TW201033209A - 6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDF

Info

Publication number
TW201033209A
TW201033209A TW098140839A TW98140839A TW201033209A TW 201033209 A TW201033209 A TW 201033209A TW 098140839 A TW098140839 A TW 098140839A TW 98140839 A TW98140839 A TW 98140839A TW 201033209 A TW201033209 A TW 201033209A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
imidazo
fluorophenyl
alkyl
pyridin
Prior art date
Application number
TW098140839A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Pacaud
Frederic Puech
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201033209A publication Critical patent/TW201033209A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

201033209 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於6-環胺基_3-(1丑-吡咯并[2,3功]吡啶，4-基） 咪》坐并[l，2-b]嗒啡衍生物，其製備及其在治療或預防涉及 酷蛋白激酶1ε及/或酪蛋白激酶1 δ之疾病中的治療用途。 【發明内容】 本發明之一標的為對應於通式（I)之化合物，
其中： -R2表示視情況經一或多個選自鹵素原子及烷基、6 烷氧基' Cw烷硫基、Cl·6氟烷基、Ci_6氟烷氧基及_CN基 團之取代基取代之芳基或I表示Cw烷基、Cw氟烷基、 C3-7環烧基或c3-7環烷基-c丨-6烷基； _ A表示視情況經一或兩個Ra基團取代之Ci-7伸燒基； -B表示視情況經Rb基團取代之cl7伸烷基； _ L表示視情況經R^1Rd基團取代之氮原子，或經一個 基團及一個Rd基團或兩個ReZ基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個Rf基團取代該一或多個 Rf基團可彼此相同或不同； 143949.doc -4- 201033209 -Ra、Rb及Rc經定義使得： 兩個1基團可共同形成Ci 6伸烷基；
Ra及Rb可共同形成—鍵或C16伸烷基； , Ra&Rc可共同形成一鍵或Ci-6伸烷基； . 心及心可共同形成一鍵或CN6伸烷基； _ Rd表示選自氫原子及Ci-6烷基、C3_7環烷基、（:3-7環垸 基-Cw烷基、羥基_Ci 6烷基、Ci 6烷氧基6烷基、6 φ 烷硫基-Cw烷基、Cl 6氟烷基或苯甲基之基團；
Rei表示NR4R_5基團或視情況包含氧原子之環狀單胺， 該環狀單胺視情況經一或多個選自氟原子及C丨·6烷基、 C〗·6烷氧基及羥基之取代基取代； -兩個Re2基團與帶有該兩個Re2基團之碳原子共同形成視 情況包含氧原子之環狀單胺，該環狀單胺視情況經一或 多個心基團取代，該一或多個Rf基團可彼此相同或不 同； Ο - Rf表示Cl·6垸基、C3·7環烷基、C3‘7環燒基-Cl.6燒基、Cl.6 烧氧基-CW基、經基4燒基、Ci6氟燒基、苯基或 苯甲基； -彼此獨立地表示氫原子或C1成基、環烧基或 C3_7環烧基-Cu烧基；且 _ R7及R8彼此獨立地表示氫原子或Cw烷基。 式⑴化合物可包含-❹個不對稱碳原子。其可因此以 對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體及 非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發 143949.doc 201033209 明之部分。 式（I)化合物可以鹼或與酸形成之加成鹽的形式存在。該 等加成鹽形成本發明之部分。此等鹽宜由醫藥學上可接受 之酸製備’但有效用於(例如)純化及分離式(I)之化合物的 其他酸之鹽亦形成本發明之部分。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在，亦 即，呈與一或多個水分子或與溶劑締合或組合之形式。該 等水合物及溶劑合物亦形成本發明之部分。 在本發明之上下文中’使用以下定義： _ ct_z(其中1及2可為丨至7之間的值）為可能含有丨至2個碳原 子之碳基鏈，例如Cw為可含有丨至7個碳原子之碳基 鏈； -烷基為直鏈或支鏈、飽和脂族基團；例如，C17烷基表 示具有1至7個碳原子之直鏈或支鏈碳基鏈，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基戍 基、己基或庚基； _伸烷基為直鏈或支鏈、飽和二價烷基，例如ci6伸烷基 表示具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈二價碳基鏈，例如 亞甲基、伸乙基、"基伸乙基、伸丙基或伸丁基； -環烷基為環狀烷基，例如C37環烷基表示具有3至7個碳 原子之環狀碳基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基或環庚基； -羥基為-OH基團； --CN為腈基； 143949.doc 201033209 之飽和環狀或多環狀碳基 %狀單胺為視情況橋接或稍合 鏈’其包含一個氮原子；
(0X0)雙環庚烷及氮雜側氧基雙環辛烷； 舉例而言， 環狀單胺尤： 氮呼、嗎啉 環庚院、氮. ❹ 經烧基為一個氫原子經經基取代之燒基； -烷氧基為-〇-烷基； _院硫基為-S-烧基； _氟烷基為一或多個氫原子經氟原子取代之烷基； -氟烷氧基為一或多個氫原子經氟原子取代之烷氧基； _鹵素原子為氟、氯、溴或蛾原子； -芳基為含有6至10個碳原子之單環或雙環芳族基團。舉 例而言’芳基可提及苯基或萘基。 φ 在為本發明之標的之通式（I)化合物中，第一組化合物由 R2表不視情況經一或多個鹵素原子或Ci 6烷基或Ci 6氟烷基 取代之苯基的化合物構成； A、L、B、R7及尺8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式（I)化合物中，第二組化合物由 R·2表示視情況經一或多個氟原子取代之苯基的化合物構 成； A、L、B、|?_7及1^8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第三組化合物為 143949.doc 201033209 由R·2表示3-氟苯基或4-氟苯基之化合物構成； A ' L、B、尺了及:^係如上所定義。 在為本發明之標的之通式（I)化合物中，第四組化合物由 R·2表不C丨_6烧基、c丨6氟烷基、（^了環烷基或c37環烷基_Ci.6 烷基之化合物構成； A、L、B、尺7及尺8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第五組化合物由 R·2表示甲基之化合物構成； A L、B、汉7及r8係如上所定義。 ❹ 在為本發明之標的之通式⑴化合物中第六組化合物由 R7及Rs彼此獨立地表示氫原子或甲基之化合物構成； A ' L、B及尺2係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中第七組化合物由 滿足以下條件之化合物構成： -A表示視情況經一或兩個心基團取代之ci7伸烷基； -B表示視情況經Rb基團取代之Ci7伸烷基； _ L表示視情況經R«:或Rd基團取代之氮原子； ❿ A及B之碳原子視情況經一或多個心基團取代，該一或多 個Rf基團可彼此相同或不同； •兩個Ra基團可共同形成CN6伸烷基； . • Ra及Rb可共同形成—鍵或C16伸烷基； -Ra及Rc可共同形成—鍵或Ci6伸烷基； -Rb&Rc可共同形成—鍵或Ci6伸烷基； d表示選自氧原子及Cu6烧基、C3-7環院基、C3-7環烧 143949.doc -8 - 201033209 基-Ck烧基、羥基-Cu烷基、CN6烷氧基-Cu烷基、Ck 烧硫基-C!·6炫基、Ci_6氟烧基或苯甲基之基團；且 -Rf表示C,-6烧基、C3-7環烧基、C3-7環烧基-Cu烧基、Cj.6 烧氧基-Cw烷基、羥基-Ci-6烷基、Cw氟烷基或苯基； -Ra、Rb、Rc、R2、R7及尺8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第八組化合物由 滿足以下條件之化合物構成： @ -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示視情況經一或多個曱 基、異丙基、伸丁基、苯基、苯甲基、羥曱基、羥乙 基、經丙基、羥甲基丙基或羥甲基丁基取代之哌嗪基、 一氮雜雙環庚基、六氫吡咯并吡咯基或八氫吡咯并吡啶 基； -R2、R7及R_8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中第九組化合物由 滿足以下條件之化合物構成： 〇 -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示（Λ)_3_甲基哌嗪_丨_基、 3,3_—曱基哌嗪-1-基、（膺）_3,5•二曱基哌嗪_卜基、4_異 丙基哌嗪-1-基、69·二氮雜螺[45]癸_9基、3苯基哌 嘻_1·基、4_苯曱基哌嗪-1-基、3-羥甲基哌嗪-1-基、 4-(2-羥乙基）哌嗪_丨基、羥丙基）哌嗪-基、 θ)-4-(2-羥丙基）哌嗪4基、4_(1_羥基·2曱基丙_2·基）哌 秦_1_基、4-(2-羥基-2-曱基丙基）哌嗪-1-基、4-(3-羥 基_3_甲基丁基）哌嗪-1-基、（/?)-3-苯基哌嗪-1-基、〇S)-3-苯基娘噪-1_基、4_苯甲基哌嗪-1-基、（翁)-5-甲基六氫 143949.doc 201033209 °比洛并[3,4-c]«•比咯-2(1开)-基、（廣）-5-(2-羥乙基）六氫„比 咯并[3,4-c]吡咯_2(l/f)_基、（“足7ai〇-l-曱基八氣_6孖_ 吡咯并[3,4-Z>]吡啶-6-基、（扣&7ί^)-1-甲基八氫-6丑_吡 咯并[3,4·6]吡啶-6-基或（1&45>5_甲基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基； -R~2、R7及118係如上所定義。 在為本發明之標的之通式（I)化合物中，第十組化合物由 滿足以下條件之化合物構成： -A表示視情況經一或兩個Ra基團取代之Ci7伸烷基； -B表示視情況經Rb基團取代之Ci7伸烷基； -L表示視情況經兩個Re2基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個1基團取代，該—或多 個Rf基團可彼此相同或不同； _兩個Re2基團與帶有該兩個Re2基團之碳原子共同形成視 情況包含氧原子之環狀單胺，此環狀單胺視情況經一或 多個Rf基團取代，該一或多個Rf基團可彼此相同或不 同；且 -Rf表示Cu烷基； • Ra、Rb、R2、R7及尺8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第^_ ^組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： 由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示二氮雜螺十一基； R2、R·/及R_8係如上所定義。 在為本發明之標的之通式（I)化合物中，第十二組化合物 143949.doc 201033209 由滿足以下條件之化合物構成： 由-n-a-l_b_形成之環狀胺表示2,9_二氮雜螺[5 碳-9-基； R2、R·7及Rs係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第十三組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： -A表示C,.7伸烷基； @ - B表示CK7伸烷基； _ L表示經一個Rei基團及一個Rd基團取代之碳原子； • Rd表示氫原子； - '表示^从基團或視情％包含氧原+之環狀單胺， 該被狀早胺視情況經一或多個〜基團取代，該一或多個 Rf基團可彼此相同或不同；且 h表示G虛基、C3.7環烧基扣7環貌基々γ烧基； -R2、R7及Rs係如上所定義。 ❹ 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第十四組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： -A表示-C2H4-基團； -B表示-C2H4-基團； _ L表示經—個基團及一個以基團取代之碳 _ Rd表示氫原子；且 μ _ Re 1表不°比洛π定基； -R·2、R·；及Rs係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第十五組化合物 143949.doc -11- 201033209 示心（吡咯啶-1-基）哌啶-1- 由滿足以下條件之化合物構成： -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表 基； -R·2、R7及118係如上所定義。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第十六組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： -R2表示甲基； -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示基哌嗪」基、 3,3-二甲基哌嗪基、（廣）_3,5_二甲基哌嗪基、異❹ 丙基娘嗪-1-基或ρ#)·5_甲基六氫吼咯并[3,4<] 〇比 咯-2(1//)-基；且 -R_7及Rg表不氮原子。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中，第十七組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： -R2表示3-氟苯基或4-氟苯基； -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示π)_3·曱基哌嗪]基、 3,3·二曱基哌嗪-1-基、（膺）-3,5-二曱基哌嗪q基、4異 © 丙基派嗪-1-基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸·9_基、3苯基略 嗪-1-基、4-苯甲基哌嗪_丨_基、3-羥甲基哌嗪卜基、 4-(2-羥乙基）哌嗪_丨·基、fi〇_4_(2_羥丙基）哌嗪丨-基、 0)-4-(2-羥丙基）哌嗪_i_基、4-(1-羥基-2-曱基丙_2_基）哌 嗪-1-基、4-(2-羥基-2-曱基丙基）哌嗪·^基、4(3_羥 基-3-曱基丁基）哌嗪小基、（/〇·3-苯基哌嗪^基、（。_3_ 苯基哌嗪-1-基、4_苯曱基哌嗪_；!•基、（賡)_5•甲基六氫 143949.doc -12- 201033209 °比咯并[3,4_c]°比咯-2(1丑)·基、（廣）-5-(2-羥乙基）六氫咄 咯并[3,4-c]吡咯基、（«7Μ)-1_甲基八氫-6孖_ °比嘻并[3,4-小比啶_6_基、（⑽㈣小甲基八氯灿_〇比 咯并[3,4功]吡啶_6·基或（1)S，4iS)_5•曱基_2,5_二氮雜雙環 [2·2.1]庚 _2_基；且 -R7及Rs彼此獨立地表示氫原子或甲基。
在為本發明之標的之通式⑴化合物中第十八組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： -R2表示4-氟苯基； 由nal-b-形成之環狀胺表示2,9_二氮雜螺[55]十一 碳-9-基；且 -R7及Rs表示氫原子。 在為本發明之標的之通式⑴化合物中第十九組化合物 由滿足以下條件之化合物構成： -R2表示4-氟苯基； L B形成之j衣狀胺表示4_(。比n各唆· 1 _ 旅咬_ 1 _ 基； _ R7及Rs表示氫原子。 可尤其提及以下 在為本發明之標的之通式（I)化合物中 化合物： .2_甲基_6-[W_3-甲基0辰嘻-1-基]-3-(1仏。比洛并 [2’3·6]。比啶_4_基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2· 6·(3,3_二甲基哌嗪_卜基）_2_甲基_3屮沁吡咯并 ]比咬_4_基）咪。坐并塔呼及其三鹽酸鹽； 143949.doc -13- 201033209 3· 6-[(廣）·3,5-二甲基哌嗪· ^基卜^甲基_3(ι/λ吡咯并 [2,3-外比咬-4-基）咪唾并Π，2_6]嗒畊及其三鹽酸鹽，· 4· 6-(4-異丙基哌嗪基）·2_甲基_3_(1//•吡咯并[23_办] 吡啶-4-基）咪唑并Π，2_ό；Ι嗒畊及其三鹽酸鹽，· 5. 2·甲基-6-[(凟>5-甲基六氫^·比咯并[34_c]〇比咯_2(1均_ 基]-3-(1好-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并π，2功]嗒 畊及其三鹽酸鹽； 6. 2-(4-氟苯基）-6-[(i?)-3-曱基哌嗪基]_3_(1//_β比咯并 [2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-Ζ>]嗒啡； 7. {4-[2-(4-氟苯基）-3-(1//-吡咯并[2,3_δ] D比啶 _4_基）咪 0坐并[l，2-6]^p井-6-基]派嘻-2-基}曱醇； 8. 6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）_3_(ι//_η比咯并 [2,3-Z>]n比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 9. 6-(3,3 - 一曱基娘嗪_1_基）_2_(3_氟苯基）_8_曱基_3_ (1开-"比咯并[2,3功]°比啶-4-基）咪唑并[^24]嗒畊； 10. 6-(3,3-二甲基哌嗪小基）_2_(4_氟苯基）8甲基·^ (17/-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并嗒畊； 11. 6-[(廣)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]_2_(4_氟苯基）_3 (1// 吼 咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[ι，2_6]嗒畊； 12_ 2-{4-[2-(3 -氟苯基）-8-曱基-3-(1//- ^比洛并[2,3_办]〇比 啶-4-基）咪唑并[1，24]嗒畊_6_基]哌嗪_丨_基}乙醇； 13 · 2-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(1//- π比洛并[2,3_办]口比 啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒啩-6-基]哌嗪_1_基}乙醇； 14. 2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基派唤-丨_基洛并 143949.doc • 14 - 201033209 [2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 15_ 2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-8-甲基-3-(1开-吼咯并[2,3-6]吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 16. (i?)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(1/ί-吼咯并[2,3-0] 吼啶-4-基）咪唑并[1,2-0]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}丙-2-醇； 17. (*S)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(1//-口比咯并[2,3-0] n比σ定-4-基）味β坐弁[1，2-Z>] °荅啡-6-基]旅π秦-1 -基}丙-2· 醇； 18. 6-(6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基）-2-(4-氟苯基）-8-甲 基-3-(1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒 畊； 19. 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(17/-° 比咯并[2,3-6]吨啶-4-基） 咪唑并[1，2-Z>]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}-2-甲基丙-1-醇； 20.1- {4-[2-(4-氟苯基）-3-(1//-。比咯并[2,3-6]°比啶-4-基） 咪唑并[1，2-0]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}-2-甲基丙-2-醇； 21. 1-{4-[2-(3-氟苯基）-8-甲基-3-(1丑-»比咯并[2,3-办]。比 啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}-2-曱基 丙-2-醇； 22.1- {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(1丑-吼咯并[2,3-办]。比 咬-4 -基）σ米°坐弁[1,2 - 6 ] °答p井-6 -基]π底σ秦-1 -基} - 2 -曱基 丙-2-醇； 143949.doc -15- 201033209 23. 4-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(1//-°比咯并[2,3-¾] «比啶-4-基） 咪唑并[1，2-ό]嗒p井-6-基]»底嗪-l-基 }-2-曱基丁 -2-醇； 24. 〇R)-2-(4-氟苯基）-6-[3-苯基哌嗪-1-基]-3-(1//-°比咯并 [2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊及其三鹽酸鹽； 25. (<S)-2-(4-氟苯基）-6-[3-苯基哌嗪-1-基]比咯并 [2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊及其三鹽酸鹽； 26. 2-(4-氣苯基）-8 -曱基-6 - [ 3 -苯基娘π秦-1 -基]-3 - (1 i/- D比 咯并[2,3功]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 27. 6-(4-苯曱基派嗓-1 -基）-2-(4-氣苯基）-3-(1 //- °比洛并 [2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 28. (廣' )-2-(4-氣苯基）-6-(5-甲基六風0比洛弁[3，4-c] D比 咯-2(1//)-基）-3-(1//-η比咯并[2,3-6]°比啶-4-基）咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 29·(廣"）-2-(4-氣苯基）-8-甲基-6-(5-曱基六鼠π比洛弁 [3，4-c]吡咯-2(1//)-基）-3-(17/-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 30. (廣）-2-{5-[2-(4-氟苯基）-3-(1/ί-«比咯并[2,3-6]〇 比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]六氫。比咯并[3,4-c]。比 咯-2(1开)-基}乙醇； 31. (廣）-2-{5-[2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(1//-°比咯并[2,3-6] 吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]六氫吼咯并 [3,4-c]° 比咯-2(1//)-基}乙醇； 32. 2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-((“足 7ai?)-l-甲基八氫-6/ί- 143949.doc -16- 201033209 比洛并[3,4_ό]。比啶各基）_3_(liy_吡洛并ο办]吡 咬-4-基）咪唑并[124]嗒畊； 33_ 2-(4-氟苯基）_8_甲基_6_((仏口沾)小甲基八氣_6丑“比 • 咯并[3,4-0]吡啶-6-基）-3-(1^°比咯并[2,3·6]吼啶-4- 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 34· 2-(4-氟苯基）_6_((1iSI，4(S>5_ 甲基 _2,5_ 二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基）-3-(17/-吡咯并[2,3功]吡啶_4_基）咪唑 并[1，2-6]塔畊； 35. 9-[2-(4-氟苯基）_3_(1//_β比咯并[2,3功]吡啶_4基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 36_ 2-(4-氟苯基）_6_(4_D比咯啶基哌啶基）3 (1丑_〇比 咯并[2,3-6]°比咬-4-基）咪唑并[1，2_&]塔畊。 本發明之另一標的為製備本發明之式⑴化合物之方法。 根據本發明，可根據以下流程1中描述之一般方法製備 通式⑴化合物。 Φ 通常且如流程1中說明，藉由使用通式（in)之胺（其中 A、L及B如先前定義）處理，可自通式（11)之（1"•吡咯并 Ρ，3-ό]吡啶·4_基）咪唑并[12_6]嗒畊衍生物（其中R2、&及 8係如上所疋義且X6表示諸如鹵素之脫離基）製備通式（I) 之6-環胺基-3-(1丑·吼咯并[2,3_6]吡啶_4基）味唑并π，2_6] 合井衍生物（其中R2、A、L、Β、R_7及Rs係如上所定義）。 可藉由在極性溶劑（諸如戊醇或二甲基亞颯）中加熱反應物 來執行此反應。 可自通式（IV)之衍生物（其中、Χό、心及心係如上所定 143949.doc -17· 201033209 義且PG表示用於保護胺官能基之保護基（諸如磺酸酯基， 例如甲苯磺酸酯基）或任何其他通常用於保護咪唑、吡咯 或0弓I 口朵之基團（「Protective groups in organic chemistry」， T. W. Greene and P. G. M. Wuts，第二版，Wiley Interscience，第385-397頁））獲得如上所定義之通式（II)之 (1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物。 接著經由脫除保護基反應轉化通式（IV)之衍生物，例如在 PG表示苯或曱苯磺醯基時使用諸如氫氧化鈉之鹼處理。 143949.doc 18- 201033209
143949.doc -19- 201033209 或者，亦可藉由通式⑺之⑽·n比咯并[2,3却比啶_4_基） 咪唑并嗒呼衍生物（其中R2' A、L、b、I、以及 PG係如上所定義）脫除保護基，來製備通式⑴之6環胺 基-3-(1好-。比咯并[2,3-6]吼啶_4_基）咪唑并[丨，2 0]塔畊衍生 物。接著經由脫除保護基反應，轉化通式（ν)之衍生物， 例如在PG表示苯或甲苯磺醯基時，使用諸如氫氧化鈉之鹼 處理。 可使用通式（III)之胺（其中A、L&B為如先前所定義）處 理如先前所定義之通式（IV)之衍生物，製得通式（v)之衍生 物。可藉由在極性溶劑（諸如戊醇或二曱基亞颯）中加熱反 應物來執行此反應。 可藉由通式（VI)之3-鹵咪唑并[124]嗒畊衍生物（其中 R2、X6、R7及Rs係如上所定義且X3表示溴或碘原子）與通 式（VII)之吡咯并[2,3-6]吡啶衍生物（其中PG係如上所定 義且Μ表示二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基最通常為 4,4,5,5-四甲基-1，3,3,2_二氧硼咮_2_基）之間’根據铃木 (Suzuki)條件進行金屬催化偶合來製備通式（IV)之（1//-吡咯 并[2,3-b]吡啶-4-基）咪唑并[ι，2-办]嗒畊衍生物（其中化、 心、R7、R8及PG係如上所定義）。 藉由（例如）在諸如二噁烷及水之溶劑混合物中，於諸如 Π’1-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯把之催化劑及諸如碳酸绝 之無機驗存在下加熱’根據鈴木法（§uzuki method)進行偶 合反應。 如上所定義之通式（VI)之3-鹵基-(1//-吡咯并[2,3-y% 143949.doc •20· 201033209 °定-4-基）咪唑并[1，2-幻嗒畊衍生物及通式（VII)之吡咯并 [2,3-6]。比咬衍生物為已知或可根據熟習此項技術者已知的 方法製備。 . 可根據熟習此項技術者慣用之方法，藉由烷基化作用或 還原胺化作用’分別自相應一級胺或二級胺製備通式⑴之 6-環胺基-3-(1丑-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒 畊衍生物’其中由N、L、A及B形成之胺包含第二個二級 胺或三級胺。 V 保護基 在某些情況下，可藉由保護基（例如，苯曱基或第三丁 氧基羰基）在一級胺或二級胺官能基之合成期間保護 N-A-L-B基團包含此一級胺或二級胺官能基之如上所定義 之通式（I)或（V)之衍生物。 在根據熟習此項技術者已知的通常條件脫除保護基之補 充步驟後，接著根據所描述過程獲得如上所定義之通式結 ❹ 構⑴之產物。 脫離基 在前述内容中，措辭「脫離基」理解為意謂可藉由破壞 • 異裂鍵（其中一對電子偏離）而易於自分子分解之基團。因 此，舉例而言，在取代反應期間此基團可易於由另一基團 置換。該等脫離基為（例如）由素或活化經基，諸如甲續醯 基、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基等。脫離基之 貫例以及其製備之參考提供於「Advances in Organic
Chemistry」，J.March，第 3版，Wiley Interscience，第 310- 143949.doc •21 · 201033209 316頁中。 【實施方式】 以下實例描述根據本發明之某些化合物之製備。此等實 例不為限制性的且僅服務以說明本發明。例示化合物之數 目指代以下表1中提供之彼等化合物，其分別說明本發明 之許多化合物之化學結構及物理性質。 實例1(第29號化合物）：（廣)-2-(4-氟笨基）_8_甲基_6_(5_甲 基-六氩吡咯并[3,4-C】吡咯-2(1丑基）·3_(1孖比咯并[23_6】 吡啶-4-基）咪唑并[l，2-b]嗒畊
步驟1.1 6-氣-4-甲基嗒畊-3-基胺及6-氯-5-曱基嗒〇井-3-
在鋼製反應器中10巴内壓力下將50.0 g(307 mmol)之3，6--一氣_4-甲基0答11井於170 ml氨水（30%)中之混合物在12〇。〇下 加熱16小時。 冷卻反應器且將反應混合物傾入200 ml水中。藉由過滤 分離所形成固體且在真空下乾燥，得到38.7 g混合物，其 143949.doc •22· 201033209 含有約45%之6-氣-4-甲基嗒畊-3-基胺（CAS 64068-00-4)及 55% 之 6-氣-5-曱基嗒畊-3-基胺（CAS 66346-87-0)。 4 NMR (CDC13) δ: 7.20及 6.75 (2s，1H); (d, 0.55H); 4.9 (sl，2H); 2.40及 2.25 (2s, 3H) ppm。 步驟1.2 6-氣-2-(4-氟苯基）-8-曱基咪唑并[1,2-6]嗒畊及 6-氯-2-(4-氟苯基）-7-甲基咪唑并[1,2-b]嗒畊
Λ
❹ CI^Ssi’N 將 76 g(350 mmol)之 2-漠-1-(4-氟苯基）乙酮（CAS 403_29-2) 與步驟1.1中獲得之38.7 g(269 mmol)之6-氣-4-甲基塔井-3_ 基胺及6-氯-5-甲基嗒畊-3-基胺之混合物於5〇〇…正丁醇中 之混合物在120°C下加熱I8小時。 藉由在減壓下蒸發移除溶劑且將固體在丙酮中濕磨。冷 卻後，藉由過濾分離固體。在減壓下濃縮濾液且在二乙醚 ❹ 中濕磨殘餘物。冷卻後，再次藉由過濾分離溶劑。合併兩 批固體（75 g)且溶解於1 1水中。藉由添加氨水鹼化溶液且 用氯仿萃取產物。經由硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下蒸發 溶劑，得到紅褐色固體。藉由矽膠管柱層析（2χ8〇〇 g)(用 二氯甲烷溶離）分離兩種異構體。在於異丙醚中濕磨、冷 卻、過濾、及乾燥後，獲得21.9 g米色固體狀之6氯_2_(心氧 苯基）-8 -甲基β米唾并[1，2 - b] tr荅P井。
MP ： 210-212〇C lH Ν· (CDCl3) & 8 20 (s，吼 8.00 (dd，2H); 7.25 (pt， 143949.doc -23· 201033209 2H); 6·95 (s，1H)，2.75 (s，3H) ppm。 繼讀使用2%曱醇於二氣甲烧中之混合物溶離，在於異 丙醚中濕磨、冷卻、過濾及乾燥後得到22 〇 g米色固體狀 之6-氣-2-(4-氟苯基）-7-甲基咪唑并[i，2-b]塔〇井。
MP ： 196-198〇C 'Η NMR (CDC13) δ: 8.15 (s, 1H); 8.00 (dd, 2H)； 7.8〇 (s, 1H)，7.20 (pt，2H); 2.55 (s, 3H) ppm。 步驟1 ·3 氣-2-(4-氟苯基）-3-碘-8-甲基咪唑并p，2_6] 口荅口井
將20.4 g(126 mmol)—氣化碘於4〇至5〇 mi曱醇中之溶液 添加至21.9 g(83.7 mmol)之6-氣-2-(4-氟苯基）-8-曱基-咪唑 并[1，2-6]嗒畊於500 ml氣仿中之懸浮液中。在環境溫度下 攪拌2小時後，再添加5.0 g(3l mmol)一氣化碘於約1〇…甲 醇中之溶液。 再攪拌2小時後’將溶液傾入5〇〇 ml碳酸氫鈉水溶液中 且在劇烈攪拌下使用硫代硫酸鈉處理（分批添加）混合物直 至混合物脫色（紅色至黃色）。 分離有機相’經由硫酸鈉乾燥且藉由在減壓下蒸發移除 溶劑。接著在乙腈中濕磨所得固體，冷卻懸浮液且藉由過 渡分離固體，得到30.7 g米色粉末狀之6_氣_2_(4_氟笨 143949.doc •24- 201033209 基）-3-填-8 -甲基咪唆并[1，2-6]°荅p井。 MP : 190-192。。 !H NMR (CDC13) δ: 8.05 (dd, 2H); 7.10 (pt, 2H); 6.90 (s, 1H); 2.65 (s，3H) ppm。 步驟1.4 6-氯-2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-[l-苯基磺醯 基）-1/7-吡咯并[2,3-ό]吡啶-4-基]咪唑并[1，2-6]嗒喷
將[1，1·-雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（II)及二氣曱烷之〇.95 g(1.2 mmol)錯合物添加至 5.00 g(12.9 mmol)之 6-氯-2-(4-說 苯基）-3-埃-8-甲基口米。坐并[1，2-6]塔 11 井、5.95 g(15.5 mmol) 之1-(苯基磺醯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2- 基）-1//-吡咯并[2,3-0]吡啶（CAS 942919-24-6)及 12.6 g(38.7 mmol)碳酸鉋於四氫呋喃及水（9/1)之50 ml混合物中之混合 物（其先前已經在氬氣下脫氣）中。 在回流下加熱混合物18小時，接著傾入300 ml水。用二 氣甲烷萃取產物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在 減壓下蒸發移除溶劑。接著用矽膠管柱（200 g)層析（用二 氯甲烷、甲醇及氨水（97/3/0.3)之混合物溶離）所得栗褐色 固體’從而在於異丙醚中濕磨、冷卻、過濾及乾燥後得到 143949.doc -25· 201033209 5.99 g黃色粉末狀6-氣-2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-[l-(苯基磺 醯基）-1丑-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基]咪唑并[1，2-0]嗒畊。
MP ： 226-228〇C lU NMR (CDC13) δ: 8.65 (d, 1H); 8.30 (d, 2H); 7.6 (m, 7H); 7.05 (m，3H); 6.10 (d，1H); 2.80 (s，3H) ppm。 步驟1.5 6_氯·2-(4-氟笨基）-8-甲基-3-(1//- η比洛并 [2,3-6]。比咬-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒>1井
將〇.32 ml(l.9 mmol)之氫氧化鈉之6N水溶液添加至〇5〇 g(0.97 mmol)之6-氯-2-(4-氟苯基）_8_甲基_3·π_(苯基磺醯 基）-1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基]咪唑并Π，2_6]嗒畊於曱醇 及幾毫升四氫呋喃之10 ml混合物中之懸浮液中。混合物 逐漸變為均質且攪拌反應物30分鐘。用1〇〇 ml水稀釋反應 介質且用二氣曱烷萃取產物。分離有機相，經由硫酸鈉乾 燥且藉由在減壓下蒸發移除溶劑。接著用矽膠管柱（35 g) 層析（用二氣甲烷、甲醇及氨水（95/5/〇 5)之混合物溶離）所 得橙色固體，從而在於異丙醚中濕磨、冷卻、過濾及乾燥 後得到0.293 g黃色粉末狀6_氣_2-(4氟苯基）_8甲基小⑽_ 吡咯并[2,3功]吡啶-4-基）咪唑并嗒畊。
MP ： 226-228〇C 143949.doc -26- 201033209 lH NMR (CDC13) δ: 9.5 (si, 1H); 8.40 (d, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.2 (m, 1H); 6.9 (m, 3H); 5.90 (m, 1H); 2.70 (s，3H) ppm 0 步驟1.6 (膺)-2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-[(廣)_5_曱基六氛 °比洛并[3,4-〇]°比嘻·2(1ί〇-基]-3-(1//-°比洛并[2,3-δ]η比咬 _4_ 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊
在密封管中將0.29 g(〇.77 mmol)之6-氯-2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒喷、 0.12 g(0.92 mmol)之（順）-八氫-6i/-2-甲基®比 〇各并[3,4-c]n比 咯（CAS 172739-03-6)及 0.11 ml(0.77 mmol)三乙胺於 4 ml 戊 醇中之混合物在150°C下加熱26小時。 冷卻後，將反應混合物傾入60 ml之鹽酸之1N水溶液中 且用乙酸乙酯洗滌溶液。接著藉由添加氨水鹼化水相且用 二氣甲烷萃取產物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由 在減壓下蒸發移除溶劑。接著用矽膠管柱（35 g)層析（用二 氣甲烷、曱醇及氨水（90/1 〇/1)之混合物溶離）所得栗褐色油 狀物’從而在於二乙醚中濕磨、冷卻、過濾及乾燥後得到 0.101 g米色粉末狀2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-[(/#)-5-甲基六 氫吡咯并[3,4-4。比洛_2(1丑)-基]-3-(1开-°比咯并[2,3-6]吼 143949.doc -27- 201033209 咬-4-基）咪唾并[ι，2-6]4ρ井。 MP : 255°C (分解） NMR (DMSO-d6) δ: 11.7 (s，1H) 8 35 1U、 ’，m (d，1H); 7.50 (m 2H); 7.40 (d，1H); 7_3〇 (d，1H); 7.1 5.90 (d，1H); 3.50 (m，2H); 3.20 (dd, 2H). 2.60 (s，3H); 2.45 (m，2H); 2.40 (m，2H). ppm ° (Pt5 2H)； 6.90 (m, 1H); 2.85 (m，2H); 2.20 (s, 3H)
實例化合物）：2-甲基，)_3_甲基旅嗓小基]」 (1丑-吡咯并[2,3功]吡啶-4-基）咪唑并[12七嗒畊
步驟2.1. 6-氣-3-碘-2-甲基咪唑并π，2_6]嗒畊
將10.2 g(62.7 _〇1)-氣化埃於2〇 ml甲醇中之溶液添加 至7·00 _.8 mmol)之6_氣_2_甲基咪唾并[12·小荅訇a" 14793”於300 ml氯仿中之溶液（冷卻至〇。〇中。接著將-反應物在環境溫度下靜置16小時接著傾入5%硫切酸納 · 溶液及碳酸氫納之混合物中。用二氣甲烧萃取產物，經由 硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下蒸發溶劑。 用乙腈濕磨固體殘餘物，接著藉由過瀘分離，從而在乾 143949.doc .28- 201033209 燥後得到8.5 g黃色固體狀6_氯_3_碘-2-甲基咪唑并[1,2-6] 每P井。 4 NMR (CDC13) δ·· 7_80 (d，1H); 7.1〇 (d，1H); 2.55 (s，3H) ppm 〇 步驟2.2. 6_氣-2-曱基-3-{l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-1付- 吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基}咪唑并[u-ft]嗒啩
將二氯化[1，1'_雙（二苯膦基）二茂鐵]把（II)及二氣甲烷之 0.12 g(〇.14 mmol)錯合物添加至 0.470 g(l.60 mmol)之 6-氯-3-碘-2-曱基咪唑并[12_h嗒畊、〇 765 g(1 92 mmol)之 l-[(4-甲基苯基）磺醯基]_4_(4,4,5,5_四曱基4,3,2-二氧硼 咪-2-基）-1//-吡咯并[2,3-Z>]吡啶（CAS 916176-50-6)及 1.56 g(4·80 mmo1)碳酸铯於四氫呋喃及水（9/1)之10 ml混合物中 之混合物（其先前已經在氬氣下脫氣）中。在回流下加熱混 合物18小時，接著傾入1〇〇 ml水中。用二氯甲烷萃取產 物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在減壓下蒸發移 除溶劑。接著用經胺基丙基接枝之矽膠管柱（幻见好2 : 3〇 g) 層析（用二氣甲烷及石油醚（70/30)之混合物溶離）所得栗褐 色固體，得到〇·42 g白色粉末狀6_氯_2_甲基甲基 苯基）磺醯基]>!丑-吼咯并[2,3_6]η比啶_4_基丨咪唑并嗒 143949.doc -29· 201033209 p井。 MP : 138-140。。 lU NMR (CDC13) δ: 8.50 (d, 1H); 8.10 (d, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.25 (d, 2H)； 7.05 (d, 1H); 6.30 (d, 1H); 2.45 (s，3H); 2.35 (s，3H) ppm。 步驟2.3. 2-甲基-6-[(ii)-3-曱基哌嗪-1-基]_3_{1_[(4_曱基 苯基）續酿基]-1汉-°比洛并[2,3-6]11比咬-4-基}咪。坐并[12-办] 塔口井
將 0.325 g(0.97 mmol)之 6-氯-2-甲基-3-{1-[(4_ 曱基苯基） %醯基]-1//-°比>»各并[2,3-6]<»比咬_4_基}咪哇并[ι，2_6]塔p井、 0.15 g(1.5 mmol)之（2i?)-2-曱基哌嗪及 〇.1〇 ml(〇 74 mm〇1)❹ 三乙胺於5 ml戊醇中之混合物在15〇t：回流下加熱3天。用 100 ml之鹽酸之丨\水溶液稀釋反應介質且用乙酸乙酯洗滌 溶液。接著藉由添加氨水鹼化水相且用二氣甲烷萃取產 物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在減壓下蒸發移 除溶劑。接著用妙膠管柱（35 g)層析（用二氣甲烷、甲醇及 氨水（90/10/1)之混合物溶離）所得栗褐色油狀物，在乾燥後 得到0.293 g黃色油狀2·曱基_6[(3Λ)3甲基哌嗪小基]弘 143949.doc -30- 201033209 {l-[(4-甲基苯基）磺醯基]_1/f_吡咯并[2,3功]吡啶_4_基}咪唑 并[1，2-6]嗒畊。 *H NMR (CDCI3) δ: 8.60 (d, 1H); 8.20 (d, 2H); 7.80 ( d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 3.8 (m, 2H); 2.9 (m, 1H); 2.7 (m, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.35 (m，1H); 2.25 (sl，1H); 0.95 (d，3H) ppm。 步驟2.4. 2-甲基甲基哌嗪基;比咯并 [2,3-ό]β比咬-4-基）咪唾并[1，2_6]„荅_
將0.20 ml( 1.6 mmol)之氫氧化鈉之6Ν水溶液添加至0.300 g(0.60 mmol)之2-曱基_6_[(3心_3_甲基哌嗪 甲基苯基）磺醯基]比咯并[2Ή β比啶_4基}咪唑并 [1，2-ό]4ρ井於5ml曱醇中之溶液中。
MP ： 202-204〇C 143949.doc -31 · 201033209 [a]D=+29.0o(CH3OH，c= 0.683 g/100 ml) NMR (CDC13) δ: 8.35 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.5〇 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 6.30 (d, 1H); 3.85 (m, 2H); 2.9 (m, 1H); 2.7 (m, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.35 (m, 1H); 2.2 (si, 1H); 0.95 (d，3H) ppm 0 實例3(第6號化合物）：2-(4-氟苯基）-6-[(3及)-3-甲基哌嗓 基]-3-(1孖-吼咯并[2,3-Z»]«tb啶-4-基）咪唑并[1，2幼]嗒呼
步驟3 · 1 · 6-氣-2-(4-1苯基）-3-換味嗤并[1,2-6]塔井
將6.61 g(40.9 mmol)—氣化峨於40 ml氣仿中之溶液快速 逐滴地添加至5.20 g(21.0 mmol)之6-氯-2-(4-氟苯基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊（CAS編號：244081-70-7)於130 ml氣仿中之 溶液（冷卻至〇°C )中。在返回環境溫度後且在攪拌4小時 後’用硫代硫酸鈉之5%水溶液處理混合物。用二氯甲烧 萃取產物，藉由經由疏水性過濾濾筒過濾來乾燥有機相且 在減壓下濃縮有機相。在乙腈中濕磨殘餘物，在過濾且用 二異丙醚沖洗後分離固體。在真空下乾燥後分離57 g米色 143949.doc -32· 201033209 粉末。
MP ： 215〇C ^ NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (m; 3H)，7 4〇 (m，3H) ppm。 步驟3_2. 6_氣-2-(4-氟苯基）-3-{l-[(4-曱基苯基）績醯 基]-li/-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基}咪唑并嗒畊
將二氣化[1，1’_雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀（π)及二氣甲烷之 0.15 g(0.19 mmol)錯合物添加至 〇 782 g(2〇9 mm〇1)i6_ 氯-2-(4-氟苯基）_3_碘咪唑并[my嗒畊、1〇〇 g(251 mmol)之1-[(4_甲基苯基）磺醯基]_4_(4 4,5,5四甲基_i 3 2_ 二氧硼咮-2-基）-1尺_吡咯并[2 3_6]吡啶（CAs 916176_5〇_6) ® 及2·05 g(6·28 mm〇l)碳酸铯於四氫呋喃及水（9/1)之15 ml混 合物中之混合物（其先前已經在氬氣下脫氣）中。在回流下 加熱/tt·合物1 8小時，接著傾入1 〇 〇 水中。用二氯甲烧萃 取產物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在減壓下蒸 發移除溶劑。接著用經胺基丙基接枝之矽膠管柱: 30 g)層析（用二氯曱烷及石油醚（70/30)之混合物溶離）所得 栗褐色固體，得到0.62 g白色粉末狀6_氣_2_(4_氟苯基）_3_ U-[(4-甲基苯基）磺醯基比咯并[2,3功]吼啶_4_基}咪唑 143949.doc • 33- 201033209 并[1，2-6]嗒畊。
MP ： 244-246〇C NMR (CDC13) δ: 8.50 (d，1H); 8.05 (d，2H); 7.95 ( d 1H); 7.55 (d, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.25 (m, 2H); 7.1〇 (dj 1H); 6.30 (t，2H); 5.95 (d，1H); 2.35 (s，3H) ppm。 步驟3.3. 2-(4-氟苯基）-6-[(3幻-3-曱基哌嗪-1-基]_3_{1_ [(4 -甲基苯基）續醯基]-1 n比洛并[2,3-6]°比唆-4-基}咪n坐并 [1,2-6]嗒畊
將 0.330 g(〇.58 mmol)之 6-氣-2-(4-氟苯基甲基 苯基）磺醯基]-1//-吡咯并[2,3功]吼啶-4-基}咪唑并[12_6]嗒 p井、0.116 g(l.l6 mmol)之（2i?)-2-甲基哌嗪及 〇.〇8 ml(〇 6 mmol)三乙胺於5 ml戊醇中之混合物在回流下加熱μ小 時。用1〇〇 ml鹽酸水溶液稀釋反應介質且用乙酸乙酯洗滌 溶液。接著藉由添加氨水鹼化水相且用二氯甲烷萃取產 物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在減壓下蒸發移 除溶劑。接著藉由矽膠管柱（35 g)層析（用二氣甲烷、甲醇 及乱水（95/5/0.5)之混合物溶離）純化所得栗褐色固體，在 乾燥後得到0.232 g黃色粉末狀2_(4_氣苯基）_6_[⑽小甲基 143949.doc 201033209 哌嗪-1-基]-3-{l-[(4-甲基苯基）磺醯基卜比咯并[2,3_ό] °比咬-4-基}咪-坐并[1，2-Ζ>]°荅》井。
ΜΡ ： 253-256〇C ]H NMR (CDC13) δ: 8.85 (d, 1H); 8.20 (d, 2H); 7.85 ( d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.35 (m, 2H); 7.0 (m, 3H); 6.20 (d5 1H); 3.9 (m, 2H); 3.1 (m, 1H); 2.9 (m, 3H); 2.55 (m，1H); 2.50 (s，3H); 1.8 (si); 1.10 (d，3H) ppm。 步驟 3.4. 2·(4-氟苯基）_6-[(3/?)-3-甲基旅嗪-1-基]-3-(ii/_ 0比嘻并[2,3-Z>]"比咬-4-基）咪唾并[ι，2-6]°荅口井
將0.13 ml(〇.76 mmol)之氫氧化鈉之6N水溶液添加至步 驟 3.3 中獲得之 0 230 g(〇.40 mmol)之 2-(4-氟苯基）-6-[(3/?)- ❹ 3_曱基哌嗪-卜基]-3_{l-[(4-曱基苯基）磺醯基Wi/-吡咯并 [2,3-0]。比啶_4-基}咪唑并[1，2-办]嗒畊於5 ml甲醇中之溶液 中。將混合物在60。(：下加熱30分鐘接著傾入1〇〇 mi水中。 用一氣曱烧萃取產物。分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉 由在減壓下蒸發移除溶劑。在乙腈中使所得殘餘物再結 晶，在乾燥後得到〇.156 g之2气4_氟苯基甲基哌 嗪-1-基]-3-(1//-吡咯并[2,34]吡啶_4_基）咪唑并[Lhy嗒 口井〇 143949.doc -35- 201033209
MP ： 285-287〇C
[a]D=+4.8°(二氯甲烧 ’ c==〇 998 g/1〇〇 ^1) 】H NMR (CDC13) δ: 9.3 (sl，1H); 8 35 (d，1H); 7 85 (d,出); 7.50 (m, 2H); 7.30 (d，1H); 7·15 (d, 1H); 6 〇85 (m，4H); 6 〇 (s, 1H); 3.80 (m, 2H); 3.45 (s, 1H); 2.95 (s, 1H); 2.80 (m, 3H); 2.40 (m, 2H); 1.00 (<j，3H) ppm。 實例4(第13號化合物）：2_{4_丨2_(4_氟苯基）_8_甲基 吡咯并[2,3劝】吡啶-4-基）咪唑并嗒畊_6基】哌嗪^ 基}乙醇
步驟4.1. 2-{4-[2-(4-氟苯基）_8>甲基 [苯基磺酿 并[1，2-6]嗒畊_6_基] 基]-li/-吡咯并[2,3_6]吡啶-4-基}咪唑 哌嗪-l-基}乙醇
.4中插述之方法製 將0.530 g(l.〇2 mmo1)根據實例1步驟 143949.doc -36 - 201033209 備之6-氯-2-(4-氟苯基）-8-甲基_3-[1-(苯基磺醯基）_丨好吡咯 并[2,34]吡啶-4-基]咪唑并[12_杓嗒畊、〇 266 g(2 mmoDiH]·羥乙基）哌嗪（CAS 1〇3 76 4)及 〇14 mmol)二乙胺於5 ml戊醇中之混合物在15〇〇c下攪拌2天。 用20 ml鹽酸水溶液稀释反應介質且用乙酸乙酯洗滌溶 液。接著藉由添加氨水驗化水相且用二氣甲烷萃取產物。 分離有機相，經由硫酸鈉乾燥且藉由在減壓下蒸發移除溶 劑。接著藉由矽膠管柱（40 g)層析（用二氣甲烷、甲醇及氨 水（95/5/0.5)之混合物溶離）純化所得棕色油狀物，從而得 到0.220 g非晶形粉末狀2_{4_[2_(4_氟苯基）_8•甲基(卜 [笨基續醯基]-Ι/ί-η比"各并[2,3-6]吼啶-4-基}咪唑并[丨，2功]嗒 畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇，其用於後一步驟。 'H NMR (CDC13) δ: 8.40 (d, 1H); 8.15 (d, 2H); 7.6-7.3 (m, 7H); 6.85 (pt, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.05 (d, 1H); 3.6 (m, 2H); 3.3 (m, 4H), 2.6 (s，3H); 2.5 (m，6H) ppm。 ❹ 步驟4.2. 2_{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基吡咯并 [2,3-ό]«比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌嗪_ι_基）乙醇
將0.12 ml(0_72 mmol)之氫氧化鈉之6N水溶液添加至0 22 g(0.36 mmol)之 2-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基[苯基磺醯 143949.doc -37· 201033209
且藉由在減壓下蒸發移除溶劑。接著藉由矽膠管柱（4〇 g) 層析（用二氯甲烷、曱醇及氨水（95/5/0·5)之混合物溶離）純 化所得淡黃色殘餘物，從而在於丨0 ml乙腈中結晶、過濾 及乾燥後得到0.110 g之2-{4-[2-(4-氟笨基）-8-曱基-3-(1丑-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[124]嗒畊-6-基]哌嗪_1_ 基}乙醇。
MP ： 239-242〇C !H NMR (CDC13) δ: 8.35 (d, 1H); 7.55 (2d, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.20 ( s, 1H); 7.10 (pt, 2H); 5.90 (d, 1H); 4.40 (t, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.3 (m, 4H); 2.60 (s, 3H); 2.50 (m，4H); 2.40 (t，2H) ppm。 實例5(第35號化合物）：9_[2-(4-氟苯基）-3-(1丑·咐*咯并[23_ 办】咐•咬基）喃嗅并塔呼-6·基】_2,9_二氮雜螺【§·5】十 一燒
步驟5.1. 9-{2-(4-氟苯基）-3-[1-(4-甲基苯基磺醯基）_1//_ 143949.doc -38· 201033209 0比疼并[2,3-6]'»比咬_4-基]°米°坐并[1，2-6]°荅'1井-6-基}_2,9-一乳 雜螺[5.5]十一烷_2_甲酸第三丁酯
將0.15 g(0.29 mmol)根據實例3步驟3 ·2十描述之方法製 備之6-氯-2-(4-氟苯基）_3-[1-(4-甲基苯基磺醯基）-1丹^比咯 并[2,3-6]吡啶-4-基]咪唑并[1，2-閃嗒畊、0.337 g(1.15 mmol)之2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷_2·甲酸第三丁酯鹽酸鹽 (1:1)(CAS 1023301-88-3)及 0.224 g(l.7 mmol)二異丙基乙 胺於2 ml戊醇中之混合物在14〇°C回流下加熱40小時。接 著在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析法（用二氯甲 φ 烷、甲醇及氨水（100/0/0至9〇nwi)之梯度溶離）純化殘餘 物，從而在於甲醇中結晶後得到〇 19〇 „^之9_{2_(4_氟苯 基）-3-[1-(4-曱基苯基磺醯基）D比咯并[2,3_6]d比啶_4·基] 咪唑并[1，2-刎嗒畊-6-基卜2,9_二氮雜螺[5 5]十一烷_2_甲酸 第三丁酯。 步驟5·2. 9-[2-(4-氟笨基）_3_(说。比π各并[2,3骨比咬_4_ 基）味》坐并Π，2-小荅啡-6-基]_2,9_二氮雜螺[55]十一炫_2甲 酸第三丁酯 143949.doc •39- 201033209
將步驟5.1中獲得之9_{2_(4_氟苯基）3 [ι (4·甲基苯基績 醯基）-1好-吡洛并[2,3-6]吡喷_4_基]咪唑并[12_小荅畊_6_ 基卜2,9-二氮雜螺[5.5]十一燒_2_曱酸第三丁醋溶解於甲醇 及四氫呋喃（2/1)之3 ml混合物中且用〇 〇9 ml(〇 54贿叫之 氫氧化鈉之6N水溶液在6(rc下處理丨小時3〇分鐘。在減壓 下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於3 ml水中。用3…二氣甲烷 萃取產物2次。經由硫酸鈉乾燥有機相且藉由在減壓下$ 發移除溶劑。接著藉由矽膠管柱（4 g)層析（用二氣甲烷‘、'' 甲酵及氨水（95/5/0.5至90/10/1)之梯度溶離）純化所得殘餘 物，從而在於10 ml乙腈中結晶、過濾及乾燥後得到〇 〇6 ^ 之9-[2-(4-氟苯基）-3-(1//-吼咯并[2,3-6]»比啶-4-基）咪唑并 [1，2-6]»荅>1井-6-基]-2,9-二氮雜螺[5.5]^--烧-2-曱酸第二 丁 酯。 MP ： 192-193〇C M+H=582 lU NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)； η 5〇 2H); 7.40 (d，1H); 7.30 (m，2H); 7.10 (pt，2H); 5.85 (d 1H); 3.55 (si); 3.40-3.10 (m); 1.2-15 (m) ppm。 ， 步驟 5.3. 9-[2_(4_ 氟苯基）-3-(1//-»比洛并[2,3_6] D比咬 4 基）咪唑并[l，2-6]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5·5]十—烷 143949.doc -40- 201033209
在環境溫度下經18小時使用5 ml之3N鹽酸水溶液處理 〇·20 mg(〇.34 mmol)之9-[2-(4-氟苯基）_3-(1孖_吡咯并[2 3 办] °比啶-4-基）咪唑并Π，24]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5 5]十一 院-2-甲酸第三丁酯。將反應介質傾入2〇 ml水中且藉由添 參 加濃氫氧化納中和。接著用二氯甲烷萃取產物，接著經由 硫酸鈉乾燥有機相且藉由在減壓下蒸發移除溶劑。 接著藉由矽膠管柱層析（用二氣曱烷、曱醇及氧水 (90/10/1)之混合物溶離）純化所得殘餘物，得到〇〇7 〇 9-[2-(4- I苯基）-3-(1//- η比哈并[2,3-6] η比咬基）咪唾并 [1，2-6]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一貌。
ΜΡ ： 279-280〇C NMR (DMSO-d6) δ: 11.7 (s, 1H); 8.35 (d, 1H); 7.95 (d ® 1H)； 7.50 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.30 (mj 2H)； y.l〇 (pt> 2H); 5.90 (d, 1H); 3.4-3.25 (2m, 4H); 2.6 (m, 4H); I.6-I.35 (2m, 8H) ppm ° 實例6(第36號化合物）：2_(4-氟苯基）_6_(4吡咯啶4基哌 啶-1-基）-3-(1好-吡咯并【2,34]吡啶-4-基）咪唑并[ny嗒畊
143949.doc •41 - 201033209 步驟6.1. 2-(4-氟苯基）_6_(4_吡咯啶-丨-基哌啶“基）_3_ [1-(4-曱基苯基磺醯基比咯并[23δ]η比啶_4_基]咪唑并 [1,2功]嗒，
將o.l5 g(0.29 mmol)根據實例3步驟32中描述之方法製 備之6-氯-2-(4-氟笨基）-3-[1-(4-甲基苯基磺醯基）比咯 并[2,3-6]吼啶-4·基]咪唑并[nq嗒畊及〇 179 g〇 16 mmol)之4-吡咯啶_i_基哌啶之混合物在14(rc回流下加熱4〇 小時。冷卻反應介質。在1 ml二異丙醚中濕磨冷卻時形成 之晶形固體且藉由離心分離且移除上清液，從而得到 0.144 g之2-(4-氟苯基）-6-(4-吡咯啶-丨_基哌啶基） (4-甲基苯基磺醯基）_ 1/f_ „比咯并[2 3_6] „比啶_4基]咪唑并 [1，2-6]塔井，在不經額外純化下用於剩餘合成。 M+H=636 步驟6.2. 2_(4-氟苯基）-6_(4-'比咯啶-1·基哌啶_丨_基）_3_ (1//-"比咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊
將步驟6_1中獲得之2-(4-氟苯基）-6-(4-吡咯啶基哌 143949.doc •42· 201033209 咬1基）3 [1-(4-尹基苯基績酿基）万·_ 〇比洛并3办]吼 啶基]咪唑并[1，2功]嗒啼溶解於甲醇及四氫呋喃（2/1)之3 ml混合物中，接著使用〇 〇9 ml(〇 54 mm〇1)之氫氧化鈉之 6N水溶液在60°C下處理1小時30分鐘。蒸發溶劑且將殘餘 物溶解於3 ml水中。用3 ml二氣甲烷萃取產物2次。經由硫 酸納乾燥有機相且藉由在減屢下蒸發移除溶劑。接著藉由 石夕膠管柱（4 g)層析（用二氣甲燒、曱醇及氨水（9 5/5/〇 5至 90/10/1)之梯度溶離）純化所得殘餘物，從而在於1〇m丨乙猜 ® 中結晶、過濾及乾燥後得到0.064 g之2-(4-氟苯基）-6-(4-吡 哈变-1-基派咬-1-基）-3 - (1付-π比略并[2,3-6]°比咬-4-基）咪〇坐 并[1，2-6]嗒畊。 ΜΡ : 261-264。。 Μ+Η=582 NMR (DMSO-d6) δ: 11.7 (s，1H); 8.35 (d, 1H); 7.95 (d 1H); 7.50 (m，2H); 7.40 (d，1H); 7.30 (m，2H); 7.10 (pt， φ 2H); 5.85 (d，1H); 2.9 (m，2H); 2.45 (m，4H); 2.15 (m，1H); 1.85 ( m，2H); 1.7 (m，4H), 1.4 (m，2H) ppm。 實例7(第16號化合物）：（及)4-(442-(4-氟苯基）_8_甲基_3_ (1丑-吡咯并[2,3乃】吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6】嗒哜_6_基1哌嗪-1-基}丙-醇
143949.doc -43- 201033209 步驟7.1. (i?)-l-(4-苯甲基哌嗪-1-基）-2_羥基丙-1-酮
將 10.3 g(87.2 mmol)之（及）-乳酸乙醋（CAS 7699-00-5)及 15.3 g之苯曱基哌嗪（Cas 2759-28-6)之混合物在微波爐中 150°C下加熱2小時。冷卻反應介質且經由矽膠濾筒層析 (用乙酸乙酯及曱酵（99/1接著98/2)之混合物溶離），得到10 g棕色油狀（i〇-l-(4-苯甲基哌嗪-1-基）-2-羥基丙-1-酮》 [a]D=+2.4°(曱醇，c=l g/100 ml) 'H NMR (DMSO-d6) δ: 7.35 (m, 5H); 4.45 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.7 (m, 2H); 3.55 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.5 (m, 4H); 1.35 (d，3H) ppm ° 步驟7.2. (β)-1-(4-苯曱基略嗪-1-基）丙·2-醇
將12.8 g(51.7 mmol)之（/?)-1-(4-苯甲基哌嗪-^基卜孓羥 基丙-1 -酮於10〇 ml四氫吱味中之溶液在2〇下伴隨擾拌經 20分鐘逐滴添加至3.9 g(l〇3 mmol)氫化鋰鋁於2〇〇 ml四氮 呋喃中之懸浮液中。觀測到反應介質之溫度增加直至35。 且使反應物溫度降回至環境溫度。30分鐘後，藉由添加水 合硫酸鈉水解過量氫化物，接著過濾混合物且用四氫咬喃 洗滌固體殘餘物。在減壓下濃縮濾液得到U g黃色油狀 143949.doc 201033209 物’將其經由石夕膠濾筒層析（用乙酸乙酯、甲醇及氨水 (95/5/0.5)之混合物溶離），產生6 4 g黃色油狀（幻-卜㈠-苯 甲基派嗪-1-基）丙-2-醇。 [a]D=-20.5°(曱醇 ’ c==〇」g/1〇〇 ml) H NMR (CDC13) δ: 7.25 (m, 5H); 4.20 (d, 1H); 3.70 (m, lH);3.45(s，2H);2.4&2.2(m，10H);1.0(d，3H)ppm。 步驟7.3.(及)-1-(哌嗪-1-基）丙-2-醇二鹽酸鹽
❹ HO、'， 在 2.95 g碳上虱氧化纪（panadiurn hydroxide-on-carbon) (CAS 12135-22-7)存在下，在環境溫度，6〇 psi氬壓下氫化 6.2 g(26.5 mmol)之⑻+⑷苯甲基哌嗪_卜基）丙_2_醇於6〇 ml甲醇中之溶液歷時2小時。接著經由布赫納（Btichner)漏 斗過濾混合物且在減壓下濃縮濾液得到3.8 g黃色油狀物。 在約60 ml異丙醇中稀釋油狀物且藉由添加鹽酸於異丙醇 ® 中之5_6N溶液來酸化溶液。攪拌沈澱1 5分鐘且藉由過濾分 離’在乾燥後得到4.97 g白色粉末狀（R)_i_(哌嗪_ι_基） 丙-2-醇二鹽酸鹽。 MP : 222-224X： [a]D=-29.2°(曱醇，c = 1 g/i〇〇 mi) *H NMR (CDCI3) δ: 3.8 (m, 1H); 2.9 (m, 3H); 2.65 (m, 4H); 2.35及 2.2 (m及 m, 3H); 1.15 (d，3H) ppm. 步驟7.4_ 氟苯基）·8-甲基-3比咯并 143949.doc -45- 201033209 } [2,3·6]吡啶_4·基）_咪唑并 丙-2-醇
Π，2-6]嗒咔_6_基]哌嗪卜基 將 0.450 g(i 19 mmol)根墟眚 供夕"， 嫩據實例1步驟1·5中描述之方法製 備之6-氯-2-(4-氟苯基）_8•曱美 ；甲基一3-(1孖_吡咯并[2,3-6]吡啶-4- 基）咪唾并Π，2·十Η、咖似38咖叫之⑻钟辰 丙·2_醇二鹽酸鹽及〇98 mi二異丙基乙胺於5…二 f 之㈣在8代下加熱7天。冷卻後，將反應混 口物傾入水中且用乙酸乙酯萃取產物。接著經由硫酸鈉乾 燥有機相’接著在減壓下濃縮有機相。接著藉由矽膠層析 (用一氣曱燒、甲酵及氨水（95/5/0.5)之混合物溶離）純化所 得褐色殘餘物，在於40 ml乙腈中再結晶、過濾及乾燥後 產生0.04 g之（及）_1-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(l/f-吼咯并 [2,3-6]吡啶基）咪唑并[1,2-6]嗒畊_6_基]哌嗪-l-基}丙-2- 醇。
ΜΡ ： >3 50〇C 甲醇，c = 0·09 g/l〇〇 ml) *H NMR (DMSO-d6) δ: 11.7 (broad s, 1 H); 8.35 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.10 (m, 2H); 5.85 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 143949.doc -46 · 201033209 3.35 (m, 4H+H2〇)； 2.60 (s} 3H)； 2.40 (m, 4H+DMSOd5); 2.25 (m，2H); 1.05 (d，3H)。 實例8(第17號化合物）：〇S)-l-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(1丑-吼咯并[2,3乃】吡啶-4-基）咪唑并嗒畊·ό_基]哌 嗪-1-基}丙-2-酵
步驟8.1. (5>1-(4-苯甲基旅嗪-1-基）·2-羥基丙-1-酮
將6.008(50_8 111111〇1)()5)-乳酸乙酯（〇八8 687-47-8)及9.85 g(5〇‘8 mmol)苯甲基哌嗪（CAS 2759-28-6)之混合物在微波 爐（300W)中14(TC下加熱1小時。冷卻反應介質，接著將其 經由碎膠濾筒層析（用二氣甲烷、曱醇及氨水（95/5/0.5)之 混合物溶離），得到7 g黃色油狀物。在丙酮中稀釋此油狀 物且藉由添加鹽酸之異丙酵溶液形成（S)· 1 _(4_苯甲基哌 嗪-1-基）-2-羥基丙-丨―酮鹽酸鹽。藉由過濾分離所形成之白 色沈源：’接著將其溶解於水中且使用氨水處理。接著使用 一氯甲燒萃取產物，經由硫酸鈉乾燥溶液且在減壓下蒸發 溶劑’產生3.7 g無色油狀（幻4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基）_2-羥 143949.doc -47- 201033209 基丙-1 -嗣。 [a]D=-2.2(曱醇，c=1.56 g/100 ml) !H NMR (CDC13) δ: 7.25 (m, 5H); 4.35 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.6 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.4 (m, 4H); 1.25 (d, 3H) ppm ° 步驟8.2. (5)-1-(4-苯曱基哌嗪-1-基）丙_2_酵
將 3.70 g(14.9 mmol)之（5)-1-(4-笨曱基-哌嗓-^基）·〉羥 基丙-1-0¾於100 ml四氫°夫喃中之溶液在2〇°c下伴隨擾拌逐 滴添加至1.13 g(29· 8 mmol)之氫化敛鋁於2〇 mi四氫吱喊中 之懸浮液中。使反應物溫度降回至環境溫度。2小時後， 藉由添加水合硫酸納水解過量氫化物，接著過渡混合物且 在減壓下濃縮濾液。經由矽膠濾筒層析（用甲醇及氨水於 二氣甲烷中之混合物（100/0/0至95/5/0.5)溶離）所得油狀 物’產生1.2 g黃色油狀（5)-1-(4-苯甲基-哌嗪-n — 基）丙 醇。 [a]D=+23.2°(甲醇，c=：i g/100 ml) *H NMR (CDCI3) δ: 7.3 (m, 5H); 3.85 (m, 1H); 3.65 (s, 2H); 2.8-2.2 (m，10H) 1.15 (d，3H) ppm。 步驟8.3. (5)-1-(哌嗪·ι_基）丙-2-醇
HO 143949.doc •48- 201033209 在0.6 g氫氧化鈀存在下，在環境溫度，5〇卩以氫壓下氫 化1.2 g(5.1 mmol；)之苯甲基哌嗪]基）丙_2·醇於％ ml甲醇中之溶液歷時2小時。接著經由布赫納漏斗過遽混 合物且在減壓下濃縮濾液得到〇 5 g黃色油狀物。 [a]D=+30.5°(甲醇，c = 1 g/100 mi) H NMR (CDC13) δ: 3.8 (m, 1H); 2.8 (m, 4H); 2.65-2.05 (m, 8H) ; 1.05 (d，3H) ppm。 步驟8.4. 氟苯基）_8_甲基比咯并 [2,3-6]吼啶·4-基）-咪唑并[l，2-6]嗒啡-6-基]哌嗪-l-基} 丙-2-醇
將0.300 g(〇,79 mm〇1)根據實例1步驟1 5中描述之方法製 備之6-氯-2-(4-氟苯基）_8_甲基-3-(1 i/-"比咯并[2,3-b]吡啶-4-基）咪唑并[1，2_6]嗒啩、0.345 g(l_59 mmol)之（幻-1-(哌 秦丨_基）丙-2-醇及0.45 ml(3.18 mmol)二異丙基乙胺於5 ml 戊醇中之溶液在1 50°C下加熱8天。冷卻後，將反應混合物 傾入1N鹽酸水溶液中且用乙酸乙酯洗滌水相。接著使用氨 水溶液驗化水相且用二氯甲烷萃取產物。接著經由硫酸鈉 乾燥有機相’接著在減壓下濃縮。接著經由矽膠濾筒層析 (用二氣曱烷、甲醇及氨水（95/5/0.5)之混合物溶離）純化所 143949.doc • 49· 201033209 得褐色殘餘物’在於乙腈中再結晶、過濾及乾燥後產生 0.05 g 之 〇S)-i_{4_[2-(4-氟苯基）_8_ 甲基-3-(^ n比咯并 [2’3-6]°比咬-4-基）味嗤并[1，24]嗒畊_6_基]哌嗪_1_基}丙_2_ 醇。
MP ： >350〇C
[a]D=+13.9°(曱醇，c=0.2g/1〇〇ml) H NMR (DMSO-d6) δ: \\j (broad s, 1H); 8.35 (d, 1H); 7.50 (m，2H); 7.40 (m，1H); 7 3〇 (dd, 1H); 7 2〇 (s, 1H); 7.10 (m, 2H); 5.85 (m, lH)； 4.30 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 〇 3.35 (m, 4H); 2.60 (s5 3H); 2.40 (m , 4H); 2.25 (m, 2H); 1.05 (d, 3H)。 以下表1說明根據本發明之許多化合物之化學結構及物 理性質。 此表中： 在行 「鹽 ，Φ ，「 士 」甲 表示游離驗形式之化合物，而 ❹ HC1」表不鹽酸鹽形式之化合物且括號之間的比率為 酸：驗比率。 灯「MP C」記錄產物之熔點，單位為攝氏度。「n.d」 意謂未測出炼點。 行記錄在589 nm波長下表中化合物之旋光度分析結 果’括號之間所指示之溶劑對應於用以執行旋光度量測 的溶劑，單位為度 ,t _ ^ , 又i子母 c」私不洛劑之濃度，單位 為§/10〇1111。「]^.八.」表示旋光度量測不適用。 打「m/z」記錄藉由質譜分析法進行產物分析（藉由在 143949.doc •50- 201033209
Agilent LC-MSD捕獲器具上以正離子ESI模式執行之 LC-MS(與質譜分析偶合之液相層析）或藉由使用 DCI-NH3技術藉由MS(質譜分析）直接引入Autospec M(EBE)器具或藉由在Waters GCT器具上使用電子碰撞 技術）所觀測到的分子離子（M+H+)或（M+)。具有星號 「+」之值對應於離子（M+)之偵測。 -「CH3-」表示曱基； -「CH3OH」表示曱醇； -「CH2C12」表示二氯甲烷；且 -「DMSO」表示二甲基亞砜。 表1
編號 NALB r7 Rs r2 鹽 m/z [«]/>0 (c，單位g/ 100 ml ; 溶劑） MP°C 1 (及)-3-甲基哌嗪-1-基 Η Η ch3- - 348 +29 (c=0.683; CH3OH) 202-204 2 3,3-二甲基哌嗪-1-基 Η Η ch3- HC1 (3:1) 362 N.A. 220分解 3 (廣)-3,5-二曱基 »底嗓-1-基 Η Η ch3- HC1 (3:1) 362 N.A. 235分解 143949.doc 51 201033209 編號 NALB r7 Rs r2 鹽 m/z Md(°) (c，單位g/ 100 ml ； 溶劑） MP°C 4 4-異丙基略°秦-1-基 Η Η ch3- HC1 (3:1) 376 ΝΛ. 195 5 (廇>5-曱基六 氫比洛并[3,4-cp 比咯-2(1//)-基 Η Η ch3- HC1 (3:1) *373 N.A. 205分解 6 (i?)-3-曱基哌嗪-1-基 Η Η 4-F- 苯基 - 428 +4.8 (c=0.998; CH2C12) 285-287 7 3-經甲基略唤-1-基 Η Η 4-F- 苯基 444 N.A. 234-238 8 3,3-二甲基哌唤-1-基 Η Η 4-F- 苯基 - 442 N.A. 284-287 9 3,3-二曱基哌嗪-1-基 Η ch3 3-F- 苯基 - 456 N.A. 270-273 10 3,3-二曱基哌嗪-1-基 Η ch3 4-F- 苯基 - 456 N.A. >300 11 (膚)-3,5-二甲基 派嗪-l-基 Η Η 4-F- 苯基 - 442 N.A. 288-290 12 4-(2-羥乙基)哌 嗓-1-基 Η ch3 3-F- 苯基 472 N.A. 201-203 13 4-(2-羥乙基)哌 嗓，1·基 Η ch3 4-F- 苯基 472 N.A. 239-242 (丁醇） 187-198 (乙腈） 14 4-異丙基略唤-1-基 Η Η 4-F- 苯基 - 456 N.A. 271-273 143949.doc -52- 201033209 編號 NALB r7 Rs r2 鹽 m/z Md(°) (c，單位g/ 100 ml ; 溶劑） MP°C 15 4-異丙基旅唤-1-基 Η ch3 4-F- 苯基 - 470 N.A. 285-291 16 經丙 基)_旅嘻_ 1 -基 Η ch3 4-F- 苯基 - 486 -12.6 (c=0.09; CH3OH) >350〇C 17 (5)-4-(2-羥丙 基)-旅嗓-1 -基 Η ch3 4-F- 苯基 - 486 +13.9 (c =0.2; CH3OH) >350〇C 18 6,9-二氮雜螺 [4.5]癸-9-基 Η ch3 4-F- 苯基 - 482 N.A. 293-299 19 4-(1-羥基-2-甲 基丙-2-基)旅唤-1·基 Η H 4-F- 苯基 - 486 N.A. >250〇C 20 4-(2-羥基-2-甲 基丙基)_旅π秦_ 1 -基 Η H 4-F- 苯基 - 486 N.A. 273-276 21 4-(2-羥基-2-甲 基丙基)-旅°秦-1 -基 Η ch3 3-F- 苯基 - 500 N.A. >270〇C 22 4-(2-羥基-2-曱 基丙基)_旅唤_ 1 -基 Η ch3 4-F- 苯基 - 500 N.A. 265-268 23 4-(3-羥基-3-曱 基丁基)-旅唤-1· 基 Η H 4-F- 苯基 - 500 N.A. 73-75 24 (7?)·3 -苯基旅11 秦_ 1-基 Η H 4-F- 苯基 HC1 (3：1) 490 -27 (c=0.714; CH3OH) 215°C分解 143949.doc -53- 201033209
編號 NALB Rt Re r2 鹽 m/z Md(°) (c，單位g/ 100 ml ； 溶劑） MP°C 25 -苯基派嗓_ 1-基 Η Η 4-F- 苯基 HC1 (3：1) 490 +22 :c=0.622; CH3OH) 215°C分解 26 3-苯基旅°秦-1_ 基 Η ch3 4-F- 苯基 504 N.A. 253-257 27 4-苯甲基哌嗪-1-基 Η Η 4-F- 苯基 - 504 N.A. 274-278 28 (揭-5-甲基六 氫-D比11 各并[3,4-c]。比咯-2(1/^)-基 Η Η 4-F- 苯基 - 454 N.A. 238-239 29 甲基六 氫比洛并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基 Η ch3 4-F- 苯基 - 468 N.A. 255分解 30 (廣)-5-(2-輕乙 基)-六氫°比B各并 [3,4-£?]〇比0各-2(1//)-基 Η Η 4-F- 苯基 - 484 N.A. 175-180 31 (葡-5-(2-羥乙 基)-六氮11比11 各弁 [3,4-。]〇比0各-2(1//)-基 Η ch3 4-F- 苯基 - 498 N.A. 271-275 32 基八比口各 并[3,4-6]吼啶-6-基 Η ch3 4-F- 苯基 - 482 +24.4 (c=0.492; CH3OH) >260〇C 33 (械 7aS)-l-曱 基八風* - 6//·11比鳴· 并[3,4-刃《比啶-6_ 基 Η ch3 4-F- 苯基 - 482 -21.8 (c=0.478; CH3OH) >260〇C 143949.doc -54- 201033209 編號 NALB r7 Rs r2 鹽 m/z [«]d(°) (c，單位g/ 100 ml ； 溶劑） MP°C 34 (15,45)-5-曱基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基 Η Η 4-F- 苯基 440 -66.0 (c=0.961; DMSO) 148-168 35 2,9-二氮雜螺 [5.5]十一碳-9-基 Η Η 4-F- 苯基 - 482 W.A. 279-280 36 基） 旅淀-l-基 Η Η 4-F- 苯基 - 482 N.A. 261-264 生物學實例 可根據US 2005/0131012中所描述之程序評估本發明之 化合物抑制酪蛋白激酶1 ε及酪蛋白激酶1 δ磷酸化酪蛋白之 能力。 用於篩選（：Κ1ε抑制劑之ΑΤΡ-33Ρ之濾板分析法： 使用酪蛋白分析法，於活體外過濾ΑΤΡ-33Ρ，來量測化 合物對酵素酪蛋白激酶1ε((：Κ1ε)磷酸化酪蛋白之抑制作 用。 酷·蛋白激酶1ε(0.58 mg/ml)係經由根據熟習此項技術者 熟知之方法進行之醱酵及純化方法獲得或亦可自 Invitrogen CorporationTM獲得（人類 CKls)。 測試5種不同濃度之化合物，以便產生IC5G值，亦即化合 物能夠抑制50%之酵素活性之濃度，或在10微莫耳濃度下 之抑制百分比。 「U」形底Falcon板製法為將5 μί本發明化合物之溶液 143949.doc -55- 201033209 依10、1、0·1、0.01或0.001 μΜ之濃度置於各孔中。由含 於DMSO中濃度為10 mM之儲備溶液於測試緩衝液（50 mM Tris，pH 7.5，10 M MgC12，2 mM DTT及 1 mM EGTA)中 稀釋，來製備本發明化合物在此等各個濃度下之溶液。接 著，添加5 pL去磷酸化酪蛋白，使最終濃度為0.2 pg/gL， 添加20 μΐ CKls，使最終濃度為3 ng/μΐ，且添加20 μΐ與冷 ΑΤΡ混合之ΑΤΡ-33Ρ，使最終濃度為0.02 μ(："μ1(10 μΜ最終 濃度-約2xl06 CPM/孔）。每孔之最終總測試體積等於50 μΐ 〇 將以上提及之「U」形底F alcon®測試板渦旋，且接著在 環境溫度下培育2小時。2小時之後，藉由添加65 μΐ於測試 緩衝液中所製備之ATP(2 mM)之冰冷溶液來中止反應。 接著將100 μΐ反應混合物自「U」形底Falcon®板中轉移 至用25 μΐ冰冷之100% TCA預浸潰的Millipore® MAPH濾板 中〇 輕輕攪動Millipore MAPH濾板且使其在環境溫度下靜置 至少30分鐘，使蛋白質沈澱。 30分鐘後，將濾板用2x150 μΐ之20% TCA、2x150 μΐ之 10% TCA及2x150 μΐ之5% TCA(每板共洗滌6次/每孔900 μΐ)相繼洗務且加以過慮。 使板在環境溫度下乾燥隔夜。接著，每孔添加40 μΐ Microscint-20 Packard®閃爍液且將板以密封方式封閉。接 著用Packard® Topcount NXT閃爍計數器量測每一孔所發射 之輻射，歷時2分鐘，其中量測每孔CPM之值。 143949.doc -56- 201033209 針對各濃度之測試化合物測定抑制酶對磷酸化受質（酪 蛋白）之能力的百分比。使用此等以百分比表示之抑制數 據以與對照組相比計算各化合物之ic5G值。 在此測試系統中，動力學研究測定出ATP之ΚΜ值為21 μΜ。 以下表2給出許多本發明化合物抑制酪蛋白激酶1 ε磷酸 化作用之IC50值。 表2 化合物 編號 CKlsIC5〇(nM) 3 303 6 1-2 35 6 36 5-8
在此等條件下，本發明之最具活性化合物顯示介於1 nM 與2 μΜ之間的1C5。值（抑制50%絡蛋白激酶1ε之酶活性的濃 度）。 可根據製造商之說明書使用FRET(「螢光共振能量轉 移」）螢光測試藉助於「Z'LyteTM激酶分析套組」（參考 PV3670; Invitrogen Corporation™)評估本發明化合物抑制 絡蛋白激酶1 ε及路蛋白激酶1 δ填酸化絡蛋白之能力。 自Invitrogen Corporation獲得所使用之胳蛋白激酶1(人 類 CKls PV3500 及人類(：Κ1δ PV3665)。 將兩端由螢光團供體基團（香豆素）及螢光團受體基團（螢 光素）標記之構成FRET系統之肽受質在漸增濃度之本發明 143949.doc -57- 201033209 化合物存在下藉由酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ在ATP存 在下磷酸化。 用特異性分解肽受質以形成兩個具有較大螢光發射比率 之螢光片段的位點特異性蛋白酶處理混合物。 所觀測到之螢光因此與本發明產物抑制酪蛋白激酶1ε或 酪蛋白激酶1δ磷酸化肽受質之能力相關。 將本發明化合物以不同濃度溶解，自於DMSO中10 mM 之儲備溶液開始，對於酪蛋白激酶1ε而言在含有50 mM HEPS pH 7.5、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、10 mM MgCl2 之緩衝液中稀釋且對於酪蛋白激酶1δ而言補充Trizma Base(50 mM)(pH 8·0)及 NaN3(0.01% 最終濃度）。 使自 Invitrogen CorporationTM獲得之肽受質 SER/THR 11 在2 μΜ最終濃度下發生磷酸化。ATP濃度為KM之4倍，該 KM值對於酪蛋白激酶1ε為2 μΜ且對於酪蛋白激酶1δ為4 μΜ。 在445及520 nm之波長（在400 nm下激發）下量測所發射 之螢光。 以下表3給出許多本發明化合物抑制酪蛋白激酶1 δ磷酸 化作用之IC50值。 表3 化合物 編號 CK18IC5〇(nM) 20 30-42 29 5 36 19 143949.doc -58- 201033209 在此等條件下，最具活性之本發明化合物具有介於1 nM 與2 μΜ之間的lC5〇值（抑制50%酪蛋白激酶1δ之酶活性的濃 度）。 因此可見本發明化合物對酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ 酶具有抑制活性。 用於畫夜節律細胞分析法之實驗方案 藉由每3-4天使培養物（約10-20%匯合）分配於150 cm2經 脫氣聚苯乙稀組織培養燒瓶（Falcon® # 35-5001)上來製備
Mperl-luc Rat-l(P2C4)纖維母細胞培養物且將其在37。(：下 及在5% C02下維持在生長培養基[EMEM(Cellgro # 10-010-CV) ， 10%胎 牛血清 （j?BS ; Gibco # 16000-044) ; 及 50 I.U./ml盤尼西林-鏈黴素（Cellgro # 30-001-C1)]中。 將自如上所述30-50%匯合之Rat-1纖維母細胞培養物獲 得之細胞用含有對勻黴素（zeoein)具抗性（為了穩定轉染起 見）之選擇性標記及由mPer-1啟動子所控制之螢光素酶報 導基因的載體共轉染。24至48小時後，將培養物分配於96 孔板上且維持於補充有50-100 pg/ml勻黴素（invitr〇gen® # 45-(M30)之生長培養基中1〇_14天。藉由將1〇〇 螢光素 (Promega® # Ε1603®)添加至生長培養基中及藉由用
TopCount®閃爍計數器（packard型號# C384V00)分析螢光素 酶活性來評估勻黴素抗性穩定轉染物令報導基因之表現。 使表現勻黴素抗性及由mPer〖所控制之螢光素酶活性的 Rat-Ι細胞純系與50%馬血清[HS (Gibc〇® # i6〇5〇122)] 一 起血清休克同步化且評估晝夜節律報導基因之活性。選擇 143949.doc •59- 201033209
Mperl-luc Rat-1纖維母細胞之P2C4純系來測試化合物。 將根據上述方案所獲得之40-50%匯合之]\4卩61*1-111〇尺&1;-1 (P2C4)纖維母細胞塗鋪於96孑匕不透明組織培養板（Perkin Elmer® # 6005 680)上。使培養物維持於補充有100 pg/ml勻 黴素（Invitrogen # 45-0430)之生長培養基中直至其達到 100%匯合（48-72小時）。接著在37°C及5% C02下使培養物 與 100 μΐ 同步培養基[EMEM(Cellgro # 10-010-CV) ; 100 I.U./ml 盤尼西林-鏈黴素（Cellgro # 30-001-C1) ； 50% HS(Gibco # 16050-122)]同步化歷時2小時。同步化後，在 環境溫度下用 1〇〇 μΐ EMEM(Cellgro # 10-010-CV)沖洗培 養物10分鐘。沖洗後，用300 μΐ C〇2依賴性培養基[C02I (Gibco # 18045-088) ; 2 mM L-麩胺醯胺（€61181"〇# 25-005-C1) ; 100 U.I./ml盤尼西林-鏈黴素（Cellgro # 3 0-001-C1); 100 μΜ螢光素（Promega # E 1603)]置換該培養基。將針對 晝夜節律效應而測試之本發明化合物以0.3%(最終濃度）添 加至DMSO中之C02依賴性培養基中。立即用TopSeal-A®膜 (Packard # 6005 185)以密封方式封閉培養物且加以轉移以 用於螢光素酶活性量測。 同步化後，將測試板在組織培養物恒溫箱中（Forma ScientiHc型號# 3914)維持在37°C下。藉由用TopCount閃爍 計數器（Packard型號# C384V00)量測相對光發射來評估活 體内螢光素酶活性。 藉由經數天測定相對光發射最小值之間的間隔或藉由傅 立葉變換（Fourier transform)進行週期分析。兩種方法在晝 143949.doc -60- 201033209 夜節律週期範圍内產生實質上相同之週期評估。效力 (power)係以CE δ (t+lh)給出，其係呈現為促使週期延長丄 小時之有效微莫耳濃度。藉由在XLfitTM軟體中將雙曲線 調節至表示為週期變化（y軸）與測試化合物濃度（X轴）之函 數關係的資料來分析資料且自此曲線插入CE δ (t+lh)。 以下表4給出許多本發明化合物之eg § (t+ih)。 表4 化合物 編號 CE δ (t+lh) (nM) 6 2-3 35 305 36 1-7 在此等條件下，最具活性之本發明化合物具有介於i— 與2 μΜ之間的CE δ (t+lh)值（促使週期延長丨小時之有效微 莫耳濃度）。 藉由抑制酶CKW/或CK1S，作為本發明標的之化合物 ❹調節晝夜節律週期性，且可有效用於治療晝夜節律障礙。 根據本發明之化合物可尤其用於製備供預防或治療睡眠 障礙、晝夜節律障礙(諸如’詳言之，由時差或輪班工作 引起之障礙）之藥劑。 在睡眠障礙中尤其聞名的為原發性睡眠障礙，諸如睡眠 異常（dySS〇mnia)(例如原發性失眠症）、類睡症（Pa_mnia)、 睡眠過度（例如過度嗜眠症）、發作性睡病、與睡眠呼吸暫 停相關之睡眠障礙、與畫夜節律及其他未詳細說明之睡眠 異常相關之睡眠障礙、與醫學/精神病症相關之睡眠障 143949.doc -61 · 201033209 礙0 作為本發明標的之化合物亦 質可有起晝夜即律相移且該類性 為了有效用於在情感障礙情況τ 法或組合療法之情況中。 ㈣之潛在早-療 在情感障礙中尤其聞名的為憂#症（單極憂鬱 化異常、由一般醫療投 〆 ^ 質所誘發之情感障礙。丨起之清感障礙以及由醫藥物 在兩極化異常中尤其聞名 ^丄、 馬雙極化1異常及雙極化II里 ，尤其包括季節性情緒異常症。 、 效1乍明標的之化合物(其調節晝夜節律週期性)可有 在^由CRF分㈣則起Μ慮症及憂鬱症。 =中尤其聞名的為重度憂營症、惡劣心境障礙及 具他未砰細說明之憂鬱症。 =為本發明標的之化合物（其調節畫夜節律週期性）可有 效用於製備供治療與諸如可卡因、 瘟夕榀傲讲 馬非、於驗、酒精或大 物質&用依賴性相關之疾病的藥劑。 ❹ 藉由抑制酪蛋白激酶“及/哎 及酪蛋白激酶U，本發明化 合物可用於製備藥劑，尤其用於製 取備供預防或治療與丁蛋 白之超磷酸化作用相關之疾病（ (施heimer,sdisease))的藥劑。。之，阿效海默氏病 此等藥劑亦可用於治療，尤复 μ甘μ 尤其用於治療或預防由細胞 (尤其腫瘤細胞）增殖引起或惡化之疾病。 作為腫瘤細胞增殖抑制劑，此等化合物有效用於預防及 冶療液體腫瘤（諸如白企病）、原發性及轉移性硬瘤、癌瘤 143949.doc •62· 201033209 及癌症’詳言之：乳癌；肺癌；小腸癌、結腸直腸癌；呼 吸道、口咽部及咽下部癌；食道癌；肝癌、胃癌、膽管 癌、膽囊癌、胰腺癌；包括腎、尿道上皮及膀胱之尿道 癌；女性生殖道癌，包括子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、絨 膜癌及絨毛上皮癌；男性生殖道癌，包括前列腺癌、精囊 癌、睾丸癌及生殖細胞腫瘤；内分泌腺癌’包括甲狀腺 癌、垂體癌及腎上腺癌；皮膚癌，包括血管瘤、黑色素瘤 及包括科波氏肉瘤（KaP〇si’s sarcoma)之肉瘤；腦部腫瘤、 神經腫瘤、眼部腫瘤或腦脊髓膜腫瘤，包括星形細胞瘤、 神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經纖 維瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤及腦膜瘤；惡性血液腫 瘤；白血病（急性淋巴球性白血病（ALL)、急性骨髓性白血 病（AML)、<漫性骨趙性白企病（CML)、n淋巴球性白血 病（CLL))、綠色白血病、漿細胞瘤、丁或8細胞白血病、霍 奇金（HodgkinR#霍奇金淋巴瘤、骨聽瘤&各種惡性血液 ©病。 本發明之化合物亦可用於製備藥劑，尤其用於製備意欲 用以預防或治療發炎旅滤^ i 常货又疾病（諸如，詳言之，中樞神經系統 發炎疾病Ή如，多發性硬化、腦炎、脊腾炎及腦脊髓 炎及其他發炎疾病，例如，血管病變、動脈粥樣硬化、關 節發炎、關節病及類風濕性關節炎）之藥劑。 因此本發明化合物可用於製備藥劑，尤其用以抑制絡蛋 白激酶1ε及/或酪蛋白激酶1§之藥劑。 因此，根據本發明之另_能接^ , <另態樣，本發明標的為包含式⑴ 143949.doc -63. 201033209 化合物或其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽或者式⑴ 化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。 根據本發明之另—態樣，本發明係關於醫藥組合物，其 包含本發明之化合物作為活性成份。此等醫藥組合物含有 有效劑量之至少一種本發明化合物，或該化合物之醫藥學 上可接文之鹽、水合物或溶劑合物，以及至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。 根據醫藥形式及所需投藥方式自_習此項技術者已知之 常見賦形劑中選擇該等賦形劑。 在用於經口 '舌了、皮下、肌肉内、靜脈内、表面 (topical)、局部（local)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥 的本發明之醫藥組合物中，上述式⑴之活性成份或其可能 之鹽、溶劑合物或水合物可呈單位投藥形式以與標準醫藥 賦升/劑形成之混合物形式投與人類及動物以用於預防或治 療上述病症或疾病。 適田之單位投藥形式包括諸如鍵劑、軟膠囊或硬膠囊、 散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液之口服形式；舌下、頰 内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；吸入形式；表面、經 皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；直腸投藥形式；及 植入劑。對於表面施用而言，根據本發明之化合物可以乳 膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。 舉例而言，呈錠劑形式之根據本發明之化合物的單位投 藥形式可包含以下組份： 本發明之化合物 50.0 mg 143949.doc 64· 201033209 甘露糖醇 223.75 m 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 經由口服途徑，每天投與之活性 20 mg/kg之範圍内，其以一或多 份之劑量可在0.1至 個劑量攝入。 可能存在較高或較低劑量為適备 田之待定情況；該等劑量 不偏離本發明之範疇。根據通常 圓例，適於每一患者之劑 量係由醫師根據投藥方式及該串去 茨思考之體重與反應來確定。 根據本發明之另一恶樣，本發明亦係關於一種用於治療 上文所述之病變的方法，該方法包含投與患者有效劑量之 本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑 合物。 參 143949.doc -65-

Claims (1)

  1. 201 033209 七、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴化合物，
    nib II AIL
    其中： 參 -R2表示視情況經一或多個選自鹵素原子及Cl 6烷基、 Cu烧氧基' C!·6烧硫基、Cw氟烷基、Cl-6氟烷氧基 及-CN基團之取代基取代之芳基，或r2表示cl6娱;基、 Ci-6#l烧基、C3.7^烧基或C3·7環燒基_c!-6炫基； _A表示視情況經一或兩個Ra基團取代之Ci 7伸烷基； -B表示視情況經Rb基團取代之(^巧伸烷基； 9 -L表示視情況經心或Rd基團取代之氮原子，或經一個 Rei基團及一個Rd基團或兩個Re2基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個心基團取代，該一或 多個Rf基團可彼此相同或不同； -Ra、Rb及Rc經定義使得： 兩個Ra基團可共同形成Cl 6伸烷基； Ra及Rb可共同形成一鍵或Cl.6伸烷基； Ra及Rc可共同形成一鍵或Cl_6伸烷基； Rb&Rc可共同形成一鍵或Ci6伸烷基； -Rd表示選自氫原子及Ci 6烷基、C3 7環烷基、C環烷 143949.doc 201033209 ’ 基-Cw炫基、經基-Cw烧基、Ck烧氧基_c16烧基、^ 6 烧硫基-Cl-6院基、Ci_6氟烧基或苯甲基之基團； -Rel表示-NR4R_5基團或視情況包含氧原子之環狀單 胺，該環狀單胺視情況經一或多個選自氟原子及C16烧 基、Ci·6烷氧基及羥基之取代基取代； -兩個Re2基團與帶有該兩個ReZ基團之碳原子共同形成 視情況包含氧原子之環狀單胺，該環狀單胺視情況經一 或多個Rf基團取代，該一或多個Rf基團可彼此相同或不 同； -Rf表示Cm烷基、〇3_7環烷基、c3.7環烷基·Ci 6烷基、 C,·6烷氧基-Cw烷基、羥基_Cl 6烷基、c〗·6氟烷基、苯基 或苯甲基； _R4及R5彼此獨立地表示氫原子或Cw烷基、C3 7環烷 基或C3_7環烷基_Cl6烷基；且 -R7及R8彼此獨立地表示氫原子或Ci6烷基； 該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 2. 3. 4. 如請求項1之通式⑴化合物，其特徵在於： _R2表不視情況經一或多個鹵素原子或C〗6烷基或a〗— 氟烷基取代之苯基。 如請求項丨之通式⑴化合物，其特徵在於： R2表不選自C丨.6烷基、C丨_6氟烷基、7環烷基或q 7 環烧基-Cl-6烧基之基團。 如清求項1至3中任-項之通式⑴化合物，其特徵在於： 彼此獨立地表示氫原子或甲基。 143949.doc 201033209 5. 如請求項1至3中任一項之通式（1)化合物，其特徵在於： -A表示視情況經一或兩個心基團取代之Cl_7伸烷基； -B表示視情況經Rb基團取代之Cw伸烷基； -L表示視情況經R<^Rd基團取代之氮原子； A及B之>ε炭原子視情況經一或多個^基團取代，該一或 Μ 多個Rf基團可彼此相同或不同； -兩個Ra基團可共同形成Cl.6伸烷基； -1^及Rb可共同形成一鍵或Cl-6伸烷基； -^及Rc可共同形成一鍵或Ci-6伸烧基； -Rb及Rc可共同形成一鍵或Cu伸烷基； _Rd表示選自氫原子及Cl-6烷基、C3_7環烷基、C3.7環烷 基-Cw烷基、羥基_Cl 6烷基、Ci6烷氧基_Ci6烷基、Ci6 烧硫基-Ci_6烷基、C丨·6氟烷基或苯甲基之基團；且 -Rf表示Cw烷基、（：3-7環烷基、c3.7環烷基-Cl-6烷基、 Cw烷氧基-Cl_6烷基、羥基_Ci_6烷基、Ci6氟烷基或苯 Α 基。 6. 如明求項1至3中任一項之通式⑴化合物，其特徵在於： -Α表示視情況經一或兩個心基團取代之7伸烷基； -B表示視情況經Rb基團取代之Cl 7伸烷基； -L表示視情況經兩個Re基團取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個Rf基團取代該一或 多個Rf基團可彼此相同或不同； -兩個R。2基團與帶有該兩個基團之碳原子共同形成 視情況包含氧原子之環狀單胺，此環狀單胺視情況經一 143949.doc 201033209 或多個1基團取代，該一或多個Rf基團可彼此相同或不 同；且 •Rf表示(^·6烷基。 7.如請求項1至3中任一項之通式（I)化合物’其特徵在於： -A表示C!-7伸烷基； -B表示CN7伸烷基； •L表示經一個Rei基團及一個Rd基團取代之碳原子； Rd表示氫原子； _Rel表示-NR4Rs基團或視情況包含氧原子之環狀單 胺，该環狀單胺視情況經一或多個1基團取代，該一或 多個Rf基團可彼此相同或不同；且 _Rf表示Cw烷基、eg·7環烷基或C3·7環烷基_Cw烷基。 8.如請求項1或3之通式（I)化合物，其特徵在於： -R2表示甲基； -該由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示（及）_3•甲基哌嗪-^ 基、3,3_二甲基旅嘻小基、（廢）_3,5_二甲基、 4-異丙基娘嗓-1·基或（濟）_5_曱基六氯〇比〇各并[3，“]吡 咯-2(l/〇-基；且 ’ -R7及Rg表示氫原子。 9. 如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： -R2表示3·氟苯基或4 -氟笨其， -該由-N-A-L-B-形成之擇^^ 成之裱狀胺表示W-3-甲基哌嗪-r 基、3,3-一甲基派嗪-i_基、（廢、1 < (廢)-3,5-二甲基哌嗪·卜基、 4-異丙基口底嗓-1 -基、6,9-二翁雜碑Γλ 一氬雜螺[4.5]癸_9_基、3-苯基 143949.doc 201033209 0底唤-1-基、4-笨曱基派唤_ι_基、3 -經曱基派嗪基、 4-(2-經乙基）〇底°秦-1_基、「及）-4-(2-經丙基）0底唤_ 1 _基、 6S)-4-(2-羥丙基）哌嗪_1_基、4-(1-羥基-2-甲基丙·2-基）哌 唤-1-基、4-(2-經基-2-曱基丙基）旅》秦-1·基、4_ (3 _經 基-3-甲基丁基）派嗪-1-基、（及)-3-苯基n辰嗓_ι_基、（s)〗-苯基哌嗪-1-基、4-苯甲基哌嗪-1-基、（廣')_5_甲基六氫。比 咯并[3,4·+比咯-2(l/〇-基、（/#)-5-(2-羥乙基）六氫D比咯 并[3,4_c]吡咯-2(1丑)-基、足甲基八氫_6丑吡咯 并[3,4-6]吡啶-6-基、（扣兄hW-l-甲基八氫-6丑_吡咯并 [3,4功]吡啶-6-基或（15·，45>5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2 η 庚-2-基；且 -R7及Rs彼此獨立地表示氫原子或甲基。 10.如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： -R2表示4-氟苯基；
    -該由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示2,9二氮雜螺[5 5] 十一碳-9-基；且 -尺7及118表示氫原子。 11 ·如吻求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： -R2表示4-氟苯基； 示4-(吡咯啶·丨_基）_哌 -該由-N-A-L-B-形成之環狀胺表 啶-1-基； -R7及R8表示氫原子。 12.如凊求項1之化合物，其選自：
    2-甲 1 -基]-3-(li/-η比洛并[2,3-办] 143949.doc 201033209 吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2. 6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-甲基-3-(1丑-吡咯并[2,3-&] 吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊及其三鹽酸鹽； 3. 6-[(/#)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-3-(1//-°比咯并 [2,3-6]°比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊及其三鹽酸鹽； 4. 6·(4-異丙基旅。秦-1 -基）-2 -曱基-3 - (1 0比洛弁[2，3 - ft ] 吡啶-4-基）咪唑并[1，2-Z>]嗒畊及其三鹽酸鹽； 5. 2 -曱基-6 - [ ( /赞）-5 -曱基六風°比洛并[3，4 - c ]σ比洛-2 (17/)- 基]-3-( 1//-°比咯并[2,3-6]。比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒 © 畊及其三鹽酸鹽； 6. 2-(4-氟苯基）-6-[(3i?)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(li/-。比咯 并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 7. {4-[2-(4-氟苯基）-3-(l//-n 比咯并[2,3-6]n 比啶-4-基）咪 唑并[1，2-6]嗒啡-6-基]哌嗪-2-基}甲醇； 8. 6-(3,3-二曱基°底°秦-1-基）-2-(4 -象苯基）-3-(177- °比洛弁 [2,3-6]吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； ❿ 9. 6-(3，3-二曱基略 °秦-1 -基）-2-(3 -氣苯基）-8-曱基-3-(1 //-吡咯并[2,3-Z>]吡啶-4-基）咪唑并[1,2-刎嗒畊； 10. 6-(3,3-二曱基略 °秦-1-基）-2-(4 -氣苯基）-8-曱基-3-(1 //~ 吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 11. 6-[(/#)-3,5-二曱基哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基）-3-(1/ί-。比 咯并[2,3功]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 12. 2-{4-[2-(3-氟苯基）-8-甲基-3-(1//- °比咯并[2,3-6] °比 啶-4-基）咪唑并[1,2功]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 143949.doc -6- 201033209 13. 2-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(1//-吼咯并[2,3-ό] °比 啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 14. 2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-(1//-吼咯并 [2,3-6]。比啶-4-基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； 15. 2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-8-甲基-3-( 1//-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 16. (/〇-1-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(1//--比咯并[2,3-6] 吡啶-4-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}丙-2-醇； 17. (6>1-{4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(1//-"比咯并[2,3-6] 吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}丙-2-醇； 18. 6-(6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基）-2-(4-氟苯基）-8-甲 基-3-(1//-吼咯并[2,3-6]"比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒 畊； 19_ 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(1丑比咯并[2,3-6]°比啶-4-基）咪 唑并[1，2-0]嗒畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-曱基丙-1-醇； 20.1-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(1孖-吼咯并[2,3-6]»比啶-4-基）咪 唑并[1,2-0]嗒畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙_2_醇； 21. 1-{4-[2-(3-氟苯基）-8-曱基-3-(177- η比咯并[2,3-0]。比 啶-4-基）咪唑并[1,2-έ]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}-2-甲基 丙-2-醇； 22. 1-{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-(1//-。比咯并[2,3-6]"比 啶-4-基）咪唑并[1,2-έ]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}-2-甲基 143949.doc 201033209 丙-2-醇； 23· 4-{4-[2-(4-氟笨基 比咯并[2,3-Z>]吡啶 _4_基）味 哇并[1，2-6]嗒畊_6_基；j哌嗪_1-基}-2-曱基丁 _2•醇； 24·⑻-2-(4-氟苯基）_6_[3·苯基哌嗪-1·基卜b各并 [2,3-6]°比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊及其三鹽酸鹽； 25· (*S)-2-(4 -氟苯基）_6_[3_ 苯基 辰唤-1-基]-3- (η比略并 [2,3-6]吼啶_4_基）咪唑并嗒畊及其三鹽酸鹽； 26. 2-(4-氟苯基）_8_曱基_6_[3_苯基哌嗪 嘻并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒哺； 27_ 6-(4-苯甲基哌嗪小基）_2_(4_氟苯基）_3_(ι//_η比咯并 [2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 28. (/#)·2-(4·氟苯基）-6-(5-甲基六氫"比咯并[3,4-c]吼 咯-2(1丑)-基）_3_(1//_吡咯并[2,3-6]吡啶_4_基）咪唑并 [1，2-6]塔 口井； 29. (廢）-2-(4-氟苯基）_8_甲基-6-(5-甲基六氫D比咯并 [3,4-c]吡咯-2(1开)-基）-3_(li/-吡咯并[2,3_6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 30. (廢）-2-{5-[2-(4-氟苯基）-3-(1 丑比咯并[2,3-6]» 比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]六氫吼咯并[3,4-C]"比 咯-2(1//)-基}乙醇； 31. (廣）-2-{5-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-(1//-吼咯并[2,3-办] 吼咬-4-基）咪唑并[υ-δ]嗒畊-6-基]六氫》比咯并 [3,4-c]吼咯-2(1//)-基}乙醇； 32. 2-(4-氟苯基）-8·甲基-6-((々Λ，7αΛ)-1 -甲基八氫比 143949.doc 201033209 咯并[3,4-6]吡啶-6-基）-3_(1丑-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 33. 2-(4-氟苯基）-8-甲基_6_((知& 7M)-1-甲基八氫_6丑-吡 口各并[3,4-6]°比唆-6-基）-3-(1/^。比嘻并[2,3-6]!1比咬_4-基）咪唑并[1，2-糾嗒畊； ❷ 34. 2-(4-氣苯基）-6-((l*S*,4iS)-5-甲基 _2,5_ 二氮雜雙環 [2_2.1]庚_2-基）-3-(1//-吡咯并[2,3-6]吡啶_4_基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 35. 9-[2-(4-氟苯基）-3-(1//-吼咯并[2,3_έ]β比啶_4•基）咪唑 并[1，2乃]嗒畊-6_基]_2,9_二氮雜螺[5.5]十一烷； 36. 2-(4-氟苯基）-6-(4-吡咯啶_ι_基哌 φ取足-1-基）_3_(1丑吡 咯并[2,3-6]吡啶-4_基）咪唑并[124]嗒哜。 13. —種製備如請求項1之通式⑴化合物 <万法，其特徵在 於使通式（II)化合物，
    (II) 示脫離基 其中，r2、RAR8如請求们所定義且 與通式（III)之胺反應， HNIB II A—L 其中A、L及B如請求項1所定 143949.doc 201033209 14. 一種製備如請求項1之通式⑴化合物之方法，其特徵在 於使用鹼脫除通式（V)化合物之保護基，
    其中R2、A、L、B、尺7及尺8如請求項定義且pG表示 苯基或曱苯項酿基。 15. —種藥劑，其特徵在於其包含如請求項丨至12中任一項 之式（I)化合物，該化合物呈鹼形式或與醫藥學上可接受 之酸形成之加成鹽形式。 16. —種醫藥組合物，其特徵在於: 任一項之式（I)化合物，該化合步 可接受之酸形成之加成鹽形式， 其特徵在於其包含如請求項1至12中 可接受之賦形劑。 17. —種如諸1 s ，3亥化合物呈驗形式或與醫藥學上 成鹽形式，以及至少一種醫藥學上 一種如請求項1至12中任一項之
    、畫夜節律 細胞增殖5丨起或惡化之疾病、 項之通式（I)化合物之用途， 憂鬱症、與物質濫用依賴性 磷酸化作用相關之疾病、由 '或發炎疾病的藥劑。 143949.doc 201033209 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： m 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    143949.doc
TW098140839A 2008-12-01 2009-11-30 6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof TW201033209A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0806723A FR2939134A1 (fr) 2008-12-01 2008-12-01 Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201033209A true TW201033209A (en) 2010-09-16

Family

ID=40383902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098140839A TW201033209A (en) 2008-12-01 2009-11-30 6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8546395B2 (zh)
EP (1) EP2370446B1 (zh)
JP (1) JP5677309B2 (zh)
KR (1) KR20110082094A (zh)
CN (1) CN102232079A (zh)
AR (1) AR074237A1 (zh)
AU (1) AU2009323968A1 (zh)
BR (1) BRPI0922760A2 (zh)
CA (1) CA2743560A1 (zh)
CY (1) CY1117529T1 (zh)
DK (1) DK2370446T3 (zh)
ES (1) ES2563085T3 (zh)
FR (1) FR2939134A1 (zh)
HR (1) HRP20160173T1 (zh)
HU (1) HUE028525T2 (zh)
IL (1) IL213208A0 (zh)
MX (1) MX2011005808A (zh)
PA (1) PA8849801A1 (zh)
PL (1) PL2370446T3 (zh)
PT (1) PT2370446E (zh)
RS (1) RS54656B1 (zh)
RU (1) RU2011126981A (zh)
SG (1) SG172757A1 (zh)
SI (1) SI2370446T1 (zh)
TW (1) TW201033209A (zh)
UY (1) UY32280A (zh)
WO (1) WO2010063929A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2681162C (en) * 2007-03-15 2015-11-24 Novartis Ag Benzyl and pyridine derivatives as modulators of hedgehog pathway
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
WO2012175591A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2021190615A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors
CA3235146A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE428711T1 (de) 2003-12-11 2009-05-15 Aventis Pharma Inc Substituierte 1h-pyrroloä3,2-b, 3,2-c und 2,3- cüpyridin-2-carbonsäureamide und verwandte analoga als inhibitoren von caseinkinase-i- epsilon
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
AR066477A1 (es) * 2007-05-09 2009-08-19 Novartis Ag Imidazopiridazinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
PE20090288A1 (es) * 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CY1117529T1 (el) 2017-04-26
PL2370446T3 (pl) 2016-05-31
SG172757A1 (en) 2011-08-29
AR074237A1 (es) 2010-12-29
FR2939134A1 (fr) 2010-06-04
AU2009323968A1 (en) 2010-06-10
US8546395B2 (en) 2013-10-01
MX2011005808A (es) 2011-10-11
DK2370446T3 (en) 2016-02-22
JP5677309B2 (ja) 2015-02-25
CA2743560A1 (fr) 2010-06-10
SI2370446T1 (sl) 2016-03-31
IL213208A0 (en) 2011-07-31
RU2011126981A (ru) 2013-01-10
JP2012510453A (ja) 2012-05-10
CN102232079A (zh) 2011-11-02
US20120010208A1 (en) 2012-01-12
PT2370446E (pt) 2016-03-22
ES2563085T3 (es) 2016-03-10
HRP20160173T1 (hr) 2016-03-25
PA8849801A1 (es) 2010-07-27
KR20110082094A (ko) 2011-07-15
RS54656B1 (sr) 2016-08-31
WO2010063929A1 (fr) 2010-06-10
EP2370446A1 (fr) 2011-10-05
BRPI0922760A2 (pt) 2018-11-06
UY32280A (es) 2010-06-30
EP2370446B1 (fr) 2015-11-25
HUE028525T2 (hu) 2016-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2170889B1 (fr) Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN105051047B (zh) 化学个体
TW200914456A (en) 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
OA12514A (en) Azaindoles.
CN110167941B (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用
EP2547677A2 (en) Inhibitors of semicarabazide - sensitive amine oxidase
CN102186852A (zh) 2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用
CA2747365A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201033209A (en) 6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
FR2940285A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2019062949A1 (zh) 具有erk激酶抑制活性的化合物及其用途
WO2025160079A1 (en) Indazolo-amino-pyrimidinone compounds
HK1159088A (zh) 6-环氨基-3-(1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用
MX2011006627A (es) Derivados de 6-cicloamino-2,3-di-piridinil-imidazo[1,2-b]-piridazi na, su preparacion y su uso en terapeutica.