ES2564143T3 - Nuevas formas y sales de un inhibidor dihidropirrolo[1,2-c]imidazolilo de aldosterona sintasa o aromatasa - Google Patents

Nuevas formas y sales de un inhibidor dihidropirrolo[1,2-c]imidazolilo de aldosterona sintasa o aromatasa

Info

Publication number
ES2564143T3
ES2564143T3 ES13701194.6T ES13701194T ES2564143T3 ES 2564143 T3 ES2564143 T3 ES 2564143T3 ES 13701194 T ES13701194 T ES 13701194T ES 2564143 T3 ES2564143 T3 ES 2564143T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
salt
phosphate salt
xrpd
crystalline form
degrees
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13701194.6T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2564143T8 (es
Inventor
Paul Sutton
Eric Loeser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47604250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2564143(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2564143T3 publication Critical patent/ES2564143T3/es
Publication of ES2564143T8 publication Critical patent/ES2564143T8/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Una sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en una forma cristalina A con un XRPD que muestra al menos uno o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de ángulo de refracción 2-theta (θ), en el que cada pico puede variar por ± 0,5 grados: 12,9, 16,3 y 20,4 grados; en el que el XRPD puede determinarse usando los parámetros y dispositivo siguientes: Método XRPD Instrumento D8; Bruker (Karlsruhe, Alemania) Irradiación CuKα (40 kV, 40 mA) Tiempo de barrido 4 minutos (2 minutos por cuadro) Intervalo de barrido 3° - 40° (valor 2 theta)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Nuevas formas y sales de un inhibidor dihidropirrolo[1,2-c]imidazolilo de aldosterona sintasa o aromatasa Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a una sal y forma de sal espedfica de 4-(RH6,7-Dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5- il)-3-fluoro-benzonitrilo (tambien referido como "Compuesto A" en esta solicitud) y a procesos para su fabricacion como se define en las reivindicaciones que se incorporan aqu por referencia, estas sales y formas de sal para uso en metodos de tratamiento de enfermedades y afecciones, y a formulaciones farmaceuticas que comprenden dichas sales o formas de sal. La descripcion tambien proporciona el uso de estas sales y formas de sal en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades y afecciones, metodos de tratamiento que comprenden administrar dichas sales o formas de sal a un mairnfero que lo necesita en cantidades terapeuticamente efectivas para tratar una enfermedad o afeccion que afecta a dicho mam^era.
Antecedentes de la invencion
El compuesto 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo, su enantiomero 4-(R) con formula (I)
imagen1
y su fabricacion se describen en WO 2007/024945 A1, entre muchos otros compuestos descritos allu Se sabe que es activo como inhibidor de la aldosterona sintasa y aromatasa.
Por ejemplo, en un estudio clmico de prueba de conceptos en pacientes con aldosteronismo primario pudo mostrarse la eficiencia de la base libre de 4-(R)-(6,7-Dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en la inhibicion de la aldosterona sintasa (vease, por ejemplo, Amar L. et al., Hypertension 56(5), 831-838 nov. 2010 (Epub 2010 sep).
No se describen sales espedficas de los compuestos mencionados en dicha solicitud de patente.
WO 2011/088188 A1 describe la sal fosfato de 4-(R)-(6,7-Dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Cushing, pero no se describe ninguna preparacion de la sal fosfato ni una forma espedfica de esta.
El Compuesto A en la forma de base libre tiene un punto de fusion bastante bajo de aproximadamente 111,5°C lo que constituye un cierto riesgo respecto a la estabilidad ffsica del compuesto durante la fabricacion, almacenamiento y procesamiento a formulaciones farmaceuticas. Asf, existfa una necesidad de encontrar condiciones de procesamiento espedficas o formas espedficas de este compuesto que permitan un procesamiento estable.
Descripcion General de la Invencion
Sorprendentemente, fue diffcil obtener la sal del Compuesto A. Se evaluaron aproximadamente 20 diferentes agentes formadores de sales variados con el Compuesto A, pero solo se formaron 3 sales: sal fosfato, sal nitrato y sal hidrocloruro. Otros agentes formadores de sales no produjeron material solido en absoluto o no en ninguna cantidad o calidad util.
La sal fosfato muestra las propiedades mas superiores. Puede aislarse y fabricarse mejor y asf es ventajosa sobre el compuesto como base libre, con propiedades adicionales tales como un punto de fusion mayor sobre la base libre y otras sales, menor higroscopicidad y solubilidad acuosa mejorada. La sal nitrato tambien muestra ventajas comparables.
Descripcion Detallada de la Invencion
La invencion, en un primer aspecto, se refiere a una sal fosfato del Compuesto A en Forma cristalina A como se define en las reivindicaciones y se describe mas adelante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El termino "sal fosfato" tal y como se usa en la presente solicitud se refiere al dihidrogenofosfato del compuesto A protonado una vez, esto es, en el que el compuesto A se protona una vez y asf cada molecula porta una unica carga positiva, mientras el contraion es H2PO4-).
El segundo aspecto de la invencion se refiere a una sal nitrato del Compuesto A, especialmente en formas cristalinas.
En aspectos adicionales la descripcion, para propositos de referencia, se refiere a las sales o formas de sal mencionadas en la presente memoria en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades y afecciones, y como parte de la invencion a la sal o forma de sal definida en las reivindicaciones (especialmente en la forma de composiciones farmaceuticas) para uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones, y, para propositos de referencia, la descripcion proporciona metodos de tratamiento que comprenden administrar dichas sales o formas de sal a un marnffero que lo necesita en cantidades terapeuticamente efectivas para tratar una enfermedad o afeccion que afecta a dicho mairnfero, y (respecto a la sal o forma de sal definida en las reivindicaciones como parte de la invencion) a formulaciones farmaceuticas que comprenden dichas sales o formas de sal.
Asf, en un aspecto adicional, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que incluye (una cantidad especialmente profilacticamente o terapeuticamente efectiva de) una sal fosfato del Compuesto A en forma A como se define en las reivindicaciones y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en particular para uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades descritas en la presente memoria, especialmente afecciones o enfermedades mediadas por la aldosterona sintasa o aromatasa. Las composiciones farmaceuticas de este aspecto de la invencion pueden formularse, por ejemplo, para administracion oral.
Segun otro aspecto mas, la invencion proporciona un proceso para preparar una sal nitrato, o una sal fosfato en forma cristalina A como se define en las reivindicaciones, del Compuesto A, comprendiendo el proceso:
(a) proporcionar una disolucion del Compuesto A bien en un disolvente polar protico o aprotico, especialmente en una disolucion acuosa-alcoholica o alcoholica (refiriendose alcoholica especialmente a hidroxi-alcanosCi-7) (en el que dicha disolucion puede tener una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0°C al punto de ebullicion de la disolucion, por ejemplo, hasta 90°C, por ejemplo, en el intervalo de 10 a 50°C);
(b) anadir acido mtrico o acido fosforico; y
(c) aislar la forma cristalina formada de una sal nitrato, o sal fosfato forma A, del Compuesto A;
en el que si se desea una sal obtenible (entonces educto) puede convertirse en la otra sal por adicion del acido correspondiente que dona el otro anion a una disolucion de la sal educto.
Se proporcionan variantes de este proceso y se incluyen como realizaciones de la invencion, por ejemplo, en las que se anaden los cristales de siembra de la sal nitrato o sal fosfato respectiva del Compuesto A, el disolvente se elimina al menos parcialmente (por ejemplo, por evaporacion), la temperatura se disminuye para mejorar la cristalizacion o en el que se anaden anti-disolventes para mejorar la precipitacion, o cualesquiera combinaciones de dichas medidas de procesos.
Este proceso tambien puede ser una etapa (por ejemplo, la etapa de purificacion final) en la fabricacion de la sal respectiva, por ejemplo, al final del proceso descrito para la fabricacion de la base libre en WO 2007/024945 A1, y el metodo general correspondiente de fabricacion se incorpora por referencia en la presente memoria y se aplica espedficamente a la preparacion del compuesto Compuesto A.
Las formas B, C, D, E, F, G y H de la sal fosfato pueden obtenerse, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos de referencia sobre ellas mas adelante, en los que la temperatura es temperatura ambiente (23°C ) ± 10°C y los disolventes pueden reemplazarse por disolventes correspondientes.
En una primera realizacion particular, la invencion se refiere a una sal fosfato del Compuesto A con una proporcion molar de Compuesto A a fosfato de aproximadamente 1:1 en la forma cristalina A como se define en la reivindicacion 1 o las reivindicaciones dependientes.
En una realizacion especial, la invencion se refiere a dicha sal fosfato cristalina del Compuesto A que tiene un punto de fusion que es al menos 50°C, al menos 55°C o al menos 85°C mayor que el de la base libre.
En una realizacion, dicha sal fosfato cristalina del Compuesto A tiene una temperatura de fusion de al menos 170°C o al menos 197°C.
En una realizacion, dicha sal fosfato cristalina del Compuesto A tiene una temperatura de fusion entre 209°C a 212°C o entre 209°C a 211°C.
Las temperaturas de fusion en la presente memoria, si no se describe otra cosa, se obtienen usando termogravimetna/analisis termico diferencial (TG/DTA). TG/DTA se determina usando un Seiko EXSTAR TG/DTA
6000, la temperatura vana de temperatura ambiente a 250°C, velocidad de barrido 10°C/min, flujo de nitrogeno 100 ml/min.
En otra realizacion especial, a invencion se refiere a la "Forma A" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, especialmente con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, 5 ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de
refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 10,0, 12,1, 12,9, 14,0, 14,5, 15,5, 16,0, 16,3, 17,5, 18,2, 18,4, 19,7, 20,4, 22,1,
24.3, 29,2, en el que al menos uno o todos los picos, proporcionados como valores del angulo de refraccion 2-theta (0) 12,9, 16,3 y 20,4 se incluye, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida y todos los picos
10 definiendo una realizacion mas preferida.
En una realizacion, la "Forma A" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A tiene una temperatura de fusion de 210±5°C, 210±2°C., 210±1°C o especialmente 210±0,5°C o 210,2°C.
En una realizacion, la invencion se refiere a la Forma A con un XRPD que muestra al menos uno, preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de
15 refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en el que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5,
en particular ± 0,2 grados: 6,0, 12,9, 15,5, 16,0, 16,3, 19,7, 20,4, 22,1, 24,3, 29,2, en el que al menos uno o todos los picos, proporcionados como valores del angulo de refraccion 2-theta (0) 12,9, 16,3 y 20,4 se incluye.
En una realizacion, los dos picos mayores de la Forma A en el diagrama XRPD tienen una intensidad relativa de 1 a 0,5 a 0,7, especialmente de 1 a 0,55 a 0,65, mas especialmente de 0,57 a 0,61, por ejemplo, de 1 a 0,59 (obtenible 20 por integracion de cada uno de los picos en los diagramas XRPD). En una realizacion particular, el pico mayor esta en un valor 2-theta (0) de 6,0 ±1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados y el pico menor a un valor 2-theta (0) de 19,7 ±1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados, respectivamente.
Otra realizacion se refiere a la forma A con un XRPD que muestra al menos uno o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en 25 el que cada pico puede variar por ± 0,2 grados: 12,9 16,3 y 20,4 grados.
Se prefiere la sal fosfato que muestra un XRPD como se muestra en la Fig. 1-A.
Una realizacion espedfica de la invencion se refiere a la "Forma A" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion entre 209 y 212°C.
Para propositos de referencia, la descripcion proporciona una "Forma B" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A 30 con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2- theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 9,8, 11,8, 12,7, 12,9, 14,0, 14,3, 15,2, 16,0, 16,3, 17,5, 18,0, 18,4, 19,3, 19,7, 20,1, 22,1,
24.3, 29,2, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una realizacion 35 mas preferida. Se prefiere mas la Forma B de la sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se muestra en la
Fig. 1-B.
Una variante espedfica de esta descripcion se refiere a la "Forma B" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 209±5°C, por ejemplo entre 207 y 211°C, por ejemplo, de 209,0°C.
Para propositos de referencia, la presente descripcion proporciona una "Forma C" de la sal fosfato cristalina del 40 Compuesto A con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 10,0, 11,9, 12,9, 14,0, 14,5, 15,5, 16,0, 16,3, 17,8, 18,2, 18,4, 19,3, 19,7, 20,1,
22.1, 24,3, 29,2, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una
45 realizacion mas preferida. Se prefiere mas la Forma C de la sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se
muestra en la Fig. 1-C.
Una variante espedfica de esta descripcion se refiere a la "Forma C" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 191±5°C, por ejemplo entre 189 y 193°C, por ejemplo, de 190,7°C.
Para propositos de referencia, la presente descripcion proporciona una "Forma D" de la sal fosfato cristalina del 50 Compuesto A con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,2, 10,0, 12,4, 12,9, 13,3, 14,8, 15,5, 16,0, 16J3, 17,5, 18,2, 18,4, 19,3, 19,7, 20,2,
22.1, 24,3, 29,2, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una
55 realizacion mas preferida. Se prefiere mas la Forma D de la sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se
muestra en la Fig. 1-D.
Una variante espedfica de esta descripcion se refiere a la "Forma D" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 211±5°C, por ejemplo entre 208 y 213°C, por ejemplo, de 210,8°C.
Para propositos de referencia, la presente descripcion proporciona una "Forma E" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, 5 ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,4, 10,3, 12,1, 12,9, 13,3, 14,5, 15,2, 16,0, 16,8, 17,5, 18,2, 18,4, 19,3, 19,7, 20,1,
22.1, 24,3, 29,2, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una realizacion mas preferida. Se prefiere mas la Forma E de la sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se
10 muestra en la Fig. 1-E.
Una variante espedfica de esta descripcion se refiere a la "Forma E" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 214±5°C, por ejemplo entre 211 y 216°C, por ejemplo, de 213,6°C.
Para propositos de referencia, la presente descripcion proporciona una "Forma F" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, 15 ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 10,0, 12,1, 12,9, 13,8, 14,0, 15,5, 16,0, 16J3, 17,5, 18,2, 18,4, 19J, 19,7, 20,1,
22.1, 24,3, 29,2, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una realizacion mas preferida. Se prefiere mas la Forma F de sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se
20 muestra en la Fig. 1-F.
Una variante espedfica de esta descripcion se refiere a la "Forma F" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 201±5°C, por ejemplo entre 199 y 203°C, por ejemplo, de 201,1°C.
Para propositos de referencia, la presente descripcion proporciona una "Forma G" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, 25 ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 12,1, 13,1, 14,0, 14,5, 15,5, 15,8, 16,3, 17,5, 18,2, 18,4, 19,3, 19,7, 20,1, 22,1,
24,3, 29,2, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una realizacion mas preferida. Se prefiere mas la Forma G de la sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se muestra en la 30 Fig. 1-G.
Una variante espedfica de esta descripcion se refiere a la "Forma G" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 180±5°C, por ejemplo entre 177 y 183°C, por ejemplo, de 179,8°C.
Para propositos de referencia, la presente descripcion proporciona una "Forma H" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, 35 ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 10,2, 12,1, 13,1, 14,0, 14,5, 15,5, 16,2, 16,5, 17,5, 18,2, 18,4, 19,3, 19,7, 20,1,
22.2, 24,3, 29,5, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una realizacion mas preferida. Se prefiere mas la Forma H de la sal fosfato cristalina que muestra un XRPD como se
40 muestra en la Fig. 1-H.
Una variante de esta descripcion se refiere a la "Forma H" de la sal fosfato cristalina del Compuesto A, que tiene un punto de fusion de 208±5°C, por ejemplo entre 206 y 210°C, por ejemplo, de 208,0°C.
En una realizacion, la invencion se refiere a una sal nitrato del Compuesto A, en particular con una proporcion molar de Compuesto A a nitrato de aproximadamente 1:1, en particular en forma cristalina.
45 En una realizacion especial, la invencion se refiere a una sal nitrato cristalina del Compuesto A que tiene un punto de fusion que es al menos 40°C mayor que el de la base libre, especialmente (usando TG/DTA como se ha descrito anteriormente) entre 160 y 163°C.
En otra realizacion especial, la invencion se refiere a una sal nitrato cristalina del Compuesto A, con un XRPD que muestra al menos uno, mas preferiblemente dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, 11, 12, 13, 14, 15, 50 16, 17 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), obtenibles
como se describe en los Ejemplos, en los que cada pico puede variar por ± 1 o ±0,5, en particular ± 0,2 grados: 7,4, 10,6, 12,5, 15,0, 15,7, 17,5, 18,0, 18,7, 20,4, 2.12, 22,8, 24,6, 26,5, 28,2, 28,8, 29,9, 31,0, 31,5, con los picos subrayados definiendo una realizacion preferida, definiendo todos los picos una realizacion mas preferida. Se prefiere la sal nitrato que muestra un XRPD como se muestra en la Fig. 2.
55 Una realizacion espedfica de la invencion se refiere a una sal nitrato cristalina del Compuesto A que muestra las caractensticas de XRPD anteriores y un punto de fusion entre 160 y 163°C usando TG/DTA.
El compuesto 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo como la base libre) y especialmente sus enantiomeros, especialmente 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo, puede fabricarse como se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 2007/024945 que se incorpora por referencia en la presente memoria (vease especialmente la Tabla 2, y la Resolucion Quiral en la pagina 87, F. 5).
5 "Aproximadamente" cuando se usa significa especialmente ± 10%, ± 5% o ± 3% (haciendo referencia al valor numerico dado, respectivamente), si no se indica otra cosa. En cada una de las realizaciones de la invencion, "aproximadamente" puede delecionarse.
"Cantidad profilacticamente o terapeuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mencionado anteriormente o mas adelante, es 10 suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevencion para la enfermedad o trastorno, especialmente profilacticamente se refiere a la prevencion del inicio o recurrencia o mejora del inicio o recurrencia de dicha enfermedad o trastorno, especialmente terapeutico se refiere a la mejora o supresion completa de uno o mas smtomas hasta la cura de dicha enfermedad o trastorno. La "cantidad profilacticamente o terapeuticamente efectiva" variara dependiendo de la o las sales o la o las formas de sal usadas, la enfermedad o trastorno y su gravedad y la 15 edad, peso, etc., del paciente que se va a tratar
El termino "composicion farmaceutica" se pretende que englobe un producto que comprende el o los ingredientes activos, opcionalmente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion engloban cualquier composicion hecha mezclando el ingrediente activo, ingrediente o ingredientes activos adicionales y excipientes farmaceuticamente aceptables.
20 El termino "composicion farmaceutica" tambien se pretende que comprenda un producto de combinacion, que comprende una sal o forma de sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinacion con uno o mas otros agentes terapeuticos (compuestos farmaceuticamente activos) y preferiblemente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otros agentes terapeuticos incluyen al menos uno o dos o mas seleccionados de los grupos siguientes:
25 (i) antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(ii) inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(iii) inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE) o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(iv) bloqueador del canal de calcio (CCB) o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(v) inhibidor dual de enzima conversora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal
30 farmaceuticamente aceptable de este,
(vi) antagonista de endotelina o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(vii) inhibidor de renina o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(viii) diuretico o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
(ix) un mimetico de ApoA-I;
35 (x) un agente anti-diabetico;
(xi) un agente reductor de la obesidad;
(xii) un bloqueador del receptor de aldosterona;
(xiii) un bloqueador del receptor de endotelina;
(xiv) un inhibidor de CETP;
40 (xv) un inhibidor de la bomba Na-K-ATPasa de membrana;
(xvi) un bloqueador del receptor beta-adrenergico o un bloqueador del receptor alfa-adrenergico;
(xvii) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP); y
(xviii) un agente inotropico.
Dichos compuestos se definen, por ejemplo, en WO 2007/024945 A1 y se incluyen aqrn por referencia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tambien, cuando no se menciona espedficamente, el o los agentes terapeuticos pueden estar en la forma libre (no sal) o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, respectivamente.
Un compuesto de la presente invencion puede administrarse bien simultaneamente, antes o despues del otro agente terapeutico (ingrediente activo), bien separadamente por la misma o diferente ruta de administracion o conjuntamente en la misma formulacion farmaceutica.
As^ el producto de combinacion puede comprender la sal o forma de sal segun la invencion en uno, uno o mas otros agentes terapeuticos en una formulacion separada, pero en la forma de un kit de partes para la administracion simultanea o cronicamente escalonada, o en una combinacion fija.
Asf, las combinaciones como se describen anteriormente pueden administrarse a un sujeto mediante administracion (uso) simultanea, separada o secuencial. La administracion (uso) simultanea puede tener lugar en la forma de una combinacion fija con dos o tres o mas ingredientes activos, o por administracion simultanea de dos o tres o mas compuestos que se formulan independientemente. La administracion (uso) secuencial significa preferiblemente la administracion de un (o mas) compuestos o ingredientes activos de una combinacion en un punto de tiempo, otros compuestos o ingredientes activos a un punto de tiempo diferente, esto es, de una manera cronicamente escalonada, preferiblemente de manera que la combinacion muestra mas eficiencia que los compuestos solos administrados independientemente (especialmente que muestran sinergismo).
La administracion (uso) separado significa preferiblemente la administracion de los compuestos o ingredientes activos de la combinacion independientemente entre sf a diferentes puntos de tiempo, preferiblemente significa que dos, o tres o mas compuestos se administran de manera que no estan presentes superposiciones de niveles sangumeos mensurables de ambos compuestos de una manera superpuesta (al mismo tiempo).
Tambien son posibles combinaciones de dos o tres o mas de administraciones secuencial, separada y simultanea, preferiblemente de manera que la combinacion compuesto-farmacos muestra un efecto terapeutico conjunto que supera el efecto encontrado cuando la combinacion compuesto-farmacos se usa independientemente a intervalos de tiempo tan grandes que no puede encontrarse un efecto mutuo en su eficacia terapeutica, prefiriendose especialmente un efecto sinergico.
Alternativamente, las composiciones farmaceuticas contienen una cantidad terapeuticamente efectiva de una sal o forma de sal del Compuesto A de la invencion como se define en las reivindicaciones y anteriormente o mas adelante, bien solo o en una combinacion con uno o mas agentes terapeuticos, por ejemplo, cada uno a una dosis terapeuticamente efectiva como se indica en la tecnica, seleccionados del grupo que consiste en un antiestrogeno; un anti-androgeno; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de topoisomerasa I; un inhibidor de topoisomerasa II; un agente activo en microtubulos; un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplasico; un compuesto de platino; un compuesto dirigido/que disminuye una actividad quinasa de protema o lfpido o una actividad fosfatasa de protema o lfpido, un compuesto anti-angiogenico; un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular; anticuerpos monoclonales; un inhibidor de ciclooxigenasa, un bifosfonato; un inhibidor de heparanasa; un modificador de la respuesta biologica; un inhibidor de las isoformas oncogenicas de Ras; un inhibidor de telomerasa; un inhibidor de proteasa, un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de metionina aminopeptidasa; un inhibidor de proteasoma, agentes dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; un inhibidor de HSP90; anticuerpos antiproliferativos; un inhibidor de HDAC; un compuesto dirigido a, que disminuye o inhibe la actividad/funcion de una quinasa de serina/treonina mTOR; un antagonista del receptor de somatostatina; un compuesto anti-leucemico; estrategias que danan las celulas tumorales; un agente de union EDG; un inhibidor de ribonucleotido reductasa; un inhibidor de S-adenosilmetionina descarboxilasa; un anticuerpo monoclonal de VEGF o VEGFR; terapia fotodinamica; un esteroide angiostatico; un implante que contiene corticosteroides; un antagonista del receptor de AT1; y un inhibidor de ACE.
Ademas, la presente invencion proporciona:
- una composicion o combinacion farmaceutica de la presente invencion para uso como un medicamento; y la presente descripcion, para propositos de referencia, proporciona
- el uso de una composicion o combinacion farmaceutica de la presente invencion para el retraso de la progresion y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la aldosterona sintasa, o que responde a la inhibicion de la aldosterona sintasa, o caracterizada por actividad o expresion anormal de la aldosterona sintasa;
- el uso de una composicion o combinacion farmaceutica de la presente invencion para el retraso de la progresion y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la aromatasa, o que responde a la inhibicion de la aromatasa, o caracterizada por actividad o expresion anormal de la aromatasa;
- el uso de una composicion o combinacion farmaceutica de la presente invencion para el retraso de la progresion y/o tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de hipocalemia, hipertension, fallo cardiaco congestivo, fibrilacion auricular, fallo renal, en particular, fallo renal cronico, restenosis, apnea del sueno, aterosclerosis, smdrome X, obesidad, nefropatfa, infarto post-miocardico, enfermedades cardiacas coronarias, formacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
incrementada de colageno, fibrosis tal como fibrosis cardiaca o miocardica y remodelado despues de hipertension y disfuncion endotelial.
La o las sales o forma o formas de sal de la presente invencion son utiles como inhibidores de la aldosterona sintasa (vease, por ejemplo, WO 2007/024945 incorporada por referencia en la presente memoria respecto a las enfermedades y trastornos relacionados con la aldosterona sintasa). En particular, la o las sales o forma o formas de sal de la presente invencion como inhibidores de la aldosterona sintasa son utiles para el tratamiento de un trastorno o enfermedad caracterizado por la actividad anormal de la aldosterona sintasa. Preferiblemente, la o las sales o forma o formas de sal de la presente invencion tambien son utiles para el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada de hipocalemia, hipertension, fallo cardiaco congestivo, fibrilacion auricular, fallo renal, en particular, fallo renal cronico, restenosis, apnea del sueno, aterosclerosis, smdrome X, obesidad, nefropatfa, infarto post- miocardico, enfermedades cardiacas coronarias, inflamacion, formacion incrementada de colageno, fibrosis tal como fibrosis cardiaca o miocardica y remodelado despues de hipertension y disfuncion endotelial.
El trastorno o enfermedad que se va a tratar con una sal o forma de sal segun la invencion se selecciona especialmente de hipertension (esencial o resistente), aldosteronismo primario, fallo cardiaco congestivo y fallo cardiaco agudo.
Las enfermedades o trastornos adicionales de interes espedfico se seleccionan del grupo que consiste en fallo cardiaco, caquexia, smdrome coronario agudo, smdrome de estres cronico, enfermedad de Cushing, smdrome de Cushing, smdrome metabolico o hipercortisolemia. En una realizacion muy preferida, la enfermedad es enfermedad de Cushing
Los "disolventes proticos o aproticos" pueden seleccionarse de disolventes acuosos o no acuosos o mezclas de disolventes, por ejemplo, que comprenden uno o mas seleccionados de agua, alcanolesCi-7, cetonasCi-8, alcanodiolesCi-7, alquilnitrilosCi-7, alquilCi-7alcanoatos-C2-7, siendo especialmente preferidos metanol, acetona, propilen glicol, acetato de etilo, o especialmente etanol.
Un "anti-disolvente" es un disolvente que cuando se anade a una disolucion existente de una sustancia reduce la solubilidad de la sustancia. En el caso de las presentes sales, los anti-disolventes son especialmente disolventes menos polares (mas hidrofflicos) que los usados para disolver el Compuesto A antes de la adicion de acido rntrico o acido fosforico, por ejemplo, disolventes organicos que son al menos en un determinado grado (por ejemplo, al menos hasta i0% en volumen) miscibles con agua.
A lo largo de esta especificacion, cuando se usan las formas plurales "sales" o "formas de sal", esto tambien incluye una unica sal o una unica forma de sal.
Descripcion de las Figuras
Las Figuras muestran el XRDP de las sales y formas de sal siguientes del Compuesto A:
La Fig. i-A muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma A inicial de la sal fosfato.
La Fig. i-B muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma B de la sal fosfato.
La Fig. i-C muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma C de la sal fosfato.
La Fig. i-D muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma D de la sal fosfato.
La Fig. i-E muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma E de la sal fosfato.
La Fig. i-F muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma F de la sal fosfato.
La Fig. i-G muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma G de la sal fosfato.
La Fig. i-H muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma H de la sal fosfato.
La Fig. 2 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la sal nitrato.
La Fig. 3 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo de la sal cloruro.
Ejemplos
Los Ejemplos siguientes ilustran la invencion sin limitar su alcance, aunque tambien forman realizaciones espedficas de la invencion.
Abreviaturas usadas:
IPA alcohol isopropflico
5
10
15
20
25
30
RH humedad relativa
XRDP patron de difraccion de rayos X en polvo
Si no se menciona otra cosa, todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente (21 a 24°C, por ejemplo 23°C).
Ejemplo 1: Sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo (Forma A)
Se disolvieron 2 g de base libre en 40 ml de etanol y se anadio 1 equivalente de acido fosforico durante el curso de varios minutos. Despues de la adicion, los solidos se recogieron por filtracion. Los solidos se secaron a 22°C bajo flujo de nitrogeno. Se recogieron aproximadamente 1,8g.
La proporcion molar de fosfato a 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en la sal obtenida es 1:1.
En agua, la sal fosfato fue soluble a la concentracion diana de 0,1% y estable durante 2 dfas a 50°C. La base libre permanecio en gran parte insoluble. Se convirtio de un solido con flujo libre a un material aceitoso en poco tiempo despues del contacto con agua, y permanecio como tal durante el periodo de 2 dfas a 50°C.
Higroscopicidad
Se midieron las isotermas de sorcion/desorcion usando la microbalanza de humedad VTI 100 (VTI Corporation, Hialeah, FL, EEUU). Las medidas se llevaron a cabo a 25°C. Las muestras se secaron bajo flujo de N2 a 25°C
Se encontro que la higroscopicidad de la sal fosfato solo era 0% captacion de agua y 5% RH y 0,9% captacion de agua a 75% de humedad relativa.
Determinacion de la solubilidad
Los solidos en exceso se equilibraron en cada disolvente durante mas de 24 horas a 25°C ± 0,1. La concentracion en el sobrenadante se midio por gravimetna para disolventes organicos y por HPLC de disolventes acuosos y propilen glicol.
Los resultados siguientes se obtuvieron para la sal fosfato en comparacion con la base libre:
Tabla 1-1 Perfil de solubilidad (mg/ml)
Disolvente pH 1 pH 6,8 Agua Etanol Acetona Propilen glicol Acetato de Etilo
Base libre
Sal fosfato
> 50
> 50
28,6
> 50
7,2
> 50
> 50
5,8
> 50
1,5
34,4
1,5
> 50
n. d.
Esto muestra que la solubilidad de la sal fosfato es comparablemente baja en disolventes no acuosos que son asf anti-disolventes para la sal, posibilitando asf conseguir una buena precipitacion y asf buenos rendimientos y buena pureza. Por otra parte, la solubilidad en agua es mejor que la de la base libre lo que es ventajoso para proporcionar formulaciones orales o parenterales.
El punto de fusion se determino por TG/DTA como se ha descrito anteriormente y se determino que era 210,2°C
Determinacion del XRDP:
Tabla 1-2 Parametros y dispositivo usados:
Metodo XRPD
Instrumento
D8; Bruker (Karlsruhe, Alemania)
Irradiacion
CuKa (40 kV, 40 mA)
Tiempo de barrido
4 minutos (2 minutos por cuadro)
Intervalo de barrido
3° - 40° (valor 2 theta)
El XRDP obtenido para esta primera forma de fosfato (Forma A) se muestra en la Fig. 1-A.
La tabla siguiente muestra los valores correspondientes del angulo de refraccion 2-Theta (en grados [°]) para los picos importantes:
5 Tabla 1-3
2-Theta (grados) Pico
Medido de la Forma A
6,0
1
10,0
2
12,1
3
12,9
4
14,0
5
14,5
6
15,5
7
16,0
8
16,3
9
17,5
10
18,2
11
18,4
12
19,7
13
20,4
14
22,1
15
24,3
16
29,2
17
Ejemplo 2: Sal nitrato de 4-(R)-(6,7-dihidro-H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo
Se disolvieron 2 g de la base libre de 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo en 40 ml de etanol y se anadio 1 equivalente de acido mtrico (mismas cantidades molares que la cantidad molar de base libre) durante el curso de varios minutes. Despues de la adicion, los solidos se recogieron por filtracion. La muestra se 5 seco a 21°C a 23°C por flujo de nitrogeno seco. La cantidad recuperada fue 1,7g.
La sal nitrato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo resultante tiene una proporcion molar 1:1 de base a cloruro. Muestra el XRPD representado en la Fig. 2.
Se encontro que la higroscopicidad (medida en las condiciones mencionadas en el Ejemplo 1) de la sal nitrato de 4- (R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo era 0% captacion de agua a 5% RH y 0,2% a 75% 10 RH.
En agua, la sal nitrato fue soluble a la concentracion diana de 0,1% y estable durante 2 dfas a 50°C. La base libre permanecio en gran parte insoluble. Se convirtio de un solido con flujo libre en un material aceitoso en poco tiempo despues del contacto con agua, y permanecio como tal durante el periodo de 2 dfas a 50°C.
La solubilidad se determino como se muestra para el Ejemplo 1 y se obtuvieron los resultados siguientes:
15 Tabla 2-2 Perfil de solubilidad (mg/ml)
Disolvente
Base libre sal nitrato
pH 1
> 50 > 50
pH 6,8
28,6 21,8
Agua
7,2 38,2
Etanol
> 50 4,2
Acetona
> 50 2,8
Propilen glicol
34,4 13,0
Acetato de Etilo
> 50 1,5
Usando el metodo TG/DCA descrito anteriormente, se determino que el punto de fusion del nitrato estaba entre 160 y 163°C.
Los picos de angulo de refraccion siguientes (2 Theta en grados) se encuentran en el XRPD (usando el metodo 20 descrito en el Ejemplo 1), tambien proporcionando su intensidad aproximada:
5
10
15
20
25
30
Tabla 2-2:
No.
2 Theta Intensidad No. 2-Theta Intensidad
1
7,4 93 10 21,2 54
2
10,6 41 11 22,8 45
3
12,5 23 12 24,6 51
4
15,0 18 13 26,5 92
5
15,7 35 14 28,2 56
6
17,5 42 15 28,8 33
7
18,0 64 16 29,9 55
8
18,7 78 17 31,0 23
9
20,4 137 18 31,5 29
Ejemplo de Referencia 3: Formas adicionales B a H de la sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2- c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo
Las modificaciones de sal B a H siguientes se obtuvieron como se describe mas adelante:
Preparacion de la Modificacion B de sal fosfato
La Forma A de la sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo se equilibro en IPA durante 72 horas a 50°C. La muestra se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma B de 209,0°C por TG/DTA.
Preparacion de la Modificacion C de sal fosfato
Se disolvieron 30mg de la sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en agua a alta concentracion y se enfrio hasta 5°C. Se anadio etanol para precipitar la forma C. La muestra se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma C de 206,4°C por TG/DTA.
Preparacion de la Modificacion D de sal fosfato
Se disolvieron 30 mg de la sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en metanol a 50°C y la forma D se precipita por la adicion de acetona. La muestra se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma D de 210,8°C por TG/DTA.
Preparacion de la Modificacion E de sal fosfato
Se disolvieron 20 mg de la base libre de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en disolucion 2-propanol/agua (4:1) a temperatura ambiente. Se anadio una cantidad equimolar de acido fosforico para rendir la forma E. La muestra se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma E de 199,2°C por TG/DTA.
Preparacion de la Modificacion F de sal fosfato
Se disolvieron 20 mg de la base libre de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en metil i-butil cetona a (4:1) a 50°C. Se anadio una cantidad equimolar de acido fosforico para rendir la forma F. La muestra se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma F de 201,1°C por TG/DTA.
Preparacion de la Modificacion G de sal fosfato
Se disolvieron 20 mg de la base libre de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en metanol (+20% agua) a 5°C. Se anadio una cantidad equimolar de acido fosforico para rendir la forma G. La muestra
se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma G de 170,8°C por TG/DTA.
Preparacion de la Modificacion H de sal fosfato
Se disolvieron 20 mg de la base libre de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en 5 etanol (+20% agua) a 50°C. Se anadio una cantidad equimolar de acido fosforico para rendir la forma H despues de enfriar la disolucion hasta temperatura ambiente. La muestra se recogio por filtracion y se dejo que se secara al aire. Se determino una temperatura de fusion de la forma H de 208,0°C por tG/DTA.
La Tabla 3-1 siguiente muestra los valores del angulo de refraccion 2-Theta (en grados) para los XRDP de la Fig. 1- A a 1-H para las Formas A a G en comparacion con aquellos para la Forma A, estando subrayados los picos 10 caractensticos para cada forma en comparacion con la Forma A:
Tabla 3-1
A 2-Theta Medido
Intensidad Relativa (I %) B F C D E G H
6,0
100 6,0 6,0 6,0 6,2 64
6,0
6,0
10,0
11 9,8 10,0 10,0 10,0 10,3 10,2
12,1
14 11,8 12,1 11,9 12,4
12,1
12,1
12,1
12,7
12,9
21 12,9 12,9 12,9 12,9 12,9 13,1 13,1
13,8 13,3
14,0
10 14,0 14,0 14,0 13,3
14,0
14,0
14,5
12 14,3 14,5 14,8
14,5
14,5
14,5
15,5
18 15,2 15,5 15,5 15,5 15,2
15,5
15,5
16,0
17 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 15,8 16,2
16,3
20 16,3 16,6 16,3 16,6 16,8 16,3 16,5
17,5
10 17,5 17,5 17,8
17,5
17,5
17,5
17,5
18,2
13 18,0
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
18,2
18,4
12
18,4
18,4
18,4
18,4
18,4
18,4
18,4
19,3 19,1 19,3 19,3 19,3 19,3 19,3
19,7
59
19,7
19,7
19,7
19,7
19,7
19,7
19,7
20,4
20 20,1 20,1 20,1 20,2 20,1 20,1 20,1
22,1
44 22,1 22,1 22,1 22,1 22,1 22,1 22,2
24,3
26
24,3
24,3
24,3
24,3
24,3
24,3
24,3
5
10
A 2-Theta Medido
Intensidad Relativa (I %) B F C D E G H
29,2
23 29,2 29,2 29,2 29,2 29,2 29,2 29,5
As^ puede mostrarse que ademas de la Forma A (Ejemplo 1) pueden encontrarse polimorfos (formas) adicionales de la sal fosfato del Compuesto A.
Ejemplo de Comparacion: Sal HCl de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo
Se disolvieron 2 g de la base libre de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en 40 ml de etanol y se anadio 1 equivalente de HCl (cantidad equimolar de HCl respecto a la cantidad molar de la base libre) durante el curso de varios minutos. Como el sistema no produjo la cristalizacion, el disolvente se evaporo. Los solidos se suspendieron en metil terc-butil eter durante 2 horas a temperatura ambiente. Los solidos se recogieron por filtracion. Los solidos se secaron a 22°C bajo flujo de nitrogeno. Se recogieron aproximadamente 1,6g.
La sal HCl de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo resultante tiene una proporcion molar 1:1 de base a cloruro. Mostro el XRPD mostrado en la Fig. 3.
Los picos siguientes (en 2 Theta) se encontraron en el XRPD (usando el metodo descrito en el Ejemplo 1):7 Tabla de Comparacion-1
No.
Posicion Intensidad No. Posicion Intensidad
1
13,3 36 13 24,1 33
2
14,1 51 14 24,3 37
3
14,7 19 15 24,5 24
4
16,2 18 16 25,7 20
5
16,5 17 17 25,9 13
6
16,7 24 18 26,6 52
7
20,6 15 19 26,9 37
8
21,0 15 20 27,6 17
9
22,0 14 21 28,0 26
10
23,0 25 22 28,4 40
11
23,1 32 23 29,0 15
12
23,5 53 24 29,7 14
15 Al contrario tanto de la sal fosfato como nitrato, la sal HCl mostro una higroscopicidad excesiva, como se muestra en la tabla siguiente:
Comparacion de ganancia en humedad (%) entre las formas (r.h. = humedad relativa)
r.h.%
base libre Nitrato Fosfato HCl
0
0,0 0,0 0,0 0,0
5
0,0 0,0 0,0 0,0
25
0,1 0,1 0,1 0,5
50
0,2 0,2 0,1 0,2
75
0,3 0,2 0,2 0,2
85
0,5 0,2 0,3 3,3
95
1,0 0,2 0,8 23,6

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en una forma cristalina A con un XRPD que muestra al menos uno o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), en el que cada pico puede variar por ± 0,5 grados: 12,9, 16,3 y 20,4 grados; en el que el XRPD puede determinarse usando los parametros y dispositivo siguientes:
    Metodo XRPD
    Instrumento
    D8; Bruker (Karlsruhe, Alemania)
    Irradiacion
    CuKa (40 kV, 40 mA)
    Tiempo de barrido
    4 minutos (2 minutos por cuadro)
    Intervalo de barrido
    3° - 40° (valor 2 theta)
  2. 2. La sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo en forma cristalina segun la reivindicacion 1, con una proporcion molar de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-fluoro-benzonitrilo a fosfato de aproximadamente 1:1.
  3. 3. La sal fosfato en forma cristalina A segun la reivindicacion 2 que tiene un punto de fusion al menos 50°C mayor que el de la base libre.
  4. 4. La sal fosfato en forma cristalina A segun la reivindicacion 3 que tiene un punto de fusion, usando termogravimetna/analisis termico diferencial (TG/DTA), entre 209 y 212°C.
  5. 5. La Forma cristalina A de la sal fosfato segun la reivindicacion 1 o una cualquiera de sus reivindicaciones dependientes que tiene una temperatura de fusion de 210±0,5°C determinada por TG/DTA.
  6. 6. La Forma cristalina A de la sal fosfato segun la reivindicacion 1 o una cualquiera de sus reivindicaciones dependientes con un XRPD que muestra al menos uno o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), en el que cada pico puede variar por ± 0,2 grados: 12,9, 16,3 y 20,4 grados.
  7. 7. La Forma cristalina A de la sal fosfato segun la reivindicacion 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 con un XRPD que muestra al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 o todos los picos siguientes, proporcionados como valores de angulo de refraccion 2-theta (0), en el que cada pico puede variar por ± 0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 12,9, 15,5, 16,0, 16,3, 19,7, 20,4, 22,1,24,3 y 29,2 grados.
  8. 8. La Forma cristalina A de la sal fosfato segun la reivindicacion 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 con un XRPD que muestra al menos 7, 9, 11, 13, 15, 17 o todos los picos siguientes, en el que cada pico puede variar por ± 0,5, en particular ± 0,2 grados: 6,0, 10,0, 12,1, 12,9, 14,0, 14,5, 15,5, 16,0, 16,3, 17,5, 18,2, 18,4, 19,7, 20,4, 22,1, 24,3, 29,2.
  9. 9. La Forma cristalina A de la sal fosfato segun la reivindicacion 1 o una cualquiera de sus reivindicaciones dependientes 2 a 5, 7 u 8, en la que los dos picos mayores en el diagrama XRPD tienen una intensidad relativa de 1 a 0,5 a 0,7, especialmente de 1 a 0,55 a 0,65, mas especialmente de 0,57 a 0,61, por ejemplo, de 1 a 0,59 (obtenible por integracion de cada uno de los picos en los diagramas XRPD), en particular estando el pico mayor a un valor 2- theta (0) de 6,0 ± 0,5, en particular ± 0,2 grados y el pico menor a un valor 2-theta (0) de 19,7 ± 0,5, en particular ±0,2 grados, respectivamente.
  10. 10. La Forma cristalina A de la sal fosfato segun la reivindicacion 1 o una cualquiera de sus reivindicaciones dependientes que muestra un XRPD como se muestra en la Fig. 1-A.
  11. 11. Una sal nitrato de 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo.
  12. 12. Un proceso para preparar una sal nitrato o fosfato en forma cristalina A como se define en la reivindicacion 1 de 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo, comprendiendo el proceso:
    (a) proporcionar una disolucion de 4-(R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo bien en un disolvente polar protico o aprotico;
    (b) anadir acido mtrico o especialmente acido fosforico; y
    (c) aislar la forma cristalina formada de una sal nitrato o especialmente una sal fosfato de 4-(R)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo;
  13. 13. Una sal o forma de sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del smdrome de Cushing.
  14. 14. Una sal o forma de sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una composicion farmaceutica que comprende dicha sal o forma de sal para uso en el tratamiento de la enfermedad de Cushing.
    5 15. Una composicion farmaceutica que comprende una sal fosfato de 4-(R)-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-
    il)-3-fluoro-benzonitrilo en forma cristalina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
ES13701194.6T 2012-01-17 2013-01-15 Nuevas formas y sales de un inhibidor dihidropirrolo[1,2-c]imidazolilo de aldosterona sintasa o aromatasa Active ES2564143T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261587280P 2012-01-17 2012-01-17
US201261587280P 2012-01-17
PCT/US2013/021521 WO2013109514A1 (en) 2012-01-17 2013-01-15 New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2-c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2564143T3 true ES2564143T3 (es) 2016-03-18
ES2564143T8 ES2564143T8 (es) 2020-11-18

Family

ID=47604250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13701194.6T Active ES2564143T3 (es) 2012-01-17 2013-01-15 Nuevas formas y sales de un inhibidor dihidropirrolo[1,2-c]imidazolilo de aldosterona sintasa o aromatasa

Country Status (40)

Country Link
US (2) US9334276B2 (es)
EP (1) EP2804863B1 (es)
JP (1) JP5749410B2 (es)
KR (2) KR20140141687A (es)
CN (1) CN104039793B (es)
AP (1) AP2014007762A0 (es)
AR (1) AR089728A1 (es)
AU (1) AU2013209952B2 (es)
BR (1) BR112014017260A8 (es)
CA (1) CA2863339C (es)
CL (1) CL2014001863A1 (es)
CO (1) CO7000775A2 (es)
CR (1) CR20140345A (es)
CU (1) CU20140086A7 (es)
CY (1) CY1117914T1 (es)
DK (1) DK2804863T3 (es)
EA (1) EA026232B1 (es)
ES (1) ES2564143T3 (es)
GT (1) GT201400155A (es)
HR (1) HRP20160178T1 (es)
HU (1) HUE026984T2 (es)
IL (1) IL233541B (es)
IN (1) IN2014DN06781A (es)
JO (1) JO3137B1 (es)
MA (1) MA35858B1 (es)
MX (1) MX2014008686A (es)
NZ (1) NZ626277A (es)
PE (1) PE20142358A1 (es)
PH (1) PH12014501638B1 (es)
PL (1) PL2804863T3 (es)
RS (1) RS54589B1 (es)
SG (1) SG11201404061YA (es)
SI (1) SI2804863T1 (es)
SM (1) SMT201600083B (es)
TN (1) TN2014000256A1 (es)
TW (1) TWI609869B (es)
UA (1) UA114803C2 (es)
UY (1) UY34576A (es)
WO (1) WO2013109514A1 (es)
ZA (1) ZA201404314B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5602250B2 (ja) * 2010-01-14 2014-10-08 ノバルティス アーゲー 副腎ホルモン修飾剤の使用
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
PE20170201A1 (es) * 2014-07-07 2017-04-08 Novartis Ag Formas de dosificacion farmaceutica
EP3250555B1 (en) * 2015-01-29 2021-03-03 Recordati AG Process for the production of condensed imidazolo derivatives
US20160287565A1 (en) * 2015-04-06 2016-10-06 Millendo Therapeutics, Inc. Combination therapy for treating disorders associated with excess cortisol production
WO2018078049A1 (en) * 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
KR102923585B1 (ko) 2016-10-27 2026-02-04 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
AU2019262310B2 (en) 2018-05-03 2025-03-13 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1315449A (en) * 1918-11-15 1919-09-09 Frank B Yingling Shaper-feed.
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US5066656A (en) 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
CA2127689A1 (en) 1992-01-27 1993-08-05 Marcel A. C. Janssen Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1h-benzimidazole derivatives as aromatase inhibitors
CN100447142C (zh) 2002-11-18 2008-12-31 诺瓦提斯公司 咪唑并[1,5a]吡啶衍生物及治疗醛固酮所介导疾病的方法
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP2094669A2 (en) 2006-12-18 2009-09-02 Novartis AG 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
JP5602250B2 (ja) * 2010-01-14 2014-10-08 ノバルティス アーゲー 副腎ホルモン修飾剤の使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20160176883A1 (en) 2016-06-23
BR112014017260A8 (pt) 2017-07-04
EA201491374A1 (ru) 2014-12-30
WO2013109514A1 (en) 2013-07-25
MX2014008686A (es) 2014-08-27
CO7000775A2 (es) 2014-07-21
CN104039793B (zh) 2017-05-10
IL233541B (en) 2018-12-31
SI2804863T1 (sl) 2016-05-31
TWI609869B (zh) 2018-01-01
PE20142358A1 (es) 2015-01-30
UA114803C2 (uk) 2017-08-10
NZ626277A (en) 2015-10-30
SMT201600083B (it) 2016-04-29
CU20140086A7 (es) 2014-12-26
JP5749410B2 (ja) 2015-07-15
CR20140345A (es) 2014-09-09
PH12014501638A1 (en) 2014-10-13
ZA201404314B (en) 2015-08-26
EP2804863A1 (en) 2014-11-26
TW201335161A (zh) 2013-09-01
ES2564143T8 (es) 2020-11-18
IL233541A0 (en) 2014-08-31
MA35858B1 (fr) 2014-12-01
EP2804863B1 (en) 2015-12-02
CL2014001863A1 (es) 2014-11-07
IN2014DN06781A (es) 2015-05-22
CY1117914T1 (el) 2017-05-17
AU2013209952B2 (en) 2016-09-01
RS54589B1 (sr) 2016-08-31
CN104039793A (zh) 2014-09-10
BR112014017260A2 (pt) 2017-06-13
KR20140093726A (ko) 2014-07-28
US20140364470A1 (en) 2014-12-11
AU2013209952A1 (en) 2014-07-24
HRP20160178T1 (hr) 2016-03-25
JP2015503627A (ja) 2015-02-02
UY34576A (es) 2013-09-02
CA2863339A1 (en) 2013-07-25
GT201400155A (es) 2017-09-28
EA026232B1 (ru) 2017-03-31
US9334276B2 (en) 2016-05-10
PH12014501638B1 (en) 2014-10-13
HK1198536A1 (en) 2015-05-15
AR089728A1 (es) 2014-09-10
JO3137B1 (ar) 2017-09-20
PL2804863T3 (pl) 2016-06-30
HUE026984T2 (en) 2016-08-29
AP2014007762A0 (en) 2014-07-31
CA2863339C (en) 2021-03-23
DK2804863T3 (en) 2016-03-07
TN2014000256A1 (en) 2015-09-30
SG11201404061YA (en) 2014-08-28
KR20140141687A (ko) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2564143T3 (es) Nuevas formas y sales de un inhibidor dihidropirrolo[1,2-c]imidazolilo de aldosterona sintasa o aromatasa
KR102396307B1 (ko) 전립선 암의 내부방사선요법을 위한 전립선-특이적 막 항원 표적화된 고-친화성 제제
ES2881395T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
ES3062289T3 (en) Factor xiia inhibitors
ES3014022T3 (en) Angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor composite, and preparation method thereof
ES2926063T3 (es) Compuestos antifúngicos y procedimientos de fabricación
ES2865173T3 (es) Inhibición del canal iónico receptor del potencial transitorio A1
ES2552684T3 (es) Nuevos compuestos de imidazolidina como moduladores del receptor de andrógenos
ES2911183T3 (es) Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo
ES2860949T3 (es) Formulaciones farmacéuticas radiomitigadoras
US20230404963A1 (en) Combinations of metap2 inhibitors and cd4/6 inhibitors for the treatment of cancer
ES2607069T3 (es) Nucleósidos carbocíclicos y su uso farmacéutico y composiciones
ES2463190B1 (es) Formas cristalinas de sartanes tales como telmisartán con betabloqueantes
WO2020058558A1 (es) Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologías neurológicas
HK1198536B (en) New forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2-c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor
CN104557897A (zh) 法舒地尔-硫辛酸二联体的合成及其应用
CN116887836A (zh) 用于治疗癌症的metap2抑制剂和cdk4/6抑制剂的组合
HK40119202A (zh) 杂环类sik抑制剂