ES2563085T3 - Derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]-piridazina, su preparación y su aplicación en terapéutica - Google Patents

Derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]-piridazina, su preparación y su aplicación en terapéutica Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que: - R2 representa un grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo de C1-10 6, alquiloxi de C1-6, alquiltio de C1-6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C1-6, -CN o R2 representa un grupo alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6; - A representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra; - B representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb; - L representa, o bien un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o bien un átomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2; estando eventualmente los átomos de carbono de A y de B sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes entre sí; - Ra, Rb y Rc se definen de tal manera que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-6; Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6; Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6; - Rd representa un grupo seleccionado entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-tioalquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6 o bencilo; - Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que comprende eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el átomo de flúor y los grupos alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, hidroxilo; - dos Re2 forman, con el átomo de carbono que los lleva, una monoamina cíclica que comprende eventualmente un átomo de oxígeno, estando la monoamina cíclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes entre sí; - Rf representa un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxialquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6, fenilo o bencilo; - R4 y R5 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6; - R7 y R8 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-6. en estado de base o de sal de adición a un ácido.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]-piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
La presente invencion se refiere a unos derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina, a su preparacion y a su aplicacion en terapeutica, en el tratamiento o en la prevencion de enfermedades que implican la casema quinasa 1 epsilon y/o la casema quinasa 1 delta.
La presente invencion tiene por objeto los compuestos que responden a la formula general (I)
imagen1
en la que:
- R2 representa un grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los atomos de halogeno y los grupos alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, alquiltio de C1-6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de C1-6, -CN o R2 representa un grupo alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6;
- A representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa, o bien un atomo de nitrogeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o bien un atomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2;
estando los atomos de carbono de Ay de B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
- Ra, Rb y Rc se definen de tal manera que:
dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-6;
Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
- Rd representa un grupo seleccionado entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-tio- alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C1.6 o bencilo;
- Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando la monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el atomo de fluory los grupos alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, hidroxilo;
- dos Re2 forman, con el atomo de carbono que los lleva, una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando la monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
- Rf representa un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi- alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C1.6, fenilo o bencilo;
- R4 y R5 representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1.6;
- R7 y R8 representan, independientemente entre s^ un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6.
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Los compuestos de formula (I) pueden comprender uno o varios atomos de carbono asimetricos. Pueden por lo tanto existir en forma de enantiomeros o de diaestereoisomeros. Estos enantiomeros, diaestereoisomeros, as^ como sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas, pertenecen a la invencion.
Los compuestos de formula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adicion a unos acidos. Tales sales de adicion pertenecen a la invencion. Estas sales son ventajosamente preparadas con unos acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos utiles, por ejemplo para la purificacion o el aislamiento de los compuestos de formula (I) tambien pertenecen a la invencion.
Se conoce de la tecnica anterior el documento WO 2008/138834 que divulga unos derivados de imidazo[1,2- b]piridazinas 2,3,6-trisustituidas de la formula general (1) siguiente como inhibidores de quinasas de la familia de las protemas quinasas enlazadas a la quinasa PI3:
imagen2
Sin embargo, los compuestos de formula (1) no poseen azaciclo como grupo R2
Se conoce tambien por la tecnica anterior el documento WO 2008/138889 que describe unos derivados de imidazo[1,2-b]piridazinas 3,6-disustituidas de la formula general (2) siguiente como inhibidores de quinasas de la familia de las protemas quinasas enlazadas con quinasa PI3:
R1 (2)
Sin embargo, estos compuestos no estan sustituidos en la posicion 2.
Los compuestos de formula (I) pueden tambien existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o mas moleculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos tambien pertenecen a la invencion.
En el ambito de la invencion, se entiende por:
- Ct-z en el que t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonado que puede tener de t a z atomos de carbono, por ejemplo C1-7 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 7 atomos de carbono;
- alquilo, un grupo alifatico saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo de C1-7 representa una cadena carbonada de 1 a 7 atomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo, heptilo;
- alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno de C1-6- representa una cadena carbonada divalente de 1 a 6 atomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno, butileno;
- cicloalquilo, un grupo alquilo dclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo de C3.7 representa un grupo carbonado dclico de 3 a 7 atomos de carbono, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo;
- hidroxilo, un grupo -OH;
- -CN, un grupo nitrilo;
- monoamina dclica, una cadena carbonada saturada dclica o polidclica, eventualmente puenteada o fusionada que comprende 1 atomo de nitrogeno;
A tttulo de ejemplo de monoamina dclica formada por N, A, L y B que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, se pueden citar en particular la aziridina, la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, la azepina, la morfolina, la
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- hidroxialquilo, un grupo alquilo cuyo atomo de hidrogeno se ha sustituido con un grupo hidroxilo;
- alquiloxi, un grupo -O-alquilo;
- alquiltio, un grupo -S-alquilo;
- fluoroalquilo, un grupo alquilo del cual uno o varios atomos de hidrogeno se han sustituido por un atomo de fluor;
- fluoroalquiloxi, un grupo alquiloxi del cual uno o varios atomos de hidrogeno se han sustituido por un atomo de fluor;
- un atomo de halogeno, un atomo de fluor, de cloro, de bromo o de yodo;
- arilo, un grupo aromatico mono- o bidclico que comprende entre 6 y 10 atomos de carbono. A tftulo de ejemplo de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un primer grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales R2 representa un fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo de C1-6, fluoroalquilo de Ci-a;
siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de formula general (I) objetos de la invencion, un segundo grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales R2 representa un fenilo eventualmente sustituido con uno o varios atomos de fluor;
siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un tercer grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales R2 representa un 3-fluoro-fenilo o un 4-fluoro-fenilo;
siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un cuarto grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales R2 representa un grupo alquilo de Ci-a, fluoroalquilo de Ci-a, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de Ci-a;
siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un quinto grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales R2 representa un grupo metilo;
siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un sexto grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales R7 y R8 representan independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo metilo;
siendo A, L, B, y R2 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un septimo grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- A representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa un atomo de nitrogeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, estando eventualmente
los atomos de carbono de Ay de B sustituidos con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
- dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-6;
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- Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de Ci-a;
- Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de Ci-a;
- Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de Ci-a;
- Rd representa un grupo seleccionado entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo de Ci-a, cicloalquilo
de C3.7, cicloalquil C3-7-alquilo de Ci-a, hidroxi-alquilo de Ci-a, alquil Ci-a-oxi-alquilo de Ci-a, Ci-a-alquiltio-C-i- a-alquilo, fluoroalquilo de Ci-a, bencilo;
- Rf representa un grupo alquilo de Ci-a, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de Ci-a, alquil Ci-a-oxi- alquilo de Ci-a, hidroxi-alquilo de Ci-a, fluoroalquilo de Ci-a o fenilo;
- siendo Ra, Rb, Rc, R2, R7 y R8 tales como se han definido antes.
Entre los compuestos de formula general (I) objetos de la invencion, un octavo grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- la amina cfclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazinilo, diazabicicloheptilo, hexahidropirrolopirrolilo, octahidro-pirrolo-piridinilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos metilo, isopropilo, butileno, fenilo, bencilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxi-metil-propilo, hidroxi- metil-butilo;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un noveno grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- la amina cfclica formada por-N-A-L-B- representa un grupo (R)-3-metilpiperazin-i-ilo, 3,3-dimetilpiperazin- i-ilo, (c/s)-3,5-dimetilpiperazin-i-ilo, 4-isopropil-piperazin-i-ilo, a,9-diaza-espiro[4.5]dec-9-ilo, 3-fenil- piperazin-i-ilo, 4-bencil-piperazin-i-ilo, 3-hidroximetil-piperazin-i-ilo, 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-i-ilo, (R)-4- (2-hidroxi-propil)-piperazin-i-ilo, (S)-4-(2-hidroxi-propil)-piperazin-i-ilo, 4-(i-hidroxi-2-metil-propan-2-il)- piperazin-i -ilo, 4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-i-ilo, 4-(3-hidroxi-3-metil-butil)-piperazin-i-ilo, (R)-3- fenil-piperazin-i-ilo, (S)-3-fenil-piperazin-i-ilo, 4-bencil-piperazin-i-ilo, (c/s)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(iH)-ilo, (c/s)-5-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(iH)-ilo, (4aR, 7aR)-i-metil-octahidro- aH-pirrolo[3,4-6]piridin-a-ilo, (4aS, 7aS)-i-metil-octahidro-aH-pirrolo[3,4-£)]piridin-a-ilo, (iS,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.i]hept-2-ilo;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimo grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- A representa un grupo alquileno de Ci-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
- B representa un grupo alquileno de Ci-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb;
- L representa un atomo de carbono sustituido con dos grupos Re2;
siendo los atomos de carbono de Ay de B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
- Dos Re2 forman, con el atomo de carbono que los lleva, una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando esta monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
- Rf representa un grupo Ci-a-alquilo;
- siendo Ra, Rb, R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimoprimer grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo diaza-espiro-undecilo;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
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- la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo 2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-ilo;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimotercer grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- A representa un grupo alquileno de C1-7;
- B representa un grupo alquileno de C1-7;
- L representa un atomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd;
- Rd representa un atomo de hidrogeno;
- Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando la monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios Rf identicos o diferentes entre sf;
- Rf representa un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de Ci-a;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimocuarto grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- A representa un grupo -C2H4-;
- B representa un grupo -C2H4-;
- L representa un atomo de carbono sustituido con un grupo Rei y un grupo Rd;
- Rd representa un atomo de hidrogeno;
- Rei representa un grupo pirrolidinilo;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimoquinto grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un 4-(pirrolidin-i-il)-piperidin-i-ilo;
- siendo R2, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimosexto grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- R2 representa un grupo metilo;
- La amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (3R)-3-metilpiperazin-i-ilo; 3,3-dimetil- piperazin-i-ilo, (c/s)-3,5-dimetil-piperazin-i-ilo, 4-isopropil-piperazin-i-ilo, (c/s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2(iH)-ilo;
- R7 y R8 representan un atomo de hidrogeno.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimoseptimo grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- R2 representa un 3-fluoro-fenilo o un 4-fluoro-fenilo;
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- la amina dclica formada por-N-A-L-B- representa un grupo (R)-3-metilpiperazin-1-ilo, 3,3-dimetilpiperazin-
1-ilo, (c/s)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 6,9-diaza-espiro[4.5]dec-9-ilo, 3-fenil-
piperazin-1-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 3-hidroximetil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilo, (R)-4- (2-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilo, (S)-4-(2-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilo, 4-(1-hidroxi-2-metil-propan-2-il)-
piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxi-3-metil-butil)-piperazin-1-ilo, (R)-3- fenil-piperazin-1-il, (S)-3-fenil-piperazin-1-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, (c/s)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4-
c]pirrol-2(1H)-ilo, (c/s)-5-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, (4aR, 7aR)-1-metil-octahidro- 6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, (4aS, 7aS)-1-metil-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, (1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
- R7 y R8 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
Entre los compuestos de la formula general (I) objetos de la invencion, un decimooctavo grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- R2 representa un grupo 4-fluoro-fenilo;
- la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo 2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-ilo;
- R7 y R8 representan un atomo de hidrogeno.
Entre los compuestos de formula general (I) objetos de la invencion, un decimonoveno grupo de compuestos esta constituido por los compuestos para los cuales:
- R2 representa un grupo 4-fluoro-fenilo;
- la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa une 4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo;
- R7 y R8 representan un atomo de hidrogeno.
Entre los compuestos de formula general (I) objetos de la invencion, se pueden citar en particular los compuestos siguientes:
1. 2-Metil-6-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
2. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina y su triclorhidrato;
3. 6-[(c/s)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il]-2-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina y su triclorhidrato;
4. 6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-2-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina y su triclorhidrato;
5. 2-Metil-6-[(c/s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2- b]piridazina y su triclorhidrato;
6. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
7. {4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-2-il}-metanol;
8. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
9. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
10. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
11. 6-[(cis)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
12. 2-{4-[2-(3-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanol;
13. 2-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanol;
14. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
15. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
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16. (R)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}- propan-2-ol
17. (S)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}- propan-2-ol
18. 6-(6,9-Diaza-espiro[4.5]dec-9-il)-2-(4-fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-
b] piridazina
19. 2-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil- propan-1-ol
20. 1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil- propan-2-ol;
21. 1-{4-[2-(3-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2- metil-propan-2-ol;
22. 1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2- metil-propan-2-ol;
23. 4-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil-butan- 2-ol;
24. (R)-2-(4-Fluoro-fenil)-6-[3-fenil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina y su triclorhidrato;
25. (S)-2-(4-Fluoro-fenil)-6-[3-fenil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina y su triclorhidrato;
26. 2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-6-[3-fenil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
27. 6-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina;
28. (c/s)-2-(4-Fluoro-fenil)-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- imidazo[1,2-b]piridazina;
29. (c/s)-2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- imidazo[1,2-b]piridazina;
30. (c/s)-2-{5-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-hexahidro-pirrolo[3,4-
c] pirrol-2(1 H)-il}-etanol;
31. (c/s)-2-{5-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-hexahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-etanol;
32. 2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-6-((4aR, 7aR)-1-metil-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina
33. 2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-6-((4aS,7aS)-1-metil-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina
34. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- imidazo[1,2-b]piridazina;
35. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,9-diaza-espiro[5.5]undecano;
36. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
La invencion tiene tambien por objeto un procedimiento de preparacion de los compuestos de la invencion de la formula (I).
Conforme a la invencion, se pueden preparar los compuestos de la formula general (I) segun el procedimiento general descrito en el esquema 1 siguiente.
De manera general y como se ilustra en el esquema 1, los derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4- il)imidazo[1,2-6]piridazina, de la formula general (I) en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente se pueden preparar a partir de un derivado de (1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazina de la formula general (II), en la que R2, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente y X6 representa un grupo 5 saliente tal como un halogeno, mediante el tratamiento con una amina de la formula general (III) en la que A, L y B son tales como se han definido anteriormente. Esta reaccion se puede efectuar por calentamiento de los reactivos en un disolvente polar tal como el pentanol o el dimetilsulfoxido.
Los derivados de (1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazina de la formula general (II) tales como se han 10 definido anteriormente se pueden obtener a partir de derivados de la formula general (IV) en la que R2, X6, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, y GP representa un grupo protector de funcion amina tal como un sulfonato, por ejemplo el tosilato o cualquier otro grupo habitualmente utilizado para la proteccion de imidazol, de pirrol o de indol («Protective groups in organic chemistry», T, W.Greene y P., G., M. Wuts, 2a edicion, Wiley Interscience, p. 385-397). La transformacion de los derivados de la formula general (IV) se efectua entonces 15 mediante una reaccion de desproteccion, por ejemplo, por tratamiento mediante una base tal como sosa cuando GP representa un grupo benceno o tolueno sulfonilo.
ESQUEMA 1
imagen4
De manera alternativa, los derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)imidazo[1,2-;b]piridazina de la 5 formula general (I) se pueden preparar tambien por desproteccion de un derivado (1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4- il)imidazo[1,2-6]piridazina de la formula general (V) en la que R2, A, L, B, R7, R8 y GP son tales como se han definido anteriormente. La transformacion de los derivados de la formula general (V) se efectua entonces mediante una reaccion de desproteccion, por ejemplo, por tratamiento mediante una base tal como sosa cuando GP representa un grupo benceno o tolueno sulfonilo.
10
Los derivados de la formula general (V) se pueden preparar a partir de derivados de la formula general (IV) tales como se han definido anteriormente por tratamiento mediante una amina de la formula general (III) en la que A, L y B son tales como se han definido anteriormente. Esta reaccion se puede efectuar por calentamiento de los reactivos en un disolvente polar tal como el pentanol o el dimetilsulfoxido.
Los derivados de (1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazina de la formula general (IV), en la que R2, X6, R7, R8 y GP son tales como se han definido anteriormente se pueden preparar por acoplamiento metalocatalizado segun
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las condiciones de Suzuki entre un derivado de 3-halogeno-imidazo[1,2-b)]pindazina de la formula general (VI) en la que R2, X6, R7 y R8 son tales como se han definido anteriormente, mientras que X3 representa un atomo de bromo o de yodo con un derivado de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina de la formula general (VII), en la que GP es tal como se ha definido anteriormente y M representa un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo, generalmente un grupo 4,4,5,5- tetrametil-1,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo.
Los acoplamientos segun el metodo de Suzuki son por ejemplo realizados por calentamiento en presencia de un catalizador tal como el 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio, de una base mineral tal como el carbonato de cesio, en una mezcla de disolventes tales como el dioxano y el agua.
Los derivados de 3-hal6geno-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina de la formula general (VI) y los derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina de la formula general (VII) tales como se han definido anteriormente son conocidos o se pueden preparar segun metodos conocidos por el experto en la materia.
En algunos casos, los derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina de la formula general (I) para los cuales la amina formada por N, L, Ay B comprende una segunda amina secundaria o terciaria se pueden preparar respectivamente a partir de la amina primaria o secundaria correspondiente por alquilacion o amino-reduccion segun metodos habituales para el experto en la materia.
Grupos protectores
En algunos casos, los derivados de las formulas generales (I) o (V) tales como se han definido anteriormente con un grupo N-A-L-B que comprende una funcion amina primaria o secundaria, pueden ser protegidos durante la smtesis en esta funcion amina primaria o secundaria por un grupo protector, por ejemplo un bencilo o un t-butiloxicarbonilo.
Los productos de la estructura general (I) tales como se han definido anteriormente se obtienen entonces segun los procedimientos descritos despues de una etapa suplementaria de desproteccion del grupo protector segun las condiciones habituales conocidas por el experto en la materia.
Grupos salientes
En lo anterior, se entiende por grupo saliente un grupo que puede ser facilmente escindido de una molecula por ruptura de un enlace heterolftico, con separacion de un par electronico. Este grupo puede, por ejemplo, ser asf reemplazado facilmente con otro grupo durante una reaccion de sustitucion. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halogenos o un grupo hidroxi activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos salientes asf como las referencias para sus preparaciones se dan en «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3a edicion, Wiley Interscience, p. 310-316.
Los ejemplos siguientes describen la preparacion de algunos compuestos conformes a la invencion. Estos ejemplos no son limitativos y solo ilustran la invencion. Los numeros de los compuestos ejemplificados remiten a los dados en la tabla 1 siguiente, que ilustran las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas, respectivamente, de algunos compuestos segun la invencion.
Ejemplo 1 (compuesto n° 29): (C/s)-2-(4-fluoro-fenil)-8-metil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina
imagen5
Etapa 1.1 6-Cloro-4-metil-piridazin-3-ilamina y 6-cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina
imagen6
Se calienta una mezcla de 50,0 g (307 mmoles) de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina en 170 ml de amoniaco (30%) a 120°C durante 16 h en un reactor de acero a la presion interna de 10 bars.
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Se enfna el reactor y se vierte la mezcla de reaccion en 200 ml de agua. Se a^sla el solido formado por filtracion y se seca al vado para dar 38,7 g de una mezcla que contiene aproximadamente un 45% de 6-cloro-4-metil-piridazin-3- ilamina (CAS 64068-00-4) y un 55% de 6-cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina (CAS 66346-87-0).
[0050] RMN 1H (CDCla) 6: 7,20 y 6,75 (2s, 1H); (d, 0,55H); 4,9 (s a, 2H); 2,40 y 2,25 (2s, 3H) ppm.
Etapa 1.2 6-Cloro-2-(4-fluoro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-£)]piridazina y 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-7-metil-imidazo[1,2- 6]piridazina
imagen7
Se calienta la mezcla de 76 g (350 mmoles) de 2-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-etanona (CAS 403-29-2) con 38,7 g (269 mmoles) de la mezcla de 6-cloro-4-metil-piridazin-3-ilamina y de 6-cloro-5-metil-piridazin-3-ilamina obtenida en la etapa 1.1 en 500 ml de n-butanol a 120°C durante 18 horas.
El disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida y el solido se tritura en acetona. Despues del enfriamiento con hielo, el solido se separa por filtracion. El filtrado se concentra a presion reducida y el residuo se tritura en eter dietflico. Despues del enfriamiento con hielo, el solido se separa de nuevo por filtracion. Los dos lotes de solido (75 g) se juntan y se disuelven en 1 l de agua. La solucion se basifica por adicion de amoniaco y el producto se extrae con cloroformo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presion reducida para dar un solido rojo-marron. La separacion de los dos isomeros se realiza por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (2x800 g) eluyendo con diclorometano. Se obtienen 21,9 g de 6-cloro-2-(4-fluoro- fenil)-8-metil-imidazo[1,2-£)]piridazina en forma de un solido beige despues de la trituracion en eter isopropflico, del enfriamiento con hielo, de la filtracion y del secado.
[0054] PF: 210-212°C
[0055] RMN 1H (CDCla) 6: 8,20 (s, 1 H); 8,00 (dd, 2H); 7,25 (pt, 2H); 6,95 (s, 1 H); 2,75 (s, 3H) ppm.
La continuacion de la elucion con una mezcla de un 2% de metanol en el diclorometano da 22,0 g de 6-cloro-2-(4- fluoro-fenil)-7-metil-imidazo[1,2-6]piridazina en forma de un solido beige despues de la trituracion en eter isopropflico, del enfriamiento con hielo, de la filtracion y del secado.
[0057] PF: 196-198°C
[0058] RMN 1H (CDCh) 6: 8,15 (s, 1H); 8,00 (dd, 2H); 7,80 (s, 1H); 7,20 (pt, 2H); 2,55 (s, 3H) ppm.
Etapa 1.3 6-Cloro-2-(4-fluoro-fenil)-3-yodo-8-metil-imidazo[1,2-6]piridazina
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A una suspension de 21,9 g (83,7 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-6]piridazina en 500 ml de cloroformo se anaden 20,4 g (126 mmoles) de monocloruro de yodo en solucion en 40 a 50 ml de metanol. Despues de 2 horas de agitacion a temperatura ambiente, se anaden de nuevo 5,0 g (31 mmoles) de monocloruro de yodo en solucion en aproximadamente 10 ml de metanol.
Despues de 2 horas adicionales de agitacion, la solucion se vierte sobre 500 ml de una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se trata bajo fuerte agitacion con tiosulfato de sodio que se anade por partes hasta la decoloracion de la mezcla (rojo a amarillo).
La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El solido obtenido se tritura entonces despues en acetonitrilo, se enfna con hielo la suspension y el solido se afsla por filtracion para dar 30,7 g de 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-3-yodo-8-metil-imidazo[1,2-£)]piridazina en forma de polvo beige.
[0063] PF: 190-192°C
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[0064] RMN 1H (CDCI3) 6: 8,05 (dd, 2H); 7,10 (pt, 2H); 6,90 (s, 1H); 2,65 (s, 3H) ppm.
Etapa 1.4 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il]imidazo[1,2-£)]piridazina
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A una mezcla previamente desgasificada y bajo argon de 5,00 g (12,9 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-3-yodo-8- metil-imidazo[1,2-£)]piridazina, de 5,95 g (15,5 mmoles) de 1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina (CAS 942919-24-6) y de 12,6 g (38,7 mmoles) de carbonato de cesio en 50 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y de agua (9/1) se anade 0,95 g (1,2 mmoles) de complejo de dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y de diclorometano.
La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, despues se vierte en 300 ml de agua. El producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El solido marron obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice (200 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (97/3/0,3) para dar 5,99 g de 6-cloro-2-(4- fluoro-fenil)-8-metil-3-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il]-imidazo[1,2-£)]piridazina en forma de polvo amarillo despues de la trituracion en eter isopropflico, del enfriamiento con hielo, de la filtracion y del secado.
[0068] PF: 226-228°C
[0069] RMN 1H (CDCla) 6: 8,65 (d, 1 H); 8,30 (d, 2H); 7,6 (m, 7H); 7,05 (m, 3H); 6,10 (d, 1H); 2,80 (s, 3H) ppm.
Etapa 1.5 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazina
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A una suspension de 0,50 g (0,97 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-8-metil-3-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3- 6]piridin-4-il]-imidazo[1,2-£)]piridazina en 10 ml de una mezcla de metanol y algunos ml de tetrahidrofurano, se anade 0,32 ml (1,9 mmoles) de una solucion acuosa 6N de sosa. La mezcla se vuelve progresivamente homogenea y la reaccion se agita durante 30 minutos. El medio de reaccion se diluye con 100 ml de agua y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El solido naranja obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice (35 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para dar 0,293 g de 6-cloro-2-(4- fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina en forma de polvo amarillo despues de la trituracion en eter isopropflico, del enfriamiento con hielo, de la filtracion y del secado.
[0072] PF: 226-228°C
[0073] RMN 1H (CDCla) 6: 9,5 (s a, 1 H); 8,40 (d, 1 H); 7,55 (d, 2H); 7,30 (d, 1 H); 7,2 (m, 1 H); 6,9 (m, 3H); 5,90 (m, 1 H); 2,70 (s, 3H) ppm.
Etapa 1.6 (C/s)-2-(4-Fluorofenil)-8-metil-6-[(c/s)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3-(1 H-pirrolo[2,3-
6]piridin-4-il)imidazo[1,2-6]piridazina
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En un tubo sellado, la mezcla de 0,29 g (0,77 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)imidazo[1,2-b]piridazina, de 0,12 g (0,92 mmoles) de (c/s)-octahidro-6H-2-metil-pirrolo[3,4-c]pirrol (CAS 17273903-6) y de 0,11 ml (0,77 mmoles) de trietilamina en 4 ml de pentanol se calienta a l50°C durante 26 horas. Despues del enfriamiento, el medio de reaccion se vierte en 60 ml de una solucion acuosa de acido clortndrico 1N y la solucion se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica entonces por adicion de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El aceite marron obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice (35 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (90/10/1) para dar 0,101 g de 2- (4-fluorofenil)-8-metil-6-[(c/s)-5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina en forma de polvo beige despues de la trituracion en eter dietflico, del enfriamiento con hielo, de la filtracion y del secado.
P.f.: 255°C (descomposicion)
[0077] RMN 1H (DMSO da) 6: 11,7 (s, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,1 (pt, 2H); 6,90 (m, 1 H); 5,90 (d, 1 H); 3,50 (m, 2H); 3,20 (dd, 2H); 2,85 (m ,2H); 2,60 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,20 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 2 (compuesto n° 1): 2-Metil-6-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-
b]piridazina
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Etapa 2.1. 6-Cloro-3-yodo-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina
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A una solucion de 7,00 g (41,8 mmoles) de 6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina (CAS 14793-00-1) en 300 ml de cloroformo enfriada a 0°C, se anaden 10,2 g (62,7 mmoles) de monocloruro de yodo en solucion en 20 ml de metanol. Se deja despues la reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se vierte sobre una mezcla de una solucion de tiosulfato de sodio al 5% y de hidrogenocarbonato de sodio. El producto se extrae con diclorometano, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presion reducida.
El residuo solido se tritura con acetonitrilo y despues se aisla por filtracion para dar, despues del secado, 8,5 g de 6- cloro-3-yodo-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina en forma de un solido amarillo.
[0082] RMN 1H (CDCla) 6: 7,80 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 2,55 (s, 3H) ppm.
Etapa 2.2. 6-Cloro-2-metil-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazina
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A una mezcla previamente desgasificada y bajo argon de 0,470 g (1,60 mmoles) de 6-cloro-3 iodo-2-metil- imidazo[1,2-6]piridazina, de 0,765 g (1,92 mmoles) de 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (CAS 916176-50-6) y de 1,56 g (4,80 mmoles) de carbonato de cesio en 10 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y de agua (9/1), se anaden 0,12 g (0,14 mmoles) de complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y de diclorometano. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, despues se vierte en 100 ml de agua. El producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El solido marron obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice injertada de tipo aminopropilo (SiNH2; 30 g), eluyendo con una mezcla de diclorometano y eter de petroleo (70/30) para dar 0,42 g de 6-cloro-2-metil-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il}imidazo[1,2-£)]piridazina en forma de polvo blanco.
[0085] PF: 138-140°C
[0086] RMN 1H (CDCla) 6: 8,50 (d, 1H); 8,10 (d, 2H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,05 (d, 1 H); 6,30 (d, 1 H); 2,45 (s, 3H); 2,35 (s, 3H) ppm.
Etapa 2.3. 2-Metil-6-[(R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il}imidazo[1,2-
6]piridazina
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Una mezcla de 0,325 g (0,97 mmoles) de 6-cloro-2-metil-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4- il}imidazo[1,2-6]piridazina, de 0,15 g (1,5 mmoles) de (2R)-2-metilpiperazina y de 0,10 ml (0,74 mmoles) de trietilamina en 5 ml de pentanol se calienta a reflujo durante 3 dfas a 150°C. El medio de reaccion se diluye con 100 ml de una solucion acuosa de acido clorlffdrico 1n y la solucion se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica entonces por adicion de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El aceite marron obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice (35 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (90/10/1) para dar 0,293 g de 2-metil-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-{1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il}imidazo[1,2-£)]piridazina en forma de un aceite amarillo despues del secado.
[0089] RMN 1H (CDCla) 6: 8,60 (d, 1 H); 8,20 (d, 2H); 7,80 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,40 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 6,90 (d, 1 H); 6,55 (d, 1 H); 3,8 (m, 2H); 2,9 (m, 1 H); 2,7 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (m, 1 H); 2,25 (s a, 1 h); 0,95 (d, 3H) ppm.
Etapa 2.4. 2-Metil-6-[(R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazina
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A una solucion de 0,300 g (0,60 mmoles) de 2-metil-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazina en 5 ml de metanol, se anade 0,20 ml (1,6 mmoles) de una solucion acuosa 6N de sosa.
La mezcla se calienta a 60°C durante 1 hora, despues se vierte en 100 ml de agua. El producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El residuo obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice (15 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (90/10/1) para dar 0,195 g de 2-metil-6-[(3R)-3- metilpiperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina despues de la trituracion en eter diisopropflico, del enfriamiento con hielo, de la filtracion y del secado.
[0093] PF: 202-204°C
[0094] [alfa]D = + 29,0° (CH3OH, c= 0,683 g/100ml)
[0095] RMN 1H (DMSO da) 6: 8,35 (d, 1 H); 7,80 (d, 1 H); 7,50 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,20 (d, 1H); 6,30 (d, 1 H); 3,85 (m, 2H); 2,9 (m, 1 H); 2,7 (m, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (m, 1 H); 2,2 (s a, 1 H); 0,95 (d, 3H) ppm.
Ejemplo 3 (compuesto n° 6): 2-(4-Fluorofenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2- b]piridazina
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Etapa 3.1. 6-Cloro-2-(4-fluoro-fenil)-3-yodo-imidazo[1,2-b]piridazina
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A una solucion enfriada a 0°C de 5,20 g (21,0 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina (numero CAS: 244081-70-7) en 130 ml de cloroformo, se anade gota a gota rapidamente una solucion de 6,61 g (40,9 mmoles) de monocloruro de yodo en 40 ml de cloroformo. Despues de volver a temperatura ambiente y 4 horas de agitacion, la mezcla se trata con una solucion acuosa al 5% de tiosulfato de sodio. El producto se extrae con diclorometano, la fase organica se seca por filtracion sobre cartucho filtrante hidrofobo y se concentra bajo presion reducida. El residuo se tritura en acetonitrilo, el solido se afsla despues de la filtracion y del aclarado con eter diisopropflico. Se afslan 5,7 g de polvo beige despues del secado a vado.
[0099] PF: 215°C
[0100] RMN 1H (DMSOd6) 6: 8,20 (m; 3H), 7,40 (m, 3H) ppm.
Etapa 3.2. 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazina
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A una mezcla previamente desgasificada y bajo argon de 0,782 g (2,09 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluoro-fenil)-3-yodo- imidazo[1,2-b]piridazina, de 1,00 g (2,51 mmoles) de 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (CAS 916176-50-6) y de 2,05 g (6,28 mmoles) de carbonato de cesio en 15 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y de agua (9/1), se anade 0,15 g (0,19 mmoles) de complejo de dicloruro 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y de diclorometano. La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, despues
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se vierte en 100 ml de agua. El producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El solido marron obtenido se cromatograffa entonces sobre columna de gel de sflice injertada de tipo aminopropilo (SiNH2; 30 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano y de eter de petroleo (70/30) para dar 0,62 g de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-{1-[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il}imidazo[1,2-£)]piridazina en forma de polvo blanco.
[0103] PF: 244-246°C
[0104] RMN 1H (CDCloa) 6: 8,50 (d, 1 H); 8,05 (d, 2H); 7,95 (d, 1 H); 7,55 (d, 1 H); 7,4 (m, 3H); 7,25 (m, 2H); 7,10 (d, 1 H); 6,30 (t, 2H); 5,95 (d, 1H); 2,35 (s, 3H) ppm.
Etapa 3.3. 2-(4-Fluorofenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-
il}imidazo[1,2-6]piridazina
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Una mezcla de 0,330 g (0,58 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4- il}imidazo[1,2-6]piridazina, de 0,116 g (1,16 mmoles) de (2R)-2-metilpiperazina y de 0,08 ml (0,6 mmoles) de trietilamina en 5 ml de pentanol se calienta a reflujo durante 24 horas. El medio de reaccion se diluye con 100 ml de una solucion acuosa de acido clortffdrico y la solucion se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica entonces por adicion de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El solido marron obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (35 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para dar 0,232 g de 2-(4-fluorofenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazina en forma de polvo amarillo despues del secado.
[0107] PF: 253-256°C
[0108] RMN 1H (CDCla) 6: 8,85 (d, 1 H); 8,20 (d, 2H); 7,85 (d, 1 H); 7,65 (d, 1 H); 7,5 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 6,20 (d, 1 H); 3,9 (m, 2H); 3,1 (m, 1 H); 2,9 (m, 3H); 2,55 (m, 1 H); 2,50 (s, 3H); 1,8 (s a); 1,10 (d, 3H) ppm.
Etapa 3.4. 2-(4-Fluorofenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-6]piridazina
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A una solucion de 0,230 g (0,40 mmoles) de 2-(4-fluorofenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}imidazo[1,2-£)]piridazina obtenida en la etapa 3.3 en 5 ml de metanol, se anade 0,13 ml (0,76 mmoles) de una solucion acuosa 6n de sosa. La mezcla se calienta a 60°C durante 30 minutos despues se vierte en 100 ml de agua. El producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El residuo obtenido se recristaliza en acetonitrilo para dar 0,156 g de 2-(4-fluorofenil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4- il)imidazo[1,2-b]piridazina despues del secado.
[0111] PF: 285-287°C
[alfa]D = + 4,8° (diclorometano, c = 0,998 g/100ml)
[0113] RMN 1H (CDCla) 6: 9,3 (s a, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,15 (d, 1 H); 6,085 (m, 4H); 6,0 (s, 1 H); 3,80 (m, 2H); 3,45 (s, 1 H); 2,95 (s, 1 H); 2,80 (m, 3H); 2,40 (m, 2H); 1,00 (d, 3H) ppm.
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Etapa 4.1. 2-{4-[2-(4-Fluorofenil)-8-metil-3-{1-[fenilsulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il}imidazo[1,2-;b]piridazin-6-
il]piperazin-1-il}etanol
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Una mezcla de 0,530 g (1,02 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4- il]imidazo[1,2-6]piridazina, preparada segun el metodo descrito en la etapa 1.4 del ejemplo 1, de 0,266 g (2,05 mmoles) de 1-(2-hidroxietil)piperazina (CAS 103-76-4) y de 0,14 ml (1,0 mmoles) de trietilamina en 5 ml de pentanol se agita durante 2 dfas a 150°C. El medio de reaccion se diluye con 20 ml de una solucion acuosa de acido clorhffdrico y la solucion se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica entonces por adicion de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El aceite marron obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (40 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para dar 0,220 g de 2-{4-[2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-{1-[fenilsulfonil]-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il}imidazo[1,2- 6]piridazin-6-il]piperazin-1-il}etanol en forma de polvo amorfo que se introduce en la etapa siguiente.
[0117] RMN 1H (CDCla) 6: 8,40 (d, 1H); 8,15 (d, 2H); 7,6-7,3 (m, 7H); 6,85 (pt, 2H); 6,65 (s, 1 H); 6,05 (d, 1 H); 3,6 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H); 2,5 (m, 6H) ppm.
Etapa 4.2. 2-{4-[2-(4-Fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]piperazin-1-il}etanol
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A una solucion de 0,22 g (0,36 mmoles) de 2-{4-[2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-{1-[fenilsulfonil]-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4- il}imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]piperazin-1-il}etanol en 5 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y de metanol (1/1), se anade 0,12 ml (0,72 mmoles) de una solucion acuosa 6N de sosa. La mezcla se calienta a 50°C durante 1 hora despues se vierte en 20 ml de agua. El producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El residuo amarillento obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (40 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para dar 0,110 g de 2-{4-[2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-(1H- pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]piperazin-1-il}etanol despues de la cristalizacion en 10 ml de acetonitrilo, de la filtracion y del secado.
[0120] PF: 239-242°C
[0121] RMN 1H (CDCla) 6: 8,35 (d, 1 H); 7,55 (2d, 2H); 7,40 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,20 (s, 1H); 7,10 (pt, 2H); 5,90 (d, 1 H); 4,40 (t, 1 H); 3,50 (m, 2H); 3,3 (m, 4H); 2,60 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,40 (t, 2H) ppm.
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Etapa 5.1. 9-{2-(4-Fluorofenil)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il]imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il}-2,9- diazaspiro[5.5]undecano-2-carboxilato de tertio-butilo
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Una mezcla de 0,15 g (0,29 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4- il]imidazo[1,2-6]piridazina, preparada segun el metodo descrito en la etapa 3.2 del ejemplo 3, de 0,337 g (1,15 mmoles) de clorhidrato (1:1) de 2,9-diazaspiro[5.5]undecano-2-carboxilato de tertiobutilo (CAS 1023301-88-3) y de 0,224 g (1,7 mmoles) de diisopropilotilamina en 2 ml de pentanol se calienta a reflujo durante 40 horas a 140°C. El disolvente se evapora entonces bajo presion reducida y el resto se purifica por cromatograffa sobre columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de diclorometano, de metanol y de amoniaco (de 100/0/0 a 90/10/1) para dar 0,190 mg de 9-{2-(4-fluorofenil)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il]imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il}-2,9- diazaspiro[5.5]undecano-2-carboxilato de tertio-butilo despues de la cristalizacion en metanol.
Etapa 5.2. 9-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-£i]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il]-2,9-diazaspiro[5.5]undecano- 2-carboxilato de tertio-butilo
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El 9-{2-(4-fluorofenil)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il]imidazo[1,2-£)]piridazin-6-il}-2,9-
diazaspiro[5.5]undecano-2-carboxilato de tertio-butilo obtenido en la etapa 5.1 se disuelve en 3 ml de una mezcla de metanol y de tetrahidrofurano (2/1) y se trata mediante 0,09 ml (0,54 mmoles) de una solucion acuosa de sosa 6N a 60°C durante 1 hora y media. El disolvente se evapora bajo presion reducida y el residuo se recoge en 3 ml de agua. El producto se extrae 2 veces con 3 ml de diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (4 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano, de metanol y de amoniaco (de 95/5/05 a 90/10/1) para dar 0,06 g de 9-[2-(4-fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2- 6]piridazin-6-il]-2,9-diazaspiro[5.5]undecano-2-carboxilato de tertio-butilo despues de la cristalizacion en 10 ml de acetonitrilo, de la filtracion y del secado.
[0127] PF: 192-193°C
[0128] M+H = 582
[0129] RMN 1H (DMSOda) 6: 8,35 (d, 1 H); 7,95 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (d, 1 H); 7,30 (m, 2H); 7,10 (pt, 2H); 5,85 (d, 1H); 3,55 (s a); 3,40-3,10 (m); 1,2-15 (m) ppm.
Etapa 5.3. 9-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]-2,9-diazaspiro[5.5]undecano
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Se trata 0,20 mg (0,34 mmoles) de 9-[2-(4-fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-£i]piridin-4-il)imidazo[1,2-;b]piridazin-6-il]-2,9- diazaspiro[5.5]undecano-2-carboxilato de tertio-butilo por 5 ml de acido clorhndrico 3N acuoso durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio de reaccion se vierte en 20 ml de agua y se neutraliza por adicion de sosa concentrada. Se extrae despues el producto con diclorometano y despues se seca la fase organica sobre sulfato sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida.
El residuo obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre columna de gel de sflice eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (90/10/1) para dar 0,07 g de 9-[2-(4-fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3- 6]piridin-4-il)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]-2,9-diazaspiro[5.5]undecano.
[0133] PF: 279-280°C
[0134] RMN 1H (DMSOda) 5: 11, 7 (s, 1H); 8,35 (d, 1 H); 7,95 (d, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,10 (pt, 2H); 5,90 (d, 1H); 3,4-3,25 (2m, 4H); 2,6 (m, 4H); 1,6-1,35 (2m, 8H) ppm.
Ejemplo 6 (compuesto n° 36): 2-(4-Fluorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-
il)imidazo[1,2-6]piridazina
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Etapa 6.1. 2-(4-Fluorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-
il]imidazo[1,2-6]piridazina
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Una mezcla de 0,15 g (0,29 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4- il]imidazo[1,2-6]piridazina, preparada segun el metodo descrito en la etapa 3.2 del ejemplo 3, y de 0,179 g (1,16 mmoles) de 4-pirrolidin-1 -il-piperidina se calienta a reflujo durante 40 horas a 140°C. El medio de reaccion se enfna. El solido cristalizado que se forma en el enfriamiento se tritura en 1 ml de eter diisopropflico y se aisla por centrifugacion y eliminacion del sobrenadante para dar 0,144 g de 2-(4-fluorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-3- [1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il]imidazo[1,2-6]piridazina, utilizada sin mas purificacion a
continuacion de la smtesis.
[0138] M+H = 636
Etapa 6.2. 2-(4-Fluorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)imidazo[1,2-£)]piridazina
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La 2-(4-fluorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-3-[1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il]imidazo[1,2-
6]piridazina obtenida en la etapa 6.1, se disuelve en 3 ml de una mezcla de metanol y de tetrahidrofurano (2/1), despues se trata mediante 0,09 ml (0,54 mmoles) de una solucion acuosa de sosa 6N a 60°C durante 1 hora y media. El disolvente se evapora y el residuo se recoge en 3 ml de agua. El producto se extrae 2 veces con 3 ml de diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por evaporacion bajo presion reducida. El resto obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre columna de gel de sflice (4 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano, de metanol y de amoniaco (de 95/5/05 a 90/10/1) para dar 0,064 g de 2-(4-fluorofenil)-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina despues de la cristalizacion en 10 ml de acetonitrilo, de la filtracion y del secado.
[0141] PF: 261-264°C
[0142] M+H = 582
[0143] RMN 1H (DMSOda) 5: 11, 7 (s, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 7,95 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,10 (pt, 2H); 5,85 (d, 1 H); 2,9 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,15 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,7 (m, 4H), 1,4 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 7 (compuesto n° 16): (R)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2- 6]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-propan-2-ol
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Etapa 7.1. (R)-1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona
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Una mezcla de 10,3 g (87,2 mmoles) de (R)-lactato de etilo (CAS 7699-00-5) y de 15,3 g de bencilpiperazina (CAS 2759-28-6) se calienta a 150°C en un horno microondas durante 2 horas. El medio de reaccion se enfna y se cromatografia sobre cartucho de gel de sflice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de metanol (99/1 y despues 98/2) para llevar a 10 g de (R)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona en forma de un aceite marron.
[0147] [alfa]D = +2,4° (metanol, c = 1g/100ml)
[0148] RMN 1H (DMSO d6) 5: 7,35 (m, 5H); 4,45 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,45 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 1,35 (d, 3H) ppm.
Etapa 7.2. (R)-1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol
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A una suspension de 3,9 g (103 mmoles) de hidruro de litio aluminio en 200 ml de tetrahidrofurano, a 20°C bajo agitacion se anaden gota a gota en 20 minutos 12,8 g (51,7 mmoles) de (R)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi- propan-1-ona en solucion en 100 ml de tetrahidrofurano. Se observa un aumento de la temperatura del medio de
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reaccion hasta 35°C y se deja la temperatura de reaccion volver a la temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, el exceso de hidruro se hidroliza por adicion de sulfato de sodio hidratado y despues la mezcla se filtra entonces y el residuo solido se lava con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 11 g de un aceite amarillo que se cromatografia sobre cartucho de gel de sflice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para conducir a 6,4 g de (R)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol en forma de un aceite amarillo.
[0151] [alfa]D = -20,5° (metanol, c = 0,1g/100ml)
[0152] RMN 1H (CDCla) 6: 7,25 (m, 5H); 4,20 (d, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,45 (s, 2H); 2,4 y 2,2 (m, 10H); 1,0 (d, 3H) ppm. Etapa 7.3. Diclorhidrato de (R)-1-(piperazin-1-il)-propan-2-ol
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Una solucion de 6,2 g (26,5 mmoles) de (R)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol en 60 ml de metanol se hidrogena bajo una presion de hidrogeno de 60 psi a temperatura ambiente durante 2 horas en presencia de 2,95 g de hidroxido de paladio sobre carbono (CAS 12135-22-7). La mezcla se filtra despues sobre Buchner y el filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 3,8 g de aceite amarillo. El aceite se diluye en aproximadamente 60 ml de isopropanol y la solucion se acidifica por adicion de acido clorhfdrico 5-6 N en solucion en el isopropanol. Se agita el precipitado durante 15 minutos y se aisla por filtracion para dar despues del secado 4,97 g de diclorhidrato de (R)-1- (piperazin-1-il)-propan-2-ol en forma de polvo blanco.
[0155] PF: 222-224°C
[0156] [alfa]D = -29,2° (metanol, c = 1g/100ml)
[0157] RMN 1H (CDCla) 6: 3,8 (m, 1H); 2,9 (m, 3H); 2,65 (m, 4H); 2,35 y 2,2 (m y m, 3H); 1,15 (d, 3H) ppm..
Etapa 7.4. (R)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]-piperazin-1- il}-propan-2-ol
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Una solucion de 0,450 g (1,19 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)imidazo[1,2- 6]piridazina, preparada segun el metodo descrito en la etapa 1.5 del ejemplo 1, de 0,517 g (2,38 mmoles) de diclorhidrato de (R)-1-(piperazin-1-il)-propan-2-ol y de 0,98 ml de diisopropil-etil-amina en 5 ml de dimetilsulfoxido se calienta a 85°C durante 7 dfas. Despues del enfriamiento, el medio de reaccion se vierte en agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca despues sobre sulfato de sodio y despues se concentra bajo presion reducida. El residuo marron obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para llevar a 0,04 g de (R)-1-{4-[2-(4-fluoro- fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]piridazin-6-ilj-piperazin-1-il}-propan-2-ol despues de la recristalizacion en 40 ml de acetonitrilo, de la filtracion y del secado.
[0160] PF: >350°C
[0161] [alfa]D = -12,6° (metanol, c = 0,09 g/100ml)
[0162] RMN 1H (DMSO d6) 6: 11,7 (s large, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (m, 1 H); 7,30 (dd, 1 H); 7,20 (s, 1H); 7,10 (m, 2H); 5,85 (m, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,80 (m, 1 H); 3,35 (m, 4H+H2O)); 2,60 (s, 3H); 2,40 (m , 4H+DMSOda); 2,25 (m, 2H); 1,05 (d, 3H).
Ejemplo 8 (compuesto n° 17): (S)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-
6]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-propan-2-ol
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Etapa 8.1. (S)-1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona
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Una mezcla de 6,00 g (50,8 mmoles) de (S)-lactato de etilo (CAS 687-47-8) y de 9,85 g (50,8 mmoles) de bencilpiperazina (CAS 2759-28-6) se calienta a 140°C en un horno microondas (300W) durante 1 hora. El medio de reaccion se enfna y despues se cromatograffa sobre cartucho de gel de s^lice eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para dar 7g de aceite amarillo. Este aceite se diluyee en acetona y el clorhidrato de (S)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona se forma por adicion de una solucion de acido clortndrico en isopropanol. El precipitado blanco formado se afsla por filtracion y despues se recoge en agua y se trata mediante amoniaco. El producto se extrae entonces mediante diclorometano, la solucion se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora bajo presion reducida para llegar a 3,7 g de (S)-1-(4-bencil- piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona en forma de un aceite incoloro.
[0166] [alfa]D = -2,2° (metanol, c = 1,56 g/100ml)
[0167] RMN 1H (CDCla) 6: 7,25 (m, 5H); 4,35 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,4 (m, 4H); 1,25 (d, 3H) ppm.
Etapa 8.2. (S)-1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol
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A una suspension de 1,13 g (29,8 mmoles) de hidruro de litio-aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano, a 20°C bajo agitacion se anaden gota a gota 3,70 g (14,9 mmoles) de (S)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona en solucion en 100 ml de tetrahidrofurano. Se deja disminuir la temperatura de reaccion hasta la temperatura ambiente. Despues de 2 horas, se hidroliza el exceso de hidruro por adicion de sulfato de sodio hidratato y despues se filtra entonces la mezcla y el filtrado se concentra bajo presion reducida El aceite obtenido se cromatograffa sobre cartucho de gel de sflice eluyendo con una mezcla de metanol y de amoniaco en el diclorometano (100/0/0 a 95/5/0,5) para dar 1,2 g de (S)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol en forma de un aceite amarillo.
[0170] [alfa]D = +23,2° (metanol, c = 1g/100ml)
[0171] RMN 1H (CDCla) 6: 7,3 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 3,65 (s, 2H); 2,8-2,2 (m, 10H) 1,15 (d, 3H) ppm.
Etapa 8.3. (S)-1-(piperazin-1-il)-propan-2-ol
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Una solucion de 1,2 g (5,1 mmoles) de (S)-1-(4-bencil-piperazin-1-il)-propan-2-ol en 50 ml de metanol se hidrogena bajo una presion de hidrogeno de 50 psi a temperatura ambiente durante 2 horas en presencia de 0,6 g de hidroxido de paladio. La mezcla se filtra despues sobre Buchner y el filtrado se concentra bajo presion reducida para dar 0,5 g de aceite amarillo.
[0174] [alfa]D = +30,5° (metanol, c = 1g/100ml)
[0175] RMN 1H (CDCls) 6: 3,8 (m, 1H); 2,8 (m, 4H); 2,65 -2,05 (m, 8H); 1,05 (d, 3H) ppm.
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Una solucion de 0,300 g (0,79 mmoles) de 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)imidazo[1,2- 6]piridazina, preparada segun el metodo descrito en la etapa 1.5 del ejemplo 1, de 0,345 g (1,59 mmoles) de (S)-1- (piperazin-1-il)-propan-2-ol y de 0,45 ml (3,18 mmoles) de diisopropil-etil-amina en 5 ml de pentanol se calienta a 150°C durante 8 dfas. Despues del enfriamiento, el medio de reaccion se vierte en una solucion acuosa 1 N de acido clorhudrico y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica entonces mediante una solucion acuosa de amoniaco y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se seca despues sobre sulfato de sodio y despues se concentra bajo presion reducida. El residuo marron obtenido se purifica entonces por cromatograffa sobre cartucho de gel de sflice eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y de amoniaco (95/5/0,5) para dar 0,05 g de (S)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]piridazin- 6-il]-piperazin-1-il}-propan-2-ol despues de la recristalizacion en acetonitrilo, de la filtracion y del secado.
[0178] PF: >350°C
[0179] [Alfa]o = +13,9° (metanol, c = 0,2 g/100ml)
[0180] RMN 1H (DMSO d6) 6: 11,7 (s ancho, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (m, 1 H); 7,30 (dd, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 7,10 (m, 2H); 5,85 (m, 1 H); 4,30 (m, 1 H); 3,80 (m, 1 H); 3,35 (m, 4H); 2,60 (s, 3H); 2,40 (m , 4H); 2,25 (m, 2H); 1,05 (d, 3H).
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas de algunos compuestos segun la invencion.
En esta tabla:
- en la columna «Sal», «-» representa un compuesto en forma de base libre, mientras que «HCl» representa un compuesto en forma de clorhidrato y la relacion entre parentesis es la relacion (acido:base);
- la columna "PF°C" ensena los puntos de fusion de los productos en grados Celsius. "N.D" significa que el punto de fusion es no determinado,
- la columna [a]o ensena el resultado de analisis del poder rotativo de los compuestos de la tabla a la longitud de onda de 589 nM; el disolvente indicado entre parentesis corresponde al disolvente empleado para realizar la medicion del poder rotativo en grados y la letra «c» indica la concentracion del disolvente en g/100 ml. «N.A.» significa que la medicion del poder rotativo no es aplicable,
- la columna "m/z" ensena el ion molecular (M+H+) o (M+) observado por analisis de los productos por espectrometna de masas, bien por LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) realizada en un aparato de tipo Agilent LC-MSD Trap en modo ESI positivo, bien por introduccion directa por MS (Mass Spectroscopy) sobre un aparato Autospec M (EBE) utilizando la tecnica DCI-NH3 o utilizando la tecnica de impacto electronico sobre un aparato de tipo Waters GCT. Los valores que tienen un asterisco «*» corresponden a la deteccion del ion (M+).
- «CHa-» significa metilo,
- «CH3OH» significa metanol,
- «CH2Cl2» significa diclorometano,
- «DMSO» significa dimetilsulfoxido.
o o
202-204 220 descomposicion 235 descomposicion 195 205 descomposicion 285-287 CO CO CM '4 CO CM 284-287 270-273 O O CO A O CT> CM 00 00 CM CO 0 CM O CM 239-242 (butanol) 187-198 (acetonitrilo) 271-273 (J) CM lO 00 CM 0 0 O LO CO A 0 0 O LO CO A 293-299 0 0 0 LO CM A 273-276 >270°C 00 CD CM lO CD CM 73-75
[a]o (°) (c en g/100ml; disolvente)
+ 29 (c=0,683; CH3OH) VN VN VN VN + 4,8 (c=0,998; CH2CI2) VN VN < X VN VN VN VN VN VN -12,6 (c=0,09; CH30H) + 13,9 (c = 0,2; CH30H) VN VN VN VN VN VN
m/z
00 "3- co CM CD CO CM CD CO CD CO *373 CO CM "3- 442 CD lO CD LO CM CM h- CM h- CD LO O h- CD 00 CD 00 CM 00 CD 00 CD 00 O O LO O O LO O O LO
Sal
HCI (3:1) HCI (3:1) HCI (3:1) HCI (3:1)
CM O'
CO X 0 CO X 0 CO X 0 CO X 0 CO X 0 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo O 4-1 CO LL 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo O 4-1 CO LL 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo O 4-1 CO LL 4-F- Fenilo 4-F- Fenilo
00 O'
X X X X X X X X CO X 0 CO X 0 X CO X 0 CO X 0 X CO X 0 CO X 0 CO X 0 CO X 0 X X CO X 0 CO X 0 X
r^- o'
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
NALB
_o C N 0 0 Q_ Q_ 0 2 CO g 3,3-Dimetil-piperazin-1-ilo C N 2 0 Q_ Q_ *0 E b LO CO 'co' 2.— 4-lsopropil-piperazin-1-ilo _o 6 1^ S 2 0 JZ Q_ 7= O -1—< 1 0 ^ 2 CO LO O lo 2 5,-q. _o c N 2 0 Q_ Q_ 0 2 CO g 3-Hidroximetil-piperazin-1-ilo 3,3-Dimetil-piperazin-1-ilo 3,3-Dimetil-piperazin-1-ilo 3,3-Dimetil-piperazin-1-ilo (cis)-3,5-Dimetil-piperazin-1- ilo 4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1- ilo 4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1- ilo 4-lsopropil-piperazin-1-ilo 4-lsopropil-piperazin-1-ilo (R)-4-(2-Hidroxi-propil)- piperazin-1-ilo (S)-4-(2-Hidroxi-propil)- piperazin-1-ilo 6,9-Diaza-espiro[4.5]dec-9- ilo 4-(1-hidroxi-2-metil-propan- 2-il)-piperazin-1-ilo 4-(2-Hidroxi-2-metil-propil)- piperazin-1-ilo 4-(2-Hidroxi-2-metil-propil)- piperazin-1-ilo 4-(2-Hidroxi-2-metil-propil)- piperazin-1-ilo 4-(3-Hidroxi-3-metil-butil)- piperazin-1-ilo
No
■<- CM CO LO CD CO (J) O - CM CO LO CD 00 (J) O CM CM CM CM CO CM
imagen42
5
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15
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30
24
(R)-3-Fenil-piperazin-1-ilo H H 4-F- Fenilo HCl (3:1) 490 -27 (c=0,714; CH3OH) 215°C descomposicion
25
(S)-3-Fenil-piperazin-1-ilo H H 4-F- Fenilo HCl (3:1) 490 +22 (c=0,622; CH3OH) 215°C descomposicion
26
3-Fenil-piperazin-1-ilo H CH3 4-F- Fenilo - 504 N.A. 253-257
27
4-Bencil-piperazin-1-ilo H H 4-F- Fenilo - 504 N.A. 274-278
28
(cis)-5-Metil-hexahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo H H 4-F- Fenilo - 454 N.A. 238-239
29
(cis)-5-Metil-hexahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo H CH3 4-F- Fenilo - 468 N.A. 255 descomposicion
30
(cis)-5-(2-Hidroxi-etil)- hexahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-ilo H H 4-F- Fenilo 484 N.A. 175-180
31
(cis)-5-(2-Hidroxi-etil)- hexahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-ilo H CH3 4-F- Fenilo 498 N.A. 271-275
32
(4aR, 7aR)-1-metil- octahidro-pirrolo[3,4- b]piridin-6-ilo H CH3 4-F- Fenilo 482 +24,4 (c=0,492; CH3OH) >260°C
33
(4aS, 7aS)-1-metil- octahidro-pirrolo[3,4- b]piridin-6-ilo H CH3 4-F- Fenilo 482 -21,8 (c=0,478; CH3OH) >260°C
34
(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]hept-2-ilo H H 4-F- Fenilo - 440 -66,0 (c= 0,961; DMSO) 148-168
35
2,9-Diaza-espiro[5.5]undec- 9-ilo H H 4-F- Fenilo - 482 N.A. 279-280
36
4-(Pirrolidin-1-il)-piperidin-1- ilo H H 4-F- Fenilo - 482 N.A. 261-264
Ejemplos bioloaicos
La capacidad de los compuestos de la invencion para inhibir la fosforilacion de la casema por las casemas quinasa 1 epsilon y delta se puede evaluar segun el procedimiento descrito en el documento US20050131012.
Ensayo sobre placa-filtro-de ATP-33P para el cribado de los inhibidores de CK1epsilon:
Se mide el efecto de los compuestos para inhibir la fosforilacion de la casema por la enzima casema quinasa 1 epsilon (CK1 epsilon) utilizando un ensayo de la casema por filtracion de ATP-33P in vitro.
La Casema quinasa 1 epsilon (0,58 mg/ml) se obtiene mediante unos procedimientos de fermentacion y de purificacion efectuados segun unos metodos bien conocidos por el experto en la materia o puede tambien ser obtenida de Invitrogen Corporation™ (human CK1 epsilon).
Los compuestos se ensayan a cinco concentraciones diferentes a fin de generar unas Cl50, es decir la concentracion a la que un compuesto es capaz de inhibir la actividad enzimatica del 50%, o bien la inhibicion en % a una concentracion de 10 micromolares.
Se preparan unas placas Falcon de fondo en "U" colocando 5 pl de soluciones de los compuestos segun la invencion a las concentraciones de 10, 1, 0,1, 0,01 o 0,001 pM en diferentes pocillos. Las soluciones de los compuestos segun la invencion a estas diferentes concentraciones son preparadas por dilucion en un tampon de ensayo (Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 M, DTT 2 mM y EGTA 1 mM) de una solucion madre en el DMSO a la concentracion de 10 mM. Despues, se anaden 5 pl de casema desfosforilada a la concentracion final de 0,2 pg/pl, 20 pl de CK1 epsilon a la concentracion final de 3 ng/pl, y 20 pl de ATP-33P a la concentracion final de 0,02 pCi/pl mezclada con ATP fna (10 pM final - aproximadamente 2x106 CPM por pocillo). El volumen final de ensayo por pocillo es igual a 50 pl.
La placa de ensayo Falcon® de fondo en "U" citada anteriormente se agita con vortex, despues se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de 2 horas, la reaccion se detiene por adicion de una solucion helada de 65 pl de ATP fna (2 mM) preparada en tampon de ensayo.
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Las placas de filtracion MAPH Millipore se agitan suavemente y se dejan en reposo a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos para precipitar las protemas.
Despues de 30 minutos, las placas de filtracion son secuencialmente lavadas y filtradas con 2x150 jl de TCA al 20%, 2x150 jl de TCA al 10% y 2x150 jl de TCA al 5% (6 lavados en total por placa/900 jl por pocillo).
Se dejan las placas secar durante una noche a temperatura ambiente. Despues, se anaden 40 jl de lfquido de centelleo Microscint-20 Packard® por pocillo, y las placas se cierran de manera estanca. Se mide entonces la radiacion emitida por cada pocillo durante 2 minutos en un contador de centelleo Topcount NXT Packard® en el que se miden los valores de CPM /pocillo.
Se determina la inhibicion en % de la capacidad de la enzima para fosforilar el sustrato (casema) para cada concentracion de compuesto ensayado. Estos datos de inhibicion expresados en % se utilizan para calcular el valor de Cl50 para cada compuesto en comparacion con los controles.
Los estudios cineticos han determinado el valor de Km para ATP como de 21 jM en este sistema de ensayo.
La tabla 2 siguiente presenta las Cl50 de inhibicion de la fosforilacion de la casema quinasa 1 Epsilon para algunos compuestos segun la invencion.
Tabla 2
Compuesto N°
CK1 epsilon Q50 (nM)
3
303
6
1-2
35
6
36
5-8
En estas condiciones, los compuestos mas activos de la invencion presentan unas Q50 (concentracion que inhibe el 50% de la actividad enzimatica de la casema quinasa 1 Epsilon) comprendidas entre 1 nMy 2 jM.
La capacidad de los compuestos de la invencion para inhibir la fosforilacion de la casema por las casemas quinasas 1 epsion y delta se puede evaluar utilizando un ensayo de fluorescencia FRET («transferencia de energfa entre moleculas fluorescentes», del ingles «Fluorescence Resonance Energy Transfert») a partir del kit «Z'Lyte™ kinase assay Kit» (referencia PV3670; Invitrogen Corporation™) segun las instrucciones del fabricante.
Las casemas quinasas 1 utilizadas se obtienen de Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 y human CK1 delta PV3665).
Un peptido sustrato, marcado en sus dos extremos por un grupo fluoroforo donante (la cumarina) y un grupo fluoroforo aceptor (la fluorescema), que constituye un sistema FRET, se fosforila en presencia de ATP por la casema quinasa 1 epsion o delta en presencia de concentraciones crecientes de compuestos de la invencion.
La mezcla se trata mediante una proteasa espedfica del sitio que escinde espedficamente el peptido sustrato para formar dos fragmentos fluorescentes que presentan una gran relacion de emision por fluorescencia.
La fluorescencia observada esta por lo tanto relacionada con la capacidad de los productos de la invencion para inhibir la fosforilacion del peptido sustrato por la casema quinasa 1 epsion o la casema quinasa 1 delta.
Los compuestos de la invencion se ponen en solucion a concentraciones diferentes a partir de una solucion madre a 10 mM en DMSO diluida en un tampon que contiene 50 mM HEPS, pH 7,5, 1 mMEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCl2 para la casema quinasa 1 epsion y suplementado con Trizma Base (50 mM), pH 8,0 y NaN3 (0,01% finales) para la casema quinasa 1 delta.
La fosforilacion del peptido sustrato SER/THR 11 obtenido de Invitrogen Corporation™ se realiza a la concentracion final de 2 jM. La concentracion en ATP es de 4 veces el Km, siendo este de 2 jM para la casema quinasa 1 epsion y de 4 jM para la casema quinasa 1 delta.
La medicion de la fluorescencia emitida se realiza en las longitudes de onda de 445 y 520 nm (excitacion a 400 nm).
La tabla 3 siguiente presenta las Cl50 de inhibicion de la fosforilacion de la casema quinasa 1 Delta para algunos compuestos segun la invencion.
5
10
15
20
25
30
35
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50
55
Tabla 3
Compuesto N°
CK1 delta Cl50(nM)
20
30-42
29
5
36
19
En estas condiciones, los compuestos mas activos de la invencion presentan unas CI50 (concentracion que inhibe el 50% de la actividad enzimatica de la casema quinasa 1 delta) comprendidas entre 1 nMy 2 pM.
Parece por lo tanto que los compuestos segun la invencion tienen una actividad inhibidora sobre la enzima casema quinasa 1 epsilon o casema quinasa 1 delta.
Protocolos experimentales de ensayo circadiano celular
Se han realizado unos cultivos de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) dividiendo los cultivos cada 3-4 dfas (aproximadamente el 10-20% de confluencia) sobre unos frascos de cultivo de tejidos de poliestireno desgasificados de 150 cm2 (Falcon® # 35-5001) y mantenidos en medio de crecimiento [EMEM (Cellgro #10-010-CV); suero de bovino fetal al 10% (FBS; Gibco #16000-044); y 50 I.U./ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-Cl)] a 37°C y bajo CO2 al 5%.
Se han cotransfectado unas celulas procedentes de cultivos de fibroblastos Rat-1 al 30-50% de confluencia tal como se han descrito antes con unos vectores que contienen el marcador de seleccion para la resistencia a la zeocina para una transfeccion estable y un gen informador de la luciferasa dirigido por el promotor mPer-1. Despues de 24 a 48 horas, se dividieron los cultivos sobre unas placas de 96 pocillos y se mantuvieron en medio de crecimiento adicionado de 50-100 pg/ml de zeocina (Invitrogen® #45-0430) durante 10-14 dfas. Los transfectantes estables resistentes a la zeocina se han evaluado para la expresion del informador anadiendo al medio de crecimiento luciferina 100 pM (Promega® #E1603®) y ensayando la actividad de la luciferasa sobre un contador de centelleo TopCount® (Packard modelo #C384V00). Los clones de celula Rat-1 que expresan tanto la resistencia a la zeocina como la actividad de la luciferasa dirigida por mPer1 se han sincronizado por choque con suero con suero de caballo al 50% [HS (Gibco® #16050-122)] y se ha evaluado la actividad del informador circadiano. El clon P2C4 de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 se ha seleccionado para el ensayo del compuesto.
Unos fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) al 40-50% de confluencia obtenidos segun el protocolo descrito anteriormente se han esparcido sobre unas placas de cultivo de tejido opacas de 96 pocillos (Perkin Elmer® #6005680). Los cultivos se mantienen en medio de crecimiento adicionado de 100 pg/ml de zeocina (Invitrogen #45- 0430) hasta que hayan alcanzado el 100% de confluencia (48-72 h). Despues, los cultivos se sincronizaron con 100 pl de medio de sincronizacion [EMEM (Cellgro #10-010-cV); 100 I.U. /ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30- 001-C1); HS al 50% (Gibco #16050-122)] durante 2 horas a 37°C y bajo CO2 al 5%. Despues de la sincronizacion, los cultivos se aclararon con 100 pl de EMEM (Cellgro #10-010-CV) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues del aclarado, el medio se sustituyo por 300 pl de medio independiente de CO2 [CO2I (Gibco #18045-088); L-glutamina 2 mM (Cellgro #25-005-C1); 100 U.I./ml de penicilina-estreptomicina (Cellgro #30-001-C1); luciferina 100 pM (Promega #E 1603)]. Los compuestos de la invencion ensayados para los efectos circadianos se anadieron a un medio independiente de CO2 en DMSO al 0,3% (concentracion final). Los cultivos se cerraron inmediatamente de manera estanca con una pelmula TopSeal-A® (Packard #6005185) y se transfirieron para la medicion de la actividad de luciferasa.
Despues de la sincronizacion, se mantuvieron las placas de ensayo a 37°C en una estufa de cultivo de tejido (Forma Scientific modelo #3914). La actividad de luciferasa in vivo se ha estimado midiendo la emision relativa de la luz sobre un contador de centelleo TopCount (Packard modelo #C384V00).
El analisis de periodos se efectuo bien determinando el intervalo entre los mmimos de emision relativa de luz durante varios dfas o por transformada de Fourier. Los dos metodos han producido una estimacion de periodo practicamente identica en un intervalo de periodos circadianos. La potencia se detalla en CE Delta (t+1 h), que se presenta como la concentracion micromolar eficaz que ha inducido una prolongacion del periodo de 1 hora. Los datos se analizaron por ajuste de una curva hiperbolica a los datos expresados en el cambio de periodo (ordenadas) en funcion de la concentracion del compuesto a ensayar (abscisas) en el programa XLfit™ y la CE Delta (t+1 h) se ha interpolado a partir de esta curva.
La tabla 4 siguiente presenta las CE Delta (t+1 h) para algunos compuestos segun la invencion.
Tabla 4
Compuesto N°
CE Delta (t+1h) (nM)
6
2-3
35
305
36
1-7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Inhibiendo las enzimas CK1 epsilon y/o CK1 delta, los compuestos objeto de la invencion modulan la ritmicidad circadiana, y pueden ser utiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el ritmo circadiano.
Los compuestos segun la invencion se pueden utilizar en particular para la preparacion de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los trastornos del sueno; los trastornos del ritmo circadiano, tales como en particular, los que se deben al desajuste horario a los turnos de trabajo. Entre los trastornos del sueno, se distinguen en particular los trastornos primarios del sueno tales como la disomnia (por ejemplo el insomnio primario), la parasomnia, la hipersomnia (por ejemplo la somnolencia excesiva), la narcolepsia, los trastornos del sueno relacionados con la apnea del sueno, los trastornos del sueno relacionados con el ritmo circadiano y las disomnias no espedficas por otro lado, los trastornos del sueno asociados a trastornos medicos/psiquiatricos.
Los compuestos objeto de la invencion provocan tambien un desplazamiento de la fase circadiana y tal propiedad puede ser util en el marco de una monoterapia o terapia combinada, clmicamente eficaz para los trastornos del humor.
Entre los trastornos del humor, se distinguen en particular los trastornos depresivos (depresion unipolar), los trastornos bipolares, los trastornos del humor debidos a una afeccion medica, asf como los trastornos del humor inducidos por unas sustancias farmacologicas. Entre los trastornos bipolares, se distinguen en particular los trastornos bipolares I y los trastornos bipolares II, incluyendo en particular los trastornos emocionales de temporadas.
Los compuestos objeto de la invencion que modulan la ritmicidad circadiana, pueden ser utiles en el tratamiento de los trastornos ansiosos y depresivos debidos en particular a una alteracion sobre la secrecion de CRF.
Entre los trastornos depresivos, se distinguen en particular los trastornos depresivos principales, trastornos distfmicosy los trastornos depresivos por otro lado no especificados.
Los compuestos objeto de la invencion que modulan la ritmicidad circadiana, pueden ser utiles para la preparacion de un medicamente destinado a tratar las enfermedades relacionadas con la dependencia a sustancias de uso indebido, tales como la cocama, la morfina, la nicotina, el etanol, el cannabis.
Inhibiendo la casema quinasa 1 epsilon y/o la casema quinasa 1 delta, los compuestos segun la invencion pueden ser utilizados para la preparacion de medicamentos, en particular para la preparacion de un medicamento destinado a prevenir o tratar unas enfermedades relacionadas con la hiperfosforilacion de la protema tau, en particular la enfermedad de Alzheimer.
Estos medicamentos encuentran tambien uso en terapeutica, en particular en el tratamiento o en la prevencion de las enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferacion de las celulas y en particular de las celulas tumorales.
Como inhibidor de la proliferacion de las celulas tumorales, estos compuestos son utiles en la prevencion y en el tratamiento de los tumores lfquidos tales como las leucemias, de los tumores solidos, al mismo tiempo primarios y metastasicos, de los carcinomas y canceres, en particular: cancer de mama; cancer de pulmon; cancer de intestino delgado, cancer de colon y de recto; cancer de las vfas respiratorias, orofarmgeo e hipofarmgeo; cancer de esofago; cancer de hugado, cancer de estomago, cancer de los conductos biliares, cancer de la vesmula biliar, cancer de pancreas; canceres de las vfas urinarias incluyendo rinones, urotelio y vejiga; canceres del tracto genital femenino, incluyendo el cancer del utero, del cuello del utero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; canceres del tracto genital masculino incluyendo el cancer de prostata, de las vesmulas seminales, de los testmulos, tumores de las celulas germinales; canceres de las glandulas endocrinas incluyendo el cancer de tiroides, de la hipofisis, de las glandulas suparrenales; canceres de la piel incluyendo los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluyendo el sarcoma de Kaposi; los tumores cerebrales, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, scwannomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyeticos; leucemias, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) cloromas, plasmocitomas, leucemias de las celulas To B, linfomas no hodgkinianos o hodgkinianos, mielomas y hemopatfas malignas diversas.
Los compuestos segun la invencion se pueden utilizar asimismo para la preparacion de medicamentos, en particular para la preparacion de un medicamento destinado a prevenir o tratar las enfermedades inflamatorias, tales como en particular las enfermedades del sistema nervioso central como la esclerosis multiple, la encefalitis, la mielitis y la encefalomielitis y otras enfermedades inflamatorias como las patologfas vasculares, la ateroesclerosis, las inflamaciones de las articulaciones, la artrosis y la artritis reumatoide.
5
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40
Los compuestos segun la invencion se puede utilizar por lo tanto para la preparacion de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la casema quinasa 1 epsilon y/o de la casema quinasa 1 delta.
Asf, segun otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto unos medicamentos que comprenden un compuesto de la formula (I), o una sal de adicion de este ultimo con un acido farmaceuticamente aceptable, o tambien un hidrato o un solvato del compuesto de la formula (I).
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a unas composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, asf como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseados, entre los excipientes habituales conocidos por el experto en la materia.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de la formula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de administracion, en mezcla con unos excipientes farmaceuticos habituales, a los animales y a los seres humanos para la profilaxia o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades citados anteriormente.
Las formas unitarias de administracion apropiadas comprenden las formas por via oral tales como los comprimidos, las capsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administracion sublingual, bucal, intra-traqueal, intraocular, intranasal, por inhalacion, las formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, las formas de administracion rectal y los implantes. Para la aplicacion topica, se pueden utilizar los compuestos segun la invencion en cremas, geles, pomadas o
A tftulo de ejemplo, una forma unitaria de administracion de un compuesto segun la invencion en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Por via oral, la dosis de principio activo administrada por dfa puede alcanzar 0,1 a 20 mg/kg, en una o varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas unas dosificaciones mas elevadas o mas bajas; tales dosificaciones no se salen del ambito de la invencion. Segun la practica habitual, la dosificacion apropiada para cada paciente se determina por el medico segun el modo de administracion, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invencion, segun otro de sus aspectos, se refiere tambien a un metodo de tratamiento de las patologfas citadas anteriormente, que comprende la administracion, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto segun la invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
lociones.
Compuesto segun la invencion Manitol
Croscarmelosa sodica Almidon de mafz Hidroxipropil-metilcelulosa Estearato de magnesio
50,0 mg 223,75 mg
6.0 mg
15.0 mg 2,25 mg
3.0 mg

Claims (52)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula general (I)
    imagen1
    en la que:
    - R2 representa un grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre los atomos de halogeno y los grupos alquilo de C1-6, alquiloxi de Ci-6, alquiltio de Ci-6, fluoroalquilo de C1-6, fluoroalcoxi de Ci-6, -CN o R2 representa un grupo alquilo de C1-6, fluoroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6;
    - A representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
    - B representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb;
    - L representa, o bien un atomo de nitrogeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o bien un atomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2;
    estando eventualmente los atomos de carbono de A y de B sustituidos con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
    - Ra, Rb y Rc se definen de tal manera que:
    dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-6;
    Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
    Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
    Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
    - Rd representa un grupo seleccionado entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-tio- alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C1.6 o bencilo;
    - Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando la monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios sustituyentes seleccionados entre el atomo de fluor y los grupos alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi, hidroxilo;
    - dos Re2 forman, con el atomo de carbono que los lleva, una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando la monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
    - Rf representa un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi- alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C1.6, fenilo o bencilo;
    - R4 y R5 representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1.6;
    - R7 y R8 representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-6. en estado de base o de sal de adicion a un acido.
  2. 2. Compuesto de la formula general (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado por que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    - R2 representa un fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-6.
  3. 3. Compuesto de la formula general (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado por que:
    - R2 representa un grupo seleccionado entre los grupos alquilo de C1-6, fluoroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6.
  4. 4. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que:
    - R7 y R8 representan independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
  5. 5. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que:
    - A representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
    - B representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb;
    - L representa un atomo de nitrogeno eventualmente sustituido con un grupo Rc o Rd,
    estando los atomos de carbono de Ay de B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
    - dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-6;

    - Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;

    - Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;

    - Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno de C1-6;
    - Rd representa un grupo seleccionado entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-tio- alquilo de C-1-6, fluoroalquilo de C1.6, bencilo;
    - Rf representa un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de C1.6, alquil C1-6-oxi- alquilo de C1.6, hidroxi-alquilo de C1.6, fluoroalquilo de C1.6 o fenilo.
  6. 6. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que:
    - A representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con uno o dos grupos Ra;
    - B representa un grupo alquileno de C1-7 eventualmente sustituido con un grupo Rb;
    - L representa un atomo de carbono sustituido con dos grupos Re2;
    estando los atomos de carbono de Ay de B eventualmente sustituidos con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
    - dos Re2 forman, con el atomo de carbono que los lleva, una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de oxfgeno, estando esta monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios grupos Rf identicos o diferentes entre si;
    - Rf representa un grupo alquilo de C1-6.
  7. 7. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que:
    - A representa un grupo alquileno de C1-7;
    - B representa un grupo alquileno de C1-7;
    - L representa un atomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd;
    - Rd representa un atomo de hidrogeno;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    - Rei representa un grupo -NR4R5 o una monoamina dclica que comprende eventualmente un atomo de ox^geno, estando la monoamina dclica eventualmente sustituida con uno o varios Rf identicos o diferentes entre s^
    - Rf representa un grupo alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de Ci-6.
  8. 8. Compuesto de formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5, caracterizado por que:
    - R2 representa un grupo metilo;
    - la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (R)-3-metilpiperazin-1-ilo, 3,3-dimetil- piperazin-1-ilo, (c/s)-3,5-dimetil-piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, (c/s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-ilo;
    - R7 y R8 representan un atomo de hidrogeno.
  9. 9. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5, caracterizado por que:
    - R2 representa un 3-fluoro-fenilo o un 4-fluoro-fenilo;
    - la amina dclica formada por-N-A-L-B- representa un grupo (R)-3-metilpiperazin-1-ilo, 3,3-dimetilpiperazin- 1-ilo, (c/s)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 6,9-diaza-espiro[4.5]dec-9-ilo, 3-fenil- piperazin-1-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 3-hidroximetil-piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilo, (R)-4- (2-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilo, (S)-4-(2-hidroxi-propil)-piperazin-1-ilo, 4-(1-hidroxi-2-metil-propan-2-il)- piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1-ilo, 4-(3-hidroxi-3-metil-butil)-piperazin-1-ilo, (R)-3- fenil-piperazin-1-ilo, (S)-3-fenil-piperazin-1-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, (c/s)-5-metil-hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-ilo, (c/s)-5-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, (4aR, 7aR)-1-metil-octahidro- 6H-pirrolo[3,4-6]piridin-6-ilo, (4aS, 7aS)-1-metil-octahidro-6H-pirrolo[3,4-£)]piridin-6-ilo, (1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo;
    - R7 y R8 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
  10. 10. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6, caracterizado por que:
    - R2 representa un grupo 4-fluoro-fenilo;
    - la amina dclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo 2,9-diazaspiro[5.5]undec-9-ilo;
    - R7 y R8 representan un atomo de hidrogeno.
  11. 11. Compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 7 caracterizado por que:
    - R2 representa un grupo 4-fluoro-fenilo;
    - la amina dclica formada por-N-A-L-B- representa une 4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo;
    - R7 y R8 representan un atomo de hidrogeno.
  12. 12. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado entre:
    1. 2-Metil-6-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]piridazina;
  13. 2. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]piridazina y su triclorhidrato;
  14. 3. 6-[(c/s)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il]-2-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-6]piridazina y su
    triclorhidrato;
  15. 4. 6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-2-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]piridazina y su triclorhidrato;
  16. 5. 2-Metil-6-[(c/s)-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2- 6]piridazina y su triclorhidrato;
  17. 6. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-[(R)-3-metil-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]piridazina;
  18. 7. {4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-piperazin-2-il}-metanol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  19. 8. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-feml)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-6]pmdazina;
  20. 9. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-(3-fluorofeml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pindm-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina;
  21. 10. 6-(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-2-(4-fluorofeml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina;
  22. 11. 6-[(cis)-3,5-Dimetil-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-feml)-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pindm-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina;
  23. 12. 2-{4-[2-(3-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-6]pindazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanol;
  24. 13. 2-{4-[2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-6]pindazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanol;
  25. 14. 2-(4-Fluoro-feml)-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina;
  26. 15. 2-(4-Fluoro-feml)-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina;
  27. 16. (R)-1-{4-[2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pindin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazin-6-il]-piperazin-1-il}- propan-2-ol
  28. 17. (S)-1-{4-[2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pindin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazin-6-il]-piperazin-1-il}- propan-2-ol
  29. 18. 6-(6,9-Diaza-espiro[4.5]dec-9-il)-2-(4-fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2- 6]piridazina
  30. 19. 2-{4-[2-(4-Fluoro-feml)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridm-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil- propan-1-ol
  31. 20. 1-{4-[2-(4-Fluoro-feml)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil- propan-2-ol;
  32. 21. 1-{4-[2-(3-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazin-6-il]-piperazin-1-il}-2- metil-propan-2-ol;
  33. 22. 1-{4-[2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazin-6-il]-piperazin-1-il}-2- metil-propan-2-ol;
  34. 23. 4-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-6]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil-butan- 2-ol;
  35. 24. (R)-2-(4-Fluoro-feml)-6-[3-feml-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina y su
    triclorhidrato;
  36. 25. (S)-2-(4-Fluoro-feml)-6-[3-feml-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina y su
    triclorhidrato;
  37. 26. 2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-6-[3-feml-piperazin-1-il]-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-6]pmdazina;
  38. 27. 6-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-(4-fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-6]piridazina;
  39. 28. (c/s)-2-(4-Fluoro-feml)-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)- imidazo[1,2-6]piridazina;
  40. 29. (c/s)-2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-£)]pmdin-4-il)- imidazo[1,2-£)]pmdazina;
  41. 30. (c/s)-2-{5-[2-(4-Fluoro-feml)-3-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-6]pindazin-6-il]-hexahidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il}-etanol;
  42. 31. (c/s)-2-{5-[2-(4-Fluoro-feml)-8-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-6]pmdin-4-il)-imidazo[1,2-6]pindazin-6-il]-hexahidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-etanol;
  43. 32. 2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-6-((4aR, 7aR)-1-metil-octahidro-6H-pirrolo[3,4-£)]pmdin-6-il)-3-(1H-pirrolo[2,3- 6]piridin-4-il)-imidazo[1,2-£)]pmdazina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  44. 33. 2-(4-Fluoro-fenil)-8-metil-6-((4aS, 7aS)-1-metil-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina
  45. 34. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(1H-pin-olo[2,3-b]piridin-4-il)- imidazo[1,2-b]piridazina;
  46. 35. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-2,9-diaza-espiro[5.5]undecano;
  47. 36. 2-(4-Fluoro-fenil)-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
  48. 13. Procedimiento de preparacion de un compuesto de la formula general (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de la formula general (II)
    imagen2
    en la que R2, R7 y Rs son tales como se definen segun la reivindicacion 1 y X6 representa un grupo saliente, con una amina de la formula general (III)
    H
    A-N
    I I L—B
    (III)
    en la que A, L y B son tales como se definen segun la reivindicacion 1.
  49. 14. Procedimiento de preparacion de un compuesto de la formula general (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado por que se desprotege un compuesto de la formula general (V)
    imagen3
    en la que R2, A, L, B, R7 y Rs son tales como se definen segun la reivindicacion 1 y GP representa un grupo benceno o tolueno sulfonilo, mediante una base.
  50. 15. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de la formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en estado de base o de sal de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
  51. 16. Composicion farmaceutica, caracterizada por que comprende un compuesto de la formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en estado de base o de sal de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable, asf como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  52. 17. Utilizacion de un compuesto de la formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparacion de un medicamento destinado a la prevencion o al tratamiento de los trastornos del sueno, de los trastornos del ritmo circadiano, de los trastornos del humor, de los trastornos ansiosos y depresivos, de las enfermedades relacionadas con la dependencia a sustancias de uso indebido, de las enfermedades relacionadas con la hiperfosforilacion de la protema tau, de las enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferacion de las celulas o de las enfermedades inflamatorias.
ES09797121.2T 2008-12-01 2009-11-30 Derivados de 6-cicloamino-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)imidazo[1,2-b]-piridazina, su preparación y su aplicación en terapéutica Active ES2563085T3 (es)

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