ES2565023T3 - Bloqueantes del canal de sodio diazoicos y triazoicos cíclicos - Google Patents

Bloqueantes del canal de sodio diazoicos y triazoicos cíclicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (V), o una de sus sales o solvatos,**Fórmula** en la que: R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o alquilo o alcoxi opcionalmente sustituidos, o un anillo carbocíclico(oxi) o heterocíclico(oxi) opcionalmente sustituido, con la condición de que solo uno de R3, R4 y R5 sea hidrógeno, o dos de R3, R4 y R5 están unidos entre sí para formar un grupo cicloalquilo, R1 es hidrógeno o carboxamido, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, (alquil C1-3)-arilo, (alquil C1-3)-heterociclilo, o cicloalquilo C3-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, carboxamido, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R2 es amino; N* es amino cuando R1 es hidrógeno, o >=NH cuando R1 es un grupo sustituyente; o N* es un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb son independientemente H o un grupo alquilo; or N* es un anillo piperazinilo opcionalmente sustituido.

Description

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Los compuestos de fórmula (V) estarán presentes en las composiciones de la presente invención en una forma de dosificación unitaria eficaz, es decir, en una cantidad suficiente para ser eficaces contra los trastornos in vivo.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables presentes en las composiciones de la presente invención pueden ser materiales utilizados de modo convencional con el fin de administrar el medicamento. Estos pueden ser materiales líquidos o sólidos, que sean inertes o médicamente aceptables y compatibles con los ingredientes activos.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral o parenteral, por ejemplo, como un supositorio, ungüento, crema, polvo o parche transdérmico. Sin embargo, se prefiere la administracón oral y la inyección intravenosa de las composiciones.
Para la administración oral, los polvos finos o los gránulos contendrán agentes diluyentes, dispersantes y/o tensioactivos, y pueden presentarse en una poción, en agua o en un jarabe, en cápsulas o sobres en estado seco, o en una suspensión no acuosa en la que pueden incluirse agentes suspensores, o en una suspensión en agua o jarabe. Cuando sea deseable o necesario pueden incluirse agentes aromatizantes, conservantes, suspensores o espesantes. Los polvos secos o los gránulos pueden comprimirse para formar un comprimido o estar contenidos en una cápsula.
Para la inyección, los compuestos pueden presentarse en disoluciones para inyección acuosas estériles que pueden contener antioxidantes o tampones.
La base libre o su sal o solvato también puede administrarse en su forma pura no asociada con otros aditivos, en cuyo caso una cápsula o un sobre es el portador preferido.
Como alternativa, el compuesto activo puede presentarse en una forma pura como una dosificación unitaria eficaz, por ejemplo, prensado como un comprimido o similares.
Otros compuestos que pueden incluirse son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes, por ejemplo, diluyentes sólidos y líquidos, tales como lactosa, almidón o fosfato de calcio para comprimidos o cápsulas; aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas; y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; agentes gelificantes, tales como arcillas coloidales; agentes espesantes, tales como goma de tragacanto o alginato de sodio; y otros ingredientes auxiliares terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservantes, tampones y antioxidantes, que son útiles como vehiculos en dichas formulaciones.
Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener, de modo conveniente, una cantidad de compuesto de fórmula (V) que sea eficaz a esa dosificación o como un múltiplo de esta, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, de forma habitual aproximadamente de 10 mg a 250 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula (V) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden mezclarse excipientes farmacéuticos convencionales según sea necesario. Se ofrecen ejemplos de formulaciones adecuadas en la patente de EEUU n.º
4.649.139 mencionada anteriormente.
La presente invención proporciona un método de tratamiento de trastornos en mamíferos que son susceptibles a bloqueantes del canal de sodio y antifolatos, y en particular trastornos tales como la epilepsia, la esclerosis múltiple, el glaucoma y la uveitis, traumatismos cerebrales e isquemias cerebrales, ictus, lesiones en la cabeza, lesiones en la médula espinal, traumatismos quirúrgicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, de ansiedad y cognitivos, esquizofrenia y cefalalgias autónomas del trigémino; para el tratamiento de cáncer de mamíferos; y para el tratamiento de la malaria; mediante la administración de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula (V), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, o una composición tal como se mencionó anteriormente en la presente.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (V) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, o una composición tal como se mencionó anteriormente en la presente, para el tratamiento
o para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos tales como la epilepsia, la esclerosis múltiple, el glaucoma y la uveitis, traumatismos cerebrales e isquemias cerebrales, ictus, lesiones en la cabeza, lesiones en la médula espinal, traumatismos quirúrgicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, de ansiedad y cognitivos, esquizofrenia y cefalalgias autónomas del trigémino; para el tratamiento de cánceres de mamíferos; y para el tratamiento de la
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[CEN-115] como prismas de color amarillo pálido, punto de fusión 221-222 °C, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,52.
3,5-diamino-6-[3-(2,5-diclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-071]
Obtenido a partir del ácido 2,5-diclorotiofen-3-carboxílico (Alfaaesar) utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de color oro oscuro, punto de fusión 190-192°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,68.
3,5-diamino-6-[2-(3,4,5-triclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-079]
Obtenido a partir del ácido 3,4,5-triclorotiofen-2-carboxílico [Alfaaesar] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color amarillo tostado pálido, punto de fusión 263-265°, TLC (metanol 10% + cloroformo), Rf = 0,33.
La sal toluensulfonato se preparó mediante procedimientos convencionales como prismas incolores pequeños, p.f. = 208-210°.
6-(1-naftil)-1,2,4-triazin-3,5-diamina [CEN-072]
Obtenido a partir del ácido 1-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como prismas de color amarillo pálido, punto de fusión 194-196°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,60.
3,5-diamino-6-(2-naftil)-1,2,4-triazina [CEN-073]
Obtenido a partir del ácido 2-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de color crema pálido, punto de fusión 215-216°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,66.
3,5-diamino-6-[2-(6-bromonaftil)]-1,2,4-triazina [CEN-096]
Obtenido a partir del ácido 6-bromo-2-naftoico [Alfaaesar] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de color crema, punto de fusión 260-262°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,64.
3,5-diamino-6-(2-bifenil)-1,2,4-triazina [CEN-074]
Obtenido a partir del ácido 2-bifenilcarboxílico [AcrosOrganics] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido incoloro, punto de fusión 222-224°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,57.
3,5-diamino-6-(4-bifenil)-1,2,4-triazina [CEN-082]
Obtenido a partir del ácido 4-bifenilcarboxílico [Alfaaesar] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como prismas de color amarillo pálido, punto de fusión 282-284°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,55.
3,5-diamino-6-(2-fenoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-097]
Obtenido a partir del ácido 2-fenoxibenzoico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como prismas de color amarillo pálido, punto de fusión 200-202°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,32.
3,5-diamino-6-(3-fenoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-084]
Obtenido a partir del ácido 3-fenoxibenzoico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color amarillo pálido, punto de fusión 152-153°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,57.
3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-093]
Obtenido a partir del ácido 4-fenoxibenzoico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como prismas de color amarillo pálido, punto de fusión 266-267°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,33.
3,5-diamino-6-(3,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina [CEN-092]
Obtenido a partir del ácido 3,5-bistrifluorometilbenzoico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada
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3,5-diamino-6-[2-(benzo[b]tiofenil)]-1,2,4-triazina [CEN-113]
Obtenido a partir del ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico [Acros Organics] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como prismas de color crema oscuro, punto de fusión 344-345° (descomp.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,44.
3,5-diamino-6-[2-(3-clorobenzo[b]tiofenil)]-1,2,4-triazina [CEN-114]
Obtenido a partir del ácido 3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico [Fluorochem] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como primas de color crema pálido, punto de fusión 318-320° (descomp.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,30.
6-(9-antracenil)-3,5-diamino-1,2,4-triazina [CEN-118]
Obtenido a partir del ácido antracen-9-carboxílico [Alfa Aesar] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un polvo de color gris claro, punto de fusión 350-352° (descomp.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,43.
3,5-diamino-6-[2-(4,5-dibromofuril)]-1,2,4-triazina [CEN-121]
Obtenido a partir del ácido 4,5-dibromo-2-furoico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color crema pálido, punto de fusión 272-275° (efervesce.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,13.
3,5-diamino-6-[2-(4,5-dibromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-122]
Obtenido a partir del ácido 4,5-dibromotiofen-2-carboxílico [Alfa Aesar] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color crema pálido, punto de fusión 318-320° (efervesce.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,22.
3,5-diamino-6-[2-(5-bromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-124]
Obtenido a partir del ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color crema pálido, punto de fusión 265-268° (descomp.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,42.
3,5-diamino-6-[2-(3-bromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-125]
Obtenido a partir del ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de color crema pálido, punto de fusión 215-217°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,42.
3,5-diamino-6-[4-(9H-fluorenil)]-1,2,4-triazina [CEN-129]
Obtenido a partir del ácido 9H-fluoren-4-carboxílico [Acros Organics] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de prismas de color crema, punto de fusión 240-242°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,38.
3,5-diamino-6-[3-(2-oxo-2H-1-benzopiranil)]-1,2,4-triazina [CEN-133]
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Obtenido a partir del ácido cumarin-3-carboxílico [Fluka] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido cristalino de color tostado, punto de fusión >350° (descomp.), TLC (metanol al 25% + cloroformo), Rf = 0,27.
3,5-diamino-6-[2-(5-clorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-138]
Obtenido a partir del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico [Acros Organics] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de color crema opaco, punto de fusión 312-314° (descomp.), TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,57.
3,5-diamino-6-(2-trifluorometoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-056]
5 Obtenido a partir del ácido 2-trifluorometoxibenzoico [Fluorochem] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color crema pálido, punto de fusión 148-150°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,58.
3,5-diamino-6-[4-(2,2-difluorobenzodioxolo)]-1,2,4-triazina [CEN-070]
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Obtenido a partir del ácido 2,2-difluorobenzodioxol-4-carboxílico [Apollo Scientific Ltd] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color amarillo pálido, punto de fusión 200201°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,63.
3,5-diamino-6-[5-(2,2-difluorobenzodioxolo)]-1,2,4-triazina [CEN-117]
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15 Obtenido a partir del ácido 2,2-difluorobenzodioxol-5-carboxílico [Fluorochem] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color amarillo pálido, punto de fusión 221-222°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,52.
3,5-diamino-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-108]
Obtenido a partir del ácido 3-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)benzoico [Fluorochem] utilizando una metodología similar a
20 la empleada para el ejemplo [CEN-115] como prismas de color crema pálido, punto de fusión 199-200°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,56.
3,5-diamino-6-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-137]
Obtenido a partir del ácido 2-(1,1,2,2,-tetrafluoroetoxi)benzoico [Fluorochem] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como agujas de color crema pálido, punto de fusión 158-160°, TLC
25 (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,57.
3,5-diamino-6-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-140]
Obtenido a partir del ácido 2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico [Apollo Scientific Ltd] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como un sólido de color crema pálido, punto de fusión 99-101°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,54.
30 3,5-diamino-6-[2-difluorometoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-142]
Obtenido a partir del ácido 2-(difluorometoxi)benzoico [Apollo Scientific Ltd] utilizando una metodología similar a la
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Obtenido a partir del ácido 3-etoxi-2-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para los ejemplos [CEN-115 + CEN-139] como prismas de color crema, punto de fusión 212-214°, TLC (metanol al 15% + cloroformo), Rf = 0,53.
3,5-diamino-6-[2-(3,7-dimetoxinaftil)]-1,2,4-triazina [CEN-143]
5 Obtenido a partir del ácido 3,7-dimetoxi-2-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para los ejemplos [CEN-115 + CEN-139] como prismas de color crema oscuro, punto de fusión 274-276° (descomp.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,47.
3,5-diamino-6-[2-(1,4-dimetoxinaftil)-1,2,4-triazina [CEN-151]
Obtenido a partir del ácido 1,4-dimetoxi-2-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para los
10 ejemplos [CEN-115 + CEN-139] como prismas de color beige, punto de fusión 142-144° (efervesce., resolidifica), 184-186°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,64.
3,5-diamino-6-[1-(2,5-dimetoxinaftil)-1,2,4-triazina [CEN-156]
Obtenido a partir del ácido 2,5-dimetoxi-1-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para los ejemplos [CEN-115 + CEN-139] como prismas de color beige pálido, se descompone en el punto de fusión >275°,
15 TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,60.
3,5-diamino-6-[1-(2,5-dimetoxinaftil)-1,2,4-triazina [CEN-157]
Obtenido a partir del ácido 2-metoxi-1-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para los ejemplos [CEN-115 + CEN-139] como prismas de color crema pálido, punto de fusión 255-257° (efervesce.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,56.
20 3,5-diamino-6-[1-(2,5-dimetoxinaftil)]-1,2,4-triazina [CEN-158]
Obtenido a partir del ácido 4,7-dibromo-3-metoxi-2-naftoico utilizando una metodología similar a la empleada para los ejemplos [CEN-115 + CEN-139] como prismas de color crema oscuro, punto de fusión 222-224° (descomp.), TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,48.
3,5-diamino-6-(3-bifenil)-1,2,4-triazina [CEN-159]
25 Obtenido a partir del ácido 3-bifenilcarboxílico [International Laboratory, USA] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-115] como placas de color amarillo dorado pálido, punto de fusión 215-217°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,34.
Compuestos de 3,5-diamino-6-benciloxifenil-1,2,4-triazina -Procedimiento [3]
Esquema de reacción:
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[Procedimiento A, temperatura menor]
A una disolución agitada de bismesilato de aminoguanidina (15,47 g; 0,058 mol) en ácido metansulfónico al 99,5% (24 g) a 58-60° se le añadió gota a gota una disolución de cianuro de 3-benciloxibenzoílo (7,4 g; 0,032 mol) en acetonitrilo (20 cm3) a lo largo de aproximadamente 25 minutos. La mezcla después se agitó a 60° hasta que una muestra produjo una disolución transparente en agua (aproximadamente 5,5 hrs) y después se vertió en hielo triturado/agua (150 g). La disolución agitada se neutralizó (pH 8-9) con hidróxido de sodio al 48% (20,5 cm3) y el aceite viscoso precipitado se extrajo en butanona + acetato de etilo 1:1 (3 x 50 cm3). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío hasta alcanzar un peso constante para producir el compuesto del título como una goma de color tostado pálido.
Rendimiento = 9,1 g (97,8%)
TLC [placa de SiO2, metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,58
El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
3,5-diamino-6-(3-benciloxifenil)-1,2,4-triazina [8] [CEN-123]
Una disolución de la anterior cianohidrazona (9,1 g) en propan-1-ol (50 cm3) se trató con una disolución de etóxido de sodio al 20% en etanol (1,0 cm3) para ajustar el pH a 9-10, y la mezcla se calentó a reflujo hasta que no quedó más material de partida (2 hrs). La disolución caliente de color tostado se filtró a través de un lecho corto de Celite para eliminar una parte del material insoluble fino y el filtrado se dejó en reposo a 10° durante varias horas, tras lo cual se depositaron prismas de color beige pálido. El producto se retiró mediante filtración, se lavó con acetonaéter (1:1) y se secó a 45° al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color beige pálido (7,26 g; 79,8%).
P.f. = 284-286° TLC [placa de SiO2, metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,42
3,5-diamino-6-(4-benciloxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-131]
Se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente a partir del ácido 4-benciloxibenzoico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino de color crema pálido con 46% de rendimiento.
P.f. = 205-207° TLC [placa de SiO2, metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,42
3,5-diamino-6-[3-(2,4-diclorobenciloxifenil)]-1,2,4-triazina [CEN-144]
Se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente a partir del ácido 3-(3,4diclorobenciloxi)benzoico. El compuesto del título se obtuvo como prismas de color crema pálido con 77,5% de rendimiento, p.f. = 164-166°, TLC [metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,48.
3,5-diamino-6-(2-benciloxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-160]
Se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente a partir del ácido 2-benciloxibenzoico. El compuesto del título se obtuvo como un sólido cristalino de color crema pálido con 65,9% de rendimiento.
P.f. = 184-186° TLC [placa de SiO2, metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,46
3,5-diamino-6-[3-(2,4-trifluorometilbenciloxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-171]
Se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente a partir del ácido 2,4bistrifluorometilbenciloxibenzoico. El compuesto del título se obtuvo como agujas de color crema pálido finas con 60,3% de rendimiento, p.f. = 184-186°, TLC (placa de sílice, metanol al 10% en cloroformo), Rf = 0,53.
3,5-diamino-6-[3-(2,6-diclorobenciloxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-185]
Se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente a partir del ácido 2-benciloxibenzoico. El compuesto del título se obtuvo como prismas de color crema oscuro con 85,1% de rendimiento, p.f. = 190-192°, TLC (placa de sílice, metanol al 10% en cloroformo), Rf = 0,62.
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Base de Schiff, cianohidrazona, (4; R1=R2=R3 = Ph] [Procedimiento B, tiempo de reacción más largo]
A una disolución agitada de bismesilato de aminoguanidina (15,00 g; 0,0564 mol) en ácido metansulfónico al 99,5% (22,5g) a 65-70° se le añadió gota a gota una disolución de cianuro de trifenilacetilo (8,91 g; 0,030 mol) en acetonitrilo (25 cm3) a lo largo de aproximadamente 25 minutos. La mezcla después se agitó a 68° hasta que una muestra produjo una disolución transparente en agua (aproximadamente 28 hrs) y después se vertió en hielo triturado/agua (150 g), produciendo un precipitado incoloro semisólido. La mezcla agitada se neutralizó (pH 8-9) con hidróxido de sodio al 48% (17,5 cm3), produciendo el compuesto del título como un sólido granular de color crema. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 45°.
Rendimiento = 8,47 g (80,0%)
P.f. = 112-114° TLC [placa de SiO2, metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,68 El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
3,5-diamino-6-(trifenilmetil)-1,2,4-triazina [5; R1=R2=R3 = Ph] [CEN-153]
Una disolución de la anterior cianohidrazona (8,4 g) en propan-1-ol (50 cm3) se trató con una disolución de etóxido de sodio al 20% en etanol (1,5 cm3) para ajustar el pH a 9-10, y la mezcla se calentó a reflujo hasta que no quedó más material de partida (4,5 hrs). La disolución de color tostado caliente se filtró a través de un lecho corto de Celite para eliminar una parte del material insoluble fino y el filtrado se evaporó casi hasta la sequedad. El aceite de color tostado muy pálido resultante se disolvió en éter (30 cm3) y la disolución se dejó en reposo a 0°, tras lo cual se depositaron prismas de color crema. El producto se retiró mediante filtración, se lavó con hexano-éter (1:3), se secó a 45° al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color crema pálido (4,42 g; 52,6%).
P.f. = 124-126° TLC [placa de SiO2, metanol al 10% en cloroformo], Rf = 0,62 Se prepararon de forma similar:
3,5-diamino-6-(difenilmetil)-1,2,4-triazina [5; R1=H, R2=R3 = Ph [CEN-130]
Obtenido a partir del ácido difenilacético [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-153] como prismas de color crema pálido, punto de fusión 235-237°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,55.
3,5-diamino-6-(1,1-difeniletil)-1,2,4-triazina [5; R1=M, R2=R3 = Ph] [CEN-147]
Obtenido a partir del ácido 2,2-difenilpropiónico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-153] como prismas de color ligeramente rosa, punto de fusión 197-199°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,43.
6-adamantil-3,5-diamino-1,2,4-triazina [CEN-083]
Obtenido a partir del ácido adamantancarboxílico [Aldrich] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-153] como prismas incoloros, punto de fusión 304-306°, TLC (metanol al 20% + cloroformo), Rf = 0,37.
3,5-diamino-6-[1-(4-clorofenil)-1-ciclohexil]-1,2,4-triazina [CEN-145]
Obtenido a partir del ácido 1-(4-clorofenil)-1-ciclohexancarboxílico [Acros Organics] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-153] como agujas de color beige pálido grandes, punto de fusión 205207°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,54.
3,5-diamino-6-[1-(4-clorofenil)-1-ciclopentil]-1,2,4-triazina [CEN-148]
Obtenido a partir del ácido 1-(4-clorofenil)-1-ciclopentancarboxílico [Acros Organics] utilizando una metodología similar a la empleada para el ejemplo [CEN-153] como agujas de color beige pálido grandes, punto de fusión 184186°, TLC (metanol al 10% + cloroformo), Rf = 0,39.
3,5-diamino-6-[1-(4-clorofenil)-1-ciclobutil]-1,2,4-triazina [CEN-152]
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TLC (MeOH al 20% en CHCl3), Rf = 0,31.
5(3)-amino-6-(1-naftil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-etil-1,2,4-triazina [CEN-077]
El compuesto del título se obtuvo como prismas de color crema fotosensibles (420 mg), p.f. 191-193°, TLC (MeOH al 20% en CHCl3), Rf = 0,34.
5(3)-amino-6-(1-naftil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-078]
El compuesto del título se obtuvo como un polvo blancuzco fotosensible (470 mg), p.f. 248-250°, TLC (MeOH al 20% en CHCl3), Rf = 0,29.
5(3)-amino-6-[3-(2,5-diclorotienil)]-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-080]
El compuesto del título se obtuvo como prismas de color amarillo pálido (490 mg), p.f. 286-288°, TLC (MeOH al 10% en CHCl3), Rf = 0,21.
5(3)-amino-6-[5-(2,2-difluorobenzodioxolo)]-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-081]
El compuesto del título se obtuvo como un polvo de color amarillo pálido (510 mg), p.f. 297-298° (descomp.), TLC (MeOH al 10% en CHCl3), Rf = 0,22.
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2-difluoroetil)-1,2,4-triazina [CEN-085]
Se agitaron 3,5-diamino-6-(2,3,5-triclorofenil)-1,2,4-triazina (500 mg), metansulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,50 g) y metanol (15 cm3) a 40º for 100 min. La disolución se evaporó hasta la sequedad y el residuo sólido se trató con una disolución de amoniaco 0,880 (3 cm3). Después de agitar durante 10 minutos, el residuo de color tostado se recogió mediante filtración y se recristalizó en acetona para producir el compuesto del título como agujas de color tostado pálido (145 mg), p.f. 168-170 (se descompone).
5(3)-amino-6-(2,3,-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazina [CEN-067]
Una mezcla de 3,5-diamino-6-(2,3,-diclorofenil)-1,2,4-triazina (1,28 g), triflato de 2,2,2-trifluoroetilo (3,00 g) y dimetilformamida (5 cm3) se agitó a 70° durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución se trató con una disolución de amoniaco 0,880 (3 cm3). Después de agitar durante 24 horas, la mezcla de color tostado se trató con agua (20 cm3) y el sólido de color amarillo-naranja precipitado se recogió mediante filtración. La recristalización en propan-2-ol produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (470 mg), p.f. 179-181° (se descompone). TLC (DCM + MeOH + NH3 ac.; 3,5:0,5:0,25), Rf = 0,32
5(3)-amino-6-(2,3,-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-isopropoxi)etil-1,2,4-triazina [CEN-091]
Una mezcla de 3,5-diamino-6-(2,3,-diclorofenil)-1,2,4-triazina (1,00 g), 1-bromo-2-cloroetano (3,00 g) y dimetilformamida (4 cm3) se agitó a 110° durante 48 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, un sólido de color tostado pálido cristalizó. Esto se filtró, se lavó con éter y se secó para producir hidrobromuro de 5(3)-amino-6-(2,3,-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-cloro)etil-1,2,4-triazina bruto (450 mg).
Este compuesto se disolvió en propan-2-ol (10 cm3) y se trató con carbonato de sodio (1,0 g). Después de agitar a reflujo durante 3 hrs, la mezcla caliente se filtró para retirar los sólidos inorgánicos. Tras dejar en reposo, el compuesto del título cristalizó como un sólido amarillo. Este se recogió mediante filtración. Rendimiento = 120 mg,
p.f. 198-200° (se descompone). TLC (DCM + MeOH + MeOH; 4,5:0,5), Rf = 0,21.
R = metansulfonato de metil-5(3)-amino-6-(4-fenoxifenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-102]
Se agitaron 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)-1,2,4-triazina (500 mg), metansulfonato de metilo (0,50 g, 4,5 mmol) y metanol (15 cm3) a 40° durante 80 min. La disolución se evaporó hasta la sequedad y el residuo sólido recristalizó en acetona para producir el compuesto del título como agujas incoloras (525 mg), p.f. 174-176°.
Se prepararon de modo similar:
Metansulfonato de 5(3)-amino-6-fenil-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-051]
El compuesto del título se obtuvo como un polvo incoloro (485 mg), p.f. 230-232°, TLC (MeOH al 20% en CHCl3), Rf = 0,32.
Metansulfonato de 5(3)-amino-6-(2,5-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-053]
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pendientes de unión serían de 1,0, pueden calcularse los valores de IC50 (véase anteriormente) para los compuestos que muestren entre 5% y 95% de inhibición de la unión.
Canales de tipo L
Los compuestos se enviaron a MDS Pharma para la medición de su inhibición a una concentración de 10 µM de la
5 unión de [3H]nitrendipina membranas de la corteza cerebral de rata. Suponiendo que las pendientes de unión serían de 1,0, pueden calcularse los valores de IC50 (véase anteriormente) para los compuestos que muestren entre 5% y 95% de inhibición de la unión.
Estabilidad de microsomas de rata
Los compuestos se enviaron a BioFocus para la medición de su inhibición a una concentración de 1 µM después 10 de una incubación con microsomas de hígado de rata durante 40 minutos a 37°.
Resultados
Los datos procedentes de los diversos procedimientos de ensayo se indican en la siguiente tabla:
Flujo de [14C]guanidina
Unión de [3H]mtx hERG hERG Ca de tipo L2+ Ca de tipo L2+ Estabilidad de los microsomas
CEN nr
Promedio IC50 (µM) IC50 (µM) (% de inhibición a 125 µM) % de inhibició n a 10 µM IC50 (µM) (extrapolado de 10 µM inhi.) % de inhibición a 10 µM IC50 (µM) (extrapolado de 10 µM inhi.) % metabolizado (40 min de incubación a 37°)
631 (17 ± 2(4))
1 (Ltg)
219,2 11** 68*(***) 1 989 17 48,8 0,5
42
616,6 32 - - - - -
57
>2000 44 - - - - -
61
676,1 87 - - - - -
62
141,3 46 -13 >200 - - -
64
>2000 52 - - - - -
67
4,3 11 15 57 -16 >> 190 0,5
68
794,3 101 - - - - -
69
776,2 66 - - - - -
70
1513,6 66 - - - - -
71
512,9 54 - - - - -
72
131,8 101 - - - - -
73
81,2 5 3 >200 8 114,9 62,5
74
295,1 99 - - - - -
75
49,0 5 78 3 - - -
76
77,6 6 74 4 - - -
77
14,5 -1 36 18 - - -
78
102,3 9 24 32 - - -
79
208,9 -1 3 >200 17 48,8 0,0
80
123,0 -1 14 61 - - -
81
251,1 -2 17 49 - - -
82
>1000 -8 - - - - -
83
40,8 -5 16 52 - - -
84
43,7 -4 9 101 7 132,8 33,0
85
3,6 -5 39 16 -15 >> 190 -
91
371,5 94 - - - - -
92
144,5 15 4 >200 3 > 190 0,0
93
63,1 4 35 19 - - -
94
398,1 -2 - - - - -
95
>> 1000 6 - - - - -
96
109,6 105 - - - - -
97
363,1 101 - - - - -
98
8,9 41 18 46 -18 >> 190 6,0
99
134,9 -1 23 34 - - 0,0
100
77,6 10 30 23 - - -
101
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102
58,9 25 - - - - -
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>>1000 23 - - - - -
105
100,0 86 35 19 - - -
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26,9 43 - - - - -
107
1174,9 48 - - - - -
108
812,8 81 - - - - -
109
>>1000 80 - - - - -
110
134,9 -23 -12 > 200 - - 61,5
111
912,0 97 - - - - -
112
1000,0 84 - - - - -
113
1995,3 65 - - - - -
114
173,8 46 - - - - -
115
>>1000 61 - - - - -
116
955,0 70 - - - - -
117
>>1000 79 - - - - -
118
1148,2 -7 - - - - -
119
1949,8 52 - - - - -
120
195,0 18 6 157 - - -
121
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41,7 86 - - - - -
124
871,0 90 - - - - -
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7585,8 6 - - - - -
129
190,5 -3 7 133 - - -
130
20,4 2 -2 > 200 - - -
131
288,4 94 - - - - -
133
>> 2000 17 - - - - -
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4,9 6 - - - - -
135
43,7 89 - - - - -
136
229,1 27 - - - - -
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>> 2000 23 - - - - -
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>> 2000 67 - - - - -
139
288,4 46 - - - - -
140
229,1 3 - - - - -
141
288,0 30 - - - - -
142
>> 2000 12 - - - - -
143
>> 2000 27 - - - - -
144
57,5 96 - - - - -
145
9,6 39 - - - - -
146
871,0 3 - - - - -
147
60,3 4 - - - - -
148
20,4 38 - - - - -
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23,4 4 - - - - -
150
16,2 27 - - - - -
151
67,6 76 - - - - -
152
478,6 1 - - - - -
153
50,1 2 - - - - -
154
162,2 13 - - - - -
156
246 32 - - - - -
157
204 -1 6 157 - - -
158
> 1000 -1 - - - - -
159
44 97 - - - - -
160
295 -11 0 > 200 - - -
161
16 -7 88 1 - - -
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12 57 - - - - -
163
8 13 11 81 - - -
165
372 -4 23 34 - - -
169
347 95 - - - - -
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2 91 - - - - -
172
234 100 - - - - -
175
>>2000 -4 - - - - -
176
309 55 - - - - -
177
14 16 22 35 - - -
178
28 27 - - - - -
179
>>2000 -1 - - - - -
180
>>2000 -2 - - - - -
181
74 101 - - - - -
182
214 6 10 90 - - -
183
39 106 - - - - -
184
34 104 - - - - -
185
3 90 - - - - -
186
>> 2000 83 - - - - -
187
447 99 - - - - -
189
468 2 10 90 - - -
192
>>2000 91*(***) - - - - -
193
135 99*(***) - - - - -
194
9 -6*(***) - - - - -
195
4 -2*(***) - - - - -
197
91 95*(***) - - - - -
* 99 µM ** 198 µM *** emplea un lote fresco de sobrenadante Inhibición de la unión de [3H]batracotoxinina a cerebro de rata (Wistar) Los datos se presentan como el porcentaje de inhibición a 10 µM y las IC50
extrapoladas (que suponen una
pendiente de = 1). Los compuestos que producen una inhibición < 5% se atribuyen unas IC50 de > 200 µM. Los compuestos que producen una inhibición > 95% e atribuyen unas IC50 de < 0,5 µM
Inhibición de la unión de [3H]BTX-B
Compuesto
% de inhibición a 10 µM IC50 extrapolado (µM)
CEN-1
-28 > 200
CEN-198
23 34
CEN-199
29 25
CEN-200
14 61
CEN-201
3 > 200
CEN-202
90 1
CEN-203
102 < 0,5
CEN-204
52 9
CEN-205
79 3
CEN-206
24 32
CEN-207
30 23
CEN-208
31 22
CEN-209
36 18
CEN-210
43 13
CEN-211
106 < 0,5
CEN-212
0 > 200
CEN-213
-2 > 200
CEN-214
10 90
Resumen del procedimiento de unión de [3H]batracotoxinina -Canal de sodido 279510 , sitio 2
Fuente:
cerebro de rata Wistar
Ligando:
[.H]batracotoxina 5 nM
Vehículo:
DMSO al 1%
Tiempo/temp. de incubación:
60 minutos a 37.C
Tampón de incubación:
HEPES 50 mM, Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, colina 130 mM
Cloruro:
KCl 5,4mM, MgCl. 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, LqTx 40 µg/ml
KD:
0,052 µM *
Logando no específico:
veratridina 100 µM
Bmax:
0,7 pmol/mg de proteína*
imagen27

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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