ES2561098T3 - Comprimido recubierto en seco - Google Patents
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Abstract
Un comprimido recubierto en seco que tiene un núcleo interno y una capa externa, en donde el núcleo interno es un comprimido con recubrimiento entérico que contiene ácido acetilsalicílico, y la capa externa contiene microgránulos entéricos que contienen un inhibidor de la bomba de protones.
Description
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DESCRIPCION
Comprimido recubierto en seco Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a un comprimido recubierto en seco que contiene un inhibidor de la bomba de protones (en adelante algunas veces referido como PPI) y acido acetilsalidlico. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un comprimido recubierto en seco, que es superior en la estabilidad del ingrediente activo y espresa un efecto farmacologico de forma estable y rapida tras su administracion.
(Antecedentes de la invencion)
Sucede a veces que el acido acetilsalidlico a dosis bajas administrado para suprimir trombos y/o embolizacion (tratamiento antiplaquetario) en enfermedades cerebrovasculares y circulatorias induce ulcera gastrica o ulcera del duodeno. Dado que la interrupcion de la administracion del acido acetilsalidlico puede originar un trombo y/o embolizacion, se considera importante continuar la administracion del acido acetilsalidlico a dosis bajas, mientras que se suprime la aparicion de la ulcera.
El acido acetilsalidlico se conoce tambien como un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), y se utiliza principalmente para el tratamiento del dolor, fiebre e inflamacion, y los farmacos antiinflamatorios no esteroideos pueden causar ulcera gastrica o ulcera del duodeno. Particularmente, en el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis y similares, la interrupcion de la administracion del farmaco antiinflamatorio no esteroideo puede ser diffcil, ya que degrada notablemente la calidad de vida (QOL).
Por lo tanto, se considera importante continuar la administracion del farmaco antiinflamatorio no esteroideo, mientras que se suprime la aparicion de la ulcera.
Por otra parte, dado que los PPIs de compuestos de bencimidazol (por ejemplo, lansoprazol, omeprazol y similares) tienen una fuerte accion inhibidora de la secrecion de acido gastrico, una accion protectora de la mucosa gastrica y similares, han sido ampliamente utilizados como agentes terapeuticos para la ulcera peptica y similares. En particular, la preparacion de lansoprazol ha obtenido la aprobacion tambien en Japon en los ultimos anos para la eficacia de "supresion de la aparicion de la ulcera gastrica o ulcera del duodeno debido a la administracion de dosis bajas de acido acetilsalidlico” y “supresion de la aparicion de la ulcera gastrica o ulcera del duodeno debido a la administracion de farmacos antiinflamatorios no esteroideos" y se ha demostrado un efecto clmico de supresion de la aparicion de ulcera gastrica o ulcera del duodeno debido a la dosificacion del acido acetilsalidlico.
El documento de patente internacional 1 (WO 97/25064) describe una forma de dosificacion farmaceutica oral para la administracion oral, que contiene un inhibidor de la bomba de protones sensible a los acidos con al menos un tipo de farmaco anti-inflamatorio no esteroideo y, cuando se desee, un diluyente farmaceuticamente aceptable.
El documento de patente internacional 2 (WO 2007/064274) describe una forma de dosificacion farmaceutica oral que comprende, como ingredientes activos, un inhibidor de la bomba de protones susceptible a los acidos junto con el acido acetilsalidlico o un derivado del mismo y opcionalmente diluyentes farmaceuticamente aceptables, caracterizada porque la forma de dosificacion esta en la forma de una forma de dosificacion oral de combinacion fija que comprende el inhibidor de la bomba de protones susceptible a los acidos y una o mas otras unidades ffsicas separadas que comprenden el acido acetilsalidlico o un derivado del mismo, y en donde al menos el inhibidor de la bomba de protones esta protegido por una capa de revestimiento enterico.
El documento de patente internacional 3 (WO 2005/076987) describe una composicion farmaceutica que comprende: (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un inhibidor de la bomba de protones susceptible a los acidos; (b) al menos un agente tampon en una cantidad suficiente para aumentar el pH del fluido gastrico a un pH que impida la degradacion de al menos parte del inhibidor de la bomba de protones en el fluido gastrico; y (c) una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo.
El documento de patente internacional 4 (WO 2002/098352) describe una composicion farmaceutica en forma de dosis unitaria adecuada para la administracion oral a un paciente, que comprende: (a) un inhibidor de acido presente en una cantidad eficaz para elevar el pH gastrico de dicho paciente a por lo menos 3,5 despues de la administracion de una o mas de dichas formas de dosificacion unitaria; (b) un farmaco antiinflamatorio no esteroideo en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor o la inflamacion en dicho paciente tras la administracion de una o mas de dichas formas de dosificacion unitaria; y en donde dicha forma de dosificacion unitaria proporciona la liberacion coordinada de dicho inhibidor de acido seguido por dicho farmaco anti-inflamatorio no esteroideo.
Mientras que PPIs como lansoprazol y similares, y el acido acetilsalidlico ya han estado disponibles comercialmente como agentes unicos, no se conoce un comprimido recubierto en seco que contenga tanto PPI como acido acetilsalidlico.
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[Lista de documentos]
[documentos de patentes]
documento de patente internacional 1: WO 97/25064 documento de patente internacional 2: WO 2007/064274 documento de patente internacional 3: WO 2005/076987 documento de patente internacional 4: WO 2002/098352 Compendio de la invencion Problemas a resolver por la invencion
La provision de una preparacion que contenga tanto un PPI como acido acetilsalidlico como ingredientes activos (agente de combinacion) tiene una utilidad clmica extremadamente alta. Ahora bien, el aspecto practico de una preparacion que contiene varios ingredientes activos no es facil en comparacion con las preparaciones que contienen un unico ingrediente activo. Por ejemplo, la composicion de la preparacion tiene que ser controlada de tal manera que la velocidad de disolucion del ingrediente activo de la preparacion se optimice en la practica, ya que la velocidad de disolucion del ingrediente activo desde la preparacion puede influir en el perfil de eficacia en el curso del tiempo despues de la administracion. En el caso de un agente de combinacion, sin embargo, la velocidad de disolucion de cada ingrediente activo debe ser optimizada, y la dificultad farmaceutica es grande. Tambien es necesario suprimir la influencia adversa causada por interacciones de los ingredientes activos varios contenidos en un agente de combinacion (disminucion de su conservacion o estabilidad qrnmica, tales como descomposicion en el curso del tiempo de los ingredientes activos, baja actividad y similares, disminucion de estabilidad de la disolucion tales como el cambio en el curso del tiempo del patron de disolucion del ingrediente activo y similares, y similares).
Ademas, se desea el desarrollo de un comprimido recubierto en seco que se pueda tomar facilmente mientras se mantiene la conveniencia de manejo, que son las caractensticas de un comprimido, unido al envejecimiento de la poblacion y/o cambio de ambiente vital.
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos y han encontrado que un comprimido recubierto en seco que contiene un comprimido con cubierta enterica que contiene acido acetilsalidlico como un nucleo interno y micro granulos con cubierta enterica que contienen un inhibidor de la bomba de protones en una capa externa del mismo muestra gran estabilidad de los ingredientes activos (acido acetilsalidlico y PPI), y expresa los efectos farmacologicos de los ingredientes activos estable y rapidamente despues de la administracion, lo que se traduce en la realizacion de la presente invencion.
Medios de resolver los problemas
Por consiguiente, la presente invencion proporciona
[1] un comprimido recubierto en seco que tiene un nucleo interno y una capa externa, en donde el nucleo interno es un comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico, y la capa externa contiene micro granulos con recubrimiento enterico que contienen un inhibidor de la bomba de protones,
[2] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, que es un comprimido simple,
[3] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde el inhibidor de la bomba de protones es lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol o una forma opticamente activa de los mismos o una sal de los mismos,
[4] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde el contenido de acido acetilsalidlico es de 70 mg -120 mg por cada comprimido recubierto en seco,
[5] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde el nucleo interior contiene, ademas, carmelosa,
[6] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde la capa externa contiene al menos una clase de compuestos seleccionada de crospovidona y metasilicato de aluminio y magnesio en una parte distinta de los micro granulos entericos que contienen un inhibidor de la bomba de protones,
[7] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde el recubrimiento enterico en el nucleo interno comprende un copolfmero LD de acido metacnlico y un copolfmero de acrilato de etilo- metacrilato de metilo,
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[8] el comprimido recubierto en seco del apartado [7] mencionado anteriormente, en donde la relacion de contenido del copolfmero LD de acido metacnlico y el copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es de 85:15 - 95: 5,
[9] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde el acido acetilsalidlico y el inhibidor de la bomba de protones muestran cada uno una tasa de resistencia a los acidos de no mas de 10%,
[10] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde la diferencia en el diametro entre el nucleo interno y el comprimido recubierto en seco no es menos de 2,0 mm antes del recubrimiento enterico del nucleo interno,
[11] el comprimido recubierto en seco del apartado [1] mencionado anteriormente, en donde la relacion en peso del nucleo interno y la capa externa es de 1: 2 -1: 6,
[12] un metodo para producir un comprimido recubierto en seco, que comprende mezclar micro granulos con recubrimiento enterico que contienen un inhibidor de la bomba de protones con un diluyente, granular la mezcla, y formar comprimidos con los granulos obtenidos junto con un comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico y un aditivo anadido opcionalmente,
[13] el metodo de produccion del apartado [12] mencionado anteriormente, en donde el comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico esta producido a partir de acido acetilsalidlico en donde no menos del 80% en peso tiene un tamano de partmula de aproximadamente 125 - aproximadamente 1.000 pm como material de partida y
[14] un comprimido recubierto en seco obtenido por el metodo de produccion del apartado [12] o [13] mencionado anteriormente.
Efecto de la invencion
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion se puede administrar para el tratamiento o la supresion de la aparicion de la ulcera gastrica o ulcera del duodeno mientras se continua la administracion de acido acetilsalidlico, ya que contiene (1) un PPI que tiene una fuerte accion supresora de la secrecion de acido y (2) acido acetilsalidlico util como tratamiento profilactico y/o agente terapeutico para enfermedades cerebrovasculares o circulatorias, por ejemplo, un inhibidor de trombos y/o embolizacion para la angina de pecho (angina de pecho estable cronica, angina de pecho inestable), infarto de miocardio; un agente profilactico y/o terapeutico para el trastorno cerebrovascular isquemico (ataque isquemico transitorio (AIT), infarto cerebral); un inhibidor de trombos y/o embolizacion que se utiliza despues de la cirugfa de bypass arterial coronario (CABG) o la angioplastia coronaria transluminal percutanea (ACTP); o un agente profilactico y/o terapeutico para la enfermedad de Kawasaki (incluidas las secuelas cardiovasculares debidas a la enfermedad de Kawasaki).
Ademas, puesto que el acido acetilsalidlico tambien se puede utilizar como un tipo de farmaco anti-inflamatorio no esteroideo para el tratamiento de principalmente el dolor, la fiebre y la inflamacion, el comprimido recubierto en seco de la presente invencion se puede administrar para el tratamiento o la supresion de la aparicion de la ulcera gastrica o ulcera del duodeno mientras se continua la administracion de un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion muestra una gran estabilidad de los ingredientes activos (acido acetilsalidlico y PPI), y expresa un efecto farmacologico de los ingredientes activos de forma estable y rapida tras la administracion.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion se puede administrar facilmente mientras se mantiene la conveniencia de manejo.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion y un comprimido recubierto en seco producido por el metodo de produccion de la presente invencion son superiores en la resistencia del comprimido, propiedades de disolucion de los ingredientes activos (acido acetilsalidlico y PPI), estabilidad de conservacion y resistencia al acido.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es una vista esquematica que muestra una forma de realizacion del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
La figura 2 es una vista en perspectiva que muestra una forma de realizacion de un comprimido simple como nucleo interno del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
La figura 3 es una vista en planta que muestra una forma de realizacion de un comprimido simple como nucleo interno del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
La figura 4 es una vista de alzada a lo largo de la lmea IV-IV en la figura 3.
La figura 5 es una vista de alzada a lo largo de la lmea VV en la figura 3.
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La figura 6 es una vista en perspectiva que muestra una forma de realizacion de un comprimido simple como nucleo interno del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
La figura 7 es una vista en perspectiva que muestra una forma de realizacion de un comprimido simple como nucleo interno del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
La figura 8 es una vista en perspectiva que muestra una forma de realizacion de un comprimido simple como nucleo interno del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
Descripcion de las formas de realizacion
La presente invencion se explica en detalle a continuacion.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion se caracteriza porque contiene un nucleo interno que es un "comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico", y "micro granulos con recubrimiento enterico que contienen un inhibidor de la bomba de protones" en la capa exterior del mismo.
(1) "comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico", (en este documento algunas veces referido como "comprimido de nucleo interno").
El "comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico", en el comprimido recubierto en seco de la presente invencion contiene 1) el acido acetilsalidlico, 2) un aditivo opcionalmente anadido y 3) un componente con recubrimiento enterico, y constituye el nucleo interno del comprimido recubierto en seco.
El "comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico" puede ser producido mediante la mezcla de 1) acido acetilsalidlico y 2) un aditivo anadido opcionalmente, comprimiendo la mezcla para dar "un comprimido simple que contiene acido acetilsalidlico", y recubriendo el mismo con 3) un componente con recubrimiento enterico.
En este documento, "recubrir" significa no solo que se cubra toda la superficie de un objeto a recubrir (comprimido simple que contiene acido acetilsalidlico), sino tambien recubrimiento parcial, adsorcion y absorcion.
El contenido de acido acetilsalidlico en el comprimido recubierto en seco de la presente invencion es generalmente de aproximadamente 70 - aproximadamente 400 mg por cada comprimido recubierto en seco. Cuando se desea el tratamiento de principalmente dolor, fiebre o inflamacion como un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo, el contenido de acido acetilsalidlico en el comprimido recubierto en seco de la presente invencion es generalmente de aproximadamente 250 - aproximadamente 400 mg por cada comprimido recubierto en seco.
Por otra parte, cuando se desea la supresion de trombos y/o embolizacion y similares en las enfermedades cerebrovasculares o circulatorias (terapia antiplaquetaria), el contenido de acido acetilsalidlico en el comprimido recubierto en seco de la presente invencion es generalmente de aproximadamente 70 mg - aproximadamente 120 mg (preferiblemente de aproximadamente 100 mg) por cada comprimido recubierto en seco.
El contenido de acido acetilsalidlico en el comprimido recubierto en seco es generalmente de aproximadamente 10 - aproximadamente 50% en peso.
Como el anteriormente mencionado "aditivo opcionalmente anadido", se utilizan diluyentes, disgregantes, fluidificantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, lubricantes y similares.
Ejemplos del "diluyente" mencionado anteriormente incluyen la lactosa, sacarosa, D-manitol, almidon, almidon de mafz, celulosa microcristalina, acido silfcico anhidro ligero y similares. Estos diluyentes se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion. El contenido del "diluyente" es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 - aproximadamente 20% en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico".
Ejemplos del "disgregante" anteriormente mencionado incluyen la carmelosa, croscarmelosa sodica, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y similares. Estos se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion. Particularmente, la carmelosa se usa preferiblemente debido a las consideraciones de las propiedades de desintegracion del acido acetilsalidlico y la mejora de la estabilidad. El contenido del "disgregante" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 - aproximadamente 10% en peso, del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico".
Como ejemplos del "fluidificante" mencionado se pueden mencionar el acido silfcico anhidro ligero, dioxido de silicio hidratado, talco, acido estearico y similares. Estos se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion. El contenido del "fluidificante" es generalmente de 0 - a aproximadamente 10% en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico".
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Ejemplos del "aglutinante" anteriormente mencionado incluyen la hidroxipropilcelulosa, almidon de ir^z, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, polivinilpirrolidona, polvo de goma arabiga, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y similares. Estos se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion. El contenido del "aglutinante" es generalmente de 0 - aproximadamente 10% en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico".
Ejemplos del "tensioactivo" anteriormente mencionado incluyen el lauril sulfato de sodio, polioxietileno- polioxipropileno-glicol, polisorbato 80 y similares. Estos se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion.
Ejemplos del "lubricante" anteriormente mencionado incluyen el aceite hidrogenado, lauril sulfato de sodio, acido estearico, polisorbato 80 y similares. Lubricantes tales como el estearato de magnesio y similares muestran mala compatibilidad con el acido acetilsalidlico, es preferible que no haya un lubricante tal como el estearato de magnesio y similares en el comprimido simple del nucleo interno del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
Como el aditivo citado anteriormente, se usan preferiblemente un diluyente, disgregante, aglutinante y similares.
Como una mezcla de acido acetilsalidlico y un aditivo, un polvo de acido acetilsalidlico, o una premezcla de acido acetilsalidlico y un diluyente (por ejemplo, un producto de tipo granulacion seca acido acetilsalidlico:almid6n de mafz=90:10) pueden ser mezclados uniformemente con otro aditivo. Para evitar problemas en la formacion de comprimidos y mala fluidez, un producto de granulacion de acido acetilsalidlico que tenga un tamano de partfcula grande deseablemente se mezcla de forma uniforme con un aditivo, y la mezcla se comprime para dar un comprimido simple que contiene acido acetilsalidlico. Como el producto de granulacion de acido acetilsalidlico antes mencionado, es preferible un acido acetilsalidlico en el que no menos del 80% en peso tiene un tamano de partfcula de aproximadamente 125 - aproximadamente 1000 pm. El tamano de partfcula mencionado anteriormente y la distribucion del tamano de partfcula se pueden medir, por ejemplo, por tamizado del acido acetilsalidlico usando tamices con la abertura de 125 pm y 1000 pm.
La "mezcla" de acido acetilsalidlico y aditivo se lleva a cabo por un metodo de mezcla general, por ejemplo, por mezcla, amasado, granulacion y similares. La "mezcla" se lleva a cabo utilizando un aparato, por ejemplo, un granulador vertical VG10 (fabricado por POWREX CORPORATION), una amasadora universal (fabricada por Hata Iron Works CO., LTD.), un granulador de lecho fluido LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (fabricados por POWREX CORPORATION), mezclador de tipo V, mezcladora de tambor y similares.
La "formacion de comprimidos" se realiza por punzonado a una presion de 1 - 80 kN/cm2, 10 - 70 kN/cm2, preferiblemente 15 - 60 kN/cm2, utilizando una maquina de comprimidos de punzon unico, una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) y similares. Cuando se utiliza una maquina de formacion de comprimidos rotatoria, la formacion de comprimidos se realiza en rotacion general, por ejemplo, a 3 - 80 min-1, preferiblemente 3 - 60 min-1, mas preferiblemente de 5 - 40 min-1.
Un diametro preferible de "un comprimido simple que contiene el acido acetilsalidlico" es de 5,0 - 8,0 mm.
La forma de "un comprimido simple que contiene el acido acetilsalidlico" se corresponde con la forma deseada del nucleo interno. La forma del nucleo interno se menciona a continuacion.
Ejemplos del "componente con recubrimiento enterico" que se utiliza para recubrir "un comprimido simple que contiene el acido acetilsalidlico" incluyen las bases polimericas entericas acuosas tales como el ftalato acetato de celulosa (CAP (nombre comercial; fabricado por Aquateric FMC)), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55 (nombre comercial; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), succinato acetato de hidroximetilcelulosa, copolfmero de acido metacnlico (por ejemplo, copolfmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries)), Kollicoat MAE30DP (nombre comercial; fabricado por BASF), Polyquid PA30 (nombre comercial; fabricado por Sanyo Chemical Industries Ltd.) y similares), carboximetiletilcelulosa, goma laca y similares; bases de liberacion sostenida, tales como copolfmeros de metacrilato (por ejemplo, copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries)), copolfmero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RL30D (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries)), copolfmero de aminoalquilmetacrilato RS (Eudragit RS30D (nombre comercial; fabricados por Evonik Industries)) y similares) y similares; polfmeros solubles en agua tales como polfmeros solubles en etanol solubles en agua (por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (en lo sucesivo a veces puede ser descrito como HPC) y similares, polivinilpirrolidona y similares), polfmeros solubles en agua insolubles en etanol (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo a veces puede ser descrito como HPMC), derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carmelosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, alcohol polivimlico, alginato de sodio, goma guar y similares) y similares; plastificantes tales como el citrato de trietilo, polietilenglicol, monogliceridos acetilados, triacetina, aceite de ricino y similares; y similares. Estos se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion.
Como la antes mencionada "base de polfmero enterico acuosa", son preferibles los copolfmeros de acido metacnlico tales como el copolfmero LD de acido metacnlico y similares. El contenido de la "base de polfmero enterico acuosa"
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es generalmente de aproximadamente 3 - aproximadamente 20% en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico".
Como la antes mencionada "base de liberacion sostenida", son preferibles los copolfmeros de metacrilato tales como el copoKmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo y similares. El contenido de la "base de liberacion sostenida" es generalmente de aproximadamente 0,3 - aproximadamente 1,0% en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico". El contenido de la "base de liberacion sostenida" es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 15 partes en peso, por 100 partes en peso de la base de polfmero enterico acuosa.
Como el "plastificante" antes mencionado, son preferibles el citrato de trietilo y similares. El contenido del "plastificante" es generalmente de aproximadamente 0,5 - aproximadamente 3,0% en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico". El contenido del "plastificante" es preferiblemente de aproximadamente 10 - aproximadamente 30 partes en peso por 100 partes en peso de la base de polfmero enterico acuosa.
Como el polfmero que constituye la capa de recubrimiento enterico del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico", se usa preferiblemente un agente de recubrimiento que contiene una base de polfmero enterico acuosa y una base de liberacion sostenida a fin de evitar la rotura de la capa de recubrimiento enterico de nucleo interno en un paso de formacion de comprimidos de recubrimiento en seco. El uso de una solucion de recubrimiento que contiene un copolfmero de acido metacnlico tal como un copolfmero LD de acido metacnlico y similares, y un copolfmero de metacrilato tal como un copolfmero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo y similares, a una relacion dada es particularmente deseable.
Por ejemplo, una relacion de contenido preferible de un copolfmero de acido metacnlico tal como un copolfmero LD de acido metacnlico y similares, y un copolfmero de metacrilato tal como un copolfmero de acrilato de etilo- metacrilato de metilo y similares (copolfmero de acido metacnlico (particularmente copolfmero LD de acido metacnlico) : copolfmero de metacrilato (particularmente copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo)) es de aproximadamente 85:15 - aproximadamente 95: 5, particularmente preferiblemente de aproximadamente 9: 1.
El "componente de recubrimiento enterico" antes mencionado puede contener, ademas de la antes mencionada base de polfmero enterico acuosa, la base de liberacion sostenida, polfmero y plastificantes solubles en agua, y varios aditivos tales como un tensioactivo, lubricante, ajustador de pH y similares.
Ejemplos del "tensioactivo" anteriormente mencionado incluyen los polisorbatos (por ejemplo, el polisorbato 80), copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno, lauril sulfato de sodio y similares. De estos, el polisorbato y lauril sulfato de sodio son preferibles. El contenido del "tensioactivo" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 5% en peso del componente de recubrimiento enterico.
Ejemplos del "lubricante" anteriormente mencionado incluyen el talco, monoestearato de glicerol y similares, dandose preferencia al monoestearato de glicerol. El contenido del "lubricante" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 30% en peso del componente de recubrimiento enterico.
Ejemplos del "ajustador de pH" anteriormente mencionado incluyen el anddrido dtrico. El contenido del "ajustador de pH" es generalmente de 0 - aproximadamente 2% en peso del componente de recubrimiento enterico.
El "comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico" antes mencionado se puede producir mediante la aplicacion de un "componente de recubrimiento enterico" a "un comprimido simple que contiene el acido acetilsalidlico" por un metodo de recubrimiento conocido.
Aunque el metodo de recubrimiento no esta particularmente limitado, un componente de recubrimiento enterico se aplica a un comprimido simple, por ejemplo, con una maquina de recubrimiento tal como una maquina de recubrimiento de pelfcula y similares.
La proporcion de la capa de recubrimiento con relacion al "comprimido simple que contiene el acido acetilsalidlico" se puede seleccionar de la gama que permita el control de las propiedades de resistencia a los acidos y disolucion del acido acetilsalidlico. Por ejemplo, es generalmente de aproximadamente 3 - aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 20 partes en peso, por 100 partes en peso del comprimido simple.
La "capa de recubrimiento" puede estar formada por varias capas, y se seleccionan apropiadamente segun sea necesario combinaciones de diversas capas de recubrimiento tales como una capa de recubrimiento base, capa de recubrimiento enterico y similares.
Una solucion de recubrimiento para el recubrimiento enterico es, por ejemplo, una mezcla de componentes de recubrimiento enterico tales como la mencionada base de polfmero enterico acuosa, la base de liberacion sostenida, polfmero soluble en agua, plastificante, agente tensioactivo, lubricante, ajustador de pH y similares. La mezcla puede ser una solucion o una dispersion, y se pueden preparar usando agua o un disolvente organico tal como etanol y
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similares, o una solucion mixta de los mismos. La concentracion de poKmeros tales como la base de poKmero enterico acuosa, la base de liberacion sostenida, poKmero soluble en agua, y similares en la mezcla es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30% en peso.
Cuando sea necesario, un lubricante o un aglutinante, o ambos pueden ser aplicados en el lado exterior de la capa de recubrimiento enterico, lo que aumenta la resistencia del comprimido. Ejemplos del aglutinante para ser aplicado en el lado exterior de la capa de recubrimiento enterico incluyen la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidon pregelatinizado, polivinilpirrolidona, polvo de goma arabiga, gelatina, pululano y similares. Ejemplos del diluyente para ser aplicado en el lado externo de la capa de recubrimiento enterico incluyen la lactosa, sacarosa, manitol, xilitol, eritritol, almidon, almidon de mafz, celulosa microcristalina, acido silfcico anhidro ligero y similares. Un diluyente puede prepararse en una solucion o suspension junto con un aglutinante y utilizarse para el recubrimiento.
Una forma preferible del nucleo interno (es decir, el comprimido del nucleo interno) del comprimido recubierto en seco de la presente invencion se explica a continuacion.
La superficie externa del nucleo interno tiene preferiblemente una parte concava con una abertura mas grande que el tamano de partfcula promedio mas pequeno de los componentes en polvo solidos contenidos en la capa exterior.
Debido a la abertura mas grande que el tamano de partfcula promedio mas pequeno de los componentes en polvo solidos contenidos en la capa externa, al menos un tipo de componente solido en polvo entra en la parte concava cuando se forma la capa externa de la superficie externa del nucleo interno y la resistencia del comprimido recubierto en seco puede aumentarse.
La profundidad de la parte concava es preferiblemente mayor que el tamano promedio de partfcula mas pequeno de los componentes en polvo solidos contenidos en la capa exterior. En este caso, la resistencia del comprimido recubierto en seco se puede aumentar aun mas.
La parte concava se puede formar en una ranura, o perforacion dispersa sobre la superficie exterior del nucleo interno. La parte concava puede ser una letra, un numero, sfmbolo etc. formados como una ranura.
Cuando el nucleo interno tiene dos superficies dispuestas para enfrentarse entre sf, la parte concava puede estar formada en al menos una de las dos superficies. En este caso, la capa externa se comprime a lo largo de la direccion opuesta de las dos superficies, y la superficie interior de la capa externa puede mas ciertamente entrar en la parte concava formada en al menos una de las dos superficies.
Cuando el nucleo interno tiene dos superficies dispuestas para enfrentarse entre sf y una superficie periferica dispuesta entre los dos bordes de las dos superficies, la parte concava puede estar formada en la superficie periferica.
La figura 1 es una vista esquematica que muestra una forma de realizacion del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
Como se muestra en la Fig. 1, la capa externa 3 esta formada para encerrar el nucleo interno 2, y tiene una forma correspondiente a la forma del nucleo interno 2. Las ranuras 8, 9 estan rellenas de los componentes contenidos en la capa externa 3. Es decir, la superficie interna 3a de la capa externa 3 entra en las ranuras 8, 9. Las ranuras correspondientes a las ranuras 8, 9 no se forman en la superficie de la capa externa 3, y la superficie de la capa externa 3 es lisa.
La forma del nucleo interno se explica con mas detalle. Las figuras 2 - 8 muestran una forma de realizacion del nucleo interno o su comprimido simple en el comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
Como se muestra en las Figs. 2 - 5, el comprimido simple 4 en el nucleo interno 2 tiene una forma redonda plana en una vista en planta. Para ser espedficos, el comprimido simple 4 tiene superficies redondas 4a, 4b una frente a la otra, y una superficie 4c periferica formada entre los bordes de las superficies redondas 4a, 4b, en donde la distancia entre las partes finales del comprimido simple 4 en la direccion opuesta de las superficies circulares 4a, 4b es menor que el diametro del comprimido simple 4 en una vista en planta. Cada una de las superficies redondas 4a, 4b se hincha esfericamente. Asf, el comprimido simple 4 tiene una forma de comprimido con, lo que se llama, una forma redonda (R). El diametro del comprimido simple 4 en una vista en planta es, por ejemplo, de aproximadamente 5 mm - aproximadamente 8 mm. El radio de la curvatura formada por las superficies redondas 4a, 4b es mayor que el radio del comprimido simple 4 en una vista en planta y, por ejemplo, de aproximadamente 10 mm.
Las superficies redondas 4a, 4b tienen ranuras (partes concavas) 6, 7 formadas a lo largo de la direccion del diametro de las superficies redondas 4a 4b. Las ranuras 6, 7 son ortogonales entre sf en una vista en planta. Mientras que las ranuras 6, 7 no tienen que ser siempre ortogonales entre sf en una vista en planta, es preferible que lo sean. Cada forma de la seccion transversal de las ranuras 6, 7 es en forma de V, y la anchura de las ranuras 6, 7 aumenta a medida que se aleja de la parte inferior. Las partes inferiores 6a, 7a de las ranuras 6, 7 se curvan siguiendo la esfera formada por las superficies redondas 4a, 4b. Ambas partes extremas de la ranura 6 tienen
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superficies extremas 6b, 6b, que corresponden a la superficie plana que incluye la periferia de la superficie redonda 4a, y ambas partes extremas de la ranura 7 tienen superficies extremas 7b, 7b, que corresponden a la superficie plana que incluye la periferia de la superficie redondeada 4b. Las ranuras 6, 7 se forman con un punzon de formation de comprimidos (molde) durante la formation de comprimido del comprimido simple 4. Cuando se forman partes concavas, tales como las ranuras 6, 7 y similares, las partes circundantes se convierten en partes relativamente convexas. Es decir, formar una parte concava es lo mismo que formar una parte convexa.
El nucleo interno 2 se forma por el recubrimiento de la superficie externa del comprimido simple 4 con una capa de recubrimiento 5. Despues de la formacion de la capa de recubrimiento 5, el nucleo interno 2 tiene una forma redonda plana en una vista en planta como el comprimido simple 4. Como se muestra en la figura 4 y figura 5, la capa de recubrimiento 5 se forma sobre las superficies redondas 4a, 4b del comprimido simple 4 para formar las superficies redondas 2a, 2b del nucleo interno 2. Se forma una capa de recubrimiento 5 sobre la superficie periferica 4c del comprimido simple 4 para formar una superficie periferica 2c del nucleo interno 2. La capa de recubrimiento 5 entra en las ranuras 6, 7 del comprimido simple 4 para formar las ranuras 8, 9 que tiene una section en forma de V en las superficies redondas 2a, 2b del nucleo interno 2. La anchura de la abertura W1 de las ranuras 8, 9 del nucleo interno 2 es mayor que al menos el tamano promedio de partmula mas pequeno de un componente de polvo solido contenido en la capa exterior 3. La anchura de la abertura W1 es preferiblemente mayor que el tamano promedio de partmula mas grande de un componente de polvo solido contenido en la capa externa 3.
La profundidad D1 de las ranuras 8, 9 del nucleo interno 2 es tambien preferiblemente mayor que al menos el tamano promedio de partmula mas pequena de un componente de polvo solido contenido en la capa exterior 3, y preferiblemente mayor que el tamano promedio de partmula mas grande de un componente de polvo solido contenido en la capa externa 3.
El "tamano promedio de partmula" de cada componente de polvo solido contenido en la capa externa 3 significa un volumen estandar del tamano de la mediana (mediana de tamano: tamano de partmula correspondiente al 50% de la distribution de acumulacion). Como metodo de medicion de la misma, se puede mencionar un metodo de medicion de distribucion de tamano de partmula por difraccion con laser, que es espedficamente un metodo que usa un analizador de tamano de partmula por difraccion con laser HEROS RODOS (fabricado por Sympatec (Alemania)).
El nucleo interno 2A que se muestra en la figura 6 tiene ranuras 10A, 10B a lo largo de lmeas como cruzadas que se cruzan en el centro de la superficie interna 2a, y tambien ranuras similares 11A, 11B en la superficie interna 2b. Las ranuras 10a, 10b y las ranuras 11a, 11b pueden estar inclinadas entre sf en una vista en planta.
En el nucleo interno 2B que se muestra en la figura 7, se forman varias ranuras 12A, 12A a lo largo de lmeas paralelas entre sf y varias ranuras 12B, 12B a lo largo de las lmeas perpendiculares a cada ranura 12A en una red de malla en la superficie redonda 2a, y tambien ranuras similares 13A, 13A y ranuras 13B, 13B, en una red de malla en la superficie redonda 2b.
En el nucleo interno 2C que se muestra en la figura 8, las ranuras 14, 15 estan formadas sobre cada una de las superficies redondas 2a, 2b a lo largo de una forma redonda correspondiente a la parte del extremo. En este caso, cada direction de diametro del nucleo interno 2C y de las ranuras 14, 15 se corta en un angulo igual. Por lo tanto, se obtiene una direccion para evitar una desalineacion entre el nucleo interno 2 y la capa externa 3 de manera mas uniforme en cada direccion del diametro del nucleo interno 2.
(2) "Micro granulos entericos que contienen PPI"
(2) -l: PPI
En la presente invention, un compuesto representado por la siguiente formula (I) [en lo sucesivo es a veces denominado simplemente compuesto (I)] o una forma opticamente activa del mismo, o una sal del mismo es preferible como PPI.
Formula (I):
en donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene opcionalmente sustituyente(s), R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo acilo o un grupo aciloxi, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un
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grupo alcoxi que tiene opcionalmente sustituyente(s) o un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s), e Y es un atomo de nitrogeno o CH, o una forma opticamente activa del mismo o una sal del mismo.
En el compuesto (I) mencionado anteriormente, los ejemplos del "sustituyente" del "anillo de benceno que tiene opcionalmente sustituyente(s)" para el anillo A incluyen un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo carboxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo heterodclico de 5 a 10 miembros y similares. El anillo de benceno puede estar sustituido con aproximadamente de 1 a 3 de estos sustituyentes. Cuando el numero de sustituyentes es dos o mas, cada sustituyente puede ser igual o diferente. De estos sustituyentes, un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene opcionalmente sustituyente(s), un grupo alcoxi que tiene opcionalmente sustituyente(s) y similares son preferibles.
Ejemplos del atomo de halogeno incluyen fluor, cloro, bromo y similares. De estos, un atomo de fluor es preferible.
Los ejemplos del "grupo alquilo" del "grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" incluyen un grupo alquilo C1-7 (por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo etc.) y similares. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" incluyen un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.), un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo y similares, y el numero de estos sustituyentes pueden ser de aproximadamente 1 a 3. Cuando el numero de sustituyentes es dos o mas, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos del "grupo alcoxi" del "grupo alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s)" incluyen un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc.) y similares. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alcoxi que opcionalmente tiene sustituyente(s)" incluyen aquellos similares al "sustituyente" del antes mencionado "grupo alquilo que tiene opcionalmente sustituyente(s)", y el numero de sustituyentes es el mismo.
Los ejemplos del "grupo arilo" incluyen un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-antrilo etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo ariloxi" incluyen un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo acilo" incluyen formilo, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, carbamoMo, alquil-carbamoflo, alquil-sulfinilo, alquil-sulfonilo y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-carbonilo" incluyen un grupo alquilo C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alcoxi-carbonilo" incluyen un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-carbamoMo" incluyen un grupo N-alquilo C1-6-carbamoflo (por ejemplo, un grupo metil- carbamoflo, etil-carbamoflo, etc.), un grupo N,N-di-alquilo C1-6-carbamoflo (por ejemplo, N,N-dimetil-carbamoflo, N,N- dietil-carbamoMo etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-sulfinilo" incluyen un grupo alquilo Cw-sulfinilo (por ejemplo, metil-sulfinilo, etil- sulfinilo, propil-sulfinilo, isopropil-sulfinilo etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-sulfonilo" incluyen un grupo alquilo Cw-sulfonilo (por ejemplo, metil-sulfonilo, etil- sulfonilo, propil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo aciloxi" incluyen alquil-carboniloxi, alcoxi-carboniloxi, carbamoiloxi, alquil-carbamoiloxi, alquil-sulfiniloxi, alquil-sulfoniloxi y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-carboniloxi" incluyen un grupo alquilo C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alcoxi-carboniloxi" incluyen un grupo alcoxi C1-6-carboniloxi (por ejemplo, metoxi-carboniloxi, etoxi-carboniloxi, propoxi-carboniloxi, butoxi-carboniloxi, etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-carbamoiloxi" incluyen un grupo alquilo C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metil- carbamoiloxi, etil-carbamoiloxi etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo alquil-sulfiniloxi" incluyen un grupo alquilo C^-sulfiniloxi (por ejemplo, metil-sulfiniloxi, etil- sulfiniloxi, propil-sulfiniloxi, isopropil-sulfiniloxi etc.) y similares.
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Los ejemplos del "grupo alquil-sulfoniloxi" incluyen un grupo alquilo Ci-7-sulfoniloxi (por ejemplo, metil-sulfoniloxi, etil- sulfoniloxi, propil-sulfoniloxi, isopropil-sulfoniloxi etc.) y similares.
Los ejemplos del "grupo heterodclico de 5 a 10 miembros" incluyen un grupo heterodclico de 5 a 10 miembros (preferiblemente de 5 o 6 miembros) que contiene, ademas de atomos de carbono, uno o mas (por ejemplo, de 1 - 3) heteroatomos seleccionados de atomos de nitrogeno, atomos de azufre y atomos de oxfgeno y similares. Ejemplos espedficos incluyen un grupo 2- o 3-tienilo, grupo 2-, 3- o 4-piridilo, grupo 2- o 3-furilo, grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- u 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4-, o 5-isoquinolilo, grupo 1-, 2- o 3-indolilo y similares. De estos, se prefiere un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros tal como un grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo y similares.
Preferiblemente, el anillo A es un anillo de benceno que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente halogenado, un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado y un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros.
Los ejemplos del "grupo aralquilo" del "grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" para R1 incluyen un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, un grupo arilo C6-10 alquilo C1-6 tal como bencilo, fenetilo etc., y similares) y similares. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" incluyen sustituyentes similares al "sustituyente" del antes mencionado "grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)", y el numero de sustituyentes es aproximadamente de 1 a 4. Cuando el numero de sustituyentes es dos o mas, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Los ejemplos del "grupo acilo" para R1 incluyen el "grupo acilo" que se describe como un sustituyente para el anillo A antes mencionado y similares.
Los ejemplos del "grupo aciloxi" para R1 incluyen el "grupo aciloxi" que se describe como un sustituyente para el anillo A antes mencionado y similares.
Preferiblemente R1 es un atomo de hidrogeno.
Los ejemplos del grupo alquilo "que tiene opcionalmente sustituyente(s)" para R2, R3 o R4 incluyen el "grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" que se describe como un sustituyente para el anillo A antes mencionado y similares.
Los ejemplos del "grupo alcoxi que tiene opcionalmente sustituyente(s)" para R2, R3 o R4 incluyen el "grupo alcoxi que tiene opcionalmente sustituyente(s)" que se describe como sustituyente para el anillo A antes mencionado y similares.
Los ejemplos del "grupo amino que tiene opcionalmente sustituyente(s)" para R2, R3 o R4 incluyen un grupo amino, un grupo monoalquilo C1-6-amino (por ejemplo, metil-amino, etil-amino, etc.), un grupo monoarilo C6-14-amino (por ejemplo, fenil-amino, 1-naftil-amino, 2-naftil-amino, etc.), un grupo dialquilo C1-6-amino (por ejemplo, dimetil-amino, dietil-amino, etc.), un grupo diarilo C6-14-amino (por ejemplo, difenil-amino, etc.) y similares.
Preferiblemente R2 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 o un grupo dialquilo C1-6-amino. Mas preferiblemente R2 es un grupo alquilo C1-3 o un grupo alcoxi C1-3.
Preferiblemente R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado. Mas preferiblemente R3 es un grupo alcoxi C1-3 que esta opcionalmente halogenado o sustituido con un grupo alcoxi C1-3.
Preferiblemente R4 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6. Mas preferiblemente R4 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3 (particularmente un atomo de hidrogeno).
Preferiblemente Y es un atomo de nitrogeno.
El compuesto preferible de la formula (I) es un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene opcionalmente sustituyente(s) que se seleccionan entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente halogenado, un grupo alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado y un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros, R1 es un atomo de hidrogeno, R2 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1-6 o un grupo dialquilo C1-6-amino, R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-6-alcoxi C1.6 o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, R4 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, e Y es un atomo de nitrogeno.
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Del compuesto (I), un compuesto representado por la formula (la):
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en donde R es un atomo de hidrogeno, R es un grupo alquilo C1-3 o un grupo alcoxi C1-3, R es un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente halogenado o sustituido con un grupo alcoxi C1-3, R4 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1- 3, y R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente halogenado o un grupo pirrolilo (por ejemplo, un grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo).
En la formula (la), un compuesto en donde R es un atomo de hidrogeno, R es un grupo alquilo C1-3, R es un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente halogenado, R4 es un atomo de hidrogeno, y R5 es un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi C1-3 opcionalmente halogenado es particularmente preferible.
Los ejemplos espedficos del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos.
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-
piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol, sal de sodio de 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2- piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol y similares.
De estos compuestos, el 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol (lansoprazol) es preferible.
El compuesto (I) puede ser un racemato o una forma opticamente activa, tal como una forma R, forma S y similares. Por ejemplo, el compuesto (I) puede ser una forma opticamente activa tal como (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-bencimidazol y similares. Ademas, la forma opticamente activa es preferible.
Como una sal del compuesto (I) o una forma opticamente activa del mismo, es preferible una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, se pueden mencionar las sales del compuesto (I) o una forma opticamente activa del mismo con una base inorganica, una base organica y un aminoacido basico, y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con base inorganica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sal de amonio y similares.
Ejemplos preferibles de una sal con base organica incluyen sales con alquilaminas (trimetilamina, trietilamina etc.), aminas heterodclicas (piridina, picolina etc.), alcanolaminas (etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.), diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Ejemplos preferibles de una sal con un aminoacido basico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
De estos, se prefiere una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinoterreo. Particularmente, una sal de sodio es preferible.
El compuesto (I) puede ser producido por un metodo conocido per se, por ejemplo, el metodo descrito en el documento de patente de Japon JP-A-61-50978, documento de patente de Estados Unidos US-B-4628098, documento de patente de Japon JP-A-10-195068, documento de patente internacional WO98/21201 y similares, o un metodo analogo a los mismos.
La forma opticamente activa del compuesto (I) puede ser obtenida mediante un metodo tal como un metodo de resolucion optica (recristalizacion fraccionada, metodo de columna quiral, metodo de diastereomero, un metodo que utilice microorganismos o enzimas etc.), la oxidacion asimetrica y similares. Por ejemplo, una forma R de lansoprazol puede producirse segun los metodos descritos en los documentos de patente internacional WO00/78745, WO01/83473, WO01/87874 y WO02/44167.
El PPI para ser utilizado en la presente invention es preferiblemente seleccionado a partir de compuestos de bencimidazol que tienen una actividad antiulcera tales como lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, y formas opticamente activas de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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(2) -2: "Micro granulos con cubierta enterica que contienen PPI"
En la presente invencion, los "micro granulos con cubierta enterica que contienen PPI" significan micro granulos en los que una "composicion que contiene PPI" se recubre con una capa de recubrimiento enterico.
El "recubrimiento" significa tambien un recubrimiento parcial y adhesion o adsorcion ademas del recubrimiento de toda la superficie de un objeto (por ejemplo, el nucleo) que se va a recubrir. "El tamano promedio de partfculas" significa la mediana de distribucion del tamano basado en el volumen (mediana de tamano: 50% del tamano de partfcula de distribucion acumulativa), a menos que se especifique lo contrario. Se puede medir, por ejemplo, por un metodo de medicion de distribucion de partfculas por difraccion de laser. Concretamente ejemplificado es un metodo que utiliza un analizador de difraccion de laser, tipo: HEROS RODOS [nombre comercial; fabricado por Sympatec (Alemania)].
Un promedio de tamano de partfcula de los "micro granulos entericos que contienen PPI" no es generalmente mayor de 400 pm, preferiblemente 300-400 pm.
Aparte del tamano promedio de partfcula de los anteriores "micro granulos", en referencia al tamano maximo de las partfculas, el tamano de partfcula es generalmente practicamente 425 pm o menos, y preferiblemente practicamente 400 pm o menos. Preferiblemente, el tamano de partfcula es practicamente preferiblemente de 300 a 425 pm, mas preferentemente practicamente de 300 a 400 pm.
"Practicamente" tal como se utiliza en "el tamano de partfcula es practicamente 425 pm o menos" y "el tamano de partfcula es practicamente 400 pm o menos" y similares significa que las partfculas pueden incluir una pequena cantidad (aproximadamente 5% en peso o menos) de partfculas cuyo tamano de partfcula esta fuera del intervalo anteriormente descrito, a fin de incluir las inevitables parttculas contaminantes.
El contenido de PPI en la antes mencionada "composicion que contiene PPI" (composicion antes del recubrimiento con capa de recubrimiento enterico) es, por ejemplo, preferiblemente no menos de aproximadamente 5% en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 10 - aproximadamente 50% en peso, aun mas preferiblemente de aproximadamente 15 - aproximadamente 50% en peso, particularmente preferiblemente de aproximadamente 20 - aproximadamente 50% en peso.
El contenido de PPI en el comprimido recubierto en seco es, por ejemplo, preferiblemente no menos de aproximadamente 1% en peso, mas preferiblemente no menos de aproximadamente 1,5% en peso, no mas de aproximadamente 10,0% en peso, mas preferiblemente no menos de aproximadamente 2,0% en peso , no mas de aproximadamente 8,0% en peso.
La "composicion que contiene PPI" contiene preferiblemente una sal inorganica basica para estabilizar el PPI en la preparacion.
La "sal inorganica basica" incluye, por ejemplo, una sal inorganica basica de sodio, potasio, magnesio y/o calcio, preferiblemente una sal inorganica basica de magnesio y/o calcio. Entre otros, se prefiere una sal inorganica basica de magnesio.
La sal inorganica basica de sodio incluye, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, etc.
La sal inorganica basica de potasio incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, etc.
La sal inorganica basica de magnesio incluye, por ejemplo, carbonato pesado de magnesio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, metasilicato de aluminio y magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrocalcita sintetica [Mg6 Al2(OH)16 CO3 4H2O], hidroxido de aluminio y magnesio [2,5MgO AhO3 x H2O], etc. Entre otros, se prefiere el carbonato pesado de magnesio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, etc.
La sal inorganica basica de calcio incluye, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado, hidroxido de calcio, etc.
Ejemplos preferibles de la "sal inorganica basica" incluyen carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, etc.
Dicha sal inorganica basica de magnesio o calcio, etc. solo necesita tener un pH basico (no inferior a 7) cuando esta en la forma de una solucion o suspension acuosas al 1%.
Dos o mas de estas sales inorganica basicas (preferiblemente una sal inorganica basica de magnesio, una sal inorganica basica de calcio, etc.) se pueden usar como una mezcla. La cantidad de la sal inorganica basica que se utilizara se selecciona apropiadamente dependiendo de la clase de sal inorganica basica y es, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 200 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 partes en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 partes en peso, con especial preferencia de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 partes en peso, por cada 100 partes en peso de PPI.
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La "composicion que contiene PPI" puede contener un poKmero soluble en agua, y un aditivo utilizado generalmente para la produccion de preparaciones, tal como un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), un desintegrante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa poco sustituida), lubricante (por ejemplo, talco), diluyente (por ejemplo, manitol), colorante (por ejemplo, oxido de titanio) y similares.
Ejemplos del aditivo incluyen los ejemplificados como componentes de la "capa externa" mencionada a continuacion. La cantidad que se anade es una cantidad generalmente utilizada para la produccion de preparaciones. El contenido del "aglutinante" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 20% en peso de la "composicion que contiene PPI". El contenido del "lubricante" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 10% en peso de la "composicion que contiene PPI". El contenido del "diluyente" es generalmente de 0 - aproximadamente 10% en peso de la "composicion que contiene PPI". El contenido del "colorante" es generalmente de 0 - aproximadamente 5% en peso de la "composicion que contiene PPI".
El "polfmero soluble en agua" antes mencionado incluye, por ejemplo, un polfmero soluble en agua soluble en etanol tal como un derivado de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC)), poli(vinilpirrolidona), etc.; un polfmero soluble en agua insoluble en etanol tal como un derivado de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, carmelosa de sodio, etc.), poliacrilato de sodio, alcohol polivimlico, alginato de sodio, y goma guar, etc.
Cuando se utilizan dichos polfmeros solubles en agua, la disolucion de PPI puede ser controlada empleandolos en combinacion con el polfmero soluble en agua y soluble en etanol y el polfmero soluble en agua insoluble en etanol o empleandolos en combinacion con algunos polfmeros solubles en agua que tienen diferente viscosidad.
En la presente invencion, el "polfmero soluble en agua" es preferiblemente, un derivado de celulosa tal como HPC, HPMC y metilcelulosa, y alcohol polivimlico. Mas preferido es un derivado de celulosa tal como HPC, HPMC.
HPC contiene, por ejemplo, de aproximadamente 53,4 a 77,5% en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 60 a 70% en peso, de grupos hidroxipropilo. La viscosidad de la solucion acuosa al 2% en peso de HPC a 20° C es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 150.000 cps (centipoises). Como tales se utilizan HPC, la hidroxipropilcelulosa de la Farmacopea Japonesa y similares (en lo sucesivo, la viscosidad de HPC es siempre el valor de la solucion acuosa al 2% en peso a 20° C).
HPMC es un eter mixto en donde un grupo metoxi y un grupo hidroxipropoxi estan unidos. El contenido del grupo metoxi de HPMC es, por ejemplo, de aproximadamente 19 - aproximadamente 30% en peso, y el contenido del grupo hidroxipropoxi es, por ejemplo, de aproximadamente 4 - aproximadamente 12% en peso. La viscosidad de la solucion acuosa al 2% en peso de HPMC a 20° C es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 40.000 centistokes. Como tales se utilizan HPMC, la hidroxipropilmetilcelulosa 2208 de la Farmacopea Japonesa, la hidroxipropilmetilcelulosa 2906 de la Farmacopea Japonesa y la hidroxipropilmetilcelulosa 2910 de la Farmacopea Japonesa y similares. Se pueden utilizar uno o mas tipos de hidroxipropilmetilcelulosa mediante mezclas.
El contenido del polfmero soluble en agua, tal como HPC y/o HPMC y similares es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 - aproximadamente 30% en peso, de la "composicion que contiene PPI" (composicion antes del recubrimiento con la capa de recubrimiento enterico), puesto que las propiedades de disolucion de PPI en la composicion que contiene PPI pueden ser controladas y se puede mantener un elevado contenido de PPI.
Ejemplos de la "capa de recubrimiento enterico" para el recubrimiento de la "composicion que contiene PPI" incluyen bases de polfmero enterico acuosas tales como el acetato ftalato de celulosa (CAP (nombre comercial; fabricado por Aquateric FMC)), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-55 (nombre comercial; fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), acetato succinato de hidroximetilcelulosa, copolfmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por EVONIK INDUSTRIES)), Kollicoat MAE30DP (nombre comercial; fabricado por BASF), Polyquid PA30 (nombre comercial; fabricado por Sanyo Chemical Industries Ltd.) y similares), carboximetiletilcelulosa, goma laca y similares; bases de liberacion sostenida tales como copolfmeros de metacrilato (por ejemplo, copolfmero de etil acrilato-metil metacrilato (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik Industries)), copolfmero RS de aminoalquilmetacrilato (Eudragit RL30D (nombre comercial; fabricado por Evonik Industries)), copolfmero RS de aminoalquilmetacrilato (Eudragit RS30D (nombre comercial; fabricados por Evonik Industries)) y similares) y similares; polfmeros solubles en agua tales como derivados de celulosa tales como polfmeros solubles en agua solubles en etanol (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) y similares, polivinilpirrolidona y similares), polfmeros insolubles en etanol solubles en agua (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carmelosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, alcohol polivimlico, alginato de sodio, goma guar y similares) y similares; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol (por ejemplo, polietilenglicol 6000), monogliceridos acetilados, triacetina, aceite de ricino y similares, correctores tales como anhfdrido cttrico y similares, lubricantes tales como el monoestearato de glicerilo, polisorbato 80 y similares, colorantes tales como el oxido ferrico amarillo, oxido ferrico rojo, oxido de titanio y similares, y similares. Estos se pueden usar solos o dos o mas clases de los mismos se pueden utilizar en combinacion.
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Como la "base acuosa de poKmero enterico" anteriormente mencionada, es preferible un copoUmero de acido metacnlico tales como copolfmeros LD de acido metacnlico y similares. El contenido de la "base acuosa de polfmero enterico" es generalmente de aproximadamente 40 - aproximadamente 90% en peso de la "capa de recubrimiento enterico".
Como la "base de liberacion sostenida" anteriormente mencionada, son preferibles los copolfmeros de metacrilato tales como copolfmeros de etil acrilato metil metacrilato y similares. El contenido de la "base de liberacion sostenida" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 20% en peso de la "capa de recubrimiento enterico". El contenido de la "base de liberacion sostenida" es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 15 partes en peso, por 100 partes en peso de la base acuosa de polfmero enterico.
El contenido del "plastificante" mencionado anteriormente es generalmente de aproximadamente 2 - aproximadamente 30% en peso de la "capa de recubrimiento enterico". El contenido del "plastificante" es preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 30 partes en peso por 100 partes en peso de la base acuosa de polfmero enterico.
El contenido del "corrector" mencionado anteriormente es generalmente de 0 - aproximadamente 5% en peso de la "capa de revestimiento enterico".
El contenido del "lubricante" mencionado anteriormente es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 10% en peso de la "capa de revestimiento enterico".
El contenido del "colorante" mencionado anteriormente es generalmente de 0 - aproximadamente 5% en peso de la "capa de revestimiento enterico".
La "capa de revestimiento enterico" contiene preferiblemente una base acuosa de polfmero enterico y una base de liberacion sostenida y, por ejemplo, una relacion de contenido preferible del copolfmero de acido metacnlico tal como el copolfmero LD de acido metacnlico y similares, y copolfmero de metacrilato tal como el copolfmero de etil acrilato- metil metacrilato y similares (copolfmeros de acido metacnlico (en particular, el copolfmero LD de acido metacnlico): copolfmero de metacrilato (en particular el copolfmero de etil acrilato-metil metacrilato)) es de 85:15 - 95: 5, en particular preferiblemente de 9: 1.
La "composicion que contiene PPI" puede ser producida por un metodo de granulacion conocido.
El "metodo de granulacion" incluye, por ejemplo, metodo de granulacion por volteo (por ejemplo, granulacion por volteo de centnfuga, etc.), granulacion en lecho fluido (por ejemplo, granulacion por volteo en lecho fluido, granulacion fluidizada, etc.), granulacion por revolucion y similares. Entre otros, se prefiere el metodo de granulacion en lecho fluido, mas preferiblemente el metodo de granulacion por volteo en lecho fluido.
Un ejemplo concreto del "metodo de granulacion por volteo" incluye un metodo que utiliza un "aparato CF" fabricado por Freund Industrial Co., Ltd. y similares. Ejemplos concretos del "metodo de granulacion por volteo en lecho fluido" incluyen metodos que utilizan "SPIR-A-FLO", "multi plex" fabricado por Powrex Corp., "New-Marumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd., y similares. El metodo para pulverizar el lfquido mezclado que se menciona a continuacion puede seleccionarse adecuadamente segun el tipo de granulador, y puede ser, por ejemplo, uno cualquiera de un metodo de pulverizacion superior, un metodo de pulverizacion inferior, un metodo de pulverizacion tangencial, y similares. Entre otros, se prefiere un metodo de pulverizacion tangencial.
La "composicion que contiene PPI" es producida por, por ejemplo, el recubrimiento de un nucleo que contiene celulosa microcristalina y lactosa con PPI.
Por ejemplo, se emplea un metodo descrito en el documento de patente japonesa JP-A-5-92918 (metodo de recubrimiento), que comprende recubrir un nucleo que comprende celulosa microcristalina y lactosa con PPI, si es necesario junto con una sal inorganica basica, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, un polfmero soluble en agua, etc. (en adelante, se puede abreviar como "capa de recubrimiento"). Por ejemplo, se emplea un metodo que comprende recubrir un nucleo con PPI y una sal inorganica basica, y luego ademas con aglutinantes, lubricantes, diluyentes, un polfmero soluble en agua, etc.
El tamano promedio de partfcula de los "nucleos" es de aproximadamente 250 pm o menos, preferiblemente aproximadamente 50 a aproximadamente 250 pm, mas preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 pm, especialmente preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm. Los "nucleos" que tienen el tamano de partfcula promedio anterior incluyen partfculas que pasan todas por un tamiz numero 50 (300 pm), partfculas donde alrededor del 5% p/p o menos del total permanecen en un tamiz N° 60 (250 pm), y partfculas donde aproximadamente el 10% p/p o menos del total pasan a traves de un tamiz N° 282 (53 pm). El volumen espedfico del "nucleo" es de aproximadamente 5 ml/g o menos, preferiblemente de aproximadamente 3 ml/g o menos.
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Ejemplos del "nucleo" incluyen (1) un producto granulado esferico que comprende celulosa microcristalina y lactosa, (2) un producto granulado esferico de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 pm que comprende celulosa microcristalina (Avicel SP, fabricada por Asahi Chemical Co., Ltd.), (3) un producto granulado de agitacion que es de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 pm y que comprende lactosa (9 partes) y almidon pregelatinizado (1 parte), (4) una micro partfcula que es aproximadamente 250 pm o menos clasificada como un granulo esferico compuesto por celulosa microcristalina que se describe en el documento de patente de Japon JP-A-61-213201, (5) un producto procesado tal como una cera formada como una esfera de granulacion mediante pulverizacion de refrigeracion o de fusion, (6) un producto procesado tal como perlas de gelatina que comprenden un componente de aceite, (7) silicato calcico, (8) almidon, (9) una partfcula porosa, tal como quitina, celulosa, quitosano, etc, y (10) un producto a granel, tal como un azucar granulado, lactosa cristalina, celulosa microcristalina o cloruro de sodio y preparaciones procesadas de los mismos. Ademas, estos nucleos pueden ser producidos segun metodos de molienda o metodos de granulacion conocidos per se y tamizados para preparar las partfculas que tienen el tamano de partfcula deseado.
El "producto granulado esferico que comprende celulosa microcristalina y lactosa" anterior incluye, por ejemplo, (i) un producto granulado esferico de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm y que comprende celulosa microcristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) [por ejemplo, Nonpareil 105 (70-140) (tamano de partfcula de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.], (ii) un producto granulado esferico de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 pm y que comprende celulosa microcristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) [por ejemplo, Nonpareil NP-7:3, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.], (iii) un producto granulado esferico de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm y que comprende celulosa microcristalina (4,5 partes) y lactosa (5,5 partes) [por ejemplo, Nonpareil 105T (70-140) (tamano de partfcula de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm), fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.], (iv) un producto granulado esferico de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 pm y que comprende celulosa microcristalina (5 partes) y lactosa (5 partes) [por ejemplo, Nonpareil NP-5:5, fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.], y similares.
Con el fin de producir una preparacion farmaceutica que sea superior en cuanto a la disolucion al tiempo que conserve una resistencia adecuada, el "nucleo" incluye, por ejemplo, preferiblemente un producto granulado esferico que comprende celulosa microcristalina y lactosa, mas preferiblemente el material granulado esferico que comprende celulosa microcristalina y lactosa y que contiene 50% en peso o mas de lactosa. Entre otros, se prefiere un nucleo que comprende de 40 a 50% en peso de celulosa microcristalina y de 50 a 60% en peso de lactosa.
El "nucleo" empleado en la presente invencion es preferiblemente el producto granulado esferico que comprende celulosa microcristalina y lactosa, mas preferiblemente el producto granulado esferico de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 pm y que comprende celulosa microcristalina (4,5 partes) y lactosa (5,5 partes).
El "nucleo" puede contener PPI. Incluso cuando el nucleo no contiene PPI, la capacidad de liberacion de PPI puede ser controlada por una capa de recubrimiento que contiene PPI.
El "nucleo" es preferentemente una esfera tan uniforme como sea posible, a fin de reducir la irregularidad del recubrimiento, ademas de ser un nucleo pulverulento.
La relacion de la "capa de recubrimiento" para el "nucleo" se puede seleccionar dentro del intervalo en el que es posible controlar la disolucion de PPI y el tamano de partfcula de la composicion, por ejemplo, generalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 partes en peso por 100 partes en peso del nucleo.
La "capa de recubrimiento" puede ser construida con varias capas. Al menos una capa de las varias capas debe contener PPI. La combinacion de diversas capas tales como una capa de recubrimiento que no contiene el ingrediente activo, una capa de recubrimiento base, y una capa de recubrimiento enterico que constituyen la capa de recubrimiento se puede seleccionar adecuadamente.
Cuando se recubre el "nucleo", por ejemplo, PPI y el polfmero soluble en agua se pueden utilizar como un lfquido mixto. El lfquido puede ser una solucion o una dispersion, y se puede preparar mediante el uso de un disolvente organico tal como agua o etanol o una mezcla de los mismos.
La concentracion del polfmero soluble en agua en el lfquido vana en funcion de la relacion de PPI y los aditivos, y es generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10% en peso, con el fin de conservar la fuerza de union de PPI al nucleo y mantener la viscosidad del lfquido a fin de no reducir la manejabilidad.
Donde la capa de recubrimiento comprende multiples capas, la concentracion de PPI en cada capa se puede cambiar sucesivamente o poco a poco mediante la seleccion de la relacion de contenido o la viscosidad del polfmero soluble en agua o mediante recubrimiento sucesivo con lfquido mezclado variando la proporcion de PPI y de los otros aditivos. En el caso anterior, puede estar recubierto con un lfquido mixto en el que la relacion de contenido del polfmero soluble en agua esta fuera de la gama de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, siempre y cuando la capa de recubrimiento en su conjunto contenga de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso del polfmero soluble en agua. Ademas, en la formacion de la capa inactiva segun metodos conocidos, la capa
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de recubrimiento puede comprender algunas capas de tal manera que la capa inactiva pueda bloquear cada capa que contiene PPI.
El producto recubierto antes mencionado se seca y se tamiza para dar una composicion que tiene un tamano de partfcula uniforme. Puesto que la forma de la composicion generalmente se corresponde con el nucleo, una composicion relativamente esferica tambien puede ser obtenida. Como tamiz, se puede utilizar, por ejemplo, un tamiz N° 50 (300 pm) redondo, y la composicion se obtiene haciendo pasar el producto a traves del tamiz redondo N° 50.
Los "micro granulos entericos que contienen PPI" se pueden producir segun un metodo de granulacion similar al anterior, por ejemplo, un metodo que comprende recubrir la composicion con una capa de recubrimiento enterico, con el fin de proteger PPI o para impartir disolucion enterica. Si es necesario, la composicion que contiene PPI recubierto con una capa de recubrimiento enterico puede estar recubierta adicionalmente por un alcohol de azucar soluble en agua, preferiblemente manitol. En tal caso, se mejora la resistencia del comprimido recubierto en seco que comprende micro granulos.
La "capa de recubrimiento enterico" es preferiblemente una capa que tiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 pm, mas preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 pm de espesor y se recubre la superficie entera con la composicion que contiene PPI. Por consiguiente, cuanto menor sea el tamano de partfcula de la composicion, mayor sera el % en peso de la capa de recubrimiento enterico en el total de los micro granulos. En los "micro granulos entericos que contienen PPI", la "capa de recubrimiento enterico" es generalmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% en peso, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 70% en peso, del micro granulo como un todo.
La "capa de recubrimiento enterico" puede construirse de varias capas (por ejemplo, 2 o 3) capas. Por ejemplo, empleando un metodo que comprende recubrir una composicion con una capa de recubrimiento enterico que tiene polietilenglicol, y luego con una capa de recubrimiento enterico que tiene citrato de trietilo. Por ejemplo, empleando un metodo que comprende recubrir una composicion con una capa de recubrimiento enterico que tiene polietilenglicol, y luego con una capa de recubrimiento enterico que tiene citrato de trietilo, seguido de recubrimiento con una capa de recubrimiento enterico que tiene polietilenglicol.
(2) -3: "capa externa"
La "capa externa" en el comprimido recubierto en seco de la presente invencion es una parte que constituye el exterior del nucleo interno, y contiene 1) "micro granulos entericos que contienen PPI" y 2) un aditivo. El aditivo es un componente de la capa externa y esta contenido en una parte distinta de los "micro granulos entericos que contienen PPI".
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion tambien se obtiene mediante la mezcla de "micro granulos entericos que contienen PPI", "un comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico" y un aditivo por un metodo conocido per se y comprimiendo la mezcla. Para garantizar una resistencia suficiente del comprimido y mejorar la resistencia al acido, preferiblemente, los "micro granulos entericos que contienen PPI" y un diluyente se mezclan y luego se granulan (cuando se desee, se pulveriza un aglutinante para la granulacion) para dar un polvo granulado para la capa externa, que se mezcla a continuacion con un componente de la mezcla de la capa externa, tal como otro diluyente y similares para dar una capa externa de polvo mezclado. Esta capa externa de polvo mezclado es comprimida junto con el "comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico", mediante lo cual se obtiene el comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
El contenido de los "micro granulos entericos que contienen PPI" es generalmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% en peso, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, de la "capa externa".
Como el "aditivo" antes mencionado, uno o mas, se utilizan preferiblemente de 1 - 5 tipos de diluyentes tales como el alcohol del azucar soluble en agua, celulosa microcristalina, metasilicato de alumino y magnesio y similares, disgregante y similares, y ademas, tambien se utilizan aglutinantes, correctores, edulcorantes artificiales, saborizantes, lubricantes, colorantes, estabilizadores y similares.
Los ejemplos del "diluyente" anteriormente mencionado incluyen los mencionados anteriormente y, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidon, almidon de mafz, acido silfcico anhidro ligero y similares.
El mencionado "alcohol del azucar soluble en agua" anteriormente significa alcohol del azucar que requiere menos de 30 ml de agua para disolver 1 g del alcohol de azucar en agua por agitacion vigorosa durante 30 segundos a 20° C en intervalos de 5 minutos durante aproximadamente 30 minutos.
Los ejemplos del "alcohol de azucar soluble en agua" incluyen sorbitol, manitol, maltitol, sacaridos de almidon reducidos, xilitol, paratinosa reducida, eritritol y similares. Dos o mas tipos (preferiblemente 2 - 3 tipos) de los mismos pueden mezclarse en una proporcion adecuada y utilizarse.
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El "alcohol del azucar soluble en agua" es preferiblemente manitol, xilitol, eritritol, mas preferiblemente manitol, eritritol, y particularmente preferiblemente manitol (en particular, D-manitol). Como eritritol, se usa uno generalmente producido a partir de glucosa, como material de partida, por fermentacion por la levadura y similares, que tiene un tamano de pardcula de malla 50 o inferior. El eritritol puede ser un producto disponible en el mercado (Nikken Chemicals Co., Ltd., etc.).
La "celulosa microcristalina" antes mencionada puede ser cualquiera con tal que se obtenga por despolimerizacion parcial de a-celulosa, seguido de purificacion. Tambien se incluye las llamadas celulosas microcristalinas. Los ejemplos espedficos de celulosa microcristalina incluyen CEOLUS KG802, CEOLUS KG1000, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel RC-591 (celulosa microcristalina-carmelosa de sodio) (todos fabricados por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) y similares. Se prefiere CEOLUS KG1000. Tal celulosa microcristalina puede ser utilizada sola o dos o mas tipos (preferiblemente 2 - 3 tipos) de las mismas tambien pueden ser utilizadas en combinacion.
Los ejemplos espedficos del mencionado "metasilicato de alumino y magnesio" incluyen Neusilin FH1, Neusilin FL1, Neusilin NFL2N, Neusilin UFL2 (todos fabricados por Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) y similares. Se prefiere Neusilin UFL2. Tal metasilicato de alumino y magnesio puede usarse solo o dos o mas tipos (preferiblemente 2 - 3 tipos) de los mismos tambien pueden ser utilizados en combinacion.
En la presente invencion, para mejorar la resistencia del comprimido recubierto en seco, se anade preferiblemente al menos un tipo seleccionado de celulosa microcristalina y metasilicato de alumino y magnesio a la "capa externa".
El contenido del anteriormente mencionado "alcohol de azucar soluble en agua" en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 10 - aproximadamente 60% en peso.
El contenido de la "celulosa microcristalina" mencionada anteriormente en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% en peso.
El contenido del "metasilicato de alumino y magnesio" mencionado anteriormente en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso.
El contenido del "diluyente" mencionado anteriormente en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 15 a aproximadamente 80% en peso.
Como el "disgregante" antes mencionado, se pueden utilizar aquellos usados convencionalmente en el campo farmaceutico. Por ejemplo, se pueden mencionar (1) crospovidona (por ejemplo, Kollidon CL-F (fabricado por BASF)), (2) un desintegrante conocido como superdesintegrante, tal como croscarmelosa sodica (FMC-Asahi Kasei), carmelosa calcica (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.) y similares, (3) almidon de carboximetil de sodio (por ejemplo, fabricado por Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), (4) hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion (por ejemplo, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), (5) almidon de mafz y similares.
La "crospovidona" puede ser cualquiera de polivinilpolipirrolidona (PVPP), a los que se hace referencia como homopolfmero de 1 -vinil-2-pirrolidinona, una sustancia de polfmero reticulado que tiene el nombre qmmico de homopolfmero de 1 -etenil-2-pirrolidinona. Ejemplos espedficos incluyen Kollidon Cl (fabricado por BASF), Kollidon CL-F (fabricado por BASF), Polyplasdone XL (fabricado por ISP), Polyplasdone XL-10 (fabricado por ISP), Polyplasdone INF-10 (fabricado por ISP) y similares. El contenido del mencionado "disgregante" en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 15% en peso.
Los ejemplos del "aglutinante" anteriormente mencionado incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, polivinilpirrolidona, goma arabiga en polvo, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y similares. El contenido del "aglutinante" mencionado anteriormente en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 15% en peso. Ejemplos del "corrector" mencionado incluyen el acido dtrico (anhudrido dtrico), acido tartarico, acido malico y similares.
Ejemplos del mencionado "edulcorante artificial" incluyen sacarina sodica, glicirretinato dipotasico, aspartamo, estevia, taumatina y similares.
El "saborizante" antes mencionado puede ser cualquiera de una sustancia sintetica y una sustancia de origen natural y, por ejemplo, se pueden mencionar limon, lima, naranja, mentol, fresa y similares.
Los ejemplos de "lubricante" anteriormente mencionado incluyen estearato de magnesio, ester de sacarosa de acido graso, ester de acido graso de glicerol, polietilenglicol, talco, acido estearico, aceite hidrogenado y similares. El contenido del "lubricante" mencionado en la "capa externa" es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 3% en peso.
Los ejemplos del "colorante" mencionado anteriormente incluyen colorantes alimentarios tales como color para alimentacion amarillo No. 5, como color para alimentacion rojo .No. 2, como color para alimentacion azul .N° 2 y similares; colores para alimentos de tintes lagos, oxido de hierro amarillo, oxido ferrico rojo y similares.
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Como el "estabilizador" antes mencionado, se pueden mencionar las sales inorganicas basicas antes mencionadas y similares.
Una forma de realizacion preferible de la "capa externa" en la presente invencion es una capa que contiene 1) granulos obtenidos mediante la mezcla de "micro granulos entericos que contienen PPI" y un diluyente (por ejemplo, un alcohol de azucar soluble en agua tal como sorbitol, manitol, maltitol, sacaridos de almidon reducido, xilitol, paratinosa reducida, eritritol y similares; celulosa microcristalina y similares, particularmente D-manitol y celulosa microcristalina) y granular la mezcla utilizando, cuando se desee, un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado, polivinilpirrolidona, polvo de goma arabiga, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion etc., particularmente hidroxipropilcelulosa) y similares (en este documento a veces referido como "polvo granulado de la capa externa"), y 2) anadir opcionalmente diversos aditivos tales como un diluyente (por ejemplo, al menos 1 especie seleccionada de celulosa microcristalina y metasilicato de alumino y magnesio), disgregante (por ejemplo, crospovidona), lubricante y similares (en este documento a veces referido como "componente de la mezcla de la capa externa”).
Cuando sea necesario, el componente de la mezcla de la capa externa antes mencionado puede contener ademas un aditivo tal como el alcohol de azucar mencionado soluble en agua, un aglutinante, corrector, edulcorante artificial, saborizante, lubricante, colorante, estabilizador anteriormente mencionado y similares, segun corresponda.
El contenido del alcohol de azucar soluble en agua en el anteriormente mencionado "polvo granulado de la capa externa" es generalmente de aproximadamente 10 - aproximadamente 95 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 50 - aproximadamente 95 partes en peso, por 100 partes en peso del componente distinto de los "micro granulos entericos que contienen PPI" en la capa externa.
El contenido de celulosa microcristalina en el mencionado "polvo granulado de la capa externa" es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 50 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 25 partes en peso, por 100 partes en peso del componente distinto de los "micro granulos entericos que contienen PPI" en la capa externa.
El contenido del aglutinante utilizado segun sea necesario para la granulacion del "polvo granulado de la capa externa" antes mencionado es generalmente de aproximadamente 0,1 - aproximadamente 20 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 - aproximadamente 15 partes en peso, por 100 partes en peso del componente distinto de los "micro granulos entericos que contienen PPI" en la capa externa.
La "capa externa que contiene micro granulos entericos que contienen PPI" se forma preferentemente para rodear el nucleo interno mediante la mezcla del polvo granulado de la capa externa antes mencionado y un componente de mezcla de la capa externa, y comprimiendo la mezcla junto con el nucleo interno.
El contenido del diluyente tal como celulosa microcristalina, metasilicato de alumino y magnesio y similares en el componente de mezcla de la capa externa es generalmente de aproximadamente 30 - aproximadamente 80 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 50 - aproximadamente 75 partes en peso, por 100 partes en peso del componente de mezcla de la capa externa.
El contenido de metasilicato de alumino y magnesio en el componente de mezcla de la capa externa es generalmente de aproximadamente 5 - aproximadamente 40 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 - aproximadamente 30 partes en peso, por 100 partes en peso del componente de mezcla de la capa externa
El contenido del disgregante tal como crospovidona y similares en el componente de mezcla de la capa externa es generalmente de aproximadamente 1 - aproximadamente 35 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 - aproximadamente 35 partes en peso, por 100 partes en peso del componente de mezcla de la capa externa.
El contenido del lubricante tal como estearato de magnesio y similares en el componente de mezcla de la capa externa es generalmente de aproximadamente 0,01 - aproximadamente 20 partes en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 - aproximadamente 10 partes en peso, por 100 partes en peso del componente de mezcla de la capa externa.
La "mezcla" en la etapa de produccion de la "capa externa que contiene micro granulos entericos que contienen PPI" se lleva a cabo por un metodo de mezcla general. La "mezcla" se lleva a cabo utilizando un aparato, por ejemplo, el granulador vertical VG10 (fabricado por POWREX CORPORATION), el granulador de lecho fluido LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60 (todos fabricados por pOwREX CORPORATION), FLO-5M (fabricado por Freund), mezclador de tipo V, mezcladora de tambor y similares.
Para la produccion del polvo granulado de la capa externa, se usa un metodo de granulacion tal como un metodo de granulacion porvolteo (por ejemplo, metodo de granulacion por volteo de centrifugacion), metodo de granulacion en lecho fluido, metodo de granulacion por agitacion y similares. Particularmente preferido es un metodo de granulacion en lecho fluido
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(3) comprimido recubierto en seco
El peso del comprimido recubierto en seco de la presente invencion es aproximadamente de 350 mg - aproximadamente 550 mg. La relacion en peso del "comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico" (nucleo interno) y la "capa externa que contiene micro granulos entericos que contienen PPI" es deseablemente de aproximadamente 1:2 - aproximadamente 1:6, preferiblemente de aproximadamente 1:2 - aproximadamente 1:4, para mantener la resistencia ffsica del comprimido.
El "comprimido recubierto en seco" de la presente invencion se produce mediante un metodo usado convencionalmente en el campo farmaceutico.
Como se menciono anteriormente, el comprimido recubierto en seco de la presente invencion se obtiene mediante la mezcla de "micro granulos entericos que contiene PPI" y "un aditivo opcionalmente anadido" por un metodo conocido per se, y comprimiendo la mezcla junto con "un comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico". Particularmente, es preferible granular una mezcla de "micro granulos entericos que contienen PPI" y un diluyente para dar una capa externa de polvo granulado, mezclar el polvo resultante con otro componente de la mezcla de la capa externa tal como el diluyente y similares para dar una capa externa de polvo mezclado, y comprimir la capa externa de polvo mezclado junto con "un comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico".
La "formacion de comprimidos" del comprimido recubierto en seco se lleva a cabo por punzonado a una presion de 1 - 40 kN/cm2, de 5 - 30 kN cm2, preferiblemente 10 - 30 kN cm2, por una formacion de comprimidos de punzon unico usando Autograph (fabricada por Shimadzu Corporation) o una maquina de formacion de comprimidos rotatoria de recubrimiento en seco (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd. o HATA IRON WORKS CO., LTD.) y similares. Cuando se utiliza una maquina de formacion de comprimidos rotatoria, la formacion de comprimidos se realiza en rotacion general, por ejemplo, 3 - 40 min-1, preferiblemente 3 - 30 min-1, mas preferiblemente 8 - 25 min-1.
El tamano del comprimido de la preparacion es de manera deseable de un diametro de 5,0 - 8,0 mm para el nucleo comprimido interno (comprimido simple), y un diametro de 8,0 - 11,0 mm para el comprimido recubierto en seco. La diferencia en el diametro entre el comprimido del nucleo interno (comprimido simple) y el comprimido recubierto en seco es deseablemente no menos de 2,0 mm para asegurar la resistencia del comprimido recubierto en seco. Aqrn, el "tamano del comprimido" significa un diametro de un comprimido redondo o el diametro mas corto de un comprimido en forma de elipse. El diametro del nucleo interno del comprimido (comprimido simple) es el diametro del comprimido simple sin recubrimiento con el "componente de recubrimiento enterico", o sea, el diametro antes de recubrir con el "componente de recubrimiento enterico".
Es importante para el mantenimiento de la resistencia ffsica el garantizar un cierto nivel de diferencia en el tamano del nucleo interno del comprimido (comprimido simple) y la capa externa del comprimido recubierto en seco de la presente invencion.
Despues de la formacion de los comprimidos, se puede aplicar cuando sea necesario "el secado". El secado se puede realizar por cualquier metodo usado generalmente para secar preparaciones, tales como secado al vado, secado en lecho fluido y similares.
La etapa de formacion de comprimidos de los comprimidos recubiertos en seco de la presente invencion puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura superior a la temperatura ambiente.
La "temperatura ambiente" se refiere a la temperatura de la habitacion donde se lleva a cabo la formacion de comprimidos para la produccion general de los comprimidos, que es generalmente de aproximadamente 20° C - aproximadamente 23° C. Es decir, la "temperatura por encima de la temperatura ambiente" se refiere a una temperatura superior a esta temperatura, donde el lfmite inferior es preferiblemente de aproximadamente 25° C. Mientras que la temperatura vana dependiendo del polvo del material de partida, granulos y similares que se van a utilizar, en general es preferiblemente de aproximadamente 25° C - aproximadamente 50° C. La temperatura se puede cambiar segun la calidad del comprimido deseado.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion puede ser un comprimido simple o un agente recubierto con pelfcula, con la preferencia dada a un comprimido simple. En la presente memoria, el "comprimido simple" significa un comprimido libre de un tratamiento de recubrimiento tal como recubrimiento de pelfcula y similares en la superficie del comprimido recubierto en seco obtenido en la etapa de formacion de comprimidos.
Ademas, el comprimido recubierto en seco de la presente invencion tiene una dureza apropiada que previene el dano en una etapa de preparacion o en un proceso de distribucion. La resistencia del comprimido (valor medido por un medidor de dureza de comprimidos) es generalmente de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 N, mas preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 150 N.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion tiene una friabilidad de generalmente no mas de 1%, preferiblemente no mas de 0,5%.
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El comprimido recubierto en seco de la presente invencion puede mostrar una tasa de resistencia tanto al acido acetilsalidlico como al inhibidor de la bomba de protones de no mas del 10%, preferiblemente no mas del 8%, mas preferiblemente no mas del 5%.
Dado que el comprimido recubierto en seco de la presente invencion contiene PPI, tiene una actividad superior antiulcerosa, accion inhibitoria de la secrecion del acido gastrico, accion protectora de la mucosa, actividad anti- Helicobacter pylori y similares.
Por otro lado, puesto que el comprimido recubierto en seco de la presente invencion contiene acido acetilsalidlico, es util como agente profilactico y/o terapeutico para enfermedades cerebrovasculares o circulatorias, por ejemplo, como un inhibidor de trombos y/o de la embolizacion para la angina de pecho (angina de pecho cronica estable, angina de pecho inestable), infarto de miocardio; agente profilactico y/o terapeutico para el trastorno cerebrovascular isquemico (ataque isquemico transitorio (TIA), infarto cerebral); inhibidor de trombos y/o embolizacion utilizado despues de una cirugfa de bypass de la arteria coronaria (CABG) o angioplastia coronaria transluminal percutanea (ACTP); o agente profilactico y/o terapeutico para la enfermedad de Kawasaki (incluidas las secuelas cardiovasculares debidas a la enfermedad de Kawasaki). Por lo tanto, el comprimido recubierto en seco de la presente invencion se puede administrar para el tratamiento o la supresion de la aparicion de la ulcera gastrica o ulcera del duodeno mientras se continua la administracion del acido acetilsalidlico. Cuando se desea la profilaxis y/o tratamiento de tales enfermedades, se administra de aproximadamente 10 mg - aproximadamente 40 mg de PPI por dfa, y una dosis baja de aproximadamente 70 mg - aproximadamente 120 mg de acido acetilsalidlico por dfa.
Ademas, el acido acetilsalidlico tambien se puede utilizar como un tipo de farmaco antiinflamatorio no esteroideo para el tratamiento, principalmente, del dolor, la fiebre y la inflamacion, y los farmacos antiinflamatorios no esteroideos pueden causar ulcera gastrica o ulcera del duodeno. Particularmente, en el tratamiento de la artritis reumatoide, la osteoartritis y similares, la interrupcion de la administracion del farmaco anti-inflamatorio no esteroideo puede ser diffcil, ya que se degrada notablemente la calidad de vida. En tales casos, se puede administrar el comprimido recubierto en seco de la presente invencion para el tratamiento o la supresion de la aparicion de la ulcera gastrica o ulcera del duodeno mientras se continua la administracion del farmaco anti- inflamatorio no esteroideo.
Cuando se desea tal tratamiento, se administra al dfa de aproximadamente 10 mg - aproximadamente 40 mg de PPI, y de aproximadamente 240 mg - aproximadamente 400 mg del acido acetilsalidlico.
Por lo tanto, tal comprimido recubierto en seco de la presente invencion es util como una combinacion de farmacos de baja toxicidad y segura de PPI y acido acetilsalidlico.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion se puede administrar oralmente a un mairnfero (por ejemplo, un ser humano, mono, oveja, caballo, perro, gato, conejo, rata, raton y similares) para la supresion de trombos y/o embolizacion en enfermedades cerebrovasculares o enfermedades circulatorias, el tratamiento o la profilaxis de la ulcera causada por un agente antiinflamatorio no esteroideo; y similares.
Ademas de los objetos mencionados anteriormente, para la erradicacion o ayuda de la erradicacion del Helicobacter pylori, el comprimido recubierto en seco de la presente invencion puede ser utilizado en combinacion con un antibiotico de penicilina (por ejemplo, amoxicilina y similares) y un antibiotico de eritromicina (por ejemplo, claritromicina y similares).
La dosis diaria del comprimido recubierto en seco de la presente invencion vana dependiendo de la severidad de los smtomas, la edad, el sexo y el peso corporal del sujeto de administracion, el tiempo e intervalo de administracion, el tipo de ingrediente activo y similares, y no esta particularmente limitada. El comprimido recubierto en seco de la presente invencion se puede administrar una vez al dfa o en 2 o 3 porciones al dfa.
Ademas, la presente invencion tambien se refiere a un metodo de produccion de un comprimido recubierto en seco, que comprende la mezcla de micro granulos entericos que contienen PPI con un diluyente, granulacion de la mezcla y compresion de los granulos obtenidos junto con un comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico y opcionalmente un aditivo anadido.
Los "micro granulos entericos que contienen PPI", "diluyente”, “comprimido con recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico", "aditivo anadido opcionalmente", mezcla, granulacion, metodo de formacion de comprimidos y similares son los mismos que los explicados anteriormente en relacion con el comprimido recubierto en seco antes mencionado de la presente invencion.
Un comprimido recubierto en seco producido por el metodo de produccion de la presente invencion es superior en resistencia del comprimido, y propiedades de disolucion, de estabilidad de conservacion y resistencia acida de los ingredientes activos (acido acetilsalidlico y PPI).
Ya que el comprimido recubierto en seco tiene una doble estructura de un nucleo interior y una capa externa, por lo general tiene el problema de una fuerza de union debil entre el nucleo interno y la capa externa. Ademas, un comprimido recubierto en seco que contiene "micro granulos entericos que contienen PPI", que son micro granulos
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funcionales que tienen un tamano medio de partfcula grande, en una capa externa tiene el problema de una fuerza de union debil entre el nucleo interno y la capa externa. Un comprimido recubierto seco producido por el metodo de produccion de la presente invencion ha resuelto tal problema y tiene una resistencia del comprimido superior.
En general, un comprimido recubierto en seco se puede obtener mediante moldeo por compresion de una capa externa de polvo mezclado y un nucleo interno de comprimido. Dado que se aplica una gran presion en el moldeo por compresion, la capa de recubrimiento enterico del nucleo interno del comprimido y la capa de recubrimiento enterico de los "micro granulos entericos que contienen PPI" contenidos en la capa externa de polvo mezclado se rompen facilmente. Por lo tanto, una tasa de resistencia a los acidos suficiente mientras se mantiene una resistencia suficiente del comprimido no se puede asegurar con facilidad. Un comprimido recubierto en seco producido por el metodo de produccion de la presente invencion resuelve este problema y al mismo tiempo mantiene una resistencia suficiente del comprimido y una resistencia superior a los acidos.
Un comprimido recubierto en seco producido por el metodo de produccion de la presente invencion tiene una dureza apropiada que previene el dano en una etapa de preparacion o en un proceso de distribucion. La resistencia del comprimido (valor medido por un medidor de dureza de comprimidos) es generalmente de aproximadamente 40 - aproximadamente 200 N, mas preferiblemente de aproximadamente 60 - aproximadamente 150 N.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion tiene una friabilidad de generalmente no mas del 1%, preferiblemente no mas del 0,5%.
El comprimido recubierto en seco de la presente invencion puede mostrar una tasa de resistencia a los acidos tanto del acido acetilsalidlico como del inhibidor de la bomba de protones de no mas del 10%, preferiblemente no mas del 8%, mas preferiblemente no mas del 5%.
Ejemplos
La presente invencion se explica con mas detalle a continuacion haciendo referencia al ejemplo de referencia, a los ejemplos, ejemplos comparativos y la evaluacion (ejemplos experimentales), que no se deben interpretar como limitativos.
La tasa de resistencia a los acidos en la presente memoria se obtiene mediante un ensayo de disolucion segun la Farmacopea Japonesa utilizando el metodo de ensayo de disolucion 2 usando HCl 0,1 N 500 ml (75 rpm) durante 1 hora, despues de lo cual se recogio la solucion del ensayo, se filtro a traves de un filtro de membrana de 0,45 pm, se midio la absorbancia y se calculo la proporcion de disolucion del farmaco en HCl 0,1 N.
El valor de la dureza se midio mediante un medidor de dureza del comprimido.
La friabilidad significa un valor medido por la Farmacopea Japonesa, "metodo de ensayo de friabilidad del comprimido”.
Las composiciones de los comprimidos recubiertos en seco mostrados en los Ejemplos 1,2 y 6 -14 mencionadas a continuacion se muestran en la Tabla 1. Las composiciones de los comprimidos recubiertos en seco mostrados en los ejemplos 3-5 mencionados a continuacion se muestran en la tabla 2.
Tabla 1
- Ejemplo 1 Ejemplo 2 y 6-14
- Nombre del componente
- Cantidad de formulacion Cantidad de formulacion
- (mg por comprimido) (mg por comprimido)
- Acido acetilsalidlico
- 100,0 100,0
- (Rhodine 3118)
- Almidon de ir^z)
- 11,0 11,0
- Celulosa microcristalina
- 6,5
- (KG-1000)
- Celulosa microcristalina
- 6,5
- (PH-101)
- Carmelosa
- 6,5 6,5
- CopoUmero LD de acido metacnlico (contenido solido)
- 9,11 9,11
- (Eudragit L30D-55)
- CopoKmero de acrilato de etilo-
- 1,01 1,01
- metacrilato de metilo (contenido solido) (Eudragit NE30D)
- Polisorbato 80
- 0,24 0,24
- Monoestearato de glicerol
- 0,61 0,61
- Anddrido cftrico
- 0,01 0,01
- Citrato de trietilo
- 2,02 2,02
- Subtotal del comprimido de nucleo interno (mg)
- 137,0 137,0
- Micro granulos entericos de lansoprazol
- 135 135
- D-manitol
- 86,0 86,0
- Celulosa microcristalina
- 9,5 9,5
- (KG-1000)
- Hidroxipropilcelulosa
- 9,3 9,3
- Crospovidona
- 15 15
- Celulosa microcristalina
- 31,4 31,4
- (KG-1000)
- Metasilicato de aluminio y magnesio
- 9,0 9,0
- (Neusilin UFL2)
- Estearato magnesico
- 4,8 4,8
- Subtotal del componente de la capa externa (mg)
- 300,0 300,0
- Total del comprimido recubierto en seco (mg)
- 437,0 437,0
Tabla 2
- Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5
- Nombre del componente
- Cantidad de formulacion Cantidad de formulacion Cantidad de formulacion
- (mg por comprimido) (mg por comprimido) (mg por comprimido)
- Acido acetilsalidlico
- 100,0 100,0 100,0
- (Rhodine 3118)
- Almidon de maz)
- 11,0 11,0 11,0
- Celulosa microcristalina
- 6,5 6,5 6,5
- (PH 101)
- Carmelosa
- 6,5 6,5 6,5
- CopoUmero LD de acido metacnlico (contenido de solido) (Eudragit L30D-55)
- 18,22 7,01 8,10
- Copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo
- 2,02 0,78 2,02
- (contenido solido)
- (Eudragit NE30D)
- Polisorbato 80
- 0,48 0,18 0,24
- Monoestearato de glicerol
- 1,22 0,47 0,61
- Anddrido cftrico
- 0,02 0,008 0,02
- Citrato de trietilo
- 4,04 1,55 2,02
- Subtotal del comprimido de nucleo interno (mg)
- 150 134,0 137,0
- Micro granulos entericos de lansoprazol
- 135 135 135
- D-manitol
- 86,0 86,0 86,0
- Celulosa microcristalina
- 9,5 9,5 9,5
- (KG-1000)
- Hidroxipropilcelulosa
- 9,3 9,3 9,3
- Crospovidona
- 15 15 15
- Celulosa microcristalina
- 31,4 31,4 31,4
- (KG-1000)
- Metasilicato de aluminio y magnesio (Neusilin UFL2)
- 9,0 9,0 9,0
- Estearato magnesico
- 4,8 4,8 4,8
- Subtotal de los componentes de la capa externa (mg)
- 300,0 300,0 300,0
- Total del comprimido recubierto en seco (mg)
- 450,0 434,0 437,0
10
15
Ejemplo de referencia 1
Produccion de micro granulos entericos de lansoprazol micro granulos que contienen lansoprazol
Se cargo Nonpareil 105 (nombre comercial 41,6 kg) en un granulador de recubrimiento de lecho fluido de volteo (POWREX CORPORATION, MP-400), y una solucion de recubrimiento que contema lansoprazol-preparada de antemano, que tema la composicion a continuacion, se pulverizo para el recubrimiento. Ademas, una solucion de recubrimiento de la capa intermedia preparada de antemano, que tema la composicion a continuacion, se pulverizo para el recubrimiento. Despues de la terminacion del recubrimiento, los granulos se secaron para dar micro granulos que conteman lansoprazol (132 kg),
[solucion de recubrimiento que contiene lansoprazol] lansoprazol
carbonato de magnesio hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion hidroxipropilcelulosa (agua purificada)
[solucion de recubrimiento de la capa intermedia]
hidroxipropilmetilcelulosa
hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
talco esteril
oxido de titanio
manitol
(agua purificada)
micro granulos entericos de lansoprazol
39.60 kg
13.20 kg
6.60 kg
13.20 kg (185 l)
9.24 kg 6,60 kg
3.96 kg
3.96 kg
9.24 kg (99,0 l)
Se cargaron micro granulos que conteman lansoprazol (44,0 kg), en un granulador de recubrimiento de lecho fluido de volteo (fabricado por POWREX CORPORATION, MP-400), y se pulverizaron para el recubrimiento la solucion de recubrimiento enterico 1 preparada de antemano que tema la siguiente composicion, la solucion de recubrimiento enterico 2 preparada de antemano, que tema la siguiente composicion, y una solucion de super recubrimiento. Despues de la terminacion del recubrimiento, se llevo a cabo el secado para dar microgramos entericos de lansoprazol (alrededor de 110 kg).
[solucion de monoestearato de glicerol]
monoestearato de glicerol
polisorbato 80
oxido ferrico amarillo
oxido ferrico rojo
(agua purificada)
[solucion de recubrimiento enterico 1] Eudragit L30D-55
Eudragit NE30D
polietilenglicol 6000
3,150 kg 0,945 kg 0,0315 kg 0,0315 kg (63 l)
9, 615 kg cantidad solida (32,05 kg) (cantidad lfquida)
1.071 kg cantidad solida (3,570 kg) (cantidad liquida)
1.071 kg
5
10
15
20
25
30
35
anlddrido dtrico (agua purificada)
solucion de monoestearato de glicerol [solucion de recubrimiento enterico 2] Eudragit L30D-55
Eudragit NE30D
citrato de trietilo anlddrido dtrico (agua purificada)
solucion de monoestearato de glicerol [solucion de super recubrimiento] manitol
(agua purificada)
Ejemplo 1
0,0126 kg (31,8 l)
13,4 kg (cantidad lfquida)
35,28 kg cantidad solida (117,6 kg) (cantidad lfquida) 3,918 kg cantidad solida (13,06 kg) (cantidad lfquida) 7,854 kg 0,021 kg (9,33 l)
53,7 kg (cantidad lfquida)
4,200 kg (25, 2 l)
Acido acetilsalidlico (producto de granulacion: fabricado por Rhodia, Rhodine 3118, 57.000 g), almidon de mafz (6.270 g), celulosa microcristalina (CEOLUS KG-1000 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), 3.705 g) y carmelosa (3.705 g) se midieron y se mezclaron en un mezclador de tambor. Esto se comprimio utilizando una maquina rotatoria de formacion de comprimidos (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd.) y un punzon de 97,0 mm R redondo para dar un comprimido simple (peso del comprimido 124 mg) del nucleo interno. Una solucion de polisorbato 80 (960 g) al 20% se disolvio en agua (21.940 g), se calento a 70° C, y se disperso allf monoestearato de glicerol (488 g) en una maquina de dispersion para dar una dispersion de monoestearato de glicerol. A esto se anadieron copolfmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 24.290 g (cantidad solida 7.287 g)), copolfmero de etilacrilato-metil metacrilato (Eudragit NE30D (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 2.696 g (cantidad solida 808,8 g), anhfdrido dtrico (8 g) y citrato de trietilo (1.616 g) y se mezclaron para dar una solucion de recubrimiento enterico. Usando un recubridor de dria (Driacoater) (fabricado por POWREX CORPORATION), los comprimidos simples antes mencionados (60.760 g) se recubrieron con la solucion de recubrimiento enterico tal que el componente solido del recubrimiento enterico fue de 13 mg por comprimido para dar un comprimido de nucleo interno (peso del comprimido 137 mg).
Se midieron micro granulos entericos de lansoprazol (37.800 g), D-manitol (24.080 g) y celulosa microcristalina (2.660 g), y la mezcla se granulo en un granulador de lecho fluido (POWREX CORPORATION, FD-WSG-60) mientras que se pulverizo con una solucion al 6% de hidroxipropilcelulosa (43.400 g) para dar un polvo granulado. Crospovidona (3.750 g), celulosa microcristalina (CEOLUS KG-1000 (nombre comercial; fabricado por Asahi KaseiChemicals Co., Ltd.), 7.850 g), metasilicato de alumino y magnesio (Neusilin UFL2 (nombre comercial, fabricado por Fuji Chemical Industry Co., Ltd.), 2.250 g), estearato de magnesio (1.200 g) y el polvo granulado mencionado anteriormente (59.950 g) se mezclaron en un mezclador de tambor para dar una capa externa de polvo mezclado.
El comprimido de nucleo interno (32.880 g) y la capa externa de polvo mezclado (72.000 g) se sometieron a formacion de comprimidos de recubrimiento en seco (rotacion 15 rpm, presion de formacion de comprimidos 21 kN) usando un punzon R con un diametro de 10 mm en una maquina de formacion de comprimidos de recubrimiento en seco rotatoria (fabricada por Hata Iron Works CO., LTD.) para dar un comprimido recubierto en seco con un peso de comprimido de 437 mg/comprimido (constitucion del peso; comprimido de nucleo interno 137 mg, capa externa 300 mg).
Ejemplo 2
Acido acetilsalidlico (producto de granulacion: fabricado por Rhodia, Rhodine 3118, 57.000 g), almidon de mafz (6.270 g), celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), 3.705 g) y carmelosa 3.705 g se midieron y se mezclaron en un mezclador de tambor. Esta mezcla se comprimio utilizando una maquina rotatoria de formacion de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
con un punzon de 97,0 mm R redondo para dar un comprimido simple (peso del comprimido 124 mg) del nucleo interno. Se disolvio polisorbato 80 (960 g) en solucion acuosa al 20%, en agua (21.940 g), se calento a 70° C, y se disperso alft monoestearato de glicerol (488 g) en una maquina de dispersion para dar una dispersion de monoestearato de glicerol. A esto se anadieron copoftmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 24.290 g (cantidad solida 7.287 g)), copoftmero de acrilato de etilo- metacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 2.696 g (cantidad solida 808,8 g), anhftdrido cftrico (8 g) y citrato de trietilo (1.616 g) y se mezclaron para dar una solucion de recubrimiento enterico. Usando un recubridor de dria (Driacoater) (fabricado por POWREX CORPORATION), los comprimidos simples antes mencionados (60.760 g) se revistieron con la solucion de recubrimiento enterico tal que el componente solido del recubrimiento enterico fue de 13 mg por comprimido para dar un comprimido de nucleo interno (peso del comprimido 137 mg).
Se midieron micro granulos entericos de lansoprazol (37.800 g), D-manitol (24.080 g) y celulosa microcristalina (2.660 g), y la mezcla se granulo en un granulador de lecho fluido (POWREX CORPORATION, FD-WSG-60) mientras se pulverizo con solucion de hidroxipropilcelulosa al 6% (43.400 g) para dar un polvo granulado. Crospovidona (3.750 g), celulosa microcristalina (CEOLUS KG-1000 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), 7.850 g), metasilicato de alumino y magnesio (Neusilin UFL2 (nombre comercial; fabricado por Fuji Chemical Industry Co., Ltd.), 2.250 g), estearato de magnesio (1.200 g) y el polvo granulado mencionado anteriormente (59.950 g) se mezclaron en un mezclador de tambor para dar la capa externa de polvo mezclado.
El comprimido de nucleo interno (32.880 g) y la capa externa de polvo mezclado (72.000 g) se sometieron a formacion de comprimidos de recubrimiento en seco (rotacion 15 rpm, presion de formacion de comprimidos 21 kN) usando un punzon R con un diametro de 10 mm en una maquina de formacion de comprimidos de recubrimiento en seco rotatoria (fabricada por Hata Iron Works CO., LTD.) para dar un comprimido recubierto en seco con el peso de comprimido de 437 mg/comprimido (constitucion de peso; comprimido de nucleo interno 137 mg, capa externa 300 mg).
Ejemplo 3
Se midieron acido acetilsalicftico (producto de granulacion: fabricado por Rhodia, Rhodine 3118, 57.000 g), almidon de mafz (6.270 g), celulosa microcristalina (CEOLUS PH-101 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), 3.705 g) y carmelosa 3.705 g y se mezclaron en un mezclador de tambor. Se comprimio utilizando una maquina rotatoria de formacion de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) con un punzon redondo de 97,0 mm R para dar un comprimido simple (peso del comprimido 124 mg) de nucleo interno. Se disolvio Polisorbato 80 (4,8 g) en agua (567,6 g), se calento a 70° C, y se disperso monoestearato de glicerol (12,2 g) en una maquina de dispersion para dar una dispersion de monoestearato de glicerol. A esto se anadieron copoftmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 607,4 g (cantidad solida 182,2 g)), copoftmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 67,4 g (cantidad solida 20,2 g), anhfdrido cftrico (0,2 g) y citrato de trietilo (40,4 g) y se mezclo para dar una solucion de recubrimiento enterico. Utilizando un recubridor de Dria (fabricado por POWREX CORPORATION), el comprimido simple mencionado anteriormente (248 g) se recubrio con la solucion de recubrimiento enterico de tal manera que el componente solido del recubrimiento enterico fue de 26 mg por comprimido para dar un comprimido de nucleo interno (peso del comprimido 150 mg).
El comprimido de nucleo interno obtenido y la capa externa de polvo mezclado obtenida en el Ejemplo 2 fueron sometidos a la formacion de comprimidos de recubrimiento en seco (rotacion 10 rpm, presion de formacion de comprimidos 15 kN) usando un punzon R que tema un diametro de 10 mm en una maquina de formacion de comprimidos de recubrimiento en seco giratoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar un comprimido de recubrimiento en seco con el peso de comprimido de 450 mg/comprimido (constitucion del peso; comprimido de nucleo interno 150 mg, capa externa 300 mg).
Ejemplo 4
Utilizando un recubridor de dria (Driacoater) (fabricado por POWREX CORPORATION), el comprimido simple del comprimido de nucleo interno (248 g) que contema el acido acetilsalidlico obtenido por un metodo similar al del ejemplo 3 se recubrio con la solucion de recubrimiento enterico obtenida por un metodo similar a la del ejemplo 3, de tal manera que el componente solido del recubrimiento enterico fue de 10 mg por comprimido para dar un comprimido de nucleo interno (peso del comprimido 134 mg).
El comprimido de nucleo interno obtenido anteriormente y la capa externa de polvo mezclado obtenida en el Ejemplo 2 fueron sometidos a formacion de comprimidos de recubrimiento en seco(rotacion 10 rpm, presion de formacion de comprimidos 15 kN) usando un punzon R que tenia un diametro de 10 mm en una maquina de formacion de comprimidos de recubrimiento en seco rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar un comprimido recubierto en seco con el peso de comprimido de 434 mg/comprimido (constitucion del peso; comprimido de nucleo interno 134 mg, capa externa 300 mg).
Ejemplo 5
Se disolvio Polisorbato 80 (4,8 g) en agua (567,6 g), se calento a 70° C, y se disperso allf monoestearato de glicerol (12,2 g) en una maquina de dispersion para dar una dispersion de monoestearato de glicerol. Se anadieron copolfmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries), 540 g 5 (cantidad solida 162 g)), copoUmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por Evonik Industries), 134,6 g (cantidad solida 40,4 g)), antudrido cftrico (0,4 g) y citrato de trietilo (40,4 g) y se mezclaron para dar una solucion de recubrimiento enterico. Utilizando un recubridor de dria (Driacoater) (fabricado por POWREX CORPORATION), se recubrio el comprimido simple del comprimido de nucleo interno (248 g) que contrma el acido acetilsalidlico obtenido por un metodo similar al del ejemplo 3 con la solucion de 10 recubrimiento enterico tal que el componente solido del recubrimiento enterico fue de l3 mg por comprimido para dar un comprimido de nucleo interno (peso del comprimido 137 mg).
El comprimido de nucleo interno obtenido anteriormente y la capa externa de polvo mezclado obtenida en el ejemplo 2 fueron sometidos a formacion de comprimidos de recubrimiento en seco (rotacion 10 rpm, presion de formacion de comprimidos 15 kN) usando un punzon R que tema un diametro de 10 mm en una maquina de formacion de 15 comprimidos de recubrimiento en seco rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar un comprimido
recubierto en seco con el peso de comprimido de 437 mg/comprimido (constitucion de peso; comprimido de nucleo
interno 137 mg, capa externa 300 mg).
Ejemplo 6
Crospovidona (150 g), celulosa microcristalina (CEOLUS KG-1000 (nombre comercial; fabricado por Asahi Kasei 20 Chemicals Co., Ltd.), 314 g), metasilicato de alumino y magnesio (Neusilin UFL2 (nombre comercial; fabricado por Fuji Chemical Industry Co. Ltd.), 90 g), estearato de magnesio (48 g) y el polvo granulado (2.398 g) obtenido en el ejemplo 2 se mezclaron en un mezclador de tambor para dar un polvo mezclado de la capa externa.
El comprimido de nucleo interno obtenido en el ejemplo 2 y la capa de polvo mezclado externa obtenida anteriormente se sometieron a formacion de comprimidos de recubrimiento en seco (rotacion 10 rpm, presion de 25 formacion de comprimidos 15 kN) usando un punzon R que tema un diametro de 10 mm en una maquina de
formacion de comprimidos de recubrimiento en seco rotatoria ( fabricada por Hata Iron Works CO, LTD) para dar un
comprimido recubierto en seco con el peso de comprimido de 437 mg/comprimido (constitucion del peso;. nucleo interno del comprimido 137 mg, capa externa 300 mg).
evaluacion
30 Los resultados de la evaluacion de resistencia a los acidos, resistencia de los comprimidos y friabilidad de los comprimidos recubiertos en seco obtenidos en los ejemplos 1, 2 y 6 se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Evaluacion de la tasa de resistencia a los acidos y resistencia del comprimido en los ejemplos
- Ejemplo 1 Ejemplo2 Ejemplo6
- Tasa de resistencia al acido
- 3% / 0% 2% / 0% no medido
- (lansoprazol/acido acetilsalidlico)
- dureza
- 87 N 83 N 120 N
- friabilidad
- 0% 0% 0%
Ejemplo 7
35 El polvo mezclado de acido acetilsalidlico obtenido en el Ejemplo 2 se comprimio en una maquina de formacion de comprimidos rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar un comprimido simple 4 con las ranuras antes mencionadas 6, 7. Mediante el uso de un punzon (molde) para la formacion de comprimidos con partes convexas correspondientes a las ranuras 6, 7 se formaron las ranuras 6, 7. El diametro del comprimido simple 4 fue de 7 mm y el peso de 124 mg). La anchura de la abertura de las ranuras 6,7 se fijo a aproximadamente 1mm, la 40 profundidad a aproximadamente 0,3 mm. Se disolvio Polisorbato 80 (4,8 g) en agua (567,6 g), se calento a 70° C y se disperso ad monoestearato de glicerol (12,2 g), en una maquina de dispersion para dar una dispersion de monoestearato de glicerol. A esto se le anadio copolfmero LD de acido metacnlico (Eudragit L30D-55 (nombre comercial, fabricado por Evonik Industries) 607,4 g (cantidad solida 182,2 g)), copolfmero de acrilato de etilo- metacrilato de metilo (Eudragit NE30D (nombre comercial; fabricado por EVONIK INDUSTRIES), 67,4 g (cantidad 45 solida 20,0 g), anlmdrido dtrico (0,2 g) y citrato de trietilo (40,4 g) y se mezclan para dar una solucion de recubrimiento enterico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Utilizando un revestidor de dria (Driacoater) (fabricado por POWREX CORPORATION), la solucion de recubrimiento enterico se aplico simultaneamente a varios comprimidos simples 4 (en total 620 g). El recubrimiento fue realizado hasta que 13 mg del componente solido en la solucion de recubrimiento enterico se unieron a cada comprimido simple 4 para dar el nucleo interno 2 (137 mg por comprimido). La anchura de la apertura y profundidad de la ranuras 8, 9 del nucleo interno 2 fue casi equivalente a la de las ranuras 6, 7 antes del recubrimiento, que eran aproximadamente 1 mm y aproximadamente 3 mm, respectivamente.
El nucleo interno 2 se recubrio con la capa externa de polvo mezclado obtenida en el Ejemplo 2, y se sometio a formacion de comprimidos de recubrimiento en seco para formar la capa externa 3. El diametro externo de la capa externa 3 fue de 10 mm y el peso del comprimido fue de 437 mg (nucleo interno 2: 137 mg, capa externa 3: 300 mg). Para la formacion de comprimidos de recubrimiento en seco, se utilizo una maquina de formacion de comprimidos de recubrimiento en seco rotatoria (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.), la presion de formacion de comprimidos fue de 15 kN, y la rotacion fue de 10 rpm. De lo anterior, se obtuvo el comprimido recubierto en seco del ejemplo 7. El tamano medio de partfcula mas pequena del componente solido en polvo contenido en la capa externa 3 fue aproximadamente de 13 pm.
Ejemplo 8
Se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 7, excepto que el punzon con el que se formo el comprimido simple 4 tema una forma diferente, el nucleo interno 2A que tema las ranuras cruzadas como se menciono anteriormente 10a, 10b, 11a, 11b. La seccion transversal de cada ranura era en forma de V, la anchura de apertura fue de aproximadamente 1 mm y la profundidad fue de aproximadamente 0,3 mm. Utilizando el mismo recubrimiento enterico, el mismo polvo mezclado de la capa externa 3, y las mismas otras condiciones que en el ejemplo 7, se obtuvo el comprimido recubierto en seco del ejemplo 8.
Ejemplo 9
Se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 7, excepto que el punzon con el que se formo el comprimido simple 4 tema una forma diferente, el nucleo interno 2B que tema las ranuras de malla de enrejado 12A, 12B, 13A, 13B antes mencionadas. El numero de ranuras 12A, 12B, 13A, 13B fue de 3 para cada uno. La seccion transversal de cada ranura fue en forma de V, la anchura de la abertura se ajusto a aproximadamente 0,5 mm y la profundidad se ajusto a aproximadamente 0,25 mm. Utilizando el mismo recubrimiento enterico, el mismo polvo mezclado de la capa externa 3, y las mismas otras condiciones como en el ejemplo 7, se obtuvieron los comprimidos recubiertos secos del Ejemplo 9.
Ejemplo 10
Se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 7, excepto que el punzon para formar el comprimido simple 4 tema una forma diferente, el nucleo interno 2C que tema las ranuras redondas 14, 15 anteriormente mencionada. El diametro del drculo formado por la lmea central de cada ranura se fijo a aproximadamente 4 mm. Ademas, otra seccion transversal de cada ranura era en forma de V, la anchura de la abertura se ajusto a aproximadamente 1 mm, y la profundidad se ajusto a aproximadamente 0,3 mm. Utilizando el mismo recubrimiento enterico, el mismo polvo mezclado de la capa externa 3, y las mismas otras condiciones como en el ejemplo 7, se obtuvo el comprimido recubierto en seco del ejemplo 10.
Ejemplos 11-14
De la misma manera que en los ejemplos 7 - 10, excepto que la presion de formacion de los comprimidos para la formacion de los comprimidos de recubrimiento en seco se cambio de 15 kN a 19 kN, fueron obtenidos los comprimidos recubiertos en seco de los Ejemplos 11 -14.
Esta aplicacion se basa en una solicitud de patente N° 2011-262679 presentada en Japon, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en el presente documento.
[Explicacion de Sfmbolos]
1: comprimido recubierto en seco, 2: nucleo interno (comprimido de recubrimiento enterico que contiene el acido acetilsalidlico), 3: capa externa, 4: comprimido simple (comprimido simple que contiene el acido acetilsalidlico), 5: capa de recubrimiento, 6 y 7: ranuras del nucleo interno (partes concavas), 8 y 9: ranuras del comprimido simple (partes concavas)
Claims (14)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un comprimido recubierto en seco que tiene un nucleo interno y una capa externa, en donde el nucleo interno es un comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico, y la capa externa contiene microgranulos entericos que contienen un inhibidor de la bomba de protones.
- 2. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, que es un comprimido simple.
- 3. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones es lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol o una forma opticamente activa de los mismos o una sal de los mismos.
- 4. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde el contenido de acido acetilsalidlico es de 70 mg -120 mg por cada comprimido recubierto en seco.
- 5. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde el nucleo interno contiene, ademas, carmelosa.
- 6. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde la capa externa contiene al menos un tipo seleccionado de crospovidona y metasilicato de aluminio y magnesio en una parte distinta de los micro granulos entericos que contienen un inhibidor de la bomba de protones.
- 7. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde el recubrimiento enterico en el nucleo interno comprende un copolfmero LD de acido metacnlico y un copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo.
- 8. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 7, en donde la relacion de contenido del copolfmero LD de acido metacnlico y el copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo es de 85:15 - 95: 5.
- 9. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde el acido acetilsalidlico y el inhibidor de la bomba de protones muestran cada uno una tasa de resistencia a los acidos de no mas del 10%.
- 10. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde la diferencia en el diametro del nucleo interno y el comprimido recubierto en seco no es inferior a 2,0 mm antes del recubrimiento enterico del nucleo interno.
- 11. El comprimido recubierto en seco segun la reivindicacion 1, en donde la relacion en peso del nucleo interno y la capa externa es de 1: 2 - 1: 6.
- 12. Un metodo de produccion de un comprimido recubierto en seco, que comprende mezclar micro granulos entericos que contienen un inhibidor de la bomba de protones con un diluyente, granular la mezcla, y formar comprimidos con los granulos obtenidos junto con un comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico y un aditivo opcionalmente anadido.
- 13. El metodo de produccion segun la reivindicacion 12, en donde el comprimido con recubrimiento enterico que contiene acido acetilsalidlico se produce a partir de acido acetilsalidlico en el que no menos del 80% en peso tiene un tamano de partfcula de aproximadamente 125 - aproximadamente 1000 pm como material de partida.
- 14. Un comprimido recubierto en seco obtenido por el metodo de produccion segun la reivindicacion 12 o 13.
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