ES2562069T3 - Formas en estado sólido de un fármaco - Google Patents
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Abstract
17α-Etinilandrost-5-eno-3β,7β,17β-triol cristalino.
Description
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El compuesto de la Fórmula 1 (en lo sucesivo denominado también Compuesto 1 o 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol) se ha preparado en formas amorfas y cristalinas, y en particular formas cristalinas mencionadas en esta memoria como la Forma I, Forma II, Forma III o Forma IV.
Las enfermedades relacionadas con la hiperglucemia incluyen hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 (que incluye formas con (1) resistencia a la insulina predominante o profunda, (2) deficiencia de insulina predominante y alguna resistencia a la insulina y (3) formas intermedias entre éstas), obesidad y enfermedades hiperlipidémicas tales como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Las formulaciones que comprenden una forma en estado sólido del Compuesto 1, que incluye la forma I cristalina esencialmente libre de Compuesto 1 amorfo, el Compuesto 1 amorfo esencialmente libre de Compuesto 1 cristalino y una mezcla de formas cristalinas y amorfas del Compuesto 1 son por tanto útiles para tratar, prevenir, mejorar o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 u otras enfermedades de hiperglucemia, en un sujeto tal como un humano o un mamífero.
Las enfermedades relacionadas con la autoinmunidad incluyen la diabetes tipo 1 (que incluye la diabetes mellitus mediada por inmunidad y diabetes mellitus idiopática), esclerosis múltiple, neuritis óptica, enfermedad de Crohn (enteritis regional), colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto. Las formulaciones que comprenden una forma en estado sólido del Compuesto 1 que incluye la Forma I cristalina, esencialmente libre de otras formas cristalinas y amorfas del Compuesto 1, y una mezcla de formas cristalinas y amorfas del Compuesto 1 son por tanto útiles para tratar, prevenir, mejorar o retardar la progresión de la artritis, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, neuritis óptica u otra enfermedad autoinmune, en un sujeto tal como un humano
o mamífero.
En la diabetes, las formulaciones descritas en esta memoria son útiles para (1) mejorar la función de las células- en los islotes de Langerhans (por ejemplo, aumentar la secreción de insulina), (2) reducir la tasa de daño de las células de los islotes, (3) aumentar los niveles de receptores de insulina o actividad para aumentar la sensibilidad celular a la insulina y/o (4) modular la actividad de receptores de glucocorticoides para disminuir la resistencia a la insulina en células que son resistentes a la insulina.
Una realización de la invención se dirige a una forma cristalina particular del Compuesto 1 (por ejemplo, Forma I cristalina) sustancialmente libre o esencialmente libre de otras formas cristalinas o amorfas del Compuesto 1.
En algunas realizaciones, la presente invención se dirige a una forma polimoórfica particular (por ejemplo, Forma I o Forma II cristalinas) o forma pseudopolimórfica (por ejemplo, Forma III o Forma IV cristalinas) del Compuesto 1 que está sustancialmente libre o esencialmente libre de otro polimorfo, formas pseudopolimórficas o cristalinas del Compuesto 1.
Otra realización de la invención se dirige al Compuesto 1 amorfo, en donde normalmente el material amorfo está sustancialmente libre o esencialmente libre de Compuesto 1 cristalino.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos de fabricación, aislamiento y/o caracterización de las formas en estado sólido de la invención. Algunas de estas realizaciones están dirigidas a métodos para preparar el Compuesto 1 en forma cristalina. Otras de tales realizaciones están dirigidas a métodos para preparar el Compuesto 1 en forma amorfa.
En algunas realizaciones, una forma en estado sólido del Compuesto 1 se caracteriza o identifica por métodos que comprenden difracción de rayos X de polvo (XRPD) y uno o más métodos térmicos que incluyen medidas de análisis térmico diferencial (DTA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC), análisis termogravimétrico (TGA), análisis termogravimétrico-infrarrojo (TG-IR) y puntos de fusión.
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residual no incluye disolvente que es parte de un solvato de una forma en estado sólido de Compuesto 1 (por ejemplo, un pseudopolimorfo).
“Sustancialmente idéntico”, como se usa en esta memoria, se refiere a características físicas medidas que son comparables en valor o trazos de datos que son comparables en la posición de pico y amplitud o intensidad dentro del alcance de las variaciones que normalmente están asociadas con la posición o manejo de muestras o la identidad de un instrumento utilizado para adquirir los trazos o características físicas o debido a otras variaciones o fluctuaciones encontradas normalmente dentro o entre entornos de laboratorio o instrumentación analítica.
“Hidrato”, como se usa en esta memoria, se refiere a una forma en estado sólido de Compuesto 1 que contiene moléculas de agua como una parte integral de la forma en estado sólido y no se refiere al agua que no está unida específicamente al compuesto en su mayor parte. Los hidratos de Compuesto 1 en una forma cristalina pueden ser hidratos de sitios aislados o hidratos de canal. Los hidratos pueden contener cantidades estequiométricas o no estequiométricas de moléculas de agua por molécula de Compuesto 1. Normalmente, el agua estará presente en un hidrato en la relación de 0,25, 0,5, 1,0, 1,5 ó 2,0 con relación al Compuesto 1 en una base molar.
“Solvato”, como se usa en esta memoria, se refiere a una forma en estado sólido de Compuesto 1 que contiene moléculas de disolvente que se combinan en una relación definida con las moléculas del compuesto y es una parte integral de la forma en estado sólido y no se refiere a disolvente que no está unido específicamente al compuesto en su mayor parte. Cuando la molécula de disolvente es agua, tales solvatos se conocen como hidratos.
“Enfermedad inflamatoria”, como se usa en esta memoria, se refiere a una enfermedad que se caracteriza por la presencia inapropiada o patológica de inflamación o su dolor o fiebre asociados. La inflamación se puede presentar como un brote como por ejemplo en una enfermedad autoinmune tal como la esclerosis múltiple. La inflamación puede ser aguda o crónica y presentarse en enfermedades tales como la diabetes Tipo 2, enfermedad de Alzheimer y cáncer metastásico, por ejemplo cáncer metastásico de próstata o mama.
Las enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple, una enfermedad de lupus, por ejemplo lupus sistémico eritematoso, una enfermedad artrítica, por ejemplo artritis reumatoide, y una enfermedad inflamatoria del intestino, como por ejemplo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Las enfermedades inflamatorias incluyen también enfermedades metabólicas, tales como las enfermedades hiperglucémicas, diabetes, enfermedades de cirrosis hepática, por ejemplo esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedades de hígado graso, enfermedades pulmonares agudas y crónicas, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva (COPD), asma aguda, asma crónica, enfisema, bronquitis aguda, bronquitis alérgica, bronquitis crónica y fibrosis pulmonar.
“Enfermedad metabólica”, como se usa en esta memoria, incluye enfermedades tales como la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, utilización o tolerancia deteriorada a la glucosa, síntesis de insulina deteriorada o reducida, una enfermedad hiperlipidémica, tal como hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, ácidos grasos libres elevados, o daño macrovascular, tal como aterosclerosis arterial, hipolipidemias o aterosclerosis vascular. La hipercolesterolemia incluye hipercolesterolemia-LDL o colesterol LDL elevado. Las hipolipidemias incluyen hipocolesterolemia-HDL o bajos niveles de colesterol HDL. La diabetes tipo 1 incluye la diabetes mellitus inmunomediada y la diabetes mellitus idiopática. La diabetes tipo 2 incluye formas con resistencia a la insulina predominante o profunda, deficiencia de insulina predominante y alguna resistencia a la insulina y formas intermedias entre éstas.
También se pueden usar formas en estado sólido de Compuesto 1 para tratar enfermedades o afecciones asociadas con neuroinflamación, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y degeneración macular relacionada con la edad.
Un “excipiente”, “vehículo”, “vehículo farmacéuticamente aceptable” o expresiones similares significan uno o más componentes o ingredientes que son aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de las composiciones o formulaciones que comprenden el Compuesto 1 como ingrediente farmacéutico activo que está en la forma de estado sólido cuando se mezcla con los excipientes. Estos excipientes normalmente no son excesivamente perjudiciales para un sujeto al que la formulación de la composición se va a administrar. Los excipientes incluyen uno o más componentes usados normalmente en las técnicas de formulación farmacéutica, por ejemplo, uno, dos o más de cargas, aglutinantes, disgregantes, dispersantes, agentes de conservación, fluidificantes, tensioactivos y lubricantes. Los excipientes ejemplares incluyen povidona, crospovidona, almidón de maíz, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, goma arábiga, polisorbato 80, butilparabeno, propilparabeno, metilparabeno, BHA, EDTA, laurilsulfato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, dióxido de titanio, estearato magnésico, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite vegetal, agentes tamponantes tales como hidróxido sódico, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, hidróxido potásico, fosfato potásico monobásico, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico tribásico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, hidróxido amónico, cloruro amónico, sacáridos tales como manitol, glucosa, fructosa, sacarosa o lactosa.
Un “sujeto” significa un ser humano o un animal. Normalmente el animal es un mamífero o vertebrado tal como un primate no humano, perro o roedor.
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Un “agente superficialmente activo” (tensioactivo) significa una sustancia que, a bajas concentraciones, interacciona entre las superficies de un sólido y fluido en el que el sólido es insoluble o escasamente soluble. El fluido puede ser un excipiente líquido presente en una formulación de suspensión que comprende una forma en estado sólido de un ingrediente farmacéuticamente activo, tal como una forma cristalina del Compuesto 1, el excipiente líquido y el agente superficialmente activo que actúa para mejorar la capacidad de suspensión. Alternativamente, el agente superficialmente activo puede estar presente en una forma de dosificación sólida oral que comprende un polimorfo o pseudopolimorfo del Compuesto 1 (por ejemplo, la Forma I, Forma II, Forma III o Forma IV cristalinas), la forma amorfa del Compuesto 1 o una mezcla de los mismos y el agente superficialmente activo, que actúa para mejorar la velocidad de disolución del ingrediente farmacéutico activo en el fluido gástrico. Los agentes tensioactivos son anfipáticos en estructura que tienen tanto regiones polares (hidrófilas) y no polares (hidrófobas) en la misma molécula. Ejemplos de agentes superficialmente activos usados en las técnicas de formulación se dan en Corrigan, O.I.; Healy, A.M. "Tensioactivos en Productos y Sistemas Farmacéuticos” en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 2nd ed. Taylor y Francis, 2006, pp. 3583 -3596.
Una “suspensión” se refiere generalmente a una forma en estado sólido del Compuesto 1 que está presente, normalmente como un sólido finamente dividido (por ejemplo, micronizado), en un portador (vehículo) líquido en un tiempo anterior a la administración de la suspensión. La suspensión puede ser o bien lista para usar o un polvo seco reconstituido como una forma de dosificación de la suspensión justo antes de usar. Las suspensiones incluyen normalmente un agente de suspensión o floculante, un agente humectante, si el agente de suspensión o floculante que está presente no sirve ya para este fin, un agente tamponante y un agente de conservación. En una suspensión coloidal, las partículas de Compuesto 1 son normalmente inferiores a aproximadamente 1 m de tamaño. En una suspensión gruesa éstas son mayores que aproximadamente 1 m. El límite superior práctico para las partículas individuales de Compuesto 1 que se suspende en suspensiones gruesas es aproximadamente 50 m a 75 m aunque alguna proporción de partículas de hasta 200 m puede ser adecuada dependiendo de la capacidad de la suspensión para ser administrada con jeringa. Consideraciones de diseño para el desarrollo de una suspensión para administración oral o parenteral se dan en Akers, et al. J. Parenteral Sci. Tech. 1987 Vol. 41, pp. 88-96; Nash, RA "Suspensiones" en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 2nd ed. Taylor y Francis, 2006, pp 3597-3610.
Métodos de caracterización e identificación para formas en estado sólido
Morfología
La morfología cristalina se refiere a la simetría en un cristal como se muestra por sus caras cristalinas debido a la ordenada disposición interna de los átomos en la estructura cristalina. La morfología cristalina de una forma cristalina particular se describe a veces por el sistema cristalino de la forma cristalina, a saber, triclínico, monoclínico, ortorrómbico, tetragonal, hexagonal o isométrico. Más típicamente, la morfología cristalina de cristales de una muestra de material cristalino se refiere al aspecto físico de la mayoría de los cristales de la muestra y se indica mediante una etiqueta descriptiva de la forma, tal como hojas, placas, cristales tabulares, agujas, etc. La morfología cristalina se puede determinar por observación, por ejemplo mediante evaluación microscópica con ampliación de aproximadamente 2X, 10X, 40X ó 100X usando luz normal o polarizada.
Difracción de rayos-X de polvo
La difracción de rayos-X de polvo (XRPD) se usa normalmente para caracterizar o identificar compuestos cristalinos (ver, por ejemplo, U.S. Pharmacopoeia, volumen 23, 1995, método 941, pp. 1843-1845, U.S.P. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md.; Stout et al, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. 1968). Cuando un haz de rayos-X interacciona con una forma cristalina se produce normalmente un patrón de difracción, caracterizado por secuencias de máximos de intensidad en posiciones que dependen de las características de la red de la forma cristalina. Por tanto, las posiciones y la intensidad relativa de las líneas de la XRPD son indicativas de una forma cristalina particular que proporcionan una “huella dactilar” que frecuentemente es específica para una forma cristalina dada, aunque picos de difracción débiles o muy débiles pueden no siempre aparecer en patrones de difracción repetidos obtenidos de lotes sucesivos de cristales. Este es particularmente el caso si otras formas cristalinas están presentes en la muestra en cantidades apreciables, por ejemplo, cuando una forma polimórfica o pseudopolimórfica se ha transformado en parcialmente hidratada, deshidratada, desolvatada o se calienta para dar una cantidad significativa de otra forma polimórfica o pseudopolimórfica.
Además, las intensidades relativas de las bandas, particularmente los valores de incidencia de rayos-X a bajo ángulo (2 bajo), pueden variar debido a los efectos de orientación preferida derivados de las diferencias en, por ejemplo, hábito cristalino, tamaño de partícula y otras condiciones de medida. Por tanto, se mira normalmente a las posiciones relativas de los picos junto con su amplitud. Picos de XRPD anchos, que pueden consistir en dos o más picos individuales situados estrechamente juntos, se pueden producir por componentes amorfos, formas cristalinas desordenadas o dispersión parásita del haz principal. Picos anchos para diferentes muestras de la misma forma en estado sólido se encuentran generalmente dentro de aproximadamente de 0,3-1 grados 2. Picos de XRPD agudos aislados para diferentes muestras de la misma forma en estado sólido se encuentran normalmente para datos de resolución normal dentro de aproximadamente 0,1 grados 2 o a veces dentro de aproximadamente 0,2 grados 2 en sucesivos análisis por XRPD. Por tanto, cuando un pico de XRPD agudo aislado en una posición dada se identifica como que se encuentra a, por ejemplo, aproximadamente 16,1 ó 16,07, esto significa que el pico está a
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anteriormente con los picos del patrón de XRPD obtenido experimentalmente teniendo en cuenta aquellos picos que estarían ausentes debido a interferencia destructiva. La presencia de uno o más picos prominentes en la XRPD experimental no permitidos por la solución de indexación indica la presencia de otra u otras formas cristalinas más del Compuesto 1.
Espectroscopía vibracional
Las técnicas de diagnóstico que se pueden usar opcionalmente para caracterizar formas cristalinas de Compuesto 1, tales como una forma polimórfica o pseudopolimórfica, incluyen técnicas de espectroscopía vibracional tales como la infrarroja (IR) y Raman, que miden el efecto de la energía incidente sobre una muestra en estado sólido debido a la presencia de enlaces químicos particulares dentro de las moléculas de la muestra que vibran en respuesta a la energía incidente. Como los polimorfos y formas pseudopolimórficas pueden poseer características IR y Raman diferentes unas de otras, los espectros IR y Raman proporcionan información complementaria y pueden proporcionar una huella dactilar para la identificación de un polimorfo particular. [ver, Anderton, C. Eur. Pharm. Rev., Vol. 9, pp. 68-74 (2004)].
La espectroscopía Raman es capaz de determinar la identidad y/o cuantificación de polimorfos o pseudopolimorfos en una matriz compleja, tal como una formulación de comprimidos, y de distinguir entre formas amorfas y cristalinas
o discernir entre formas múltiples polimórficas y pseudopolimórficas del Compuesto 1 [ver, por ejemplo, Pratiwia, D., et al. "Análisis cuantitativo de mezclas polimórficas de hidrocloruro de ranitidina por espectroscopía Raman y análisis de componentes principales” Eur. J. Pharm. Biopharm. Vol. 54, No. 3, pp. 337-341 (2002)]. Para formulaciones que contienen una mezcla de formas cristalinas, es posible a veces el reconocimiento de aproximadamente 10% de impureza polimórfica o pseudopolimórfica del Compuesto 1 (que representa un límite de detección absoluta de aproximadamente 0,05% peso/peso).
Para determinar la identidad o cuantificación de polimorfos o pseudopolimorfos de una forma cristalina del Compuesto 1 dentro de una matriz compleja tal como una formulación sólida usando los métodos de espectroscopía vibracional anteriores, se usa a veces la técnica de reflectancia total atenuada (ATF) (ver por ejemplo Salari, H., et al. "Aplicación de la espectroscopía FTIR de reflectancia total atenuada al análisis de mezclas de polimorfos farmacéuticos” Intl. J. Pharm., Vol. 163, No. 1, pp. 157-166(1998)].
Otra técnica para la identificación o cuantificación de material cristalino, tal como una forma cristalina de Compuesto 1, es la espectroscopía infrarroja de transformada de Fourier de reflectancia difusa (DRIFTS) (ver, por ejemplo, Tantishaiyakul, V., et al. "Uso de la DRIFTS y PLS para la determinación de polimorfos de piroxicam solo y en combinación con excipientes farmacéuticos: Una nota técnica” AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 1, pp. 95-99 (2008)].
En otra técnica más, la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR) se puede usar también en la identificación o análisis cuantitativo de una forma cristalina, tal como una forma polimórfica o pseudopolimórfica (por ejemplo, hidrato) del Compuesto 1 en una mezcla de formas en estado sólido o la identificación de una forma polimórfica o pseudopolimórfica en una formulación sólida tal como un comprimido que contiene la forma polimórfica o pseudopolimórfica del Compuesto 1.
A veces puede existir solapamiento de bandas IR o Raman de diferentes formas cristalinas del Compuesto 1 examinado por diversos métodos de espectroscopía vibracional, de manera que la identificación o cuantificación requiere métodos de deconvolución para obtener información para cada componente individual. Tales métodos de deconvolución incluyen regresión de mínimos cuadrados parciales, análisis de componentes principales u otras metodologías [ver, por ejemplo, Reich, G. "Espectroscopía de infrarrojo cercano y formación de imágenes: Principios básicos y aplicaciones farmacéuticas” Adv. Drug Deliv. Rev., Vol. 57, pp. 1109-43 (2005)].
Resonancia magnética nuclear de estado sólido (SS-NMR)
Las técnicas de diagnóstico que se pueden usar opcionalmente para caracterizar polimorfos del Compuesto 1 incluyen técnicas de RMN de estado sólido [para ejemplos ver Tishmack, P.A., et al. "Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de estado sólido: Aplicaciones farmacéuticas,” J. Pharm. Sci. Vol. 92, No. 3, pp. 441-474 (2003)]. Estas técnicas ofrecen la ventaja de ser no destructivas y no invasivas. La espectroscopía SS-NMR es a veces adecuada para probar formulaciones farmacológicas, tales como las que comprenden el Compuesto 1, porque las resonancias de RMN para la mayoría de los excipientes farmacéuticos se producen en un intervalo estrecho del espectro de RMN.
La SS-NMR se puede aplicar también para analizar formulaciones sólidas que comprenden el Compuesto 1 y por tanto pueden ser útiles para detectar diferentes formas en estado sólido del Compuesto 1 en presencia de excipientes. Para detectar Compuesto 1 amorfo en una muestra en estado sólido de Compuesto 1, el límite de detección para la SS-NMR se espera que sea aproximadamente 10-20%, dependiendo de la ubicación relativa de los picos de las formas amorfa y cristalinas en sus espectros, porque los picos amorfos son generalmente muy anchos. Este es aproximadamente el mismo límite de detección para la XRPD. Además, debido a que la espectroscopía de RMN es por naturaleza una técnica cuantitativa (es decir, la intensidad de señal es relativa al número de sitios nucleares en esa frecuencia de resonancia específica), la espectroscopía SS-NMR puede permitir
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640c) para verificar la posición del pico de Si 111. La radiación de la difracción se detectó mediante un detector de centelleo de yoduro sódico. Las muestras se analizaron durante 300 s. Las muestras se prepararon para análisis introduciéndolas en capilares de vidrio de paredes delgadas. Cada capilar se montó sobre una cabeza del goniómetro y se giró durante la adquisición de datos.
Patrones de XRPD se obtuvieron también en un difractómetro de rayos-X de polvo Shimadzu WRD-6000 con radiación Cu K. El difractómetro estaba dotado de un tubo de rayos-X de enfoque fino y largo y un monocromador de grafito curvado. El voltaje del tubo y amperaje se fijaron en 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y dispersión se fijaron en 1º y la rendija de recepción se fijó en 0,15 mm. Antes del análisis se analizó un patrón de silicio (NIST SRM 640c) para verificar la posición del pico de Si 111. La radiación de difracción se detectó mediante un detector de centelleo de yoduro sódico. Los datos se recogieron y analizaron usando software XRD6100/7000 (v. 5.0). Las muestras se prepararon para análisis colocándolas en un soporte de silicio de ruido de fondo cero.
Los patrones de difracción de rayos-X presentados en esta memoria están acompañados por picos marcados y/o tablas con listas de picos. Los datos de picos indicados, en la mayoría de las circunstancias, están dentro del intervalo de hasta aproximadamente 30 2. Se usaron a veces algoritmos de redondeo para redondear cada pico al 0,1 ó 0,01 2 más cercano, dependiendo del instrumento usado para recoger los datos y/o la resolución inherente de picos.
Las ubicaciones de los picos indicados a lo largo del eje-x (grado 2) en las figuras y tablas se determinaron automáticamente usando el software PATTERNMATCHTM 2.4.0 y se redondearon a una o dos cifras significativas tras el punto decimal en base a los criterios anteriores. La variabilidad en la posición de los picos se da dentro de 0,1 2 en base a las recomendaciones descritas en la discusión USP de la variabilidad en la difracción de rayos-X de polvo dada en United States Pharmacopeia, USP 31, NF 26, Vol. 1, p. 374. Para los listados de los espacios-d, la longitud de onda usada para calcular los espacios-d fue 1,541874 Å, un promedio ponderado de las longitudes de onda de Cu-K1 y Cu-K2 [Phys. Rev., Vol. A56, No. 6, pp. 4554-4568 (1997)]. La variabilidad asociada con las estimaciones de los espacios-d se calculó a partir de la recomendación USP en cada espacio-d y se proporciona en las respectivas tablas de datos.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se realizó DSC usando un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000. La calibración de la temperatura se realizó usando indio metal NIST con trazabilidad. La muestra se colocó en una bandeja de aluminio para DSC, y el peso se registró con exactitud. La bandeja se cubrió con una tapa perforada con un colimador de orificio delimitante de láser, y la tapadera se engarzó. Una bandeja de aluminio engarzada, pesada, se colocó en el lado de referencia de la celda. La celda de muestra se equilibró a 25C, en algunos casos se enfrió a -30C y se calentó bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10C/minuto, hasta una temperatura final de 300C. Se usó indio metal como patrón de calibración. Las temperaturas indicadas están en los máximos de transición. Para estudios sobre la temperatura de transición vítrea (Tg) de material amorfo, la muestra se equilibró a -20C y después se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 1C/min, hasta 160C. Se indica la Tg del punto de inflexión de la transición.
Análisis térmico diferencial (DTA)
Se realizó DTA simultáneamente usando un instrumento Seiko SSC 5200 TG/DTA. La calibración de la temperatura se realizó usando indio metal NIST con trazabilidad. La muestra se colocó en una bandeja de aluminio y se cubrió sin apretar con una tapa y el peso se registró con exactitud. La celda de muestra se equilibró a 25C y después se calentó bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10C/minuto, hasta una temperatura final de 300C. Las temperaturas indicadas están en los máximos de transición.
Análisis termogravimétrico (TGA)
Se realizó TGA usando un analizador termogravimétrico TA Instruments Q5000 IR o simultáneamente con DTA/DSC un instrumento Seiko SSC 5200 TG/DTA. La calibración de la temperatura se realizó usando níquel y ALUMELTM. Cada muestra se colocó en una bandeja de aluminio /o/ platino. La bandeja se selló herméticamente con una tapa que se abrió usando un mecanismo de perforación justo antes de ser introducida en el horno TG. El horno se calentó bajo nitrógeno a una velocidad de 10C/minuto hasta una temperatura final de 350C.
Análisis termogravimétrico-infrarrojo (TG-IR)
Se realizó TG-IR en un analizador termogravimétrico (TG) TA Instruments modelo 2050 interconectado a un espectrofotómetro infrarrojo de transformada de Fourier (TF-IR) Magna-IR 560TM (Thermo Nicolet) dotado de una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haz de bromuro potásico (KBr) y un detector de mercurio cadmio teluro (MCT-A). La verificación de longitudes de onda FT-IR se realizó usando poli(estireno) y los patrones de calibración TG fueron níquel y AlumelTM. La muestra se colocó en una bandeja de muestras de platino, y la bandeja se introdujo en el horno TG. El instrumento TG se inició primero, seguido inmediatamente por el instrumento TG-IR. El intrumento TG se hizo funcionar bajo un flujo de helio a 90 y c10 cc/min, para la purga y equilibrio,
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Para mejorar la velocidad de disolución de una forma cristalina de Compuesto 1 en una formulación que comprende al menos una forma cristalina de Compuesto 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una forma de dosificación sólida, o para afectar a la capacidad de ser suspendida en una suspensión para administración oral o parenteral que comprende una forma cristalina del Compuesto 1 y un(os) excipiente(s) líquido(s), la forma cristalina se puede moler a un tamaño de volumen medio de partícula ponderado (Dv, 50) o diámetro medio de aproximadamente 0,01-200 m, o aproximadamente 0,1-100 m o preferiblemente aproximadamente 3-50 m. El tamaño de volumen medio de partícula ponderado (Dv, 50) o el diámetro medio para el Compuesto 1 cristalino molido puede ser, por tanto, relativamente pequeño, por ejemplo aproximadamente 0,1-1,0 m, o algo mayor, por ejemplo aproximadamente 3-100 m. Preferiblemente, el tamaño de volumen medio de partícula ponderado (Dv,50)
o el diámetro medio son aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15 o aproximadamente 20 micrómetros. El tamaño de partícula (Dv, 90) es típicamente aproximadamente 5 micrómetros, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25 o aproximadamente 30 micrómetros. El tamaño de partícula preferido tiene el (Dv, 90) 10 micrómetros o (Dv, 90) de aproximadamente 7 micrómetros.
Los métodos de micronización incluyen molinos de bolas, molinos de púas, molinos de chorro (por ejemplo, molinos de chorro de energía de fluido) y molienda, tamizado y precipitación de un(os) compuesto(s) a partir de una disolución, ver por ejemplo las patentes de EE.UU. No. 4.919.341; 5.202.129; 5.271.944; 5.424.077 y 5.455.049. El tamaño de partícula se determina mediante, por ejemplo, métodos de microscopía electrónica de transmisión, microscopía electrónica de barrido, microscopía óptica, difractometría de rayos-X y dispersión de la luz o análisis de contador Coulter (ver, por ejemplo, “Caracterización de Sólidos”, D. McGlinchey, Ed., Blackwell Publishing, 2005).
Por tanto, el Compuesto 1 cristalino puede comprender o consistir esencialmente en un polvo que contiene uno, dos
o más de estos tamaños de volumen medio de partícula ponderado o tamaños de diámetro medio de partícula y el polvo se puede poner en contacto con un(os) excipiente(s) sólido(s), que se pueden mezclar y opcionalmente comprimir o dar forma en una forma deseada. Alternativamente, el Compuesto 1 cristalino en forma de un polvo como se ha descrito anteriormente se pone en contacto con un(os) excipiente(s) líquido(s) para preparar una formulación líquida o una composición líquida que se incorpora en una formulación sólida o suspensión. Las formulaciones micronizadas adecuadas incluyen, por tanto, suspensiones acuosas u oleosas de Compuesto 1 cristalino.
Protocolos o métodos de dosificación
En el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o síntomas descritos en esta memoria, se puede administrar continuamente (diariamente) o de modo intermitente las composiciones o formulaciones que comprenden una forma cristalina o amorfa del Compuesto 1 a un sujeto que padece de, o es susceptible de contraer, la enfermedad o síntoma, preferiblemente administrando una formulación que comprende la Forma I.
Las dosificaciones de Compuesto 1 en forma de estado sólido administradas por las vías descritas en esta memoria y el uso de terapias de combinación con otros agentes o tratamientos terapéuticos estándar se podrían aplicar esencialmente como se ha descrito anteriormente para cualquiera de las enfermedades o afecciones que están descritas en esta memoria. Así, el Compuesto 1 en forma de estado sólido se puede administrar profiláctica o terapéuticamente en enfermedades crónicas o se puede administrar en el momento de, o relativamente pronto después de, un episodio agudo tal como un brote de dolor asociado con una enfermedad que está siendo tratada. La administración profiláctica se usa para reducir la incidencia o la gravedad esperada de un episodio, por ejemplo, un brote de esclerosis múltiple, artritis o asma.
Métodos de preparación de las formas en estado sólido
Las formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol descritas en los Ejemplos se obtuvieron usando uno o más de los métodos siguientes.
Evaporación rápida (FE): Se prepararon disoluciones saturadas de Compuesto1 en diversos disolventes como se muestra en la Tabla 5 a temperatura ambiente. Las disoluciones se filtraron en viales limpios y se dejaron evaporar en condiciones ambientales, sin tapar.
Evaporación muy rápida (VFE): Una disolución de Compuesto 1 se preparó en etanol a temperatura elevada. La muestra se filtró en una placa de Petri limpia y se insufló nitrógeno sobre la muestra para facilitar el secado. Los sólidos se recogieron y se analizaron inmediatamente.
Evaporación lenta (SE): Se prepararon disoluciones saturadas de Compuesto 1 en diversos disolventes como se muestra en la Tabla 5 a temperatura ambiente. Las disoluciones se filtraron en viales limpios y estos viales se cubrieron con papel de aluminio. La lámina se perforó con pequeños agujeros y se dejó evaporar en condiciones ambientales.
Enfriamiento lento (SC): Se prepararon disoluciones saturadas de Compuesto 1 en diversos disolventes como se muestra en la Tabla 5 a temperatura elevada. La disolución se filtró inmediatamente en un vial caliente. El vial se selló y se dejó enfriar lentamente. Los sólidos que se formaron se aislaron por filtración a vacío y se dejaron secar en condiciones ambientales.
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- La forma en estado sólido de la realización 1, en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo y opcionalmente sustancialmente libre de otras formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol. En esta realización, la Forma II del Compuesto 1 se caracteriza opcionalmente por un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene uno, dos o tres valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 2,5, 5,0 y 7,6 y dos o más valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 10,4, 16,2, 17,8 y 28,8. Una descripción de la Forma II del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 2,5, 5,0 y 16,2 y opcionalmente con un valor de grados 2-theta de 10,4 ó 28,8. Otra descripción de la Forma II del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 2,5, 16,2 y 28,8 y opcionalmente con un valor de grados 2-theta de 10,4 ó 17,8. Otra descripción ejemplar la Forma II del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 2,5, 5,0, 10,4, 16,2, 17,8 y 28,8.
- 6.
- La forma en estado sólido de la realización 1, en donde el material cristalino es la Forma II de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X de polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 6 y opcionalmente termogramas de calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico sustancialmente idénticos a los termogramas de calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico de la Figura 7.
- 7.
- La forma en estado sólido de la realización 1, en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma III de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo y opcionalmente libre de otras formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol. En esta realización la Forma III del Compuesto 1 se caracteriza opcionalmente por un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene dos o tres valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 15,2, 15,7, 16,6 y opcionalmente con uno o más valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 8,3, 12,3, 18,4 y 27,8. Una descripción de la Forma III del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 15,2, 16,6 y 27,8 y opcionalmente con un valor de grados 2-theta de 8,3 ó 12,3. Otra descripción de la Forma III del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 15,2, 16,6 y 27,8 y opcionalmente con un valor de grados 2-theta de 8,3 ó 12,3. Otra descripción ejemplar de la Forma III del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 15,2, 15,7, 16,6 y 27,8.
- 8.
- La forma en estado sólido de la realización 1, en donde el material cristalino es la Forma III de 17-etinil-androst5-eno-3,7,17-triol caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X de polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 11 y opcionalmente termogramas de calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico sustancialmente idénticos a los termogramas de calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico de la Figura 12.
- 9.
- La forma en estado sólido de la realización 1, 8 ó 9, caracterizada por o caracterizada además por un espectro Raman sustancialmente idéntico al espectro Raman de la Figura 13. En esta realización, la Forma III del Compuesto 1 se caracteriza por una, dos o tres absorciones Raman seleccionadas del grupo que consiste en 2985, 2966, 2950, 2933, 2893, 2853 y 2833 cm-1; opcionalmente con una, dos o tres absorciones seleccionadas del grupo que consiste en 2108, 1666, 1469 and 1437 cm-1 o una, dos o tres absorciones seleccionadas del grupo que consiste en 711, 681, 457, 436, 251 y 224 cm-1. Una descripción de la Forma III del Compuesto 1 tiene absorciones Raman a 2950, 2934, 2108, 1666, 1437 y 711 cm-1 y opcionalmente una absorción a 250 ó 224 cm-1. Otra descripción de la Forma III del Compuesto 1 tiene absorciones Raman a 2985, 2950, 2108, 1437, 1666, 711 y 681 cm-1 y opcionalmente una absorción a 457 ó 436 cm-1. Otra descripción ejemplar de la Forma III del Compuesto 1 tiene absorciones Raman a 2108, 1666, 1437, 712 y 681 cm-1 y opcionalmente con una absorción a 1469 cm-1 .
- 10.
- La forma en estado sólido de la realización 1, en donde el material cristalino es la Forma IV de 17-etinil-androst5-eno-3,7,17-triol esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo y opcionalmente sustancialmente libre de otras formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol. En esta realización, la Forma IV del Compuesto 1 se caracteriza opcionalmente por un patrón de difracción de rayos-X de polvo que tiene dos o tres valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 15,1, 15,7, 16,6 y opcionalmente con uno o más valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 8,3, 10,3, 12,3, 16,6 y 27,8. Una descripción de la Forma IV del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 15,1, 16,6 y 27,8 y opcionalmente con un valor de grados 2-theta de 8,3 ó 12,3. Otra descripción de la Forma IV del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 15,7, 16,6 y 27,8 y opcionalmente con un valor de grados 2-theta de 8,3, 12,3 ó 16,6. Otra descripción ejemplar de la Forma IV del Compuesto 1 tiene valores de grados 2-theta de 8,3, 15,1, 15,7, 16,6 y 27,8.
- 11.
- La forma en estado sólido de la realización 1, en donde el material cristalino es la Forma IV de 17-etinil-androst5-eno-3,7,17-triol caracterizada por un patrón de difracción de rayos-X de polvo sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 14 y opcionalmente termogramas de calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico sustancialmente idénticos a los termogramas de calorimetría diferencial de barrido y análisis termogravimétrico de la Figura 15.
- 12.
- La forma en estado sólido de la realización 1, 10 ó 11, caracterizada por o caracterizada además por un espectro Raman sustancialmente idéntico al espectro Raman de la Figura 16. En esta realización, la Forma IV del Compuesto 1 se caracteriza por una, dos o tres absorciones Raman seleccionadas del grupo que consiste en 2985, 2966, 2950, 2933, 2891, 2858 y 2833 cm-1; opcionalmente con una, dos o tres absorciones seleccionadas del grupo que consiste
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obesidad abdominal (una circunferencia de cintura de al menos 102 cm en hombres adultos y una circunferencia de cintura de al menos 88 cm en mujeres adultas), colesterol HDL bajo (menos de 40 mg/dL en hombres adultos y menos de 50 mg/dL en mujeres adultas, triglicéridos en suero elevados (al menos 150 mg/dL) y una glucosa en plasma en ayunas (al menos 100 mg/dL). Los pacientes que tienen tolerancia deteriorada a la glucosa se caracterizan normalmente por tener un nivel de glucosa en plasma en ayunas de 100 mg/dL a 125 mg/dL y/o un nivel de glucosa postprandial de 140-200, que se mide normalmente a las 2 horas después de la ingesta de 75 g de glucosa anhidra en una prueba oral de tolerancia a la glucosa. Los pacientes que tienen tolerancia deteriorada a la glucosa se consideran normalmente pre-diabéticos cuando la glucosa postprandial es 140-200 mg/dL. La glucosa en ayunas deteriorada y la tolerancia deteriorada a la glucosa identifica a los individuos en riesgo para desarrollar la diabetes mellitus manifiesta en el tiempo. En realizaciones preferidas, el método de tratamiento es para el tratamiento de la tolerancia deteriorada a la glucosa. En otras realizaciones preferidas, el método de tratamiento es para el tratamiento de la hiperglucemia.
- 29.
- El método de la realización 28 en donde la enfermedad hiperglucémica es la diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2. Los pacientes que tienen diabetes que pueden ser tratados se caracterizan normalmente por tener un nivel de glucosa plasmática en ayunas de al menos 126 mg/dL y/o un nivel de glucosa postprandial de al menos 200 mg/dL. En realizaciones preferidas, la enfermedad hiperglucémica es la diabetes tipo 2.
- 30.
- Un método para tratar la inflamación asociada con una enfermedad hiperproliferativa que comprende administrar a un ser humano o mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una formulación que comprende una forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 31.
- El método de la realización 30 en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer de mama, cáncer de próstata
o hiperplasia prostática benigna.
- 32.
- Un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar a un ser humano o mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una formulación que comprende una forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 33.
- El método de la realización 32 en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
- 34.
- Un método para tratar una enfermedad autoinmune que comprende administrar a un ser humano o mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de una formulación que comprende una forma en estado sólido de 17-etinilandrost-5-eno-3,7,17-triol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 35.
- El método de la realización 34 en donde la enfermedad autoinmune es la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tiroiditis de Hashimoto, lupus sistémico eritematoso o neuritis óptica.
- 36.
- El método de cualquiera de las realizaciones 24-35 en donde la forma en estado sólido es la Forma I de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol. En estas realizaciones, la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol puede estar esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, por ejemplo, cuando se usa en
(a) el método de la realización 25, 29 ó 30 ó (b) el método de la realización 35 ó 36.
- 37.
- El método de cualquiera de las realizaciones 24-35 en donde la forma en estado sólido es la Forma I, Forma II, Forma III o Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o una mezcla de ellas en donde la forma en estado sólido está esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo. En estas realizaciones, la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol puede estar esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol amorfo, por ejemplo cuando se usa en (a) el método de la realización 25, 29 ó 30 o (b) el método de la realización 35 ó 36.
- 38.
- El método de cualquiera de las realizaciones 24-35 en donde la forma en estado sólido es 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol amorfo.
- 39.
- El método de cualquiera de las realizaciones 24-35 en donde la forma en estado sólido es 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol amorfo, en donde la forma en estado sólido está esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol en forma cristalina.
Otras realizaciones de la invención relacionadas con 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma de estado sólido incluyen las siguientes realizaciones numeradas.
1A. Una forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
2A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido es una o más formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol amorfo.
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3A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido es un polimorfo o pseudopolimorfo de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
4A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde el polimorfo o pseudopolimorfo de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol está esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
5A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido es una forma cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y está esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
6A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido se obtiene a partir de una suspensión de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en metanol-agua esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
7A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido se obtiene a partir de una disolución en metanol-agua esencialmente como se describe en el Ejemplo 2.
8A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido se prepara por micronización esencialmente como se describe en el Ejemplo 3.
9A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido se obtiene a partir de una disolución en tetrahidrofurano-metanol esencialmente como se describe en el Ejemplo 4.
10A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por: (a) un patrón de rayos-X de polvo con valores de grados 2-theta de 10,41 0,1, 16,20 0,1 y 17,85 0,1 y opcionalmente uno o más valores de grados 2-theta de 12,68 0,1, 15,12 0,1, 16,72 0,1 y 20,91 0,1 y opcionalmente con (b) un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un pico endotérmico prominente a 266ºC aproximadamente (inicio a 259ºC aproximadamente) obtenido con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min o (c) termograma de TGA con pérdida de peso despreciable o pérdida de peso 0,5% desde aproximadamente 30ºC a aproximadamente 200ºC, obtenido con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min o se caracteriza por (a) y (b) o (a), (b) y (c).
11A. La forma en estado sólido de la realización 4A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X de polvo y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 1, Figura 2 ó Figura 3 y opcionalmente con los termogramas de DSC-TGA de la Figura 4.
12A. La forma en estado sólido de la realización 4A, 10A ó 11A caracterizada o caracterizada además por el espectro Raman sustancialmente idéntico al de la Figura 5A ó Figura 5B o un espectro de espectroscopía Raman con absorciones en las posiciones de pico de aproximadamente 2106 y 1674 cm-1, opcionalmente con una, dos o tres absorciones con posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 2947, 2887, 976, 507, 484, 470, 370, 301, 247 y 226 cm-1 .
13A. La forma en estado sólido de la realización 4A, 10A ó 11A caracterizada o caracterizada además por cristales que tienen la morfología de la Figura 6A ó Figura 6B.
14A. La forma en estado sólido de la realización 4A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por: (a) un patrón de rayos-X de polvo con valores de grados 2-theta de of 2,5, 5,0, 16,22 0,1 y opcionalmente uno o más valores de 2-theta de 7,6, 10,40, 12,66, 14,36, 15,08, 16,73, 17,75 y 18,29 0,1 y opcionalmente por (b) un termograma de DSC que tiene un pico endotérmico prominente a aproximadamente 266ºC (inicio a aproximadamente 259ºC) o (c) un termograma de TGA con pérdida de peso despreciable o pérdida de peso 0,5% desde aproximadamente 30ºC a aproximadamente 200ºC, obtenido con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min o se caracteriza por (a) y (b) o (a), (b) y (c).
15A. La forma en estado sólido de la realización 4A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X de polvo y termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 7 y el termograma de DSC-TGA de la Figura 8.
16A. La forma en estado sólido de la realización 4A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por: (a) un patrón de rayos-X de polvo con valores de grados 2-theta de 15,25, 15,64 y 16,60 0,1 y opcionalmente uno o más valores de grados 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 8,35, 12,31, 18,25, 20,08 y 27,82 0,1 y opcionalmente con (b) un termograma de DSC que tiene un pico endotérmico agudo a aproximadamente 266ºC (inicio a aproximadamente 258ºC) y un pico endotérmico prominente ancho centrado a aproximadamente 105ºC, opcionalmente con un pico endotérmico a aproximadamente 1,7ºC o (c) un termograma de TGA con pérdida de peso de aproximadamente 9,6% desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC, obtenido con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min o se caracteriza por (a) y (b) o (a), (b) y (c).
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17A. La forma en estado sólido de la realización 4A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X de polvo y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 11 y al termograma de DSC-TGA de la Figura 12.
18A. La forma en estado sólido de la realización 4A, 16A ó 17A caracterizada o caracterizada además por un espectro Raman sustancialmente idéntico al de la Figura 13A o Figura 13B o un espectro de espectroscopía Raman con absorciones en posiciones de pico de aproximadamente 2108 y 1666 cm-1, opcionalmente con una, dos o tres absorciones con posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 2950, 2933, 1469, 983, 681, 654, 517, 380, 251 y 224 cm-1 .
19A. La forma en estado sólido de la realización 4A, en donde la forma en estado sólido se caracteriza por: (a) un patrón de rayos-X de polvo con dos o más valores de 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 15,24, 15,66 y 16,62 0,1 y opcionalmente con uno o más valores 2-theta de 8,34, 10,50, 12,30, 16,23 y 27,78 0,1 y opcionalmente con (b) un termograma de DSC que tiene un pico endotérmico prominente agudo a aproximadamente 266ºC (inicio a aproximadamente 257ºC) y un pico endotérmico ancho centrado a aproximadamente 98ºC, opcionalmente con un pico endotérmico agudo a aproximadamente 79ºC o aproximadamente 88ºC (c) un termograma de TGA que tiene aproximadamente 9,0 o aproximadamente 9,7% en peso de pérdida de peso desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 110ºC obtenido con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min o se caracteriza por (a) y (b) o (a), (b) y (c).
20A. La forma en estado sólido de la realización 4A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X de polvo y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 14 y al termograma de DSC-TGA de la Figura 15.
21A. La forma en estado sólido de la realización 4A, 19A ó 20A caracterizada o caracterizada además por un espectro Raman sustancialmente idéntico al de la Figura 16A o un espectro de espectroscopía Raman con absorciones en las posiciones de pico de aproximadamente 2108 y 1666 cm-1, opcionalmente con una, dos o tres absorciones con posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 2950, 2933, 1469, 983, 681, 654, 577, 467, 380, 251 y 224 cm-1 .
22A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido se caracteriza por un patrón de difracción de rayos-X de polvo y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente idéntico al patrón de difracción de rayos-X de polvo de la Figura 17 y al termograma de DSC modulada de la Figura
18.
23A. La forma en estado sólido de la realización 1A ó 23A caracterizada o caracterizada además por un espectro Raman sustancialmente idéntico al de la Figura 19A ó Figura 19B o un espectro Raman con absorciones en las posiciones de pico de aproximadamente 2105 y 1673 cm-1; opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 2972, 2937, 684, 538, 484, 470, 372 y 226 cm-1 .
25A. La forma en estado sólido de la realización 1A en donde la forma en estado sólido es 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma cristalina.
26A. Una formulación que comprende o se prepara a partir de una forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
27A. La formulación de la realización 26A en donde la forma en estado sólido es una o más formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
28A. La formulación de la realización 27A en donde dicha una forma cristalina es una forma polimórfica o pseudopolimórfica de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol en forma amorfa.
29A. La formulación de la realización 27A en donde dicha una forma cristalina es una forma polimórfica o pseudopolimórfica de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y está esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo.
30A. La formulación de la realización 27A en donde la forma en estado sólido es una sola forma cristalina de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
31A. La formulación de la realización 30A en donde dicha una sola forma cristalina es una forma anhidra.
32A. La formulación de la realización 30A en donde la única forma cristalina es la Forma I.
33A. La formulación de la realización 28A ó 29A en donde dicha una forma cristalina es un pseudopolimorfo, opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en la Forma III y Forma IV cristalinas.
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34A. La formulación de la realización 28A ó 29A en donde dicha una forma cristalina es la Forma I sustancialmente libre o esencialmente libre de otras formas cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
35A. La formulación de la realización 27A, 28A ó 29A en donde la forma cristalina es, o está compuesta por, la Forma I cristalina.
36A. La formulación de la realización 27A, 28A ó 29A en donde la forma cristalina es, o está compuesta por, la Forma III cristalina.
37A. La formulación de la realización 27A, 28A ó 29A en donde la forma cristalina es, o está compuesta por, la Forma IV.
38A. La formulación de la realización 26A en donde la forma en estado sólido es 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol amorfo.
39A. La formulación de la realización 38A en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino.
40A. La formulación de cualquiera de las realizaciones 26A-33A, 38A, 39A en donde la formulación es una formulación sólida.
41A. La formulación de cualquiera de las realizaciones 26A-33A, 38A, 39A en donde la formulación es una formulación líquida preparada a partir de una forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
42A. La formulación de la realización 40A en donde la formulación comprende 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol en forma cristalina sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma amorfa.
43A. La formulación de la realización 40A en donde la formulación comprende 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol amorfo sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma cristalina.
44A. La formulación de la realización 41A en donde la formulación se prepara a partir de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol en forma cristalina sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma amorfa.
45A. La formulación de la realización 41A en donde la formulación se prepara a partir de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma cristalina.
46A. La formulación de la realización 40A en donde la formulación sólida es para dosificación oral.
47A. La formulación de la realización 46A en donde dicho al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es un agente superficialmente activo en una cantidad suficiente para proporcionar disolución al 90% de la formulación en agua a temperatura ambiente después de 30 min.
48A. La formulación de la realización 47A en donde el agente superficialmente activo es laurilsulfato sódico.
49A. La formulación de 46A en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables están compuestos por laurilsulfato sódico, celulosa microcristalina y estearato magnésico.
50A. La formulación de cualquiera de las realizaciones 46A en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables consisten esencialmente en laurilsulfato sódico, celulosa microcristalina y estearato magnésico en cantidades relativas a la forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol como las proporcionadas por la Tabla 14 ó Tabla 15.
51A. Una forma de dosificación oral que comprende una formulación de cualquiera de las realizaciones 26A-33A, 38A, 39A o una forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
52A. La forma de dosificación oral de la realización 51 en donde la forma de dosificación es un comprimido o cápsula.
53A. Un método para tratar una enfermedad hiperglucémica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en una forma en estado sólido o en una formulación sólida que comprende la forma en estado sólido de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
54A. El método de la realización 53A en donde la forma en estado sólido es una forma cristalina de 17-etinilandrost-5-eno-3,7,17-triol sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en forma amorfa.
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1B. Una forma cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
2B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina es un pseudopolimorfo, un polimorfo o una mezcla de los mismos. 3B. La forma cristalina de la realización 2B en donde el pseudopolimorfo es un solvato. 4B. La forma cristalina de la realización 2B en donde la forma cristalina es un pseudopolimorfo en donde el
pseudopolimorfo consiste esencialmente en 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y un alcohol, agua de hidratación o una mezcla de los mismos.
5B. La forma cristalina de la realización 4B en donde el alcohol es etanol o metanol. 6B. La forma cristalina de la realización 4B en donde el pseudopolimorfo es un solo pseudopolimorfo caracterizado por la fórmula molecular de C21H30O3 1 CH3OH, C21H30O3 0,5 CH3OH 0,5 H2O, C21H30O3 1 H2O o C21H30O3 2 H2O.
7B. La forma cristalina de la realización 3B en donde el solvato es un hidrato.
8B. La forma cristalina de la realización 7B en donde el hidrato es el di-hidrato que tiene la fórmula molecular C21H30O2 2 H2O.
9B. La forma cristalina de la realización 3B, 7B ó 8B en donde el pseudopolimorfo está esencialmente libre de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en otras formas cristalinas y tiene un termograma de análisis termogravimétrico con pérdida de peso entre aproximadamente 9 y 10% desde aproximadamente 20C a aproximadamente 110C, obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
10B. La forma cristalina de la realización 3B, 7B ó 8B en donde el pseudopolimorfo es un solo polimorfo esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en otras formas cristalinas y tiene un termograma de análisis termogravimétrico con pérdida de peso entre aproximadamente 9,0% y aproximadamente 9,7% desde aproximadamente 20C a aproximadamente 110C, obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
11B. La forma cristalina de la realización 3B en donde el único pseudopolimorfo es un solvato que comprende metanol o etanol.
12B. La forma cristalina de la realización 3B en donde el pseudopolimorfo es un solvato que comprende agua de hidratación.
13B. La forma cristalina de la realización 4B en donde el pseudopolimorfo es un único pseudopolimorfo esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en otras formas cristalinas y tiene un termograma de análisis termogravimétrico esencialmente idéntico al proporcionado en la Figura 12.
14B. La forma cristalina de la realización 13B en donde el único pseudopolimorfo es la Forma III cristalina.
15B. La forma cristalina de la realización 4B en donde el pseudopolimorfo es un único pseudopolimorfo esencialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en otras formas cristalinas y tiene un termograma de análisis termogravimétrico esencialmente idéntico al proporcionado en la Figura 15.
16B. La forma cristalina de la realización 15B en donde el único pseudopolimorfo es la Forma IV cristalina.
17B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina es una forma anhidra.
18B. La forma cristalina de la realización 17B en donde la forma anhidra es un producto preparado a partir de un procedimiento que comprende la etapa de la desolvatación completa de la Forma III, Forma IV cristalinas o una de las mismas.
19B. La forma cristalina de la realización 17B en donde la forma anhidra es, o está compuesta por, la Forma I cristalina.
20B. La forma cristalina de la realización 17B en donde la forma anhidra es, o está compuesta por, la Forma II cristalina.
21B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por uno o más, normalmente 2, 3 ó 4 picos prominentes de XRPD de la Tabla 1A, Tabla 1B o Tabla 4; opcionalmente con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 266C obtenido por calorimetría diferencial de barrido usando una rampa de temperatura de 10C o pérdida de peso despreciable cuando se calienta desde aproximadamente 20C a aproximadamente 100C como se determina por análisis termogravimétrico (TGA) usando una rampa de temperatura de 10C/min.
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22B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por uno o más, normalmente 2, 3 ó 4 picos prominentes de XRPD de la Tabla 1A, Tabla 1B o Tabla 4, opcionalmente con un punto de fusión aparente de aproximadamente 256C como se determina en un tubo capilar abierto.
23B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por uno o mas, normalmente 2, 3 ó 4 picos prominentes de XRPD de la Tabla 6; opcionalmente con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 259C obtenido por termograma de calorimetría diferencial de barrido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
24B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por uno o más, normalmente 2, 3 ó 4 picos prominentes de la Tabla 9; opcionalmente con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 256C o un pico endotérmico ancho centrado a aproximadamente 105C obtenido por termograma de calorimetría diferencial de barrido usando una rampa de temperatura de 10C/min o pérdida de peso de aproximadamente 9,5% cuando se calienta desde aproximadamente 20C a aproximadamente 100C como se determina por análisis termogravimétrico (TGA) usando una rampa de temperatura de 10C/min.
25B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por uno o más, normalmente 2, 3 ó 4 picos prominentes de XRPD de la Tabla 11; opcionalmente con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 266C obtenido por termograma de calorimetría diferencial de barrido usando una rampa de temperatura de 10C/min o pérdida de aproximadamente 9,0% o aproximadamente 9,7% cuando se calienta desde aproximadamente 30C a 100C como se determina por análisis termogravimétrico (TGA) usando una rampa de temperatura de 10C/min.
26B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por una función de distribución de pares calculada a partir de un patrón de XRPD de la Figura 2.
27B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por una o más absorciones prominentes, normalmente una, dos o tres absorciones prominentes, en el espectro Raman de la Figura 5B.
28B. La forma cristalina de la realización 1B en donde la forma cristalina se caracteriza por una o más absorciones prominentes, normalmente una, dos o tres absorciones, en el espectro Raman de la Figura 13B.
Otros aspectos de la invención relacionados con 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino incluyen las siguientes realizaciones numeradas.
1C. 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino.
2C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 1C en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol cristalino está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, opcionalmente como se caracteriza por un método analítico descrito en esta memoria tal como análisis por XRPD, DSC, TGA, TGA-IR, punto de fusión, espectroscopía Raman, análisis de Karl Fisher y/o elemental. Las formas cristalinas de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol incluyen formas anhidras, hidratos y solvatos, que incluyen solvatos mixtos de agua-disolvente. En estas realizaciones, 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol que está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo contendrá normalmente y preferiblemente menos de aproximadamente 10% peso/peso o menos de aproximadamente 7% peso/peso del material amorfo.
3C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2C como cristales de la Forma III. Esta forma de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol es un material solvato que comprende agua de hidratación y normalmente está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
4C. La Forma III cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 3C que contiene menos de aproximadamente 10% peso/peso o menos de aproximadamente 7% peso/peso de otras formas cristalinas de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol, opcionalmente como se caracterizan por un método analítico descrito en esta memoria tal como análisis por XRPD, DSC, TGA, TG-IR, punto de fusión o espectroscopía Raman.
5C. La forma III cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 4C que tiene (1) un patrón de XRPD con picos prominentes de 15,64 0,1 y 16,60 0,1 grados 2 y con picos prominentes opcionales de 15,25 0,1 y 27,82 0,1 grados 2; opcionalmente con (2) un termograma de DTA o DSC que tiene un pico endotérmico agudo con inicio a aproximadamente 258C y un pico endotérmico ancho centrado a aproximadamente 105C y (3) termograma de TGA con aproximadamente 9,6% de pérdida de peso desde aproximadamente 19C a aproximadamente 100C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
6C. La Forma III cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 4C ó 5C que tiene un espectro Raman con uno, dos o tres picos prominentes de la Figura 13B o sustancialmente idéntico al mostrado en la Figura 13B.
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7C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2C como cristales de la Forma IV. Esta forma de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol es un solvato que comprende metanol y normalmente está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
8C. La Forma IV cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 7C que contiene menos de aproximadamente 10% peso/peso o menos de aproximadamente 7% peso/peso de otras formas cristalinas de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol, opcionalmente caracterizada por un método analítico descrito en esta memoria tal como XRPD, DSC, TGA, TGA-IR, punto de fusión o espectroscopía Raman.
9C. La forma IV cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 7C que tiene (1) un patrón de XRPD con picos prominentes a 15,66 0,1 y 16,62 0,1 grados 2 y con picos prominentes opcionales a 8,34 0,1 y 15,24 0,1 grados 2; opcionalmente con (2) un termograma de DTA o DSC que tiene un pico endotérmico agudo con inicio entre aproximadamente 257C y 258C y un pico endotérmico ancho centrado a aproximadamente 98C y
(3) termograma de TGA con pérdida de aproximadamente 9,7% desde aproximadamente 17C a aproximadamente 110C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
10C. La Forma IV cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 7C que tiene (1) un patrón de XRPD con picos prominentes a 15,66 0,1 y 16,62 0,1 grados 2 y con picos prominentes opcionales a 8,34 0,1 y 15,24 0,1 grados 2; opcionalmente con (2) un termograma de DTA o DSC que tiene un pico endotérmico agudo con inicio entre aproximadamente 257C y 258C y termograma de TGA con pérdida de aproximadamente 9% desde aproximadamente 30C a aproximadamente 100C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
11C. La Forma IV cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 8C, 9C ó 10C que tiene un espectro Raman con uno, dos o tres picos prominentes de la Figura 19B o sustancialmente idéntico al mostrado en la Figura 19B.
12C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2C en donde la forma cristalina se caracteriza por suficiente biodisponibilidad del material cristalino para ser adecuado para administración de una vez al día o dos veces al día de dosis orales unitarias de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ó 50 mg a un ser humano, tal como un ser humano que tiene una enfermedad hiperglucémica o autoinmune.
13C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 12C en donde la forma cristalina se caracteriza por suficiente estabilidad en almacenamiento a 65C y humedad relativa de 75% durante al menos 6 meses en donde la suficiente estabilidad se caracteriza por un cambio inferior a aproximadamente 5% peso/peso en la degradación de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol a un degradante o por conversión inferior a aproximadamente 5% a otra forma en estado sólido.
14C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 13C en donde la forma cristalina es o está compuesta por la Forma I.
15C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2C como cristales de la Forma I. Esta forma de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol es una forma anhidra y no contiene un disolvente como se mide por un método analítico descrito en esta memoria tal como titulación de Karl Fisher y/o análisis elemental y/o análisis TG-IR y en realizaciones preferidas está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, opcionalmente como se mide por un método analítico descrito en esta memoria tal como XRPD, DSC/DTA, TGA, espectroscopía Raman o espectroscopía de RMN de estado sólido.
16C. La Forma I cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 14C que contiene menos de aproximadamente 10% peso/peso o menos de aproximadamente 7% peso/peso de otras formas cristalinas de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol, opcionalmente como se caracterizan por un método analítico descrito en esta memoria tal como XRPD, DSC/DTA, TGA, espectroscopía Raman o espectroscopía de RMN de estado sólido.
17C. La Forma I cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 16C que tiene un patrón de XRPD con picos prominentes a 16,2 0,1, 16,7 0,1 y 17,8 0,1 grados 2-theta y picos prominentes opcionales a 10,4 0,1, 12,6 0,1, 15,1 0,1 grados 2-theta; opcionalmente con (2) un termograma de DTA o DSC que tiene un pico endotérmico con inicio a aproximadamente 258C y termograma de TGA con pérdida en % en peso despreciable en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30C a aproximadamente 100C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
18C. La Forma I cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 17C en donde los cristales tienen la morfología de cristales tabulares o agujas.
19C. La Forma I cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 16C o 17C que tiene un espectro Raman con uno, dos o tres picos prominentes de la Figura 5 o sustancialmente idéntica a la mostrada en la Figura 5B.
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20C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 12C en donde la forma cristalina es, o está compuesta por, la Forma II.
21C. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2C como cristales de la Forma II. Esta forma de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol es una forma anhidra como se determina por un método analítico descrito en esta memoria tal como titulación de Karl Fisher y/o análisis elemental y/o TGA y en realizaciones preferidas está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, opcionalmente como se mide por un método analítico descrito en esta memoria tal como XRPD, DSC/DTA, TGA, espectroscopía Raman o espectroscopía de RMN de estado sólido.
22C. La Forma II cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 21C que contiene menos de aproximadamente 10% peso/peso o menos de aproximadamente 7% peso/peso de otras formas cristalinas de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol, opcionalmente como se caracterizan por un método analítico descrito en esta memoria tal como XRPD, DSC/DTA, TGA, espectroscopía Raman o espectroscopía de RMN de estado sólido.
23C. La Forma II cristalina de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol de la realización 21C que tiene un patrón de XRPD con picos prominentes a 2,5 0,1, 5,0 0,1 y 16,2 0,1 grados 2-theta; opcionalmente con picos prominentes a 7,6 0,1, 10,4 0,1, 17,8 0,1 grados 2-theta y (2) un termograma de DTA o DSC que tiene un pico endotérmico a 266C y termograma de TGA con pérdida en % en peso despreciable en un intervalo de temperatura de aproximadamente 30C a aproximadamente 100C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
24C. Uso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino, o uso de una composición que comprende uno o más excipientes y 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad hiperglucémica o autoinmune. En estas realizaciones se prefiere el uso de la Forma I o Forma III cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol, con la más preferida Forma I. En estos usos pueden estar presentes cantidades apreciables de dos formas cristalinas, pero preferiblemente hay solamente 1 forma cristalina presente, por ejemplo una sola forma cristalina comprende al menos aproximadamente 90% peso/peso o al menos aproximadamente 93% peso/peso del 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol que está presente.
25C. El uso según la realización 24C en donde la enfermedad autoinmune es la diabetes tipo 1, artritis reumatoide, colitis ulcerosa o tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad hiperglucémica es la diabetes tipo 2 o síndrome metabólico.
26C. El uso según la realización 25C en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, opcionalmente como se caracteriza por un método analítico descrito en esta memoria tal como XRPD, DSC/DTA, TGA, TGA-IR, espectroscopía Raman y/o RMN de estado sólido.
27C. Un método para producir 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino que comprende la etapa de (i) reducir en volumen una disolución de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en metanol-agua, metanoltetrahidrofurano o acetona, opcionalmente a vacío y/o con calentamiento a aproximadamente 35C a aproximadamente 70C , o (ii) separar el metanol de una disolución de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en metanol-agua por destilación simultánea a la adición de agua en donde el volumen inicial de la disolución se mantiene sustancialmente, o (iii) separar el etanol de una disolución de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en etanol por evaporación, opcionalmente a vacío y/o con calentamiento a aproximadamente 35C a aproximadamente 80C, o (iv) preparar una suspensión de o mezclar 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en isopropanol o en metiletil-cetona, o (v) precipitar con agua una disolución de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en etanol, opcionalmente a una temperatura de aproximadamente 0C a aproximadamente 35C, o (vi) reducir el volumen de una disolución de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol en metanol-cloroformo, opcionalmente a vacío y/o con calentamiento a aproximadamente 35C a aproximadamente 65C.
Otros aspectos de la invención relacionados con 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo incluyen las siguientes realizaciones numeradas.
1D. 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
2D. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 1D en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino como se mide mediante análisis por XRPD, opcionalmente en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de la Forma I y/o Forma II cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
3D. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 1D en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino como se mide mediante análisis por XRPD, opcionalmente en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de la Forma I cristalina.
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4D. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 1D en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino como se mide mediante análisis por XRPD, opcionalmente en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de la Forma I y Forma II cristalinas.
4D. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 1D en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo contiene menos de aproximadamente 8% peso/peso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol cristalino.
5D. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 1D en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo contiene menos de aproximadamente 5% peso/peso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol cristalino.
5D. Una formulación farmacéutica que comprende uno o más excipientes y 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, opcionalmente en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo es como se describe en cualquiera de las realizaciones 1D-4D.
6D. Un producto, en donde el producto es 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, producido mediante un procedimiento que comprende la etapa de liofilización de una mezcla de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol y tbutanol.
7D. El producto de la realización 6D en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo (1) está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino como se mide mediante análisis por XRPD, o (2) contiene menos de aproximadamente 8% peso/peso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino, o (3) contiene menos de aproximadamente 5% peso/peso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino, opcionalmente en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma I de 17-etinilandrost-5-eno-3,7,17-triol.
8D. Uso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo, o uso de una composición que comprende uno o más excipientes y 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad hiperglucémica o autoinmune.
9D. El uso según la realización 8D en donde la enfermedad autoinmune es la diabetes tipo 1, artritis reumatoide, colitis ulcerosa o tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad hiperglucémica es la diabetes tipo 2 o síndrome metabólico. En estos usos, el material amorfo comprende preferiblemente al menos aproximadamente 90% peso/peso o al menos aproximadamente 95% peso/peso del 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol que está presente.
10D. El uso según la realización 9D en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino como se mide mediante análisis por XRPD o en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo contiene menos de aproximadamente 8% peso/peso o menos de aproximadamente 5% peso/peso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino.
1E. 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino.
2E. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 1E en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol cristalino está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
3E. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2E en donde la forma cristalina de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol es una forma anhidra o está caracterizada por una pérdida de peso despreciable
o una pérdida de peso de aproximadamente 0,5% o menos cuando se calienta entre aproximadamente 40C y aproximadamente 105C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
4E. La forma anhidra cristalina de la realización 3E en donde la forma anhidra es la Forma I o la Forma II de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o una mezcla de las mismas.
5E. La forma anhidra cristalina de la realización 4E en donde la forma anhidra es la Forma I de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol sustancialmente libre de la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
6E. La forma anhidra cristalina de la realización 5E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza por, o tiene, un patrón de difracción de rayos-X de polvo con posiciones de pico de 10,38 0,1, 16,20 0,1 y 17,75 0,1 grados 2-theta, opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 12,66 0,1, 15,10 0,1, 16,73 0,1, 28,92 0,1 grados 2-theta.
7E. La forma anhidra cristalina de la realización 6E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza además por, o tiene, un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 266C obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
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8E. La forma anhidra cristalina de la realización 5E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol está sustancialmente libre de la Forma II, Forma III y Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol comprende al menos aproximadamente 90% peso/peso de todo el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino que está presente.
9E. La forma anhidra cristalina de cualquiera de las realizaciones 5E-8E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol tiene un espectro de espectroscopía Raman con posiciones de pico a aproximadamente 2105 y 1673 cm-1 , opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 2887, 1467, 1437, 833, 712, 681, 484, 470, 457, 247 y 226 cm-1 o sustancialmente idéntico al de la Figura 5A o Figura 5B.
10E. La forma anhidra cristalina de la realización 6E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza por, o tiene, un grupo espacial P212121 (19) de cristalografía de rayos-X de monocristal.
11E. La forma anhidra cristalina de la realización 8E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza por la morfología de la Figura 6A o Figura 6B.
12E. La forma anhidra cristalina de la realización 8E en donde la Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza por la morfología de hojas o placas.
13E. La forma anhidra cristalina de la realización 4E en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es una mezcla de la Forma II y Forma I de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol sustancialmente libre de la Forma III y Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
14E. La forma anhidra cristalina de la realización 4E en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol sustancialmente libre de la Forma I de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol.
15E. La forma anhidra cristalina de la realización 14E en donde la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol se caracteriza por, o tiene, un patrón de difracción de rayos-X de polvo con posiciones de pico a 2,49 0,1, 5,04 0,1 y 16,20 0,1 grados 2-theta, opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 10,44 0,1, 12,69 0,1, 15,12 0,1, 16,71 0,1, 17,73 0,1 y 28,92 0,1 grados 2-theta.
16E. La forma anhidra cristalina de la realización 14E en donde la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol se caracteriza además por, o tiene, un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 259C, opcionalmente con un pico exotérmico débil centrado a aproximadamente 207C, obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
17E. La forma anhidra cristalina de la realización 13E en donde la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol está sustancialmente libre de la Forma I, Forma III y Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o en donde la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol comprende al menos aproximadamente 90% peso/peso de todo el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino que está presente.
18E. La forma anhidra cristalina de la realización 14E en donde la Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17triol se caracteriza por, o tiene, un grupo espacial P21212 (18) de cristalografía de rayos-X de monocristal.
19E. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino de la realización 2E en donde la forma cristalina de 17etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol es un solvato o está caracterizada por una pérdida de peso en blanco cuando se calienta entre aproximadamente 40C y aproximadamente 105C usando una rampa de temperatura de 10C/min.
20E. El solvato cristalino de la realización 19E en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma III o Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o una mezcla de las mismas.
21E. El solvato cristalino de la realización 20E en donde el solvato es la Forma III de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol sustancialmente libre de la Forma I y Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
22E. El solvato cristalino de la realización 21E en donde la Forma III de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triolse caracteriza por, o tiene, un patrón de difracción de rayos-X de polvo con posiciones de pico de 15,24 0,1, 15,66 0,1 y 16,62 0,1, grados 2-theta, opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 8,37 0,1, 12,30 0,1 y 27,78 0,1 grados 2-theta.
23E. El solvato cristalino de la realización 20E en donde la Forma III de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza además por, o tiene, un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un pico endotérmico prominente a 266C o un pico endotérmico ancho centrado a aproximadamente 105C ó 107C y opcionalmente con un pico endotérmico a aproximadamente 1,7C o aproximadamente 2,3C obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
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24E. El solvato cristalino de la realización 19E en donde la Forma III de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol está sustancialmente libre de la Forma I, Forma II o Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o en donde la Forma III de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol comprende al menos aproximadamente 90% peso/peso de todo el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino que está presente.
25E. La forma anhidra cristalina de cualquiera de las realizaciones 21E-24E en donde la Forma III de 17-etinilandrost-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza por, o tiene, un espectro de espectroscopía Raman con posiciones de pico a aproximadamente 2108 y 1666 cm-1, opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en aproximadamente 2950, 1469, 1437, 711, 681, 251 y 224 cm-1 o sustancialmente idéntico al de la Figura 13A o Figura 13B.
26E. El solvato cristalino de la realización 19E en donde el solvato es la Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol sustancialmente libre de la Forma I y Forma II de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
27E. El solvato cristalino de la realización 26E en donde la Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza por, o tiene, un patrón de difracción de rayos-X de polvo con posiciones de pico de 15,24 0,1, 15,66 0,1 y 16,62 0,1 grados 2-theta, opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 8,34 0,1, 10,50 0,1, 12,30 0,1, 16,23 0,1 y 27,78 0,1 grados 2-theta.
28E. El solvato cristalino de la realización 27E en donde la Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol se caracteriza además por, o tiene, un termograma de calorimetría diferencial de barrido con un pico endotérmico prominente a aproximadamente 266C o un pico endotérmico ancho centrado a aproximadamente 98C y opcionalmente con un pico endotérmico agudo entre aproximadamente 75-90C obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min.
29E. El solvato cristalino de la realización 19E en donde la Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol está sustancialmente libre de la Forma I, Forma II y Forma III de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol o en donde la Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol comprende al menos aproximadamente 90% peso/peso de todo el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino que está presente.
30E. El solvato cristalino de cualquiera de las realizaciones 19E-24E en donde la Forma IV de 17-etinil-androst-5eno-3,7,17-triol se caracteriza por, o tiene, un espectro de espectroscopía Raman con posiciones de pico a aproximadamente 2107 y 1666 cm-1, opcionalmente con una, dos o tres posiciones de pico seleccionadas del grupo que consiste en 2950, 1469, 1437, 711, 467, 457 y 224 cm-1 o sustancialmente idéntico al de la Figura 13A o Figura 13B.
31E. El solvato cristalino de la realización 19E en donde el solvato comprende al menos un alcohol de C1-C6, agua o una combinación de los mismos.
32E. El solvato cristalino de la realización 31E en donde el solvato consiste esencialmente en un alcohol de C1-C6 o un alcohol de C1-C6 y agua de hidratación.
33E. El solvato cristalino de la realización 32E en donde al alcohol de C1-C6 es etanol o metanol.
34E. El solvato cristalino de la realización 19E en donde el solvato consiste esencialmente en agua de hidratación.
35E. El solvato cristalino de la realización 28E en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma IV o Forma V de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
36E. El solvato cristalino de la realización 31E en donde el 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino es la Forma III o Forma IV, en donde la Forma III o Forma IV de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol está sustancialmente libre de la Forma I y Forma II cristalinas de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
37E. 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo.
38E. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 36E en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo está sustancialmente libre de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino o contiene menos de aproximadamente 10% peso/peso de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino.
39E. El 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol amorfo de la realización 40E en donde el 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol amorfo se caracteriza por, o tiene: (1) un patrón de difracción de rayos-X de polvo con una banda ancha a aproximadamente 16 grados 2-theta o patrón de difracción de rayos-X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 17; (2) un termograma de análisis termogravimétrico con pérdida de peso de entre aproximadamente 11-12% cuando se calienta desde aproximadamente 30C a aproximadamente 110C o una pérdida de peso de entre aproximadamente 15-17% cuando se calienta desde aproximadamente 30C a aproximadamente 200C, obtenido usando una rampa de temperatura de 10C/min; (3) un termograma de análisis
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Otros métodos para preparar Compuesto 1 cristalino que tiene patrones de XRPD sustancialmente o esencialmente idénticos al patrón A de XRPD se dan en la Tabla 5. El material cristalino que tiene el patrón A de XRPD con la morfología de cristales tabulares, hojas, placas o agujas se denomina cristales tabulares de la Forma I, hojas de la Forma I, placas de la Forma I o agujas de la Forma I, respectivamente. El material cristalino preparado a partir del Ejemplo 3 tiene la morfología de cristales tabulares. La Figura 6 proporciona observaciones en el microscopio óptico de cristales tabulares de la Forma I y agujas de la Forma I. Los cristales tabulares de la Forma I se espera que tengan la ventaja de características de flujo favorables (es decir, de manejo) en la fabricación. Las agujas de la Forma I tienen ventajas esperadas asociadas con las partículas que tienen una mayor relación superficie a volumen.
Tabla 5. Otros diversos métodos de preparación para el Compuesto 1 cristalino que tiene el patrón A de XRPD y sus morfologías
- Sistema disolvente
- Técnica Morfología
- Acetona
- SC/FE Placas
- Dioxano
- Suspensión Indefinida
- Dioxano
- SC Placas, agujas
- Etanol
- VFE Indefinida
- Etanol
- FE Cristales tabulares
- Etanol:heptano (1:6)
- CP Indefinida
- Isopropanol
- Suspensión Indefinida
- Metanol
- Evaporación rotatoria Indefinida
- Tetrahidrofurano
- FE Hojas de vidrio
- Tetrahidrofurano
- SC/FE Placas
- Tetrahidrofurano:etanol (1:1)
- FE Hojas de vidrio
- Trifluoroetanol
- FE Hojas
Ejemplo 5
Preparación de una mezcla cristalina-amorfa de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol.
Una disolución etanólica de 17-etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol (7,0 g en 263 mL) se secó por pulverización usando un secador por pulverización Yamato modelo Pulvis GB22 y una bomba de laboratorio FMI usando las condiciones siguientes: temperatura del ambiente del aire atomizador, temperatura de entrada de 57C, temperatura del aire de secado de 57C, caudal de aire de secado de 0,20 m2/min. Y un ajuste de bomba de 0,5. Las partículas así obtenidas se secan a vacío a 40C durante 2-3 h para dar 4,89 g del material del título. La forma en estado sólido del Compuesto 1 preparada de esta manera es principalmente la Forma I cristalina con aproximadamente 5-10% de Compuesto 1 amorfo.
Ejemplo 6
Preparación de una forma en estado sólido que comprende la Forma II cristalina de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol
Compuesto 1 sustancialmente puro, preferiblemente con 99% o mayor pureza, como cristales de la Forma I micronizados se sometió a suspensión a temperatura ambiente en acetato de etilo durante 9 días. El filtrado se recogió y se filtró adicionalmente a través de un filtro de 0,2 micrómetros y se dejó evaporar a temperatura y presión ambiente hasta que se produjeron cristales. Alternativamente, se usó metil-etil-cetona como disolvente de suspensión.
17-Etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino obtenido por este procedimiento se representa por el patrón de XRPD de baja resolución (patrón C) de la Figura 7. El listado de picos para el patrón de XRPD de la Figura 7 se proporciona en la Tabla 6.
Tabla 6. Listado de picos para el patrón C de XRPD de baja resolución
- Forma
- Forma I Forma II
- Familia y grupo espacial
- Ortorrómbico P212121 (19) Ortorrómbico P21212 (18)
- Z´/Z
- 1/4 3/12
- a (Å)
- 11,740 12,273
- b (Å)
- 12,273 12,339
- c (Å)
- 12,339 35,220
- (grados)
- 90 90
- (grados)
- 90 90
- (grados)
- 90 90
- Volumen (Å3/celda)
- 1777,9 5333,6
- V/Z (Å3/unidad asim.)
- 444,5
- Composición asumidaa
- C21H30O3
- Densidad (g/cm3)a
- 1,24
- Fracción en peso de disolvente (%)a
- N/D
- Archivo XRPD
- 329880 331226
Ejemplo 8
Preparación de una forma en estado sólido que comprende la Forma III cristalina de 17-etinil-androst-5-eno3,7,17-triol
5 La Forma III se preparó por precipitación intensa de una disolución etanólica de Compuesto 1 sustancialmente puro a temperatura ambiente añadiendo agua a la disolución para proporcionar una relación de disolvente EtOH:agua de
1:8. 17-Etinil-androst-5-eno-3,7,17-triol cristalino obtenido por este procedimiento se representa por el patrón de XRPD de baja resolución (patrón B) de la Figura 11. El listado de picos para el patrón de XRPD de la Figura 11 se 10 proporciona en la Tabla 9.
Tabla 9. Listado de picos para el patrón B de XRPD de baja resolución 2 espacio d (Â) Intensidad (%)
7,41 0,1 11,979 0,164 2 8,34 0,1 10,602 0,128 7 10,23 0,1 8,622 0,085 3 12,27 0,1 7,214 0,059 4 14,67 0,1 6,038 0,041 3 15,24 0,1 5,814 0,038 54 15,66 0,1 5,659 0,036 100 16,59 0,1 5,344 0,032 32
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