ES2560251T3 - Farmacéutico peptídico para la administración oral - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para la administración oral de un agente peptídico fisiológicamente activo que comprende dicho agente peptídico activo mezclado con partículas de ácido farmacéuticamente aceptables que se recubren con un recubrimiento protector farmacéuticamente aceptable que es no ácido y que presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente para separar las partículas ácidas del agente peptídico activo, en el que el ácido total en dicha composición farmacéutica se encuentra en una cantidad que, si dicha composición se añadiese a diez mililitros de solución acuosa 0,1 M de bicarbonato sódico, resultaría suficiente para reducir el pH de dicha solución hasta un valor no superior a 5,5.

Description

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DESCRIPCION
Farmaceutico peptidico para la administracion oral ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas peptidicas orales que contienen acido, en las que los agentes activos farmaceuticos son compuestos peptidicos (es decir, aquellos que incluyen una pluralidad de aminoacidos y por lo menos un enlace peptidico en sus estructuras moleculares), y particularmente a la utilizacion de determinadas capas de barrera y/o acido recubierto con partfculas con el fin de reducir interacciones adversas que de otro modo podnan producirse entre el acido de las composiciones y otros componentes de la composicion. La utilizacion de dichas capas de barrera y/o la utilizacion de acido recubierto con partfculas se cree que incrementa la estabilidad de la composicion y que, tras la administracion, fomenta una liberacion mas simultanea de los componentes de la composicion de la que se consigue mediante las tecnicas anteriores de proteccion de acidos. Lo anterior incrementa, y hace mas consistente, la biodisponibilidad de los compuestos peptfdicos activos.
Descripcion de la tecnica relacionada
Numerosas hormonas, neurotransmisores y otros compuestos biologicos importantes humanos presentan peptidos como parte sustancial de sus estructuras moleculares. Muchas enfermedades responden positivamente a la elevacion del nivel de dichos compuestos peptfdicos en el paciente. La cantidad terapeuticamente eficaz de dichos peptidos biologicamente relevantes puede administrarse en el paciente de una diversidad de maneras. Sin embargo, tal como se comenta en mayor detalle posteriormente, la administracion oral preferente resulta muy diffcil con este tipo de compuesto activo.
La calcitonina de salmon, por ejemplo, es una hormona peptfdica que reduce la incorporacion del calcio en el hueso. Al utilizarla para tratar enfermedades de tipo oseo y trastornos del calcio (tales como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna y similares) presenta el efecto de ayudar a mantener la densidad osea. Se han aislado muchos tipos de calcitonina (por ejemplo calcitonina humana, calcitonina de salmon, calcitonina de anguila, elcatonina, calcitonina porcina y calcitonina de pollo). Existe una falta significativa de homologfa estructural entre los diversos tipos de calcitonina. Por ejemplo, existe una porcentaje de identidad de solo 50% entre los aminoacidos que constituyen la calcitonina humana y las que constituyen la calcitonina de salmon. Sin embargo la diferencia de estructura molecular, la calcitonina de salmon puede utilizarse en el tratamiento humano de las enfermedades sensibles a calcitonina comentadas anteriormente.
Los farmaceuticos peptfdicos utilizados en la tecnica anterior frecuentemente se han administrado mediante inyeccion o mediante administracion nasal. La insulina es, por ejemplo, uno de los muchos farmaceuticos peptfdicos administrados con frecuencia mediante inyeccion. Una administracion oral mas preferente tiende a ser problematica debido a que los compuestos peptfdicos activos son muy susceptibles a la degradacion en el estomago y los intestinos. La calcitonina de salmon, por ejemplo, no presenta suficiente estabilidad en el tracto gastrointestinal y tiende a ser pobremente transportada a traves de las paredes intestinales hacia el interior de la sangre. Sin embargo, la administracion mediante inyeccion y nasal son significativamente menos convenientes, e implican mas incomodidad para el paciente, que la administracion oral. Con frecuencia, dicha inconveniencia o incomodidad resulta en un no cumplimiento sustancial con el regimen de tratamiento por parte del paciente. De esta manera, existe una necesidad en la tecnica de una administracion oral mas eficaz y reproducible de los farmaceuticos peptfdicos.
Los enzimas proteolfticos de tanto el estomago como los intestinos pueden degradar los peptidos, inactivandolos antes de que puedan ser absorbidos en el flujo sangumeo. Cualquier cantidad de peptido que sobreviva a la degradacion proteolftica por las proteasas del estomago (tfpicamente con optimos de pH acidos) se enfrenta posteriormente a proteasas del intestino delgado y a enzimas secretados por el pancreas (tfpicamente con optimos de pH neutros a basicos). Las dificultades espedficas que surgen de la administracion oral de una calcitonina de salmon de tipo peptfdico y otros peptidos comentados en la presente memoria se refieren al tamano relativamente grande de la molecula y a la distribucion de cargas que porta. Lo anterior dificulta que el peptido penetre en la mucosa de las paredes intestinales o que cruce la membrana de borde en cepillo intestinal hacia la sangre. Estos problemas adicionales pueden contribuir adicionalmente a una biodisponibilidad limitada.
En la patente estadounidense n° 6.086.918 (Stem et al.), se administraron peptidos por via oral utilizando un sistema multicomponente que inclrna, entre otros, cantidades significativas de acido util para reducir el pH intestinal y por lo tanto, la actividad de las proteasas intestinales que presentan optimos de pH neutros o basicos. Para resultados optimos con los farmaceuticos de la tecnica anterior de este tipo, resulta preferente que los diversos componentes del sistema sean liberados en el intestino tan simultaneamente como resulte posible. La dispersion uniforme de los muchos componentes de la composicion pueden ayudar en este objetivo. Sin embargo, preferentemente se evita la interaccion del acido con el agente activo peptfdico, y los intentos de la tecnica anterior de reducir la interaccion
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entre el acido y el agente activo peptidico con frecuencia han resultado en una dispersion menos uniforme de los diversos componentes o, de otra manera, han tendido a que la liberacion de todos los componentes sea menos simultanea. A su vez, lo anterior ha perjudicado la biodisponibilidad de los peptidos, asf como la consistencia de dicha biodisponibilidad de una administracion a otra, en el mismo sujeto o entre sujetos.
La publicacion de patente US n° 2003/0017203 (Crotts et al.) da a conocer un recubrimiento soluble en agua que evita sustancialmente el contacto entre un agente de reduccion del pH en una formulacion farmaceutica y un recubrimiento enterico externo. Sin embargo, dicha publicacion da a conocer una estructura laminada en la que el peptido activo y un intensificador de la absorcion se encuentran en una cara del laminado, mientras que el acido se encuentra en otra. Deseablemente lo anterior ayuda a reducir la interaccion del peptido con acido farmaceutico, y la interaccion del intensificador de absorcion con el acido farmaceutico, aunque dificulta la liberacion consistente, reproducible y practicamente simultanea de todos los componentes. El acido tambien puede interactuar desfavorablemente con otros componentes de la composicion farmaceutica. Sin embargo, una estructura bicapa proporciona una separacion ffsica de los componentes, la complejidad de la cual puede resultar en una variabilidad no deseable en la disolucion que es lo que la presente invencion pretende reducir.
Los farmaceuticos peptfdicos orales que contienen acido pertenecientes a la tecnica anterior frecuentemente han utilizado recubrimientos entericos para separar los agentes activos peptfdicos de las proteasas del estomago. El recubrimiento enterico no se disuelve en el medio acido del estomago, pero se disuelve con facilidad en el medio basico del intestino, dirigiendo deseablemente de esta manera una liberacion intestinal. Otro problema causado por los niveles acidos significativos de los farmaceuticos peptfdicos orales que contienen acido de la tecnica anterior es la disolucion mas lenta o no uniforme del recubrimiento enterico en el intestino. Se cree que ello se debe a que el contenido acido elevado de la composicion puede interferir con la disolucion rapida deseable del recubrimiento enterico al crear un medio acido localizado (en el que el recubrimiento enterico no se disuelve) incluso en el medio generalmente basico de los intestinos. Sin embargo, tal como se ha indicado anteriormente, los intentos de la tecnica anterior de evitar la interaccion entre el acido y otros componentes de la composicion farmaceutica han presentado efectos no deseables sobre la simultaneidad de la liberacion de los diversos componentes farmaceuticos. La variabilidad de la disolucion puede contribuir no deseablemente a la variabilidad de la biodisponibilidad.
Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de composiciones farmaceuticas peptfdicas orales que contienen acido en las que las interacciones entre el acido y otros componentes puedan minimizarse, manteniendo todavfa una buena liberacion practicamente simultanea de los diversos componentes.
DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, un objetivo de la presente invencion es evitar mejor los efectos no deseables de los acidos sobre los agentes activos peptfdicos y/o recubrimientos entericos, manteniendo simultaneamente buenos perfiles de disolucion en los que todos los ingredientes de la composicion farmaceutica oral resultan liberados en los intestinos en estrecha proximidad temporal, mejorando de esta manera la biodisponibliidad.
Es un objetivo adicional proporcionar una composicion farmaceutica oral terapeuticamente eficaz para administrar fiable y consistentemente peptidos farmaceuticos al administrarlos por via oral.
Es un objetivo adicional de la invencion proporcionar composiciones orales terapeuticas que contienen agentes peptfdicos activos con una biodisponibilidad buena y consistente.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para la administracion oral de un agente peptfdico fisiologicamente activo, que comprende:
(A) dicho agente peptfdico,
(B) por lo menos un acido farmaceuticamente activo en el que dicho acido se encuentra presente en dicha composicion farmaceutica en una cantidad que, si dicha composicion se anadiese a 10 mililitros de solucion acuosa 0,1 M de bicarbonato sodico, sena suficiente para reducir el pH de dicha solucion a un valor no superior a 5,5,
(C) un vehfculo protector resistente a los acidos (por ejemplo un recubrimiento enterico) eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente peptfdico activo y las proteasas del estomago, y
(D) una capa de barrera soluble en agua que separa dicho acido de dicho vehfculo protector,
en el que (a) dicha capa de barrera anade 3% a 6% del peso de la composicion farmaceutica, excluyendo cualquier vehfculo protector resistente a acidos, o (b) dicha capa de barrera comprende un material con solubilidad en agua superior a 11 gramos por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente, o (c) dicho agente peptfdico y dicho acido se encuentran en la misma o unica capa de dicha composicion.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para la administracion oral de un agente peptfdico fisiologicamente activo que comprende dicho agente peptfdico activo y partfculas de acido
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farmaceuticamente aceptable que se recubren con un recubrimiento protector farmaceuticamente aceptable que es no acido y que presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente, en el que el acido total en dicha composicion farmaceutica se encuentra en una cantidad que, si dicha composicion se anadiese a diez mililitros de solucion acuosa 0,1 M de bicarbonato sodico, resultana suficiente para reducir el pH de dicha solucion hasta un valor no superior a 5,5.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica para la administracion oral de un agente peptfdico fisiologicamente activo, que comprende:
(A) dicho agente peptfdico,
(B) por lo menos un acido farmaceuticamente aceptable, en el que dicho acido se encuentra presente en dicha composicion farmaceutica en una cantidad que, si dicha composicion se anadiese a 10 mililitros de solucion acuosa 0,1 M de bicarbonato sodico, resultana suficiente para reducir el pH de dicha solucion hasta un valor no superior a 5,5, en el que dicho acido comprende partfculas de acido que se recubren con un recubrimiento protector farmaceuticamente aceptable que es no acido y que presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente,
(C) un vetnculo protector resistente a los acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente peptfdico activo y las proteasas del estomago, y
(D) una capa de barrera soluble en agua que separa dicho acido de recubrimiento respecto de dicho vetnculo protector,
en el que (a) dicha capa de barrera anade por lo menos 3% al peso de la composicion farmaceutica, excluyendo cualquier vehfculo protector resistente a acidos, o (b) dicha capa de barrera comprende un material con solubilidad en agua superior a un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente, o (c) dicho agente peptfdico y dicho acido se encuentran en la misma o unica capa de dicha composicion.
Sin pretender restringirse a ninguna teona en particular, se cree que, al administrar en el sujeto la composicion farmaceutica de la invencion, la composicion libera cantidades significativas de acido en estrecha proximidad temporal con la liberacion del agente activo peptidico. Lo anterior reduce la actividad de las proteasas que actuan a pH entre neutro y basico (por ejemplo las proteasas de la luz o las digestivas y las proteasas de la membrana del borde en cepillo) mediante la reduccion del pH a valores inferiores al intervalo de actividad optima de estas proteasas. De esta manera, los agentes activos peptfdicos son menos vulnerables a la degradacion proteolftica hasta que puedan transportarse con exito al flujo sangumeo. Sin pretender restringirse a ninguna teona en particular, se cree que los materiales y las estructuras de las composiciones farmaceuticas en la presente memoria reducen las interacciones adversas entre el acido de las composiciones y los demas componentes de la composicion. Se cree ademas que las invenciones en la presente memoria fomentan una liberacion mas simultanea de los componentes de la composicion de la que se consigue mediante tecnicas de la tecnica anterior de proteccion frente a acidos, incrementando de esta manera, y haciendo mas consistente, la biodisponibilidad de los compuestos peptfdicos activos.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion presentan aplicaciones tanto humanas como veterinarias. Cualquier animal con proteasas de accion neutra a basica en el tracto digestivo debena beneficiarse de la liberacion mas simultanea de la invencion de cantidades significativas de acido conjuntamente con el agente activo peptidico.
Se pondran de manifiesto otras caractensticas y ventajas de la presente invencion a partir de la siguiente descripcion detallada y no limitativa de determinadas realizaciones preferentes.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La fig. 1 es una comparacion de los perfiles de disolucion de tabletas farmaceuticas que contienen partfculas acidas recubiertas frente a acidas no recubiertas.
La fig. 2 es una vista en seccion de una tableta farmaceutica que utiliza la realizacion de la invencion referente a una capa de barrera protectora que puede incrementar la disolucion de un recubrimiento enterico en el caso de que se utilicen recubrimientos entericos. La figura muestra las posiciones relativas de la barrera protectora, el recubrimiento enterico y el resto de la composicion farmaceutica en una realizacion preferente. La fig. 2 no se proporciona necesariamente a escala y solo se proporciona con el proposito de ilustrar localizaciones relativas preferentes de diversas capas. Los porcentajes preferentes de material utilizado en las diversas capas se comentan en otras partes de la presente memoria.
DESCRIPCION DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERENTES DE LA INVENCION
La presente invencion incluye la utilizacion de cantidades significativas de acido para mejorar la biodisponibilidad de agentes farmaceuticos activos peptfdicos tal como se ensena en la patente US n° 6.086.918, la exposicion completa de la cual se incorpora como referencia en la presente memoria.
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Segun la invencion, los pacientes que requieren el tratamiento con ingredientes activos peptidicos reciben una composicion farmaceutica oral de los mismos (a una dosis apropiada), preferentemente, aunque no necesariamente, en forma de tableta o capsula de un tamano ordinario en la industria farmaceutica. Las dosis y la frecuencia de la administracion de los productos se comentan en mayor detalle posteriormente. Los pacientes que pueden beneficiarse son cualesquiera que sufran trastornos que responden favorablemente a niveles incrementados de un compuesto que contiene un peptido. Por ejemplo, la calcitonina de salmon oral segun la invencion puede utilizarse para tratar pacientes que sufren trastornos del calcio o enfermedades de los huesos. La invencion puede utilizarse, por ejemplo, para tratar la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna y similares, con calcitonina oral, preferentemente calcitonina de salmon.
La calcitonina de salmon es un ingrediente activo preferente para la utilizacion segun la invencion por varios motivos. Por ejemplo, proporciona varias ventajas respecto a incluso la calcitonina humana, incluso al utilizarla como agente farmaceutico para pacientes humanos. Entre las ventajas proporcionadas por la utilizacion de calcitonina de salmon en lugar de calcitonina humana en el tratamiento de la osteoporosis humana se encuentran una potencia incrementada, la analgesia y una mayor semivida. Ademas, se requieren dosis mas bajas que con la calcitonina humana. Existe una no homologfa sustancial entre la calcitonina de salmon y la humana, con una identidad de solo 50% entre las secuencias de aminoacidos de las dos calcitoninas. Sin embargo la preferencia anteriormente indicada para la calcitonina de salmon, pueden utilizarse otras calcitoninas y otros peptidos (comentados en mayor detalle, intra) segun la invencion.
Debido a que la administracion oral proporcionada por los farmaceuticos en la presente memoria incrementa la proteccion de los agentes activos peptfdicos frente a la degradacion proteolftica, se espera que incrementa la biodisponibilidad de un amplio abanico de agentes activos peptfdicos terapeuticos que de otro modo presentanan una mayor tendencia a la degradacion proteolftica. Una seccion separada posteriormente comenta los diversos agentes activos peptfdicos.
No todas las realizaciones de la invencion incluyen un vetuculo protector frente a acidos, tal como una capa externa de recubrimiento enterico. Dichos vetuculos son deseables para incrementar la biodisponibilidad pero pueden enlentecer la incorporacion de los ingredientes activos en el flujo sangumeo. De esta manera, en aplicaciones medicas muy dependientes del tiempo, por ejemplo, el alivio del dolor, puede existir cierta ventaja en sacrificar algo de biodisponibilidad en compensacion por una administracion mas rapida en el flujo sangumeo. Para la utilizacion en aplicaciones medicas en las que la biodisponibilidad se considera mas importante que la velocidad, resulta preferente la utilizacion de un vehmulo protector frente a acidos.
En realizaciones que utilizan un vehmulo protector frente a acidos, la disolucion rapida y uniforme de dicho vehmulo en los intestinos puede verse facilitada por apartar el acido de la composicion respecto de dicho vehmulo durante su disolucion. Lo anterior puede conseguirse segun la invencion de dos maneras (o en determinadas realizaciones preferentes mediante la utilizacion de ambas tecnicas). En primer lugar, la utilizacion de una capa de barrera protectora entre el vehmulo protector frente a acidos y el acido de la composicion farmaceutica puede incrementar la liberacion mas simultanea de toda la composicion farmaceutica en el intestino al permitir que la mayor parte del recubrimiento enterico se disuelva en el intestino antes de que el acido de la composicion farmaceutica sea liberado o, de otro modo, entre en contacto con el vehmulo protector frente a acidos. De otra manera, el acido podna afectar adversamente a la disolucion del vehmulo protector (que es insoluble en medio acido). Se espera que esta capa de barrera proporcione dicho beneficio con independencia de la forma en la que se suministre el acido y incluso en ausencia de partmulas acidas recubiertas (utilizadas en otras realizaciones de la invencion). Los detalles referentes a los materiales y grosores preferentes de la capa de barrera protectora se comentan posteriormente, en una seccion referida a dicha capa.
Alternativamente, el acido de la composicion puede proporcionarse en forma de partmulas acidas recubiertas. El recubrimiento sobre dichas partmulas es un recubrimiento protector farmaceuticamente aceptable que es no acido y que presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. Ademas de separar deseablemente el acido farmaceutico del peptido activo farmaceutico, dicho recubrimiento sobre las partmulas acidas podna ayudar a proteger el recubrimiento enterico de la composicion farmaceutica (u otro vehmulo protector frente a acidos) frente a los efectos no deseables que el acido puede presentar sobre la disolucion uniforme rapida del recubrimiento externo en los intestinos. Lo anterior es cierto incluso en realizaciones de la invencion que no incluyen la capa de barrera protectora. En algunas realizaciones de la invencion, aunque no en todas, tanto (1) la capa de barrera protectora se encuentra presente, como (2) se suministra el acido, por lo menos en parte en forma de partmulas acidas recubiertas.
De manera similar, la provision de acido a la composicion farmaceutica en forma de las partmulas acidas recubiertas anteriormente indicadas proporciona numerosas ventajas que son independientes de cualquier efecto sobre el recubrimiento enterico e independientes de si se utiliza o no una capa de barrera protectora. Por lo tanto, dichas partmulas acidas recubiertas pueden utilizarse ventajosamente incluso en realizaciones de la invencion que no incluyen ni recubrimiento externo de vehmulo protector frente a acidos ni capa de barrera protectora. En particular, el acido en forma de partmulas recubiertas puede deseablemente mezclarse completamente con el agente activo peptfdico, minimizando la interaccion no deseable de acido y peptido. Sin pretender restringirse a ninguna teona en
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particular, dicha mezcla mutua completa se cree que facilita la liberacion simultanea de cada componente conjuntamente de manera que el acido pueda proteger mejor el peptido, en el medio intestinal, mediante la reduccion de la degradacion del peptido por la actividad de las proteasas locales que presentan optimos de pH neutros o basicos.
En algunas, aunque no en todas, las realizaciones, un intensificador de la absorcion, tal como se describe en mayor detalle en una seccion separada, posteriormente, se incluye en la composicion farmaceutica para incrementar adicionalmente la biodisponibilidad. En una realizacion preferente se encuentran presentes partmulas acidas recubiertas, agente activo pepftdico, intensificador de absorcion, vetnculo protector frente a acidos y capa de barrera protectora. La utilizacion de partfculas acidas recubiertas, ademas de reducir las interacciones no deseables de los acidos con otros componentes comentados en la presente memoria, deseablemente reduce la interaccion con el intensificador de absorcion (en caso de utilizarse) o con el surfactante (en caso de utilizarse).
En una realizacion preferente, el acido recubierto, el peptido y, opcionalmente, uno o mas de cualquiera de los componentes opcionales comentados en la presente memoria, por ejemplo un intensificador de absorcion, se mezclan entre sf completamente. A continuacion, la mezcla se recubre tanto con una capa de barrera protectora como un vetnculo externo de proteccion frente a acidos. Una version de dicha realizacion se ilustra mediante la figura 2, una vista en seccion de una realizacion que utiliza una tableta farmaceutica 5. Tal como se muestra en la fig. 2, una capa de barrera soluble en agua 20 preferentemente se encuentra inmediatamente dentro de una capa de vetnculo protector frente a acidos 30 y separa la capa de vetnculo 30 del contenido remanente mezclado 10. La fig. 2 muestra las posiciones relativas de la capa de barrera soluble en agua, el vetnculo protector frente a acidos y los ingredientes restantes. La fig. 2 no se muestra necesariamente a escala y solo se muestra con el proposito de ilustrar las localizaciones relativas preferentes de las diversas capas. Los porcentajes preferentes de material utilizado en las diversas capas se comentan en otras partes de la presente memoria.
El vetnculo protector frente a acidos preferentemente constituye una capa protectora mas externa que circunda el resto de la composicion farmaceutica. El vetnculo no se disuelve en el medio acido del estomago, protegiendo de esta manera los componentes pepftdicos activos frente a las proteasas del estomago. Sin pretender restringirse a ninguna teona en particular, se cree que, posteriormente, en el medio de pH basico de los intestinos, el vetnculo se disuelve rapidamente sin interferencia del acido farmaceutico del que se encuentra separado el vetnculo por la capa de barrera, o por el recubrimiento sobre las partfculas acidas, o por ambos. Se cree que, tras la disolucion del vetnculo protector, la capa de barrera soluble en agua y el recubrimiento circundante a las partfculas acidas libera rapidamente los componentes restantes de la composicion en estrectia proximidad temporal.
Se cree que el acido reduce el pH intestinal local (en el que tia sido liberado el agente activo) a niveles inferiores al intervalo optimo para muctias proteasas intestinales. Se cree que esta reduccion del pH reduce la actividad proteolftica de las proteasas intestinales, proporcionando de esta manera proteccion al peptido frente a la potencial degradacion. La actividad de estas proteasas se ve reducida por el medio temporalmente acido proporcionado por la invencion. Resulta preferente que se proporcione suficiente acido para reducir el pH intestinal local temporalmente a 5,5 o menos, preferentemente a 4,7 o menos y mas preferentemente a 3,5 o menos. El ensayo de bicarbonato sodico descrito posteriormente (en la seccion titulada "el agente de reduccion del pH") es indicativo de la cantidad requerida de acido. Preferentemente, las condiciones de pH intestinal reducido persisten durante un periodo de tiempo suficiente para proteger el agente peptfdico frente a la degradacion proteolftica tiasta que por lo menos parte del agente pepftdico tiaya tenido la oportunidad de cruzar la pared intestinal tiacia el flujo sangumeo. Opcionalmente, los intensificadores de absorcion, en caso de utilizarse, pueden fomentar sinergicamente la absorcion del peptido en la sangre, mientras predominen las condiciones de actividad proteolftica reducida. Los intensificadores de absorcion preferentes y la utilizacion de los mismos se comentan en mayor detalle en una seccion separada, posteriormente.
Es importante que el acido y el peptido (y, en caso de encontrarse presente, el intensificador de absorcion) se liberan conjuntamente en la medida de lo posible. En este caso el acido puede proteger mejor el peptido mediante la reduccion de la degradacion del peptido por la accion de las proteasas de accion neutra o basica, tiasta que el peptido cruce la pared intestinal tiacia el flujo sangumeo. Una liberacion practicamente simultanea del intensificador de absorcion (en caso de utilizarse) puede incrementar adicionalmente dictio cruce de la pared de la pared intestinal. En una forma de tableta preferente de la invencion, los materiales opcionales adicionales, comentados en secciones separadas posteriormente, ayudan en la formacion de tabletas de la dureza apropiada que resistan a la rotura antes de la administracion y experimenten una disolucion consistentemente rapida y completa en el momento apropiado despues de la administracion. Es importante que las tabletas o capsulas resistan a la formacion de tabletas o capsulas fantasma, que son tabletas o capsulas parcialmente intactas que persisten por una disolucion incompleta.
El mecanismo por el cual se cree que la invencion consigue el objetivo de biodisponibilidad mejorada se ve ayudado por componentes activos de la composicion farmaceutica liberada conjuntamente tan simultaneamente como resulte posible. Con este fin, en realizaciones en las que se utiliza un vetnculo protector resistente a acidos, resulta preferente mantener el volumen del vetnculo protector resistente a acidos tan bajo como resulte posible, en consistencia con proporcionar proteccion del agente activo pepftdico frente a las proteasas del estomago. De esta manera, es menos probable que el vetnculo protector resistente a acidos interfiera con la liberacion de peptido, con
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la liberacion de otros componentes en estrecha proximidad temporal con el peptido. El vehticulo protector resistente a acidos normalmente deberia anadir menos de 30% al peso del resto de la composicion farmaceutica (es decir, los demas componentes de la composicion, excluyendo el vehticulo protector resistente a acidos). Preferentemente, es inferior a 20% y, mas preferentemente, el recubrimiento enterico anade entre 10% y 20% al peso de los ingredientes no recubiertos. En el caso de que se utilice una capa de barrera soluble en agua ademas al vehticulo protector resistente a acidos, puede resultar necesario menos vehticulo protector resistente a acidos. En algunas de dichas realizaciones, el vehticulo protector resistente a acidos proporciona una ganancia de peso de entre 4% y 10%, o en algunas realizaciones, de entre 4% y 7%. Una capa de barrera protectora soluble en agua entre el vehticulo protector frente a acidos y el acido farmaceutico u otro contenido de la composicion preferentemente anade por lo menos una ganancia de peso de 3% a la composicion. En algunas realizaciones anade 3% a 6%. En algunas realizaciones preferentes, la cantidad de capa de barrera soluble en agua excede la cantidad de vehticulo protector frente a acidos.
En realizaciones en las que se utiliza opcionalmente un intensificador de absorcion, el intensificador, que puede ser un intensificador de solubilidad y/o un intensificador del transporte (tal como se indica en mayor detalle posteriormente), ayuda al transporte del agente peptidico desde el intestino hasta la sangre, y puede fomentar el proceso de manera que se produzca mejor durante el periodo de tiempo de pH intestinal reducido y actividad proteotitica intestinal reducida. Muchos agentes activos en superficie pueden actuar tanto como intensificadores de la solubilidad como intensificadores de transporte (de la incorporacion). Nuevamente sin pretender restringirse a ninguna teoria en particular, se cree que incrementar la solubilidad deseablemente proporciona (1) una liberacion mas simultanea de los componentes activos de la invencion en la parte acuosa del intestino, (2) una mejor solubilidad del peptido en, y de transporte a traves de, una capa mucosa a lo largo de las paredes intestinales. Una vez el ingrediente activo peptidico alcanza las paredes intestinales, un intensificador de la incorporacion proporciona un mejor transporte a traves de la membrana de borde en cepillo del intestino hacia la sangre, mediante transporte transcelular o paracelular. Tal como se comenta en mayor detalle posteriormente, muchos compuestos preferentes pueden proporcionar ambas funciones. En esos casos, las realizaciones preferentes que utilizan dichas dos funciones pueden hacerlo mediante la adicion de unicamente un compuesto adicional a la composicion farmaceutica. En otras realizaciones, unos intensificadores de absorcion separados pueden proporcionar las dos funciones separadamente.
Los componentes de las composiciones farmaceuticas preferentes de la invencion, incluyendo componentes opcionales preferentes, se comentan en secciones separadas, posteriormente. Las especies propuestas para cada componente pueden utilizarse solas o en combinacion con otras especies. Por ejemplo, pueden utilizarse combinaciones de multiples agentes reductores del pH o, en el caso de que se utilice un intensificador de la absorcion, pueden utiles multiples intensificadores ademas de utilizar unicamente un solo agente de reduccion del pH y/o un solo intensificador. Tambien se comentan posteriormente algunas combinaciones preferentes. Puede incluirse uno o mas componentes opcionales en combinacion con otros componentes opcionales.
Ingredientes activos peptidicos
Entre los ingredientes activos peptidicos que podnan resultar beneficiados de la administracion oral segun la invencion se incluyen cualquier agente terapeutico que sea fisiologicamente activo y presente, como parte de su estructura molecular, una pluralidad de aminoacidos y por lo menos un enlace peptidico. En realizaciones preferentes de la invencion, la degradacion de los ingredientes activos por proteasas resulta suprimida por varios mecanismos que de otra manera tenderian a cortar uno o mas de los enlaces peptidicos del ingrediente activo. Ademas de los aminoacidos naturales, los aminoacidos pueden ser D-aminoacidos o aminoacidos no naturales, algunos ejemplos de los cuales se comentan posteriormente. La estructura molecular puede incluir ademas otros sustituyentes o modificaciones. Por ejemplo, la calcitonina de salmon, un agente activo peptidico preferente en la presente memoria, se encuentra amidada en su extremo C-terminal. Algunos peptidos pueden amidarse en localizaciones que no se encuentran amidadas en la naturaleza, o pueden modificarse de otro modo.
Entre los compuestos activos peptidicos de la invencion se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, insulina, vasopresina, calcitonina (incluyendo no solo la calcitonina de salmon, que es preferente, sino tambien otras calcitoninas). Entre otros ejemplos se incluyen el peptido relacionado con el gen de la calcitonina, la hormona paratiroidea (incluyendo los truncados amidados y no amidados de la misma, tales como la PTH1-31-amida), desmopresina, factor liberador de la hormona luteinizante, eritropoyetina, activadores del plasminogeno tisular, hormona del crecimiento humano, hormona del crecimiento humana, adrenocorticotropina, diversas interleuquinas, encefalina y similares. Muchos otros son conocidos de la tecnica. Se espera que cualquier compuesto farmaceutico con enlaces peptidicos sujeto del corte en el tracto gastrointestinal se beneficiaria de la administracion oral segun la presente invencion debido a la reduccion de dicho corte proporcionada por la presente invencion.
Tanto los peptidos artificiales como los naturales pueden administrarse por via oral segun la invencion. De esta manera, el compuesto activo peptidico, en algunas realizaciones, podria ser peptido 1 de tipo glucagon (GLP-1) o analogos del mismo, desmopresina (DDAVP), leuprolido, amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina (DMT-DALDA), peptidomimeticos y similares.
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En el caso de que se utilice calcitonina de salmon, preferentemente comprende entre 0,02 y 0,2 por ciento en peso respecto al peso total de la composicion farmaceutica global (excluyendo cualquier recubrimiento protector resistente a los acidos). La calcitonina de salmon se encuentra disponible comercialmente (por ejemplo de BACHEM, Torrence, Calif.). Alternativamente puede sintetizarse mediante metodos conocidos, algunos de los cuales se comenta brevemente posteriormente. Otros agentes activos peptfdicos debenan encontrarse presentes a concentraciones mas altas o mas bajas dependiendo de las concentraciones sangumeas diana deseadas del compuesto activo y su biodisponibilidad en el sistema de administracion oral de la invencion.
En el caso de que se utilice calcitonina de salmon como agente activo, deben prepararse precursores de la calcitonina de salmon mediante smtesis qmmicas o recombinantes conocidas de la tecnica. De manera similar pueden prepararse precursores de otros agentes activos peptfdicos amidados. Se cree que la produccion recombinante es significativamente mas eficiente economicamente. Los precursores son convertidos en calcitonina de salmon activa mediante reacciones de amidacion que tambien son conocidas de la tecnica. Por ejemplo, la amidacion enzimatica se describe en la patente US n° 4.708.934 y en las publicaciones de patente europea n° 0 308 067 y n° 0 382 403. Resulta preferente la produccion recombinante tanto para el precursor como el enzima que cataliza la conversion del precursor en calcitonina de salmon. Dicha produccion recombinante se comenta en Biotecnology 11:64-70, 1993, que describe adicionalmente una conversion de un precursor en un producto amidado. El producto recombinante informado en dicha referencia es identico a la calcitonina de salmon natural, y a la calcitonina de salmon producida utilizando smtesis peptfdica qmmica en solucion y en fase solida. La produccion de calcitonina de salmon u otros productos amidados tambien puede llevarse a cabo utilizando el procedimiento y enzima de amidacion proporcionado por Consalvo et al. en la publicacion de patente US n° 2006/0127995; Miller et al., publicacion de patente US n° 2006/0292672; Ray et al., Protein Expression and Purification 26:249-259, 2002, y Mehta, Biopharm. International, julio, paginas 44 a 46.
La produccion de la calcitonina de salmon recombinante (rsCT) preferente puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante la produccion del precursor de calcitonina de salmon extendido a glicina en E. coli en forma de una protema de fusion soluble con glutation-S-transferasa. El precursor extendido a glicina presenta una estructura molecular que es identica a la de la calcitonina de salmon excepto en el extremo C-terminal (en el que la calcitonina termina en -pro-NH2, mientras que el precursor termina en -pro-gly). Un enzima alfa-amidante descrito en las publicaciones anteriormente indicadas cataliza la conversion de los precursores en calcitonina de salmon. Dicho enzima preferentemente se produce recombinantemente, por ejemplo en celulas de ovario de hamster chino (CHO), tal como se indica en los artmulos en las revistas Biotechnology y Biopharm. citados anteriormente. De manera similar pueden producirse otros precursores de otros peptidos amidados.
Los agentes activos peptfdicos que no requieren amidacion tambien pueden producirse de manera similar, aunque sin la etapa de amidacion. Algunos agentes activos peptfdicos se encuentran disponibles comercialmente. Aquellos que no se encuentran disponibles comercialmente pueden producirse mediante tecnicas conocidas.
El agente (acido) reductor del pH
La cantidad total del compuesto reductor del pH que debe administrarse en cada administracion de calcitonina de salmon debena ser preferentemente una cantidad que, al ser liberada en el intestino, resulte suficiente para reducir el pH intestinal local a un nivel sustancialmente inferior a los optimos de pH para las proteasas presentes en el intestino. La cantidad requerida variara necesariamente con varios factores, incluyendo el tipo de agente reductor del pH utilizado (comentado posteriormente) y los equivalentes de protones proporcionados por un agente reductor del pH determinado. En la practica, la cantidad de agente reductor del pH que se espera que proporcione una buena biodisponibilidad es una cantidad que, en el caso de que la composicion farmaceutica de la invencion se anada a una solucion de 10 mililitros de bicarbonato sodico 0,1 M, reducira el pH de dicha solucion de bicarbonato sodico hasta un valor no superior a 5,5, y preferentemente no superior a 4,7, mas preferentemente no superior a 3,5. El ensayo anteriormente indicado para una acidez suficiente se hace referencia al mismo en otras partes en la presente memoria como "ensayo de bicarbonato sodico" y supone el paso de suficiente tiempo para la disolucion sustancialmente completa de la composicion farmaceutica y la mezcla del mismo con la solucion de bicarbonato sodico. En algunas realizaciones puede utilizarse suficiente acido para reducir el pH, en el ensayo de bicarbonato sodico, hasta aproximadamente 2,8. Preferentemente se utilizan por lo menos 200 miligramos, y mas preferentemente por lo menos 300 miligramos (en ocasiones 400 miligramos) del agente reductor del pH en la composicion farmaceutica de la invencion. Las preferencias anteriormente indicadas se refieren al peso combinado total de todos los agentes reductores del pH, en el que se utilizan dos o mas de dichos agentes en combinacion. La composicion farmaceutica de la invencion no debena incluir una cantidad de cualquier base que, al liberarse conjuntamente con el compuesto reductor del pH, evite que el pH del ensayo de bicarbonato sodico anteriormente indicado caiga a 5,5 o menos.
El agente reductor del pH de la invencion puede ser cualquier compuesto farmaceuticamente aceptable que no resulte toxico en el tracto gastrointestinal y que sea capaz de producir iones de hidrogeno (un acido tradicional) o de inducir un contenido de iones hidrogeno mas elevado a partir del medio local. Tambien puede ser cualquier combinacion de dichos compuestos. Resulta preferente que por lo menos un agente reductor del pH utilizado en la invencion presente un pKa no superior a 4,2, y preferentemente no superior a 3,0. Tambien resulta preferente que el
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agente reductor del pH presente una solubilidad en agua de por lo menos 30 gramos por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. En algunas realizaciones se utilizan acidos organicos.
Entre los ejemplos de compuestos que inducen un contenido de iones hidrogeno mas elevado se incluyen cloruro de aluminio y cloruro de cinc. Entre los acidos tradicionales farmaceuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sales acidas de aminoacidos (por ejemplo hidrocloruros de aminoacido) o derivados de los mismos. Son ejemplos de ellos las sales acidas del acido acetilglutamico, alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, betama, carnitina, carnosina, citrulina, creatina, acido glutamico, glicina, histidina, hidroxilisina, hidroxiprolina, hipotaurina, isoleucina, leucina, lisina, metilhistidina, norleucina, ornitina, fenilalanina, prolina, sarcosina, serina, taurina, treonina, triptofano, tirosina y valina.
Entre otros ejemplos de compuestos reductores del pH utiles se incluyen acidos carboxflicos tales como los acidos acetilsalidlico, acetico, ascorbico, cftrico, fumarico, glucuronico, glutarico, glicerico, glicocolico, gl^lico, isodtrico, isovalerico, lactico, maleico, oxaloacetico, oxalosucdnico, propionico, piruvico, sucdnico, tartarico, valerico y similares.
Otros agentes reductores del pH utiles que podnan no denominarse habitualmente "acidos" en la tecnica pero que, sin embargo, podnan resultar utiles segun la invencion son los esteres de fosfato (por ejemplo la fructosa-1,6- difosfato, la glucosa-1,6-difosfato, el acido fosfoglicerico y el acido difosfoglicerico). CarbopolR™ (marca comercial BF Goodrich) y poftmeros tales como el policarbofilo.
Puede utilizarse cualquier combinacion de agentes reductores del pH que consiga el nivel de pH requerido no superior a 5,5 en el ensayo de bicarbonato sodico comentado anteriormente. Una realizacion preferente utiliza, como por lo menos uno de los agentes reductores del pH de la composicion farmaceutica, un acido seleccionado de entre el grupo que consiste de acido cftrico, acido tartarico y una sal acida de un aminoacido.
Con independencia del acido seleccionado, resulta preferente utilizar partfculas acidas recubiertas con un recubrimiento protector comentado en una seccion separada, posteriormente.
En el caso de que la calcitonina de salmon sea el agente activo peptfdico, resulta preferente que la proporcion en peso de agente reductor del pH a calcitonina de salmon exceda 200:1, preferentemente 800:1, y mas preferentemente 2.000:1.
COMPONENTES OPCIONALES
Tal como se utiliza en la presente memoria, un componente se considera "opcional" en el caso de que no se requiera en una o mas de las reivindicaciones de patente de la presente invencion.
Capa de barrera soluble en agua opcional
En el caso de que se utilice una capa de barrera soluble en agua, resulta preferente que comprenda un compuesto que sea soluble en agua en medio tanto acido como basico. Entre los ejemplos de compuestos utiles para dicho fin se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Preferentemente, la solubilidad en agua es de por lo menos un gramo, mas preferentemente de por lo menos 11 gramos, por cada 100 mililitros a temperatura ambiente. Resulta preferente la polivinilpirrolidona en algunas realizaciones. En algunas realizaciones, la solubilidad en agua, tanto a pH 6,0 como a pH 8,0, es de mas de 12 gramos por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. Una buena solubilidad a pH tanto acido como basico ayuda a una disolucion rapida deseable en la region intestinal, en donde el pH es generalmente basico, pero en donde la liberacion por parte de la composicion farmaceutica de cantidades significativas de acido podna, por lo menos temporalmente, impedir la disolucion de un material que no fuese tambien facilmente soluble en un medio acuoso acido. La capa de barrera soluble en agua preferentemente se utiliza en realizaciones en las que la composicion incluye un vehuculo protector resistente a acidos como su capa externa (para proteger el agente activo peptfdico frente a las proteasas del estomago). Aunque la existencia de dicho vehfculo no requiere la utilizacion de una capa de barrera soluble en agua, resulta preferente utilizar una, preferentemente una que sea no ionica (para reducir la interaccion no deseable con el vehfculo protector frente a acidos). Preferentemente, la capa de barrera soluble en agua anade por lo menos 3% al peso de la composicion farmaceutica (excluyendo cualquier vehfculo protector resistente a acidos), especialmente 3% a 6%. En algunas realizaciones, la cantidad de capa de barrera soluble en agua excede la cantidad de veldculo protector resistente a acidos.
Particulas acidas recubiertas opcionales
Resulta preferente que el acido sea proporcionado, por lo menos en parte, por partfculas acidas recubiertas con un recubrimiento protector que reduce la interaccion del acido no deseable con otros componentes de la formulacion, tales como el agente activo peptfdico y, en caso de utilizarse, el recubrimiento enterico externo. En el caso de que se utilicen partfculas acidas recubiertas, las partfculas se recubren con un recubrimiento protector farmaceuticamente aceptable que es no acido y preferentemente presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo, y
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preferentemente de por lo menos 10 gramos por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. Debido a que el recubrimiento presenta el proposito de reducir la interaccion del acido con otros componentes de la composicion farmaceutica, resulta importante que el recubrimiento mismo no sea acido, de manera que su propia acidez pudiese causar no deseablemente algunas de las interacciones con el acido que pretende evitar el recubrimiento. Tambien resulta importante una buena solubilidad en agua para una disolucion rapida, que a su vez deseablemente ayuda a una liberacion mas simultanea del acido farmaceutico y del agente activo peptfdico (y en caso de utilizarse opcionalmente, el intensificador de la absorcion).
Entre los materiales de recubrimiento apropiados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, azucares (por ejemplo glucosa) y sales acidas (por ejemplo citrato sodico). En el caso de que se utilicen sales acidas, resulta preferente, aunque no necesario, que sean sales del acido que se recubre (por ejemplo partfculas de acido cftrico recubiertas con citrato sodico). Entre las partfculas acidas recubiertas preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, partfculas de acido cftrico recubiertas con glucosa disponibles de Jungbunzlauer bajo la marca comercial CITROCOAT. En el caso de que se utilicen como el acido, puede recubrirse acido cftrico u otros acidos organicos mediante la pulverizacion de una solucion de recubrimiento que contiene, por ejemplo, glucosa o citrato sodico sobre los granulos de un acido organico en un secador de lecho fluido. Los recubrimientos comentados en la presente memoria pueden utilizarse sobre partfculas de otros acidos comentados en la presente memoria. El acido cftrico recubierto con glucosa ha demostrado proporcionar buenas propiedades disolucion, tal como se muestra en los Ejemplos 1 a 3, posteriormente.
El tamano medio preferente de las partfculas acidas recubiertas es de entre malla 30 y malla 140.
Intensificador de absorcion opcional
Resulta preferente incluir un intensificador de la absorcion en la composicion farmaceutica. Los intensificadores de absorcion se encuentran presentes preferentemente en una cantidad que constituye entre 0,1 y 20,0 por ciento en peso, respecto al peso global de la composicion farmaceutica (excluyendo cualquier recubrimiento enterico). Los intensificadores de absorcion preferentes son agentes activos en superficie que actuan tanto a modo de intensificadores de solubilidad como a modo de intensificadores de incorporacion. En terminos genericos, los "intensificadores de solubilidad" mejoran la capacidad de los componentes de la invencion de solubilizarse en el medio acuoso en el que se liberan originalmente o en el medio lipofflico de la capa mucosa que reviste las paredes intestinales, o en ambos. Los "intensificadores de transporte (incorporacion)" (que frecuentemente son los mismos agentes activos en superficie utilizados como intensificadores de solubilidad) son aquellos que facilitan el cruce de la pared intestinal por parte de los agentes peptfdicos.
Uno o mas intensificadores de absorcion pueden llevar a cabo unicamente una funcion (por ejemplo la solubilidad) o uno o mas intensificadores de absorcion pueden llevarse a cabo otra funcion unicamente (por ejemplo la incorporacion), dentro del alcance de la invencion. Tambien resulta posible disponer de una mezcla de varios compuestos, algunos de los cuales proporciona una solubilidad mejorada, algunos de los cuales proporciona una incorporacion mejorada y/o algunos de los cuales llevan a cabo ambas funciones. Sin pretender restringirse a ninguna teona en particular, se cree que los intensificadores de incorporacion podnan actuar mediante: (1) el incremento del trastorno de la region hidrofobica de la membrana exterior a las celulas intestinales, produciendo un transporte transcelular incrementado, o (2) el lixiviado de las protemas de membrana, resultando en un transporte transcelular incrementado, o (3) el ensanchamiento del radio de poro entre las celulas para un transporte paracelular incrementado.
Se cree que los agentes activos en superficie resultan utiles tanto a modo de intensificadores de solubilidad como a modo de intensificadores de incorporacion. Por ejemplo, los detergentes resultan utiles para: (1) la rapida solubilizacion de todos los componentes activos en el medio acuoso en el que se han liberado originalmente, (2) el incremento de la lipofilicidad de los componentes de la invencion, especialmente el agente activo peptfdico, ayudando a su paso hacia el interior y a traves de la mucosa intestinal, (3) el incremento de la capacidad del agente activo peptfdico normalmente polar de cruzar la barrera epitelial de la membrana de borde en cepillo, y (4) el incremento del transporte transcelular y/o paracelular tal como se ha indicado anteriormente.
En el caso de que se utilicen agentes activos en superficie como los intensificadores de absorcion, resulta preferente que sean polvos en flujo libre para facilitar la mezcla y carga de las capsulas durante el procedimiento de fabricacion. Debido a las caractensticas inherentes de la calcitonina de salmon y otros peptidos (por ejemplo su punto isoelectrico, peso molecular, composicion de aminoacidos, etc.) determinados agentes activos en superficie interactuan mejor con determinados peptidos. En efecto, algunos pueden interactuar no deseablemente con las partes con carga de la calcitonina de salmon y evitar su absorcion, resultando no deseablemente de esta manera en una biodisponibilidad reducida. Resulta preferente, al intentar incrementar la biodisponibilidad de la calcitonina de salmon u otros peptidos, que cualquier agente activo en superficie utilizado a modo de intensificador de absorcion se seleccione de entre el grupo que consiste de: (i) agentes activos en superficie anionicos que son derivados del colesterol (por ejemplo acidos biliares), (ii) agentes de superficie cationicos (por ejemplo acil-carnitinas, fosfoftpidos y similares), (iii) agentes activos en superficie no ionicos, y (iv) mezclas de agentes activos en superficie anionicos (especialmente aquellos que presentan regiones de hidrocarburos lineales) conjuntamente con neutralizadores de
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carga negativa. Entre los neutralizadores de carga negativa se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acil-carnitinas, cloruro de cetilpiridinio y similares. Tambien resulta preferente que el intensificador de absorcion sea soluble a pH acido, particularmente en el intervalo de entre 3,0 y 5,0.
Una combinacion especialmente preferente, en el caso de que la calcitonina de salmon sea el agente activo peptfdico, es una mezcla de agentes activos en superficie cationicos y agentes activos en superficie anionicos que son derivados del colesterol, siendo ambos solubles a pH acido.
Una combinacion particularmente preferente es un acido biliar soluble en acido conjuntamente con un agente activo en superficie cationico. Una buena combinacion es una acil-carnitina y ester de sacarosa. En el caso de que se utilice un intensificador de absorcion particular por sf solo, resulta preferente que sea un agente activo en superficie cationico. Las acil-carnitinas (por ejemplo la lauroil-carnitina), los fosfolfpidos y los acidos biliares son intensificadores de absorcion particularmente buenos, especialmente la acil-carnitina. Los surfactantes anionicos que son derivados del colesterol tambien se utilizan en algunas realizaciones. Es el objetivo de estas preferencias evitar interacciones con el agente peptfdico que interfieran con la absorcion del agente peptfdico en la sangre.
Con el fin de reducir la probabilidad de efectos secundarios, los detergentes preferentes, en caso de utilizarse como los intensificadores de absorcion de la invencion, son biodegradables o reabsorbibles (por ejemplo compuestos biologicamente reciclables tales como acidos biliares, fosfolfpidos y/o acil-carnitinas), preferentemente biodegradables. Se cree que las acil-carnitinas resultan particularmente utiles para incrementar el transporte paracelular. En el caso de que se utilice un acido biliar (u otro detergente anionico que no presenta hidrocarburos lineales) en combinacion con un detergente cationico, la calcitonina de salmon se transporta mejor hacia y a traves de la pared intestinal.
Entre los intensificadores de absorcion preferentes se incluyen: (a) salicilatos, tales como salicilato sodico, 3- metoxisalicilato, 5-metoxisalicilato y homovanilato, (b) acidos biliares, tales como los acidos taurocolico, taurodesoxicolico, desoxicolico, colico, glicolico, litocolato, quenodesoxicolico, ursodesoxicolico, ursocolico, dehidrocolico, fusfdico, etc., (c) surfactantes no ionicos, tales como eteres de polioxietileno (por ejemplo Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, Texaphor A6, Texaphor A14, Texaphor A60, etc.), p-t-octil-fenol-polioxietilenos (Triton X45, Triton X-100, Triton X-114, Triton X-305, etc.), nonilfenoxipolioxietilenos (por ejemplo la serie Igepal CO), esteres de polioxietilen-sorbitan (por ejemplo Tween-20, Tween-80, etc.), (d) surfactantes anionicos, tales como sulfosuccinato de dioctil-sodio, (e) lisofosfolfpidos, tales como lisolecitina y lisofosfatidiletanolamina, (f) acilcarnitinas, acilcolinas y acil-aminoacidos, tales como lauroilcarnitina, miristoilcarnitina, palmitoilcarnitina, lauroilcolina, miristoilcolina, palmitoilcolina, hexadecil-lisina, N-acilfenilalanina, N-acilglicina, etc., (g) fosfolfpidos solubles en agua, tales como diheptanoilfosfatidilcolina, dioctilfosfatidilcolina, etc., (h) gliceridos de cadena intermedia que son mezclas de mono-, di- y tri-gliceridos que contienen acidos grasos de longitud de cadena intermedia (acidos capnlico, caprico y laurico), (i) acido etilendiaminatetraacetico, (j) surfactantes cationicos, tales como cloruro de cetilpiridinio, (k) derivados de acidos grasos de polietilenglicol, tales como Labrasol, Labrafac, etc. y (l) alquilsacaridos, tales como lauril-maltosido, lauroil-sacarosa, miristoil-sacarosa, palmitoil-sacarosa, etc.
En algunas realizaciones preferentes, y sin pretender restringirse a ninguna teona en particular, se incluyen agentes de intercambio ionico cationicos (por ejemplo detergentes) con el fin de proporcionar una mejora de la solubilidad mediante otro posible mecanismo. En particular, pueden evitar la union de la calcitonina de salmon u otros agentes activos peptfdicos a la mucosa. Entre los agentes de intercambio ionico cationicos preferentes se incluyen cloruro de protamina o cualquier otro polication.
Vehiculo protector resistente a acidos opcional
Resulta preferente la utilizacion de un vehnculo protector resistente a acidos para separar el agente activo peptfdico de las proteasas del estomago. Resulta adecuado cualquier portador o vefnculo que proteja al peptido de las proteasas del estomago y despues se disuelva de manera que puedan liberarse otros ingredientes de la invencion en el intestino. Muchos de dichos recubrimientos entericos son conocidos de la tecnica y resultan utiles segun la invencion. Entre los ejemplos se incluyen ftalato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropil-metiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, carboxil-metiletilcelulosa y copolfmero de acido metacnlico-metacrilato de metilo. En algunas realizaciones, el peptido activo, los intensificadores de absorcion tales como el intensificador o intensificadores de solubilidad y/o incorporacion (en caso de incluirse) y el agente o agentes reductores del pH, se incluyen en un jarabe protector suficientemente viscoso para permitir el paso protegido de los componentes de la invencion por el estomago.
Pueden utilizarse recubrimientos entericos adecuados para proteger el agente peptfdico de las proteasas del estomago, por ejemplo en capsulas tras cargar dentro de la capsula los componentes restantes de la invencion. En otras realizaciones, se utiliza un recubrimiento enterico para recubrir el exterior de una tableta o para recubrir la superficie externa de partfculas de componentes activos que seguidamente se comprimen en forma de tableta, o se cargan en una capsula, la cual preferentemente se recubre con un recubrimiento enterico.
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Resulta muy deseable que todos los componentes de la invencion se liberen del portador o vetnculo y se solubilicen en el medio intestinal tan simultaneamente como resulte posible. Resulta preferente que el vetnculo o el portador libere los componentes activos en el intestino delgado, en el que los intensificadores de incorporacion que incrementan el transporte transcelular o paracelular es menos probable que causen efectos secundarios no deseables que si los mismos intensificadores de incorporacion se liberan mas tarde en el colon. Sin embargo, se subraya que la presente invencion se cree que resulta eficaz en el colon ademas de en el intestino delgado. Se conocen de la tecnica numerosos vehnculos o portadores, ademas de los comentados anteriormente. Resulta deseable (especialmente para optimizar la simultaneidad de liberacion de los componentes de la invencion) mantener baja la cantidad de recubrimiento enterico. Preferentemente, el recubrimiento enterico no anade mas de 30% al peso del resto de la composicion farmaceutica (excluyendo el "resto" de la composicion farmaceutica el recubrimiento enterico mismo). Mas preferentemente, anade menos de 20%, especialmente entre 12% y 20%, al peso de la composicion no recubierta. El recubrimiento enterico preferentemente debena resultar suficiente para evitar la descomposicion de la composicion farmaceutica de la invencion en HCl 0,1 N durante como mmimo dos horas, siendo despues capaz de permitir la liberacion completa de todo el contenido de la composicion farmaceutica en treinta minutos tras incrementar el pH a 6,3 en un bano de disolucion en el que dicha composicion se hace girar a 100 revoluciones por minuto. En realizaciones en las que se utiliza la capa de barrera soluble en agua de la invencion, puede requerirse menos recubrimiento enterico, en ocasiones menos que la cantidad de capa de barrera soluble en agua.
Relleno opcional
Resulta preferente que se utilice un relleno, tal como un relleno de celulosa como PROSOLV (TM), disponible de JRS Pharma. Son conocidos de la tecnica otros rellenos.
Ligante farmaceutico opcional para la compresion en seco
Resulta preferente que la composicion farmaceutica se encuentre en forma de tableta y que se incluya un ligante farmaceutico para la compresion en seco en la composicion farmaceutica. Entre los ligantes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, KOLLIDON VA64, KOLLIDON VA64 fino, KOLLIDON 30, AVICEL PH-101, PHARMACOAT 606 y MALDEX. Los primeros tres se encuentran disponibles comercialmente de BASF, y los ultimos tres se encuentran disponibles de FMC Biopolymer, Shin-Etsu y Amylum, respectivamente.
Con el fin de mejorar la liberacion simultanea, la mezcla completa de los componentes de la composicion farmaceutica (aparte de cualquier recubrimiento enterico o capa de barrera opcional) resulta en una dispersion sustancialmente uniforme de dichos componentes en el ligante. Con este fin, las partfculas acidas recubiertas (en caso de utilizarse) se consideran un unico componente. Resulta especialmente preferente que el acido (o, en caso de utilizarse, las partfculas acidas recubiertas) y el agente activo peptfdico se dispersen uniformemente.
Desintegrante farmaceutico opcional
En algunas realizaciones, se utiliza una tableta farmaceutica como forma de administracion preferente. Preferentemente se incluye un desintegrante farmaceuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier desintegrante que lleve a cabo la funcion de incrementar la velocidad de disolucion. Entre los desintegrantes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, POLYPLASDONE, EXPLOTAB y AC-DI-SOL, disponibles de International Specialty Products, JRS Pharma y FMC Biopolymer, respectivamente. Preferentemente, el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de entre 1 y 15 por ciento en peso respecto al peso total de la tableta (en caso de utilizar tabletas), excluyendo cualquier capa de barrera soluble en agua y cualquier vetnculo protector resistente a acidos.
Glidante farmaceutico opcional
En realizaciones preferentes, se incluye un glidante farmaceuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier glidante que lleve a cabo la funcion de incrementar la fluidez de los polvos. Entre los glidantes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio y dioxido de silicio. Preferentemente, el glidante se encuentra presente en una cantidad de entre 0,1 y 2,0 por ciento en peso respecto al peso total de la composicion farmaceutica, excluyendo cualquier capa de barrera soluble en agua y cualquier vetnculo protector resistente a acidos.
Lubricante farmaceutico opcional
En realizaciones preferentes, se incluye un lubricante farmaceuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier lubricante que lleve a cabo la funcion de evitar la pegajosidad de los polvos a las herramientas. Entre los lubricantes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acido estearico, estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado de tipo 1. Preferentemente, el lubricante se encuentra presente en una cantidad de entre 0,5 y 5,0 por ciento en peso respecto al peso total de la composicion farmaceutica, excluyendo cualquier capa de barrera soluble en agua y cualquier vetnculo protector resistente a acidos.
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Antioxidante opcional
En algunas realizaciones preferentes, se incluye un antioxidante farmaceuticamente aceptable. Puede utilizarse cualquier antioxidante que lleve a cabo la funcion de evitar la oxidacion de aminoacidos labiles en peptidos, tales como metionina o triptofano Entre los antioxidantes preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piruvato sodico, derivados de piruvato sodico, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, bisulfito sodico y metabisulfito sodico. Preferentemente el antioxidante se encuentra presente en una cantidad de entre 0,5 y 5 mg por tableta.
Otros ingredientes opcionales miscelaneos
En algunas realizaciones preferentes, se incluye otro peptido (tal como albumina, casema, protema de soja, otras protemas animales o vegetales y similares) para reducir la adsorcion no espedfica (por ejemplo la union del peptido a la barrera mucosa intestinal), reduciendo de esta manera la concentracion necesaria del caro agente activo peptidico. En caso de anadirse, el peptido preferentemente constituye entre 1,0 y 10,0 por ciento en peso del peso de la composicion farmaceutica global (excluyendo cualquier capa de barrera soluble en agua y cualquier vetnculo protector resistente a acidos). Preferentemente, dicho segundo peptido no esta fisiologicamente activo y es mas preferentemente un peptido alimentario, tal como un peptido de soja o similar. Sin pretender restringirse a ninguna teona en particular, dicho segundo peptido tambien puede incrementar la biodisponibilidad al actuar como un secuestrador de proteasas que compite deseablemente con el agente activo peptfdico para la interaccion con proteasas. El segundo peptido tambien puede ayudar al paso del compuesto activo por el tngado.
Todas las composiciones farmaceuticas de la invencion opcionalmente tambien pueden incluir portadores, diluyentes o rellenos farmaceuticos comunes. Las composiciones pueden incluir capsulas de gelatina, conservantes, colorantes y similares en sus tamanos y cantidades conocidos habituales.
Los ingredientes opcionales comentados en la presente memoria no son exclusivos. Tambien pueden incluirse otros agentes farmaceuticamente aceptables. Todos los componentes opcionales pueden combinarse en cualquier combinacion. Debido a que la mayona de preferencias indicadas en la presente memoria proporcionan beneficios mediante mecanismos diferentes, dichas combinaciones debenan resultar beneficiosas.
Otras preferencias opcionales
Al prepararse en forma de tableta, resulta preferente que la perdida de peso maxima durante el ensayo de friabilidad no sea superior a 1%. Tal como se utiliza en la presente memoria, el ensayo de friabilidad se refiere a la tecnica descrita en "Tablet Friability", capftulo 1216, USP 28, pagina 2745.
En el caso de que se utilicen intensificadores de absorcion, resulta preferente que la proporcion en peso entre agente o agentes reductores del pH (excluyendo la utilizacion de recubrimientos sobre cualesquiera partfculas acidas recubiertas) e intensificador o intensificadores de absorcion sea de entre 3:1 y 20:1, preferentemente de entre 4:1 y 12:1, y mas preferentemente de entre 5:1 y 10:1. El peso total de todos los agentes reductores del pH y el peso total de todos los intensificadores de absorcion en una composicion farmaceutica dada se encuentra comprendido dentro de las proporciones preferentes anteriormente indicadas. Por ejemplo, en el caso de que una composicion farmaceutica incluya dos agentes reductores del pH y tres intensificadores de la absorcion, las proporciones anteriormente indicadas se calcularon sobre el peso combinado total de ambos agentes reductores del pH y el peso combinado total de los tres intensificadores de absorcion.
Resulta preferente que el agente reductor del pH y el agente activo peptfdico (y el intensificador de absorcion, en caso de utilizarse) (sean compuestos individuales o una pluralidad de compuestos en cada categona) se dispersen uniformemente en la composicion farmaceutica. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende granulos que incluyen un ligante farmaceutico que presenta el agente activo peptfdico, el agente reductor del pH y el intensificador de absorcion uniformemente dispersados dentro de dicho ligante. En una realizacion, los granulos pueden consistir de un nucleo acido, circundado por una capa uniforme de acido organico, una capa de intensificador y una capa de peptido circundada por una capa externa de acido organico. Pueden prepararse granulos a partir de una mezcla acuosa que consiste de ligantes farmaceuticos tales como polivinil-pirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa, conjuntamente con los agentes reductores del pH, intensificadores de absorcion opcionales y agentes activos peptfdicos de la invencion.
En una realizacion preferente, se utiliza tanto peptido como acido (preferentemente acido recubierto), intensificador de absorcion, ligante farmaceutico (en caso necesario) para la compresion en seco, desintegrante, glidante, estabilizador (en caso necesario) y lubricante. Preferentemente, dichos materiales se mezclan entre sf por completo, se comprimen en forma de tableta, se recubren con una capa de barrera soluble en agua (preferentemente anadiendo por lo menos 3% al peso de la tableta (por ejemplo 3% a 6%), que a su vez se recubre con un recubrimiento enterico que anade otro 4% a 10% al peso de la tableta (por ejemplo 4% a 7%). En una realizacion preferente, la capa soluble en agua anade mas que el recubrimiento enterico (por ejemplo 6% y 4%, respectivamente).
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La invencion se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos no limitativos siguientes. EJEMPLO 1
Tabla 1
Composicion de las tabletas
Tableta de acido cftrico no recubierta Tableta de acido cftrico recubierta
mg mg
Acido cftrico en polvo
500 0
Acido cftrico recubierto
0 500
Celulosa microcristalina
112 251
Povidona
25 40
Crospovidona (desintegrante)
49 9
Talco
7 0
Estearato de magnesio
7 4
Se prepararon tabletas de acido cftrico granuladas mediante la compresion de acido cftrico que habfa sido granulado en lecho fluido con acido cftrico en polvo, celulosa microcristalina y povidona con crospovidona, tal como y estearato de magnesio. Las tabletas de acido cftrico recubiertas se prepararon mediante compresion de acido cftrico recubierto con glucosa con celulosa microcristalina, povidona, crospovidona y estearato de magnesio.
Se realizo un seguimiento de la disolucion de las tabletas preparadas a partir de ambos tipos de acido cftrico mediante la medicion de la cantidad de acido cftrico liberada de cada tableta en un recipiente de disolucion de la USP bajo condiciones estandares. Los resultados en la figura 1 muestran que las tabletas preparadas a partir de acido cftrico recubierto liberaron su contenido mucho mas rapidamente que las tabletas preparadas a partir de acido cftrico no recubierto. En 10 minutos practicamente el 60% de la tableta de acido recubierta se habfa disuelto, mientras que solo el 20% de la tableta preparada a partir de acido cftrico no recubierto se habfa disuelto. En 30 minutos se habfa disuelto el 100% de la tableta preparada a partir de acido cftrico recubierto, mientras que la tableta de acido cftrico no recubierta requirio 60 minutos para disolverse por completo.
EJEMPLO 2
Tabla 2
Formulacion de tableta preferente
item
mg
sCT
0,2 a 10
Prosolv HD90
200
Acido cftrico DC F20
500
Lauroil-L-carnitina*
50
Crospovidona
9
Kollidon VA64
40
Piruvato sodico**
1
Estearato de magnesio
4
*Para las tabletas que no contienen lauroil-L-carnitina adicionales de Prosolv HD90.
se anaden 50 mg
**se incluye piruvato sodico al utilizar peptidos que pueden experimentar oxidacion de la metionina
Etapas para formar la tableta de la Tabla 2
1. Mezcla geometrica de alta cizalla o de Comill del peptido, tal como sCT y Prosolv.
2. Adicion de componentes mezclados de la etapa 1 al mezclador en V conjuntamente con los componentes restantes, excepto el estearato de magnesio. Mezclar en el mezclador en V.
3. Adicion del estearato de magnesio al mezclador en V tras completar la etapa 2. Mezclar en el mezclador en V brevemente.
4. Mezcla en compresion formando tabletas.
5. Recubrimiento de las tabletas con subcapa hasta una ganancia de peso de 6%.
6. Recubrimiento de las tabletas con recubrimiento enterico hasta una ganancia de peso de 7%.
EJEMPLO 3
_____________________________________Tabla 3
Estabilidad de la calcitonina de salmon en las tabletas______
Preparad^sagartird^acid^cftricorecub^rtoyn^iecubierto
5
10
15
20
25
30
35
40
Semanas a temperatura ambiente
Acido cftrico recubierto Acido cftrico no recubierto
Porcentaje de sCT recuperado
4
103 91
8
98 81
12
98 No determinado
24
95 No determinado
36
95 No determinado
Se disperso la calcitonina de salmon en las tabletas preparadas a partir de acido cftrico recubierto o no recubierto, povidona, celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio. Las tabletas se almacenaron a 4°C y a temperature ambiente durante hasta 36 semanas. Se determino el contenido de sCT y se resume en la Tabla 3 como recuperacion de sCT a partir de tabletas almacenadas a temperature ambiente comparado con la recuperacion a partir de tabletas almacenadas a 4°C. Los resultados en la Tabla 3 demuestran que existe una tendencia hacia una reduccion progresiva de la cantidad de sCT en las tabletas preparadas a partir de acido cftrico no recubierto, mientras que el sCT era significativamente mas estables en las tabletas preparadas a partir de acido cftrico recubierto.
EJEMPLO 4
Tabla 4
Efecto de la subcapa de HPMC sobre Cmax de sCT
Subcapa de HPMC
Capa enterica de L30D-55 Cmax de sCT
% de ganancia de peso de la tableta
pg/ml
0
4 70
3
4 142
6
4 667
0
7 121
3
7 378
6
7 510
La cantidad indicada de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) se aplico en tabletas que se prepararon mediante la mezcla de calcitonina de salmon (1,7 mg), acido cftrico recubierto (500 mg), celulosa microcristalina (Prosolv, 251 mg), Kollidon VA64 fino (40 mg), crospovidona (9 mg) y estearato de magnesio (4 mg) en un mezclador en V, seguido de la compresion en seco. Tras la aplicacion de las cantidades indicadas de HPMC a la ganancia de peso indicada (en los ejemplos en que se utiliza la subcapa), seguidamente se sellaron las tabletas con un recubrimiento enterico preparado con Eudragit L30D-55 a la ganancia de peso adicional indicada. Se administro en perros Beagle una tableta de la combinacion indicada de subcapa-capa enterica y se extrajeron aftcuotas de sangre a intervalos de 15 minutos durante 4 horas. Se separo plasma a partir de muestras de sangre y se analizaron para sCT mediante ELISA. La concentracion pico (Cmax) de sCT para cada combinacion de subcapa-capa enterica se muestra en la Tabla 4. Los resultados indican que en ausencia de una subcapa, la Cmax de sCT se incremento en 1,7 veces al incrementarse la cantidad de capa enterica aproximadamente 1,75 veces. Al incluir una subcapa de HPMC, la Cmax de sCT se incremento mas de 9 veces en una realizacion, y sustancialmente en todas las realizaciones.
EJEMPLO 5
Tabla 5
Efecto del piruvato sodico sobre la estabilidad y recuperacion de PTH(1-31)NH2
Piruvato sodico
PTH(1-31)NH2
Declaracion de etiqueta Pureza Impureza 1 Impureza 2
mg
Porcentaje
0
86,8 88,1 3,7 5,4
1
91,3 98,1 0,0 0,0
Se disperso PTH(1-31)NH2 (2 mg) y lauroil-L-carnitina (50 mg) en tabletas preparadas tal como se indica en la Tabla 2 con y sin 1 mg de piruvato sodico. Las tabletas se sellaron con una subcapa no ionica y una capa enterica de L30D-55. Se analizo el contenido de PTH(1-31)NH2 de las tabletas tras su fabricacion. Los resultados en la Tabla 5 muestran que, en ausencia de piruvato sodico, se produjo una oxidacion significativa del peptido (impurezas 1 y 2) y una recuperacion inferior a 90% de la cantidad esperada de PTH(1-31)NH2. En contraste, en presencia de una cantidad traza de piruvato sodico no se observo degradacion del peptido y la recuperacion de PTH(1-31)NH2 fue superior a 90%.
EJEMPLO 6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tabla 6
Efecto del tipo de subcapa sobre la Cmax de PTH(1-31)NH2 en perros
Subcapa
Cmax de PTH(1-31)NH2
pg/ml
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
150
Polivinilpirrolidona (PVP)
328
Se disperso PTH(1-31)NH2 (2 mg) y lauroil-L-carnitina (50 mg) en tabletas preparadas tal como se indica en la Tabla 2, selladas con una ganancia de peso de 6% con una subcapa a base de HPMC o una subcapa a base de PVP y una ganancia de peso de 7% de L30D-55. Se administro en perros Beagle una tableta con recubrimiento enterico con los tipos indicados de subcapa y se extrajeron alfcuotas de sangre a intervalos de 15 minutos durante 4 horas. Se separo el plasma a partir de muestras de sangre y se analizo para PTH(1-31)NH2 mediante ELISA. Los resultados resumidos en la Tabla 6 muestran que PTH(1-31)NH2 pod^a administrarse por via oral en perros y que se produjo una mejora de 2 veces de la Cmax plasmatica al preparar una subcapa con PVP.
Tratamiento de los pacientes
En el caso de que se seleccione calcitonina de salmon como ingrediente activo para el tratamiento de la osteoporosis, se recomienda la administracion periodica. La calcitonina de salmon se metaboliza rapidamente con una semivida de solo 20 a 40 minutos tras la administracion subcutanea en el ser humano. Sin embargo, su efecto beneficioso sobre los osteoclastos es de duracion mucho mayor y puede durar mas de 24 horas, sin embargo la rapida reduccion de los niveles en sangre. Habitualmente los niveles en sangre no son detectables dos horas despues de la inyeccion de la calcitonina de salmon a las dosis convencionales. De acuerdo con lo anterior, resulta preferente la administracion periodica de una dosis aproximadamente 5 dfas a la semana. La administracion subcutanea de calcitonina de salmon (100 unidades internacionales) frecuentemente ha resultado en una concentracion serica pico de aproximadamente 250 picogramos por mililitro. La calcitonina de salmon administrada nasalmente (200 unidades internacionales) ha demostrado ser eficaz contra la osteoporosis a niveles picos de tan solo 10 picogramos por mililitro. Algunos pacientes informan de determinados efectos secundarios, tales como el enrojecimiento, la nausea, etc., a niveles pico elevados (por ejemplo iguales o superiores a 200 picogramos por mililitro). De acuerdo con lo anterior, resulta preferente que el pico serico de calcitonina de salmon es de entre 10 y 150 picogramos por mililitro, mas preferentemente de entre 10 y 50 picogramos por mililitro. Los niveles sericos pueden medirse mediante tecnicas de radioinmunoensayo conocidas de la tecnica. El medico responsable puede monitorizar la respuesta del paciente, los niveles sangumeos de calcitonina de salmon o marcadores de sustitucion de enfermedades oseas (tales como CTX I serico, el fragmento C-terminal de la degradacion del colageno de tipo 1), especialmente durante la etapa inicial del tratamiento (1 a 6 meses). Seguidamente puede alterar la dosis para explicar el metabolismo y la respuesta del paciente individual.
La biodisponibilidad que puede conseguirse segun la presente invencion se espera que permita la administracion oral de la calcitonina de salmon en la sangre a los niveles de concentracion preferentes identificadas anteriormente, utilizando unicamente 100 a 1.000 microgramos de calcitonina de salmon por cada forma de administracion, preferentemente entre 100 y 400 microgramos, especialmente entre 100 y 200 microgramos.
Con independencia del agente activo que se administra, resulta preferente utilizar una unica forma de administracion (por ejemplo una unica capsula o tableta) en cada administracion debido a que una unica capsula o tableta proporciona mejor una liberacion simultanea del polipeptido, agente reductor del pH e intensificadores de la absorcion. Lo anterior resulta altamente deseable debido a que el acido es mas capaz de reducir el ataque proteolftico no deseable sobre el polipeptido al liberar el acido en estrecha proximidad temporal para liberar el polipeptido. La liberacion practicamente simultanea se consigue mejor mediante la administracion de todos los componentes de la invencion en forma de una unica pfldora o capsula. Sin embargo, la invencion incluye ademas, por ejemplo, dividir la cantidad requerida de todos los componentes entre dos o mas tabletas o capsulas que pueden administrarse conjuntamente de manera que conjuntamente proporcionan la cantidad necesaria de todos los ingredientes. La "composicion farmaceutica", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye, aunque sin limitacion, una dosis completa apropiada a una administracion particular en un paciente con independencia de si se recomienda una o mas tabletas o capsulas (o otras formas de administracion) para una administracion dada.

Claims (28)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica para la administracion oral de un agente peptfdico fisiologicamente activo que comprende dicho agente peptidico activo mezclado con partfculas de acido farmaceuticamente aceptables que se recubren con un recubrimiento protector farmaceuticamente aceptable que es no acido y que presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente para separar las partfculas acidas del agente peptfdico activo, en el que el acido total en dicha composicion farmaceutica se encuentra en una cantidad que, si dicha composicion se anadiese a diez mililitros de solucion acuosa 0,1 M de bicarbonato sodico, resultana suficiente para reducir el pH de dicha solucion hasta un valor no superior a 5,5.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un intensificador de la absorcion.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, en la que el intensificador de absorcion es un agente activo en superficie, una acil-carnitina o L-lauroil-carnitina.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho acido presenta una pKa no superior a 4,2 y presenta una solubilidad en agua de por lo menos 30 gramos por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el acido se selecciona de entre el grupo que consiste de acido cftrico, acido tartarico y una sal acida de un aminoacido.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composicion farmaceutica comprende un ligante farmaceutico y, dispersado uniformemente en dicho ligante, dicho acido, un intensificador de la absorcion y dicho agente activo peptfdico.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho acido comprende partfculas acidas recubiertas con glucosa, partfculas acidas recubiertas con citrato sodico o partfculas de acido cftrico recubiertas con glucosa.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, en la que el tamano de partfcula medio de dichas partfculas acidas recubiertas es de entre malla 30 y malla 140.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende ademas un relleno de celulosa, en el que dicha composicion ha sido comprimida en forma de tableta de manera que la ganancia de peso maxima durante el ensayo de friabilidad no es superior a 1% o que comprende ademas un ligante farmaceutico para la compresion en seco o que comprende ademas un desintegrante farmaceutico o que comprende ademas una cantidad suficiente de un antioxidante para evitar sustancialmente la oxidacion del agente peptfdico.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, en la que el antioxidante se selecciona de entre el grupo que consiste de piruvato sodico, derivados de piruvato sodico, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, bisulfito sodico y metabisulfito sodico.
  11. 11. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende ademas un vehfculo protector resistente a acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando el contacto entre dicho agente activo peptfdico y las proteasas del estomago, y una capa de barrera soluble en agua que separa dicho acido recubierto de dicho vehfculo protector.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en la que dicha capa de barrera anade por lo menos 3% al peso de la composicion farmaceutica, excluyendo cualquier vetuculo protector frente a acidos.
  13. 13. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en la que dicha capa de barrera comprende un material que presenta una solubilidad en agua superior a 1 gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente.
  14. 14. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho agente peptfdico y dicho acido se encuentran en la misma capa o en la unica capa de dicha composicion.
  15. 15. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende:
    (A) dicho agente peptfdico,
    (B) un intensificador de la absorcion,
    (C) por lo menos un acido farmaceuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que consiste de acido cftrico, acido tartarico y una sal acida de un aminoacido, en la que el acido se encuentra presente en dicha composicion farmaceutica en una cantidad que, en caso de anadir dicha composicion a 10 mililitros de solucion acuosa 0,1 M de bicarbonato sodico, resultana suficiente para reducir el pH de dicha solucion no superior a 5,5, en el que dicho acido comprende partfculas acidas que se recubren con un recubrimiento protector,
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    (D) un vetuculo protector resistente a los acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente peptfdico activo y las proteasas del estomago, y
    (E) una capa de barrera soluble en agua que separa dicho acido recubierto de dicho vetftculo protector, en la que dicha capa de barrera anade por lo menos 3% al peso de la composicion farmaceutica, excluyendo cualquier vetftculo protector frente a acidos, y en el que dicho agente peptfdico y dicho acido se encuentran en la misma capa o en la unica capa de dicha composicion.
  16. 16. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion se encuentra en forma de una tableta y comprende:
    (A) dicho agente pepftdico,
    (B) L-lauroil-carnitina,
    (C) partfculas de acido cftrico recubiertas con un recubrimiento protector, en las que el acido cftrico total, excluyendo el recubrimiento protector, excede 200 miligramos en cada tableta,
    (D) un relleno de celulosa,
    (E) un ligante farmaceutico para la compresion en seca,
    (F) una capa externa de un recubrimiento enterico resistente a acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente pepftdico activo y las proteasas del estomago, y
    (G) una capa de barrera soluble en agua bajo dicha capa externa de recubrimiento enterico que separa dicho recubrimiento enterico de dicho acido recubierto, comprendiendo dicha capa de barrera un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona y encontrandose presente en una cantidad superior a tres por ciento en peso respecto al peso total de la composicion farmaceutica, excluyendo dicha capa externa y dicha capa de barrera.
  17. 17. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion se encuentra en forma de una tableta y comprende:
    (A) dicho agente pepftdico,
    (B) L-lauroil-carnitina,
    (C) partfculas de acido cftrico recubiertas con un recubrimiento protector, en las que el acido cftrico total, excluyendo el recubrimiento protector, excede 200 miligramos en cada tableta,
    (D) un relleno de celulosa,
    (E) un ligante farmaceutico para la compresion en seca,
    (F) una capa externa de un recubrimiento enterico resistente a acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente pepftdico activo y las proteasas del estomago, y
    (G) una capa de barrera soluble en agua bajo dicha capa externa de recubrimiento enterico que separa dicho recubrimiento enterico de dicho acido recubierto, comprendiendo dicha capa de barrera un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona y encontrandose presente en una cantidad superior a tres por ciento en peso respecto al peso total de la composicion farmaceutica, excluyendo dicha capa externa y dicha capa de barrera, en la que dicha composicion ha sido comprimida en forma de tableta de manera que la perdida de peso maxima durante el ensayo de friabilidad no es superior a 1%.
  18. 18. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende:
    (A) dicho agente pepftdico,
    (B) un intensificador de la absorcion,
    (C) un ligante farmaceutico para la compresion en seco,
    (D) un desintegrante,
    (E) un glidante,
    (F) un lubricante,
    (G) por lo menos un acido farmaceuticamente aceptable, en el que dicho acido se encuentra presente en dicha composicion farmaceutica en una cantidad que, si dicha composicion se anadiese a 10 mililitros de solucion acuosa 0,1 M de bicarbonato sodico, resultana suficiente para reducir el pH de dicha solucion hasta un valor no superior a 5,5, en el que dicho acido comprende parftculas de acido que se recubren con un recubrimiento protector farmaceuticamente aceptable que es no acido y que presenta una solubilidad en agua de por lo menos un gramo por cada 100 mililitros de agua a temperatura ambiente,
    (H) un vehftculo protector resistente a los acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente pepftdico activo y las proteasas del estomago, y
    (I) una capa de barrera soluble en agua que separa dicho acido recubierto de dicho vehftculo protector, en el que los materiales de los parrafos (A) a (G) se mezclan completamente en una sola capa.
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  19. 19. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que dicho agente peptidico activo se selecciona de entre el grupo que consiste de insulina, vasopresina y calcitonina.
  20. 20. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que dicho peptido activo es PTH 1-31-amida.
  21. 21. Composicion farmaceutica segun De esta manera, el compuesto activo peptidico, en algunas realizaciones, podna ser peptido 1 de tipo glucagon (GLP1) o analogos del mismo, desmopresina (DDAVP), leuprolido, amida de 2,6-dimetiltirosina-D-arginina-fenilalanina-lisina (DMT-DALDA) y peptidomimeticos.
  22. 22. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que dicho peptido activo es calcitonina de salmon.
  23. 23. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 22, en la que la composicion se encuentra en forma de una tableta y comprende:
    (A) dicha calcitonina de salmon,
    (B) un intensificador de absorcion lauroil-carnitina,
    (C) partfculas de acido cftrico recubiertas con un recubrimiento protector, en las que el acido cftrico total, excluyendo el recubrimiento protector, excede 200 miligramos en cada tableta,
    (D) un relleno de celulosa,
    (E) un ligante farmaceutico para la compresion en seca,
    (F) una capa externa de un recubrimiento enterico resistente a acidos eficaz para transportar dicha composicion farmaceutica a traves del estomago de un paciente, evitando simultaneamente el contacto entre dicho agente peptfdico activo y las proteasas del estomago, y
    (G) una capa de barrera soluble en agua bajo dicha capa externa de recubrimiento enterico que separa dicho recubrimiento enterico de dicho acido recubierto, comprendiendo dicha capa de barrera un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona y encontrandose presente en una cantidad superior a tres por ciento en peso respecto al peso total de la composicion farmaceutica, excluyendo dicha capa externa y dicha capa de barrera, en la que dicha composicion ha sido comprimida en forma de tableta de manera que la perdida de peso maxima durante el ensayo de friabilidad no es superior a 1%.
  24. 24. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 10 a 15 o 18 a 23, en la que la composicion es una unica tableta o capsula.
  25. 25. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, en la que el tamano de partfcula medio es de entre malla 30 y malla 140.
  26. 26. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 16, 17, 23 o 24, en la que la capa de barrera soluble en agua separa el vetftculo protector resistente a acidos del contenido restante mezclado.
  27. 27. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende:
    (a) calcitonina de salmon,
    (b) celulosa microcristalina,
    (c) acido cftrico recubierto con maltodextrina,
    (d) crospovidona,
    (e) copovidona, y
    (f) estearato de magnesio.
  28. 28. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 27, en la que la composicion comprende:
    (a) 0,2 mg de calcitonina de salmon,
    (b) 250 mg de celulosa microcristalina,
    (c) 500 mg de acido cftrico recubierto con maltodextrina,
    (d) 9 mg de crospovidona,
    (e) 40 mg de copovidona, y
    (f) 4 mg de estearato de magnesio.
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