ES2562217T3 - Disacáridos para el tratamiento de tendones y ligamentos - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono o - COCH3; R2 es hidrógeno, -COCH3 o -SO3Y; R3 es hidrógeno, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH3 o -COPh, donde Ph es fenilo; G es -COOR4 o -COOY, donde R4 es hidrógeno, C1-C2 alquilo o arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono; A es hidrógeno, -SO3H, -SO3Y o -COCH3; y B es hidrógeno, -SO3H, -SO3Y, o -COCH3, en donde necesariamente o A o B es o bien -SO3H, o bien -SO3Y, donde Y es un catión orgánico o inorgánico; así como sus solvatos y sus sales farmacéuticas aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o lesión de tendón o ligamento en un mamífero.
Description
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DESCRIPCION
Disacaridos para el tratamiento de tendones y ligamentos Sector tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de una serie de disacaridos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento.
Antecedentes de la invencion
Numerosos estudios han confirmado que los huesos y las partes blandas tales como ligamentos y tendones, especialmente en personas adultas, presentan una capacidad limitada de auto-reparacion.
Las propiedades funcionales y estructurales de los tendones y de los ligamentos son muy similares. Los tendones son estructuras anatomicas que unen musculos a huesos y los ligamentos son estructuras similares que unen huesos a otros huesos. Ambas son estructuras cilfndricas, elongadas, formadas de tejido conjuntivo denso y adaptadas a la tension en una direccion, con fibras de colageno paralelas (principalmente colageno tipo I). La reducida vascularizacion de dichos tejidos es una de las causas de la lenta curacion de tendones y ligamentos.
Las celulas predominantes en los tendones se llaman tenocitos. Los tenocitos tienen la funcion de mantener la estructura de la matriz a traves de procesos de degradacion y sfntesis. Sin embargo, el tendon tiene una densidad relativamente baja de celulas y con poca actividad mitotica, lo cual explica la reducida tasa de recambio de este tejido y cuestiona el grado en que estas celulas pueden promover la curacion intrfnseca.
Las lesiones de tendon son las lesiones ortopedicas mas comunes. Por ejemplo, al menos 100.000 lesiones de Tendon de Aquiles son diagnosticadas y tratadas anualmente en USA (A. Praemer et al., “Musculoskeletal condition in the United States”, 1st ed. American Academy of Orthopaedic Surgeons, Park Ridge, IL, 1992). Se estimo tambien que habfa de 150.000 a 200.000 lesiones de Ligamento Anterior Cruzado (ACL) cada ano en USA (S.L. Woo et al., “Contribution of biomechanics, orthopaedics and rehabilitation: the past present and future”, Surgeon 2(3), 125-136 (2004)).
Los danos en tendones y ligamentos son causados por diversos factores, entre los que se incluyen lesiones por la practica de deportes o accidentes, distensiones, posturas incorrectas, infecciones bacterianas, reacciones medicamentosas, artritis en una articulacion, y como consecuencia de diversas enfermedades.
La curacion por debajo del nivel optimo, el largo perfodo de rehabilitacion y una elevada incidencia de recafda hacen que las lesiones de tendones y ligamentos sean diffciles de tratar adecuadamente.
Entre los tratamientos farmacologicos mas frecuentes de las tendinopatfas (enfermedades de los tendones) y desmopatfas (enfermedades de los ligamentos) se encuentran los siguientes: descanso, terapia ffsica (ejercicios, masajes, ultrasonidos, laser, hidroterapia, calor y frfo), suplementos nutricionales, cirugfa y medicamentos, entre los que se encuentran los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los glucocorticoides y los antibioticos, estos ultimos en el caso de que la enfermedad haya sido causada por una infeccion. Es conocido que tanto los AINEs como los glucocorticoides presentan efectos secundarios. Los efectos secundarios de los AlNEs incluyen acidez estomacal, nauseas, diarrea, mareos y en algunos casos, ulceras gastricas e inflamacion del hfgado. Los efectos secundarios de los glucocorticoides pueden ser sangrado, infeccion y ruptura del tendon, e incluso pueden relantizar la sfntesis de colageno. Ademas, publicaciones recientes ponen en duda la eficacia de los AINEs en la regeneracion de tendones (D. Marsolais et al., “Nonsteroidal anti-inflammatory drug reduces neutrophil and macrophage accumulation but does not improve tendon regeneration”, Lab. Invest. 83(7), 991-999 (2003)).
En los ultimos anos se estan llevando a cabo investigaciones acerca del tratamiento de tendinopatfas y desmopatfas con celulas madre (R. G. Young et al., “Use of mesenchymal stem cells in a collagen matrix for Achilles tendon repair”, J. Orthop. Res. 16(4), 406-413 (1998)), tenocitos (Us 2005060033), celulas de ligamento (J. A. Cooper, Jr., “Evaluation of the anterior cruciate ligament, medial collateral ligament, Achilles tendon and patellar tendon as cell sources for tissue-engineered ligament”, Biomaterials 27, 2747-2754 (2006)), factores de crecimiento (WO 01/82951; L.A. Dahlgren et al., “Insulin-like growth factor-I improves cellular and molecular aspects of healing in a collagenase-induced model of flexor tendonitis”, J. Orthop. Res. 20, 910-919 (2002)) o con genes (R. S. Goomer et al., “Nonviral in vivo gene therapy for tissue engineering of articular cartilage and tendon repair”, Clin. Orthop. Oct (379 Suppl), S189-200 (2000)).
El tejido oseo es un tejido conjuntivo especializado que, como los restantes tejidos conjuntivos, esta formado por celulas, fibras y sustancia fundamental, pero, a diferencia de los otros, sus componentes extracelulares estan calcificados y le convierten en un material duro, firme y adecuado para su funcion de soporte y proteccion.
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Proporciona apoyo interno al cuerpo y ofrece lugares de insercion a los musculos, tendones y ligamentos que son esenciales para el movimiento.
Los defectos oseos representan un gran reto medico y socio-economico. Por ejemplo, entre las investigaciones mas recientes se encuentra la aplicacion de diferentes tipos de biomateriales para la reconstruccion de tejidos oseos danados (U. Kneser, et al., Tissue engineering of bone: the reconstructive surgeon's point of view, J. Cell. Mol. Med. 10 (1), 7-19 (2006)), asf como la utilizacion de factores de crecimiento (WO 2006/044334) y de celulas madre (US 6,863,900).
Los huesos, tendones y ligamentos, citados anteriormente, son componentes del sistema musculo-esqueletico, y todos ellos derivados a nivel embrionario del mesodermo.
Los compuestos de la presente invencion son disacaridos descritos por primera vez en la patente EP 1300411 (US 6,680,304), con utilidad en el tratamiento de la artrosis. En dicho documento de patente tambien se menciona su utilidad en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis inflamatoria, artritis reumatoide, artritis psoriasica, fiebre reumatica, reumatismo palindromico, sfndrome de Reiter, lupus eriomatosus y espondilitis anquilosante, asf como en el control de la coagulacion sangufnea. La estructura basica de estos compuestos contiene los monosacaridos acido glucuronico y glucosamina, enlazados mediante uniones p-(1->3), y con un grupo sulfato en el C-4 y/o en el C-6 del monosacarido glucosamina.
Los glicosaminoglicanos (GAG) que forman parte de algunas composiciones de la presente invencion, son biomoleculas polimericas de elevado peso molecular que se encuentran fundamentalmente en los organismos vivos, donde desarrollan diferentes funciones fisiologicas.
El sulfato de condroitina es un glicosaminoglicano sulfatado de origen natural, con una estructura polimerica caracterizada por un disacarido que se repite, constituido por W-acetil-D-galactosamina y acido D-glucuronico. La mayorfa de los residuos de W-acetil-D-galactosamina estan sulfatados. El sulfato de condroitina es un componente fundamental del agrecano que se encuentra en el cartflago articular.
Se ha descrito el uso del sulfato de condroitina para tratar diversas enfermedades, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (US 3,895,106) o en el tratamiento de la psoriasis (WO2005/014012), sin embargo, su uso mas extendido es en el tratamiento de la artrosis (osteoartritis), la cual se caracteriza por la degeneracion del cartflago hialino articular (M.G. Lequesne, Rev. Rhum. Eng. Ed., 61, 69-73 (1994); G. Verbruggen et al., Osteoarthritis Cart., 6 (Supplement A), 37-38 (1998)).
El acido hialuronico es un glicosaminoglicano no sulfatado, con una estructura polimerica caracterizada por un disacarido que se repite, constituido por los monosacaridos W-acetil-D-glucosamina y acido D-glucuronico. Es uno de los principales componentes del cartflago, de la membrana sinovial y del lfquido sinovial. Particularmente importante es su uso en el tratamiento de la artrosis, generalmente por via intraarticular. Tambien se ha descrito su uso en oftalmologfa, para acelerar la cicatrizacion de las heridas, asf como en cosmetica.
Se han publicado resultados contradictorios sobre la utilidad del sulfato de condroitina, del polisulfato de condroitina y del acido hialuronico en el tratamiento de tendinopatfas. Si bien algunos autores describen el efecto beneficioso de dichos compuestos (E.M. Gaughan et al., ’’Effects of sodium hyaluronate on tendon healing and adhesion formation in horses”, Am. J. Vet. Res. 52(5), 764-773 (1991); H. Sundqvist et al., “A promising novel therapy for Achilles peritendinitis”, Int. J. Sports Med. 8, 298-303 (1987)), otros sin embargo no encuentran diferencias significativas entre los tendones tratados y el grupo control (S.J. Dyson, “Medical management of superficial digital flexor tendonitis: a comparative study in 219 horses (1992-2000)”, Equine Vet. J. 36(5), 415-419 (2004); J.W. Foland et al., “Effect of sodium hyaluronate in collagenase-induced superficial digital flexor tendinitis in horses”, Am. J. Vet. Res. 53(12), 2371-2376 (1992)).
El polisulfato de inulina que forma parte de las composiciones de la invencion se obtiene a partir del polisacarido inulina de origen natural. Las sales alcalinas de sulfato de inulina con diversos grados de sulfatacion se han aplicado en la industria qufmica como espesantes, adhesivos y como aditivos para fangos utilizados en la perforacion de pozos petrolfferos. Se ha descrito que el sulfato de inulina presenta una actividad anticoagulante (Arkiv for kemi, mineralogi o. geologi., Bd 24B (5), 1-4 (1946)) y antilipemica (Arch. Int. Pharmacodyn, XCIX, 334 (1954)).
Se ha descrito que el polisulfato de inulina (US 4,021,545) tiene una actividad inhibidora del complemento, por lo que podrfa utilizarse en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistemico y ciertos tipos de vasculitis. Tambien se ha descrito su uso en el tratamiento de la artrosis (WO 2005/084610).
De acuerdo con todo lo anterior, existfa una necesidad de proporcionar un farmaco alternativo util en el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento.
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Hasta el momento no se ha encontrado descrito el uso de los disacaridos de la presente invencion en el tratamiento de tendones o ligamentos.
Explicacion de la invencion
Inesperadamente, ahora se ha observado que los compuestos descritos en la patente EP 1300411 son utiles en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento.
Asf pues, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I):
OA
G
R3O
?3,
O
R3O
OR
R2HN
OR
(I)
en la que:
R1 es hidrogeno, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez atomos de carbono o -COCH3; R2 es hidrogeno, -COCH3 o -SO3Y;
R3 es hidrogeno, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez atomos de carbono, -COCH3 o -COPh, donde Ph es fenilo;
G es -COOR4 o -COOY, donde R4 es hidrogeno, C1-C2 alquilo o arilalquilo de menos de dieciseis atomos de carbono;
A es hidrogeno, -SO3H, -SO3Y o -COCH3; y B es hidrogeno, -SO3H, -SO3Y, o -COCH3,
en donde necesariamente o A o B es o bien -SO3H, o bien -SO3Y, donde Y es un cation organico o inorganico; asf como sus solvatos y sus sales farmaceuticas aceptables, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento en un mamffero.
En la presente invencion el termino “tratamiento” incluye la reparacion o regeneracion de tendones o ligamentos.
Los compuestos de formula (I) contienen un carbono anomerico en su estructura. La invencion incluye tanto las mezclas como las formas anomericas ay p separadas.
En una realizacion preferida, los compuestos de formula (I) son aquellos donde: R1 es hidrogeno o C1-C4 alquilo lineal y G es -COOR4 o -COOY, donde R4 es hidrogeno o C1-C2 alquilo e Y es un cation inorganico.
En una realizacion mas preferida, los compuestos de formula (I) son aquellos donde: R1 es hidrogeno, R2 es -COCH3 y R3 es hidrogeno. Igualmente preferidos son los compuestos de formula (I) donde R1 es metilo, R2 es -COCH3 y R3 es hidrogeno.
En una realizacion particularmente preferida, los compuestos de formula (I) son aquellos donde: A es hidrogeno, B es -SO3Y y G es -COOY, donde Y es un cation inorganico. Son tambien particularmente preferidos los compuestos de formula (I) donde: A es -SO3Y, B es hidrogeno y G es -COOY, donde Y es un cation inorganico. Igualmente, son particularmente preferidos los compuestos de formula (I) donde: A y B son -SO3Y y G es -COOY, donde Y es un cation inorganico.
Un compuesto individual especialmente preferido de la invencion es: metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0-(acido p-D- glucopiranosil uronico)-4-0-sulfo-a-D-glucopiranosido, sal disodica, de formula:
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Otro compuesto individual especialmente preferido de la invencion es: metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0-(acido p-D- glucopiranosil ur6nico)-6-0-sulfo-a-D-glucopiranosido, sal disodica, de formula:
3
Otro compuesto individual especialmente preferido de la invencion es: metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0-(acido p-D- glucopiranosil ur6nico)-4,6-di-0-sulfo-a-D-glucopiranosido, sal trisodica, de formula:
3
Preferentemente, el ligamento es un ligamento articular o periodontal.
En otra realizacion preferida el medicamento ademas contiene un glicosaminoglicano, preferentemente sulfato de condroitina, acido hialuronico o sulfato de dermatano.
En otra realizacion igualmente preferida el medicamento ademas contiene polisulfato de inulina.
En otra realizacion igualmente preferida el medicamento ademas contiene un factor de crecimiento, preferentemente IGF-1.
En otra realizacion igualmente preferida el medicamento ademas contiene celulas seleccionadas de entre el grupo que consiste en tenocitos, celulas de epitenon, celulas de ligamento, fibroblastos de ligamento periodontal, y celulas madre, con la condicion de que se excluyen las celulas embrionarias humanas.
Preferentemente la enfermedad, trastorno o lesion se selecciona de entre el grupo que consiste en tendinosis, tendinitis (tendonitis), tendinitis reumatoide, peritendinitis, tenosinovitis, paratenonitis, periodontitis, y cualquier desmopatfa. Igualmente, la enfermedad, trastorno o lesion es el resultado de un traumatismo, un sobreuso o un estado patologico, por ejemplo una enfermedad infecciosa, metabolica o endocrina.
Preferentemente el medicamento se adapta para administracion oral, intralesional, perilesional, intraarticular, para administracion en un implante o para administracion topica a un tendon o ligamento expuesto.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto representado por la formula (I) definida anteriormente, o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento en un mamffero.
La preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion puede llevarse a cabo siguiendo las rutas sinteticas descritas en la patente EP 1300411.
Dependiendo de la naturaleza del cation Y (organico o inorganico, y entre estos ultimos preferentemente los cationes metalicos), obtendremos sales organicas o inorganicas. Ejemplos de sales inorganicas incluyen, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, amonio y litio. Ejemplos de sales organicas incluyen, por ejemplo, las sales de etanolamina, trietanolamina y aminoacidos basicos.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion pueden contener los compuestos de formula (I) y un glicosaminoglicano, tal como el sulfato de condroitina, acido hialuronico o sulfato de dermatano.
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El sulfato de condroitina, componente de algunas composiciones de la presente invencion, es un glicosaminoglicano sulfatado de peso molecular comprendido entre 10.000 daltons y 60.000 daltons, dependiendo de la procedencia y procedimiento de obtencion. Se puede obtener a partir de tejidos cartilaginosos de animales, tales como traqueas de ganado bovino o porcino y esqueleto cartilaginoso de tiburon, siguiendo procedimientos descritos en la literatura (ES 547769). Su estructura polimerica se caracteriza por un disacarido que se repite, constituido por N- acetilgalactosamina y acido D-glucuronico. La mayorfa de los residuos de N-acetilgalactosamina estan sulfatados.
El sulfato de condroitina que procede del tejido cartilaginoso se encuentra principalmente en dos formas isomericas, que difieren en la posicion del grupo sulfato presente en el residuo de N-acetilgalactosamina, el 4-sulfato de condroitina (sulfato de condroitina A) y el 6-sulfato de condroitina (sulfato de condroitina C), los cuales se representan por la siguiente estructura:
O
n
Ademas del 4-sulfato de condroitina y del 6-sulfato de condroitina, el termino sulfato de condroitina tambien incluye los siguientes compuestos:
sulfato de condroitina B, tambien conocido como sulfato de dermatano; sulfato de condroitina D, conocido como 2,6-disulfato de condroitina; sulfato de condroitina E, conocido como 4,6-disulfato de condroitina.
En la presente invencion el termino “sulfato de condroitina” abarca todos estos compuestos, asf como sus mezclas.
El acido hialuronico utilizado en las composiciones de la presente invencion es un glicosaminoglicano no sulfatado, de peso molecular comprendido entre 100.000 daltons y 3.000.000 daltons. Se puede obtener, mediante extraccion, a partir de tejidos de aves o de mamfferos, por ejemplo a partir de humor vftreo, piel de mamffero, cordon umbilical, crestas de aves y por fermentacion de microorganismos, por ejemplo Streptococcus, siguiendo procedimientos descritos en la literatura (D.A. Swann, Biochim. Biophys. Acta 156, 17-30 (1968); US 4,780,414).
Su estructura polimerica se caracteriza por un disacarido que se repite, constituido por N-acetil-D-glucosamina y acido D-glucuronico:
n
El polisulfato de inulina, que es un componente de algunas composiciones utilizadas en la presente invencion, se puede obtener mediante sulfonacion de los grupos hidroxilos libres presentes en la estructura del polisacarido de origen natural inulina, siguiendo procedimientos descritos en la literatura (WO 2005/084610). Se representa mediante la siguiente estructura:
5
10
15
20
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30
35
40
RO
RO OR
OR |
ch2
R= SO3"Na+
El sulfato de dermatano, tambien denominado sulfato de condroitina B, se puede obtener a partir de tejidos de aves o de mairnferos, por ejemplo a partir de mucosa porcina o bovina y crestas de aves, siguiendo procedimientos descritos en la literatura (N. Volpi, Anal. Biochem. 218, 382-391 (1994); US 5,116,963).
Cuando en la presente invencion se habla de factores de crecimiento se hace referencia a factores de crecimiento que juegan un papel importante en el crecimiento de huesos, tendones o ligamentos. En particular estos factores de crecimiento incluyen, entre otros, IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) y BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein 2).
Cuando en la presente invencion se habla de celulas madre, se hace referencia a las celulas madre adultas. Estas ultimas incluyen a las celulas mesenquimales.
Cuando en la presente invencion se habla de administracion intralesional, se hace referencia a la administracion directa en la propia lesion.
Cuando en la presente invencion se habla de administracion perilesional, se hace referencia a la administracion alrededor de la lesion.
Para utilizar en el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento, los compuestos de la invencion se formulan en composiciones farmaceuticas adecuadas, recurriendo a tecnicas y excipientes o vehfculos convencionales, como los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, edited by Lippincott Williams and Wilkins, 20th edition, Philadelphia.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden administrarse al paciente en dosis requeridas. La administracion de las composiciones puede efectuarse por diferentes vfas, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal, intraarticular, intralesional, perilesional, intratendinosa, peritendinosa, intratecal, subcutanea, intramuscular, topica, sublingual, intradermal o intranasal. Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto activo, dependiendo dicha cantidad de muchos factores, como por ejemplo, el estado ffsico del paciente, edad, sexo, compuesto particular, via de administracion, gravedad de los smtomas y de otros factores bien conocidos en la tecnica. Ademas, se entendera que dicha dosificacion de compuesto activo puede administrarse en unidades de dosis unica o multiple para proporcionar los efectos terapeuticos deseados.
Las preparaciones farmaceuticas de la invencion generalmente estaran en forma solida, lfquida o como gel. Entre las preparaciones farmaceuticas en forma solida que pueden prepararse de acuerdo con la presente invencion se incluyen polvos, minigranulos (pellets), microesferas, nanopartfculas, comprimidos, granulos dispersables, capsulas, sellos y supositorios. Entre las preparaciones en forma lfquida se incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Se contemplan tambien las preparaciones de formas solidas que se desean convertir, inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma lfquida. Dichas formas lfquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
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De acuerdo con la presente invencion se ha encontrado que el uso de los compuestos de la invencion presenta ventajas, tales como: (i) en un ensayo in vitro para medir la estimulacion de la proliferacion y adhesion de tenocitos humanos, su accion es mas rapida que la del factor de crecimiento IGF-1; (ii) ausencia de efectos toxicos sobre los tenocitos, ya que, despues del ensayo, los tenocitos presentan gran cantidad de retfculo endoplasmatico y matriz extracelular y (iii) no se altera la expresion de colageno tipo I y de la molecula de adhesion p-integrina.
En las figuras y ejemplos descritos a continuacion, Ic es un compuesto de formula:
3
Ic
Breve descripcion de las fiauras
En la Figura 1 se representa a tres concentraciones (200, 1.000 y 3.000 pg/mL) el efecto del compuesto Ic sobre el numero de tenocitos humanos adheridos a lo largo de 71 horas. Tambien se incluyen el control y el IGF-1 a tiempo cero.
En la Figura 2 se representa el efecto del factor de crecimiento IGF-1 y del control (cultivo en ausencia de compuesto) sobre el numero de tenocitos humanos adheridos a lo largo de 71 horas.
En la Figura 3 se visualizan los tenocitos humanos por microscopfa electronica de transmision, despues de su cultivo durante 1 hora en ausencia de compuesto (control).
En la Figura 4 se visualizan los tenocitos humanos por microscopfa electronica de transmision, despues de su incubacion durante 1 hora con el compuesto Ic.
En la Figura 5 se visualiza por inmunofluorescencia roja la expresion de colageno tipo I por los tenocitos humanos cultivados en ausencia de compuesto (control).
En la Figura 6 se visualiza por inmunofluorescencia roja la expresion de colageno tipo I por los tenocitos humanos, despues de su incubacion durante 1 hora con el compuesto Ic.
En la Figura 7 se visualiza por inmunofluorescencia roja la expresion de la molecula de adhesion p1-integrina por los tenocitos humanos cultivados en ausencia de compuesto (control).
En la Figura 8 se visualiza por inmunofluorescencia roja la expresion de la molecula de adhesion p1-integrina por los tenocitos humanos, despues de su incubacion durante 1 hora con el compuesto Ic.
En la Figura 9 se representa a tres concentraciones (500/500, 1.000/200 y 1.000/500 pg/mL) el efecto de una mezcla constituida por sulfato de condroitina y compuesto Ic (CS/Ic) sobre el numero de tenocitos humanos adheridos a lo largo de 14 dfas. Tambien se incluyen el control y el IGF-1 a tiempo cero.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no representan una limitacion del alcance de la presente invencion.
Ejemplo 1: Efecto del compuesto Ic sobre la adhesion y proliferacion de tenocitos humanos
El objetivo era determinar el efecto del compuesto Ic sobre la proliferacion y adhesion de tenocitos humanos en un modelo de cultivo in vitro, ya que un farmaco que estimule la proliferacion y adhesion de tenocitos podrfa ser de especial utilidad en el tratamiento o reparacion de tendones.
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A efectos comparativos tambien se determino el efecto del factor de crecimiento IGF-1 sobre la proliferacion y adhesion de tenocitos humanos en el mismo tipo de modelo de cultivo in vitro.
Se cuantifico el incremento de tenocitos adheridos mediante contaje manual en diez campos microscopicos. Materiales y metodos del ejemplo 1:
Se cultivaron explantes de tendon humano (aproximadamente de 3-5 mm) en un frasco de cultivo con medio de cultivo constituido por 10% FCS, DMEM/Ham-12 (50/50) (Dulbecco's Modified Eagle's Medium con Ham-12), 50 lU/mL de penicilina/estreptomicina, 25 pg/mL de acido ascorbico, 2,5 pg/mL de anfotericina B, 1% de glutamina y 1% de aminoacidos esenciales. Despues de 1-2 semanas los tenocitos empezaron a migrar desde el tejido de tendon, adheriendose al frasco de cultivo y formando una monocapa. Se hicieron varios pases hasta ganar suficiente cantidad de tenocitos.
Se prepararon placas de 12 pocillos con 15.000 tenocitos/pocillo y se procedio a su incubacion con 10% FCS (suero bovino fetal). Al dfa siguiente, las celulas se lavaron tres veces con medio de cultivo exento de suero (0,5% FCS) y se incubaron durante 30 minutos con medio de cultivo exento de suero, despues de lo cual se procedio al contaje de los cultivos control (tiempo “0 horas”). Se anadio el compuesto Ic a ensayar (se ensayo a tres concentraciones: 200, 1.000 y 3.000 pg/mL) y se procedio a la incubacion de las celulas utilizando un medio de cultivo exento de suero (solo 0,5% FCS). El cultivo control y el cultivo del factor de crecimiento IGF-1 (10 ng/mL) tambien se incubaron en medio de cultivo exento de suero.
En todos los ensayos las celulas se incubaron a lo largo de 71 horas y se evaluo cada pocillo en cada intervalo de tiempo mediante un contaje manual en 10 campos microscopicos.
Resultados del ejemplo 1:
De las tres concentraciones ensayadas del compuesto Ic de la invencion, la concentracion optima es la de 1.000 pg/mL (Figura 1). A esa concentracion y a las 5 horas, el compuesto Ic causa un incremento del orden del 45% en el numero de tenocitos adheridos respecto al control (sin compuesto), nivel que se mantiene hasta las 24 horas, mientras que ese mismo incremento se alcanza en el caso del IGF-1 a las 9 horas (Figura 2).
Podemos concluir que el compuesto Ic de la invencion estimula la proliferacion y adhesion de tenocitos humanos, siendo su accion mas rapida que la del IGF-1.
Ejemplo 2: Efecto de una mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic sobre la adhesion y proliferacion de tenocitos humanos
Se siguio la metodologfa descrita en el Ejemplo 1, pero en este caso se prepararon placas de 12 pocillos con 10.000 tenocitos/pocillo. La mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic (CS/Ic) se ensayo a tres concentraciones: 500/500, 1.000/200 y 3.000/500 pg/mL.
Resultados del ejemplo 2:
De las tres concentraciones ensayadas de la mezcla constituida por sulfato de condroitina y compuesto Ic (CS/Ic), la concentracion optima es la de 1.000/500 pg/mL (Figura 9). A esa concentracion y a las 72 horas, la mezcla CS/Ic causa un incremento del orden del 33% en el numero de tenocitos adheridos respecto al control (sin compuesto), por lo que podemos concluir que dicha mezcla estimula la proliferacion y adhesion de tenocitos humanos.
Ejemplo 3: Evaluacion de los tenocitos por microscopfa electronica de transmision despues de ser incubados con el compuesto Ic
El objetivo era observar la vitalidad y los signos de apoptosis de las celulas despues de una hora de incubacion sin compuesto (control) o con el compuesto Ic de la invencion, para poder determinar la toxicidad del compuesto de la invencion.
Materiales y metodos del ejemplo 3:
Se preparo suficiente cantidad de tenocitos en monocapa segun la metodologfa descrita en el Ejemplo 1. A continuacion se sembraron 100.000 tenocitos por placa de Petri de 35 mm con 4 mL de medio de cultivo constituido por 10% FCS, DMEM/Ham-12 (50/50) (Dulbecco's Modified Eagle's Medium con Ham-12), 50 IU/mL de penicilina/estreptomicina, 25 pg/mL de acido ascorbico, 2,5 pg/mL de anfotericina B, 1% de glutamina y 1% de aminoacidos esenciales, y se incubaron hasta conseguir confluencia. Se lavaron las celulas tres veces con medio exento de suero (0,5% FCS) y se incubaron 30 minutos con este mismo medio. Antes de anadir el compuesto a ensayar, se preparo un control a 0 horas mediante solucion fijadora de Karnowsky. A continuacion se anadio el
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compuesto Ic a ensayar (se ensayo a tres concentraciones: 200, 1.000 y 3.000 pg/mL) y se procedio a la incubacion de las celulas con medio de cultivo exento de suero durante 1 hora. El cultivo control y el cultivo IGF-1 (10 ng/mL) tambien se incubaron con medio de cultivo exento de suero. Las celulas se lavaron tres veces con PBS y se trataron con solucion fijadora de Karnowsky. A continuacion, las celulas se extrajeron de la capsula de Petri con un rascador de celulas (cell-scraperR), se introdujeron en un tubo eppendorf y se centrifugaron durante 5 minutos a 400 g. A continuacion el pellet de celulas se deshidrato con alcohol y posteriormente se fijo durante 1 hora con 2% OsO4. Despues de una deshidratacion adicional con alcohol, el pellet de celulas fue embebido en Epon. Se realizaron cortes ultrafinos y se contrastaron con acetato de uranilo. Los cortes se examinaron en un microscopio electronico de transmision (Zeiss).
Resultados del ejemplo 3:
Como se puede observar comparando las Figuras 3 (control, sin compuesto) y 4 (con compuesto), no se observa ningun efecto toxico sobre los tenocitos despues de una hora de cultivo en presencia del compuesto Ic, el cual no ejerce ningun efecto catabolico sobre los tenocitos, ya que presentan gran cantidad de retfculo endoplasmatico y matriz extracelular.
Ejemplo 4: Evaluacion de los tenocitos por microscopia electronica de transmision despues de ser incubados con una mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic
Se siguio la metodologfa descrita en el Ejemplo 3. La mezcla formada por sulfato de condroitina y compuesto Ic (CS/Ic) se ensayo a la concentracion de 500/500 pg/mL.
Resultados del ejemplo 4:
No se observo ningun efecto toxico sobre los tenocitos despues de una hora de cultivo en presencia de la mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic.
Ejemplo 5: Determinacion de colaaeno tipo I y de B1-intearinas por inmunofluorescencia despues de incubar los tenocitos humanos con el compuesto Ic
El objetivo era determinar la expresion de colageno tipo I y de la molecula de adhesion p1-integrina por los tenocitos humanos, despues de su incubacion durante 1 hora con el compuesto Ic de la invencion y en ausencia de compuesto (control).
El colageno tipo I se encuentra tanto en los tendones como en los ligamentos, y es el responsable de su resistencia a la tension. Los tendones sanos tienen mayoritariamente colageno tipo I, con pequenas cantidades de colageno tipo III. No obstante, ante un problema de, por ejemplo, tendinosis parte del colageno se pierde y se repara la estructura sintetizando colageno tipo III (arquitectura del tendon no Integra). Por tanto, es deseable que en el proceso de regeneracion el colageno tipo III vaya siendo substituido por colageno tipo I.
Las p1-integrinas son receptores de membrana que permiten a las celulas unirse y responder a la matriz extracelular (adhesion). Por tanto, son necesarias para mantener las propiedades de proliferacion, diferenciacion y supervivencia de los tenocitos.
Materiales y metodos del ejemplo 5:
Se preparo suficiente cantidad de tenocitos en monocapa segun la metodologfa descrita en el Ejemplo 1. A continuacion se sembraron aproximadamente 5.000 tenocitos por pocillo en placas de cultivo Nunc de 8 pocillos. Se incubaron toda la noche con medio de cultivo constituido por 10% FCS, DMEM/Ham-12 (50/50) (Dulbecco's Modified Eagle's Medium con Ham-12), 50 IU/mL de penicilina/estreptomicina, 25 pg/mL de acido ascorbico, 2,5 pg/mL de anfotericina B, 1% de glutamina y 1% de aminoacidos esenciales. Al dfa siguiente, se lavaron las celulas tres veces con medio exento de suero (0,5% FCS) y se incubaron 30 minutos con este mismo medio. Se anadio el compuesto Ic a ensayar (se ensayo a tres concentraciones: 200, 1.000 y 3.000 pg/mL) y se procedio a la incubacion de las celulas utilizando medio de cultivo exento de suero (solo 0,5% FCS). Los cultivos control e IGF-1 (10ng/mL) tambien se realizaron con medio de cultivo exento de suero. Despues de 1 hora de incubacion, se lavaron las celulas tres veces con PBS y se fijaron con metanol durante 10 minutos a temperatura ambiente.
Se aplico la siguiente metodologfa para el marcaje por inmunofluorescencia: se incubaron las celulas durante 30 minutos con PBS (tampon fosfato salino) + 1% bSa (albumina serica bovina), se diluyo el anticuerpo primario 1:50 en PBS + 1% BSA (colageno tipo I, Chemicon, PAB; p1-integrina, Sigma, MAB) y se incubaron las celulas con dicho anticuerpo en una camara humeda a 37°C (2 horas MAB, 1 hora PAB). Posteriormente se lavaron las celulas con PBS bajo agitacion y se procedio a diluir el anticuerpo secundario 1:50 en PBS + 1% BSA (FITC-GAM o FITC-GAR, Dianova). Se incubaron las celulas con el anticuerpo secundario durante 2 horas en una camara humeda. Al cabo de
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ese tiempo se lavaron las celulas con PBS bajo agitacion (en ausencia de luz) y se trataron con el medio de montaje Mowiol (Fluka). Posteriormente se examinaron en un microscopio de fluorescencia.
Resultados del ejemplo 5:
Como se puede observar en la Figura 6, los tenocitos continuan expresando colageno tipo I despues de una hora de cultivo en presencia del compuesto Ic. No se aprecian diferencias respecto al control (Figura 5).
En la Figura 8 se puede observar la expresion de la molecula de adhesion pi-integrina despues de una hora de cultivo en presencia del compuesto Ic. No se aprecian diferencias respecto al control (Figura 7).
En todas las determinaciones se observo que las celulas mantenfan la morfologfa alargada tfpica de los tenocitos sanos.
Ejemplo 6: Determinacion de colaaeno tipo I y de B1-intearinas por inmunofluorescencia despues de incubar los tenocitos humanos con una mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic
Se siguio la metodologfa descrita en el Ejemplo 5, pero en este caso se sembraron 2.500 tenocitos por pocillo. La mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic (CS/Ic) se ensayo a la concentracion de 500/500 pg/mL.
Resultados del ejemplo 6:
Despues de una hora de cultivo con la mezcla de sulfato de condroitina y compuesto Ic, los tenocitos continuaron expresando colageno tipo I y la molecula de adhesion pi-integrina. No se apreciaron diferencias respecto al control (tenocitos humanos sanos incubados en ausencia de la mezcla CS/Ic).
En todas las determinaciones se observo que las celulas mantenfan la morfologfa alargada tfpica de los tenocitos sanos.
Ejemplo 7: Comprimidos de sulfato de condroitina y compuesto Ic
Los comprimidos se prepararon siguiendo procedimientos convencionales.
Contenido de principios activos por comprimido:
Sulfato de condroitina, sal sodica 400,0 mg
Compuesto Ic 400,0 mg
Ejemplo 8: Inyectable de sulfato de condroitina y compuesto Ic
Se prepararon 2 mL de formulacion inyectable siguiendo procedimientos convencionales.
Contenido de principios activos por mL:
Sulfato de condroitina, sal sodica 75 mg/mL
Compuesto Ic 75 mg/mL
Ejemplo 9: Inyectable de acido hialuronico y compuesto Ic
Se prepararon 2 mL de formulacion inyectable siguiendo procedimientos convencionales.
Contenido de principios activos por mL:
Hialuronato de sodio 5 mg/mL
Compuesto Ic 100 mg/mL
Claims (22)
- 510152025303540451.- Uso de un compuesto de formula (I),OAGR3OO
imagen1 ORR2HNOR1(I)en la que:R1 es hidrogeno, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez atomos de carbono o - COCH3;R2 es hidrogeno, -COCH3 o -SO3Y;R3 es hidrogeno, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez atomos de carbono, -COCH3 o -COPh, donde Ph es fenilo;G es -COOR4 o -COOY, donde R4 es hidrogeno, C1-C2 alquilo o arilalquilo de menos de dieciseis atomos de carbono;A es hidrogeno, -SO3H, -SO3Y o -COCH3; y B es hidrogeno, -SO3H, -SO3Y, o -COCH3,en donde necesariamente o A o B es o bien -SO3H, o bien -SO3Y, donde Y es un cation organico o inorganico; asf como sus solvatos y sus sales farmaceuticas aceptables, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento en un mamffero. - 2. Uso segun la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno o C1-C4 alquilo lineal y G es -COOR4 o -COOY, donde R4 es hidrogeno o C1-C2 alquilo e Y es un cation inorganico.
- 3. Uso segun la reivindicacion 2, en el que R1 es hidrogeno, R2 es -COCH3 y R3 es hidrogeno.
- 4. Uso segun la reivindicacion 2, en el que R1 es metilo, R2 es -COCH3 y R3 es hidrogeno.
- 5. Uso segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que A es hidrogeno, B es -SO3Y y G es -COOY, donde Y es un cation inorganico.
- 6. Uso segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que A es -SO3Y, B es hidrogeno y G es -COOY, donde Y es un cation inorganico.
- 7. Uso segun la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que A y B son -SO3Y y G es -COOY, donde Y es un cation inorganico.
- 8. Uso segun la reivindicacion 5, en el que el compuesto de formula (I) es:
imagen2 - 9. Uso segun la reivindicacion 6, en el que el compuesto de formula (I) es:15202530354045
imagen3 - 10. Uso segun la reivindicacion 7, en el que el compuesto de formula (I) es:
imagen4 - 11. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ligamento es un ligamento articular o un ligamento periodontal.
- 12. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento ademas contiene un glicosaminoglicano.
- 13. Uso segun la reivindicacion 12, en el que el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina o acido hialuronico.
- 14. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento ademas contiene polisulfato de inulina.
- 15. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento ademas contiene un factor de crecimiento, preferentemente IGF-1.
- 16. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el medicamento ademas contiene celulas seleccionadas de entre el grupo que consiste en tenocitos, celulas de epitenon, celulas de ligamento, fibroblastos de ligamento periodontal, y celulas madre, con la condicion de que se excluyen las celulas embrionarias humanas.
- 17. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la enfermedad, trastorno o lesion se selecciona de entre el grupo que consiste en tendinosis, tendinitis, tendinitis reumatoide, peritendinitis, tenosinovitis, paratenonitis, periodontitis, y cualquier desmopatfa.
- 18. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o la reivindicacion 17, en el que el medicamento se adapta para administracion oral.
- 19. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el medicamento se adapta para administracion intralesional o para administracion perilesional.
- 20. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el medicamento se adapta para administracion en un implante.
- 21. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el medicamento se adapta para administracion topica.
- 22. Compuesto de formula (I) segun se ha definido en la reivindicacion 1, o un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o lesion de tendon o ligamento en un mamffero.
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