2-Trifluoroetil)sulfanil]metil}piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Se anadio gota a gota 2,2,2-trifluoroetano-1-tiol (0,151 ml, 1,636 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,065 g, 1,636 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 0°C. Entonces se anadio gota a 25 gota una disolucion de 4-[(metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 181, 0,320 g, 1,091 mmol) en dMf (4 ml) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyo la mezcla con EtOAc (30 ml) y se lavo con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) seguido por salmuera (10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida. Se purifico el material en bruto mediante FCC (EtOAc:heptano, 20:80) para proporcionar el compuesto del 30 tltulo como un aceite incoloro (0,288 g, 82%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=313 hallado: m/z=257 (M menos terc-butilo), Rt=2,28 min (97%).
Producto intermedio 185: 4-[(Fenilsulfanil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
de terc-butilo (producto intermedio 181, 0,320 g, 1,091 mmol) y tiofenol (0,117 ml, 1,145 mmol) segun el metodo descrito para el producto intermedio 183 para proporcionar el compuesto del titulo (0,483 g). 1H-RMN (250 MHz, CDCb) 5 ppm 7,22 (5H, m), 4,10 (2H, m), 2,83 (2H d), 2,64 (2H, t), 1,84 (2H, d), 1,63 (1H, m), 1,44 (9H, s) y 1,17 (2H, m).
5 Producto intermedio 187: 4-[(Propan-2-ilsulfanil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se prepare 4-[(propan-2-ilsulfanil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-(hidroximetil)piperidin-1- carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 181, 0,320 g, 1,091 mmol) y propanotiolato de sodio (0,161 g, 1,636 mmol) segun el metodo descrito para el producto intermedio 183 para proporcionar el compuesto del titulo (0,180 g, 60%). Metodo B HPCL/EM: MH+ requiere m/z=274 hallado: m/z=218 (M - terc-Bu), Rt=2,51 min.
10 Producto intermedio 188: Acido 6-{[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi]metil}piridin-3-carboxnico
Se anadio gota a gota 1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (0,406 ml, 4,483 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) (0,239 g, 5,977 mmol) en THF seco (20 ml) a 0°C. Se agito la mezcla a 0°C durante 15 minutos. Se anadio gota a gota una disolucion de 6-(metanosulfoniloxi)metil]piridin-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 189, 0,733 g, 2,989 mmol) en THF (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 30 minutos y 15 temperatura ambiente durante 3 dias. Se extinguio la mezcla de reaccion con agua (10 ml) y se diluyo con EtOAc (30 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 15 ml). Se combinaron los extractos acuosos, se lavaron con EtOAc (1 x 10 ml). Se desecho la fase organica y se acidifico la fase acuosa hasta pH 4 usando HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un residuo 20 en bruto marron. Se purifico el material en bruto mediante cromatografia ultrarrapida (DcM:MeOH 98:2) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beis (0,345 g, 46%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=250 hallado: m/z=250, Rt=1,61 min (89%).
Los siguientes eteres se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 188, con calentamiento hasta 80°C segun fuese apropiado.
191
Acido 6-[(ciclopropilmetoxi)metil]piridin-3-carboxnico (ester hidrolizado en la reaccion) Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=208 hallado: m/z=208, Rt=1,33 min (85%)
192
Acido 6-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]piridin-3-carboxilico (ester hidrolizado en la reaccion) Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=250 hallado: m/z=250, Rt=1,77 min (65%)
196
Acido 6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-3-carboxilico (ester hidrolizado en la reaccion) Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=236 hallado: m/z=236, Rt=1,44 min (65%)
197
Acido 6-(ciclobutoximetil)piridin-3-carboxnico Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=208 hallado: m/z=208, Rt=1,38 min (68%)
201
4-(Ciclobutoximetil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=270 hallado: m/z=214 (MH+- tBu), Rt=2,28 min (35%)
257
(1R,5S,6S)-3-Bencil-6-(fenoximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=280; hallado: m/z=280, Rt=1,49 min (100%)
260
(1R,5S,6S)-3-Bencil-6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=258; hallado: m/z=258, Rt=1,29 min (94%)
262
(1R,5S,6S)-3-Bencil-6-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=300; hallado: m/z=300, Rt= 1,12 min (92%)
264
(1R,5S,6S)-3-Bencil-6-[(propan-2-iloxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=246; hallado: m/z=246, Rt=1,27 min (81%)
266
(1R,5S,6S)-3-Bencil-6-[(ciclopentiloxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=272; hallado: m/z=272, Rt=1,40 min (17%)
287
Ester terc-butilico del acido 3-fenoximetilazetidina-1- carboxilico Metodo C HPLC-EM: ((MH+)-terc-butilo) requiere m/z=208; hallado: m/z=208, Rt= 1,51 min (100%)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
289
Ester terc-butllico del acido 3-(3,3,3-trifluoro-propoximetil)- azetidina-1-carboxllico Metodo C HPLC-EM: ((MH+)-terc-butilo) requiere m/z=208; hallado: m/z=208, Rt= 1,51 min (100%)
291
Ester terc-butllico del acido 4-(3,3,3-trifluoropropoximetil)- piperidin-1 -carboxflico Metodo C HPLC-EM: ((MH+)-terc-butilo) requiere m/z=256; hallado: m/z=256, Rt=1,57 min (100%)
Producto intermedio 190: 6-(Hidroximetil)piridin-3-carboxilato de metilo
Se anadio cloruro de calcio (22,7 g, 204,9 mmol) a una suspension de piridin-2,5-dicarboxilato de dimetilo (10,0 g, 51,2 mmol) en una mezcla 1:2 de THF:MeOH (300 ml). Se enfrio la mezcla a 0°C, se anadio en porciones borohidruro de sodio (4,85 g, 128,1 mmol). Se calento lentamente la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante 18 h. Se anadieron 2,5 equivalentes adicionales de borohidruro de sodio y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 dlas. Se anadieron THF (100 ml) y MeOH (100 ml) adicionales y se agito la mezcla durante ~15 h. Se anadieron 2,5 equivalentes adicionales de borohidruro de sodio (nuevo lote) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 15 h. Se vertio lentamente la mezcla sobre agua con hielo y se diluyo con EtOAc (~200 ml). Se filtro el solido blanco y se desecho. Se separaron las fases del filtrado, se lavo la fase organica con agua (3 x 100 ml). Se combinaron los lavados acuosos y volvieron a extraerse con EtOAc (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (5,8 g, 73%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=168 hallado: m/z=168, Rt=0,91 min (100%).
Producto intermedio 194: 6-(1-Hidroxietil)piridin-3-carboxilato de metilo
Se anadio gota a gota una disolucion de bromuro de metilmagnesio (1 M en THF) (3,03 ml, 3,03 mmol) a una disolucion de 6-formilpiridin-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 195, 0,50 g, 3,03 mmol) en THF (20 ml) a -78 C. Se agito la mezcla de reaccion a -78°C durante 1 h y se anadio agua (20 ml). Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (0,407 g, 74%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=182 hallado: m/z=182, Rt= 1,11 min (98%).
Producto intermedio 195: 6-Formilpiridin-3-carboxilato de metilo
Se anadio peryodinano de Dess-Martin (2,54 g, 5,98 mmol) a una disolucion de 6-(hid rox i m eti l)piridin-3-ca rboxi l ato de metilo (producto intermedio 190, 1,00 g, 5,98 mmol) en DCM (75 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 24 h antes de diluirse con DCM (50 ml), se lavo con una mezcla 1:1 de disolucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y tiosulfato de sodio (3 x 75 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (1,02 g, 105%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=166 hallado: m/z=166, Rt=1,44 min (62%).
Producto intermedio 198: Sal de clorhidrato de 4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidina
Se anadio una disolucion de HCl 4 N en dioxano (5 ml, 20,0 mmol) a una disolucion de 4- [(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 199, 0,75 g, 2,77 mmol) en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 h antes de evaporarse hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido pegajoso de color rosa palido (0,7 g, 125%). Metodo B HpLc-eM: Mh+ (base libre) requiere m/z=170 hallado: m/z=170, Rt=0,87 min.
Producto intermedio 199: 4-[(Ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio gota a gota una disolucion de N-boc-4-piperidinmetanol (0,500 g, 2,322 mmol) en DMF (10 ml) a una suspension de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) (0,186 g, 4,645 mmol) en DMF seca (15 ml) a 0°C. Se agito la mezcla a 0°C durante 15 minutos y temperatura ambiente durante 10 minutos antes de enfriarse de nuevo y se anadio gota a gota (bromometil)ciclopropano (0,227 ml, 2,322 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 10 minutos, temperatura ambiente durante 1 h y 80°C durante 4 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (60 ml) y se lavo con agua (3 x 20 ml). Se combinaron los lavados acuosos y volvieron a extraerse con EtOAc (3 x 20 ml). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,614 g, 98%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=270 hallado: m/z=214 (MH+- tBu), Rt=2,33 min (83%).
Producto intermedio 202: 4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piperidina
Se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (1,15 ml) a una disolucion de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piperidin-1- carboxilato de terc-butilo (preparado de una manera analoga al producto intermedio 203, 1,14 g, 4,0 mmol) en DCM
(10 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se concentro la mezcla a vaclo, se disolvio el residuo en bruto en agua y se extrajo el producto con dietil eter (2 veces). Se basifico la fase acuosa hasta pH 10 usando carbonato de potasio solido y se extrajo con DCM (4 veces). Se combinaron los extractos organicos, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vaclo para proporcionar 5 el compuesto del tltulo (610 mg, 83%). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 3,84 (2H, q), 3,53 (1H, m), 3,10 (2H, m),
2,61 (2H, m), 1,76 (2H, m) y 1,54 (2H, s).
Producto intermedio 204: 1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
Se disolvio 1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 7,94 mmol) en DMF (25 ml) y se anadio carbonato de cesio (12,9 g, 39,7 mmol). Se enfrio la mezcla hasta 0°C y se anadio gradualmente metanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo 10 (2,4 ml, 19,8 mmol). Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 16 h. Se anadio agua y se
extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera (3 x 10 ml) y se concentraron a vaclo. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con hexano seguido por el 0,5% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite amarillo (0,312 g, 19%). Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=209 hallado: m/z=209, Rt=2,08 min (98%).
15 Producto intermedio 205: 1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Se preparo 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxilato metilo a partir de la misma mezcla que se describio para el producto intermedio 204 para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite amarillo (0,063 g, 4%). Metodo D HPLC-EM: MH+ requiere m/z=209 hallado: m/z=209, Rt=1,26 min (96%).
Producto intermedio 206: Acido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxllico
20 Se agito una mezcla de acido 6-cloropiridin-3-carboxllico (6,0 g, 38,1 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (8,2 ml, 114,2 mmol) e hidroxido de potasio (10,7 g, 190,4 mmol) en DMSO (50 ml) se agito a 120°C durante 18 h y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 2 dlas. Se anadieron 2 equivalentes de hidroxido de potasio y 1,5 equivalentes de 2,2,2-trifluoroetanol adicionales y se agito la mezcla de reaccion a 120°C durante 18 h. Se acidifico la mezcla con una disolucion acuosa concentrada de HCl hasta que aparecio un precipitado color crema. Se recogio 25 el precipitado mediante filtracion, se lavo con una disolucion acuosa 1 N de HCl antes de disolverse en EtOAc, se lavo 3 veces con una disolucion acuosa 1 N de HCl y 3 veces con salmuera. Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido color crema (6,9 g, 82%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=222 hallado: m/z=222, Rt=1,24 min (98%).
Producto intermedio 207: Acido 6-(3,3,3-trifluoropropil)pi ridi n-3-carboxllico
30 A una disolucion de 6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-carbonitrilo (producto intermedio 208, 189 mg, 0,945 mmol) en EtOH (20 ml) se le anadio hidroxido de potasio (265 mg, 4,72 mmol). Se calento la disolucion a 100°C durante 6 h y entonces se anadio hidroxido de potasio adicional (53 mg, 0,94 mmol). Tras agitar durante 3 h adicionales a 105°C, se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se evaporo hasta sequedad y volvio a disolverse en agua (20 ml). Se acidifico la disolucion hasta pH 3 con una disolucion ac. 1 M de HCl y se extrajo con EtOAc (3 x 25 35 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color marron claro (183 mg, 89%). Metodo C HPCL/EM: MH+ requiere m/z=220; hallado: m/z=220, Rt= 1,12 min (91%).
Producto intermedio 208: 6-(3,3,3-T rifluoropropil)pi ridi n-3-carbonitrilo
A una disolucion de 6-metil-nicotinonitrilo (118 mg, 1,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78°C bajo nitrogeno se le 40 anadio diisopropilamina de litio (disolucion 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 550 ml, 1,1 mmol) gota a gota. Se permitio que la disolucion resultante se calentase hasta temperatura ambiente durante 5 min y luego se enfrio de nuevo hasta -78 C. Entonces se anadio 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano (524 mg, 2,5 mmol) a la disolucion gota a gota y se permitio que la mezcla de reaccion se calentase hasta temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante 2 h. Se enfrio la mezcla de reaccion a 0°C y se extinguio con agua; se extrajo la disolucion resultante con 45 EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se purificaron mediante cromatografla en sllice (el 25% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido (191 mg, 95%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=201; hallado: m/z=201, Rt= 1,22 min (86%).
Producto intermedio 209: Acido 6-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]piridin-3-carboxllico
50 A una disolucion de 6-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfanil]piridin-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 210, 345 mg, 1,37 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadio una disolucion ac. 2 M de hidroxido de sodio (1,37 ml, 2,74 mmol). Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 h y entonces se evaporo hasta sequedad. Se disolvio el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
residuo restante en agua (20 ml), se acidifico hasta pH 4,5 con una disolucion ac. 1 M de HCl y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (300 mg, 93%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=238; hallado: m/z=238, Rt= 1,35 min (98%).
Producto intermedio 210: 6-[(2,2,2-Trifluoroetil)sulfanil]piridin-3-carboxilato de metilo
A una disolucion de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 90 mg, 2,25 mmol) en THF anhidro (40 ml) a 0°C se le anadio 2,2,2-trifluoro-etanotiol (200 ml, 2,25 mmol) gota a gota bajo nitrogeno. Se agito la disolucion resultante durante 15 min y se anadio a una disolucion de ester metllico del acido 6-cloro-nicotlnico (257 mg, 1,5 mmol) en THF anhidro (40 ml) a 0°C gota a gota. Se permitio que la mezcla de reaccion se calentase hasta temperatura ambiente y se continuo agitando durante 3 h adicionales. Se extinguio la disolucion con agua a 0°C y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografla en sllice (el 25% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (370 mg, 98%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=252; hallado: m/z=252, Rt= 1,41 min (94%).
Producto intermedio 212: 4-(3,3,3-Trifluoropropiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion de bromuro de trifenil(3,3,3-trifluoropropil)fosfonio (producto intermedio 213, 972 mg, 2 mmol) en THF (20 ml) a 0°C bajo nitrogeno se le anadio terc-butoxido de potasio (235 mg, 2,1 mmol). Se agito la mezcla resultante a 0°C durante 15 min y entonces se anadio una disolucion de ester terc-butllico del acido 4-oxo-piperidin- 1-carboxllico (398 mg, 2 mmol) en THF (5 ml). Se agito la disolucion durante 1 h adicional a 0°C y luego se evaporo hasta sequedad. Se disolvio el residuo resultante en EtOAc (25 ml) y se lavo con agua (2 x 25 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. Se disolvio el solido en bruto en dietil eter (50 ml) y entonces se filtro para eliminar impurezas insolubles. Se evaporo el filtrado hasta sequedad para proporcionar 4-(3,3,3-trifluoropropiliden)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 212, 0,99 g, trifenilfosfina detectada como impureza) que se uso sin purificacion adicional.
Producto intermedio 213: Bromuro de trifenil(3,3,3-trifluoropropil)fosfonio
A una disolucion de 1,1,1-trifluoro-3-yodo-propano (3 g, 0,0133 mol) en tolueno (20 ml) se le anadio trifenilfosfina (3,51 g, 0,0133 mol). Se calento la suspension resultante a 90°C durante 28 h y luego se enfrio hasta ta. Se evaporo la mezcla de reaccion hasta sequedad y se sonico en dietil eter (100 ml) durante 5 min. Se filtro el precipitado blanco resutlante, se lavo con dietil eter adicional y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido cristalino blanco (3,89 g, 60%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=359 (sal libre); hallado: m/z=359, Rt= 1,06 min (100%).
Producto intermedio 214: Acido 5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxllico
Se disolvio 5-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carbonitrilo (producto intermedio 215, 0,12 g, 0,622 mmol) en EtOH (2 ml) y se anadio una disolucion acuosa de hidroxido de sodio (35% p/p) (2 ml). Se agito la mezcla a 90°C durante 3 h y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 2 dlas. Se elimino el EtOH a vaclo. Se recogio el precipitado blanco resultante mediante filtracion, se seco a vaclo y se sometio a destilacion azeotropica con tolueno y se seco a alto vaclo durante 6 h para proporcionar el compuesto del tltulo (120 mg, 90%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=193; hallado: m/z=193, Rt=1,21 min (98%).
Producto intermedio 215: 5-(Ciclopropilmetoxi)pi ridin-2-carbonitrilo
Se anadio ciclopropilmetanol (0,120 ml, 1,504 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) (0,072 g, 1,805 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, se anadio 4-clorobenzonitrilo (0,139 g, 1,002 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Se combinaron los extractos organicos, se lavaron con agua (2 veces), salmuera (2 veces), se secaron y se evaporaron a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (hexano:EtOAc de 9:1 a 85:15) para proporcionar el compuesto del tltulo (0,120 g, 69%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=175; hallado: m/z=175, Rt=1,73 min (100%).
Producto intermedio 216: Acido 6-etoxipiridin-3-carboxllico
Se anadieron polvo de hidroxido de potasio (0,373 g, 12,005 mmol) y EtOH (0,3 ml, 6,002 mmol) a una disolucion de acido 6-cloropiridin-3-carboxllico (0,473 g, 3,001 mmol) en DMSO (12 ml) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante 21 h, y se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio una disolucion acuosa 1 M de HCl. Se recogio el precipitado resultante mediante filtracion, se lavo con agua y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (356 mg, 71%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=168; hallado: m/z=168,
5
10
15
20
25
30
35
40
Las siguientes alcoxipiridinas se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 216.
217
Acido 6-(propan-2-iloxi)piridin-3-carboxllico Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=182; hallado: m/z=182, Rt=1,57 min (100%)
218
Acido 6-(2-metoxietoxi)piridin-3-carboxllico (extraldo en EtOAc tras la acidificacion) Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=198; hallado: m/z=198, Rt=1,28 min (100%)
219
Acido 6-ciclobutoxipiridin-3-carboxllico Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=194; hallado: m/z=194, Rt=1,76 min (96%)
Producto intermedio 222: Acido 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-carboxllico
Se disolvio 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 223, 0,650 g, 2,77 mmol) en MeOH (10 ml), se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (3,46 ml, 6,93 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimino el MeOH a vaclo y se neutralizo la suspension acuosa anadiendo acido clorhldrico ac. 2 M (3,5 ml). Se filtro el precipitado resultante, se lavo con dietil eter y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,179 mg, 29%). 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,41 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,59 (1H, dd) y 4,77 (2H, q).
Producto intermedio 223: 5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvio 5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 224, 0,610 g, 3,59 mmol) en DMF (5 ml), se anadieron carbonato de cesio (1,40 g, 4,31 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,0 g, 4,31 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se repartio la mezcla entre EtOAc (50 ml) y agua (15 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc adicional (2 x 20 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vaclo. Se purifico el material en bruto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-50% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,652 g, 77%). 1H- RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 8,40 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,27 (1H, dd), 4,41 (2H, q) y 3,93 (3H, s).
Producto intermedio 224: 5-Hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvio acido 6-hidroxipicollnico (0,500 g, 3,59 mmol) en MeOH (20 ml) y se enfrio hasta 0°C bajo nitrogeno. Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,651 ml, 8,98 mmol), se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La CCF indico que no habla reaccion, de modo que se anadio cloruro de tionilo adicional (0,781 ml, 10,77 mmol) y se calento la mezcla hasta 75°C durante 8 h. Se concentro la mezcla a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,685 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La RMN muestra aproximadamente el 25% de acido 5-hidroxipicollnico sin reaccionar. 1H- RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,44 (1 H, d), 8,39 (1 H, d), 8,02 (1 H, dd) y 4,09 (3H, s).
Producto intermedio 225: Acido 5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridin-2-carboxllico
Se disolvio hidroxido de potasio en polvo (0,331 g, 5,90 mmol) en EtOH (2 ml) y se anadio a 5-[(2,2,2- trifluoroetoxi)metil]piridin-2-carbonitrilo (producto intermedio 226, 0,255 g, 1,18 mmol). Se calento la mezcla hasta 110°C durante 16 h. Tras enfriar se disolvio el residuo en agua (3 ml), se acidifico hasta pH 1 anadiendo acido clorhldrico ac. al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el compuesto del tltulo como una goma marron (0,252 g, 91%), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=236 hallado: m/z=236, Rt=0,83 min (82%).
Producto intermedio 226: 5-[(2,2,2-Trifluoroetoxi)metil]piridin-2-carbonitrilo
Se disolvio 2-cloro-5-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piridina (producto intermedio 227, 0,537 g, 2,38 mmol) en DMF (6 ml) y se anadio cianuro de zinc (0,279 g, 2,38 mmol). Se desgasifico la mezcla mediante agitacion bajo un flujo de nitrogeno durante 10 min. Se anadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,275 g, 0,24 mmol) y DMF adicional (2 ml) y se calento la mezcla hasta 100°C en un tubo sellado durante 6 h. Se repartio la mezcla entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y se lavo la fase organica con agua adicional (2 x 50 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un aceite naranja. Se purifico esto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-30% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,255 g, 50%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 8,62 (1 H, d), 7,79 (1 H, dd), 7,66 (1 H, d), 4,72 (2H, s) y 3,89 (2H, q).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se disolvio (6-cloropiridin-3-il)metanol (1,0 g, 6,97 mmol) en THF (20 ml), se anadio terc-butoxido de potasio (0,860 g, 7,66 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,78 g, 7,66 mmol) con enfriamiento con hielo y luego se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadieron EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), se separo la fase organica y se neutralizo la fase acuosa hasta pH 6. Entonces se extrajo adicionalmente la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml), se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir un solido amarillo. Se purifico esto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-50% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,537 g, 34%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 8,30 (1 H, d), 7,61 (1 H, dd), 7,30 (1 H, d),
4,61 (2H, s) y 3,82 (2H, q).
Producto intermedio 228: Acido 6-(ciclohexiloxi)piridi n-3-carboxllico
Se combinaron acido 6-cloronicotlnico (0,500 g, 3,17 mmol), hidroxido de potasio en polvo (0,712 g, 12,69 mmol) y ciclohexanol (0,636 g, 6,35 mmol) en DMSO (12 ml) y se calentaron en un tubo sellado hasta 100°C durante 18 h y luego hasta 120°C durante 21 h. Se acidifico la mezcla hasta pH 1 anadiendo acido clorhldrico 2 M. Entonces se dejo que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante la noche y se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido color crema (0,389 g, 55%). 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,76 (1 H, d), 8,19 (1 H, dd), 6,79 (1 H, d), 5,11 (1 H, m), 2,03 (2H, m), 1,83 (2H, m), 1,64 (1 H, m), 1,56 (2H, m), 1,47 (2H, m) y 1,38 (1H, m).
Producto intermedio 229: Acido 6-[(1,1,1 -trifl uoropropan-2-il)oxi]piridi n-3-carboxllico
Se combinaron acido 6-cloronicotlnico (0,500 g, 3,17 mmol), hidroxido de potasio en polvo (0,712 g, 12,69 mmol) y 1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (0,724 g, 6,35 mmol) en DMSO (12 ml) y se calentaron en un tubo sellado hasta 100°C durante 18 h. Se acidifico la mezcla hasta pH 1 anadiendo acido clorhldrico 2 M. Entonces se dejo que la mezcla reposara a temperatura ambiente durante la noche y se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido color crema (0,527 g, 71%). 1H- RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,82 (1 H, d), 8,29 (1 H, dd), 6,94 (1 H, d), 5,96 (1 H, m) y 1,52 (3H, d).
Producto intermedio 230: Acido 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxllico
Se disolvio 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 231, 0,240 g, 0,91 mmol) en EtOH (7,5 ml) y se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (1,37 ml, 2,74 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se concentro la mezcla hasta un volumen mlnimo y se acidifico anadiendo acido clorhldrico 2 M. Se extrajo la mezcla con DCM, se separo la fase organica y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,102 g, 48%). 1H-RMN (250MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,76 (1 H, d), 8,20 (1 H, dd), 6,80 (1 H, d), 4,61 (2H, t) y 2,71 (2H, m).
Producto intermedio 231: 6-(3,3,3-Trifluoropropoxi)piridin-3-carboxilato de etilo
Se disolvio 3,3,3-trifluoropropanol (0,338 g, 2,96 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio hasta 0°C bajo nitrogeno. Se anadio terc-butoxido de potasio (0,332 g, 2,96 mmol) y se agito la mezcla durante 5 min. Se anadio 6-cloronicotinato de etilo (0,500 g, 2,69 mmol), se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio salmuera (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron para producir un aceite amarillo. Se purifico esto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-10% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,240 g, 34%), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. La RMN muestra aproximadamente el 15% de 6-cloronicotinato de etilo sin reaccionar. 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,75 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 6,71 (1H, d), 4,55 (2H, t), 4,31 (2H, q), 2,57 (2H, m) y 1,33 (3H, t).
Producto intermedio 234: 4-Hidroxi-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,0 g, 5,64 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,35 g, 6,21 mmol) en DCM (30 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyo la mezcla con DCM (100 ml) y se lavo con bicarbonato de sodio ac. saturado (3 x 30 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo palido (1,759 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (500MHZ, CDCl3): 7,50 (2H, d), 7,40 (2H, t), 7,31 (1 H, t), 4,06 (2H, s a), 3,27 (2H, s a), 2,03 (2H, s a), 1,73 (2H, d) y 1,51 (9H, s).
Producto intermedio 235: Acido 6-(oxan-4-iloxi)piridin-3-carboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se disolvio 6-(oxan-4-iloxi)piridin-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 236, 0,239 g, 0,95 mmol) en EtOH (5 ml), se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (1,43 ml, 2,85 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se acidifico el residuo hasta pH 6 anadiendo acido clorhldrico ac. 2 M. Entonces se extrajo la mezcla con DCM, seguido por cloroformo/isopropanol. Se separo la fase organica usando una frita hidrofoba y se concentro a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,162 g, 47%), que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=224 hallado: m/z=224, Rt=1,06 min (91%).
Producto intermedio 236: 6-(Oxan-4-iloxi)piridin-3-carboxilato de etilo
Se disolvio oxan-4-ol (0,302 g, 2,96 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio hasta 0°C bajo nitrogeno. Se anadio terc- butoxido de potasio (0,332 g, 2,96 mmol) y se agito la mezcla durante 5 min. Se anadio 6-cloronicotinato de etilo (0,500 g, 2,69 mmol), se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio agua (5 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las fases organicas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vaclo. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 5-20% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,239 g, 35%). 1H-RMN (250MHZ, CDCla) 8 ppm 8,80 (1 H, dd), 8,14 (1 H, m), 6,73 (1 H, dd), 5,25 (1 H, m), 4,39 (2H, dq), 3,96 (2H, m), 3,60 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,81 (2H, m) y 1,40 (3H, dt).
Producto intermedio 238: 4-[(2,2,2-Trifluoroetil)sulfanil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvio 2,2,2-trifluoroetanol (0,133 ml, 1,49 mmol) en DMF y se enfrio hasta 0°C bajo nitrogeno. Se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,060 g, 1,49 mmol) y se agito la mezcla durante 10 min. Se anadio 4-(metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 239, 0,320 g, 1,15 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces se diluyo la mezcla con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (10 ml), seguido por bicarbonato de sodio ac. saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para producir un aceite de color amarillo palido. Se purifico esto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-20% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,197 g, 57%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 4,02 (2H, s a), 3,14 (2H, q), 2,98 (3H, m), 1,97 (2H, d), 1,52 (2H, m) y 1,48 (9H, s).
Producto intermedio 240: Acido 6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-carboxllico
Se disolvio 6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-carboxilato de etilo (producto intermedio 241, 0,089 g, 0,36 mmol) en EtOH (2 ml), se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (0,53 ml, 1,07 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se acidifico el residuo hasta pH 6 anadiendo acido clorhldrico 2 M. Entonces se concentro la mezcla y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido color crema (0,136 g), que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=223 hallado: m/z=223, Rt=0,38 min (17% by ELS).
Producto intermedio 241: 6-[(1-Metilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-carboxilato de etilo
Se preparo 6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-carboxilato de etilo a partir de 1 -metilpirrolidin-3-ol (0,161 g, 1,59 mmol) y 6-cloronicotinato de etilo (0,269 g, 1,45 mmol) segun el metodo descrito para el producto intermedio 236. Se purifico el material en bruto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-20% de MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite incoloro (0,089 g, 25%). 1H-RMN (250MHZ, CDCh) 8 ppm 8,82 (1H, m), 8,13 (1H, dt), 6,74 (1H, m), 5,43 (1H, m), 4,39 (2H, dq), 2,82 (3H, m), 2,40 (3H, s), 2,39 (2H, m), 2,04 (1 H, m) y 1,40 (3H, dt).
Producto intermedio 242: Acido 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-carboxllico
Se disolvio 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-carboxilato de metilo (producto intermedio 243, 0,453 g,
1,62 mmol) en MeOH (5 ml), se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (1,62 ml, 3,24 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se concentro la mezcla a vaclo y se acidifico con acido clorhldrico 2 M. Se separo por filtracion el precipitado resultante y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (0,245 g, 57%). 1H-RMN (500MHZ, MeOH-d4) 8 ppm 8,79 (1H, d), 8,23 (1 H, dd), 6,90 (1 H, d), 4,55 (2H, dd), 4,03 (2H, q) y 4,01 (2H, dd).
Producto intermedio 243: 6-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-carboxilato de metilo
Se disolvio 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etanol (0,462 g, 3,21 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio hasta 0°C. Se anadio terc- butoxido de potasio (0,360 g, 3,21 mmol), se agito la mezcla durante 5 min y se anadio 6-cloronicotinato de metilo (0,500 g, 2,91 mmol). Se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 3 h. Se anadio salmuera (10 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sodio y se concentraron para producir un aceite amarillo, que se purifico mediante FCC para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (0,453 g, 56%). 1H-RMN (500MHZ, CDCh) 8 ppm 8,73 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 4,50 (2H, t), 3,93 (2H, t), 3,87 (2H, q) y 3,84 (3H, s).
Producto intermedio 245: 4-(Propan-2-ilsulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron 4-(metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (producto intermedio 239, 0,320 g, 1,15 mmol) y 2-propanotiolato de sodio (0,147 g, 1,50 mmol) en DMF (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. Entonces se diluyo la mezcla con EtOAc (30 ml) y se lavo con agua (3 x 10 ml). Se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro para producir un aceite amarillo. Se purifico esto mediante FCC, eluyendo con un gradiente del 0-20% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (0,179 g, 60%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 3,88 (2H, s a), 2,94 (1H, m), 2,86 (2H, m), 2,77 (1 H, m), 1,83 (2H, d), 1,42 (2H, m), 1,38 (9H, s) y 1,20 (6H, d).
Producto intermedio 247: 4-(Propano-2-sulfinil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvio 4-(propan-2-ilsulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado de una manera analoga al producto intermedio 245, 0,160 g, 0,62 mmol) en DCM (3 ml) y se enfrio hasta 0°C. Se anadio acido m-cloroperbenzoico (0,138 g, 0,62 mmol), se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se agito durante 17 h. Se anadio acido m- cloroperbenzoico adicional (0,040 g, 0,18 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se diluyo la mezcla con DCM (10 ml) y se lavo con tiosulfato de sodio ac. saturado (10 ml). Se separo la fase organica y se purifico mediante FCC, eluyendo con el 50-100% de EtOAc en heptano seguido por el 10% de MeOH en EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (0,124 g, 73%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=276 hallado: m/z=298 (M+Na), Rt=1,14 min (100%).
Producto intermedio 248: Acido 4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]benzoico
Se disolvio 4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]benzoato de metilo (producto intermedio 249, 1,05 g, 4,23 mmol) en MeOH (10 ml), se anadio hidroxido de sodio ac. 2 M (6,4 ml, 12,69 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se anadio THF (2 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. Entonces se concentro la mezcla a vacio y se acidifico el residuo anadiendo acido clorhidrico 2 M. Se diluyo la mezcla con un poco de agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco (0,974 g, 98%). 1H-RMN (500MHZ, CDCla) 8 ppm 8,14 (2H, d), 7,49 (2H, d), 4,79 (2H, s) y 3,91 (2H, q).
Producto intermedio 249: 4-[(2,2,2-Trifluoroetoxi)metil]benzoato de metilo
Se disolvio 2,2,2-trifluoroetanol (0,35 ml, 4,80 mmol) en THF (2 ml) y se enfrio hasta 0°C bajo nitrogeno. Se anadio en porciones hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,192 g, 4,80 mmol) y se agito la mezcla durante 10 min. Se anadio una disolucion de 4-(bromometil)benzoato de metilo en THF (3 ml), se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y luego se calento hasta 50°C durante 3 h. Entonces se diluyo la mezcla con agua (15 ml) y EtOAc (20 ml). Se separo la fase organica y se neutralizo la fase acuosa con acido clorhidrico 1 M. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un residuo oleoso incoloro (1,05 g, 97%). 1H-RMN (500MHZ, CDCh) 8 ppm 7,95 (2H, d), 7,33 (2H, d), 4,64 (2H, s), 3,83 (3H, s) y 3,77 (2H, q).
Producto intermedio 250: Acido 6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-carboxilico
Se anadio hidroxido de potasio en polvo (712 mg, 12,7 mmol) a una mezcla de acido 6-cloronicotinico (500 mg, 3,17 mmol) y 2,2-difluoroetanol (520 mg, 6,35 mmol) en DMSO (15 ml) y se agito la mezcla a 120°C durante 14 h. Se anadieron dos equivalentes adicionales de 2,2-difluoroetanol e hidroxido de potasio y se calento la mezcla durante 24 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua (5 ml), se acidifico con HCl ac. 1 N (hasta pH 1) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (2 x 25 ml), luego salmuera (50 ml) y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beis (620 mg, 96%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=204; hallado: m/z=204, Rt=1,54 min (90%).
Producto intermedio 251: (1R,5S,6S)-6-[(2,2,2-Trifluoroetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Se combinaron (1R,5S,6S)-3-bencil-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (producto intermedio 252, 360 mg, 1,26 mmol) e hidroxido de paladio sobre carbono (al 20% en peso, 108 mg, 0,15 mmol) en EtOH (95 ml) y se calento la mezcla hasta 50°C bajo una atmosfera de 4 bar de hidrogeno durante 18 h. Se filtro la mezcla a traves de Celite, se anadio catalizador nuevo al filtrado y se calento la mezcla hasta 60°C bajo una atmosfera de 4 bar de hidrogeno durante 14 h. Se filtro la mezcla a traves de Celite y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo as un aceite (203 mg, 82%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=196; hallado: m/z=196,
5
10
15
20
25
30
35
Los siguientes productos intermedios se prepararon de una manera analoga al producto intermedio 251.
256
(1R,5S,6S)-6-(Fenoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=190; hallado: m/z=190, Rt=1,09 min (92%)
259
(1R,5S,6S)-6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=168; hallado: m/z=168, Rt=0,87 min (mediante EM)
261
(1R,5S,6S)-6-[(3,3,3-Trifluoropropoxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=210; hallado: m/z=210, Rt=0,87 min (mediante EM)
263
(1R,5S,6S)-6-[(Propan-2-iloxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=156; hallado: m/z=156, Rt=0,65 min (mediante EM)
265
(1R,5S,6S)-6-[(Ciclopentiloxi)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=182; hallado: m/z=182, Rt=1,08 min (mediante EM)
Producto intermedio 252: (1R,5S,6S)-3-Bencil-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (320 ml, 4,13 mmol) a una disolucion de [(1R,5S,6S)-3-bencil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metanol (producto intermedio 253, 600 mg, 2,95 mmol) y trietilamina (620 ml, 4,43 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla durante 3 h y luego se anadio cloruro de amonio ac. saturado (20 ml). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (20 ml), luego salmuera (20 ml) y se concentro a presion reducida para proporcionar el producto intermedio de mesilato deseado. Se agito una mezcla de 2,2,2-trifluoroetanol (255 ml, 3,54 mmol) e hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 141 mg, 3,54 mmol) en DMF (3 ml) a 0°C durante 30 minutos y entonces se anadio a una disolucion del producto intermedio de mesilato en DMF (5 ml) a 0°C. Se agito la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 14 h. Se anadio cloruro de amonio ac. saturado (20 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (4 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con agua (3 x 20 ml), luego salmuera (20 ml), se concentraron a presion reducida y se purificaron mediante cromatografla ultrarrapida (el 40% de EtOAc:heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo claro (360 mg, 42%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=286; hallado: m/z=286, Rt=1,24 min (73%).
Producto intermedio 253: [(1R,5S,6S)-3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]metanol
Se anadio gota a gota una disolucion de hidruro de aluminio y litio (5,6 g, 147,5 mmol) en THF seco (50 ml) a una disolucion de (1R,5S,6S)-3-bencil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (producto intermedio
254, 10 g, 36,6 mmol) a 0°C, se calento la mezcla hasta temperatura ambiente y se calento a 70°C durante 18 h. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se extinguio con cloruro de amonio ac. saturado (5 ml) seguido por agua (1 ml) y se agito durante 1 h. Se separo el residuo por filtracion y se lavo con EtOAc. Se seco el filtrado sobre sulfato de magnesio y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite amarillo (7,7 g, cuant.). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=204; hallado: m/z=204, Rt=0,67 min (60%).
Producto intermedio 254: (1R,5S,6S)-3-Bencil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
Se calento 5-bencil-4,6-dioxo-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (producto intermedio
255, 40 g, 132,9 mmol) en un matraz de 500 ml a 190°C. Tras el desprendimiento de nitrogeno, se anadio en porciones 5-bencil-4,6-dioxo-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo adicional (3 x10 g) y se calento la mezcla durante 30 min hasta que se detuvo el desprendimiento de gas. Se enfrio la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyo con dietil eter y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfrio la mezcla hasta -30°C y se agito durante 30 min. Se filtro la mezcla y se lavo con dietil eter frlo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanquecino (26,1 g, 40%). Metodo B HPCL/EM: MH+ requiere m/z=274; hallado: m/z=274, Rt=1,96 min (82%).
Producto intermedio 255: 5-Bencil-4,6-dioxo-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo
Se anadio gota a gota diazoacetato de etilo (30,3 ml, 288,5 mmol) a lo largo de un periodo de 30 min a una disolucion de N-bencilmaleimida (49,5 g, 264,7 mmol) en dietil eter (300 ml) y se agito la mezcla durante 4 dlas a temperatura ambiente. Se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con dietil eter (100 ml) y se seco a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (72 g, 90%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=302; hallado: m/z=302, Rt=1,74 min (83%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se anadio gota a gota 2,2,2-trifluoroetano-1-tiol (471 ml, 3,41 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,065 g, 1,636 mmol) en DMF seca (10 ml) a 0°C y se agito la mezcla durante 15 min. Se anadio gota a gota una disolucion de 4-[(metanosulfoniloxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (preparado de una manera analoga al producto intermedio 181, 1 g, 3,41 mmol) en DMF (5 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con bicarbonato de sodio ac. saturado (25 ml), luego salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tltulo como un aceite de color amarillo claro (1,13 g, cuant.). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=314 hallado: m/z=258 (MH+- tBu), Rt=2,39 min (98%).
Producto intermedio 270: (3S)-3-Fenoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (1,19 g, 5,87 mmol) a una mezcla enfriada con hielo de (3R)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5,34 mmol), fenol (0,5 g, 5,34 mmol) y trifenilfosfina (1,5 g, 5,8 mmol) en THF (14 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Entonces se concentro la mezcla a vaclo y se trituro el residuo dos veces con dietil eter. Se separo por filtracion el solido resultante y se desecho. Se lavo el filtrado con hidroxido de sodio ac. 1 M, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con el 10% de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del tltulo (0,893 g, 63%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=208 hallado: m/z=208, Rt=2,20 min (91%).
Producto intermedio 272: (3R)-3-Fenoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparo (3R)-3-fenoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc- butilo (0,43 g, 2,286 mmol) segun el metodo descrito para el producto intermedio 270 para proporcionar el compuesto del tltulo (0,312 g, rendimiento del 51%). Metodo B HPlC-EM: MH+ requiere m/z=208 hallado: m/z=208, Rt=2,20 min (100%).
Producto intermedio 274: (3R)-3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,96 g, 12,83 mmol) a una mezcla enfriada con hielo de (3S)-3- hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 10,70 mmol), 2,2,2-trifluroetanol (10,70 g, 106,95 mmol) y trifenilfosfina (3,37 g, 12,83 mmol) en THF (24 ml). Se agito la mezcla a 70°C durante 16 h. Se concentro la mezcla a vaclo y se purifico el residuo mediante FCC, eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano. Se lavo el solido blanco recogido con heptano y se concentro el filtrado para proporcionar el compuesto del tltulo (1,263 g, 44%), que se uso sin purification adicional. Metodo B HPLC-EM: mH+ requiere m/z=270 hallado: m/z=214 (M menos terc- butilo), Rt=2,02 min (82%).
Producto intermedio 275: Acido 6-[(ciclopropilmetil)sulfanil]piridin-3-carboxllico
Se preparo acido 6-[(ciclopropilmetil)sulfanil]piridin-3-carboxflico a partir de acido 6-sulfanilpiridin-3-carboxllico (0,5 g, 3,22 mmol) y (bromometil)ciclopropano (0,44 g, 3,22 mmol) segun el metodo descrito para el producto intermedio 276 para proporcionar el compuesto del tltulo (0,521 g, 61%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=210 hallado: m/z=210, Rt=1,77 min (79%).
Producto intermedio 276: Acido 6-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfanil]pi ridin-3-carboxflico
A una disolucion con agitation de acido 6-sulfanilpiridin-3-carboxllico (0,5 g, 3,22 mmol) en EtOH (50 ml) a 0°C se le anadio acetato de sodio (0,26 g, 3,22 mmol) y 1,1,1-trifluoro-3-yodopropano (0,72 g, 3,22 mmol) y se calento la mezcla a 80°C durante 24 h. Se concentro la mezcla a vaclo, se anadio agua y se acidifico la mezcla hasta pH 4 usando acido acetico. Se recogio el precipitado amarillo resultante mediante filtracion y se purifico mediante FCC, eluyendo con el 2% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del tltulo (0,459 g, 57%). Metodo B HPLC- EM: MH+ requiere m/z=252; hallado: m/z=252, Rt=1,84 min (91%).
Producto intermedio 279: Acido 5-(2,2,2-trifluoroetilamino)-piridin-2-carboxllico acido
Se disolvio ester metllico del acido 5-(2,2,2-trifluoroetilamino)-piridin-2-carboxllico (producto intermedio 280, 75 mg, 0,320 mmol) en una mezcla de THF (0,75 ml) y agua (0,25 ml) y se anadio hidroxido de litio monohidratado (27 mg, 0,640 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyo la mezcla con agua (5 ml), se llevo a aproximadamente pH 4 mediante la adicion de HCl 1 M, luego se extrajo con DCM (4 x 9 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (51 mg, 72%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=221; hallado: m/z=221, Rt=1,30 min (100%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se disolvieron 5-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 168, 200 mg, 1,31 mmol) y carbonato de cesio (642 mg, 1,97 mmol) en DMF anhidra (2 ml) y se agitaron bajo nitrogeno durante 10 min. Se anadio trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (246 ml, 1,70 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadieron carbonato de cesio (642 mg, 1,97 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (246 ml, 1,70 mmol) adicionales y se agito la mezcla a 85°C durante 6 h. Se diluyo la mezcla con EtOAc (50 ml) y se lavo con agua (3 x 20 ml), luego salmuera (20 ml) y entonces se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a vaclo. Se purifico el residuo en bruto mediante cromatografla ultrarrapida (el 0-10% de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (75 mg, 24%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=235; hallado: m/z=235, Rt=1,76 min (84%).
Producto intermedio 281: Acido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-4-carboxllico
Se cargaron acido 2-cloropiridin-4-carboxllico (200 mg, 1,27 mmol), terc-butoxido de potasio (381 mg, 3,81 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanol (2,6 ml) en un tubo sellado bajo nitrogeno y se agitaron a 170°C durante 3 h. Se anadio 2,2,2- trifluoroetanol (1 ml) y se agito la reaccion a 170°C durante 17 h. Se evaporo la mezcla a vaclo y se disolvio el residuo en agua (5 ml). Se anadio HCl 2 M para llevar la disolucion hasta pH 5 y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 ml). Entonces se anadio HCl 2 M a la fase acuosa para llevar la disolucion hasta pH 3 y se extrajo la mezcla con DCM (4 x 6 ml). Se lavaron las extracciones organicas combinadas con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (210 mg, 75%). Metodo C HPCL/EM: MH+ requiere m/z=222; hallado: m/z=222, Rt=1,26 min (95%).
Producto intermedio 282: Acido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotlnico
Se disolvio acido 2-fluoropiridin-3-carboxllico (200 mg, 1,42 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (2 ml) y se anadio terc- butoxido de potasio (477 mg, 4,25 mmol). Entonces se calento la mezcla hasta 90°C durante 4 h. Se diluyo la mezcla con agua (4 ml), se anadio HCl 2 M para llevar la disolucion hasta pH 4 y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 4 ml). Se anadio HCl 2 M a la fase acuosa para llevar la disolucion hasta pH 3 y se extrajo la mezcla con DCM (4 x 5 ml). Se secaron las extracciones organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (100 mg, 32%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=222; hallado: m/z=222, Rt= 1,17 min (100%).
Producto intermedio 283: Acido 3-(2-metoxietoxi)-piridin-2-carboxllico
Se cargaron acido 3-fluoropiridin-2-carboxllico (150 mg, 1,06 mol), 2-metoxietanol (1,5 ml) y terc-butoxido de potasio (356 mg, 3,18 mmol) en un tubo sellado bajo nitrogeno, luego se agitaron a 100°C durante 18 h. Entonces se diluyo la mezcla con agua (3 ml), se anadio HCl 1 M para llevar la disolucion hasta pH 5 y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 5 ml). Se anadio HCl 1 M a la fase acuosa para llevar la disolucion hasta pH 3 y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 5 ml). Se secaron las extracciones organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como una goma marron (54 mg, 26%). Metodo C HPLC-EM: MH+ requiere m/z=198; hallado: m/z=198, Rt=0,29 min.
Producto intermedio 285: Acido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-2-carboxllico
Se cargo terc-butoxido de potasio (954 mg, 8,51 mmol) en un tubo sellado con 2,2,2-trifluoroetanol (4 ml) y acido 3- fluoropiridin-2-carboxllico (400 mg, 2,84 mmol) y se calento la mezcla hasta 130°C durante 26 h, luego hasta 150°C durante 4 h, y luego hasta 120°C durante aproximadamente 18 h. Se diluyo la mezcla con agua (6 ml) y se lavo con DCM (2 x 4 ml), que entonces se desecho. Se anadio HCl 1 M para llevar la disolucion hasta pH 7 y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 4 ml). Se repitio el procedimiento de extraccion como anteriormente a pH 5, 4 y 3. Se secaron las extracciones organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido blanco (305 mg, 49%). Metodo B HPLC-EM: MH+ requiere m/z=222; hallado: m/z=222, Rt=0,73 min (100%).
Producto intermedio 286: Acido 3-ciclobutoxi-piridin-2-carboxllico
Se suspendio terc-butoxido de potasio (358 mg, 3,19 mmol) en ciclobutanol (0,5 ml), se anadio acido 3-fl uoropiridin- 2-carboxllico (150 mg, 1,06 mmol) y se agito la reaccion a 100°C durante 18 h. Se evaporo la mezcla a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo (se supuso una conversion del 100%), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Metodo C HPLC-EM: Mh+ requiere m/z=194; hallado: m/z=194, Rt=0,83 min (100%).
Producto intermedio 290: Acido 5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-furan-2-carboxllico
Se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,50 mmol) a 2,2,2-trifluoroetanol (99 ml
1,38 mmol) en DMF anhidra (1 ml) y se agito la mezcla bajo nitrogeno durante 20 min. Entonces se anadio ester metliico del acido 5-clorometilfuran-2-carboxllico (200 mg, 1,15 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, luego a 60°C durante 3 h, luego a 100°C durante 3 h. Se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 30 mg, 0,75 mmol) bajo nitrogeno y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 5 18 h. Se anadio hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 30 mg, 0,75 mmol) y se agito la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc (30 ml), luego se lavo con bicarbonato de sodio ac. saturado (4 x 6 ml), cloruro de amonio ac. saturado (2 x 6 ml) y luego salmuera (6 ml). Se combinaron las extracciones acuosas y se llevaron hasta pH 1 mediante la adicion de HCl 2 M y entonces se extrajeron con DCM (5 ml). Se lavaron las extracciones organicas combinadas con agua (3 x 6 ml), luego salmuera 10 (6 ml) y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vaclo para proporcionar el compuesto del tltulo
(123 mg, 48%), que se uso sin purification adicional. Metodo C HPLC-EM: (MH+) requiere m/z=225; hallado: m/z=252, Rt= 1,15 min (97%).
El producto intermedio 125, producto intermedio 148, producto intermedio 165 y producto intermedio 284 no existen.
15 Datos biologicos
Ensayo electrofisiologico de fijacion de voltaje de celulas completas
Se considera la electrofisiologla de fijacion de voltaje la tecnica de referencia para la investigation de la funcion y farmacologla de canales ionicos. Usando este metodo, pueden medirse las corrientes de canales de sodio en celulas, que expresan de manera estable (o de manera transitoria) el subtipo de canal de sodio de interes. La 20 aplicacion de compuestos durante tales experimentos proporciona una medida funcional de la actividad y potencia de compuestos que afectan al canal ionico de interes.
Los estudios electrofisiologicos pueden realizarse usando tecnicas fijacion de voltaje automatizadas o manuales. Los instrumentos de fijacion de voltaje automatizados adecuados para este trabajo incluyen la plataforma Ion Works HT (MDS), Ion Works Quattro (MdS), PatchLiner (Nanion technologies), Port-A-Patch (Nanion technologies), QPatch 25 (Sophion) o cualquier otra plataforma adecuada. Para el registro en instrumentos de fijacion de voltaje automatizados, se dispensan celulas que expresan el subtipo de canal de sodio activado por voltaje de interes en chips apropiados (placas con mas de una camara de registro que contienen cada una, una o mas aberturas para generar parches de celulas completas), tal como proporciona el fabricante. Normalmente, la configuration de parche perforado de celula completa se usa para el estudio con sonda de la farmacologla de compuestos en 30 electrofisiologla de fijacion de voltaje automatizada sobre canales de sodio. La composition de los tampones extracelulares e intracelulares para tales experimentos es segun la bibliografla, o segun las instrucciones proporcionadas por el fabricante de los instrumentos. Se aplican disoluciones de prueba, que contienen los compuestos que van a someterse a prueba, a las celulas que expresan el canal de sodio de interes mediante un sistema de pipeta, normalmente integrado en los robots. Los estudios electrofisiologicos tambien pueden realizarse 35 usando la configuracion de celula completa de la tecnica de fijacion de voltaje manual convencional tal como se describe en la bibliografla (por ejemplo Pflugers Arch., 1981, 391(2), 85-100). En este ensayo, se exponen celulas que expresan la protelna de canal de sodio activado por voltaje de interes a los farmacos mediante sistemas de microperfusion convencionales, o mediante un sistema de perfusion de construction interna. Se usa un protocolo de estlmulo de voltaje adecuado para activar los canales de sodio activados por voltaje.
40 Se usa un protocolo de estlmulo de voltaje adecuado para activar las protelnas de canal de sodio activado por voltaje de interes. Un protocolo de estlmulo tlpico puede consistir en barridos de pulsos de voltaje secuenciales que comienzan desde un potencial de mantenimiento (es decir -65 mV), hasta un potencial de pulso de prueba mas positivo y despolarizante (es decir -10 mV) y finalmente hasta un potencial mas negativo e hiperpolarizante (es decir -100 mV). Segun la bioflsica del canal ionico activado por voltaje de interes y la configuracion del canal de interes, 45 los voltajes y las duraciones de los pulsos as! como la frecuencia global de los barridos aplicados pueden variar. Por consiguiente, se diseno un protocolo de estlmulos para evaluar compuestos debido a su potencial para bloquear canales Nav1.7 principalmente en estado inactivado. Se evaluo la selectividad con respecto a otros miembros de canales de sodio activados por voltaje mediante protocolos que reflejan la funcion nativa de los canales (es decir, frecuencia cardiaca o activacion de neuronas).
50 Tambien pueden realizarse estudios electrofisiologicos usando la configuracion de celula completa de la tecnica de fijacion de voltaje manual convencional tal como se describe en la bibliografla (por ejemplo Pflugers Arch., 1981, 391(2), 85-100). En este ensayo, se exponen celulas que expresan la protelna humana de canal de sodio activado por voltaje de interes a los farmacos mediante sistemas de microperfusion convencionales, o mediante un sistema de perfusion de construccion interna. Se usa un protocolo de estlmulos de voltaje adecuado para activar los canales 55 de sodio activados por voltaje. Un protocolo de estlmulos de voltaje adecuado puede consistir en pulsos de voltaje secuenciales desde un potencial de mantenimiento, hiperpolarizando cada uno en primer lugar la celula, luego despolarizando los canales durante un breve periodo. Un potencial de mantenimiento particularmente adecuado
puede ser un voltaje que permite que una fraccion de los canales permanezca en un estado inactivado, como -60 mV. Un voltaje y una duracion de hiperpolarizacion adecuados puede ser de -120 mV durante 100 ms, y el voltaje y la duracion de despolarizacion puede ser de -20 mV durante 25 ms, y una frecuencia de pulsos adecuada puede ser de 0,1 Hz, pero tambien puede haber otros parametros. Por consiguiente, se diseno un protocolo de 5 estlmulos para evaluar compuestos debido a su potencial para bloquear canales Nav1.7 principalmente en estado inactivado. Se evaluo la selectividad con respecto a otros miembros de canales de sodio activados por voltaje mediante protocolos que reflejan la funcion nativa de los canales (es decir, frecuencia cardiaca o activacion de neuronas).
Inhibicion de Nav1.5 por compuestos de formula (I) tal como se mide usando QPatch
Eiemplo
CI50 / nM Ejemplo CI50 / nM
39
891 67 7060
41
334 71 3020
43
1031 72 5964
50
5889 130 1672
10 Inhibicion de Nav1.5 por compuestos de formula (I) tal como se mide usando el modelo farmacologico de fijacion de voltaje manual
Ejemplo
CI50 / nM Ejemplo CI50 / nM
1
2426 95 3695
7
847 100 126
16
1050 103 215
21
2055 118 3340
68
>10000 125 917
86
300 132 2602
Modelo farmacologico
Los compuestos de formula (I) pueden mostrar actividad analgesica en la prueba de FCA (adyuvante completo de Freund) en la rata, un modelo de dolor inflamatorio que se induce por inyeccion intraplantar de adyuvante completo 15 de Freund (Stein et al. Pharmac. Biochem. Behav., 1988, 31, 445-451). Los efectos analgesicos en el modelo pueden obtenerse a dosis que no producen concentraciones tisulares que llevan a un bloqueo de la conduccion en fibras nerviosas. Por tanto, el efecto anestesico local puede no enmascarar las propiedades analgesicas de los compuestos (Scott et al., British Journal of Anaesthesia, 1988, 61, 165-8). Se mostro que los ejemplos 125 y 130 eran eficaces a una dosis de 1 mg/kg (por v.o.) y se mostro que el ejemplo 67 era eficaz a una dosis de 3 mg/kg (por 20 v.o.). Se sometieron a prueba todos los compuestos 72 h tras la inyeccion de FCA.
Realizaciones:
Realization 1: Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
imagen436
en la que
25 R1 se selecciona de
5
10
15
20
25
30
alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R y R , junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil-C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil-C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
5
10
15
20
25
30
haloalcoxi C1-C7- nltro;
-C(O)-O-R', en el que R' se selecciona de hidrogeno, alqullo C1-C7; clcloalqullo C3-C10; alcoxllo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arllalqull C1-C7-; heteroarllo; heteroariloalquil C1-C7-; heteroclclllo; -S(=O)2-alqullo C1-C7; -S(=O)2-cicloalquilo C3-C10; -S(=O)2-alcoxilo C1-C7;
R3 se selecclona de
(a) -L-Y, en el que
-L- se selecciona de un enlace dlrecto; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-,
en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
R7 se selecciona de hidrogeno y alqullo C1-C7
Y se selecciona de clcloalqullo, arllo, heterorarllo, heteroclclllo, espirociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustltuyentes selecclonados de
halogeno-;
alquil C1-C7-;
haloalquil C1-C7-;
haloalqull C1-C7-oxlalqullo C1-C7; haloalqull C1-C7-oxlalqull C1-C7-oxllo;
alcoxl C1-C7-; alcoxl C1-C7-alcoxl C1-C7-; NC-alcoxl C1-C7-;
alcoxl C1-C7-alqull C1-C7-;
clcloalqull C3-C10-oxlalqull C1-C7-;
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-oxl-;
clcloalqull C3-C10-oxl-;
clcloalqull C3-C10-NR7'-alquil C1-C7-, en el que R7' se selecciona de hidrogeno y alqullo C1-C7; clcloalqull C3-C10-alcoxi C1-C7-alqull C1-C7-; alquenllo C2-C7; haloalquenllo C2-C7; hldroxl-;
hldroxlalqull C1-C7-; haloalqull C1-C7-oxl-; amino-;
N-alqull C1-C7-amino-;
N-haloalqull C1-C7-amlno-;
N-heteroclclll-amlno-, N-clcloalqull C3-C10-amlno-, en los que el heteroclclllo y clcloalqullo estan sustituidos opclonalmente con haloalqull C1-C7-oxi, alqullo C1-C7; clcloalqullo C3-C10 y alcoxllo C1-C7;
5
10
15
20
25
30
35
N,N-di-alquil Ci-C7-amino-; N,N-di-haloalquil Ci-C7-amino-;
N,N-di-heterociclil-amino-, N,N-di-cicloalquil C3-C10-amino- en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil Ci-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
ciano-; oxo;
alcoxi Ci-C7-carbonil-;
alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
arilo; arilalquil C1-C7-; ariloxilo;
heterociclilo;
heterociclil-alquil C1-C7-; heterociclil-oxi-;
heterociclil-oxialquil C1-C7-; aril-oxialquil C1-C7-; heteroaril-oxialquil C1-C7-; hidroxi-carbonil-;
-S-haloalquilo C1-C7; -S-alquilo C1-C7; -S-arilo;
haloalquil Ci-C7-S-alquilo C1-C7; alquil Ci-C7-S-alquilo C1-C7;
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7; -S(=O)2-arilo; -S(=O)2-heteroarilo;-S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2- heterociclilo;
haloalquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7; -S(=O)-alcoxilo C1-C7; -S(=O)-cicloalquilo C3-C10;
-C(O)-alquilo C1-C7; -C(O)-haloalquilo C1-C7; -C(O)-alcoxilo C1-C7; -C(O)-cicloalquilo C3-C10;
-C(O)O-alquilo C1-C7; -C(O)O-cicloalquilo C3-C10; -C(O)O-haloalquilo C1-C7; -C(O)O-alcoxilo C1-C7;
-C(O)-NR4'R4 o -NHC(O)-R4, en los que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo C1-C7 y alcoxilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno;
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, y en el que dicho anillo heteroclclico esta sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi-, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7, y dicho arilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7.
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7-; arilo; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; indano; o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-9 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
en el que dicho cicloalquilo C3-C10; arilo, heteroarilo, heterociclilo e indano estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, haloalquil Ci-C7-oxi-, haloalquil
5
10
15
20
25
m es 0-1; y n es 0-2;
R8 es hidrogeno y R9 se selecciona de hidrogeno, alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-, alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 y
haloalquilo C1-C7;
con la condicion de que se excluyan 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina y 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N,N,N'-metil-N'-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
Realizacion 2: Un compuesto segun la realizacion 1,
imagen437
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
5
10
15
20
25
30
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterociclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
R3 se selecciona de (a) -L-Y, en el que
-L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-,
en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
R7 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7
Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
5
10
15
20
25
haloalquil Ci-C7-oxi- amino-
N-alquil Ci-C7-amino- N,N-di-alquil Ci-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; m es 0-1; y n es 0-2;
con la condicion de que se excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Realizacion 3: Un compuesto segun la realizacion 1 o 2,
imagen438
en la que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
5
10
15
20
25
30
haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
5
10
15
20
25
30
nitro;
R3 se selecciona de
(a) -(CH2)p-Y, en el que
p se selecciona de 0, 1, 2 0 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidr0geno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
5
10
15
20
25
n es 0-1;
con la condicion de que se excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Realization 4: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 3,
imagen439
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
5
10
15
20
25
30
haloalquil C1-C7- aminoalquil C1-C7- N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
R3 se selecciona de
(a) -(CH2)p-Y, en el que
p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
5
10
15
20
25
30
N,N-di-alquil Ci-C7-amino-
ciano-
alcoxi Ci-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
m es 0-1; y
n es 0-1;
con la condicion de que se excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
Realizacion 5: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-3, en el que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-.
Realizacion 6: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-5, en el que R1 se selecciona de hidrogeno-, cloro-, fluoro- y metil-.
Realizacion 7: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-6, en el que R1 se selecciona de hidrogeno- y fluoro-.
Realizacion 8: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-7, en el que
R2 se selecciona de
5
10
15
20
25
30
haloalquil C2-C4-
N,N-di-alquil Ci-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-.
Realizacion 9: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-8, en el que
R2 se selecciona de
hidrogeno-
metil-
etil-
isopropil-
2.2.2- trifluoro-etil- N,N-di-metil-amino-etil- hidroxi-etil- metoxi-etil- ciclopropil-metil-.
Realizacion 10: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-9, en el que
R2 se selecciona de
hidrogeno-
metil-
etil-
2.2.2- trifluoro-etil-.
Realizacion 11: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-4, en el que
R1 y R2 juntos se seleccionan de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- o -CH2-CH=CH-.
Realizacion 12: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 11, en el que R1 y R2 juntos se seleccionan de -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-.
Realizacion 13: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-4, en el que R1 se selecciona de
hidrogeno-
cloro-
fluoro-
5
10
15
20
25
30
R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
N,N-di-alquil C1-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-.
Realizacion 14: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-13, en el que
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
ciano-.
Realizacion 15: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-14, en el que
R se selecciona de
cloro-
fluoro-
metil-
trifluorometil-
metoxi-
ciano-.
Realizacion 16: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-15, en el que R3 se selecciona de -(CH2)p-Y, en el que p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
5
10
15
20
25
30
haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- cicloalquil C3-C10-oxi- hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino-
N,N-di-alquil C1-C7-amino-
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7; cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-; ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
Realizacion 17: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-16, en el que R3 se selecciona de - Y, en el que
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
cicloalquil C3-C7-oxi-
hidroxi-
5
10
15
20
25
30
haloalquil Ci-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi Ci-C4-carbonil- hidroxi-carbonil-
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7 cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
Realization 18: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-17, en el que R se selecciona de - Y, en el que
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
cicloalquil C3-C7-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi C1-C4-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4;
5
10
15
20
25
30
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
Realizacion 19: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-17, en el que R3 se selecciona de
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
cicloalquil C3-C7-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi C1-C4-carbonil-
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7 cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
Realizacion 20: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-18, en el que R3 se selecciona de
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
cloro-
bromo-
fluoro-
5
10
15
20
25
30
trifluorometil-
2.2.2- trifluoro-etil-
2.2.2- trifl u o ro-etil-oxi-metil- ciclopropil-metoxi-metil- -S(=O)2-2,2,2-trifluoro-etil-;
-S(=O)2-propilo;
-S(=O)-3,3,3-trifluoro-propilo;
3.3.3- trifluoro-propil-oxi-metil-; metoxi-
ciclopentil-oxi-
trifluorometil-oxi-
2.2.2- trifluoro-etil-oxi- amino-
ciano-
metoxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, metilo;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
Realizacion 21: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-18, en el que R3 se selecciona de
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
cloro-
bromo-
fluoro-
metil-
trifluorometil-
2.2.2- trifluoro-etil- ciclopropil-metoxi-metil-
5
10
15
20
25
30
ciclopentil-oxi-
trifluorometil-oxi-
2,2,2-trifluoro-etil-oxi-
amino-
ciano-
metoxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, metilo;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
Realizacion 22: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-21, en el que
R3 se selecciona de
-C(O)-NR5'R5 o-C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
Realizacion 23: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-22, en el que m es 0.
Realizacion 24: Un compuesto segun una cualquiera de las realizaciones 1-23, en el que n es 0 o 1, particularmente 0.
Realizacion 25: Un compuesto segun la realizacion 1, en el que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
fluoro-;
R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
5
10
15
20
25
30
N,N-di-alquil Ci-C2-aminoalquil C2-C4-
hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-; o
R1 y R2 juntos se seleccionan de -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C4- haloalquil C1-C4- alcoxi C1-C4- ciano-; y
R3 se selecciona de -(CH2)p-Y, en el que p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7;
5
10
15
20
25
30
cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S,
m es 0; y
n es 0-1.
Realizacion 26: Un compuesto segun la realizacion 1, en el que
R1 se selecciona de
hidrogeno-
fluoro-;
R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
N,N-di-alquil C1-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-; o
R1 y R2 juntos se seleccionan de -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C4- haloalquil C1-C4- alcoxi C1-C4- ciano-; y
R3 se selecciona de
5
10
15
20
25
fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C4-
haloalquil C1-C4-
alcoxi C1-C4-
cicloalquil C3-C7-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C4-oxi-
amino-
ciano-
alcoxi C1-C4-carbonil-
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7 cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, m es 0; y n es 0-1.
Realization 27: Un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en medicina,
imagen440
en la que
5
10
15
20
25
30
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
5
10
15
20
25
30
alcoxi C1-C7- ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
-C(O)-O-R', en el que
R' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7- ; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; -S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-cicloalquilo C3-C10; -S(=0)2-alcoxilo
C1-C7;
R3 se selecciona de (a) -L-Y, en el que
-L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-,
en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
R7 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7
Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heterorarilo, heterociclilo, espirociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-;
alquil C1-C7-;
haloalquil C1-C7-;
haloalquil C1-C7-oxialquilo C1-C7; haloalquil C1-C7-oxialquil C1-C7-oxilo;
alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-; NC-alcoxi C1-C7-;
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
cicloalquil C3-C10-oxialquil C1-C7-;
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-oxi-;
cicloalquil C3-C10-oxi-;
cicloalquil C3-C10-NR7'-alquil C1-C7-, en el que R7, se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7; cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-; alquenilo C2-C7; haloalquenilo C2-C7; hidroxi-;
hidroxialquil C1-C7-; haloalquil C1-C7-oxi-; amino-;
5
10
15
20
25
30
35
N-alquil Ci-C7-amino-;
N-haloalquil Ci-C7-amino-;
N-heterociclil-amino-, N-cicloalquil C3-Cio-amino-, en el que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil C1-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
N-cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-amino-;
N,N-di-alquil C1-C7-amino-; N,N-di-haloalquil C1-C7-amino-;
N,N-di-heterociclil-amino-, N,N-di-cicloalquil C3-C10-amino- en el que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil C1-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
ciano-; oxo;
alcoxi C1-C7-carbonil-;
alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
arilo; arilalquil C1-C7-; ariloxilo;
heterociclilo;
heterociclil-alquil C1-C7-; heterociclil-oxi-;
heterociclil-oxialquil C1-C7-; aril-oxialquil C1-C7-; heteroaril-oxialquil C1-C7-; hidroxi-carbonil-;
-S-haloalquilo C1-C7; -S-alquilo C1-C7; -S-arilo;
haloalquil C1-C7-S-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S-alquilo C1-C7;
-S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7; -S(=O)2-arilo; -S(=O)2-heteroarilo;-S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2- heterociclilo;
haloalquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7;
-S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7; -S(=O)-alcoxilo C1-C7; -S(=O)-cicloalquilo C3-C10;
-C(O)-alquilo C1-C1; -C(O)-haloalquilo C1-C7; -C(O)-alcoxilo C1-C7; -C(O)-cicloalquilo C3-C10;
-C(O)O-alquilo C1-C7; -C(O)O-cicloalquilo C3-C10; -C(O)O-haloalquilo C1-C7; -C(O)O-alcoxilo C1-C7; -C(O)-NR4'R4 o - NHC(O)-R4, en los que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C7 y alcoxilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno;
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, y en el que dicho anillo heteroclclico esta sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi-, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7, y dicho arilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil
5
10
15
20
25
C1-C7-; arilo; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; indano; o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-9 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
en el que dicho cicloalquilo C3-C10; arilo, heteroarilo, heterociclilo e indano estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, haloalquil C1-C7-oxi- e hidroxialquilo C1-C7;
m es 0-1; y
n es 0-2;
R8 es hidrogeno y R9 se selecciona de hidrogeno, haloalquil C1-C7-, alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-, alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 y haloalquilo C1-C7.
Realizacion 28: Un compuesto para su uso segun la realizacion 27,
imagen441
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
5
10
15
20
25
30
cianoalquil C2-C7-; o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
R3 se selecciona de (a) -L-Y, en el que
-L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-, en el que
p se selecciona de 1,2 o 3
R7 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7
Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
5
10
15
20
25
cicloalquil C3-Cio-oxi- hidroxi-
haloalquil Ci-C7-oxi- amino-
N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
alcoxi C1-C7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; m es 0-1; y n es 0-2.
Realizacion 29: Un compuesto para su uso segun la realizacion 27 o 28,
imagen442
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno-
5
10
15
20
25
30
alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R y R , junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
aminoalquil C1-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
hidroxialquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
5
10
15
20
25
30
haloalcoxi C1-C7- nltro;
R3 se selecclona de
(a) -(CH2)p-Y, en el que
p se selecclona de 0, 1, 2 0 3, e
Y se selecclona de arllo, heteorarllo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustltuyentes selecclonados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxl-
hidroxi-
haloalqull C1-C7-oxl- amlno-
N-alqull C1-C7-amlno- N,N-di-alquil C1-C7-amlno- ciano-
alcoxl C1-C7-carbonll-
hldroxl-carbonll-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecclona de hidrogeno, alqullo C1-C7;
R4' se selecclona de hldr0geno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unldos, forman un anlllo heteroclcllco monoclcllco de 4-7 mlembros, saturado o parclalmente saturado, que contlene opclonalmente un heteroatomo adicional selecclonado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecclona de hidrogeno, bencllo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alqullo C1-C7;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unldos, forman un anlllo heteroclcllco monoclcllco o blclcllco
5
10
15
20
25
de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
m es 0-1; y
n es 0-1.
Realization 30: Un compuesto para su uso segun una cualquiera de las realizaciones 27 a 29,
imagen443
en la que
R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
R2 se selecciona de
hidrogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C2-C7-
aminoalquil C2-C7-
N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
hidroxialquil C2-C7-
alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
cianoalquil C2-C7-;
o
R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
5
10
15
20
25
30
haloalquil C1-C7- aminoalquil C1-C7- N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
haloalcoxi C1-C7- nitro;
R3 se selecciona de
(a) -(CH2)p-Y, en el que
p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
halogeno-
alquil C1-C7-
haloalquil C1-C7-
alcoxi C1-C7-
cicloalquil C3-C10-oxi-
hidroxi-
haloalquil C1-C7-oxi- amino-
5
10
15
20
25
30
35
ciano-
alcoxi Ci-Ci7-carbonil-
hidroxi-carbonil-
-C(O)-NR4'R4, en el que
R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C17;
R4' se selecciona de hidrogeno,
o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
o
(b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C17;
R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
m es 0-1; y
n es 0-1.
Realization 31: Una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 26 y uno o mas portadores / excipientes farmaceuticamente aceptables.
Realizacion 32: Una combination, en particular una combination farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 26, y uno o mas agentes terapeuticamente activos, particularmente agentes de alivio del dolor.
Realizacion 33: Uso de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 26 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de dolor cronico.
Realizacion 34: Uso de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las realizaciones 1 a 26 para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de uno o mas trastornos o enfermedades mediados por Nav 1.7.
Realizacion 35: Un compuesto segun la realizacion 1, seleccionado de los ejemplos 1 a 517, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Realizacion 36: Un compuesto segun la realizacion 35, en el que el compuesto se selecciona de 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazi n-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 6-(5-{4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-
diamina;
2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfinil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazi n-2,4-diamina; 5 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
y
N-metil-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazin-2,4-diamina; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    en la que
    R1 se selecciona de hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7-;
    R2 se selecciona de
    hidrogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C2-C7-
    aminoalquil C2-C7-
    N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
    N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
    hidroxialquil C2-C7-
    alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
    cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
    cianoalquil C2-C7-;
    o
    R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    N-alquil Ci-C7-aminoalquil C1-C7- N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7- hidroxialquil C1-C7- alcoxi C1-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
    R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
    haloalcoxi C1-C7- nitro;
    -C(O)-O-R', en el que R' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7-; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-;
    heterociclilo;
    -S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-cicloalquilo C3-C10; -S(=O)2-alcoxilo C1-C7;
    R3 se selecciona de (a) -L-Y, en el que
    -L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-,
    en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
    R7 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7
    Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, espirociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    halogeno-;
    alquil C1-C7-;
    haloalquil C1-C7-;
    haloalquil C1-C7-oxialquilo C1-C7; haloalquil C1-C7-oxialquil C1-C7-oxilo; alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-; NC-alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    cicloalquil C3-Cio-alquil Ci-C7-oxi-; cicloalquil C3-Cio-oxi-;
    cicloalquil C3-Cio-NR7'-alquil C1-C7-, en el que R7' se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7; cicloalquil C3-Ci0-alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7-; alquenilo C2-C7; haloalquenilo C2-C7; hidroxi-;
    hidroxialquil C1-C7-; haloalquil Ci-C7-oxi-; amino-;
    N-alquil Ci-C7-amino-;
    N-haloalquil Ci-C7-amino-;
    N-heterociclil-amino-, N-cicloalquil C3-Cio-amino-, en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil Ci-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
    N-cicloalquil C3-Cio-alquil Ci-C7-amino-;
    N,N-di-alquil Ci-C7-amino-; N,N-di-haloalquil Ci-C7-amino-;
    N,N-di-heterociclil-amino-, N,N-di-cicloalquil C3-C10-amino- en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil C1-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
    ciano-; oxo;
    alcoxi Ci-C7-carbonil-;
    alcoxi Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7-;
    arilo; arilalquil C1-C7-; ariloxilo;
    heterociclilo;
    heterociclil-alquil C1-C7-; heterociclil-oxi-;
    heterociclil-oxialquil C1-C7-; aril-oxialquil C1-C7-; heteroaril-oxialquil C1-C7-; hidroxi-carbonil-; -S-haloalquilo C1-C7; -S- alquilo C1-C7; -S-arilo;
    haloalquil C1-C7-S-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S-alquilo C1-C7;
    -S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7; -S(=O)2-arilo; -S(=O)2-heteroarilo; -S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2- heterociclilo;
    haloalquil Ci-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7; alquil Ci-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7;
    -S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7; -S(=O)-alcoxilo C1-C7; -S(=O)-cicloalquilo C3-C10; -C(O)-alquilo C1-C7; -C(O)-haloalquilo C1-C7; -C(O)-alcoxilo C1-C7; -C(O)-cicloalquilo C3-C10; -C(O)O-alquilo C1-C7; -C(O)O-cicloalquilo C3-C10; -C(O)O-haloalquilo C1-C7; -C(O)O-alcoxilo C1-C7; -C(O)-NR4'R4 o -NHC(O)-R4 en los que
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-Cio-alquilo C1-C7 y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    alcoxilo C1-C7;
    o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, y en el que dicho anillo heteroclclico esta sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi-, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7, y dicho arilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7;
    o
    (b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
    R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7-; arilo; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; indano; o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-9 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
    en el que dicho cicloalquilo C3-C10; arilo, heteroarilo, heterociclilo e indano estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, haloalquil C1-C7-oxi-, haloalquil C1-C7-oxialquilo C1-C7, alquil C1-C7-oxialquilo C1-C7 e hidroxialquilo C1-C7;
    m es 0-1;
    n es 0-2;
    R8 es hidrogeno y R9 se selecciona de hidrogeno, alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-, alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 y
    haloalquilo C1-C7;
    “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarbonados monoclclicos, biclclicos o triclclicos saturados o parcialmente insaturados de 3-12 atomos de carbono;
    “arilo” se refiere a sistema de anillos aromaticos monoclclico de 6 carbonos, biclclico de 10 carbonos o triclclico de 14 carbonos;
    “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos o anillo insaturado monoclclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, biclclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o triclclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros que porta el mayor numero posible de dobles enlaces conjugados en el/los anillo(s), que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el N y S tambien pueden estar oxidados opcionalmente en diversos estados de oxidacion;
    “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillos o anillo insaturado monoclclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, biclclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o triclclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en el que el N y S tambien pueden estar oxidados opcionalmente en diversos estados de oxidacion; y
    “espirociclilo” se refiere a un “heterociclilo monoclclico de 4 a 7 miembros” tal como se definio anteriormente en el presente documento que se condensa con un segundo anillo saturado de 3 a 6 miembros por medio de un unico atomo, y en el que el segundo anillo contiene 0, 1 o 2 heteroatomos seleccionados independientemente de oxlgeno, nitrogeno y azufre;
    con la condicion de que se excluyan 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina y 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N,N,N'-metil-N'-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen2
    en la que R1 se selecciona de
    hidrogeno-
    halogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-;
    R2 se selecciona de
    hidrogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C2-C7-
    aminoalquil C2-C7-
    N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
    N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
    hidroxialquil C2-C7-
    alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
    cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
    cianoalquil C2-C7-;
    o
    R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    aminoalquil C1-C7-
    N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
    N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7- cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7- cianoalquil C1-C7-;
    R se selecciona de halogeno- alquil C1-C7- haloalquil C1-C7- alcoxi C1-C7- ciano-
    haloalcoxi C1-C7- nitro;
    R3 se selecciona de
    (a) -(CH2)p-Y, en el que
    p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
    Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    halogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    alcoxi C1-C7-
    cicloalquil C3-C10-oxi-
    hidroxi-
    haloalquil C1-C7-oxi- amino-
    N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
    alcoxi C1-C7-carbonil- hidroxi-carbonil- -C(O)-NR4'R4, en el que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R4' se selecciona de hidrogeno,
    o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
    o
    (b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
    R5 se selecciona de hidrogeno, bencilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxiranilo, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C7;
    R5' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7,
    o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
    m es 0-1; y
    n es 0-1;
    con la condicion de que excluya 6-[5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-N2-metil-N2-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona de
    hidrogeno-
    cloro-
    fluoro-
    metil-;
    R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4- haloalquil C2-C4-
    N,N-di-alquil C1-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-.
  4. 4. Compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona de
    -(CH2)p-Y, en el que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    Y se selecciona de arilo, heterorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    halogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    alcoxi C1-C7-
    cicloalquil C3-C10-oxi-
    hidroxi-
    haloalquil C1-C7-oxi- amino-
    N-alquil C1-C7-amino-
    N,N-di-alquil C1-C7-amino-
    -S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7;
    -S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7 cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-; ciano-
    alcoxi C1-C7-carbonil-
    hidroxi-carbonil-
    -C(O)-NR4'R4, en el que
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
    R4' se selecciona de hidrogeno,
    o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S.
  5. 5. Compuesto segun la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que
    R1 se selecciona de
    hidrogeno-
    fluoro-;
    R2 se selecciona de hidrogeno- alquil C1-C4-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    haloalquil C2-C4-
    N,N-di-alquil Ci-C2-aminoalquil C2-C4- hidroxialquil C2-C4- alcoxi C1-C2-alquil C2-C4- cicloalquil C3-C6-alquil C1-C7-; o
    R1 y R2 juntos se seleccionan de -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-;
    R se selecciona de halogeno- alquil C1-C4- haloalquil C1-C4- alcoxi C1-C4- ciano-; y
    R3 se selecciona de -(CH2)p-Y, en el que p se selecciona de 0, 1, 2 o 3, e
    Y se selecciona de arilo, heteorarilo, heterociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    halogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    alcoxi C1-C7-
    cicloalquil C3-C10-oxi-
    hidroxi-
    haloalquil C1-C7-oxi- amino-
    N-alquil C1-C7-amino- N,N-di-alquil C1-C7-amino- ciano-
    alcoxi C1-C7-carbonil-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7;
    R4' se selecciona de hidrogeno,
    o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S,
    m es 0; y
    n es 0-1.
  6. 6. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que
    R3 se selecciona de
    fenilo, furanilo, tiofenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, pirimidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidrobenzofuranilo que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-2 sustituyentes seleccionados de
    cloro-
    bromo-
    fluoro-
    metil-
    trifluorometil-
  7. 2.2.2- trifluoro-etil-
  8. 2.2.2- trifluoro-etil-oxi-metil- ciclopropil-metoxi-metil- -S(=O)2-2,2,2-trifluoro-etil-;
    -S(=O)2-propilo;
    -S(=O)-3,3,3-trifluoro-propilo;
  9. 3.3.3- trifluoro-propil-oxi-metil-; metoxi-
    ciclopentil-oxi-
    trifluorometil-oxi-
    2,2,2-trifluoro-etil-oxi-
    amino-
    ciano-
    metoxi-carbonil-
    R4 se selecciona de hidrogeno, metilo;
    R4' se selecciona de hidrogeno,
    o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo.
    5 7. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona de
    2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin 2,4-diamina;
    2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[1-(propano-2-sulfonil)piperidin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
    6-(5-{4-[(ciclopropilmetoxi)metil]piperidin-1-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-N-metil-2-N-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
    2-N-(3-fluorofenil)-6-[5-(3-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamina;
    10 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi]piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin 2,4-diamina;
    2-N-metil-2-N-fenil-6-{5-[(2R)-1-[(2,2,2-trifluoroetano)sulfonil]pirrolidin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,3,5-triazin-2,4-
    diamina;
    2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{6-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfinil]piridin-3-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 2-N-metil-2-N-fenil-6-(5-{4-[(3,3,3-trifluoropropoxi)metil]piperidin-1-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina; 15 y
    N-metil-N-fenil-6-{5-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pi ridi n-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-[1,3,5]triazi n-2,4-diamina; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 8. Compuesto segun la reivindicacion 1, con la estructura
    imagen3
    20 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 9. Compuesto segun la reivindicacion 1, con la estructura
    imagen4
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 10. Compuesto segun la reivindicacion 1, con la estructura
    imagen5
    5
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 11. Compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    imagen6
    en la que
    R1 se selecciona de 10 hidrogeno- halogeno- alquil C1-C7-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    haloalquil C1-C7-;
    R2 se selecciona de
    hidrogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C2-C7-
    aminoalquil C2-C7-
    N-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
    N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C2-C7-
    hidroxialquil C2-C7-
    alcoxi C1-C7-alquil C2-C7-
    cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
    cianoalquil C2-C7-;
    o
    R1 y R2, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heteroclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que no esta sustituido o esta sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    aminoalquil C1-C7-
    N-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
    N,N-di-alquil C1-C7-aminoalquil C1-C7-
    hidroxialquil C1-C7-
    alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-
    cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-
    cianoalquil C1-C7-;
    R se selecciona de
    halogeno-
    alquil C1-C7-
    haloalquil C1-C7-
    alcoxi C1-C7-
    ciano-
    haloalcoxi C1-C7-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    nitro;
    -C(O)-O-R', en el que R' se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil C1-C7-; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo;
    -S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-cicloalquilo C3-C10; -S(=O)2-alcoxilo C1-C7;
    R3 se selecciona de
    (a) -L-Y, en el que
    -L- se selecciona de un enlace directo; -(CH2)p-, -C(O)-, -NR7-, -NR7-C(O)- o -C(O)-NR7-,
    en el que p se selecciona de 1, 2 o 3
    R7 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7
    Y se selecciona de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, espirociclilo, que no estan sustituidos o estan sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de
    halogeno-;
    alquil C1-C7-;
    haloalquil C1-C7-;
    haloalquil C1-C7-oxialquilo C1-C7; haloalquil C1-C7-oxialquil C1-C7-oxilo;
    alcoxi C1-C7-; alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-; NC-alcoxi C1-C7-;
    alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
    cicloalquil C3-C10-oxialquil C1-C7-;
    cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-oxi-;
    cicloalquil C3-C10-oxi-;
    cicloalquil C3-C10-NR7'-alquil C1-C7-, en el que R7' se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-C7; cicloalquil C3-C10-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-; alquenilo C2-C7; haloalquenilo C2-C7; hidroxi-;
    hidroxialquil C1-C7-; haloalquil C1-C7-oxi-; amino-;
    N-alquil C1-C7-amino-;
    N-haloalquil C1-C7-amino-;
    N-heterociclil-amino-, N-cicloalquil C3-C10-amino-, en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil C1-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
    N-cicloalquil C3-C10-alquil C1-C7-amino-;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N,N-di-alquil Ci-C7-amino-; N,N-di-haloalquil Ci-C7-amino-;
    N,N-di-heterociclil-amino-, N,N-di-cicloalquil C3-C10-amino- en los que el heterociclilo y cicloalquilo estan sustituidos opcionalmente con haloalquil Ci-C7-oxi, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10 y alcoxilo C1-C7;
    ciano-; oxo;
    alcoxi C1-C7-carbonil-;
    alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7-alquil C1-C7-;
    arilo; arilalquil C1-C7-; ariloxilo;
    heterociclilo;
    heterociclil-alquil C1-C7-; heterociclil-oxi-;
    heterociclil-oxialquil C1-C7-; aril-oxialquil C1-C7-; heteroaril-oxialquil C1-C7-; hidroxi-carbonil-; -S-haloalquilo C1-C7; -S- alquilo C1-C7; -S-arilo;
    haloalquil C1-C7-S-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S-alquilo C1-C7;
    -S(=O)2-alquilo C1-C7; -S(=O)2-haloalquilo C1-C7; -S(=O)2-arilo; -S(=O)2-heteroarilo;-S(=O)2-NR4'R4; -S(=O)2- heterociclilo;
    haloalquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7; alquil C1-C7-S(=O)2-alquilo C1-C7;
    -S(=O)-alquilo C1-C7; -S(=O)-haloalquilo C1-C7; -S(=O)-alcoxilo C1-C7; -S(=O)-cicloalquilo C3-C10;
    -C(O)-alquilo C1-C7; -C(O)-haloalquilo C1-C7; -C(O)-alcoxilo C1-C7; -C(O)-cicloalquilo C3-C10;
    -C(O)O-alquilo C1-C7; -C(O)O-cicloalquilo C3-C10; -C(O)O-haloalquilo C1-C7; -C(O)O-alcoxilo C1-C7; -C(O)-NR4'R4 o - NHC(O)-R4, en los que
    R4 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C10-alquilo C1-C7 y alcoxilo C1-C7;
    R4' se selecciona de hidrogeno;
    o R4 y R4' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico de 4-7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, y en el que dicho anillo heteroclclico esta sustituido opcionalmente con arilo, ariloxi-, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7, y dicho arilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7;
    o
    (b) -C(O)-NR5'R5 o -C(O)-O-R5, en los que
    R5 y R5' se seleccionan de hidrogeno, alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C10; alcoxilo C1-C7; haloalquilarilo C1-C7; arilalquil
    C1-C7-; arilo; heteroarilo; heteroarilalquil C1-C7-; heterociclilo; indano; o R5 y R5' junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico de 4-9 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S;
    en el que dicho cicloalquilo C3-C10; arilo, heteroarilo, heterociclilo e indano estan sustituidos opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, haloalquil C1-C7-oxi- e hidroxialquilo C1-C7;
    m es 0-1; y
    n es 0-2;
    R8 es hidrogeno y R9 se selecciona de hidrogeno, alcoxi Ci-C7-alquil C1-C7-, alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 y
    haloalquilo C1-C7;
    para su uso como medicamento.
  14. 12. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula
    5 (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o mas portadores / excipientes farmaceuticamente
    aceptables.
  15. 13. Combinacion, en particular combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o mas agentes terapeuticamente activos, particularmente agentes de alivio del dolor.
    10 14. Compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de
    dolor cronico.
  16. 15. Compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de dolor cronico, tal como slntomas positivos de dolor cronico por ejemplo parestesias, disestesias, hiperalgesia, alodinia y dolor espontaneo as! como slntomas negativos por ejemplo perdida 15 de sensibilidad.
ES11757294.1T 2010-09-13 2011-09-13 Triazin-oxadiazoles Active ES2559449T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38215810P 2010-09-13 2010-09-13
US382158P 2010-09-13
PCT/EP2011/065868 WO2012035023A1 (en) 2010-09-13 2011-09-13 Triazine-oxadiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2559449T3 true ES2559449T3 (es) 2016-02-12

Family

ID=44651777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11757294.1T Active ES2559449T3 (es) 2010-09-13 2011-09-13 Triazin-oxadiazoles

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8895733B2 (es)
EP (1) EP2616465B1 (es)
JP (1) JP2013537180A (es)
KR (1) KR101843600B1 (es)
CN (1) CN103221408A (es)
AU (1) AU2011303978B2 (es)
BR (1) BR112013005889A2 (es)
CA (1) CA2812081A1 (es)
CL (1) CL2013000685A1 (es)
CO (1) CO6690768A2 (es)
CR (1) CR20130111A (es)
CU (1) CU20130036A7 (es)
DK (1) DK2616465T3 (es)
EA (1) EA026132B1 (es)
ES (1) ES2559449T3 (es)
HR (1) HRP20160094T1 (es)
HU (1) HUE027256T2 (es)
MX (1) MX2013002864A (es)
NZ (1) NZ608116A (es)
PE (1) PE20131377A1 (es)
PH (1) PH12013500473A1 (es)
PL (1) PL2616465T3 (es)
PT (1) PT2616465E (es)
RS (1) RS54544B1 (es)
SG (1) SG188438A1 (es)
SI (1) SI2616465T1 (es)
WO (1) WO2012035023A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2616465E (pt) * 2010-09-13 2016-03-09 Novartis Ag Triazino-oxadiazoles
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
NZ746607A (en) 2012-11-21 2019-11-29 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
US9550775B2 (en) 2013-03-14 2017-01-24 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
EA034866B1 (ru) 2013-08-30 2020-03-31 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Замещенные пиримидиновые ингибиторы bmi-1
US9975878B2 (en) 2013-11-21 2018-05-22 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted triazine BMI-1 inhibitors
WO2015076800A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
JP2018520107A (ja) 2015-05-22 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN108290881B (zh) 2015-09-28 2021-12-07 健泰科生物技术公司 治疗性化合物和其使用方法
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
AU2017347549A1 (en) 2016-10-17 2019-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP2019533022A (ja) * 2016-10-24 2019-11-14 ユマニティ セラピューティクス，インコーポレーテッド 化合物及びその使用
EP3566055B1 (en) 2017-01-06 2025-03-12 Janssen Pharmaceutica NV Scd inhibitor for the treatment of neurological disorders
JP2020511511A (ja) 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2019126731A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Petra Pharma Corporation Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
WO2019183587A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
WO2019191702A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydro-pyrido-azines as sodium channel inhibitors
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
EP3836932A2 (en) 2018-08-17 2021-06-23 PTC Therapeutics, Inc. Method for treating pancreatic cancer
WO2020154571A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
EP4118081A1 (en) 2020-03-27 2023-01-18 Landos Biopharma, Inc. Plxdc2 ligands

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
EP2256108B1 (en) 2002-07-18 2016-03-23 Janssen Pharmaceutica NV Substituted triazine kinase inhibitors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
TW200519094A (en) * 2003-07-02 2005-06-16 Vertex Pharma Pyrimidines useful as modulators of voltage-gated ion channels
WO2007109324A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Potent and selective nav 1.7 sodium channel blockers
US20080227799A1 (en) 2006-07-11 2008-09-18 Liotta Dennis C CXCR4 Antagonists Including Heteroatoms for the Treatment of Medical Disorders
MX2009012678A (es) * 2007-05-25 2012-09-20 Vertex Pharma Moduladores de canal de ion y metodos de uso.
EP2170306A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
WO2009010784A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Astrazeneca Ab New compounds 955
WO2009091388A2 (en) 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8236880B2 (en) 2008-04-23 2012-08-07 Taylor Made Golf Company, Inc. Compositions comprising an amino triazine and ionomer or ionomer precursor
US8633233B2 (en) 2008-08-06 2014-01-21 Hydra Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating anxiety
WO2010022055A2 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2011103196A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
PT2616465E (pt) * 2010-09-13 2016-03-09 Novartis Ag Triazino-oxadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ608116A (en) 2014-05-30
KR101843600B1 (ko) 2018-03-29
RS54544B1 (sr) 2016-06-30
BR112013005889A2 (pt) 2020-08-25
PL2616465T3 (pl) 2016-04-29
DK2616465T3 (da) 2016-02-01
PE20131377A1 (es) 2013-11-30
PH12013500473A1 (en) 2013-05-06
CR20130111A (es) 2013-05-29
WO2012035023A1 (en) 2012-03-22
SI2616465T1 (sl) 2016-02-29
EP2616465A1 (en) 2013-07-24
US20140051676A1 (en) 2014-02-20
AU2011303978B2 (en) 2014-07-03
HRP20160094T1 (hr) 2016-02-26
EA201390381A1 (ru) 2013-08-30
HUE027256T2 (en) 2016-08-29
MX2013002864A (es) 2013-08-29
CU20130036A7 (es) 2013-05-31
US20150025057A1 (en) 2015-01-22
CN103221408A (zh) 2013-07-24
EA026132B1 (ru) 2017-03-31
EP2616465B1 (en) 2015-11-04
JP2013537180A (ja) 2013-09-30
PT2616465E (pt) 2016-03-09
CL2013000685A1 (es) 2013-10-04
US8895733B2 (en) 2014-11-25
SG188438A1 (en) 2013-05-31
KR20130105657A (ko) 2013-09-25
CO6690768A2 (es) 2013-06-17
AU2011303978A1 (en) 2013-03-21
CA2812081A1 (en) 2012-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2559449T3 (es) Triazin-oxadiazoles
US12195445B2 (en) 2-amino-N-heteroaryl-nicotinamides as Nav1.8 inhibitors
US12344595B2 (en) 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
ES3030549T3 (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US10030012B2 (en) Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic M4 receptor agonists
ES2881195T3 (es) Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
JP2021519337A (ja) Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
KR20200074164A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
KR20200078567A (ko) P2x3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체
TW202220972A (zh) Ｂｔｋ抑制劑
EP4536642A1 (en) Heterocyclic compounds as pi3ka inhibitors
CN121219292A (zh) 作为sgk1抑制剂的氨基取代的吡咯并三嗪衍生物
ES2523766T3 (es) Hexahidrocromeno[3,4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT)
KR20260015118A (ko) 디하이드로티오피라노피리미딘 화합물 및 이의 용도
TW201336840A (zh) 三□－□二唑
TW201605853A (zh) 作為ｆｇｆｒ４抑制劑之稠環雙環吡啶基衍生物