ES2560327T3 - Métodos y composiciones para una velocidad de conducción nerviosa mejorada - Google Patents

Métodos y composiciones para una velocidad de conducción nerviosa mejorada Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) y heteroarilo, siempre que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno; R4 se selecciona de un ácido carboxílico, sulfato, fosfato, sulfonamida, fosfonamida y amida; X se selecciona de CH, N, O y S siempre que cuando X es O o S, uno de R1 y R2 está ausente; Y se selecciona de S, O y N-R3 en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo, alquil(C1-C4)-arilo, -OH o -NH2; G es un anillo de 5 ó 6 miembros aromático, heterocíclico o heteroarílico seleccionado de:**Fórmula** en donde el símbolo "*" indica el enlace compartido entre los anillos condensados A y G; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo(C1-C6), fenilo y alcoxilo(C1-C6), R6 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6 ), fenilo, bencilo, fenoxilo, benciloxilo, bencilamino, bifenilo, bifeniloxilo, naftilo y naftiloxilo; siempre que R6 y R8 no sean ambos hidrógeno; y R7 se selecciona de fenilo, bencilo, bifenilo, bifenilmetilo, naftilo y naftilmetilo; en donde cada grupo alquilo, alcoxilo, arilo, cicloalquilo, ariloxilo, arilalquilo, arilalquiloxilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. para usar en el tratamiento de la velocidad de conducción nerviosa deteriorada o revertir la velocidad de conducción nerviosa deteriorada.

Description

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aceptables incluyen tanto sales metálicas (inorgánicas) como sales orgánicas; una lista no exhaustiva de ellas se da en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990. Es bien conocido por un experto en la técnica que se elige una forma de sal apropiada basada en la estabilidad física y química, fluidez, higroscopicidad y solubilidad.
IV. Métodos de tratamiento para mejorar la VCN
Como se usa en esta memoria, "sujeto" o "individuo" o "paciente" se refiere a cualquier sujeto para quien o el que se desea la terapia, y generalmente se refiere al receptor de la terapia a practicar de acuerdo con la invención. El sujeto puede ser cualquier vertebrado, pero preferiblemente será un mamífero. Si es un mamífero, el sujeto será preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un ganado doméstico, sujeto de laboratorio o animal de compañía.
"Tratamiento" o "tratar", como se usa en esta memoria, significa cualquier intervención terapéutica en un sujeto, normalmente un sujeto mamífero, generalmente un sujeto humano, que incluye: (i) el alivio, es decir, causar un aumento de la VCN en el sujeto; (ii) la regresión de los síntomas, por ejemplo causando alivio de los síntomas resultantes de o asociados con la VCN deteriorada o afecciones que implican VCN deteriorada. (iii) prevención, es decir, hacer que los síntomas no se desarrollen, por ejemplo previniendo la progresión de los síntomas u otras afecciones que implican VCN deteriorada en un estado perjudicial; o (iv) inhibición, es decir, detener el desarrollo o desarrollo adicional de los síntomas, por ejemplo mitigando o inhibiendo completamente el deterioro activo (en curso). El tratamiento incluye profilaxis y terapia.
Como se usa en esta memoria, "mejora de la VCN" o "mejorar la VCN" se refiere a un cambio en los parámetros medidos de la VCN o de los síntomas asociados o indicativos hacia un estado final terapéuticamente deseado. Como se contempla y se usa en esta memoria, tal mejora no necesariamente implica ni exige la eliminación completa de los síntomas o un retorno al estado normal, ni siquiera lograr un estado terapéuticamente deseado del sujeto tratado. Más bien, la mejora incluye cualquier cambio medible hacia un estado deseado. Del mismo modo, "mayor VCN", como se usa en esta memoria, se refiere a cualquier aumento medible en la velocidad a la que se llevan a cabo las señales nerviosas o cualquier mejora medible en otros parámetros o síntomas.
El tratamiento de la VCN deteriorada para dar como resultado una mayor o mejorada VCN puede ser en sí mismo profiláctico de afecciones más perniciosas derivadas de la presencia de VCN deteriorada. Por ejemplo, la percepción sensorial deteriorada en las extremidades de los sujetos diabéticos puede dar como resultado lesiones, algunas debilitantes, que se pueden prevenir mediante la mejora de la VCN del sujeto para contrarrestar el deterioro de la percepción sensorial.
La profilaxis o terapia se puede lograr mediante una sola administración directa en un único momento o múltiples momentos. La administración se puede proporcionar también a un único o múltiples sitios. En ciertas realizaciones, un antagonista de receptores AT2 se puede administrar a un sujeto que no ha respondido, o que ha respondido negativamente, a la administración de terapias convencionales. Del mismo modo, en ciertas realizaciones, un antagonista de receptores AT2 se puede administrar a un sujeto que ha sido identificado como susceptible a efectos secundarios no deseados o prohibitivos de otros tratamientos de VCN deteriorada.
Por "cantidad eficaz", "cantidad terapéutica", o cantidad terapéuticamente eficaz", en el contexto de tratar o prevenir una afección, se entiende la administración de esa cantidad de compuesto activo a un individuo necesitado de tal tratamiento o profilaxis, ya sea en una dosis única o como parte de una serie, que es eficaz para la prevención de provocar un síntoma, controlar tales síntomas, y/o tratar los síntomas existentes, de esa afección. En particular, en el contexto de los presentes métodos, una cantidad eficaz significa la administración de una cantidad de antagonista de receptores AT2 eficaz para dar como resultado el aumento de la VCN medida. En este contexto, un aumento en la VCN medida puede ser reconocido por medida directa o comparativa de la VCN o mediante la valoración de los síntomas o afecciones correlativos o indicativos de una mayor o mejor VCN.
La cantidad eficaz variará dependiendo de la salud y estado físico del individuo a ser tratado, el grupo taxonómico del individuo a ser tratado, la formulación de la composición, la valoración de la situación médica, y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad caerá en un intervalo relativamente amplio que se puede determinar mediante ensayos de rutina, pero no cause efectos secundarios no deseados o intolerables. En general, el antagonista de receptores AT2 (o su sal farmacéuticamente aceptable) se administrará a un hombre de manera que, por ejemplo, se da una dosis oral diaria de hasta 50 mg/kg de peso corporal, especialmente hasta 10 mg/kg o una dosis parenteral diaria de hasta 5 mg/kg de peso corporal, especialmente hasta 1 mg/kg, en dosis divididas si es necesario.
En otros ejemplos no limitantes, una dosis puede también comprender aproximadamente 1 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 microgramos/kg de peso corporal, aproximadamente 50 microgramos/kg de peso corporal, aproximadamente 100 microgramos/kg de peso corporal, aproximadamente 200 microgramos/kg de peso corporal, aproximadamente 350 microgramos/kg de peso corporal, aproximadamente 500 microgramos/kg de peso corporal, aproximadamente 1 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 miligramos/kg de peso corporal, aproximadamente 10 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 20 miligramos/kg de peso corporal, aproximadamente 50 miligramos/kg de peso corporal por
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administración, y cualquier intervalo derivable de ellos. En ejemplos no limitantes de un intervalo derivable de los números listados en esta memoria, se puede administrar un intervalo de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal a aproximadamente 500 miligramos/kg de peso corporal, etc.
La cantidad eficaz para cualquier sujeto particular o clase de sujetos o taxón se puede determinar convenientemente a través de ensayos de rutina en donde se mide la VCN o se valora un síntoma correlacionado antes del tratamiento, se da una dosis inicial de hasta 50 mg/kg de peso corporal, especialmente hasta 10 mg/kg o una dosis parenteral diaria de hasta 5 mg/kg de peso corporal, especialmente hasta 1 mg/kg, seguido por medida posterior de la VCN o valoración de un síntoma o afección correlacionados. Los ajustes en la dosis o las dosis o régimen de dosis se pueden hacer basados en el grado de mejora o resultado exitoso logrado con la dosis inicial. La monitorización adicional de síntomas mejorados o de mayor VCN puede ser continua y las dosis se pueden ajustar en consecuencia. Puede ser aconsejable administrar la composición que comprende un antagonista de receptores AT2 en una dosis baja, después aumentar la dosis según sea necesario para lograr el objetivo terapéutico deseado. Se pueden administrar cantidades crecientes de un antagonista de receptores AT2 hasta que se detecte un aumento de la VCN o se logre una reducción o mitigación de los síntomas relacionados.
La dosis se puede repetir como sea necesario según lo determinado por los expertos normales en la técnica. Por tanto, en algunas realizaciones de los métodos expuestos en esta memoria, se contempla una sola dosis. En otras realizaciones se contemplan dos o más dosis. Cuando a un sujeto se administra más de una dosis, el intervalo de tiempo entre dosis puede ser cualquier intervalo de tiempo según lo determinado por los expertos normales en la técnica. Por ejemplo, el intervalo de tiempo entre dosis puede ser aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas, aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas, aproximadamente 10 horas a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 1 día a aproximadamente 2 días, aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o más largo, o cualquier intervalo de tiempo derivable dentro de cualquiera de estos intervalos enumerados.
De modo similar, la elección de antagonista de receptores AT2 para un particular sujeto o régimen terapéutico puede depender de la salud y estado físico del individuo a ser tratado, el grupo taxonómico del individuo a ser tratado, la formulación de la composición, la valoración de la situación médica, y otros factores relevantes. Al hacer tales selecciones se puede hacer referencia a relaciones conocidas entre variaciones en la estructura y sustituyentes de los compuestos de la fórmula (I) con el fin de lograr un resultado deseado en cualquier marco terapéutico particular o formulación. La valoración de los factores relevantes para cualquier antagonista particular de receptores AT2 para un particular sujeto o régimen terapéutico está bien dentro del alcance de la experimentación de rutina en la técnica.
V. Formulaciones farmacéuticas
Algunos de los métodos expuestos en esta memoria se refieren a métodos que implican la administración de una cantidad farmacéuticamente y/o terapéuticamente eficaz de un antagonista de receptores AT2 con objetivos de aumentar la VCN. Un antagonista de receptores AT2 se puede administrar mediante métodos convencionales cualesquiera disponibles para usar en conjunción con productos farmacéuticos, ya sea como un ingrediente individual terapéuticamente activo o en una combinación de ingredientes terapéuticamente activos. Un antagonista de receptores AT2 se puede administrar solo, pero se administrará generalmente con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
Un antagonista de receptores AT2 puede ser exhaustivamente purificado y/o dializado para separar moléculas no deseadas de bajo peso molecular y/o dializado para formulación más fácil en un vehículo deseado, cuando sea apropiado. Tales métodos son muy conocidos en la técnica. Entonces los compuestos activos se formularán generalmente para administración por cualquier vía conocida, tal como administración oral o parenteral. Los métodos de administración se discuten con más detalle a continuación.
Cualquier compuesto discutido en esta memoria se contempla como comprendido en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos activos (por ejemplo, un antagonista de receptores AT2) o agentes adicionales disueltos o dispersos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las frase "aceptable farmacéutica o farmacológicamente" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra perjudicial cuando se administran a un animal tal como, por ejemplo, un ser humano, según corresponda. La preparación de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto activo o ingrediente activo adicional será conocida por los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción, como se ejemplifica por Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, incorporada aquí por referencia.
Además, para administración animal (por ejemplo, humana), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza como se requiere por el Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA de EE.UU.
Como se usa en esta memoria "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, agentes de conservación (por ejemplo, agentes
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En experimentos finales, las ratas se anestesiaron con tiobutabarbital (50-100 mg kg-1 i.p.) La tráquea se canuló para respiración artificial. El nivel de anestesia se controló observando cualquier reacción de la presión arterial a la manipulación, siendo dado anestésico tiobutabarbital suplementario como fuese necesario. Como se describe con detalle por Cameron et al., (Q. J. Expt Physiol, 74;917-926, 1989 y Diabetes, 40:532-539, 1991), el nervio ciático se expuso entre la escotadura ciática y la rodilla. Se colocaron electrodos de estimulación bipolar cerca del nervio en la escotadura y la rodilla. Un electrodo bipolar concéntrico se insertó en el músculo tibial anterior para monitorizar la actividad electromiográfica evocada (EMG). Los potenciales evocados desde cada sitio estimulante se promediaron 8 veces. La velocidad de conducción nerviosa (VCN) motora se calculó dividiendo la distancia entre electrodos estimulantes por la diferencia de latencia media entre los inicios de los potenciales EMG evocados desde los 2 sitios. La temperatura del nervio se controló usando una sonda de termopar, y se mantuvo en el intervalo 36-38°C mediante calor radiante. La temperatura corporal también se mantuvo alrededor de 37°C usando una manta calentada.
La VCN sensorial se midió para el nervio safeno sensorial entre la ingle y mitad de la pata de una manera similar, excepto que los potenciales directos evocados del nervio se registraron en el tobillo usando un electrodo unipolar de gancho de platino.
Los valores de referencia para la comparación de los datos de la VCN después del tratamiento con la sal sódica de Compuesto 1 se obtuvieron a partir de control no diabético y control diabético de 8 semanas durante el curso de estos estudios.
Resultados: Los datos para las ratas diabéticas individuales tratadas por vía oral con la sal sódica de Compuesto 1 se dan en la Tabla 1. Todos los animales mostraron una modesta pérdida de peso durante el periodo de 8 semanas, de acuerdo totalmente con las características del modelo diabético. Al final del periodo experimental, los animales permanecían en buen estado y alerta en el aspecto conductual, no estaban caquéxicos y tenían buenos pesos corporales finales. Medidas no en ayunas de glucosa en plasma confirmaron el estado diabético.
Los datos de la VCN en medias de grupos se muestran también en la Figura 1. Para la VCN motora del ciático, la reducción de aproximadamente 20% con la diabetes mostrada por los grupos de referencia se corrigió en gran parte mediante el tratamiento con Compuesto 1. Esto representa una reversión del 92,6±5,4% del déficit diabético. Estadísticamente (ANOVA de una vía seguido por la prueba de Bonferroni), los datos del grupo tratado con Compuesto 1 no eran significativamente diferentes de los del grupo control no diabético, y mejoraron notablemente (p<0.001) en comparación con la diabetes no tratada. Una tendencia similar se observó para la VCN sensorial del safeno (Figura 1). El 17% del déficit diabético para los grupos de referencia se corrigió en 99,2±5,0% (p<0.001) mediante tratamiento oral con la sal sódica del Compuesto 1.
Tabla 1: Datos para ratas diabéticas individuales tratadas con 1,048 mg/kg de sal sódica de Compuesto 1
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Peso inicial Peso final Glucosa en sangre VCN motora VCN sensorial
Rata
(g) (g) (mM) (m/s)) (m/s))
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2
456 425 28,1 63,81 60,74
3
472 429 26,2 62,87 62,50
4
462 380 55,6 62,30 60,63
5
479 389 32,4 62,84 62,50
6
433 393 49,6 62,50 60,41
7
468 390 27,8 63,90 62,50
8
459 353 28,2 62,69 60,71
9
460 366 38,6 64,95 57,57
10
464 418 36,2 61,75 62,50
Media
462 390 35,57 63,72 61,10
EEM
4 9 3,30 0,75 0,51
Valores de referencia: Controles no diabéticos (n = 10); VCN motora 64,7±0,7 m/s, VCN sensorial 61,0±0,6 m/s. Controles diabéticos (n = 10); VCN motora 50,2±0,5 m/s, VCN sensorial 51,8±0,7 m/s.
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Ejemplo 2: Dosis respuesta para la sal sódica de Compuesto 1 en la restauración de la conducción nerviosa sensorial y motora en ratas diabéticas
Métodos: Se indujo diabetes en Sprague-Dawley macho maduras (19 semanas de edad) mediante una sola inyección de STZ i(40-45 mg/kg i.p.). El estado diabético se controló semanalmente usando tiras de prueba disponibles comercialmente para la sangre (vena de la cola) y niveles de glucosa en orina. El peso corporal también se controló diariamente. Los criterios para el estado diabético fueron: glucosa en sangre > 19,9 mM, glucosuria, y ninguna evidencia de aumento de peso corporal. La duración de la diabetes fue de 8 semanas, y se dio tratamiento durante las 2 últimas semanas con Compuesto 1 (a grupos de 10 ratas diabéticas se les dio la sal sódica del Compuesto 1 en dosis de 0,1048, 0,0349 o 0,01048 mg/kg disueltos en agua, diariamente por sonda).
En experimentos finales, las ratas se anestesiaron con tiobutabarbital (50-100 mg kg-1 i.p.) La tráquea se canuló para respiración artificial. El nivel de anestesia se controló observando cualquier reacción de la presión arterial a la manipulación, siendo dado anestésico tiobutabarbital suplementario como fuese necesario. El nervio ciático se expuso entre la escotadura ciática y la rodilla. Se colocaron electrodos de estimulación bipolar cerca del nervio en la escotadura y la rodilla. Un electrodo bipolar concéntrico se insertó en el músculo tibial anterior para monitorizar la actividad electromiográfica evocada (EMG). Los potenciales evocados desde cada sitio estimulante se propiediaron 8 veces. La VCN motora se calculó dividiendo la distancia entre electrodos estimulantes por la diferencia de latencia media entre los inicios de los potenciales EMG evocados desde los 2 sitios. La temperatura del nervio se controló usando una sonda de termopar, y se mantuvo en el intervalo 36-38°C mediante calor radiante. La temperatura corporal también se mantuvo alrededor de 37°C usando una manta calentada. La VCN sensorial se midió para el nervio safeno sensorial entre la ingle y mitad de la pata de una manera similar, excepto que los potenciales directos evocados del nervio se registraron en el tobillo usando un electrodo unipolar de gancho de platino. Los valores de referencia para la comparación de los datos de la VCN se obtuvieron de ratas control no diabéticas y ratas control diabéticas de 8 semanas.
Resultados: Los datos para ratas diabéticas individuales tratadas por vía oral con la sal sódica de Compuesto 1 a diferentes dosis se dan en las Tablas 2 a 4 y los datos obtenidos previamente para 1,048 mg/kg se muestran en la Tabla 1. Todos los animales mostraron una modesta pérdida de peso durante el periodo de 8 semanas, de acuerdo totalmente con las características del modelo diabético. Al final del periodo experimental, los animales permanecían en buen estado y alerta en el aspecto conductual, no estaban caquéxicos y tenían buenos pesos corporales finales. Medidas no en ayunas de glucosa en plasma confirmaron el estado diabético.
Las curvas dosis-respuesta para la VCN motora y sensorial se representan gráficamente en la Figura 2, junto con las mejores curvas sigmoideas de ajuste para la estimación de los valores de ED50. Para la VCN motora del ciático, la reducción de aproximadamente 20% con la diabetes mostrada por los grupos de referencia se corrigió con dependencia de la dosis por tratamiento oral con la sal sódica de Compuesto 1, con una ED50 de 0,044 mg/kg. Una tendencia similar se observó para la VCN sensorial del safeno, siendo la ED50 0,02 mg/kg.
Tabla 2: Datos para ratas diabéticas individuales tratadas con 0,1048 mg/kg de sal sódica de Compuesto 1
Rata
Peso inicial (g) Peso final (g) Glucosa en sangre (mM) VCN motora (m/s) VCN sensorial (m/s)
1
491 374 30,0 60,00 58,33
2
491 440 52,2 58,33 55,83
3
484 398 30,3 59,13 61,11
4
510 363 31,0 61,48 62,96
5
458 298 27,5 60,00 61,22
6
459 315 27,6 58,62 56,67
7
463 357 32,0 63,63 63,16
8
468 346 32,8 64,15 62,50
9
456 392 34,2 59,02 63,04
10
493 405 31,8 60,78 62,50
imagen14
imagen15 imagen16 imagen17 imagen18 imagen19
Media
477 369 32,94 60,51 60,73
EEM
6 14 2,36 0,68 0,92
17
Tabla 3: Datos para ratas diabéticas individuales tratadas con 0,0349 mg/kg de sal sódica de Compuesto 1
Rata
Peso inicial (g) Peso final (g) Glucosa en (mM) sangre VCN motora (m/s) VCN sensorial (m/s)
1
500 368 32,2 imagen20 54,55 57,72
2
500 368 28,7 imagen21 56,06 56,72
3
530 369 34,6 imagen22 56,15 57,43
4
483 427 30,3 imagen23 57,38 57,94
5
500 400 37,8 imagen24 56,90 55,60
6
463 396 34,6 imagen25 57,89 59,95
7
467 332 30,3 imagen26 59,32 56,00
8
463 307 30,4 imagen27 56,67 57,50
9
485 277 39,6 imagen28 53,68 55,93
10
462 327 27,8 imagen29 58,18 57,73
imagen30
imagen31 imagen32 imagen33 imagen34 imagen35
Media
485 357 32,63 imagen36 56,68 57,25
EEM
7 15 1,30 imagen37 0,56 0,42
Tabla 4: Datos para ratas diabéticas individuales tratadas con 0,01048 mg/kg de sal sódica de Compuesto 1
Rata
Peso inicial (g) Peso final (g) Glucosa en (mM) sangre VCN motora (m/s) VCN sensorial (m/s)
1
494 386 28,4 imagen38 50,70 53,85
2
463 312 37,2 imagen39 52,38 53,19
3
501 374 26,7 imagen40 54,92 55,47
4
535 436 34,2 imagen41 55,17 56,07
5
523 346 37,6 imagen42 54,10 51,59
6
567 438 39,8 imagen43 50,78 54,39
7
516 349 38,4 imagen44 54,03 55,30
8
452 329 33,2 imagen45 51,60 51,82
9
466 364 27,9 imagen46 51,96 51,85
10
483 385 32,4 imagen47 56,90 55,81
imagen48
imagen49 imagen50 imagen51 imagen52 imagen53
Media
500 372 33,58 imagen54 53,25 53,93
EEM
12 14 1,57 imagen55 0,69 0,58
Ejemplo:3 Selectividad del Compuesto 1 para el receptor AT2
La selectividad del Compuesto 1 para el receptor AT2 se determinó en un ensayo in vitro de unión a receptores AT1 y AT2 humanos.
18
imagen56
imagen57
imagen58
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22

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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