ES2565581T3 - 2-Quinolinonas/2-quinoxalinonas 6-(hetero)ciclohexilalquil sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa - Google Patents

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Jacobus Alphonsus Josephus Van Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Walter Boudewijn Leopold Wouters
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 0 o 1; s es 0 o 1; X es -N>= o -CR4>=, en el que R4 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH-; Y es -N< o -CH<; Q es -NH-, -O-, -C(O)-, -CH2-CH2- o -CHR5-, en el que R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, aril-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-amino o haloindazolilo; R1 es alquilo de C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o un radical seleccionado de -NR6R7 (a-1), -O-H (a-2), -O-R8 (a-3), -S-R9 (a-4), o -C≡N (a-5), en los que R6 es -CHO, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo, di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilamino-alquilo de C1-6, piperidinil-alquilo de C1-6, piperidinil-alquil C1-6-aminocarbonilo, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, tienilalquilo de C1-6, pirrolilalquilo de C1-6, aril-alquil C1-6-piperidinilo, arilcarbonilalquilo de C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C1-6, haloindazolilpiperidinilalquilo de C1-6, o arilalquil C1-6-(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6; y R7 es hidrógeno o alquilo de C1-6; R8 es alquilo de C1-6, alquil C1-6-carbonilo o di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6; y R9 es di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1), en el que t es 0, 1 o 2; Z es un sistema anular heterocíclico seleccionado de**Fórmula** en el que cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, aminocarbonilo, hidroxi,**Fórmula** alquil C1-6-oxialquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-amino, di(fenil-alquenilo de C2-6), piperidinil-alquilo de C1- 6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo de C1-6, ariloxi(hidroxi)alquilo de C1-6, haloindazolilo, aril-alquilo de C1-6, aril-alquenilo de C2-6, morfolino, alquil C1-6-imidazolilo, o piridinil-alquil C1-6-amino; cada R11 es independientemente hidrógeno, hidroxi, piperidinilo o arilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi.

Description

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e) R2 es hidrógeno;
f) R3 es hidrógeno, hidroxi o un grupo de fórmula (b-1);
g) t es 0;
h) Z es un sistema anular heterocíclico seleccionado de (c-8) o (c-13);
i) cada R10 es independientemente hidrógeno;
j) arilo es fenilo.
Un tercer grupo compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I), el primer grupo de compuestos interesantes o el segundo grupo de compuestos interesantes en los que Z es un sistema anular heterocíclico distinto del sistema anular heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4).
Un grupo de compuestos preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en la que X es -N= o -CH=; R1 es alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4) o un grupo de fórmula (b-1); R6 es di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6 o alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6; R7 es hidrógeno; R8 es di(alquil C1-6)amino-alquilo de C1-6; t es 0 o 2; Z es un sistema anular heterocíclico seleccionado de (c-1), (c-5), (c-6), (c-8), (c-10), (c-12) o (c-13); cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, hidroxi, alquil C1-6-oxi-alquilo de C1-6, alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-amino, morfolino, alquil C1-6-imidazolilo, o piridinil-alquil C1-6-amino; cada R11 es independientemente hidrógeno o hidroxi; y arilo es fenilo.
Un grupo adicional de compuestos preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en la que n es 0; X es CH; Q es -NH-, -CH2-CH2-o -CHR5-, en el que R5 es hidrógeno, hidroxi, o aril-alquilo de C1-6; R1 es alquilo de C1-6; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, hidroxi o un grupo de fórmula (b-1); t es 0; Z es un sistema anular heterocíclico seleccionado de (c-8) o (c-13); cada R10 es independientemente hidrógeno; y arilo es fenilo.
Un grupo incluso adicional de compuestos preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I), el grupo de compuestos preferidos o el grupo adicional de compuestos preferidos en los que Z es un sistema anular heterocíclico distinto del sistema anular heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4).
Los compuestos más preferidos son el compuesto nº 7, el compuesto nº 2, el compuesto nº 1 y el compuesto nº 11.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según los métodos generales descritos en el documento EP 371564.
Un número de tales métodos de preparación se describirán en lo sucesivo en el presente documento con más detalle. Otros métodos para obtener compuestos finales de fórmula (I) se describen en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno y R3 es –NR7-CHO en el que R7 es hidrógeno o metilo, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-b), se pueden preparar partiendo de los compuestos de fórmula (I), en la que R2 tomado junto con R3 forma =O, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a), en presencia de formamida o metilformamida, indicados aquí como compuestos intermedios de fórmula (II), y ácido fórmico.
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Los intermedios de fórmula (X) se pueden preparar de forma conveniente por reacción de una anilina de fórmula
(XV) con un haluro de fórmula (XVI) en presencia de una base tal como piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
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Los intermedios de fórmula (VIII) en la que n es 0, R2 es hidrógeno o hidroxi y, cuando R2 es hidrógeno, entonces R3 es hidroxi, denominados en el presente documento intermedios de fórmula (VIII-a) se pueden preparar tratando un intermedio de fórmula (XVII), en la que W es halo, con un reactivo de organolitio tal como, por ejemplo n-butil-litio en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, y posteriormente haciendo reaccionar dicho
10 intermedio con un intermedio de fórmula (XVIII) en la que Ri es hidrógeno o un radical como se define en R3.
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La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente para uso como una medicina.
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de PARP, como se puede observar a partir 15 de la parte experimental con posterioridad.
La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastornos en un animal descritos en el presente documento, en el que dichos compuestos son un compuesto de fórmula (I)
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20 las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que n es 0 o 1; s es 0 o 1; X es -N= o -CR4=, en el que R4 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula 25 -CH=CH-CH=CH-;
Y es -N< o -CH<; Q es -NH-, -O-, -C(O)-, -CH2-CH2-o -CHR5-, en el que R5 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, aril-alquilo de C16, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-amino o haloindazolilo;
R1 es alquilo de C1-6 o tienilo; 30 R2 es hidrógeno, o tomado junto con R3 puede formar =O;
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y/o evitan los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han formulado hipótesis de otros mecanismos de acción potenciales diversos para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades.
En la actualidad, numerosos protocolos de tratamiento de cáncer emplean radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Algunos ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente sensibilizador. Algunos ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos distintos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan en el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5fluorouracilo, leucovorina, 5’-amino-5’desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueantes de los canales de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénicos, hidralazina, y LBSO. Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecán, paclitaxel, topotecán, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan en el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los quimiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: agentes de metilación, inhibidores de la topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino y bleomicina.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar para detectar o identificar la PARP, y más en particular el receptor de PARP-1. Para este fin, los compuestos de fórmula (I) se pueden marcar. Dicho marcador se puede seleccionar del grupo que consiste en un radioisótopo, marcador de espín, marcador antigénico, marcador enzimático, grupo fluorescente o un grupo quimioluminiscente.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos que se presentan posteriormente en el presente documento. En general, se contempla que una cantidad eficaz podría ser de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria que contienen, por ejemplo, 0,5 a 500 mg, y en particular 1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental
Aquí, en lo sucesivo, “BuLi” se define como butil-litio, “DCM” se define como diclorometano, “DIPE” se define como éter diisopropílico, “DMF” se define como N,N-dimetilformamida, “DMSO” se define como dimetilsulfóxido, “EtOAc” se define como acetato de etilo, “EtOH” se define como etanol, “MEK” se define como metil etil cetona, “MeOH” se define como metanol y “THF” se define como tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación de intermedios 1 y 2
5
10
15
20
25
30
35
imagen18
Se añadió cloruro de aluminio (0,6928 moles) en porciones a una disolución de cloro-cloruro de acetilo (0,5196 moles) en DCM (50,2 ml) mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC. Se añadió 3-etil-2(1H)quinolinona (0,1732 moles) mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC. La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 15 horas, se enfrió y se vertió en agua con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se recogió en DCM. La disolución orgánica se agitó y se filtró. El precipitado se secó, produciendo 33,5 g de intermedio 1. El filtrado se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad, produciendo 20,46 g de intermedio 2.
b)Preparación del intermedio 3
imagen19
Se añadió piperidina (0,24 moles) gota a gota a temperatura ambiente a una disolución de intermedio 1 e intermedio 2 en DMF (300 ml). La mezcla se agitó durante 5 min., se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (39,14 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,2). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. Parte (3,7 g) del residuo (13,8 g) se cristalizó en 2propanona. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, produciendo 3 g de intermedio 3, punto de fusión 190ºC.
Ejemplo A2
a) Preparación del intermedio 4
imagen20
Se añadió gota a gota nBuLi 1,6M en hexano (0,0764 moles) a -60ºC bajo un caudal de N2 a una mezcla de 6bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0,0694 moles) en THF (185 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 1 hora, y después se añadió gota a gota a -60ºC a una mezcla de N-metoxi-N-metil-cicloheptanocarboxamida (0,0694 moles) en éter dietílico (100 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 1 hora, después se llevó hasta 0ºC, se vertió en una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 21,61 g (cuant.) de intermedio 4.
b) Preparación del intermedio 5
imagen21
Una mezcla de intermedio 4 (0,0694 moles) en ácido clorhídrico 3N (317 ml) y THF (159 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con una disolución concentrada de NH4OH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 17,59 g (85%) de intermedio 5.
c) Preparación del intermedio 6
imagen22
Se añadió hidroborato de sodio (0,0296 moles) en porciones a 0ºC bajo un caudal de N2 a una mezcla de intermedio 5 (0,0591 moles) en MeOH (176 ml). La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con DCM. El precipitado se separó por filtración y se secó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 6,38 g (36%) de intermedio 6.
imagen23
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
Se añadió gota a gota a -60ºC nBuLi 1,6 M en hexano (0,148 moles) bajo un caudal de N2 a una mezcla de 6-bromo3-etil-2-metoxi-quinolina (0,114 moles) en THF (500 ml), y la mezcla se agitó a -60ºC durante 1 h. Se añadió gota a gota a -60ºC ciclohexanocarboxaldehído (0,137 moles) en THF (100 ml), se agitó a -60ºC durante 2 h, y después se agitó adicionalmente a -40ºC durante 1 h. La mezcla se vertió en NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 34,13 g (cuant.) de intermedio 17.
b) Preparación del intermedio 18
imagen25
Una mezcla de intermedio 17 (0,114 moles) en ácido clorhídrico 3N (250 ml) y THF (250 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, y se añadió DCM (200 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto se usó sin purificación adicional, produciendo 12,5 g (39%) de intermedio 18.
c) Preparación del intermedio 19
imagen26
Se añadió intermedio 18 (0,035 moles) en porciones a 0ºC a cloruro de tionilo (56,23 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración, se lavó varias veces con éter dietílico y se recristalizó en agua y DCM. La mezcla se agitó durante 15 horas. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 7,9 g (75%) de intermedio
19.
d) Preparación del intermedio 20
imagen27
Una disolución de hidrocloruro de 4,4-piperidindiol (0,0651 moles) y carbonato de potasio (0,217 moles) en DMF (250 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo un caudal de N2 durante 10 min. Se añadió lentamente una disolución de intermedio 19 (0,0434 moles) en DMF (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 70ºC durante una hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (1500 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó varias veces con agua fría y se secó. El producto se usó en la etapa de reacción siguiente sin purificación adicional. Una parte (3 g) del residuo (13,8 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0,1). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo (2,9 g) se cristalizó en MEK/DIPE, se separó por filtración y se secó, produciendo 2,85 g de intermedio 20.
Ejemplo A5
a) Preparación del intermedio 21
imagen28
Se añadió gota a gota a -60ºC nBuLi 1,6M en hexano (0,0516 moles) bajo un caudal de N2 a una mezcla de 6bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0,043 moles) en THF (115 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 1 hora. Se añadió gota a gota a -60ºC una mezcla de 1-ciclohexil-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-propanona (0,043 moles) en THF (103 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 1 hora, se llevó hasta 0ºC, se vertió en una disolución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,2 y 90/10/0,2). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 3,7 g (20%) de intermedio 21.
b) Preparación del intermedio 22 20
imagen29
imagen30
imagen31
5
10
15
20
25
30
propanona y una pequeña cantidad de MeOH. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,69 g de compuesto 1, punto de fusión 172ºC.
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 2
imagen32
Se añadió carbonato de potasio (0,107 moles) a una mezcla de hidrocloruro de 4,4-piperidindiol (0,032 moles) en acetonitrilo (49 ml). La mezcla se agitó bajo un caudal de N2 durante 15 min. Se añadió una mezcla de intermedio 7 (0,0213 moles) en acetonitrilo (68 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 4,16 g (51%) de compuesto 2, punto de fusión 218ºC.
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 3
imagen33
Una mezcla de intermedio 16 (0,002 moles) y 2-oxobutanoato de etilo (0,004 moles) en EtOH (15 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 2,5 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,9 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: ciclohexano/2-propanol/NH4OH 85/15/1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,054 g de compuesto 3, punto de fusión 163ºC.
Ejemplo B4
Preparación del compuesto 4
imagen34
Una mezcla de hidruro de sodio (0,42 g) en THF (10,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, el THF se separó por decantación. Se añadieron DMSO (32 ml) y después yoduro de trimetilsulfoxonio (0,013 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente intermedio 20 (0,0114 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se recristalizó en 2propanona/éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,54 g (36%) de compuesto 4, punto de fusión 200ºC.
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 5
imagen35
imagen36
El compuesto 8 (0,02244 moles) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna (eluyente: hexano/2-propanol 88/12; columna: CHIRALPAK AD). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en hexano y éter de petróleo. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,2 g de compuesto 9, punto de fusión 115ºC, y 2,02 g de compuesto 10, punto de fusión 115ºC.
Ejemplo B9
Preparación del compuesto 11
imagen37
Se añadió en porciones a 0ºC cianotrihidroborato de sodio (0,02 moles) bajo un caudal de N2 a una disolución de
10 intermedio 31 (0,02 moles) y 2-metoxi-etanamina (0,024 moles) en MeOH (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (9,7 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se
15 separó por filtración y se secó, produciendo 0,63 g de compuesto 11, punto de fusión 196ºC.
Ejemplo B10
Preparación del compuesto 12
imagen38
Se añadió cianotrihidroborato de sodio (0,00126 moles) a 0ºC a una mezcla de intermedio 35 (0,00126 moles) y 2
20 metoxi-etanamina (0,00151 moles) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 m) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0,1). Las fracciones puras se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en MEK y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,22 g (41%) de
25 compuesto 12.
La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos anteriores.
Tabla F-1
imagen39
Co. nº 3; ej. [B3]; p.f. 163ºC
Co. nº 4; ej. [B4]; p.f. 200ºC
Co. nº 5; ej. [B5]; p.f. 181ºC
Co. nº 6; ej. [B6]; p.f. 194ºC
Co. nº 7; ej. [B7]; p.f. 194ºC
Co. nº 8; ej. [B8]; p.f. 115ºC
(A); Co. nº 9; ej. [B8]; p.f. 115ºC
(B); Co. nº 10; ej. [B8]; p.f. 115ºC
Co. nº 11; ej. [B9]; p.f. 196ºC
Co. nº 12; ej. [B10]; p.f. 148ºC
Co. nº 13; ej. [B1]; p.f. 242.2ºC
Co. nº 14; ej. [B1]; p.f. 176ºC
Co. nº 15; ej. [B1]; p.f. 175ºC
Co. nº 16; ej. [B2]; p.f. 180ºC
Co. nº 17; ej. [B2]; p.f. 181ºC
Co. nº 18; ej. [B2]; p.f. 100ºC
Co. nº 19; ej. [B2]; p.f. 136ºC
Co. nº 20; ej. [B2]; p.f. 126ºC
Co. nº 21; ej. [B2]; p.f. 228ºC
Co. nº 22; ej. [B2]; p.f. 184ºC
Co. nº 23; ej. [B2]; p.f. 213ºC
Co. nº 24; ej. [B2]; p.f. 203ºC
Co. nº 25; ej. [B2]; p.f. 154ºC
Co. nº 26; ej. [B2]; p.f. 152ºC
Co. nº 27; ej. [B7]; p.f. 193ºC
Co. nº 28; ej. [B7]; p.f. 230ºC
(A); Co. nº 29; ej. [B8]; p.f. 106ºC
(A); .C2H2O4 (1:2). H2O (1:1); Co. nº 30; ej. [B8]; p.f. 196ºC
Co. nº 31; ej. [B10]
Co. nº 32; ej. [B10]; p.f. 144ºC
.C2H2O4 (1:2) .H2O (1:1); Co. nº 33; ej. [B10]; p.f. 235ºC
Co. nº 34; ej. [B10]; p.f. 198ºC
Co. nº 35; Ej.; p.f. 222ºC
Co. nº 36; ej. [B10]; p.f. 216ºC
Co. nº 37; ej. [B10]; p.f. 132ºC
Ejemplo farmacológico
Ensayo de proximidad por centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibidora de PARP-1
Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en un ensayo in vitro basado en tecnología de
5 SPA (patentada por Amersham Pharmacia Biotech). En principio, el ensayo se basa en la tecnología de SPA bien probada para la detección de poli(ADP-ribosil)ación de proteínas diana biotiniladas, es decir, histonas. Esta ribosilación se induce usando enzima PARP-1 activada por ADN con muesca y [3H]-nicotinamida adenina dinucleótido ([3H]-NAD+) como dador de ADP-ribosilo.
Como inductor de la actividad de la enzima PARP-1, se preparó ADN con muesca. Para esto, se disolvieron 25 mg
10 de ADN (proveedor: Sigma) en 25 ml de tampón de ADNasa (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4; 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA); MgCl2.6H2O 5 mM y KCl 1 mM) al que se añadieron 50 l de disolución de ADNasa (1 mg/ml en NaCl 0,15 M). Después de una incubación de 90 min. a 37ºC, la reacción se terminó por adición de 1,45 g de NaCl, seguido de una incubación adicional a 58ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se dializó a 4ºC durante respectivamente 1,5 y 2 horas frente a 1,5 l de KCl 0,2 M, y dos veces frente a 1,5 l de KCl 0,01 M
15 durante 1,5 y 2 h respectivamente. La mezcla se dividió en alícuotas y se almacenó a -20ºC. Se biotinilaron histonas (1 mg/ml, tipo II-A, proveedor: Sigma) usando el kit de biotinilación de Amersham, y se almacenaron en alícuotas a 20ºC. Se preparó una disolución madre de 100 mg/ml de perlas de SPA poli(vinil tolueno) (PVT) (proveedor: Amersham) en PBS. Se preparó una disolución madre de [3H]-NAD+ por adición de 120 l de [3H]-NAD+ (0,1 mCi/ml, proveedor: NEN) a 6 ml de tampón de incubación (Tris/HCl 50 mM, pH 8; DTT 0,2 mM; MgCl2 4 mM). Se preparó
20 una disolución de NAD+ 4 mM (proveedor: Roche) en tampón de incubación (a partir de una disolución madre 100 mM en agua almacenada a -20ºC). La enzima PARP-1 se produjo usando técnicas conocidas en la técnica, es decir, clonación y expresión de la proteína partiendo de ADNc de hígado humano. La información concerniente a la secuencia proteica usada de la enzima PARP-1, incluyendo referencias bibliográficas, se puede encontrar en la base de datos Swiss-Prot con el número de acceso principal P09874. Las histonas biotiniladas y las perlas de PVT-SPA
25 se mezclaron y preincubaron durante 30 min. a temperatura ambiente. La enzima PARP-1 (la concentración
imagen40
Tabla 2
Co. nº
SPA in vitro pIC50 Ensayo de filtración in vitro pIC50
1
6,483 6,457
2
6,634 6,246
3
6,065
4
6,523 5,817
5
6,295 5,296
6
6,294 5,87
7
7,024
8
6,059 5,172
9
6,212 5,359
10
<6
11
6,735 6,105
12
6,726 5,644
14
6,411 5,735
15
6,54 5,595
16
6,639 5,735
17
6,417 5,592
18
6,125 5,524
19
6,121
20
6,222 5,735
21
6,045
22
6,703 5,928
23
6,634 5,898
24
6,557 5,875
25
5,956 5,221
26
6,271
27
6,744 5,657
28
6,54 5,502
29
6,075 5,266
30
5,894 5,037
31
6,064 5,083
32
6,707 5,548
33
6,08 5,376
imagen41

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
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