ES2566205T3

ES2566205T3 - Inhibidores de quinasa TYK2

Info

Publication number: ES2566205T3
Application number: ES13157419.6T
Authority: ES
Inventors: John Charles Reader
Original assignee: Sareum Ltd
Current assignee: Sareum Ltd
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2013-03-01
Publication date: 2016-04-11
Anticipated expiration: 2033-03-01
Also published as: US20130231340A1; EP3040336A1; PL2634185T3; EP2634185A1; DK2634185T3; US11673870B2; DK3040336T3; US10882829B2; US20210087154A1; EP3040336B1; EP2634185B1; US20190210983A1

Abstract

Un compuesto que es una amida de la fórmula (2):**Fórmula** o una sal o estereoisómero del mismo; en donde: R7 se selecciona de cloro y flúor; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, flúor y cloro; n es 0, 1 or 2; Q1 se selecciona de C(>=O), S(>=O) y SO2; A está ausente o es NR2; R1 se selecciona de: - hidrógeno; - un grupo C1-3 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino y metilamino; y - anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros seleccionado de pirrolidina y piperidina, siendo los anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con un grupo metilo; R2, cuando está presente, se selecciona de hidrógeno y metilo; o NR1R2 forma un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros seleccionado de pirrolidina y morfolina, siendo el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con un grupo hidroximetilo; con la condición de que: (i) no más de dos de R3 a R6 son diferentes de hidrógeno; y (ii) cuando R7 y R6 son ambos flúor, entonces uno de R3 a R5 es cloro o flúor y/o R1-A-Q1 se selecciona de etilsulfonilo e isopropilsulfonilo.

Description

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en donde el punto de unión al grupo fenilo está indicado por el asterisco.

1.88 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.87 en donde Q1-A-R1 se selecciona de los grupos AA, AG, AH, Al, AR, AS y AT.

1.90 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.89 en donde Q1-A-R1 es un grupo AA.

1.91 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.88 en donde Q1-A-R1 se selecciona de los grupos AG, AH, Al y AR.

1.92 Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.91 en donde n se selecciona de 0 y

10 1.

1.93 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.92 en donde n es 0.

1.94 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.92 en donde n es 1.

1.95 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.94 en donde el átomo de flúor está unido al anillo de benceno en una posición orto con respecto a la unidad estructural Q1

15 1.96 Un compuesto de acuerdo con la Realización 1.38 en donde el compuesto de fórmula (2) se selecciona de: amida del ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-(4-metanosulfonil-fenilamino)-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-(4-metanosulfonil-fenilamino)-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido 5-(4-metanosulfonil-fenilamino)-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(2,5-difluoro-fenil)-5-(4-metanosulfonil-fenilamino)-oxazol-4-carboxílico;

20 amida del ácido (S) 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido (R) 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(morfolina-4-carbonil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida del ácido (S) 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico;

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La inhibición de la quinasa TYK2 tiene lugar preferiblemente in vivo como parte de un tratamiento terapéutico de una enfermedad o condición en la que está implicada la quinasa TYK2.

El método de la invención es particularmente aplicable en el contexto de tratar una enfermedad o condición seleccionada de una enfermedad o condición inflamatoria, una enfermedad o condición inmunológica, una enfermedad

o trastorno alérgico, un rechazo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped. El método es también aplicable en el contexto del tratamiento de la sepsis y el choque séptico.

De acuerdo con lo anterior, en aspectos adicionales, la invención provee:

2.8 Un compuesto de fórmula (2) como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición en un sujeto en necesidad del mismo, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad o condición inflamatoria, una enfermedad o condición inmunológica, una enfermedad o trastorno alérgico, un rechazo de trasplante y enfermedad injerto contra huésped, o una enfermedad o condición seleccionada de sepsis y el choque séptico, en donde la enfermedad o condición es susceptible a la inhibición de TYK2, método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva inhibidora de TYK2 de un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a

1.105.

2.9 Un compuesto de la fórmula (2), o una sal del mismo, como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria, una enfermedad o condición inmunológica, una enfermedad o trastorno alérgico, un rechazo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped; o para uso en el tratamiento de la sepsis o choque séptico, en donde la enfermedad o condición es susceptible a la inhibición de TYK2.

Enfermedades autoinmunes

Se puede hacer uso de la actividad inhibidora de TYK2 de los compuestos de fórmula (2) en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Así, en aspectos adicionales, la invención provee:

2.10 Un compuesto de la fórmula (2) como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto en necesidad del mismo, método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva inhibidora de TYK2 del compuesto de la fórmula (2), tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105, con el fin de inhibir la quinasa TYK2 en el sujeto y por lo tanto bloquear o reducir la extensión de un proceso inflamatorio asociado con la enfermedad autoinmune.

2.11 Un compuesto de la fórmula (2), tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones de 1,38 a 1,105, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto en necesidad del mismo, método que comprende administrar al sujeto una cantidad inhibidora TYK2 eficaz de dicho compuesto, así como para inhibir la quinasa TYK2 en el sujeto y por lo tanto bloquear o reducir la extensión de un proceso inflamatorio asociado con la enfermedad autoinmune.

2.12 Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2.10 a 2.11 en donde la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.

La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y la enfermedad de desmielinización inducida por el virus de encefalitis murínica de Theiler (TMEV-IDD) son dos modelos murínicos clínicamente relevantes de la esclerosis múltiple (MS) (véase (i) Raine CS: Biology of disease. The analysis of autoimmune demyelination: its impact upon multiple sclerosis. Lab Invest 1984, 50:608-635; (ii) Steinman L: Assessment to the utility of animal models for MS and demyelinating disease in the design of rational therapy. Neuron 1999, 24:511-514; and (iii) Kevin G. Fuller et al., Mouse Models of Multiple Sclerosis: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler’s Virus-Induced Demyelinating Disease, Autoimmunity: Methods and Protocols, (Series: Methods in Molecular Medicine), Volume: 102, 2004, 339361)

La utilidad de los compuestos de fórmula (2) en el tratamiento de la esclerosis múltiple se puede demostrar utilizando cualquiera de los modelos anteriores y, en particular, el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) descrita en los ejemplos a continuación.

Los términos "tratar" y "tratamiento" como se usa aquí en el contexto de la esclerosis múltiple incluyen uno cualquiera

o más de:

•: detener la progresión de la enfermedad;

•: lentificar la progresión de la enfermedad;

•: modificar la progresión de la enfermedad;

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•: anestesia facial transitoria o de la neuralgia del trigémino;

•: incontinencia urinaria y/o fecal

•: euforia de disfunción de la vejiga;

•: depresión;

•: fatiga;

•: demencia;

•: dolor sordo doloroso en la espalda inferior;

•: Dolores agudos, con ardor, apenas localizados en una extremidad;

•: ataques abruptos de déficit neurológico;

•: disartria y ataxia;

•: dolor paroxístico y disestesia en una extremidad;

•: luces parpadeantes;

•: picazón paroxística;

•: convulsiones tónicas;

•: cambios en la sensibilidad;

•: problemas visuales;

•: debilidad muscular;

•: dificultades con la coordinación y el habla;

•: deterioro cognitivo;

•: sobrecalentamiento; y

•: movilidad reducida y discapacidad.

El compuesto puede ser utilizado en un sentido profiláctico durante períodos de remisión con el fin de prevenir o reducir la probabilidad o gravedad de la recaída o se puede usar para tratar a pacientes que están sufriendo de una recaída. Preferiblemente, se usa en un sentido profiláctico.

El compuesto de la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser usado como el único agente terapéutico o puede ser utilizado en conjunción con otros agentes terapéuticos tales como esteroides o interferones.

En una realización general de la invención, el compuesto de la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa como el único agente terapéutico.

Uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones diferentes de la esclerosis múltiple

Mientras que se puede hacer uso de la actividad inhibidora de TYK2 de los compuestos de fórmula (2) en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, también se pueden poner a buen uso en el tratamiento de una variedad de otras enfermedades inflamatorias, así como enfermedades inmunológicas y alérgicas. Por consiguiente, la invención también provee:

2.13 Un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones

1.38 a 1.105 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición en un sujeto en necesidad del mismo, en donde la enfermedad es diferente de una enfermedad autoinmune y se selecciona de una enfermedad o condición inflamatoria, una enfermedad o condición inmunológica, una enfermedad o trastorno alérgico, un rechazo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped en donde la enfermedad o condición es susceptible a la inhibición de TYK2, método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva inhibidora de TYK2 del

compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones de 1,38 a 1,105.

2,14 Un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones

1.38: a 1.105 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición en un sujeto en necesidad del mismo, en donde la enfermedad es diferente de la esclerosis múltiple y se selecciona de una enfermedad o condición inflamatoria, una enfermedad o condición inmunológica, una enfermedad o trastorno alérgico, un rechazo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped en donde la enfermedad o condición es susceptible a la inhibición de TYK2, método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva inhibidora de TYK2 del compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105.

2.15: Un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones

1.38 a 1.105 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición en un sujeto en necesidad del mismo, en donde la enfermedad es una cualquiera o más enfermedades o condiciones seleccionadas de:

(a): inflamación de la piel debido a la exposición a la radiación;

(b): asma;

(c): inflamación alérgica;

(d): inflamación crónica;

(e): una enfermedad inflamatoria oftálmica;

(f): síndrome de ojo seco (DES, también conocido como queratoconjuntivitis sicca o síndrome de lágrima disfuncional);

(g): uveítis (por ejemplo, las formas progresivas o recidivantes crónicas de la uveítis no infecciosa);

(h): diabetes dependiente de insulina (Tipo I);

(i): tiroiditis de Hashimoto;

(j): enfermedad de Graves;

(k): enfermedad de Cushing;

(l): enfermedad de Addison (que afecta a las glándulas adrenales)

(m): hepatitis activa crónica (que afecta al hígado);

(n): síndrome de ovario poliquístico (PCOS);

(o): enfermedad celíaca;

(p): psoriasis;

(q): enfermedad inflamatoria del intestino (IBD);

(r): espondilitis anquilosante;

(s): artritis reumatoide;

(t): lupus eritematoso sistémico;

(u): miastenia grave;

(v): rechazo del trasplante (rechazo de trasplante de aloinjerto); y

(w): enfermedad de injerto contra huésped (GVHD); método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva inhibidora de TYK2 del compuesto de la fórmula

(2): o una sal del mismo tal como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105.

En el contexto de la presente invención, una enfermedad autoinmune es una enfermedad que es al menos parcialmente provocada por una reacción inmune del cuerpo contra sus propios componentes, por ejemplo, proteínas, lípidos o ADN. Ejemplos de trastornos autoinmunes organoespecíficos son la diabetes dependiente de insulina (Tipo

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2.17 Un compuesto para uso de acuerdo con la Realización 2.16 en donde la enfermedad o condición es la sarcoidosis pulmonar.

Otros aspectos

En aspectos adicionales (Realizaciones 2.18 a 2.19), la invención provee:

2.18 Un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 para uso en la inhibición de quinasa TYK2.

2.19 Un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo tal como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada de una enfermedad o condición inflamatoria, una enfermedad o condición inmunológica, una enfermedad o trastorno alérgico, un rechazo del trasplante y enfermedad de injerto de injerto versus huésped, como se define aquí.

La actividad de los compuestos de fórmula (2) como inhibidores de TYK2 se pueden medir usando el ensayo definido en los ejemplos a continuación y el nivel de actividad exhibido por un compuesto dado se puede definir en términos del valor IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de IC50 de menos de 0.03 µM.

Una ventaja de los compuestos de la fórmula (2) como se define aquí es que exhiben selectividad para la quinasa TYK2 en comparación con otras quinasas de la familia JAK.

Por ejemplo, la mayoría de los compuestos de fórmula (2) ejemplificados aquí tienen al menos una selectividad diez veces para TYK2 en comparación con JAK2 y JAK3 y al menos una selectividad de cinco veces para TYK2 y JAK1.

Mientras que la selectividad para TYK2 se considera ventajoso, se prevé que, en algunas circunstancias, la actividad contra otras quinasas JAK, así como TYK2 pueden ser beneficiosa. Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula

(2) como se define aquí pueden tener valores de IC50 contra TYK2 de menos de 200 nanomolar (por ejemplo, menos de 50 nanomolar) y los valores de IC50 contra JAK1, JAK2 y JAK3 de menos de 500 nanomolar (por ejemplo, menos de 200 nanomolar), pero en donde la actividad contra TYK2 es mayor que la actividad contra cualquiera de JAK1, JAK2 y JAK3.

Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (2)

Los compuestos de fórmula (2) se pueden preparar por los métodos descritos en la solicitud de patente internacional WO2008/139161 (Sareum): por ejemplo, usando métodos análogos a los descritos en los Ejemplos Q-3, Q-14, Q-20, Q-21, Q-22, Q-25, Q-26, Q-27, Q-28, Q-29, Q-50, Q-51, Q-52 Q-53, Q-54, Q-55, Q-57, U-2, U-3, U-4, U-6, U-7, U-8, U-9, U-12, U-13, U-14, U-15, U-16, U-17, U-18, U-19, U-24, U-25, U-26 y U-27 en el mismo, y usando los métodos definidos más adelante en la sección de Ejemplos.

Formulaciones farmacéuticas

Si bien es posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprende al menos un compuesto activo de la invención junto con uno

o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como portadores, adyuvantes, diluyentes, agentes de relleno, reguladores, estabilizadores, conservantes, lubricantes, u otros materiales bien conocidos por los expertos en la técnica, y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.

El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humanos) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación razonable de beneficio/riesgo. Cada excipiente también debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las composiciones están destinadas para la administración parenteral, se pueden formular para administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para el suministro directo en un órgano o tejido objetivo por inyección, infusión u otro medio de suministro.

Formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, capsuletas, píldoras, comprimidos para deshacer en la boca, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o parches y parches bucales.

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Se prevé que los compuestos de la fórmula (2) como se define en cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 serán útiles en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias, enfermedades o condiciones inmunológicas, enfermedades o trastornos alérgicos, rechazos de trasplantes y enfermedad de de injerto enfermedad de injerto versus huésped. Ejemplos de tales estados de enfermedad y condiciones se definen más arriba.

Los compuestos se administrarán típicamente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y que generalmente no son tóxicos. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades que amenazan la vida), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (2) pueden pesar más que las desventajas de cualquier efecto tóxico o efecto colateral, en cuyo caso se puede considerar deseable administrar compuestos en cantidades que están asociados con un grado de toxicidad.

Los compuestos se pueden administrar durante un término prolongado para mantener los efectos terapéuticos beneficiosos o se pueden administrar durante solamente un corto período. Alternativamente, pueden ser administrados de manera pulsátil o continua.

El compuesto de fórmula (2) generalmente se administrará a un sujeto en necesidad de tal administración, por ejemplo un paciente humano.

Una dosis diaria típica del compuesto puede ser de hasta 1000 mg por día, por ejemplo en el rango de 0.01 miligramos a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, más usualmente de 0.025 miligramos a 5 miligramos por kilogramo de peso corporal, por ejemplo hasta 3 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más típicamente de 0.15 miligramos a 5 miligramos por kilogramo de peso corporal, aunque se pueden administrar dosis más altas o más bajas cuando sea necesario.

A modo de ejemplo, una dosis de partida inicial de 12.5 mg se puede administrar de 2 a 3 veces al día. La dosificación se puede incrementar en 12.5 mg al día cada 3 a 5 días hasta que se alcanza la dosis máxima tolerada y efectiva para el individuo como se determina por el médico. Finalmente, la cantidad de compuesto administrado será acorde con la naturaleza de la enfermedad o condición fisiológica que se va a tratar y de los beneficios terapéuticos y la presencia

o ausencia de efectos colaterales producidos por un régimen de dosificación dado, y será a la discreción del médico.

Los compuestos de la fórmula (2) se pueden administrar como el único agente terapéutico o se pueden administrar en terapia de combinación con uno de más de otros compuestos tales como esteroides o interferones.

Métodos de diagnóstico

Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (2), un paciente puede ser seleccionado para determinar si una enfermedad o condición de la que el paciente está o puede estar sufriendo es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra TYK2.

De acuerdo con lo anterior, en realizaciones adicionales (3.1 a 3.6), la invención provee:

3.1 Un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 aquí o cualesquier subgrupos

: o ejemplos de los mismos tal como se define aquí para su uso en el tratamiento o profilaxis de un estado de enfermedad

: o condición en un paciente que ha sido seleccionado y se ha determinado como que sufre de, o está en riesgo de sufrir, una enfermedad o condición que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra una quinasa TYK2.

3.2 Un compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 aquí o cualesquier subgrupos

: o ejemplos de los mismos tal como se definen en aquí para uso en un método para el diagnóstico y el tratamiento de un estado de enfermedad o condición mediada por quinasa TYK2, método que comprende (i) seleccionar un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la que el paciente está o puede estar sufriendo es una que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra la quinasa; y (ii) donde se indica que la enfermedad o condición de la que el paciente es así susceptible, posteriormente administrar al paciente una cantidad efectiva inhibidora de TYK2 del compuesto como se define en una cualquiera de las Realizaciones 1.38 a 1.105 aquí

: o cualesquier subgrupos o ejemplos de los mismos como se definen aquí.

Un sujeto (por ejemplo paciente) puede ser sometido a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador indicativo de la presencia de una enfermedad o condición en la que está implicada TYK2, o un marcador indicativo de la susceptibilidad a dicha enfermedad o condición. Por ejemplo, los sujetos pueden ser seleccionados para marcadores genéticos indicativos de una susceptibilidad a desarrollar una enfermedad autoinmune o inflamatoria.

El marcador genético puede comprender un alelo particular o polimorfismo de un nucleótido individual del gen TYK2 que es indicativo de la susceptibilidad a una enfermedad autoinmune tal como la esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, Ban et al., European Journal of Human Genetics (2009), 17, 1309-1313) o una enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn (véase Sato et a/., J. Clin. Immunol. (2009), 29:815-825). El marcador genético

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TYK2
TYK2: AXLtido NP_003322.2 P29597 Aa 833-1187 Baculovirus en células de insectos Sf21 Etiqueta GST de terminal N

Sustratos: AXLtido = [KKSRGDYMTMQIG] JAK3tido = [Ac-GEEEEYFELVKKKK-NH2] pEY = poli Glu-Tyr [Glu:Tyr (4:1), M.W. = 5,000 -20,000] Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3

Número de Ejemplo (y método de preparación ): Estructura Enzima In Vitro IC50 (nM)

TYK2: JAK1 JAK2 JAK3

Ejemplo Comparativo 1 (Ejemplo Q-3 en WO2008/139161): imagen13 13.5 90.2 234.7 404.8

Ejemplo Comparativo 2 (Ejemplo Q-25 en WO2008/139161): imagen14 14.6 78.2 146.6 418.8

Ejemplo Comparativo 3 (Ejemplo Q-26 en WO2008/139161): imagen15 5.3 47.6 95.0 359.0

TYK2: JAK1 JAK2 JAK3

Ejemplo Comparativo 4 (Ejemplo Q-27 en WO2008/139161): imagen16 13.8 65.6 109.0 387.2

Ejemplo Comparativo 5 (Ejemplo Q-20 en WO2008/139161): imagen17 9.2 88.6 112.1 218.9

Ejemplo Comparativo 6 (Ejemplo Q-51 en WO2008/139161): imagen18 25.0 192.4 297.1 471.6

Ejemplo Comparativo 7 (Ejemplo Q-54 en WO2008/139161): imagen19 9.8 201.5 261.0 419.3

TYK2: JAK1 JAK2 JAK3

Ejemplo Comparativo 8 (Ejemplo Q-53 en WO2008/139161): imagen20 12.9 201.0 267.5 408.5

Ejemplo Comparativo 9 (Ejemplo U-2 en WO2008/139161): imagen21 22.7 75.6 267.4 423.4

Ejemplo Comparativo 10 (Ejemplo U-3 en WO2008/139161): imagen22 20.5 183.3 311.4 397.2

Ejemplo Comparativo 11 (Ejemplo U-4 en WO2008/139161): imagen23 15.1 189.6 338.4 387.7

TYK2: JAK1 JAK2 JAK3

Ejemplo Comparativo 12 (Ejemplo U-6 en WO2008/139161): imagen24 23.41 168.6 292.4 346.2

Ejemplo Comparativo 13 (Ejemplo U-7 en WO2008/139161): imagen25 11.2 123.0 181.6 341.5

Ejemplo Comparativo 14 (Ejemplo U-12 en WO2008/139161): imagen26 9.6 67.22 36.0 125.9

Ejemplo Comparativo 15 (Ejemplo U-16 en WO2008/139161): imagen27 7.5 41.1 101.3 194.9

TYK2: JAK1 JAK2 JAK3

Ejemplo Comparativo 16 (Ejemplo U-17 en WO2008/139161): imagen28 8.4 58.1 118.8 199.1

Ejemplo Comparativo 17 (Ejemplo U-21 en WO2008/139161): imagen29 13.7 152.8 167.2 99.2

Ejemplo Comparativo 18 (Ejemplo U-18 en WO2008/139161): imagen30 13.8 118.3 191.8 164.6

Los datos establecidos en la tabla anterior ilustran que los compuestos en la misma son potentes inhibidores de quinasa TYK2 y muestran una selectividad pronunciada para quinasa TYK2 en comparación con otras quinasas JAK.

Ejemplos 19 a 33

5 Los compuestos de los Ejemplos 19 a 33 de la Tabla 4 a continuación son novedosos compuestos y se hacen usando los métodos descritos más adelante o métodos análogos de los mismos. Todos excepto el compuesto del Ejemplo 32 se encuentran dentro del alcance de la Fórmula (2) y forman parte de la invención. El Ejemplo 32 se presenta como un ejemplo comparativo adicional. Los materiales de partida y los intermediarios sintéticos utilizados en los métodos se muestran en la Tabla 5 y las propiedades de RMN y LCMS de los productos finales se establecen en la Tabla 6.

10 Tabla 4

Ejemplo 19: Ejemplo 20

Ejemplo 21: Ejemplo 22

Ejemplo 23: Ejemplo 24

Ejemplo 25: Ejemplo 26

Ejemplo 27: Ejemplo 28

Ejemplo 29: Ejemplo 30

Ejemplo 31: Ejemplo Comparativo 32

Ejemplo 33

Tabla 5 -Intermediarios sintéticos y materiales de partida

Compuesto: Estructura Fuente y método de preparación

I-1: imagen31 Preparado como se describe en las etapas a y b del Ejemplo F-1 en WO2008/139161, usando cloruro de 2,6diclorobenzoiloen la etapa a

I-2: imagen32 Preparado como se describe en las etapas a y b del Ejemplo F-1 en WO2008/139161, usando cloruro de 2-cloro-6fluorobenzoilo en la etapa a

I-3: imagen33 Preparado como se describe en las etapas a y b del Ejemplo F-1 en WO2008/139161, usando cloruro de 2,4,6trifluorobenzoilo en la etapa a

I-4: imagen34 Preparado como se describe en las etapas a y b del Ejemplo F-1 en WO2008/139161, usando cloruro de 2,5difluorobenzoilo en la etapa a

I-5: imagen35 Ejemplo F-1 de WO2008/139161

I-6: imagen36 Disponible comercialmente

I-7: imagen37 Disponible comercialmente

I-8: imagen38 Disponible comercialmente

I-9: imagen39 Disponible comercialmente

I-10: (Compuesto (13) en el Método general B) Disponible comercialmente

I-11: imagen40 Disponible comercialmente

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Una solución del Compuesto (16) (0.022 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (0.5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La solución se neutraliza vertiéndola en una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa es entonces basificada a pH 14 usando NaOH 5 M y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada

5 se seca sobre MgSO4 y el solvente se elimina in vacuo para producir el Compuesto (17), cuya identidad puede ser confirmada por 1H RMN (DMSO) y LCMS. Los compuestos (17) que contienen un nitrógeno básico, tales como los preparados a partir de I-11 o I-12 que portan un grupo protector de nitrógeno sensible al ácido, son desprotegidos de forma concomitante durante la etapa de reacción mediada por el ácido final.

El Método general B se puede utilizar para hacer compuestos en donde NRxRy forma una amina cíclica tal como un 10 grupo morfolino, piperidino o piperazino o compuestos en donde Rx es hidrógeno o un sustituyente y Ry es hidrógeno

o un sustituyente.

Tabla 6

Ej. No.: Nombre Método sintético 1H RMN LCMS

19: Amida del ácido 2-(2,6-Dicloro-fenil)5-(4-metanosulfonil-fenilamino)oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-1 y I-6. (DMSO) δ 9.86 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.73-7.65 (4H, m), 7.48 (3H, d), 3.14 (3H, s) m/z (ES+) 426

20: Amida del ácido 2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-(4-metanosulfonil-fenilamino)oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-2 y I-6. (DMSO) δ 9.86 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.64 (1H, q), 7.58-7.48 (6H, m), 3.16 (3H, s) m/z (ES+) 410

21: Amida del ácido 5-(4-Metanosulfonilfenilamino)-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-3 y I-6. (DMSO) δ 9.81 (1H, s), 7.81 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.46-7.44 (4H, m), 3.15 (3H, s) m/z (ES+) 412

22: Amida del ácido 2-(2,5-Difluoro-fenil)5-(4-metanosulfonil-fenilamino)oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-4 y I-6. (DMSO) δ 9.84 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.78 (1H, br. s), 7.63 (2H, d), 7.517.45 (4H, m), 3.19 (3H, s) m/z (ES+) 394

23: Amida del ácido (S) 2-(2-Cloro-6fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-2, I10 y I-11

24: Amida del ácido (R) 2-(2-Cloro-6fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3ilcarbamoil)-fenilamino] -oxazol-4carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-2, I10 y I-12 (MeOD) δ 7.87 (2H, d), 7.62-7.59 (1H, m), 7.49-7.46 (3H, m), 7.33 (1H, t), 4.29-4.24 (1H, m), 3.53 (1H, dd), 3.39-3.35 (1H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.13-2.07 (2H, m), 1.89-1.74 (2H, m) m/z (ES+) 458

Ej. No.: Nombre Método sintético 1H RMN LCMS

25: Amida del ácido 2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-[4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-oxazol-4-carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-2, I10 y morfolina (DMSO) δ 9.50 (1H, s), 7.64 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.47-7.45 (2H, m), 7.397.34 (5H, m), 3.55 (4H, br. m), 3.36 (4H, br. m) m/z (ES+) 445

26: Amida del ácido 2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-[4-(1-metil-piperidin-4ilcarbamoil)-fenilamino] -oxazol-4carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-2, I10 y I-13 (MeOD) δ 7.87 (2H, d), 7.62-7.58 (1H, m), 7.51-7.47 (3H, m), 7.34 (1H, t), 4.16 (1H, m), 3.59 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.92 (2H, m) m/z (ES+) 472

27: Amida del ácido (S) 2-(2,6-Diclorofenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)fenilamino] -oxazol-4-carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-1, I10 y I-11 (MeOD) δ 7.82 (2H, d), 7.59-7.52 (3H, m), 7.40 (2H, d), 4.23-4.18 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.34-3.29 (1H, m), 2.97-2.86 (2H, m), 2.09-2.03 (2H, m) 1.84-1.69 (2H, m) m/z (ES+) 474

28: Amida del ácido (R) 2-(2,6-Diclorofenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)fenilamino] -oxazol-4-carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-1, I10 y I-12 (MeOD) δ 7.86 (2H, d), 7.64-7.60 (3H, m), 7.44 (2H, d), 4.25-4.23 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.38-3.33 (1H, m), 3.02-2.90 (2H, m), 2.11-2.07 (2H, m) 1.88-1.74 (2H, m) m/z (ES+) 474

29: Amida del ácido 2-(2,6-Dicloro-fenil)5-[4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino]-oxazol-4-carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-1, I10 y morfolina

30: Amida del ácido 2-(2,6-Dicloro-fenil)5-[4-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)fenilamino] -oxazol-4-carboxílico Método general B Usando los intermediarios I-1, I10 y 1-13 (MeOD) δ 7.85 (2H, d), 7.62-7.59 (3H, m), 7.43 (2H, d), 4.15 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.93 (2H, m) m/z (ES+) 490

31: Amida del ácido 2-(2,6-Difluoro-fenil)5-(4-etanosulfonil-fenilamino)oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-5 y I-7. (DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.74 (2H, d), 7.62-7.60 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.44 (2H, br s), 7.33-7.29 (2H, m), 3.20 (2H, q), 1.06 (3H, t) m/z (ES+) 430 (M+Na+)

32: Amida del ácido 2-(2,6-Difluoro-fenil)5-(4-metanosulfonil-fenilamino)oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-5 y I-6. (DMSO) δ 10.07 (1H, s), 7.73-7.67 (2H, m), 7.52-7.45 (3H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 3.27 (3H, s) m/z (ES+) 434 (M+Na+)

33: Amida del ácido 2-(2,6-Difluoro-fenil)5-[4-propano-2-sulfonil)-fenilamino] oxazol-4-carboxílico Método general A Usando los intermediarios I-5 y I-8. (DMSO) d 9.83 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.44 (2H, br s), 7.33-7.29 (2H, m), 3.35 (1H, m), 1.11 (6H, d) m/z (ES+) 444 (M+Na+)

Ejemplo 34 Actividades inhibidoras de la enzima de novedosos compuestos de Fórmula (2) Los novedosos compuestos de fórmula (2) se probaron en el ensayo de inhibición de quinasa TYK2 y los otros ensayos

de inhibición de la quinasa JAK descritos más arriba. Los resultados se muestran en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7

Compuesto de Ejemplo No.: Enzima In Vitro IC50 (nM)

TYK2: JAK1 JAK2 JAK3

19: 2.3 21.9 87.7 214

20: 2.7 28.7 72.6 165

21: 68.3 241 412 2180

22: 183 843 663 5500

Ejemplo 35 Formulaciones farmacéuticas

(i) Formulación en tableta

5 Una composición en tableta que contiene un compuesto de la fórmula (2) se prepara mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y se comprimen para formar una tableta de una manera conocida.

(ii) Formulación en cápsula

Una formulación en cápsula se prepara mezclando 100 mg de un compuesto de la fórmula (2) con lactosa 100 mg y 10 vertiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar.

(iii) Formulación I inyectable

Una composición parenteral para administración por inyección puede prepararse disolviendo un compuesto de la fórmula (2) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua que contiene 10% de propilenglicol para dar una concentración de producto activo de 1.5% en peso. La solución se esteriliza entonces por filtración, se vierte en una ampolla y se 15 sella.

(iv): Formulación II inyectable

Una composición parenteral para inyección se prepara disolviendo en agua un compuesto de la fórmula (2) (por ejemplo, en forma de sal) (2 mg/mL) y manitol (50 mg/mL), filtrando la solución de forma estéril y vertiéndola en viales

: o ampollas sellables de 1 mL.

20 (iv) Formulación de inyección sub-cutánea

Una composición para la administración subcutánea se prepara mezclando un compuesto de la fórmula (2) con aceite de maíz de grado farmacéutico para dar una concentración de 5 mg/mL. La composición se esteriliza y se vierte en un recipiente adecuado.

Claims

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