ES2560669T3

ES2560669T3 - Composiciones de tiacumicinas estables

Info

Publication number: ES2560669T3
Application number: ES08724557.7T
Authority: ES
Inventors: Suketu Sanghvi; Mark Roach; Joseph F. Zhou; Ping He; Michael Mittleberg
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2016-02-22
Anticipated expiration: 2028-01-17
Also published as: BRPI0806713A2; CN105169396A; EP2121716B1; US20130065844A1; HRP20151438T1; CN102015747A; BRPI0806713A8; JP2010516677A; SI2121716T1; HUE028671T2; ZA200905134B; JP2014205701A; TW200938187A; RU2009128612A; EP2121716A1; JP5635266B2; WO2008091518A1; US20080176927A1; PT2121716E; CA2676003C

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la fórmula:**Fórmula** una cantidad estabilizante de uno o más antioxidantes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, galato de dodecilo, galato de etilo, galato de octilo, alfa tocoferol, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, ácido fumárico y ácido málico y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidón, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón de sodio, alcohol isopropílico, estearato de magnesio y combinaciones de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones de tiacumicinas estables Campo de la invencion

La invencion se refiere en general al campo de las formulaciones medicinales y mas particularmente a metodos de preparacion de composiciones farmaceuticas de una o mas tiacumicinas como se definen por las reivindicaciones, tales como la difimicina, que son sustancialmente estables para permitir un mayor periodo de validez y metodos mejorados de tratamiento.

Antecedentes de la invencion

Los tiacumicinas son una familia de compuestos estructuralmente relacionados que contienen un anillo macrolido de 18 miembros. Se han desvelado miembros de la familia tiacumicina (por ejemplo, la tiacumicina A-F), por ejemplo, por la Patente de los EE.UU. N.° 4.918.174 y por J. Antibiotics, 1987, 575-888. Las tiacumicinas se han desvelado como poseedoras de actividad frente a diversos patogenos bacterianos. Asi, generalmente se espera que las tiacumicinas sean utiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en los mamiferos y especialmente aquellas del tracto gastrointestinal. Los ejemplos de dichos tratamientos incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) y otras enfermedades, infecciones y/o afecciones, tales como la colitis, la colitis pseudomembranosa, la diarrea asociada a antibioticos y las infecciones por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus, tales como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), los Enterococcus, tales como los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV), y enfermedades similares, incluyendo, pero no limitadas a la enterocolitis clostridial, la diarrea neonatal, la enterocolitis asociada a antibioticos, la enterocolitis esporadica, la enterocolitis nosocomial, la colitis membranosa, la diarrea infecciosa y el sindrome del intestino irritable. Vease, por ejemplo, el documento WO2006/085838, el documento WO2005/112990, el documento US2006/0100164 y Swanson et al., "In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B and C against Clostridium difficile", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (junio de 1991), pags. 1108-1111.

La difimicina, tambien descrita como 3-[[[6-desoxi-4-0-(3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil)-2-0-metil-p-D- manopiranosil]oxi]-metil]-12(R)-[[6-desoxi-5-C-metil-4-0-(2-metil-1 -oxopropil)-p-D-lixohexopiranosil]oxi]-11 (S)-etil- 8(S)-hidroxi-18(S)-(1(R)-hidroxietil)-9,13,15-trimetiloxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-ona, es un antibiotico de espectro reducido con la siguiente estructura general.

imagen1

Se desvelan procesos para la obtencion de difimicina y sus derivados, por ejemplo, en la Publicacion de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.2 2006/0257981 y en las patentes de los EE.UU. N.2 5.583.115 y N.2 5.767.096.

Como se ha descubierto que las tiacumicinas tienen propiedades de flujo deficientes y problemas de estabilidad en presencia de humedad, las composiciones de estos farmacos que serian estables en presencia de humedad son altamente deseables. La presente invencion satisface esta necesidad de nuevas formulaciones de tiacumicinas, tales como la difimicina, con una estabilidad y un periodo de validez aumentados.

El documento US 2006/0269485 A1 desvela un kit terapeutico para proporcionar una dosificacion segura y eficaz de un agente antibiotico, incluyendo un conjunto de envases de aerosol con las caracteristicas definidas. Revill et al., Drugs of the Future 2006, 31 (6): 494-497 describe la Tiacumicina B y el tratamiento con antibioticos macrolidos de la diarrea asociada a C. difficile.

El documento US 2006/0257981 A1 desvela metodos, procesos y materiales para la produccion y la recuperacion de las Tiacumicinas producidas mediante el cultivo de un microorganismo definido.

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El documento WO2006085838 desvela composiciones que comprenden el enantiomero C19R de la difimicina en combinacion con vehfculos farmaceuticos tales como la celulosa microcristalina y similares.

Sumario de la invencion

La presente invencion como se define por las reivindicaciones se refiere a composiciones que aumentan sustancialmente la estabilidad de la difimicina y de otros tiacumicinas. Asf, las realizaciones de la presente invencion evitan las disminuciones de las dosis eficaces de las composiciones de difimicina y aumentan sustancialmente el perfodo de validez de dichas composiciones.

Las realizaciones de la presente invencion proporcionan una composicion farmaceutica que es sustancialmente estable, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de difimicina, una cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes, preferentemente hidroxitolueno butilado y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes es de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 50 % del peso total de dicha composicion.

Las realizaciones de la presente invencion tambien proporcionan una composicion para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad, infeccion y/u otra afeccion asociadas con el uso de antibioticos, las quimioterapias contra el cancer o las terapias antivirales, que comprenden administrar una composicion farmaceutica que es sustancialmente estable, preferentemente en presencia de calor y/o humedad, a un sujeto, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de difimicina, una cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes definidos, preferentemente hidroxitolueno butilado y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Las enfermedades, infecciones y/o afecciones de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, la diarrea asociada a C. difficile (DACD), la colitis, la colitis pseudomembranosa, la diarrea asociada a antibioticos, las infecciones por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus o Enterococcus, la enterocolitis clostridial, la diarrea neonatal, la enterocolitis asociada a antibioticos, la enterocolitis esporadica, la enterocolitis nosocomial y el smdrome del intestino irritable. En una realizacion preferida, la enfermedad, infeccion y/u otra afeccion es la diarrea asociada a C. difficile (DACD).

Algunas realizaciones proporcionan una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de difimicina, hidroxitolueno butilado en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 5 % del peso total de dicha composicion y opcionalmente uno o mas de entre celulosa microcristalina, almidon, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio y estearato de magnesio.

En algunas realizaciones, la difimicina se administra con el compuesto relacionado A, el compuesto relacionado B, el compuesto relacionado C, el compuesto relacionado D, el compuesto relacionado E, el compuesto relacionado M, el compuesto relacionado G, el compuesto relacionado H, el compuesto relacionado I, el compuesto relacionado J, el compuesto relacionado K, el compuesto relacionado L, el compuesto relacionado M, el compuesto relacionado N, el compuesto relacionado O, la lipiarmicina A4, la tiacumicina A, la tiacumicina F o la tiacumicina C, combinaciones de los mismos o todos estos compuestos.

Las realizaciones de la presente invencion tambien proporcionan una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de difimicina, hidroxitolueno butilado en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 5 % del peso total de dicha composicion y opcionalmente uno o mas de entre celulosa microcristalina, almidon, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio y estearato de magnesio.

Otros aspectos, caracterfsticas y ventajas de la invencion se haran evidentes a partir de la descripcion detallada y las figuras siguientes.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 muestra posibles estructuras de compuestos relacionados con la difimicina.

La Figura 2 muestra un cromatograma de cromatograma lfquida de alto rendimiento (HPLC) en el momento cero de una formulacion que incluye difimicina pero no antioxidante.

La Figura 3 muestra un cromatograma de HPLC de un comprimido sometido a esfuerzo despues de dos meses a 40 °C/HR del 75 % que tiene una formulacion que incluye difimicina pero no antioxidante.

La Figura 4 muestra un cromatograma de HPLC en el momento cero de una formulacion que incluye difimicina y BHT.

La Figura 5 muestra un cromatograma de HPLC de un comprimido sometido a esfuerzo despues de dos meses a 40 °C/HR del 75 % que tiene una formulacion que incluye difimicina y BHT.

Descripcion detallada de la invencion

Las realizaciones de la presente invencion incluyen una composicion farmaceutica que es sustancialmente estable que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de difimicina, una cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes definidos y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

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Como se usa en el presente documento, "sustancialmente estable" significa que el principio activo tiene mas de o igual a aproximadamente el 90 % del ensayo del principio activo inicialmente presente en la composicion en el tiempo 0 en las condiciones indicadas durante al menos aproximadamente 6 meses, preferentemente al menos aproximadamente 1 ano, mas preferentemente al menos aproximadamente 18 meses y mucho mas preferentemente al menos aproximadamente 2 anos. Como alternativa, una composicion es "sustancialmente estable" cuando la composicion tiene un incremento de no mas de aproximadamente el 1,5 % de impurezas relacionadas con la difimicina que la inicialmente presente en el tiempo 0, preferentemente menos de aproximadamente el 1,0 %, mas preferentemente menos de aproximadamente el 0,75 % y mucho mas preferentemente menos de aproximadamente el 0,50 %, despues del almacenamiento en las condiciones establecidas durante al menos aproximadamente 6 meses, preferentemente al menos aproximadamente 1 ano, mas preferentemente al menos aproximadamente 18 meses y mucho mas preferentemente al menos aproximadamente 2 anos. En realizaciones preferidas de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas son sustancialmente estables en presencia de cambios de humedad y/o temperatura normalmente presentes en productos de la industria farmaceutica (por ejemplo, durante, pero no limitado a, la fabricacion, el envasado, la distribucion, y/o el almacenamiento por los fabricantes, los distribuidores y/o los consumidores) durante aproximadamente 1, 2, 3 o 6 meses, preferentemente al menos aproximadamente 1 ano, mas preferentemente al menos aproximadamente 18 meses y mucho mas preferentemente al menos aproximadamente 2 anos.

El termino "impureza relacionada" se refiere a un producto de degradacion no deseado de las una o mas tiacumicinas, tal como el compuesto relacionado L, un producto de degradacion de la difimicina.

Las realizaciones de la presente invencion se consideran estables cuando se almacenan en condiciones de almacenamiento ambiente de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C, preferentemente de aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de hasta aproximadamente el 60 % (HR) (por ejemplo, una HR de al menos aproximadamente el 20 %, preferentemente una HR de al menos aproximadamente el 30 %, mas preferentemente una HR de al menos aproximadamente el 50 %) durante un periodo de al menos aproximadamente 1, 2 o 3 meses, preferentemente de al menos aproximadamente 6 meses, mas preferentemente de al menos aproximadamente 1 ano, incluso mas preferentemente al menos aproximadamente 18 meses y mucho mas preferentemente al menos aproximadamente 2 anos. Las realizaciones tambien se consideran estables cuando se almacenan a aproximadamente 40 °C, mas preferentemente en condiciones de almacenamiento aceleradas de aproximadamente 40 °C y una HR de hasta aproximadamente el 75 % (por ejemplo, una HR de al menos aproximadamente el 40 %, preferentemente una Hr de al menos aproximadamente el 50 %, mas preferentemente una HR de al menos aproximadamente el 60 % y mucho mas preferentemente una HR de aproximadamente el 75 %) durante un periodo de al menos 3 meses, preferentemente al menos aproximadamente 6 meses, mas preferentemente al menos 1 ano, incluso mas preferentemente al menos aproximadamente 18 meses y mucho mas preferentemente al menos aproximadamente 2 anos. Generalmente, una formulacion ensayada como estable en condiciones de almacenamiento aceleradas durante tres meses sera estable en condiciones de almacenamiento ambiente durante al menos aproximadamente dos anos.

La estabilidad de las realizaciones de la presente invencion puede evaluarse mediante cualesquier metodos conocidos por aquellos expertos en la tecnica. Por ejemplo, la estabilidad puede evaluarse a traves de un ensayo de HPLC y la determinacion de la pureza cromatografica. Las composiciones farmaceuticas de la FIG. 2-5 se evaluaron usando los siguientes parametros, procedimientos y calculos:

Fase movil A: Anadir 2,0 ml de acido trifluoroacetico a 2 l de agua de HPLC, filtrar y desgasificar.

Fase movil B: Anadir 1,0 ml de acido trifluoroacetico a 2 l de acetonitrilo, filtrar y desgasificar.

Columna: Columna de 4,6 x 150°mm que contiene octilsilano unido quimicamente a silice porosa o a

microparticulas de ceramica de 3 a 10°pm de diametro (por ejemplo, Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 3,5°pm o equivalente).

Detector: 230 nm.

Caudal: Aproximadamente 1,0 ml/min.

Volumen de inyeccion: Aproximadamente 10 pl.

Tiempo de proceso: Aproximadamente 20 min.

Tampon Citrato pH 4: Disolver aproximadamente 1,9 g de acido citrico anhidro en aproximadamente 1000 ml de

agua de calidad HPLC, ajustar el pH a 4,0 ± 0,1 con NaOH 10 N.

Diluyente: Mezclar 200 ml de tampon citrato pH 4 y 300 ml de acetonitrilo.

Programa de gradiente:

Tiempo (min): % de Fase Movil A % de Fase Movil B

0: 60 40

3,0: 50 50

14,0: 39 61

14,5: 60 40

El tiempo de retencion de las realizaciones de la presente invencion esta preferentemente dentro de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 minutos.

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Preparacion del patron: Pesar con precision aproximadamente 20 mg de la composicion farmaceutica en un matraz aforado de 100 ml. Agitar con formacion de vortice para disolver en y diluir al volumen con diluyente.

Preparacion de la muestra: Retirar con cuidado los comprimidos de no menos de 10 capsulas y limpiar cualquier polvo de placebo soplando suavemente con aire. Anotar con precision el peso total de los comprimidos y molerlos en un polvo fino. Transferir una parte del polvo pesada con precision, equivalente a aproximadamente 200 mg de la composicion farmaceutica, en un matraz aforado de 100 ml. Anadir diluyente a aproximadamente la mitad del matraz y agitar durante aproximadamente 30 minutos en un agitador mecanico. Diluir al volumen con diluyente, mezclar bien y filtrar una parte a traves de un filtro de membrana de 0,45°pm (Millex-HV o equivalente). Diluir adicionalmente 5,0 ml a 50,0 ml con diluyente.

Preparacion del placebo: Pesar con precision aproximadamente 150 mg de polvo de placebo en un matraz aforado de 100 ml. Anadir diluyente hasta aproximadamente la mitad del matraz y agitar durante aproximadamente 30 minutos en un agitador mecanico. Diluir al volumen con diluyente, mezclar bien y filtrar una parte a traves de un filtro de membrana de 0,45°pm (Millex-HV o equivalente). Diluir adicionalmente 5,0 ml a 50,0 ml con diluyente.

Idoneidad del sistema (Vease el Capitulo General sobre Cromatografia <621 > de la Farmacopea de los EE.UU.): Cromatografiar la preparacion patron y registrar las respuestas maximas como se indica en Procedimiento. La desviacion estandar relativa de las areas de los picos de las realizaciones de la presente invencion para inyecciones repetidas es preferentemente de no mas de aproximadamente el 5,0 %, mas preferentemente de no mas de aproximadamente el 2,0 %. El factor de cola de las realizaciones de la presente invencion es preferentemente de no mas de aproximadamente 5,0, mas preferentemente de no mas de aproximadamente 2,0.

Procedimiento: Inyectar por separado volumenes iguales (aproximadamente 10 pl) de preparaciones de diluyente, placebo, patron y muestra en el cromatografo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales.

Calcular los valores del ensayo usando la siguiente formula:

Rm PesoPa (mg) 100 (ml) PPC (mg) x 100

Ensayo % ---------x---------------------------------x P x------------------------------x 10 x-------------------------------------------

Rp DilPa (ml) PesoM (ml) RE (mg/cap)

donde:

Rm = Area del pico de la formulacion obtenida de la preparacion de la muestra Rp = Area del pico de la formulacion obtenida de la preparacion del patron P = Pureza del patron de referencia PesoPa = Peso del patron (mg)

DilPa = Dilucion del patron (ml)

PesoM = Peso de la muestra (mg)

PPC = Peso promediado del comprimido RE = Lo reivindicado en la etiqueta (mg/cap)

Sin tener en cuenta los picos originados a partir del diluyente y impurezas individuales y totales mediante las formulas:

% de impureza individual

del placebo, calcular el porcentaje p/p de las

Rt

— X 100 Rm

Impurezas totales (% w/w) = I % (w/w) impureza individual donde:

Ri = Area del pico de la impureza obtenida de la preparacion de la muestra.

Rm = Area del pico de la formulacion obtenida de la preparacion de la muestra.

Las realizaciones de la presente invencion incluyen composiciones farmaceuticas de difimicina, incluyendo diferentes formas polimorficas y derivados de las mismas y combinaciones de las mismas. Las cantidades de dosificacion terapeuticamente eficaces de difimicina, generalmente oscilan desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg y mas preferentemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg. Por tanto, las dosis de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg y aproximadamente 500 mg,

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preferentemente aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg.

En algunas realizaciones, la difimicina se administra con uno o mas de entre el compuesto relacionado A (TRR = 0,71, masa de 1028), el compuesto relacionado B (TRR = 0,75, masa de 989), el compuesto relacionado C (TRR = 0,78, masa de 0,81), el compuesto relacionado D (TRR = 0,81, masa de 970), el compuesto relacionado E (TRR =

0,84, masa de 1042), el compuesto relacionado F (TRR = 0,86, masa de 1022), el compuesto relacionado G (TRR =

0,88, masa de 1042), el compuesto relacionado H (TRR = 0,98, masa de 1042), el compuesto relacionado I (TRR =

1,03, masa de 1040), el compuesto relacionado J (TRR = 1,07, masa de 1056), el compuesto relacionado K (TRR =

1,11, masa de 1040), el compuesto relacionado L (TRR = 1,13, masa de 1070), el compuesto relacionado M (TRR =

1,13, masa de 1054), el compuesto relacionado N (TRR = 1,19, masa de 1070), el compuesto relacionado O (TRR =

1,23, masa de 1054), lipiarmicina A4 (TRR = 0,89, masa de 1042), tiacumicina C (TRR = 0,95, masa de 1056) y tiacumicina F (TRR = 0,92, masa de 1056). Opcionalmente, otras tiacumicinas, tales como la tiacumicina A (TRR 1,10) tambien pueden incluirse en realizaciones de la presente invencion. La Figura 1 desvela las estructuras generales de estos compuestos. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica contiene menos de aproximadamente el 20 %, preferentemente menos de o igual a aproximadamente el 10 % de dichas sustancias, tal como aproximadamente el 5 %. Por ejemplo, algunas realizaciones contienen en el tiempo 0: menos de aproximadamente el 10 % de los compuestos relacionados A a O, preferentemente menos de o igual a aproximadamente el 5 %, tal como aproximadamente el 1 %; menos de aproximadamente el 10 % de lipiarmicina A4, preferentemente menos de o igual a aproximadamente el 5 %, tal como aproximadamente el 1,5 %; menos de aproximadamente el 10 % de tiacumicina A, tiacumicina C, y/o tiacumicina F, preferentemente menos de o igual a aproximadamente el 5 %, tal como aproximadamente el 1 %.

Algunas realizaciones de la presente invencion pueden caracterizarse en el tiempo 0 mediante el perfil de HPLC representado sustancialmente por el cromatograma de la Figura 4 o como un comprimido sometido a esfuerzo despues de dos meses a 40 °C/HR del 75 % mediante el perfil de HPLC representado sustancialmente por el cromatograma de la Figura 5.

Los antioxidantes son uno o mas de los siguientes: hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, galato de dodecilo, galato de etilo, galato de octilo, alfa tocoferol, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, acido fumarico, acido malico, hidroxitolueno preferentemente butilado (BHT). Una cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes es generalmente de aproximadamente el 0,001 % a

aproximadamente el 50 % del peso total de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a

aproximadamente el 25 % del peso total de la composicion. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente invencion, una cantidad estabilizante de hidroxitolueno butilado (BHT) puede ser de aproximadamente el 0,001 % a

aproximadamente el 5 % del peso total de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a

aproximadamente el 0,5 % del peso total de la composicion y mas preferentemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,15 % del peso total de la composicion.

El uno o mas antioxidantes, tales como el BHT, puede anadirse a las realizaciones de la presente invencion en forma de un polvo seco, en una solucion (por ejemplo, usando disolventes tales como, pero no limitados a, alcohol isopropilico y metanol) o mediante cualesquier otras formas conocidas por aquellos expertos habituales en la tecnica.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden usarse para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad, infeccion y/u otra afeccion asociadas con el uso de antibioticos, las quimioterapias contra el cancer o las terapias antivirales. Las enfermedades, infecciones y/u otras afecciones pueden incluir, pero no se limitan a, las siguientes: diarrea asociada a C. difficile (DACD), colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea asociada a antibioticos e infecciones por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus o Enterococcus, enterocolitis clostridial, diarrea neonatal, enterocolitis asociada a antibioticos, enterocolitis esporadica, enterocolitis nosocomial, colitis membranosa, diarrea infecciosa y sindrome del intestino irritable. En una realizacion preferida, la enfermedad, infeccion y/u otra afeccion es la diarrea asociada a C. difficile (DACD).

Las composiciones farmaceuticas de realizaciones de la presente invencion pueden prepararse para su administracion por via oral, rectal, vaginal, transmucosa, transdermica, parenteral, subcutanea, intramuscular o intravenosa, preferentemente por via oral. Las composiciones pueden administrarse diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al dia) o con menor frecuencia (por ejemplo, una vez cada dos dias o una o dos veces por semana). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la difimicina puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg una vez o dos veces al dia.

Las composiciones de la presente invencion pueden comprender ademas uno o mas excipientes o ingredientes inactivos farmaceuticamente aceptables, que son adecuados para estos metodos de administracion y son generalmente conocidos por los expertos en la materia. Los ingredientes inactivos, por ejemplo, pueden solubilizar, suspender, espesar, diluir, lubricar, emulsionar, estabilizar adicionalmente, preservar, proteger, colorear, aromatizar y/o modelar los principios activos en una preparacion aplicable y eficaz que sea segura, practica y por lo demas aceptable para su uso. Ademas, pueden incluirse excipientes de acuerdo con el juicio del cientifico farmaceutico que formula el medicamento. Ademas, pueden incluirse otros principios activos para producir un medicamento de doble o

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multiples ingredientes.

Por ejemplo, uno o mas diluyentes y/o cargas inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azucar, manitol, celulosa microcristalina, almidones incluyendo el almidon de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio); uno o mas agentes de granulacion y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa incluyendo, pero no limitados a, celulosa microcristalina, almidones incluyendo el almidon de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos o acido alginico); uno o mas agentes aglutinantes (por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, goma arabiga, acido alginico, alginato de sodio, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de magnesio y aluminio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilenglicol) y uno o mas agentes lubricantes, sustancias de deslizamiento y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de zinc, acido estearico, silices, aceites vegetales hidrogenados o talco) y combinaciones de los mismos. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes tampon y similares, que se encuentran, por ejemplo, en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edicion, editado por Authur H. Kibbe, Asociacion Farmaceutica Estadounidense, Washington, DC.

Las formas de dosificacion solidas que pueden prepararse a partir de las composiciones farmaceuticas de las realizaciones de la presente invencion pueden incluir los comprimidos, los comprimidos encapsulados, las capsulas, los supositorios rectales o vaginales, las pildoras, las grageas, las pastillas para chupar, los granulos, las perlas, las microesferas, los microgranulos y los polvos, o cualquier combinacion de los mismos. Las formulaciones tambien pueden prepararse en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Estas formas de dosificacion liquidas pueden incluir diluyentes liquidos, ademas de los ingredientes solidos analizados anteriormente. Dichos diluyentes pueden incluir, pero no se limitan a, los disolventes, los agentes solubilizantes, los agentes de suspension y los emulsionantes tales como las soluciones de agua o de solucion salina, el etanol y otros alcoholes farmaceuticamente aceptables, el carbonato de etilo, el acetato de etilo, el propilenglicol, la dimetilformamida, los aceites farmaceuticamente aceptables tales como el de semilla de algodon, el de maiz, el de oliva, el de ricino y el de sesamo, los esteres de acidos grasos de sorbitan, el sorbitol de polioxietileno y el agar-agar. Generalmente se prefieren diluyentes acidos y neutros y mas preferentemente diluyentes acidos.

La composicion farmaceutica de las realizaciones de la presente invencion puede usarse para cualquier cantidad de dosificacion conveniente del principio activo. Generalmente, el nivel del principio activo puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con el criterio del medico, del farmaceutico, del cientifico farmaceutico o de otro experto en la materia. La cantidad de los ingredientes no activos restantes puede ajustarse segun sea necesario.

Las realizaciones de la presente invencion pueden ser de liberacion inmediata o modificada (por ejemplo, composiciones farmaceuticas que crean una concentracion sustancialmente constante del farmaco en el tracto intestinal durante un periodo prolongado de tiempo y composiciones farmaceuticas que tienen caracteristicas de liberacion modificada basadas en criterios temporales o ambientales. Vease, por ejemplo, Modified-Release Drug Delivery Technology, eds. M. J. Rathbone, J. Hodgraft y M. S. Roberts. Marcel Dekker, Inc. Nueva York). s

Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente invencion, un comprimido de liberacion inmediata comprende uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables incluyendo, pero no limitados a, uno o mas de entre celulosa microcristalina, almidon, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, talco, dioxido de silicio coloidal, povidona, acido citrico, poloxamero, glicolato de almidon de sodio, acido estearico y estearato de magnesio. En una realizacion, el uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de entre celulosa microcristalina, almidon, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio y estearato de magnesio. La celulosa microcristalina puede estar presente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 90 % del peso total de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % del peso total de la composicion. El almidon puede estar presente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 25 % del peso total de la composicion. La hidroxipropilcelulosa puede estar presente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 25 % del peso total de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 10 % del peso total de la composicion. El glicolato de almidon de sodio puede estar presente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 25 % del peso total de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 10 % del peso total de la composicion. El estearato de magnesio puede estar presente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 25 % del peso total de la composicion, preferentemente de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 10 % del peso total de la composicion.

Algunas realizaciones de la presente invencion pueden incluir uno o mas recubrimientos. El recubrimiento o los recubrimientos pueden aplicarse mediante cualquier tecnica convencional, tal como el recubrimiento por lavado, el recubrimiento en lecho fluido o el recubrimiento mediante pulverizacion. El recubrimiento o los recubrimientos pueden aplicarse en forma de una suspension, una pulverizacion, un polvo fino o un polvo. El recubrimiento o los recubrimientos pueden formularse para la liberacion inmediata, la liberacion retardada/enterica o la liberacion sostenida del segundo principio activo farmaceutico de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica. Se describen tecnicas de recubrimiento convencionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990).

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Habitualmente se utiliza un recubrimiento de liberacion inmediata para mejorar la elegancia del producto, asi como para formar una barrera contra la humedad y enmascarar el sabor y el olor. La degradacion rapida de la pelicula en el medio gastrico es importante, lo que conduce a la disgregacion y la disolucion efectivas. El EUDRAGIT® RD100 (Rohm) es un ejemplo de un recubrimiento de este tipo. Es una combinacion de un copolimero de metacrilato cationico insoluble en agua con un eter de celulosa hidrosoluble. En forma de polvo, es comodamente dosificable en una suspension facilmente pulverizable que se seca para dejar una pelicula lisa. Dichas peliculas se desintegran rapidamente en medios acuosos a una velocidad que es independiente del pH y del espesor de la pelicula.

Puede aplicarse una capa de recubrimiento protectora (es decir, recubrimiento de sellado), si se desea, mediante tecnicas de recubrimiento convencionales tales como el recubrimiento por lavado o el recubrimiento en lecho fluido usando soluciones de polimeros en agua o en disolventes organicos adecuados o mediante el uso de dispersiones acuosas de polimeros. Los materiales adecuados para la capa protectora incluyen los derivados de celulosa tales como la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la polivinilpirrolidona, el copolimero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, las dispersiones acuosas de etilcelulosa y similares. La capa de recubrimiento protectora puede incluir uno o mas antioxidantes, agentes quelantes, colorantes o tintes adicionales.

Puede aplicarse una capa de recubrimiento enterico sobre los nucleos con o sin recubrimiento de sellado mediante tecnicas de recubrimiento convencionales, tales como el recubrimiento por lavado o el recubrimiento en lecho fluido usando soluciones de polimeros en agua o en disolventes organicos adecuados o mediante el uso de dispersiones acuosas de polimeros. Todos los polimeros sensibles al pH disponibles comercialmente estan incluidos. El principio activo farmaceutico no se libera en el entorno acido del estomago aproximadamente por debajo del pH 4,5, pero no se limita a este valor. El principio activo farmaceutico deberia estar disponible cuando la capa sensible al pH se disuelve al pH mayor, despues de un cierto tiempo de retraso o despues de que la unidad pasa a traves del estomago. El tiempo de retardo preferido esta en el intervalo de uno a seis horas.

Los polimeros entericos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa, acido metacrilico/esteres metilicos de acido metacrilico copolimerizados tales como, por ejemplo, los materiales conocidos por el nombre comercial EUDRAGIT L12.5, L100 o EUDRAGIT S12.5, S100 o compuestos similares utilizados para obtener recubrimientos entericos. Tambien pueden aplicarse dispersiones o redispersiones de polimeros coloidales acuosos, por ejemplo EUDRAGIT L 30D-55, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT S100, la preparacion de EUDRAGIT 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC, AQUACOAT CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE 30D y 30DP (BASF); EASTACRYL 30D (Eastman Chemical).

Un recubrimiento pelicular de liberacion sostenida puede incluir un material insoluble en agua tal como una cera o una sustancia similar a la cera, alcoholes grasos, goma laca, zeina, aceites vegetales hidrogenados, celulosas insolubles en agua, polimeros de acido acrilico y/o metacrilico y cualesquier otros solidos lentamente digeribles o dispersables conocidos en la tecnica. El disolvente para el material de recubrimiento hidrofobo puede ser organico o acuoso. Preferentemente, el polimero hidrofobo se selecciona entre (i) un polimero celulosico insoluble en agua, tal como una alquilcelulosa, preferentemente etilcelulosa; (ii) un polimero acrilico o (iii) mezclas de los mismos. En otras realizaciones preferidas de la presente invencion, el material hidrofobo que comprende el recubrimiento de liberacion controlada es un polimero acrilico. Puede usarse cualquier polimero acrilico que sea farmaceuticamente aceptable para los propositos de la presente invencion. Los polimeros acrilicos pueden ser cationicos, anionicos o polimeros no ionicos y pueden ser acrilatos, metacrilatos, formados por acido metacrilico o esteres de acido metacrilico. Los ejemplos de polimeros acrilicos adecuados incluyen, pero no se limitan al acido acrilico y los copolimeros del acido metacrilico, los copolimeros del acido metacrilico, los copolimeros de metacrilato de metilo, los metacrilatos de etoxietilo, el metacrilato de cianoetilo, el metacrilato de metilo, los copolimeros, los copolimeros del acido metacrilico, los copolimeros de metacrilato de metilo, los copolimeros de metacrilato de metilo, los copolimeros de metacrilato de metilo, el copolimero del acido metacrilico, el copolimero de metacrilato de aminoalquilo, los copolimeros del acido metacrilico, los copolimeros de metacrilato de metilo, el poli(acido acrilico), el poli(acido metacrilico), el copolimero de alquilamina del acido metacrilico, el poli(metacrilato de metilo), el poli(acido metacrilico) (anhidrido), el metacrilato de metilo, el polimetacrilato, el copolimero de metacrilato de metilo, el poli(metacrilato de metilo), el copolimero de poli(metacrilato de metilo), la poliacrilamida, el copolimero de metacrilato de aminoalquilo, el poli(acido metacrilico anhidrido) y los copolimeros de metacrilato de glicidilo.

Puede incluirse un recubrimiento de barrera entre un recubrimiento y otro recubrimiento o el exterior de la forma de dosificacion preliminar (por ejemplo, el comprimido, la cubierta de la capsula, etc.). El recubrimiento de barrera puede estar comprendido por un recubrimiento de liberacion enterica/retardada (como anteriormente) o una capa de barrera (no funcional), que sirve como un recubrimiento protector para evitar que la humedad entre en contacto con el componente farmaceutico interno o para evitar la lixiviacion desde el interior del recubrimiento de barrera hacia un componente farmaceuticamente activo exterior o viceversa. Un recubrimiento de barrera contra la humedad puede estar comprendido por cualquier tipo de recubrimiento aplicable conocido por aquellos expertos en la materia.

En algunas realizaciones de la presente invencion, los ingredientes solidos de la formulacion se mezclan, se granulan opcionalmente, tal como mediante granulacion seca o humeda, y se comprimen en comprimidos y opcionalmente se recubren. La compresion y/o el recubrimiento pueden conseguirse por medios industriales

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convencionales. Si procede, la velocidad del recipiente y el caudal de pulverizacion objetivo pueden ajustarse para adaptarse al comprimido particular que se recubre. Puede usarse cualquier recubrimiento adecuado de acuerdo con la presente invencion.

En otras realizaciones, la composicion farmaceutica puede usarse para rellenar capsulas tales como las capsulas de gelatina dura o usarse para preparar cualquier otra forma de dosificacion solida conveniente. Las composiciones de acuerdo con la invencion pueden almacenarse en forma de polvos, granulados, productos intermedios, suspensiones o soluciones antes de la adicion de los excipientes farmaceuticos deseados adicionales para la produccion de formas de dosificacion finales, tales como comprimidos o capsulas de relleno solido, o formas de dosificacion liquidas finales tales como soluciones, jarabes, suspensiones, emulsiones y similares.

Las formas de dosificacion solidas de las realizaciones de la presente invencion pueden ser de cualquier color o combinacion de uno o mas colores. Las formas de dosificacion solidas tambien pueden ser de cualquier forma, por ejemplo, de forma plana y/u ovalada.

Las formas de dosificacion solidas pueden distribuirse en cualquier forma. Por ejemplo, los comprimidos o las capsulas pueden distribuirse en envases de tipo blister (por ejemplo, ACLAR® 2000 o envases de tipo blister de PVDC, preferentemente envases de tipo blister de aluminio-aluminio) o en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE), que incluyen preferentemente un desecante y/o un precinto de induccion, tal como un cierre de seguridad a prueba de ninos con un sello de induccion. Puede incluirse cualquier numero de comprimidos o capsulas en un envase de dosis unitarias, tal como un envase de tipo blister, incluyendo pero no limitado a 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 56, 75 o 100 comprimidos o capsulas.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invencion y no debe interpretarse que limitan la presente invencion de ninguna manera.

Ejemplo 1: Composicion farmaceutica de Difimicina

Una composicion farmaceutica de difimicina se preparo con los ingredientes que se muestran en la Tabla I.

Tabla I

Ingrediente: Peso/comprimido (mg)

Difimicina: 200,0

Celulosa microcristalina: 76,7

Almidon: 40,0

Hidroxipropilcelulosa: 16

Hidroxitolueno butilado (BHT): 0,3

Glicolato de almidon de sodio: 6.0

Metanol: (no en el producto terminado)

Agua purificada: (no en el producto terminado)

Estearato de magnesio: 3

La difimicina se mezclo con celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH 101), almidon (por ejemplo, Starch 1500), glicolato de almidon de sodio e hidroxipropilcelulosa. La mezcla se pulverizo con una solucion de BHT en metanol. La mezcla pulverizada se granulo con hidroxipropilcelulosa mediante granulacion de alta cizalla en agua y se seco en un secador de lecho fluido. Se anadio mas glicolato de almidon de sodio. La composicion resultante se lubrico con estearato de magnesio y se comprimio en un comprimido biconvexo con forma de capsula. Algunos de los comprimidos se usaron con el polvo de celulosa microcristalina para rellenar capsulas coni-snap grises, de tamano 0, antes de la compresion. No menos del 85 % de los principios activos de las formas de dosificacion solidas se disolvieron en 30 minutos en 900 ml de un medio de laurilsulfato de sodio al 3,0 % mediante el metodo de la paleta de la USP a 100 rpm y 37 °C.

Ejemplo 2: Una comparacion de la estabilidad de las formulaciones de Difimicina

La estabilidad de las formulaciones de la Tabla II, que tienen difimicina con BHT, BHA o ningun antioxidante se compararon en la Tabla III. Los comprimidos se almacenaron a 40 °C con una humedad relativa del 75 % (HR) en recipientes farmaceuticos de HDPE convencionales con precintos de induccion y con o sin un desecante. Se analizaron muestras de estos comprimidos para determinar los niveles de impurezas usando un ensayo de cromatografia liquida de alta resolucion (HPLC) convencional.

Tabla II

Ingredientes: Formulacion (sin antioxidante) (mg) Formulacion con antioxidante (mg)

Difimicina: 200 200

Celulosa microcristalina: 83 83

Almidon: 40 40

Glicolato de almidon de sodio: 6 6

Hidroxipropilcelulosa: 16 16

BHT o BHA: N/A 0,3

Alcohol isopropilico: N/A (no en el producto terminado)

Glicolato de almidon de sodio: 8 8

Agua purificada: (no en el producto terminado) (no en el producto terminado)

Estearato de magnesio: 3 3

Tabla III

: Tiempo Ensayo % % de Compuesto Relacionado L (TRR 1,13)

Difimicina (sin antioxidante): Inicial 102,9 0,314

1 mes (con desecante): 95,4 0,398

2 meses (con desecante): 97,3 0,450

2 meses (sin desecante): 99,7 0,460

Difimicina con BHA: Inicial 99,4 0,306

1 meses (con desecante): 96,0 0,381

2 meses (con desecante): 97,1 0,389

2 meses (sin desecantes): 97,1 0,368

Difimicina con BHT: Inicial 100,2 0,312

1 mes (con desecante): 96,5 0,338

2 meses (con desecante): 97,8 0,370

2 meses (sin desecantes ): 98,1 0,350

Se cree que el Compuesto Relacionado L de la Tabla III, que tiene un tiempo de retencion relativo (TRR) de 1,13, es 5 un producto de oxidacion de la difimicina. La FIG. 1 desvela una posible estructura del compuesto relacionado L.

Ejemplo 3: Estabilidad con diferentes formas de dosificacion y envases

Como se muestra en la Tabla IV, la estabilidad de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion con 10 difimicina con diferentes formas de dosificacion solidas y envases se comparo a 25 °C/HR del 60 %.

Tabla IV

Condiciones: Tiempo Disolucion (% en 30 minutos) Ensayo(%)

Frascos de HDPE

Comprimidos nucleo, precinto de induccion, sin desecante: Inicial 102 99,0

1 mes*: -- -

2 meses: 97 97,0

3 meses: 93 95,8

Comprimidos nucleo, precinto de induccion, con desecante: Inicial 102 99,0

1 mes*: -- -

2 meses: 98 96,5

3 meses: 95 98,1

Sobre-encapsulado, sin precinto, con desecante: Inicial 102 99,0

1 mes: 97 99,4

2 meses*: -- -

3 meses: 99 98,8

Sobre-encapsulado, precinto de induccion, con desecante: Inicial 102 99,0

1 mes*: -- 99,2

2 meses: 98 98,2

3 meses: 99 97,3

Envases de tipo blister

Comprimidos nucleo, envases de tipo blister de Al-Al: Inicial 98 100,6

1 mes: 97 100,2

: 2 meses* -- --

3 meses*: -- --

* Datos no recogidos en este periodo de tiempo.

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto con la formula:

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una cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, galato de dodecilo, galato de etilo, galato de octilo, alfa tocoferol, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, acido fumarico y acido malico y, opcionalmente, uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidon, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio, alcohol isopropilico, estearato de magnesio y combinaciones de los mismos.
2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica es sustancialmente estable en presencia de humedad.
3. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica es sustancialmente estable en presencia de calor.
4. La composicion de la reivindicacion 1, en la que la cantidad estabilizante de uno o mas antioxidantes es de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 50 % del peso total de dicha composicion.
5. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el uno o mas antioxidantes es hidroxitolueno butilado.
6. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la composicion se administra por via oral.
7. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la composicion esta en una forma de dosificacion solida.
8. La composicion de la reivindicacion 7, en donde la forma de dosificacion es un comprimido.
9. La composicion de la reivindicacion 7, en donde la forma de dosificacion solida se dispensa en un envase de dosis unitaria.
10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad, una infeccion y/u otra afeccion asociadas al uso de antibioticos, quimioterapias contra el cancer o terapias antivirales en un sujeto.
11. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la enfermedad, la infeccion y/u otra afeccion se seleccionan entre las siguientes: diarrea asociada a C. difficile (DACD), colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea asociada a antibioticos e infecciones por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus o Enterococcus, enterocolitis clostridial, diarrea neonatal, enterocolitis asociada a antibioticos, enterocolitis esporadica, enterocolitis nosocomial, colitis membranosa, diarrea infecciosa y sindrome del intestino irritable.
12. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde la enfermedad, la infeccion y/u otra afeccion es diarrea asociada a C. difficile (DACD).
13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto con la formula:

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hidroxitolueno butilado en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 5 % del peso total de dicha composicion y, opcionalmente, uno o mas de entre celulosa microcristalina, almidon, hidroxipropilcelulosa, 5 glicolato de almidon de sodio y estearato de magnesio.