ES2566765T3 - Una composición farmacéutica que contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con propiedades de almacenamiento y solubilidad mejoradas - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa sólida de menos de 25% a 25 °C y 0% a 37 °C.

Description

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descripcion
Una composicion farmaceutica que contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con propiedades de almacenamiento y solubilidad mejoradas
La presente invencion se refiere a una formulacion mejorada de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Antecedentes tecnicos
La 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es un esteroide de la familia del pregnano y un modulador de la actividad del receptor de GABAa que esta indicado para el tratamiento de trastornos sexuales/de estres inducidos por esteroides (W099/45931). 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es poco soluble en muchos solventes terapeuticamente aceptables, lo que hace diffcil administrar el compuesto a un paciente.
En estudios con animales, se ha administrado 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona por v^a intravenosa a ratas en una formulacion que contiene ciclodextrina (W099/45931).
Grant et al (JPET 326:354-362, 2008) han administrado 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona a monos utilizando una formulacion con hidroxipropil p-ciclodextrina. WO 2006/037016 y WO 99/45931 dan a conocer el uso de 3-beta- hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona para el tratamiento de trastornos del SNC. Gonzales-Mariscal, G. et al, Neuroendocrinology 1982, 34(5), 357 dan a conocer el uso de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona para el tratamiento de desfeminizacion inducida por androgenos.
Las formulaciones con ciclodextrinas no son adecuadas para la administracion a pacientes humanos. Una de las razones es porque la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es poco soluble, la formulacion resulta en un volumen terapeutico grande que solo se puede administrar por v^a intravenosa.
Puesto que la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona es poco soluble en agua todav^a no hay una formulacion farmaceuticamente aceptable para este compuesto.
Definiciones
Segun se usa en la presente solicitud, los terminos siguientes tienen los significados especificados a menos que se indique lo contrario.
Por "acilglicerol" se entiende todos los tipos y combinaciones de acidos grasos esterificados a glicerol.
Por "acilglicerol de cadena media" se entiende una mezcla de acilgliceroles en la que el porcentaje total combinado de acido octanoico (capnlico) y acido decanoico (caprico) es de al menos 95%.
Por "contenido de grasa solida" se entiende el porcentaje de solido determinado por NMR (resonancia magnetica) pulsada.
"Temperatura ambiente" indica una temperatura entre 18 °C y 25 °C.
"UC1010" indica 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
"Esterol o sus esteres" indica esteroides con al menos un grupo hidroxilo y esteres de dichos esteroides donde al menos un grupo hidroxilo se ha utilizado para la smtesis de un ester.
Los esteroides, como los esteroles, se describen generalmente por el numero de atomos de carbono del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, el colesterol es un esterol C27, lo que indica que el compuesto consta de 27 atomos de carbono.
A menos que se indique lo contrario, las concentraciones se expresan como mg/g, es decir, mg por gramo de composicion farmaceutica.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra las concentraciones plasmaticas medias de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona (ng/mL) en conejos, tras la administracion subcutanea de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en aceite de sesamo con colesterol (1:1) en dos dosis: 1 mg/kg (cuadrados) y 5 mg/kg (drculos).
La figura 2 muestra la concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en el filtrado (0.2 pm) de una suspension de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona respecto a la relacion colesterol:3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan- 20-ona.
Las figuras 3a, 3b, 4a y 4b muestran fotograffas de suspensiones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
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Resumen de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar una formulacion mejorada de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona en un portador farmaceuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar una formulacion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con mejores propiedades de almacenamiento.
Aun otro objetivo es proporcionar una formulacion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona con mejor farmacocinetica.
Todav^a otro objetivo de la presente invencion es proporcionar una formulacion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona con mayor solubilidad en un portador farmacologicamente aceptable.
Estos y otros objetivos se cumplen mediante un primer aspecto general de la presente invencion que proporciona una formulacion farmaceutica que contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa solida de menos de 25% a 25 °C y 0% a 37 °C.
En un segundo aspecto general de la presente invencion se proporcionan metodos para preparar una composicion farmaceutica.
En un tercer aspecto general de la presente invencion se proporciona una composicion farmaceutica que se puede obtener segun un metodo de acuerdo con la invencion.
Descripcion detallada
Los inventores encontraron que la adicion de un esterol aumenta sorprendentemente la solubilidad y mejora la farmacocinetica de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en acilgliceroles.
Generalmente, la composicion farmaceutica contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, al menos un esterol o un ester del mismo y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa solida de menos de 25% a 25 °C y 0% a 37 °C.
En particular un esterol con un grupo hidroxilo unido al tercer atomo de carbono de la estructura del esterol es util en la invencion. En particular, se puede usar colesterol.
Ademas, se pueden usar esteres de colesterilo. Los ejemplos de dichos esteres son colesteril sulfato de sodio, benzoato de colesterilo, acetato de colesterilo, caprilato de colesterilo, decanoato de colesterilo, palmitato de colesterilo, oleato de colesterilo y estearato de colesterilo.
La composicion farmaceutica puede ser tal que la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se disuelve esencialmente en la composicion. Por lo tanto la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se puede disolver segun una realizacion de la invencion.
La relacion en peso entre el esterol (o un ester del mismo) y la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, en esta realizacion, puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:l0 a 10:1. El esterol o un ester del mismo se pueden agregar en una cantidad que sea similar a la cantidad de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-ona en peso. Debido a que la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y un esterol tienen pesos moleculares semejantes esto resulta en cantidades casi equimolares de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y esterol.
Por lo tanto, la relacion en peso entre esterol y 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede estar en el intervalo de 1:5 a 5:1. En particular, la relacion en peso entre esterol y 3-beta-hidroxi-5- alfa-pregnan-20-ona puede ser de 1:3 a 3:1.
Concentraciones adecuadas de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona son entre 0.1 mg/g y 75 mg/g. La concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona tambien puede ser entre 1 mg/g y 50 mg/g, entre 5 mg/g y 30 mg/g o entre 10 mg/g y 25 mg/g.
Alternativamente, en una segunda realizacion, la composicion farmaceutica consiste en una suspension de 3-beta- hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. En este caso la composicion farmaceutica contendra 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan- 20-ona en partfculas, asf como 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona disuelta en la composicion. El esterol aumenta la fraccion soluble de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en dicha suspension en comparacion con una suspension sin un esterol. Una ventaja con una suspension es que la formulacion puede contener una alta concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Otra ventaja con una composicion que consiste en una suspension es que resulta en la liberacion lenta de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
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Cuando la composicion farmaceutica consiste en una suspension, las partfculas son preferentemente de una gama de tamanos que no es engullida por los macrofagos. Los macrofagos engullen principalmente partfculas de un tamano que es de 2-3 micrometros ( Champion et al, Pharm Res 2008; 25(8):1815-1821).
En esta segunda realizacion, la relacion en peso entre esterol (o un ester del mismo) y 3-beta-hidroxi-5-aIfa-pregnan- 20-ona puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:l0 a 10:1. La relacion en peso entre esterol y 3-beta- hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede estar en el intervalo de 1:5 a 5:1. En particular, la relacion en peso entre esterol y 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona puede ser de 1:4 a 3:1 o de 1:3 a 3:1.
Concentraciones adecuadas de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona son, en esta segunda realizacion, entre 0.1 mg/g y 750 mg/g. La concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona tambien puede ser entre 1 mg/g y 300 mg/g, entre 1 mg/g y 100 mg/g, entre 1 mg/g y 50 mg/g, entre 5 mg/g y 30 mg/g o entre 10 mg/g y 25 mg/g.
Lo siguiente se aplica a la invencion en general.
Generalmente, la mezcla de acilgliceroles se caracteriza por tener un contenido de grasa solida de menos de 25% a 25 °C y 0% a 37 °C. Por lo tanto, el contenido de grasa solida, a efectos practicos, es 0% a 37 °C. El contenido de grasa solida es a lo sumo de 0.01% a 37 °C.
La mezcla de acilgliceroles puede ser un aceite vegetal. Por lo tanto, puede ser un aceite vegetal elegido del grupo que consiste en aceite de sesamo, aceite de cacahuate, aceite de oliva y aceite de ricino, o sus mezclas.
En particular la mezcla de acilgliceroles puede ser un acilglicerol de cadena media, es decir, una mezcla de acilgliceroles en la que el porcentaje total combinado de acidos grasos con 8 atomos de carbono (acido octanoico) y 10 atomos de carbono (acido decanoico) es de al menos 95%. El acilglicerol de cadena media puede ser diversas mezclas de monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles.
El acilglicerol de cadena media puede contener entre aproximadamente 50% y aproximadamente 65% de monoacilgliceroles, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 35% de diacilgliceroles, menos de aproximadamente 5% de triacilgliceroles y menos de aproximadamente 2.5% de glicerol. Un ejemplo de dicho acilglicerol de cadena media es el MCM Akoline.
El acilglicerol de cadena media puede ser tal que contenga al menos aproximadamente 95% de triacilgliceroles. El MCT Akomed R es un ejemplo de dicho acilglicerol de cadena media.
La mezcla de acilgliceroles puede consistir en una mezcla de un aceite vegetal y un acilglicerol de cadena media. La mezcla de acilgliceroles puede consistir en una mezcla de aceite de ricino y un acilglicerol de cadena media donde el aceite de ricino esta presente en una cantidad entre 40% y 60% en peso. La mezcla de acilgliceroles puede consistir en aproximadamente 48% en peso de aceite de ricino y aproximadamente 52% en peso de un acilglicerol de cadena media. En particular la mezcla de acilgliceroles puede consistir en aproximadamente 48% en peso de aceite de ricino y aproximadamente 52% en peso de un acilglicerol de cadena media.
La composicion farmaceutica puede contener excipientes adicionales conocidos por los expertos como antioxidantes, conservantes, surfactantes, colorantes, saborizantes o espesantes.
La composicion farmaceutica se puede administrar al paciente por diferentes medios. Por consiguiente, se puede administrar por via oral, parenteral o topica. Por lo tanto, la composicion farmacologica se puede administrar por via subcutanea, intramuscular, intravenosa, nasal, transdermica o vaginal.
En un segundo aspecto general de la presente invencion se proporcionan metodos para preparar una composicion farmaceutica de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Un metodo, en el que la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona se disuelve o se disuelve esencialmente en la composicion, comprende los pasos de a) disolver la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en etanol, b) agregar una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa solida de menos de 25% a 25 °C y de aproximadamente 0% a 37 °C, y un esterol o un ester del mismo, c) mezclar hasta obtener un Ifquido homogeneo y d) evaporar el etanol.
Cuando la mezcla de acilglicerol es un solido o un semisolido a temperatura ambiente, como un acilglicerol de cadena media, el metodo puede comprender otro paso, que es la fusion del acilglicerol de cadena media antes de mezclarlo con la preparacion etanol-farmaco. El paso de fusion permite la mezcla homogenea de este tipo de acilglicerol con otros componentes. Una vez fundido y mezclado con los otros componentes, la preparacion permanece en estado Kquido durante al menos los penodos de tiempo indicados en la tabla 1.
Cuando la formulacion consiste en una suspension, la formulacion se prepara ventajosamente segun un metodo que comprende los pasos siguientes: 1) disolver o suspender el esterol o un ester del mismo en la mezcla de acilgliceroles, 2) suspender 3-beta-hidroxi-5-aIfa-pregnan-20-ona en la mezcla de acilglicerol-esterol, 3) mezclar suavemente. Sorprendentemente, este procedimiento conduce a partfculas suspendidas que contienen 3-beta- hidroxi-5-aIfa-pregnan-20-ona de menor tamano.
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En un tercer aspecto general de la presente invenclon se proporclonan composlclones farmaceutlcas que se pueden obtener por los metodos segun el segundo aspecto de la Invenclon.
La composlclon farmaceutlca se puede usar para tratar o prevenlr afecclones del slstema nervloso central. Los ejemplos de dlchas afecclones que se pueden tratar son epilepsia, epilepsia dependlente del clclo menstrual, depreslon, depreslon relacionada a estres, mlgrana, fatlga y en particular fatlga relaclonada a estres, smdrome premenstrual, trastorno disforico premenstrual, camblos en la memoria relaclonados a estres, demencla de Alzheimer, abuso de estupefaclentes, o comblnaclones de estas.
En particular la composlclon farmaceutlca se puede usar para tratar trastornos del humor inducidos por esteroides, en particular trastorno disforico premenstrual.
La composlclon farmaceutlca tambien se puede utilizar para tratar o prevenlr efectos secundarlos de los anticonceptivos orales y la terapla posmenopauslca.
La composlclon farmaceutlca tambien se puede utilizar para la interrupcion de la anestesia induclda por esteroides. Ejemplos
La invenclon se describira ahora con ejemplos.
Para encontrar una composlclon farmaceutlca que contenga 3-beta-hldroxl-5-alfa-pregnan-20-ona, se evaluaron varios veldculos y comblnaclones de vehfculos dlferentes. Se dlsolvlo 3-beta-hldroxl-5-alfa-pregnan-20-ona en diversos vetnculos y se evaluo vlsualmente la establlldad ffslca en el tiempo a temperatura ambiente. Una formulaclon que no sufna camblos visibles en el aspecto y permaneda transparente durante el almacenamiento a temperatura ambiente sin signos de turbldez, preclpltaclon, sedimentacion, separaclon de fases en dos o mas fases Kquldas nl cambio de color, en el correr de 30 d^as, se consideraba "estable".
Ademas, se evaluaron el tamano de partfcula y la solubilidad de 3-beta-hldroxl-5-alfa-pregnan-20-ona en formulaciones que conslstfan en una suspension de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
Procedlmlento general para los ejemplos 1-49
Se adopto el procedlmlento slgulente para la preparacion de formulaciones que conteman 3-beta-hldroxl-5-aIfa- pregnan-20-ona.
Se peso la cantidad deseada de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y esterol (por ejemplo colesterol) en un balon de 100 ml o 250 ml. A cada gramo de la mezcla de 3-beta-hldroxl-5-alfa-pregnan-20-ona y esterol se le agrego un volumen de aproximadamente 30 ml de etanol absoluto. La mezcla se trato en un bano de ultrasonido (que no exced^a los 50 °C) hasta que se obtuvo un Kquldo transparente. Esto se logro normalmente en 10 minutos. Despues se agregaron los ingredientes Ipdlcos adlclonales indlcados en la columna "Vetnculo" de la tabla 1 hasta 20 g. La mezcla resultante se aglto suavemente a mano hasta que se obtuvo un Ifquido transparente, homogeneo. Cuando el Kpldo era un solido a temperatura ambiente, se fundfa a una forma Ifquida en el bano de ultrasonido caliente antes de su adicion.
Se usaron los compuestos de los proveedores slgulentes (numeros de producto entre parentesls): colesterol de Sigma (C8503), acelte de oliva y acelte de cacahuate de Apoteket, Suecla (26 36 16 y 26 66 01, respectivamente), acelte de sesamo de Fluka (85067) y acelte de ricino de Sigma (259853). El triacilglicerol de cadena media (MCT) Akomed R y el monoacllgllcerol de cadena media (MCM) Akollne fueron ambos de AarhusKarlshamns Sweden AB, Karlshamn, Suecla.
El alcohol se evaporo del Kquldo en un evaporador rotatorlo a una presion de aproximadamente 25 mbar y a una temperatura de aproximadamente 40 °C hasta que el peso del matraz fue esencialmente constante. El contenldo restante de etanol fue esencialmente menor de 1%. El objetlvo fue obtener un Ifquido con el aspecto de acelte transparente a temperatura ambiente. El Ifquido oleoso se transfirio a vlales de vidrio transparentes y se almaceno a temperatura ambiente hasta la evaluacion.
Las muestras se evaluaron medlante la observacion de las muestras en los vlales de vidrio y registrando signos de turbldez, preclpltaclon, sedimentacion, separaclon en fases en dos o mas fases Ifquidas, o cambio de color despues de 1 o 2 dfas luego de la preparacion y despues de 30 dfas luego de la preparacion. En algunos casos se usaron otros intervalos de tiempo (indlcados en la tabla 1). Donde se indica, toda la muestra se coloco en un refrlgerador (28 °C) para provocar la preclpltaclon.
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
Se mezclaron 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona (UC1010) (5 mg/g) y aceite de cacahuate en una emulsion con etanol como se describio antes, en las concentraciones que se muestran en la tabla 1, y el etanol se evaporo. El peso final de la preparacion fue de 20 g. La mezcla tuvo despues la forma de un Uquido oleoso. Despues de un d^a, cuando se evaluo la muestra, hubo signos de precipitacion. A los 30 d^as el precipitado formo un sedimento en el fondo. Por lo tanto, la formulacion no fue estable.
Ejemplo 2
El ejemplo 2 se llevo a cabo esencialmente como el ejemplo 1 con la diferencia de que se agrego colesterol (5.5 mg/g). Cuando se evaluo la muestra despues de un dfa, el aspecto de la muestra no habfa cambiado. Aun segma sin cambios despues de 30 d^as y despues de cuatro meses. Despues de cinco meses hubo una ligera precipitacion. El ejemplo 2 en comparacion con el ejemplo 1 muestra como la adicion de 5.5 mg/g de colesterol a una solucion de 5 mg/g de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en aceite de cacahuate aumenta considerablemente la solubilidad por lo que, en lugar de precipitar, no se produjo ninguna precipitacion y la muestra fue estable durante cuatro meses. Sin embargo, se produjo una ligera sedimentacion despues de 5 meses.
Ejemplos 3 a 49
Los ejemplos 3 a 49 se llevaron a cabo esencialmente como se describio antes, con las variaciones en cuanto a la concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, la mezcla de acilglicerol utilizada, el esterol utilizado y la concentracion de esterol, que se muestran en la tabla 1.
Los datos de los ejemplos 1 a 49 se presentan en la tabla 1. El efecto de la adicion de colesterol es evidente, por ejemplo, en los ejemplos 8 y 12, donde la adicion de colesterol (10 mg/g) aumento sustancialmente la solubilidad de modo que la muestra no precipito sino que en cambio fue estable durante 12 meses.
En la tabla 1, "cantidad pesada de UC1010 (mg/g)" es la cantidad de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona por gramo de composicion final total incluido el esterol (cuando hay un esterol presente). «Vel"ncuIo» indica el portador que se esta probando. La cantidad de esterol se indica como "mg/g", es decir, el peso de esterol por peso de composicion final total, incluida la 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. "Aspecto en la preparacion" describe el cambio de aspecto de la mezcla durante la preparacion; la preparacion suele ser inicialmente una emulsion o una solucion en tanto que tiene un aspecto oleoso despues de la evaporacion del etanol; "Sin cambios" indica una muestra que fue estable y en la que por lo tanto 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona permanecio en solucion, sin signos visibles de turbidez, precipitacion, sedimentacion, separacion de fases en dos o mas fases Ifquidas ni cambio de color. Esto tambien se indica mediante un asterisco (*) en la tabla.
Tabla 1
Ejemplo
Numero de lote Cantidad pesada de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de dfas u otro penodo de tiempo que se indica Aspecto despues de 30 dfas u otro penodo de tiempo que se indica Comentarios
1
ACA09 0630-1 5 Aceite de cacahuate Emulsion a aceite Signos de precipitacion Sedimento en el fondo
2
ACA09 0629-6 5 Aceite de cacahuate + colesterol (5.5 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Ligera sedimentacion despues de 5 meses
3
ACA09 0629-4 10 Aceite de cacahuate Emulsion a suspension Precipitacion en casi todo el volumen de la muestra
4
ACA09 0629-3 10 Aceite de cacahuate + colesterol (10 mg/g) Emulsion a aceite (precipitacion despues de unas pocas horas) Sedimento en el fondo
5
ACA09 0629-5 20 Aceite de cacahuate + colesterol Emulsion a aceite (precipitacion Sedimento en el fondo
Ejemplo
Numero de lote Cantidad pesada de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de dfas u otro penodo de tiempo que se indica Aspecto despues de 30 dfas u otro penodo de tiempo que se indica Comentarios
(20 mg/g) despues de unas pocas horas)
6
CD 00 O CD < o 10 Aceite de oliva + colesterol (10 mg/g) Emulsion a aceite Sedimento en el fondo
7
ACA09 0709-2 3 Aceite de sesamo + colesterol (3 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Ligera sedimentacion despues de 13 meses
8
ACA09 0702-2 5 Aceite de sesamo Emulsion a aceite Precipitacion Sedimento en el fondo
9
ACA09 0822-B 5 Aceite de sesamo + colesterol (2.5 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Precipitacion de cristales despues de 2 meses
10
ACA09 0702-1 5 Aceite de sesamo + colesterol (5 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Unas pocas partfculas en el fondo
11
ACA09 0822-A 5 Aceite de sesamo + colesterol (5 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Precipitacion de cristales despues de 2 meses
12
ACA09 0822-C 5 Aceite de sesamo + colesterol (10 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 12 meses *
13
ACA09 0822-E 10 Aceite de sesamo + colesterol (5 mg/g) Emulsion a aceite Precipitacion de cristales
14
ACA09 0822-D 10 Aceite de sesamo + colesterol (10 mg/g) Emulsion a aceite Precipitacion de cristales
15
ACA09 0822-F 11 Aceite de sesamo + colesterol (20 mg/g) Emulsion a aceite Precipitacion de cristales
16
ACA09 0716-7 10 Aceite de sesamo + p-sitosterol (10 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios * Cristales en el fondo y sobre las paredes del vial
17
ACA09 1024-1 10 mct Akomed R Solucion a aceite Precipitacion de cristales en el correr de una hora
18
ACA09 1024-2 10 mct Akomed R Solucion a aceite Ligera precipitacion de
Ejemplo
Numero de lote Cantidad pesada de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de dfas u otro penodo de tiempo que se indica Aspecto despues de 30 dfas u otro penodo de tiempo que se indica Comentarios
+ colesterol (10 mg/g) cristales en el fondo despues de 2 dfas
19
ACA09 1025-1 15 mct Akomed R + colesterol (15 mg/g) Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 24 horas
20
ACA09 1024-3 10 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 10 meses *
21
ACA09 1024-4 10 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline + colesterol (10 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 10 meses *
22
ACA09 1025-2 15 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 1 semana
23
ACA09 1025-3 15 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline + colesterol (15 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 10 meses *
24
ACA09 1026-1 20 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 24 horas
25
ACA09 1026-2 20 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline + colesterol (20 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Muy ligera precipitacion despues de 2.5 meses
26
ACA09 1101-1 25 50% de Akomed R MCT, 50% de Akoline Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues
Ejemplo
Numero de lote Cantidad pesada de UC1010 (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de dfas u otro penodo de tiempo que se indica Aspecto despues de 30 dfas u otro penodo de tiempo que se indica Comentarios
mcm + colesterol (25 mg/g) de 3 dfas
27
ACA09 1102-1 30 50% de mct Akomed R, 50% de mcm Akoline + colesterol (30 mg/g) Solucion a aceite Primer signo de precipitacion despues de 2 d^as
28
ACA09 1025-4 15 Aceite de ricino Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 26 dfas
29
ACA09 1026-3 20 Aceite de ricino Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 3 dfas
30
ACA09 1101-2 20 Aceite de ricino + colesterol (20 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 10 meses *
31
ACA09 1109-1 25 Aceite de ricino + colesterol (25 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 1 mes, muy ligera precipitacion despues de 2 meses Sin cambios despues de 1 semana refrigerada *
32
ACA09 1109-2 30 Aceite de ricino + colesterol (31 mg/g) Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 8 dfas Pequenos cristales en el fondo despues de 1 semana refrigerada - sin cambios despues de 2 dfas *
33
ACA09 1122-1 40 mcm Akoline Solucion a aceite Precipitacion masiva en el correr de una hora
34
ACA09 1122-2 40 mcm Akoline + colesterol (40 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios despues de 24 horas Precipitacion despues de 1 semana
35
ACA09 1101-4 25 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (25 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 10 meses * Despues de 1 semana refrigerada, toda la muestra solidifico, ligera
Ejemplo
Numero de lote Cantidad pesada de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de dfas u otro penodo de tiempo que se indica Aspecto despues de 30 d^as u otro penodo de tiempo que se indica Comentarios
precipitacion despues de la fusion
36
ACA09 1102-2 30 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (30 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios * Sin cambios despues de 1 mes, muy ligera precipitacion despues de aprox. 2 meses Despues de 1 semana refrigerada, toda la muestra solidifico, ligera precipitacion despues de la fusion
37
ACA09 1108-1 34 48% de aceite de ricino , 52% de MCM Akoline + colesterol (34 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios de puede 15 d^as * Precipitacion en toda la muestra despues de 1 mes Sin cambios despues de 1 semana refrigerada
38
ACA09 1108-2 38 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (38 mg/g) Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 9 d^as Pequenos cristales en el fondo despues de 1 semana refrigerada - sin cambios despues de 2 dfas
39
ACA09 1120-3 40 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (20 mg/g) Solucion a aceite Precipitacion masiva despues de 24 horas
40
ACA09 1120-1 40 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (40 mg/g) Solucion a aceite Precipitacion masiva despues de 24 horas
41
ACA09 1122-3 40 47.3% de aceite de ricino, 47.3% de MCM Akoline, 5.4% de alcohol bendlico + colesterol (40 mg/g) Solucion a aceite Sin cambios despues de 24 horas Comienza a precipitar
42
ACA09 1120-2 40 50% de aceite de Solucion a aceite Muy ligera precipitacion de
Ejemplo
Numero de lote Cantidad pesada de UC1010 (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de dfas u otro penodo de tiempo que se indica Aspecto despues de 30 dfas u otro penodo de tiempo que se indica Comentarios
ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (60 mg/g) cristales en toda la muestra despues de 24 h
43
ACA09 1108-3 45 45% de aceite de ricino , 55% de MCM Akoline + colesterol (45 mg/g) Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en el fondo despues de 9 dfas Cristales en el fondo despues de 1 semana refrigerada
44
ACA09 1121-1 45 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (67.5 mg/g) Solucion a aceite Ligera precipitacion de cristales en toda la muestra despues de 24 h
45
ACA09 1121-2 50 50% de aceite de ricino , 50% de MCM Akoline + colesterol (75 mg/g) Solucion a aceite Muy ligeras precipitaciones de cristales en toda la muestra despues de 24 h
46
ACA09 1216-2 5 Aceite de oliva Emulsion a aceite Sin cambios despues de 4 dfas, primeros signos de precipitacion despues de 5 d^as Cristales en el fondo despues de 9 meses
47
ACA09 1216-1 5 Aceite de oliva + colesterol (10 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios despues de 3 semanas * Sin cambios despues de 8 meses
48
ACA09 1221-2 7.5 Aceite de oliva Emulsion a aceite Precipitacion despues de aprox. 1 hora
49
ACA09 1221-1 7.5 Aceite de oliva + colesterol (7.5 mg/g) Emulsion a aceite Sin cambios despues de 1 d^a, muy ligera precipitacion despues de 1 semana Cristales en el fondo despues de 8 meses
Ejemplos 50-75
Los ejemplos 50 a 75 se llevaron a cabo esencialmente como los ejemplos 1-49. El monoglicerido de cadena media 5 (MCM) Akoline (lotes 8192270 y 8218940) y el triglicerido de cadena media (MCT) Akomed R (lote 4765) se obtuvieron de AarhusKarlshamns Sweden aB, Karlshamn, Suecia. El etanol absoluto (>99%) se obtuvo de VWR International.
5
10
15
20
25
30
El procedimiento para elaborar y evaluar formulaciones a base de l^pidos fue el siguiente: Ios tamanos de lote fueron de 20 g o 100 g de formulacion final. Se pesaron las cantidades deseadas de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y colesterol en un balon de 250 o 1000 ml dependiendo del tamano del lote.
A cada gramo de mezcla de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona y colesterol se le agrego un volumen de aproximadamente 15 a 30 ml de etanol absoluto. El menor volumen de alcohol por gramo de soluto se uso al preparar el tamano de lote mas grande de 100 g de formulacion final. La mezcla se trato en un bano de ultrasonido (que no exced^a Ios 55 °C) hasta que se obtuvo una solucion transparente. Esto se logro normalmente en unos pocos minutos. Despues se agregaron Ios gliceridos y la mezcla resultante se trato en un bano de ultrasonido durante unos pocos segundos hasta que se obtuvo un Ifquido transparente, homogeneo. El alcohol se evaporo del Ifquido en un evaporador rotatorio a una presion de aproximadamente 20 mbar y a una temperatura de aproximadamente 40 °C hasta que el peso del matraz fue mas o menos constante. Generalmente, el contenido restante de etanol fue de 0.5% (p/p) o menos. El tiempo de evaporacion fue de 0.5-1.5 h, dependiendo del tamano del lote. El objetivo era obtener un Ifquido practicamente incoloro con el aspecto de un aceite transparente a temperatura ambiente. El Kquido se transfirio a viales de vidrio transparentes, que se almacenaron a temperatura ambiente hasta la evaluacion. Algunas formulaciones escogidas se dividieron en porciones y se almacenaron a 2-8 °C por penodos de tiempo limitados.
La evaluacion comprendio la observacion de la estabilidad ffsica en el tiempo a temperatura ambiente. Las muestras se observaron en busca de turbidez, precipitacion de partfculas, agregados o cristales, y la subsiguiente sedimentacion y/o separacion de fases en dos o mas fases Kquidas, y/o cambio de color.
Fue posible disolver hasta 25 mg de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona por gramo de formulacion final basada en 50% de MCT y 50% de MCM (ejemplos 68 y 69) sin ningun cambio notable en el aspecto cuando se almaceno a temperatura ambiente por mas de 1 mes. Una de las muestras (ejemplo 69) tambien resistio el almacenamiento a 28 °C y ciclos de temperatura repetidos.
Para comprobar la robustez y la reproducibilidad de las formulaciones y el procedimiento para su preparacion, se llevo a cabo un aumento del tamano de lote de 20 g a 100 g de formulacion final. Para este procedimiento se eligieron las composiciones correspondientes a Ios ejemplos 60 y 69. Del comportamiento durante la preparacion y las observaciones iniciales de las formulaciones resultantes (ejemplos 74 y 75) se puede concluir que el procedimiento adoptado es tanto robusto como reproducible para la fabricacion de hasta 100 g de formulacion.
Tabla 2
Ejemplo
Numero de lote Cantidad de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de 1-2 dfas a temperatura ambiente Aspecto despues de aproximadamente 1 mes (si no se indica Io contrario) a temperatura ambiente Comentarios
50
acaio 0129-1 30 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Signos de precipitacion despues de 1 dfa Precipitacion
+ colesterol (30 mg/g)
51
acaio 0129-2 30 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Signos de precipitacion despues de 1 d^a Precipitacion
+ colesterol (45 mg/g)
52
acaio 28 50% de Solucion a Sin cambios Precipitacion Signos de
Ejemplo
Numero de lote Cantidad de UC1010 (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de 1-2 dfas a temperatura ambiente Aspecto despues de aproximadamente 1 mes (si no se indica lo contrario) a temperatura ambiente Comentarios
0129-3 mcm Akoline, 50% de mct Akomed r aceite precipitacion despues de 1 d^a en el refrigerador, precipitacion importante despues de 2 d^as
+ colesterol (56 mg/g)
53
acaio 0130-1 30 67% de mcm Akoline, 33% de mct Akomed r Solucion a aceite Signos de ligera precipitacion despues de 2 d^as Precipitacion
+ colesterol (30 mg/g)
54
acaio 0130-2 30 67% de mcm Akoline, 33% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Precipitacion
+ colesterol (45 mg/g)
55
ACA10 0130-3 30 67% de mcm Akoline, 33% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Precipitacion
+ colesterol (60 mg/g)
56
ACA10 0203-B 20 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios despues de 29 semanas Resistio 3 dfas en el refrigerador, pero no 4 d^as, debido a la solidificacion del mcm
+ colesterol (40 mg/g)
57
ACA10 0203-C 20 50% de mcm Akoline, Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios despues de 29 semanas Resistio 3 semanas en el refrigerador
Ejemplo
Numero de lote Cantidad de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de 1-2 dfas a temperatura ambiente Aspecto despues de aproximadamente 1 mes (si no se indica lo contrario) a temperatura ambiente Comentarios
50% de mct Akomed r
+ colesterol (60 mg/g)
58
acaio 0204-1 20 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Primeros signos de precipitacion despues de unas pocas horas, cristales en forma de estrella grandes despues Precipitacion
de 2 dfas
+ colesterol (100 mg/g)
59
o c\j <s <s 20 30% de mcm Akoline, 70% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios de puede 3 d^as Precipitacion
+ colesterol (40 mg/g)
60
acaio 0206-1 20 30% de mcm Akoline, 70% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios despues de 7 semanas Resistio 6 dfas en el refrigerador, pero precipito despues de aproximadamente 2 semanas sin solidificacion concomitante de mcm
+ colesterol (60 mg/g)
Precipitacion masiva despues de 28 semanas
61
acaio 0206-2 20 30% de mcm Akoline, 70% de mct Akomed r Solucion a aceite Primero signo de precipitacion despues de aproximadamente 30 min Precipitacion
+ colesterol (100 mg/g)
62
acaio 20 15% de Solucion a Precipitacion Precipitacion
Ejemplo
Numero de lote Cantidad de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de 1-2 dfas a temperatura ambiente Aspecto despues de aproximadamente 1 mes (si no se indica lo contrario) a temperatura ambiente Comentarios
0206-3 mcm Akoline, 85% de mct Akomed r aceite
+ colesterol (40 mg/g)
63
acaio 0206-4 20 15% de mcm Akoline, 85% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios de puede 1 d^as Precipitacion
+ colesterol (60 mg/g)
64
acaio 0206-5 20 15% de mcm Akoline, 85% de mct Akomed r Solucion a aceite Signos de precipitacion directamente despues de la evaporacion Precipitacion
+ colesterol (100 mg/g)
65
acaio 0213-A 20 100% de mct Akomed r Solucion a aceite Precipitacion en el fondo Precipitacion
+ colesterol (40 mg/g)
66
acaio 0213-C 20 100% de mct Akomed r Solucion a aceite Precipitacion en toda la muestra Precipitacion en toda la muestra
+ colesterol (60 mg/g)
67
acaio 0213-B 20 100% de mct Akomed r Solucion a aceite Precipitacion directamente despues de la evaporacion Precipitacion en toda la muestra
+ colesterol (80 mg/g)
Ejemplo
Numero de lote Cantidad de UC1010 (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de 1-2 dfas a temperatura ambiente Aspecto despues de aproximadamente 1 mes (si no se indica lo contrario) a temperatura ambiente Comentarios
68
acaio 0301-1 25 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios Una porcion de la muestra se coloco en el refrigerador: solidificacion parcial despues de 1 d^a, pero solucion transparente despues de la fusion a TA. Despues de otro d^a en el refrigerador la muestra comenzo a precipitar
+ colesterol (50 mg/g)
Precipitacion masiva despues de 25 semanas
69
acaio 0301-2 25 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios despues de 25 semanas Una porcion de la muestra se coloco en el refrigerador: solidificacion parcial, pero solucion transparente despues de la fusion a TA. jLa muestra resistio ciclos repetidos durante varias semanas sin precipitacion!
+ colesterol (75 mg/g)
70
ACA10 0301-3 25 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Muy pequena cantidad de cristales en forma de aguja despues de 1 dfa Precipitacion Una porcion de la muestra se coloco en el refrigerador: solidificacion parcial y muy ligera precipitacion despues de la fusion a TA.
+ colesterol (100 mg/g)
71
ACA10 0301-4 30 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios despues de 3 dfas, ligera tendencia a la precipitacion despues de 5 dfas Precipitacion Una porcion de la muestra se coloco en el refrigerador: solidificacion parcial y ligera precipitacion despues de la fusion a TA.
+ colesterol (60 mg/g)
72
ACA10 30 50% de Solucion a Sin cambios Precipitacion Una porcion de la
Ejemplo
Numero de lote Cantidad de ucioio (mg/g) Vehnculo Aspecto en la preparacion Aspecto despues de 1-2 d^as a temperatura ambiente Aspecto despues de aproximadamente 1 mes (si no se indica lo contrario) a temperatura ambiente Comentarios
0301-5 mcm Akoline, 50% de mct Akomed r aceite despues de 3 d^as, precipitacion despues de 5 d^as muestra se coloco en el refrigerador: solidificacion parcial e importante precipitacion despues de la fusion a TA.
+ colesterol (90 mg/g)
73
acaio 0301-6 30 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Soluciones a cristales (precipitado durante la evaporacion; desechado)
+ colesterol (120 mg/g)
74
acaio 0320 25 50% de mcm Akoline, 50% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios Tamano del lote 100 9 Muy ligera precipitacion despues de 23 semanas
+ colesterol (75 mg/g)
75
acaio 0321 20 30% de mcm Akoline, 70% de mct Akomed r Solucion a aceite Sin cambios Sin cambios Tamano del lote 100 9 Ligera precipitacion despues de 23 semanas
+ colesterol (60 mg/g)
Ejemplo 76
El objetivo del estudio fue investigar la farmacocinetica comparada en el plasma de una formulacion de 3-beta- 5 hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona que contema aceite de sesamo y colesterol despues de la administracion subcutanea
a conejos Nueva Zelanda blancos. Dos grupos de tres conejas recibieron cada una, una sola dosis de 1 mg/kg (formulacion como en el ejemplo 7) o 5 mg/kg (formulacion como en el ejemplo 10). Luego de la inyeccion subcutanea en la region dorsal del cuello de los animales, se extrajeron muestras de sangre a 0.25, 0.5, 1,2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas post dosis. Las concentraciones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en el plasma se midieron 10 mediante un metodo validado de LC-MS/MS. Los datos se presentan en la figura 1 y muestran la concentracion plasmatica media (ng/mL) de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona para las dos dosis: 1 mg/kg (cuadrados) y 5 mg/kg (drculos).
Ejemplo 77
5
10
15
20
25
Se prepararon suspensiones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona para investigacion de la solubilidad de la manera siguiente: primero se disolvio colesterol a temperatura ambiente en aceite de sesamo a una concentracion de 10 y 20 mg/ml, respectivamente. Se prepararon suspensiones de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en aceite de sesamo con diferentes cantidades de colesterol en un agitador magnetico a aproximadamente 500 rpm, empleando una barra de agitacion recubierta con teflon, a temperatura ambiente durante varios dfas, con ocasionales ciclos de temperatura a 2-8 °C. En ese momento, las partfculas se volvieron sustancialmente mas pequenas. Despues de eso, se filtraron muestras de las respectivas suspensiones a traves de un filtro de 0.2 pm y se analizaron con respecto a la concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. Los resultados se presentan en la tabla 3 y la figura 2 donde se puede observar que cantidades crecientes de colesterol aumentan la fraccion soluble de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona. La figura 2 muestra los datos para una concentracion de 3-beta- hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g. Las figuras 3a y 3b muestran fotograffas de microscop^a tomadas con un aumento de 5 x de suspensiones con una concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g y una relacion colesterol:3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona de 1:1 inmediatamente despues de mezclar (3a) y despues de varios dfas de agitacion (3b).
Tabla 3
Concentracion de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en el filtrado (mg/ml)
La relacion en peso entre colesterol y 3-beta-hidroxi-5-alfa- pregnan-20-ona
Concentracion inicial de 3-beta-hidroxi- 5-alfa-pregnan-20-ona de 10 mg/g Concentracion inicial de 3-beta-hidroxi- 5-alfa-pregnan-20-ona de 40 mg/g
0:1
1 -
1:4
- 1.4
1:2
- 1.9
1:1
1.8 -
2:1
2.2 -
Ejemplo 78
Se suspendio 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona micron izada (10 mg/g) con un tamano medio de partfcula de 6 micrometros en aceite de sesamo con colesterol (20 mg/g) y se agito como en el ejemplo 77. Se tomaron fotos inmediatamente despues de la suspension (Fig 4a) y despues de 19 horas de agitacion (Fig 4b).
Conclusion
Se demostro que la presencia de un esterol como colesterol mejora las posibilidades de formular 3-beta-hidroxi-5- alfa-pregnan-20-ona en una composicion farmaceutica que contenga acilgliceroles, como una solucion oleosa o como una suspension oleosa.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    reivindicaciones
    1. Una composicion farmaceutica que contiene 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona, colesterol y una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa solida de menos de 25% a 25 °C y 0% a 37 °C.
  2. 2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la mezcla de acilgliceroles es un aceite vegetal.
  3. 3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el aceite vegetal se elige del grupo que consiste en aceite de sesamo, aceite de cacahuate, aceite de oliva y aceite de ricino.
  4. 4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la mezcla de acilgliceroles representa un porcentaje combinado de acidos grasos con 8 atomos de carbono y 10 atomos de carbono de al menos 95%.
  5. 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la mezcla de acilgliceroles representa una mezcla de monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles.
  6. 6. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la 3-beta-hidroxi- 5-alfa-pregnan-ona esta disuelta.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que consiste en una suspension de 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona.
  8. 8. Una composicion farmaceutica para administracion parenteral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 9. Una composicion farmaceutica para administracion oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  10. 10. Una composicion farmaceutica para administracion vaginal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  11. 11. Una composicion farmaceutica para administracion nasal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  12. 12. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6 que comprende los pasos de
    a) disolver 3-beta-hidroxi-5-alfa-pregnan-20-ona en etanol,
    b) agregar una mezcla de acilgliceroles con un contenido de grasa solida de menos de 25% a 25 °C y 0% a 37 °C, y un esterol o uno de sus esteres,
    c) mezclar hasta que se obtiene un Ifquido homogeneo y
    d) evaporar el etanol.
  13. 13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 all para usar en el tratamiento o la prevencion de afecciones del sistema nervioso central elegidas del grupo que consiste en epilepsia, epilepsia dependiente del ciclo menstrual, depresion, depresion relacionada a estres, migrana, fatiga y en particular fatiga relacionada a estres, smdrome premenstrual, trastorno disforico premenstrual, cambios en la memoria relacionados a estres, demencia de Alzheimer, abuso de estupefacientes, efectos secundarios de los anticonceptivos orales y la terapia posmenopausica, o combinaciones de estas.
  14. 14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 all, para usar en la interrupcion de la anestesia inducida por esteroides.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10478505B2 (en) * 2011-09-23 2019-11-19 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
CN106146597A (zh) * 2016-07-05 2016-11-23 浙江海洋大学 一种马尾藻甾醇化合物及其提取方法、应用
CN106146596A (zh) * 2016-07-05 2016-11-23 浙江海洋大学 一种铜藻β‑谷甾醇化合物及其提取方法、应用
CA3033547C (en) * 2016-09-27 2021-05-18 Guangxi Jiufu Biotechnology Co., Ltd Extract effective in treating drug addiction and preparation method therefor
DK3565528T3 (da) * 2017-01-09 2025-05-26 Relmada Therapeutics Inc Injicerbare suspensioner
JP7179739B2 (ja) 2017-02-10 2022-11-29 アサリナ ファーマ アーベー 医学的治療における使用のための３－β－ヒドロキシ－５－α－プレグナン－２０－オン
BR112020010519A2 (pt) 2017-11-27 2020-10-20 Umecrine Cognition Ab formulação farmacêutica de oxima de 3¿lfa-etinil-3¿eta-hidroxiandrostan-17-ona
WO2020011789A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Asarina Pharma Ab Injectable suspensions
EP3593789A1 (fr) * 2018-07-11 2020-01-15 Beta Innov Composition contenant un dérivé de 7beta-hydroxycholestérol et un véhicule lipidique, et son utilisation dans le traitement de pathologies néoplasiques
WO2020206462A1 (en) * 2019-04-05 2020-10-08 The Regents Of The University Ofcalifornia Allopregnanolone compositions and uses thereof
CN112341511A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 南京诺瑞特医药科技有限公司 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途
CN114907436A (zh) * 2021-02-08 2022-08-16 南京诺瑞特医药科技有限公司 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物的晶型及其制备方法和用途
WO2022215899A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 티온랩테라퓨틱스 서방성 지질 전구 제제

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54122719A (en) * 1978-03-16 1979-09-22 Sankyo Co Ltd Carcinostatic agent for oral administration
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5364632A (en) * 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
JPH02286625A (ja) * 1989-04-27 1990-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 注射用持続性製剤
FR2663224B1 (fr) * 1990-06-14 1995-01-20 Applicationes Farmaceuticas Sa Forme galenique parenterale.
US5449474A (en) 1992-02-21 1995-09-12 Inland Technology, Inc. Low toxicity solvent composition
SE9302295D0 (sv) * 1993-07-02 1993-07-02 Kabi Pharmacia Ab New pharmaceutical composition
WO1995005826A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 Jackson Meyer B Method for regulating neuropeptide hormone secretion
US5763431A (en) 1993-08-20 1998-06-09 Jackson; Meyer B. Method for regulating neuropeptide hormone secretion
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
FI972202L (fi) 1994-11-23 1997-07-17 Cocensys Inc Androstaanit ja pregnaanit GABA-reseptoreiden allosteeriseen muunteluun
FR2734418A1 (fr) * 1995-05-16 1996-11-22 Amp France Connecteur, notamment du type jack modulaire
WO1998050042A1 (en) 1997-05-02 1998-11-12 American Home Products Corporation Pregnan-3-ol-20-ones
CN1270718C (zh) * 1998-03-11 2006-08-23 托布乔恩·贝克斯托罗姆 表别孕烷醇酮在制备治疗甾族化合物诱导的疾病的药物中的应用
US6075058A (en) 1998-12-12 2000-06-13 Tufts University Compositions for increased bioavailability of carotenoids
AU3846800A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Horticulture And Food Research Institute Of New Zealand Limited, The Improvements in or relating to immunoassays for anaesthetics
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
AU6381000A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
US20040204490A1 (en) 1999-08-31 2004-10-14 Farb David H. Effect of steroids on NMDA receptors depends on subunit composition
EP1212618B1 (en) 1999-08-31 2009-03-11 Trustees Of Boston University Effect of steroids on nmda receptors depends on subunit composition
US6855721B1 (en) * 2000-07-28 2005-02-15 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
SE0104423D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
US6888721B1 (en) 2002-10-18 2005-05-03 Atec Corporation Electrohydrodynamic (EHD) thin film evaporator with splayed electrodes
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2006037016A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
WO2006054938A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 Umecrine Ab Gaba-steroid antagonists and their use for the treatment of cns disorders
DK2097437T3 (en) 2006-11-21 2015-06-29 Umecrine Cognition Ab THE USE OF PREGNANCY AND ANDROSTANOSTEROIDS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES

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