ES2622181T3 - Modificaciones cristalinas de elobixibat - Google Patents

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Martin Bohlin
Erica Tjerneld
Andreas VESTERMARK
Ingvar Ymén
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Abstract

Monohidrato cristalino de elobixibat.

Description

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DESCRIPCION
Modificaciones cristalinas de elobixibat
La presente invencion se refiere a modificaciones cristalinas de /V-{(2R)-2-[({[3,3-dibutil-7-(metiltio)-1,1 -dioxido-5- fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il]oxi}acetil)amino]-2-feniletanolil}glicina (elobixibat), mas especificamente a las modificaciones cristalinas I, IV, MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 y 2-PrOH-1. La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de estas modificaciones cristalinas y a una composicion farmaceutica que comprende la modificacion cristalina IV.
Antecedentes
El documento WO 02/50051 da a conocer el compuesto 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1 ’-fenil-1 ’-[W- (carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (elobixibat; nombre IUPAC: N- {(2R)-2-[({[3,3-dibutil-7-(metiltio)-1, 1 -dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-8-il]oxi}acetil)amino]-2-fenil- etanolil}glicina). Este compuesto es un inhibidor del transportador de acido biliar ileal (IBAT), que puede usarse en el tratamiento o la prevencion de enfermedades tales como dislipidemia, estrenimiento, diabetes y hepatopatias. Segun la seccion experimental del documento WO 02/50051, la ultima etapa de sintesis en la preparacion de elobixibat consiste en la hidrolisis de un ester ferc-butoxflico en condiciones acidas. El compuesto en bruto se obtuvo mediante evaporacion de la mezcla de reaccion a presion reducida y purificacion del residuo mediante HPLC preparativa usando tampon acetonitrilo/acetato de amonio (50:50) como eluyente (ejemplo 43). Despues de liofilizar el producto, no se identifico material cristalino.
Seria deseable descubrir una forma de elobixibat que fuera lo suficientemente robusta para ser adecuada para su formulacion como producto farmaceutico.
Durante estudios de cristalizacion que forman la base de esta invencion, se observo al usar tecnicas de difraccion de rayos X de polvo (DRXP) que el elobixibat cristalizaba en muchos disolventes o mezclas de disolventes incorporando moleculas de disolvente en su estructura, formando asi solvatos especificos o solvatos mezclados. Por tanto, se obtuvieron diferentes modificaciones cristalinas de elobixibat en muchos disolventes o combinaciones de disolventes. Incluso se obtuvieron diferentes modificaciones cristalinas cuando se uso el mismo disolvente. Ademas, al usar analisis termogravimetrico (TGA), se concluyo que diferentes muestras de la misma modificacion cristalina pueden contener diferentes cantidades de disolventes. Se obtuvieron modificaciones cristalinas de elobixibat adicionales cuando las moleculas de disolvente organico incorporadas se evaporaron de los solvatos cristalizados. Por tanto, el trabajo experimental que respalda la presente solicitud hallo que muchas modificaciones cristalinas de elobixibat eran inestables, y/o se observo que se transformaban en otras modificaciones cristalinas. Por tanto, fue dificil obtener resultados constantes repitiendo experimentos similares.
Pueden revelarse diferentes modificaciones cristalinas solvatadas usando un detector de rayos X muy rapido y retirando una muestra humeda de una suspension del material solido que va a analizarse en un soporte de muestra, manteniendo la muestra a la temperatura experimental y luego analizando la muestra rapida y repetidamente mientras se seca. Esta tecnica puede mostrar un solvato o solvato mezclado formado inicialmente, la modificacion desolvatada o una mezcla de los dos. Si existe mas de una modificacion cristalina parcial o completamente desolvatada, hay incluso mas variaciones posibles de datos de DRXP. Tan solo obtener datos de DRXP para una modificacion cristalina pura fue, por tanto, un desafio adicional.
Diversas modificaciones cristalinas pueden tener desventajas, incluyendo un grado variable de cristalinidad y dificultados en el manejo y la formulacion. Por tanto, existe la necesidad de modificaciones cristalinas estables de elobixibat que tengan propiedades mejoradas con respecto a la estabilidad, el manejo a granel y la solubilidad. Es, por tanto, un objeto de la presente invencion proporcionar una modificacion cristalina estable y altamente cristalina de elobixibat.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona diversas modificaciones cristalinas de elobixibat. En un aspecto, la modificacion cristalina es un monohidrato de elobixibat. Un monohidrato incluye 0,9-1, 1 moles de agua asociados con un cristal por mol de elobixibat. La cantidad de agua calculada en el presente documento excluye agua adsorbida en la superficie del cristal. En determinadas realizaciones, el monohidrato es estable durante al menos un ano, tal como al menos 17 meses.
En otro aspecto, que puede relacionarse con el primer aspecto, la invencion proporciona un monohidrato cristalino de elobixibat, en el que la forma cristalina se prepara formando un monoalcoholato de elobixibat, convirtiendo sustancialmente el monoalcoholato en un ansolvato y exponiendo el ansolvato a vapor de agua. El monoalcoholato puede ser un metanolato, un etanolato, un 1-propanolato, un 2-propanolato o una mezcla de estos alcoholes. En determinadas realizaciones, el monohidrato no puede formarse sin formar un monoalcoholato como producto intermedio.
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La invencion tambien incluye otras modificaciones cristalinas que incluyen la modificacion cristalina I y la modificacion cristalina IV, junto con los productos intermedios usados para preparar estas modificaciones cristalinas.
La invencion proporciona ademas las modificaciones cristalinas descritas en el presente documento para su uso en el tratamiento de un estado descrito en el presente documento.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina IV.
La figura 2 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina EtOH-1.
La figura 3 muestra una comparacion entre los difractogramas de rayos X de polvo para las modificaciones cristalinas EtOH-1 (linea continua, abajo) y IV (linea discontinua, arriba).
La figura 4 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina I.
La figura 5 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina IV antes (abajo) y despues del analisis TGA (arriba).
La figura 6 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina IV obtenida (desde abajo) a partir de metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol.
La figura 7 muestra el difractograma de rayos X de polvo de las modificaciones cristalinas (desde abajo) MeOH-1, EtOH-1, 1 -PrOH-1 y 2-PrOH-1 obtenidas a partir de metanol, etanol, 1 -propanol y 2-propanol.
La figura 8 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina MeOH-1.
La figura 9 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina 1 -PrOH-1.
La figura 10 muestra el difractograma de rayos X de polvo de la modificacion cristalina 2-PrOH-1.
La figura 11 muestra el diagrama de cambio de masa por DVS para la modificacion cristalina IV. Las dos curvas muestran el cambio de % de HR (eje y derecho) y la respuesta de la muestra en % en peso (eje y izquierdo). La etapa de secado previo se muestra en el extremo izquierdo del diagrama.
Las figuras 12A y 12B muestran un diagrama de la captacion de agua como funcion del % de HR para la modificacion cristalina IV. La muestra usada en la figura 12A se obtuvo a partir de un material producido a escala de laboratorio, y la muestra usada en la figura 12B se obtuvo a partir de un material de BPF producido a escala de planta piloto.
La figura 13 muestra el diagrama de cambio de masa por DVS para la modificacion cristalina I. Las dos curvas muestran el cambio de % de HR (eje y derecho) y la respuesta de la muestra en % en peso (eje y izquierdo). La etapa de secado previo se muestra en el extremo izquierdo del diagrama.
La figura 14 muestra un diagrama de la captacion de agua como funcion del % de HR para la modificacion cristalina I.
La figura 15 muestra una micrografia de la modificacion cristalina IV, tomada entre polarizadores ligeramente sin cruzar y usando un objetivo de 10 aumentos.
La figura 16 muestra una micrografia de la modificacion cristalina I, tomada entre polarizadores ligeramente sin cruzar y usando un objetivo de 10 aumentos.
La figura 17 muestra los difractogramas de rayos X de polvo de alta resolucion de la modificacion cristalina I y la modificacion cristalina IV.
La figura 18 muestra los difractogramas de rayos X de polvo de alta resolucion de la modificacion cristalina I, comprimidos que comprenden la modificacion cristalina I y comprimidos de placebo.
La figura 19 muestra los difractogramas de rayos X de polvo de alta resolucion de la modificacion cristalina I, comprimidos que comprenden la modificacion cristalina I despues de 8 semanas de almacenamiento a 40°C, el 75% de humedad relativa y comprimidos de placebo.
La figura 20 muestra los difractogramas de rayos X de polvo de alta resolucion de la modificacion cristalina IV,
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comprimidos que comprenden la modificacion cristalina IV y comprimidos de placebo.
La figura 21 muestra los difractogramas de rayos X de polvo de alta resolucion de la modificacion cristalina IV, comprimidos que comprenden la modificacion cristalina iV despues de 8 semanas de almacenamiento a 40°C, el 75% de humedad relativa y comprimidos de placebo.
Descripcion detallada de la invencion
En un primer aspecto, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV de elobixibat. Se ha hallado sorprendentemente que puede obtenerse esta modificacion cristalina de elobixibat muy estable, partiendo de lo que se penso inicialmente que era la forma secada mas estable, la modificacion cristalina I. Se uso la modificacion cristalina I como principio activo en ensayos clinicos de fase I y II. Cuando se suspende esta modificacion cristalina I en etanol o una mezcla de etanol y agua a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 70°C, tal como de entre aproximadamente 0 y 25°C, se obtiene gradualmente otra modificacion cristalina, concretamente el solvato de etanol EtOH-1. Se ha confirmado que este solvato es un monoetanolato. Tras secar este solvato, tal como a presion reducida y temperatura elevada, EtOH-1 pierde sus moleculas de solvato y se convierte en un ansolvato parcialmente cristalino. Cuando el ansolvato se expone posteriormente a la humedad del aire, absorbe facilmente un equivalente de agua. Durante estas dos transformaciones de fase, la estructura cristalina esta mas o menos conservada. Se hallo que el monohidrato resultante, denominado a continuacion en el presente documento modificacion cristalina IV, era estable durante al menos hasta 17 meses de almacenamiento, tal como en condiciones abiertas, ambientales. Esta modificacion cristalina tiene ademas mejor estabilidad termodinamica y un grado mas constante y mas alto de cristalinidad que la modificacion cristalina I y otras formas, menos cristalinas, de elobixibat.
Despues de eso se descubrio que elobixibat se comporta de manera similar en otros alcoholes, tales como metanol, 1-propanol y 2-propanol, o una mezcla en volumen 50:50 de alcohol y agua a temperatura ambiente. En estas condiciones, los solvatos MeOH-1, 1-PrOH-1 y 2-PrOH-1, que son sustancialmente isoestructurales con EtOH-1, pueden obtenerse a partir de una suspension. Los solvatos alcoholicos asi formados, se comportan de manera similar a EtOH-1, en cuanto a que forman un producto intermedio a medida que empiezan a perder sus moleculas de solvato y entonces, cuando se ha retirado sustancialmente el alcohol por evaporacion, absorben agua y se transforman en la modificacion IV. La figura 6 muestra datos de difraccion de rayos X de polvo para la modificacion IV, obtenidos a partir de diferentes alcoholes.
El aislamiento de esta modificacion cristalina IV estable no fue sencillo. Aunque la modificacion cristalina IV es un monohidrato, no puede obtenerse directamente de elobixibat en bruto o de la modificacion cristalina I, porque cuando se agitan en una mezcla de agua y alcohol, se forma en su lugar el solvato alcoholico (MeOH-1, EtOH-1, 1- PrOH-1 o 2-PrOH-1). Se cree que el solvato alcoholico es la modificacion cristalina termodinamicamente mas estable en estas condiciones. De manera interesante, el solvato alcoholico tampoco se transforma espontaneamente en la modificacion cristalina IV (ni siquiera cuando se expone al 100% de humedad relativa) si no se retiran en primer lugar las moleculas de alcohol, por ejemplo, mediante secado, de la estructura cristalina del solvato.
En una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo (DRXP), obtenido con radiacion CuKa1, con al menos picos especificos en las posiciones 220 6,3 ± 0,2 y/o
19,4 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos especificos en las posiciones °20 6,3 ± 0,2 y 19,4 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 10,2 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,6 ± 0,2 y 23,3 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos especificos en las posiciones °20 6,3 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 y 9,5 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20 6,3 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, y uno o mas de 8,3 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,7 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,9 ± 0,2, 28,3 ± 0,2 y 28,9 ± 0,2.
Segun una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,3 ± 0,2, 8,3 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,7 ±
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0,2, 26,7 ± 0,2, 26,9 ± 0,2, 28,3 ± 0,2 y 28,9 ± 0,2.
En aun otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra sustancialmente en la figura 1.
En un segundo aspecto, la invencion se refiere a la modificacion cristalina EtOH-1 de elobixibat.
En una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina EtOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones 220 6,1 ± 0,2 y 18,9 ± 0,2 o que tiene picos caracteristicos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 18,9 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 10,1 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2 y 11,1 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina EtOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido
con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 14,5 ± 0,2,
18.4 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 11,1 ± 0,2 y uno o mas de 8,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,2 ± 0,2 y 26,3 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina EtOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,1 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 11,1 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 23,6 ± 0,2,
24.0 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,2 ± 0,2 y 26,3 ± 0,2.
En aun otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina EtOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra sustancialmente en la figura 2.
En un tercer aspecto, la invencion se refiere a la modificacion cristalina MeOH-1 de elobixibat.
En una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina MeOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20 6,2 ± 0,2 y 18,9 ± 0,2 o que tiene picos caracteristicos en las posiciones °20 6,2 ± 0,2 y 18,9 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 10,1 ± 0,2,
14.6 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,3 ± 0,2 y 16,1 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina MeOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,2 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 16,1 ± 0,2 y uno o mas de 8,1 ± 0,2, 9,3 ±
0,2, 10,5 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2,
24.0 ± 0,2, 24,3 ± 0,2 y 26,1 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina MeOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,2 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,6 ± 0,2,
18.6 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,7
± 0,2 y 26,1 ± 0,2.
En aun otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina MeOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra sustancialmente en la figura 8.
En un cuarto aspecto, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 1-PrOH-1 de elobixibat.
En una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 1-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2 o que tiene picos caracteristicos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 10,0 ± 0,2,
14.4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 13,0 ± 0,2 y 11,0 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 1-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,1 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 11,0 ± 0,2 y uno o mas de 7,9 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 12,1 ±
0,2, 13,6 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2,
22.4 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 y 26,2 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 1-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,1 ± 0,2, 7,9 ± 0,2, 9,2 ± 0,2, 10,0 ±
0,2, 10,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 17,1 ± 0,2,
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17,6 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,0 ± 0,2 y 26,2 ± 0,2.
En aun otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 1-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra sustancialmente en la figura 9.
En un quinto aspecto, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 2-PrOH-1 de elobixibat.
En una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 2-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones 220 6,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2 o que tiene picos caracteristicos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 10,0 ± 0,2,
14.4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 12,9 ± 0,2 y 11,0 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 2-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,1 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 11,0 ± 0,2 y uno o mas de 9,1 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 14,9 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2,
22.1 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,9
± 0,2, 26,2 ± 0,2, 27,4 ± 0,2 y 29,2 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 2-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 6,1 ± 0,2, 9,1 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,3 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 14,9 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, 17,6 ± 0,2,
18.2 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,3
± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 24,4 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 25,0 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 27,4 ± 0,2 y 29,2 ± 0,2.
En aun otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina 2-PrOH-1 que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra sustancialmente en la figura 10.
En un sexto aspecto, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I de elobixibat.
En una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20 5,2 ± 0,2 y/o 10,0 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 5,2 ± 0,2 y 10,0 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 4,9 ± 0,2, 6,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,4 ± 0,2 y 22,9 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 5,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 4,9 ± 0,2, 6,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2,
10.5 ± 0,2 y 11,3 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 5,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 4,9 ± 0,2, 6,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2,
10.5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, y uno o mas de 3,1 ± 0,2, 4,4 ± 0,2, 7,4 ± 0,2, 7,8 ± 0,2, 8,2
± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 14,9 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,8 ± 0,2,
22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,1 ± 0,2 y 27,8 ± 0,2.
En otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones °20: 3,1 ± 0,2, 4,4 ± 0,2, 4,9 ± 0,2, 5,2 ± 0,2, 6,0 ± 0,2,
7.4 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,8 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,6 ±
0,2, 14,9 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2,
19.4 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,9
± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,1 ± 0,2 y 27,8 ± 0,2.
En aun otra realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina I que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra sustancialmente en la figura 4.
Una ventaja con la modificacion cristalina IV es que es mas estable termodinamicamente en condiciones normales (21°C, el 10-30% de humedad relativa) que la modificacion cristalina I y otras modificaciones cristalinas de elobixibat obtenidas a partir de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol, o a partir de mezclas de cualquiera de estos alcoholes y agua. Esto permite un procedimiento de fabricacion estable y seguro del principio activo y la formulacion farmacologica.
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Determinadas formas de elobixibat, tales como la modificacion cristalina I de elobixibat, contienen una cantidad no estequiometrica de agua. En tales formas, la cantidad de agua puede variar (por ejemplo, dependiendo de la humedad relativa del aire, o entre diferentes lotes). En cambio, la modificacion cristalina IV es un monohidrato estequiometrico, es decir, contiene aproximadamente un mol de agua por mol de sustancia (normalmente desde 0,91,1 moles de agua por mol de sustancia, sin incluir el agua adsorbida en la superficie de un cristal). Esto proporciona a la modificacion cristalina IV un peso mas estable a humedad relativa variable.
La modificacion cristalina IV es un monohidrato altamente cristalino, que puede producirse mediante un procedimiento de transformacion controlado a traves del solvato de etanol EtOH-1 o a traves de los solvatos alcoholicos isoestructurales MeOH-1, 1-PrOH-1 y 2-PrOH-1. La estructura cristalina de EtOH-1 permanece similar cuando se evapora el etanol y se reemplaza por agua. Ademas, el grado relativamente estable de cristalinidad de la modificacion cristalina IV da como resultado una solubilidad reproducible del compuesto. Esto es de especial importancia para compuestos que van a usarse en preparaciones farmaceuticas, en las que cada comprimido o capsula que contiene el principio activo farmaceutico debe tener las mismas propiedades farmacologicas. Por tanto, la modificacion cristalina IV es mas favorable para la preparacion de formulaciones farmaceuticas de elobixibat que otras modificaciones cristalinas de elobixibat descubiertas hasta la fecha.
Aun otra ventaja con la modificacion cristalina IV es que el habito cristalino es mas tridimensional en comparacion con la modificacion cristalina I, que es mas bidimensional (en forma de aguja). Esto proporciona a la modificacion cristalina IV propiedades ventajosas con respecto al manejo a granel y la formulacion. Por ejemplo, hay una necesidad reducida, o incluso no hay la necesidad, de tamizar el material, por ejemplo, para romper tales cristales, y puede mezclarse mas facilmente con excipientes durante la formulacion.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere a un procedimiento para la preparacion de la modificacion cristalina IV. Este procedimiento implica la preparacion y el aislamiento de la modificacion cristalina EtOH-1, o uno de los solvatos alcoholicos isoestructurales MeOH-1, 1-PrOH-1 y 2-PrOH-1, a partir de elobixibat o bien en bruto o bien puro. En una realizacion, el procedimiento comprende las etapas de:
a) preparar una disolucion saturada de elobixibat en alcohol o una mezcla de alcohol y agua en un recipiente;
b) anadir elobixibat en exceso a la disolucion saturada de la etapa a) de modo que se obtenga una suspension;
c) mantener la agitacion de la suspension, opcionalmente a aproximadamente de 5 a 25°C, preferiblemente de 20 a 25°C durante un periodo de varias horas hasta varios dias o incluso una semana o mas;
d) recuperar el solido obtenido en la etapa c), seguido por secado del solido a vacio hasta la retirada de sustancialmente todo el alcohol; y
e) exponer el solido seco obtenido en la etapa d) a humedad del aire.
El material de partida en bruto o puro en la etapa a) es elobixibat amorfo u otra modificacion cristalina de elobixibat. En determinadas realizaciones, el elobixibat esta esencialmente libre de disolventes distintos de agua. En una realizacion preferida, el material de partida es la modificacion cristalina I, que es una modificacion cristalina relativamente estable de elobixibat. La modificacion cristalina I puede obtenerse a partir de elobixibat en bruto, amorfo, tal como se describe en la seccion experimental. Su difractograma de rayos X de polvo se muestra en la figura 4.
En determinadas realizaciones, la disolucion saturada de elobixibat usada en la etapa a) esta libre de cualquier disolvente excepto metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y agua, tal como menos del 0,5% p/p de disolventes excepto metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y agua. Si se usa una mezcla de metanol y agua, etanol y agua, 1- propanol y agua o 2-propanol y agua, la cantidad de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol debe ser de al menos el 5% p/p en determinadas realizaciones. Lo mas preferiblemente, el disolvente es de al menos el 90% o incluso el 100% p/p de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol.
El solido obtenido en la etapa c) es la modificacion cristalina MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1. Se cree que en metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol, o en una mezcla de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol y agua, la modificacion cristalina MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1 es la forma mas estable termodinamicamente. Por tanto, cuando se agita la suspension de la etapa b) a aproximadamente de 5 a 25°C, tal como 20 - 25°C (preferiblemente para metanol), durante un periodo mas largo de tiempo, a tal temperatura, cristalizaran MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1.
La modificacion cristalina MeOH-1 es un solvato de metanol, la modificacion cristalina EtOH-1 es un solvato de etanol, la modificacion cristalina 1-PrOH-1 es un solvato de 1-propanol y la modificacion cristalina 2-PrOH-1 es un solvato de 2-propanol. Cuando se secan estos solvatos a presion reducida y temperatura elevada, pierden sus moleculas alcoholicas y se convierten en un ansolvato. Con el fin de obtener una transformacion completa de la
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forma de solvato alcoholico a la forma de monohidrato, deben secarse MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1, de modo que se retire sustancialmente el alcohol incorporado en los cristales. Preferiblemente, el solido se seca a vacio a temperaturas elevadas, tal como aproximadamente 50°C o tal como aproximadamente 65°C.
Cuando los cristales de ansolvato se exponen a humedad del aire, se absorben moleculas de agua y se forma un monohidrato, la modificacion cristalina IV. La absorcion de agua tiene lugar a una humedad relativa de tan solo el 10%. Para obtener resultados reproducibles y un alto grado de cristalinidad, se prefiere que los cristales de anhidrato se expongan al aire a una humedad relativa del 20-60% a 25°C. Por medio de analisis termogravimetrico, calorimetria diferencial de barrido, valoracion de Karl Fischer y analisis de sorcion dinamica de vapor, se ha demostrado que la modificacion cristalina IV es un monohidrato.
Alternativamente, la modificacion cristalina IV puede prepararse anadiendo cristales simiente a una disolucion saturada de elobixibat en metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol o una mezcla de metanol, etanol, 1-propanol o 2- propanol y agua. Por tanto, en otra realizacion, el procedimiento comprende las etapas de:
a) preparar una disolucion sobresaturada de elobixibat en alcohol o una mezcla de alcohol y agua, en un recipiente;
b) anadir cristales simiente a la disolucion sobresaturada de la etapa a);
c) mantener la agitacion hasta que se obtenga un solido;
d) recuperar el solido obtenido en la etapa c), seguido por secado del solido a vacio hasta la retirada del alcohol; y
e) exponer el solido seco obtenido en la etapa d) a humedad del aire.
El material de partida en bruto o puro en la etapa a) es elobixibat amorfo u otra modificacion cristalina de elobixibat que, en determinadas realizaciones, esta libre de disolventes distintos de alcohol y agua.
En determinadas realizaciones, la disolucion sobresaturada de elobixibat usada en la etapa a) esta libre de cualquier disolvente excepto alcohol y agua, tal como menos del 0,5% de disolventes excepto alcohol y agua. Si se usa una mezcla de alcohol y agua, la cantidad de alcohol debe ser de al menos el 5% p/p en determinadas realizaciones. Preferiblemente, el disolvente es metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol.
La disolucion sobresaturada puede prepararse disolviendo el material de partida en metanol, etanol, 1-propanol o 2- propanol calientes o una mezcla caliente de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol y agua, y despues enfriando la disolucion resultante. El disolvente caliente tiene preferiblemente una temperatura inicial de aproximadamente 40 a 45°C, y despues se enfria la disolucion hasta una temperatura tal como aproximadamente 25°C.
Los cristales simiente deben ser de la modificacion cristalina IV. La adicion de cristales simiente acelerara la formacion y cristalizacion de MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1. El tiempo de agitacion en la etapa c) puede, por tanto, ser considerablemente mas corto, tal como 15 horas, o tal como 10 horas. La agitacion puede mantenerse a una temperatura mas baja, tal como de 5 a 10°C, o tal como de 0 a 5°C.
De manera interesante, incluso aunque la modificacion cristalina IV sea un monohidrato, no puede obtenerse directamente de la modificacion cristalina I cuando se agita en una mezcla de agua y metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol. En una mezcla de este tipo, la modificacion cristalina I se transforma en el solvato alcoholico MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1, respectivamente, de los cuales se piensa que todos son una modificacion cristalina mas estable termodinamicamente que la modificacion cristalina I en estas condiciones. De manera sorprendente, cuando el MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH-1 formado se expone posteriormente al 100% de humedad relativa, todavia no se transforma en el monohidrato. Esto muestra que las moleculas alcoholicas deben retirarse sustancialmente de la estructura cristalina antes de que las moleculas de agua puedan entrar y cambiar la estructura a la modificacion cristalina IV.
Cuando se agita la modificacion cristalina IV en metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol, o en una mezcla de metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol y agua, se transforma de nuevo en MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 o 2-PrOH- 1. Se especula que esta transformacion se produce en el plazo de tan solo unos pocos minutos. Esto es un resultado probable del alto grado de similitud entre los patrones de DRXP para las modificaciones cristalinas MeOH- 1, EtOH-1, 1-PrOH-1, 2-PrOH-1 y IV (veanse la figura 3 y la figura 7). Puesto que los patrones son tan similares, se cree, aunque sin dependencia de tal teoria, que la transformacion puede producirse sin disolucion y posterior recristalizacion, sino mas bien mediante una transposicion en el estado solido.
El elobixibat es un inhibidor del transportador de acido biliar ileal (IBAT). El transportador de acido biliar ileal (IBAT) es el mecanismo principal para la reabsorcion de acidos biliares del tubo gastrointestinal. El bloqueo parcial o total de ese mecanismo de IBAT dara como resultado una menor concentracion de acidos biliares en la pared del intestino delgado, vena porta, parenquima hepatico, vias biliares intrahepaticas y vias biliares extrahepaticas, incluyendo la vesicula biliar. Las enfermedades que pueden beneficiarse del bloqueo parcial o total del mecanismo
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de IBAT pueden ser las que tienen, como defecto fisiopatologico primario, sintomas de concentracion excesiva de acidos biliares en el suero y en los organos anteriores.
Por tanto, en otro aspecto, la invencion tambien se refiere a la modificacion cristalina IV de elobixibat para su uso en terapia.
La modificacion cristalina IV es util en la profilaxis o el tratamiento de hipercolesterolemia, dislipidemia, sindrome metabolico, obesidad, trastornos del metabolismo de acidos grasos, trastornos del uso de glucosa, trastornos en los que esta implicada resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, hepatopatias, diarrea durante la terapia que comprende un compuesto inhibidor de IBAT, estrenimiento incluyendo estrenimiento cronico, por ejemplo, estrenimiento funcional, incluyendo estrenimiento cronico y sindrome del intestino irritable con predominio de estrenimiento (SII-E). El tratamiento y la profilaxis del estrenimiento se describen en el documento WO 2004/089350.
Se seleccionan enfermedades potenciales adicionales que van a tratarse con la modificacion cristalina IV del grupo que consiste en parenquima hepatico, trastornos metabolicos hereditarios del higado, sindrome de Byler, defectos primarios de sintesis de acidos biliares (AB) tales como xantomatosis cerebrotendinosa, defectos secundarios tales como sindrome de Zellweger, hepatitis neonatal, fibrosis quistica (manifestaciones en el higado), SA (sindrome de Alagille), colestasis intrahepatica familiar progresiva (CIFP), hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria (CBP), fibrosis hepatica, esteatosis hepatica no alcoholica, HGNA/EHNA, hipertension portal, colestasis general tal como ictericia debida a farmacos o durante el embarazo, colestasis intra y extrahepaticas tales como formas hereditarias de colestasis tales como CIFP1, colangitis esclerosante primaria (CEP), calculos en la vesicula biliar y coledocolitiasis, tumor maligno que provoca obstruccion de las vias biliares, sintomas (rascarse, prurito) debidos a colestasis/ictericia, pancreatitis, hepatopatia autoinmunitaria cronica que conduce a colestasis progresiva, prurito de hepatopatia colestatica y estados patologicos asociados con estados hiperlipidemicos.
Otras enfermedades que van a tratarse con la modificacion cristalina IV se seleccionan del grupo que consiste en trastornos hepaticos y estados relacionados con los mismos, higado graso, esteatosis hepatica, esteatohepatitis no alcoholica (EHNA), hepatitis alcoholica, esteatosis hepatica aguda, esteatosis hepatica del embarazo, hepatitis inducida por farmacos, trastornos de sobrecarga de hierro, fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, hepatoma, hepatitis virica y problemas en relacion con tumores y neoplasias del higado, de las vias biliares y del pancreas.
Por tanto, en una realizacion, la invencion se refiere a la modificacion cristalina IV de elobixibat para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno tal como se enumera en la reivindicacion 19.
En otra realizacion, la divulgacion se refiere al uso de la modificacion cristalina IV de elobixibat en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno tal como se enumera anteriormente.
En aun otra realizacion, la divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o un trastorno tal como se enumera anteriormente en un animal de sangre caliente, que comprende administrar una cantidad eficaz de la modificacion cristalina IV de elobixibat a un animal de sangre caliente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de la modificacion cristalina IV, en asociacion con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
Aun otro aspecto de la divulgacion se refiere al uso de la modificacion cristalina IV en la preparacion de una composicion farmaceutica, que comprende mezclar la modificacion cristalina IV con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica puede comprender ademas al menos otro principio activo, tal como un principio activo seleccionado de un inhibidor de IBAT; un peptido enteroendocrino o potenciador del mismo; un inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV; una biguanidina; un mimetico de incretina; una tiazolidinona; un agonista de PPAR; un inhibidor de HMG Co-A reductasa; un aglutinante de acido biliar; un modulador del receptor TGR5; un miembro de la clase de compuestos de prostona; un agonista de guanilato ciclasa C; un agonista del receptor de serotonina 5-HT4; o una sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de estos principios activos. Tambien se describen ejemplos de tales combinaciones en el documento WO2012/064268.
La modificacion cristalina IV se administrara normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5 a 5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal, es decir aproximadamente de 0,1 a 100 mg/kg o de 0,01 a 50 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapeuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o capsula, contendra habitualmente de aproximadamente 1 a 250 mg de principio activo, tal como de aproximadamente 1 a 100 mg, o de aproximadamente 5 a 50 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 20 mg. La dosis diaria puede administrarse como una unica dosis o dividida en una, dos, tres o mas dosis unitarias. Una dosis diaria administrada por via oral de un inhibidor de IBAT esta preferiblemente dentro de 0,1 a 1000 mg, mas preferiblemente de 1 a 100 mg, tal como de 5 a 15 mg.
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La dosificacion requerida para el tratamiento terapeutico o profilactico dependera de la via de administracion, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores considerados normalmente por el medico adjunto cuando determina el regimen y los niveles de dosificacion individuales apropiados para un paciente particular.
Definiciones
El termino “modificacion cristalina” se refiere a una fase solida cristalina de un compuesto organico. Una modificacion cristalina puede ser o bien un solvato o bien un ansolvato.
El termino “solvato” se refiere a una fase solida cristalina de un compuesto organico, que tiene moleculas de disolvente incorporadas en su estructura cristalina. Un “hidrato” es un solvato en el que el disolvente es agua, mientras que un “solvato mezclado” es un solvato que contiene moleculas de mas de un disolvente.
El termino “suspension” se refiere a una disolucion saturada a la que se le anade un exceso de solido, formando asi una mezcla de solido y disolucion saturada, una “suspension”.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “tratamiento” , “tratar” y “que tratan” se refieren a invertir, aliviar, retardar la aparicion de, o inhibir el progreso de una enfermedad o un trastorno, o uno o mas sintomas de los mismos, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse despues de que se hayan desarrollado uno o mas sintomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de sintomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparicion de sintomas (por ejemplo, en vista de una historia de sintomas y/o en vista de factores geneticos u otros factores de susceptibilidad). Tambien puede continuarse con el tratamiento despues de que los sintomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retardar su recaida.
Cuando se hace referencia en el presente documento a un compuesto cristalino, preferiblemente la cristalinidad tal como se estima mediante datos de difraccion de rayos X de polvo es mayor de aproximadamente el 70%, tal como mayor de aproximadamente el 80%, particularmente mayor de aproximadamente el 90%, mas particularmente mayor de aproximadamente el 95%. En realizaciones de la invencion, el grado de cristalinidad tal como se estima mediante datos de difraccion de rayos X de polvo es mayor de aproximadamente el 98%, preferiblemente mayor de aproximadamente el 99%, en el que el % de cristalinidad se refiere al porcentaje en peso de la masa de muestra total que es cristalina.
Preferiblemente una modificacion cristalina segun la invencion esta sustancialmente libre de otras modificaciones cristalinas del compuesto. Preferiblemente, las modificaciones cristalinas de elobixibat descritas incluyen menos de, por ejemplo, el 20%, el 15%, el 10%, el 5%, el 3%, o particularmente, menos del 1% en peso de otras modificaciones cristalinas de elobixibat. Por tanto, preferiblemente, la pureza de las modificaciones cristalinas de elobixibat descritas es de >80%, >85%, >90%, >95%, >97%, o particularmente >99%.
La invencion se describira a continuacion mediante los siguientes ejemplos que no limitan la invencion en ningun aspecto. Todos los documentos y referencias citamos se incorporan como referencia.
Abreviaturas
mod. cr.
modificacion cristalina
EtOH
etanol
h
hora(s)
HDPE
polietileno de alta densidad
LDPE
polietileno de baja densidad
MeOH
metanol
min
minuto(s)
1-PrOH
1-propanol
2-PrOH
2-propanol
Metodos experimentales
Analisis de difraccion de rayos X de polvo (DRXP)
Se molieron ligeramente muestras secas en un mortero de agata, si fuera necesario, y luego se extendieron sobre un soporte de muestra. Se anadieron muestras de suspension al soporte de muestra en humedo y se analizaron tanto humedas como secas. Se recogieron datos de DRXP sobre un portamuestras de fondo cero (ZBH) de silicio cortado o sobre un portamuestras con filtro de aluminio poroso, usando un difractometro X’Pert Pro de PANalytical, equipado con un detector X’celerator o PIXcel. Se agito la muestra durante el analisis y se uso radiacion de Cu. Se usaron los siguientes ajustes experimentales:
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Tension de tubo y corriente: 40 kV, 50 mA
Longitud de onda alfa1 (CuKa1): 1,5406 A
Longitud de onda alfa2 (CuKa2): 1,5444 A
Media de longitud de onda alfa1 y alfa2 (CuKa): 1,5418 A
Angulo de inicio [2 theta]: 1 - 4°
Angulo de fin [2 theta]: 30 - 40°
Tiempo de analisis: 50 s (“barrido de 1 min”), 125 s (“barrido de 2 min”), 192 s (“barrido de 3 min”), 397 s (“barrido de 6 min”), 780 s (“barrido de 13 min”), 1020 s (“barrido de 17 min”), 4560 s (“barrido de 1 h”)
A menos que se indique lo contrario, cuando se calculan las posiciones de pico a partir de datos de DRXP, en primer lugar se separaron los datos de la contribucion de CuKa2 y despues se corrigieron frente a un patron interno (AbOs).
Se conoce en la tecnica que puede obtenerse un patron de difraccion de rayos X de polvo que tiene uno o mas errores de medicion, dependiendo de las condiciones de medicion (tales como equipo, preparacion de muestra o maquina usados). En particular, se conoce generalmente que las intensidades en un patron de DRXP pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medicion y preparacion de muestra. Por ejemplo, los expertos en la tecnica de DRXP se daran cuenta de que las intensidades relativas de picos pueden variar segun la orientacion de la muestra en la prueba y segun el tipo y ajuste del instrumento usado. El experto tambien se dara cuenta de que puede verse afectada la posicion de reflexiones por la altura precisa a la que se situa la muestra en el difractometro y la calibracion de cero del difractometro. La planaridad de la superficie de la muestra tambien puede tener un pequeno efecto. Por tanto, un experto en la tecnica apreciara que el patron de difraccion presentado en el presente documento no ha de interpretarse como absoluto y cualquier forma cristalina que proporcione un patron de difraccion de polvo sustancialmente identico a los dados a conocer en el presente documento se encuentran dentro del alcance de la presente descripcion (para informacion adicional, vease R. Jenkins y R.L. Snyder, “Introduction to X- ray powder diffractometry”, John Wiley & Sons, 1996).
Analisis termogravimetrico (TGA)
Se anadieron aproximadamente 1 - 5 mg de muestra a una cuba de platino tarada que despues se coloco en la posicion de pesaje de un analizador de TGA Pyris 1 de Perkin-Elmer. Se elevo el horno y se registro el peso de partida de la muestra. Se inicio entonces el programa de calentamiento. Se calento la muestra a una velocidad de 10°C/min, empezando a 25°C y finalizando a 90 - 300°C, segun donde pudiera obtenerse una temperatura constante. Se purgo la muestra con gas nitrogeno seco durante el analisis.
Sorcion dinamica de vapor (DVS)
Se pesaron aproximadamente 15 - 20 mg de la muestra en un receptaculo de cuarzo, que entonces se libero de la electricidad estatica exponiendolo a una fuente radioactiva. Entonces, se coloco el receptaculo de cuarzo en un instrumento DVS Advantage de Surface Measurements System Ltd. Se seco la muestra con gas nitrogeno seco hasta que se alcanzo una dm/dt por debajo del 0,002% por minuto. Se ejecuto el instrumento en modo dm/dt usando una ventana dm/dt de 5 minutos, un tiempo de fase minimo de 10 minutos y un tiempo de fase maximo de 360 minutos. Entonces se sometio la muestra a dos ciclos consecutivos de sorcion-desorcion, usando los parametros del modo d/m/dt anteriores, y ejecutandose cada ciclo desde el 0 - 95 - 0% de humedad relativa (% de HR). Un ciclo consistia en 20 etapas, las situadas entre el 0 - 90% de HR se tomaron del 10% de HR cada una.
Calorimetria diferencial de barrido (CDB)
Se pesaron aproximadamente 2 mg de una muestra en una cubeta de CDB de aluminio sellada de manera no hermetica con una tapa de aluminio (cubeta sellada). Se cargo entonces la muestra en un instrumento de CDB Diamond de Perkin-Elmer enfriado y se mantuvo a 30°C. Una vez que se obtuvo una respuesta de calor-flujo lo suficientemente estable, se calento la muestra hasta 150°C a una velocidad de barrido de 5°C/min y se monitorizo la respuesta de calor-flujo resultante. Se uso una purga de nitrogeno para impedir la oxidacion inducida termicamente de la muestra durante el calentamiento, y tambien para reducir la inercia termica a traves de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. Antes del analisis, se calibro la temperatura y el calor-flujo del instrumento usando un patron de referencia de indio.
Para experimentos de CDB a baja temperatura, se enfrio el instrumento de CDB Diamond de Perkin-Elmer y se mantuvo a 5°C, y entonces se analizo la muestra desde 5 hasta 200°C a una velocidad de barrido de 10°C/minuto.
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El material de partida 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1’-fenil-1’-[W’-(f-
butoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina puede prepararse tal como se describe en el documento WO02/50051.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparacion de la modificacion cristalina I
Se cargo tolueno (11,78 l) en un matraz de fondo redondo de 20 l con agitacion y se anadio 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5- fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1 ’-fenil-1 ’-[W-(f-butoxicarbonilmetil)carbamoil]-metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiazepina (2,94 kg). Se anadio acido formico (4,42 l) a la masa de reaccion a 25-30°C. Se elevo la temperatura hasta 115-120°C y se agito durante 6 horas. Se monitorizo la reaccion mediante HPLC para garantizar que no mas del 1% del material de partida permanecia en la masa de reaccion. Se enfrio la masa de reaccion hasta 40-43°C. Se anadio agua purificada (11,78 l) mientras se agitaba. Se enfrio adicionalmente la masa de reaccion hasta 25-30°C y se agito durante 15 min.
Se separaron las fases y se filtro la fase organica a traves de un lecho de Celite (0,5 kg en 3 l de tolueno) y se recogio el filtrado. Se lavo el lecho de Celite con tolueno (5,9 l), se combinaron los filtrados y se concentraron a 38- 40°C a vacio. Entonces se enfrio la masa de reaccion hasta 25-30°C para obtener un solido.
Se cargo etanol (3,7 l) en un matraz de fondo redondo limpio con agitacion, y se anadio el solido obtenido en la etapa previa. Se calento la masa de reaccion hasta 40-43°C y se agito a esta temperatura durante 30 min. Entonces se enfrio la masa de reaccion hasta 25-30°C a lo largo de un periodo de 30 min, y entonces se enfrio adicionalmente hasta 3-5°C a lo largo de un periodo de 2 h, seguido por agitacion a esta temperatura durante 14 h. Se cargo etanol (3,7 l) a la masa de reaccion con agitacion, mientras se mantenia la temperatura a 0-5°C, y entonces se agito la masa de reaccion a esta temperatura durante 1 h. Entonces se filtro el material y se lavo con etanol (1,47 l), y se seco a vacio durante 30 min. Se seco el material en un secadero de bandejas extraibles a vacio a 37-40°C durante 24 h bajo una atmosfera de nitrogeno. Se coloco el material en bolsas de LDPE dobles limpias bajo una atmosfera de nitrogeno y se almacenaron en un bidon de HDPE limpio. Rendimiento 1,56 kg.
La modificacion cristalina I tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos caracteristicos en las posiciones s20: 3,1 ± 0,2, 4,4 ± 0,2, 4,9 ± 0,2, 5,2 ± 0,2, 6,0 ± 0,2, 7,4 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,8 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 14,9 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,1 ± 0,2 y 27,8 ± 0,2. El difractograma de rayos X de polvo se muestra en la figura 4.
Ejemplo 2
Preparacion de la modificacion cristalina IV mediante EtOH-1
Se anadio la modificacion cristalina I de elobixibat (60 mg) a etanol (1,0 ml) y a una mezcla de etanol y agua (0,25 + 0,75 ml) a 21°C, de modo que se produjeron suspensiones. Entonces se anadio una barra de agitacion a cada recipiente y se cerraron los recipientes. Se dejaron los recipientes bien agitados a 21°C durante una semana. Se tomaron muestras del residuo solido en cada uno de los recipientes de experimento con una pipeta Pasteur a un portamuestras de fondo cero de silicio cortado, y se analizaron las muestras con dos barridos de DRXP de 1 minuto consecutivos, desde 1 hasta 40° en 20. Despues, se realizaron este analisis de DRXP o uno algo mas largo (3 minutos y 12 segundos) hasta que se obtuvieron dos difractogramas de DRXP consecutivos e identicos. Cuando las muestras se habian analizado de esta manera, se dejaron en la atmosfera de laboratorio abierta durante 1 dia. En estas condiciones (aproximadamente 21°C y el 30% de humedad relativa) y con el pequeno tamano de muestra, se evaporaron moleculas de etanol del cristal y se reemplazaron por agua, produciendo asi la modificacion cristalina IV.
Ejemplo 3
Preparacion de la modificacion cristalina IV mediante MeOH-1
Se anadieron aproximadamente 80 mg de la modificacion cristalina IV de elobixibat a un recipiente Chromacol y entonces se anadieron 1,0 ml de metanol y se anadio una barra de agitacion. Se cerro el recipiente con un tapon engarzado, se agito durante un dia a 21 °C y entonces se tomo una muestra en un portamuestras de fondo cero (ZBH) de silicio cortado y se analizo con DRXP repetidamente segun se secaba la muestra. Cuando parecia visualmente seco, se analizo con TGA y entonces se permitio que absorbiera humedad de la atmosfera del laboratorio ambiental antes de que se volviera a analizar con DRXP. Los datos de DRXP en la muestra humeda se muestran en la figura 8 y despues del analisis TGA en la figura 6.
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Ejemplo 4
Se anadieron 99,6 mg de la modificacion cristalina IV de elobixibat a un recipiente Chromacol y entonces se anadieron 1,0 ml de 1-propanol y una barra de agitacion. Se cerro el recipiente con un tapon engarzado, se agito durante un dia a 21°C y entonces se tomo una muestra en un portamuestras de fondo cero (ZBH) de silicio cortado y se analizo con DRXP repetidamente segun se secaba la muestra. Cuando parecia visualmente seco se analizo con TGA y entonces se permitio que absorbiera humedad de la atmosfera del laboratorio ambiental antes de que se volviera a analizar con DRXP. Los datos de DRXP en la muestra humeda se muestran en la figura 9 y despues del analisis TGA se proporcionan en la figura 6.
Ejemplo 5
Preparacion de la modificacion cristalina IV mediante 2-PrOH-1
Se anadieron 103,5 mg de la modificacion cristalina IV de elobixibat a un recipiente Chromacol y entonces se anadieron 1,0 ml de 2-propanol y una barra de agitacion. Se cerro el recipiente con un tapon engarzado, se agito durante un dia a 21°C y entonces se tomo una muestra en un portamuestras de fondo cero (ZBH) de silicio cortado y se analizo con DRXP repetidamente segun se secaba la muestra. Cuando parecia visualmente seco se analizo con TGA y entonces se permitio que absorbiera humedad de la atmosfera del laboratorio ambiental antes de que se volviera a analizar con DRXP. Los datos de DRXP en la muestra humeda se muestran en la figura 10 y despues del analisis TGA se proporcionan en la figura 6.
Ejemplo 6
Preparacion de la modificacion cristalina IV
Se cargaron tolueno (145,9 l) y 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(W-{(R)-1’-fenil-1’-[W’-(f-
butoxicarbonilmetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina (7,295 kg) en un reactor GLR de 250 l con agitacion bajo una atmosfera de nitrogeno, y se enfrio la masa de reaccion hasta 3 ± 2°C. Se anadio lentamente acido trifluoroacetico (21,89 l) a la anterior masa de reaccion a 3 ± 2°C a lo largo de un periodo de 2-3 h. Se elevo la temperatura de la masa de reaccion hasta 25 ± 5°C y se continuo con la agitacion a esta temperatura durante 21 h. Se monitorizo el progreso de la reaccion mediante HPLC.
Se enfrio la masa de reaccion hasta 3 ± 2°C y se anadio agua purificada (29,18 l) a 3 ± 2°C con agitacion a lo largo de un periodo de 30-40 min. Entonces se calento la masa de reaccion hasta 25 ± 5°C y se agito a esta temperatura durante 15 min. Se permitio que la masa sedimentara durante 15 min y se separaron las fases. Se lavo la fase organica con agua (3 x 29,18 l) y luego con una disolucion de salmuera saturada (14,59 l). Despues de cada lavado, se permitio que la masa sedimentara durante 15 min antes de la separacion de las fases. Se filtro la fase organica a traves de un filtro de acero inoxidable de tipo Nutsche sobre un lecho de Celite (3,0 kg de Celite en 17,0 l de tolueno) y se recogio el filtrado. Se lavo el lecho de Celite con tolueno (14,59 l). Se combinaron los filtrados y se concentraron a una temperatura por debajo de 40°C a vacio (500 - 600 mmHg) hasta aproximadamente de 7 a 14 l.
Se enfrio la masa anterior hasta 25 ± 5°C y se anadio n-heptano (72,95 l) a lo largo de un periodo de 10-15 min. Se agito la mezcla a 25 ± 5°C durante 2 h y luego se filtro. Se lavaron los solidos filtrados con n-heptano (14,59 l) y se secaron mediante succion durante aproximadamente 30 min.
Se seco el compuesto en bruto anterior en un secadero de bandejas extraibles a vacio a 38 ± 2°C (500 - 600 mm Hg) durante 10-12 h. Peso bruto: 6,65 kg. Pureza mediante HPLC: 98,5%.
Se cargo etanol absoluto (29,18 l) en un reactor de acero inoxidable de 250 l y se calento hasta 43 ± 2°C. Se anadio el producto bruto de la etapa anterior (6,65 kg) al etanol calentado previamente y se agito a 43 ± 3°C durante 15 min. Entonces se enfrio la disolucion resultante hasta 25 ± 5°C y se agito a esta temperatura durante 1 h. Durante este tiempo, la disolucion se volvio turbia. Se sembro la masa con la modificacion cristalina IV (2,0 g). Entonces se enfrio la masa hasta 3 ± 2°C a lo largo de un periodo de 2 h, y se agito a esta temperatura durante 10 h. Se filtraron los solidos precipitados y se lavaron los solidos con etanol enfriado (1 x 3,65 l). Se seco mediante succion el material durante 30 min. Entonces se seco el material en un secadero de bandejas extraibles a vacio a 25 ± 5°C (500 - 600 mmHg) durante 24 h y luego a 63 ± 2°C (~600 mmHg) durante ~50 h. Se almaceno el producto secado en un contenedor de HDPE. Rendimiento 5,31 kg.
Los cristales absorbieron agua del aire. Se midio un contenido en agua del 2,70%. Se analizaron los cristales mediante DRXP y se muestran los resultados en la figura 1.
Ejemplo 7
5
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15
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25
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65
Se analizo una muestra de la modificacion cristalina IV con DRXP y se comprobo el contenido en agua con TGA. La perdida de peso para la modificacion cristalina IV fue inicialmente lenta, pero se acelero a aproximadamente 50°C y finalizo a aproximadamente 80°C. Se observo una perdida de peso del 2,7% p/p.
Pudo repetirse el experimento varias veces usando la misma muestra, con resultados bastante similares. Aunque se habia evaporado aqua de la muestra durante el analisis TGA, los difractoqramas de rayos X de polvo tomados antes y despues del analisis TGA fueron similares (vease la fiqura 5). Esto indica que la absorcion de aqua tiene luqar muy rapidamente. Ademas, el experimento muestra que la modificacion cristalina es muy estable, puesto que la forma cristalina se mantiene tras la evaporacion y reabsorcion de aqua.
Ejemplo 8
Analisis termoqravimetrico de la modificacion cristalina I
Se analizo una muestra de la modificacion cristalina I con DRXP y se comprobo el contenido en aqua con TGA. Se produjo la perdida de peso inmediatamente al inicio del analisis y termino a 50-60°C, indicando que el aqua en este compuesto esta unida mas liqeramente que en la modificacion cristalina IV. Se observo una perdida de peso del 0,99% p/p.
Ejemplo 9
Analisis de CDB de la modificacion cristalina IV
La modificacion cristalina IV presento un evento endotermico en el intervalo de temperatura de 45 a 90°C (inicio a 56°C) con un pico a 78°C, con una entalpia de 66,4 J/q. Este evento se debe a la evaporacion de aqua y se corresponde con una cantidad de aqua de aproximadamente el 2,9% p/p.
Se observo un pico de fusion en el intervalo de temperatura de 95 a 125°C (inicio a 103°C) con un pico a 110°C. Ejemplo 10
Analisis de CDB a baja temperatura de la modificacion cristalina I
La modificacion cristalina I presento un evento endotermico en el intervalo de temperatura de 15 a 85°C (inicio a 23°C) con un pico a 56°C, con una entalpia de 23,2 J/q. Este evento se debe a la evaporacion de aqua y se corresponde con una cantidad de aqua de aproximadamente el 1,03% p/p.
Se observo un pico de fusion en el intervalo de temperatura de 110 a 145°C (inicio a 122°C) con un pico a 131 °C. Ejemplo 11
Analisis de sorcion dinamica de vapor de la modificacion cristalina IV
Se peso una muestra de la modificacion cristalina IV en la cubeta de escala de cuarzo de un instrumento de sorcion dinamica de vapor de Scientific Instruments. Se libero la muestra de electricidad estatica moviendo un isotopo radioactivo sobre la misma y despues se coloco en el instrumento. Se seco la muestra inyectando qas nitroqeno seco hasta que el peso era constante y lueqo se ejecutaron dos ciclos consecutivos de sorcion-desorcion. La modificacion cristalina IV absorbe aproximadamente el 2,45% de aqua entre el 0 y el 10% de HR, y un 0,36 a un 0,37% adicional de aqua entre el 10 y el 60% de HR. El qrafico resultante se muestra en la fiqura 11.
En la fiqura 12, se muestra un qrafico de la captacion de aqua como una funcion del % de HR. Se obtuvo la muestra usada en la fiqura 12A a partir de material producido a escala de laboratorio, mientras que la muestra usada en la fiqura 12B se obtuvo de material de BPF producido a escala de planta piloto.
Ejemplo 12
Analisis de sorcion dinamica de vapor de la modificacion cristalina I
Se peso una muestra de la modificacion cristalina I en la cubeta de escala de cuarzo de un instrumento de sorcion dinamica de vapor de Scientific Instruments. Se libero la muestra de electricidad estatica moviendo un isotopo radioactivo sobre la misma y despues se coloco en el instrumento. Se seco la muestra inyectando qas nitroqeno seco hasta que el peso era constante y lueqo se ejecutaron dos ciclos consecutivos de sorcion-desorcion. La modificacion cristalina I absorbe aproximadamente el 0,66% de aqua entre el 0 y el 10% de HR, y de un 0,65 a un 0,69% adicional de aqua entre el 10 y el 60% de HR. El qrafico resultante se muestra en la fiqura 13. En la fiqura 14
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se muestra un grafico de la captacion de agua como una funcion del % de HR. Ejemplo 13
Prueba de estabilidad de la modificacion cristalina IV
Se almaceno un lote de la modificacion cristalina IV en un vial de vidrio cerrado y se mantuvo a 20°C y entre el 20 y el 60% de HR durante 17 meses. Los datos de DRXP indicaron que la forma cristalina permanecia sin cambios despues de 17 meses.
Ejemplo 14
Micrografia de la modificacion cristalina IV
Con una pequena espatula, se coloco una pequena cantidad de la modificacion cristalina IV sobre un portaobjetos para objetivo. Se anadio una gota de Miglyol y se mezclaron concienzudamente el solido y el liquido con una aguja, generando asi una suspension. Se coloco un cubreobjetos encima de la suspension y se empujo suavemente hacia abajo. Entonces se coloco el portaobjetos para objetivo en la mesa giratoria de un microscopio de luz polarizada Optiphot-2 de Nikon. La vision de la suspension se enfoco bien y entonces se ajusto la luz con respecto a la iluminacion Kohler. Entonces se inserto el segundo polarizador (el analizador) de manera perpendicular con respecto al primero (el polarizador) de manera que los dos polarizadores estaban perfectamente cruzados. Entonces se roto ligeramente el analizador de manera que los dos polarizadores estaban ligeramente sin cruzar. La muestra se enfoco cuidadosamente y entonces se fotografio a traves de un objetivo de 10 aumentos dando la figura 15.
Ejemplo 15
Micrografia de la modificacion cristalina I
Siguiendo el procedimiento senalado en el ejemplo 14 pero usando la modificacion cristalina I en su lugar, se obtuvo la micrografia mostrada en la figura 16.
Ejemplo 16
Analisis termogravimetrico de la modificacion cristalina EtOH-1
Se analizo el contenido de disolvente de una muestra de EtOH-1 con TGA. Se observo una perdida de peso de aproximadamente el 6% p/p, que indica que esta modificacion cristalina contiene un mol de etanol.
Ejemplo 17
Difractograma de rayos X de polvo de alta resolucion de elobixibat y comprimidos que comprenden la modificacion cristalina I o IV
Metodo de medicion:
Difraccion de rayos X de polvo en una instalacion de radiacion de alto brillo ‘SPring-8 26B1 ’
Detector: detector de placas de obtencion de imagenes R-AXIS V (fabricante: RIGAKU)
Longitud de onda de radiacion: 1,0000 A
Tamano del haz: 100 pm x 100 pm
Distancia entre la muestra y el detector: 420 mm
Muestra para la medicion: contenida en un capilar de vidrio
Angulo de vibracion: 80,0°
Tiempo de exposicion: 80 segundos Intervalo de medicion: 3 - 15° (20)
Temperatura de medicion: 20°C
Se realizaron mediciones de difraccion de rayos X de polvo con SPring-8 26B1 de la modificacion cristalina I
5
10
15
20
25
30
Se mezclaron los componentes en las cantidades mostradas en la tabla 1. Los polvos mezclados se formaron para dar comprimidos con maquinas de preparacion de comprimidos (Manesty Betapress) con la condicion (peso: 3,153,25 g; altura: 3,85 mm) de obtener los comprimidos que comprenden la modificacion cristalina I, comprimidos que comprenden la modificacion cristalina IV y comprimidos de placebo, respectivamente.
Tabla 1
Componentes
Cantidad/unidad (mg)
Comprimidos (mod. cr. I)
Comprimidos (mod. cr. IV) Placebo
Elobixibat (mod. cr. I)
15 - -
Elobixibat (mod. cr. IV)
- 15 -
Celulosa microcristalina
170,42 170,42 179,42
Manitol
113,62 113,62 119,62
Hipromelosa 5cP
8,00 8,00 8,00
Croscarmelosa sodica
8,00 8,00 8,00
Silice coloidal anhidra
1,76 1,76 1,76
Estearato de magnesio
3,20 3,20 3,20
Opadry II
16,0 16,0 16,0
Se molieron los comprimidos que comprenden la modificacion cristalina I para realizar la medicion de difraccion de rayos X de polvo con SPring-8 26B1. Con el fin de identificar los picos de difraccion de los aditivos distintos de la modificacion cristalina I, se realizo la medicion de difraccion de rayos X de polvo de los comprimidos de placebo con SPring-8 26B1 de la misma manera. Se hallaron los picos de difraccion caracteristicos de los comprimidos que comprenden la modificacion cristalina I (figura 18).
Se almacenaron los comprimidos en las condiciones de 40°C, el 75% de humedad relativa durante 8 semanas. Entonces, se realizo la medicion de difraccion de rayos X de polvo de los comprimidos almacenados con SPring-8 26B1 (figura 19). No se observaron cambios en los picos del difractograma de rayos X de polvo, y se hallaron los picos de difraccion caracteristicos de los comprimidos (modificacion cristalina I).
Se realizo la medicion de difraccion de rayos X de polvo de la modificacion cristalina IV con SPring-8 26B1 de la misma manera que antes. Se hallaron los picos de difraccion caracteristicos de los comprimidos que comprenden la modificacion cristalina IV (figura 20).
Se almacenaron los comprimidos en las condiciones de 40°C, el 75% de humedad relativa durante 8 semanas, pero no se observaron cambios en los picos del difractograma de rayos X de polvo; se hallaron los picos de difraccion caracteristicos de los comprimidos (modificacion cristalina IV) (figura 21).
Los resultados anteriores demuestran que la modificacion cristalina IV puede existir de manera estable en comprimidos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    5 2.
  2. 3.
    10
  3. 4.
    15
  4. 5.
  5. 6.
    20
  6. 7.
    25 8.
  7. 9.
    30
  8. 10.
  9. 11.
    35
  10. 12.
    40 13.
  11. 14.
    45
  12. 15.
  13. 16.
    50 17.
  14. 18.
    55
    Monohidrato cristalino de elobixibat.
    Monohidrato cristalino de elobixibat segun la reivindicacion 1, que es la modificacion cristalina IV de elobixibat, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones 220 6,3 ± 0,2 y 19,4 ± 0,2.
    Modificacion cristalina segun la reivindicacion 2, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones °20 6,3 ± 0,2 y 19,4 ± 0,2 y uno o mas de los picos caracteristicos: 10,2 ± 0,2, 10,5 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,6 ± 0,2 y 23,3 ± 0,2.
    Modificacion cristalina IV de elobixibat segun la reivindicacion 2, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra en la figura 1.
    Modificacion cristalina EtOH-1 de elobixibat, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 18,9 ± 0,2.
    Modificacion cristalina EtOH-1 de elobixibat segun la reivindicacion 5, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra en la figura 2.
    Modificacion cristalina MeOH-1 de elobixibat, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones °20 6,2 ± 0,2 y 18,9 ± 0,2.
    Modificacion cristalina MeOH-1 de elobixibat segun la reivindicacion 7, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra en la figura 8.
    Modificacion cristalina 1-PrOH-1 de elobixibat, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2.
    Modificacion cristalina 1-PrOH-1 de elobixibat segun la reivindicacion 9, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra en la figura 9.
    Modificacion cristalina 2-PrOH-1 de elobixibat, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones °20 6,1 ± 0,2 y 19,0 ± 0,2.
    Modificacion cristalina 2-PrOH-1 de elobixibat segun la reivindicacion 11, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra en la figura 10.
    Modificacion cristalina I de elobixibat, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, con picos en las posiciones °20 5,2 ± 0,2 y 10,0 ± 0,2.
    Modificacion cristalina I de elobixibat segun la reivindicacion 13, que tiene un patron de DRXP obtenido con radiacion CuKa1, tal como se muestra en la figura 4.
    Modificacion cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, para su uso en terapia.
    Modificacion cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 13-14, para su uso en terapia.
    Composicion farmaceutica que comprende la modificacion cristalina IV de elobixibat segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
    Uso de las modificaciones cristalinas MeOH-1, EtOH-1, 1-PrOH-1 y 2-PrOH-1 de elobixibat segun una cualquiera de las reivindicaciones 5-12, en un procedimiento para la preparacion de la modificacion cristalina IV de elobixibat segun cualquiera de las reivindicaciones 2-4.
  15. 19. Modificacion cristalina IV de elobixibat segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en estrenimiento funcional, incluyendo estrenimiento cronico y sindrome del intestino irritable con predominio de 60 estrenimiento (SII-E); sindrome de Alagille (SA); colestasis intrahepatica familiar progresiva (CIFP); cirrosis
    biliar primaria (CBP); colangitis esclerosante primaria (CEP); prurito de hepatopatia colestatica; esteatohepatitis no alcoholica (EHNA); y hepatoma.
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