ES2566769T3 - Tratamiento del trastorno bipolar - Google Patents

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ES2566769T3 ES12706085.3T ES12706085T ES2566769T3 ES 2566769 T3 ES2566769 T3 ES 2566769T3 ES 12706085 T ES12706085 T ES 12706085T ES 2566769 T3 ES2566769 T3 ES 2566769T3
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Nisha SINGH
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del trastorno bipolar, siendo la Fórmula I:**Fórmula** en la que: E es S o Se y cada uno de los anillos fenilo A y B está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en los que cada sustituyente se selecciona independientemente de: (1) un halógeno, que se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br; (2) un alquilo C1-C4, tal como un alquilo C1-C2, o un alquilo C1, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br; y (3) un alcoxi C1-C4, tal como un alcoxi C1-C2, o un alcoxi C1; opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento del trastorno bipolar
La presente invencion se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento del trastorno bipolar.
El trastorno bipolar es una de las causas mas importantes de incapacidad en personas con edades entre los 15 y los 44 anos. Se caracteriza por episodios recurrentes de mama o estado de animo exaltado, y estados de animo depresivos o irritables. Es diferente a otros trastornos del estado de animo, por ejemplo las enfermedades depresivas tales como la depresion o la depresion recurrente, los trastornos mamacos tales como la mama o la hipomama, o los trastornos persistentes del estado de animo tales como la ciclotimia y la distimia, estando clasificado por separado en la Clasificacion Estadfstica Internacional de Enfermedades y Problemas relacionados con la Salud de la Organizacion Mundial de la Salud.
Los tratamientos actuales incluyen el acido valproico, la lamotrigina, la carbamazepina y el litio en forma de sales tales como el carbonato de litio o el citrato de litio. Aunque considerado por lo general como el tratamiento mas eficaz, el litio presenta el problema de la toxicidad, siendo su nivel toxico de tan solo el doble de su concentracion terapeutica. Puede causar tambien efectos secundarios tales como la poliurea, la polidipsia y dano renal, ademas de interferir con el metabolismo de la glucosa.
Se cree que la capacidad para inhibir la enzima inositol monofosfatasa (IMPasa) es un factor clave en el control del trastorno bipolar. La IMPasa cataliza la hidrolisis del inositol monofosfato (IPi) a inositol, y se requiere para la regeneracion de los fosfolfpidos de la membrana que tienen un grupo de cabeza inositol. La hidrolisis del grupo de cabeza del fosfolfpido inositol 4,5-bifosfato (PIP2) libera inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacil glicerol (DAG). El IP3 se difunde en el citosol y abre los canales de calcio para aumentar el calcio. El DAG permanece en la membrana y activa la protema quinasa C. La enzima fosfolipasa C (PLC) cataliza la hidrolisis del PIP2, y esta bajo control hormonal y de neurotransmisores. Se cree que la inhibicion de estas cascadas de senalizacion en la via de los fosfoinositidos (PI) es la razon por la que el litio ayuda en el trastorno bipolar, al controlar determinadas poblaciones de neuronas que son hiperactivas. Esto se ilustra en la Figura 1.
Berridge y col., en Cell, 59, 411-419, 1989, sugieren que la inhibicion de la IMPasa es la razon mas plausible de por que el litio es eficaz en el tratamiento del trastorno bipolar. En el documento WO 2009/138987, se sugiere que un dodecapeptido que tema actividad demostrable de inhibicion de la IMPasa podna ser potencialmente util en el tratamiento de trastornos del estado de animo. Asimismo, el documento WO 96/37197 describe el uso de derivados de la tropolona como inhibidores de la IMPasa, y tambien su uso potencial en el tratamiento de la mama y la depresion. Giocebbe y col. en el documento US 4.981.980 comunican ademas que la fermentacion de un medio nutriente por parte de un hongo hifomiceto del genero Memnoniella o Stachybotrys daba un producto, cuyo componente principal puede inhibir a la inositol monofosfatasa, y es util en el tratamiento de la depresion mamaca.
Atack y col., en Medicinal Research Reviews, 17(2), 1997, pags. 215-224, propoman que los efectos secundarios del litio podnan estar asociados a su no especificidad por la enzima IMPasa, e intentaron desarrollar nuevos inhibidores espedficos de la IMPasa basados en analogos del sustrato, el inositol. Sin embargo, los compuestos preparados presentaban o bien una baja inhibicion o bien una baja biopermeabilidad.
El ebselen (2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona) es un compuesto conocido que tiene actividad antioxidante (Muller y col.; Biochemical Pharmacology, 33(20), 3235-3239, 1984), y tambien se ha comunicado que es activo en el tratamiento de una serie de indicaciones terapeuticas, por ejemplo, como antidepresivo (Posser y col.; European Journal of Pharmacology, 602, 85-91, 2009), para la prevencion y el tratamiento de enfermedades infecciosas, para el tratamiento de tumores malignos, para la estimulacion del sistema inmune, para el tratamiento de enfermedades por deficiencia de selenio, para tratamientos antiarterioescleroticos y antiinflamatorios (US 5.021.242), en el tratamiento de los efectos secundarios causados por el uso medico del cisplatino (WO 92/02221), en el tratamiento de la perdida de audicion inducida por ruido (Lynch y col., Seminars in Hearing, 30(1), 47-55, 2009), y en el tratamiento de enfermedades mentales que se pueden tratar promoviendo la liberacion de cinc de la metalotionema, tales como la depresion y la esquizofrenia (Wo 99/49680). Su uso en el tratamiento del cancer tambien se ha comunicado en el documento US 2006/211745. Se ha evaluado en ensayos clmicos en fase III para otros trastornos tales como la apoplejfa y la ateroesclerosis, y se cree, por tanto, que es seguro para uso en humanos.
Ninguno de estos documentos informa de la capacidad del ebselen, o analogos del mismo, para actuar como inhibidor de la IMPasa y, por tanto, no ensenan o desvelan el uso del ebselen, o analogos del mismo, en el tratamiento de afecciones que se pueden tratar mediante la inhibicion de la enzima IMPasa, tales como el trastorno bipolar.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del trastorno bipolar, siendo la Formula I:
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en la que:
E es S o Se
y cada uno de los anillos fenilo A y B esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, en los que cada sustituyente se selecciona independientemente de:
(1) un halogeno, que se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br;
(2) un alquilo C1-C4, tal como un alquilo C1-C2, o un alquilo C1, opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br; y
(3) un alcoxi C1-C4, tal como un alcoxi C1-C2, o un alcoxi C1; opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br.
Se proporciona tambien el uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento del trastorno bipolar.
Un procedimiento para el tratamiento del trastorno bipolar comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Un ejemplo de un compuesto de Formula I es la 2-fenil-1,2-benzoisoselenazol-3(2H)-ona, conocida tambien como ebselen. Su estructura se muestra en la Formula II.
imagen2
Otro ejemplo de un compuesto de Formula I es la 2-fenil-1,2-benzoisotioazol-3(2H)-ona. Su estructura se muestra en la Formula III.
imagen3
Caracteristicas deseables de los compuestos descritos en el presente documento son la capacidad para inhibir la IMPasa, y se pueden usar, por tanto, para el tratamiento de afecciones que se pueden tratar mediante la inhibition de la IMPasa. El trastorno bipolar es una de tales afecciones. Los compuestos descritos en el presente documento tienen biodisponibilidad y son capaces de ser transferidos a traves de la sangre/la barrera encefalica. Ademas, al contrario que el litio, se consideran menos toxicos que el mismo y mas espedficos en cuanto a la inhibicion de la IMPasa. El ebselen, por ejemplo, ya ha pasado los ensayos preclmicos para otras indicaciones.
Los atomos de hidrogeno de uno o bien de los dos anillos de fenilo A y B en el compuesto de Formula I pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes. Cada sustituyente se selecciona independientemente de:
(1) un halogeno, que se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br; mas preferentemente entre F y Cl;
(2) un alquilo C1-C4, tal como un alquilo C1-C2, o un alquilo C1, opcionalmente sustituido con uno o mas atomos
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de halogeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br; mas preferentemente entre F y Cl; y
(3) un alcoxi C1-C4, tal como un alcoxi C1-C2, o un alcoxi C1; opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br, mas preferentemente entre F y Cl.
Cada uno de los anillos de fenilo A y B comprende preferentemente no mas de 2 sustituyentes, mas preferentemente no mas de 1 sustituyente. Incluso mas preferentemente, solo uno de los anillos de fenilo A y B esta sustituido, y con no mas de un sustituyente. Lo mas preferente es que ambos anillos de fenilo A y B no esten sustituidos.
El compuesto tiene la estructura de Formula I, o es una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion preferente, el compuesto no es una sal.
Los compuestos de Formula I descritos en el presente documento, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar a un paciente por via intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intranasal u oral, por ejemplo. Se pueden administrar mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo mediante infusion o inyeccion en embolada, mediante absorcion a traves de los revestimientos epiteliales o mucocutaneos (por ejemplo, la mucosa oral, la mucosa rectal e intestinal). La administracion puede ser sistemica o local.
Los compuestos de Formula I descritos en el presente documento, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular como un medicamento al que, preferentemente, se le dara forma de dosis individuales terapeuticamente eficaces del compuesto de Formula I, o una sal del mismo, ajustadas al modo de administracion.
Para administracion oral, el medicamento se puede formular en preparaciones solidas o lfquidas, tales como pfldoras, comprimidos, trociscos, capsulas, polvos, granulos, jarabes, soluciones, suspensiones o emulsiones.
Los medicamentos solidos pueden comprender uno o mas de los siguientes junto con la cantidad deseada del compuesto de Formula I, o una sal del mismo: un vehfculo farmaceuticamente aceptable, que incluye ingredientes convencionales tales como la lactosa, la sacarosa y el almidon de mafz; aglutinantes tales como la goma arabiga, el almidon de mafz o la gelatina; agentes disgregantes tales como el almidon de patata o el acido algmico; y lubricantes tales como el acido estearico o el estearato magnesico. Opcionalmente, el medicamento puede ser una formulacion de liberacion sostenida, en la que el ebselen se incorpora en una matriz de un polfmero acnlico o quitina, por ejemplo.
Ejemplos de medicamentos lfquidos para administracion oral incluyen soluciones acuosas tales como jarabes, jarabes aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones opcionalmente aromatizadas con aceites comestibles, y elixires. Las suspensiones pueden incluir agentes de suspension o de dispersion tales como gomas naturales o sinteticas, por ejemplo, la goma de tragacanto, la goma arabiga, el alginato, el dextrano, la carboximetilcelulosa sodica, la metilcelulosa, la polivinilpirrolidona y la gelatina.
Para medicamentos para administracion parenteral, el compuesto de Formula I, o una sal del mismo, se formula normalmente con un vehfculo de inyeccion lfquido adecuado que incluye, por ejemplo, el agua, la solucion salina, la dextrosa, disolventes miscibles con agua tales como el etanol, el polietilenglicol y el propilenglicol, y vehfculos no acuosos tales como aceites animales o vegetales. Opcionalmente, el medicamento puede ser una emulsion. Opcionalmente, el pH esta normalmente en el intervalo de 6 a 8, preferentemente de 6,5 a 7,5. Opcionalmente, pueden estar presentes tampones tales como citratos, acetatos o fosfatos. Opcionalmente, pueden estar presentes antioxidantes tales como el acido ascorbico o el bisulfito sodico. Opcionalmente, pueden estar presentes agentes solubilizantes y estabilizantes tales como la ciclodextrina, la lisolecitina, el acido oleico, el acido estearico, y la dextrina. Opcionalmente, pueden estar presentes anestesicos locales tales como el clorhidrato de procama y de lignocama. Se pueden usar formulaciones tales como las descritas en el documento US 2004/0029934, que comprenden fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, y las descritas en el documento US 2004/0053888, que comprenden ciclodextrina.
Dosis adecuadas del compuesto de Formula I, o una sal del mismo, estan en el intervalo de 5 a 5000 mg para un paciente humano al dfa, por ejemplo de 50 a 2000 mg al dfa o 500 a 1000 mg al dfa.
El compuesto de Formula I, o una sal del mismo, se puede proporcionar en una dosis, o en mas de una dosis, normalmente en el intervalo de dos a ocho dosis al dfa, por ejemplo de dos a cuatro o de dos a tres dosis al dfa. En una realizacion, el compuesto de Formula I, o una sal del mismo, se puede administrar en forma de una solucion o suspension en agua para administracion por via oral. Un ejemplo de pauta posologica sena la administracion de una solucion o suspension que comprende 100 mg del compuesto de Formula I, o una sal del mismo, en agua 3 veces al dfa, o 150 mg en agua 2 veces al dfa. En otra realizacion, se pueden proporcionar capsulas, pfldoras o comprimidos que comprenden el compuesto de Formula I, o una sal del mismo, para administracion oral, por ejemplo la administracion de 1, 2, 4 o 8 capsulas, pfldoras o comprimidos que comprenden cada uno 200 mg del compuesto de Formula I, o una sal del mismo, al dfa. Los compuestos o sales descritos en el presente documento se pueden administrar en combinacion con uno o mas compuestos adicionales que son eficaces para su uso en el tratamiento
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del trastorno bipolar, por ejemplo uno o mas de los siguientes: acido valproico, lamotrigina, carbamazepina, otro compuesto de Formula I descrito en el presente documento, sales farmaceuticamente aceptables de uno cualquiera o mas de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de litio. La administracion puede ser simultanea, secuencial o por separado, y se puede proporcionar en forma de un kit que comprende los dos o mas principios activos, bien combinados en un unico medicamento, o bien por separado en forma de medicamentos separados.
El ebselen y la 2-fenil-1,2-benzoisotioazol-3(2H)-ona son compuestos particularmente preferentes.
Las propiedades biopermeables del ebselen, que le permiten su transferencia a traves de la sangre/la barrera encefalica, se demuestran mediante los ejemplos que siguen a continuacion. El ebselen es conocido tambien por ser suficientemente no toxico en humanos a dosificaciones farmaceuticamente eficaces y, por tanto, es un firme candidato pata futuros ensayos clmicos en el tratamiento de los trastornos que se pueden tratar mediante la inhibicion de la IMPasa, siendo el trastorno bipolar un ejemplo. La concentracion DL50 del ebselen es superior a 1000 mg/kg en ratas. Su toxicidad relativamente baja comparada con la del litio se cree que se debe a su mayor especificidad hacia la inhibicion de la IMPasa. El ebselen tiene una CI50 (la concentracion a la que se consigue un 50% de inhibicion) para la IMPasa de aproximadamente 2 pM. El valor correspondiente para la 2-fenil-1,2- benzoisotioazol-3(2H)-ona es de 35 pM.
El ebselen y la 2-fenil-1,2-benzoisotioazol-3(2H)-ona se pueden proporcionar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Cada uno de ellos se puede formular tal y como se ha destacado anteriormente, y en las dosificaciones descritas previamente.
La invencion se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, y con referencia a las Figuras en las que:
La figura 1 es una representacion simplificada de la via de los fosfoinositfdos (PI).
La Figura 2 es una grafica que muestra los efectos de inhibicion de la IMPasa in vitro del ebselen (drculos blancos), el litio (triangulos negros) y del compuesto L690330 (cuadrados negros) tal y como se describe en Atack y col. en Medicinal Research Reviews, 17(2), 1997, 215-224).
La Figura 3 es una grafica que muestra los efectos de las diferentes concentraciones de ebselen sobre la inhibicion de la IMPasa in vitro.
La Figura 4 es una grafica que muestra los efectos de la 2-fenil-1,2-benzoisotioazol-3(2H)-ona sobre la inhibicion de la IMPasa in vitro.
La Figura 5 es una grafica de los resultados ex vivo que muestra la reduccion de la actividad IMPasa en cerebros de raton homogeneizados despues de inyectar a los ratones 5 mg/kg bien de ebselen o bien de control.
La Figura 6 es un diagrama de barras que muestra las mediciones ex vivo de los niveles de inositol en cerebros de raton 1 hora despues de la inyeccion intraperitoneal bien de ebselen o bien de control.
La Figura 7 es una grafica de la movilidad de los ratones frente al tiempo tras la administracion de anfetamina y/o ebselen.
La Figura 8 es un diagrama de barras que muestra la actividad promedio de ratones tratados con ebselen o con control tras la administracion bien de anfetamina o bien de control.
La Figura 9 es un diagrama de barras que destaca los efectos inhibidores del ebselen sobre la conducta de postura erguida en ratones.
La Figura 10 es un diagrama de barras que muestra los cambios en la conducta de postura erguida de los ratones tratados con ebselen o con control tras la inyeccion de inositol.
En los diagramas de barras de las Figuras 6, 8 y 10, "*", "**" y "ns" significan la prueba t estadfstica de las medias, en las que "*" denota p < 0,05, "**" denota p < 0,001 y "ns" denota "no significativo".
El ADNc de inositol monofosfatasa humano se encargo a Geneservice, Source Bioscience, Cambridge, GB. El ADNc se inserto en el plasmido pRSET5a, que se transformo despues en celulas competentes JM109. Se dejo que estas celulas se multiplicaran y despues se extrajo el plasmido de las celulas. El plasmido se transformo entonces en la bacteria de expresion E. coli cepa BL21 (DE3) pLysS. La expresion de la protema se optimizo y el mejor rendimiento de inositol monofosfatasa se encontro que era en las siguientes condiciones: crecimiento de las bacterias de expresion en caldo de lactosa que contema betama 2,5 mM y sorbital 660 mM hasta una DO de 0,9, seguido de la induccion con isopropil alfa-D-1-tiogalactopiranosido (IPTG) 0,4 mM, que despues se dejo durante la noche a 30 °C en una incubadora. Al dfa siguiente se lisaron las celulas y la fraccion soluble, que contema la enzima, se recogio. La purificacion se llevo a cabo en 3 etapas. La fraccion soluble se calento a 68 °C durante 1 hora y despues se centrifugo. Se recogio el sobrenadante y se hizo pasar a traves de una columna de Q-sepharose (Pharmacia). Se recogieron diferentes fracciones y se evaluaron para determinar su actividad. Las fracciones activas se pasaron a continuacion a traves de una columna Tricorn MonoQ 5/50 GL (GE Healthcare, GB) para una purificacion adicional.
Cada reaccion enzimatica que uso la inositol monofosfatasa humana contema 0,00013 mg de enzima (0,0673 mg/ml). El sustrato inositol monofosfatasa (Alexis Chemicals) se diluyo con el tampon apropiado hasta preparar una concentracion de solucion madre 50 mM. La solucion madre se diluyo despues con tampon para dar las siguientes concentraciones de sustrato: 0 mM, 0,1 mM, 0,5 mM, 1,0 mM, 1,5 mM, 2,5 mM, 5 mM, 10 mM, 20 mM, 25 mM y 30 mM. A partir de esto se anadieron 2 pl de sustrato a cada pocillo de reaccion dando una dilucion de
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sustrato con un factor de dilucion de 10 hasta 0 mM, 0,01 mM, 0,05 mM, 0,1 mM, 0,15 mM, 0,25 mM, 0,5 mM, 1 mM, 2 mM, 2,5 mM y 3 mM. El tampon de reaccion contema EGTA 1mM, KCl 150 mM, MgCl2 3mM, 0,5 ng/ml de BSA, Tri 50 mM, HCl, pH 7,4 y Triton X100 al 0,01 %.
Se uso un ensayo de verde de malaquita para la determinacion cuantitativa del fosfato inorganico libre presente en la reaccion de la IMPasa. Esto implicaba disolver un 4,2 % p/v de molibdato de amonio en acido clorhndrico 4 M. El verde de malaquita se preparo hasta una concentracion de un 0,045 % p/v. A partir de estas soluciones madre se preparo una mezcla 3:1 de verde de malaquita; molibdato de amonio, y se agito con formacion de vortice durante treinta minutos. El verde de malaquita forma un complejo de molibdato de amonio:verde de malaquita:fosfato inorganico en presencia de fosfato inorganico libre. Para cada placa de reaccion, se prepararon pocillos por duplicado de un intervalo de concentraciones conocidas de fosfato dentro del intervalo de concentraciones de 0300 |jM, conteniendo cada pocillo 20 jl de solucion. Los patrones de fosfato se prepararon a partir de diluciones en serie de fosfato diacido de potasio 1 M usando H2O bidestilada. A cada pocillo se anadieron 180 jl de mezcla verde de malaquita:molibdato de amonio. El color producido por la reaccion entre el fosfato inorganico y la mezcla verde de malaquita:molibdato de amonio era proporcional a la cantidad de fosfato presente. Se dejo desarrollar el color durante 15 min y despues se leyo la placa en un lector de placas TECAN Sunrise a una longitud de onda de 595 nm.
Para las reacciones cuyos resultados se muestran en la Figura 2, se disolvio litio (Sigma) en H2O bidestilada y se diluyo apropiadamente hasta la concentracion de 10 mM con la adicion de 2 jl de litio a cada pocillo para dar una concentracion final por pocillo de 1 mM. Se prepararon tambien soluciones madre de litio a partir de esto. Se adquirio el L690330 en Sigma Chemicals, y se preparo hasta una concentracion de solucion madre de 1 mM usando H2O. A partir de esta solucion madre se prepararon las siguientes concentraciones usando diluciones en serie con agua: de 300 jM a 30 nM. Estas concentraciones se usaron para obtener una curva de concentracion-inhibicion para la enzima. El ebselen se adquirio en BioFocus en forma de una solucion madre 10 mM en DMSO.
Los experimentos usados para obtener los datos para la Figura 2 se llevaron a cabo todos en presencia de una cantidad constante de inositol monofosfato. Los datos para el ebselen se representan mediante drculos, para el L690330 mediante cuadrados, y para el litio mediante triangulos.
El ebselen tema una CI50 de aproximadamente 2 jM. El L690330, del que se comunico que tema una CI50 de aproximadamente 300 nM para la IMPasa bovina, se demostro en el presente estudio que tema un valor mayor de CI 50 (1,5 jM) para la IMPasa humana.
La Figura 3 muestra el efecto del aumento de la concentracion del ebselen sobre la inhibicion de la IMPasa, disminuyendo la velocidad de la reaccion catalizada por la IMPasa cuando se aumenta la concentracion de ebselen. El experimento se baso en la medicion del grado de escision enzimatica del inositol monofosfato por parte de la enzima IMPasa humana en presencia de diversas concentraciones de ebselen. Los resultados demuestran que un aumento de la concentracion del sustrato inositol monofosfato no domina la inhibicion mediada por el ebselen, indicando un modo de inhibicion no competitiva.
La Figura 4 muestra que la inhibicion in vitro de la IMPasa se puede conseguir tambien usando la 2-fenil-1,2- benzoisotioazol-3(2H)-ona. Estos experimentos se llevaron a cabo de un modo analogo al de los experimentos anteriores para el ebselen, con la excepcion de que la concentracion de 2-fenil-1,2-benzoisotioazol-3(2H)-ona usada era de 30 jM.
Atack y col. comunicaron que el L690330 no tema biodisponibilidad. Para determinar la biodisponibilidad del ebselen, se uso un ensayo ex vivo en raton. En este ensayo, se administro a los ratones una inyeccion intraperitoneal (i.p.) de 5 mg/kg de ebselen solubilizado en beta-ciclodextrina, de acuerdo con el procedimiento siguiente: Se prepararon una solucion madre de ebselen 0,5 M en DMSO y una solucion madre de 2-hidroxipropil- beta-ciclodextrina (HPBCD) al 40 %. Se preparo una solucion 3,5 mM de ebselen (a partir de la solucion madre 0,5 M) en HPBCD al 40 % y, por ultimo, a fin de obtener una concentracion de 350 jM de ebselen, se llevo a cabo una dilucion 1/10. Se preparo una solucion de control que contema la misma dilucion de DMSO y HPBCD. El volumen de farmaco/vehmulo inyectado i.p. al raton fue de 1 ml (para los animales que recibieron una dosis de ebselen esta es de aproximadamente 5 mg/kg asumiendo que cada raton pesa aproximadamente 20 g). Se usaron ratones CD1 machos que pesaban aproximadamente 20 g. Los animales recibieron una dosis durante una hora bien de farmaco o bien de vehmulo antes de ser sacrificados mediante dislocacion cervical. Se diseccionaron rapidamente los cerebros y se congelaron en nitrogeno lfquido. En un momento posterior, los cerebros se descongelaron y se homogeneizaron en 500 jl de tampon intracelular que contema sacarosa 0,25 M, trietilamina 20 mM, 20 jg/ml del inhibidor tripticasa de soja y comprimidos de inhibidor de proteasa.
Se determino la concentracion de protema de cada homogeneizado de cerebro y se preparo y almaceno una solucion madre de 2,5 mg de protema a partir del homogeneizado. Para el ensayo de la actividad inositol monofosfatasa, se tomaron 10 jl de este homogeneizado de cerebro en tubos Eppendorf y se incubaron con 2 jl de diversas concentraciones de inositol monofosfato. Se llevo el volumen hasta 50 jl con tampon Tris para dar una concentracion final de protema de 0,5 mg. Los tubos Eppendorf se colocaron en un bano de agua a 37 °C durante 1 hora con agitacion a intervalos de 20 min. Al cabo de 1 h, se anadio un volumen igual de metanol enfriado con hielo a fin de precipitar las protemas y despues se centrifugaron los tubos Eppendorf. Se dispusieron 20 jl del
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sobrenadante en una placa de 96 pocillos y se anadieron 180 pl de una mezcla 3:1 de 0,045 % de verde de malaquita:4,2 % de molibdato de amonio en HCl 4 M. Se midio la intensidad del color verde formado a 595 nm.
Se descubrio que la cantidad de fosfato detectada era significativamente menor para los ratones inyectados con ebselen en comparacion con los del control, tal y como se muestra en la Figura 5 (ebselen, lmea inferior, triangulos; control, lmea superior, drculos). Esto sugiere que los ratones tratados con farmaco teman una menor actividad inositol monofosfatasa que los ratones del control. Estos datos demuestran tambien que el ebselen tiene biodisponibilidad, siendo permeable a traves de la sangre/la barrera encefalica, y activo en los animales intactos, e inhibe la IMPasa endogena.
Se puede llegar a conclusiones similares a partir de los resultados mostrados en la Figura 6, en la que se midieron ex vivo los niveles de inositol en cerebros de raton usando espectroscopfa RMN 1H. Los resultados se obtuvieron a partir de cerebros extirpados de los ratones 1 hora despues de la inyeccion intraperitoneal bien con ebselen o bien con control. Los niveles de inositol en el cerebro eran significativamente inferiores en los ratones tratados con ebselen (p < 0,001), lo que sugena un aumento de la inhibicion de la IMPasa.
Se estudio tambien la evaluacion del seguimiento y actividad de los ratones. Se administro a los ratones una inyeccion i.p. de solucion salina (control) o ebselen (1, 5 o 10 mg/kg) y se colocaron en una base de 35 x 35 cm de Perspex en la que se registro su ubicacion mediante un sistema de video-seguimiento Ethovision (Noldus, Wageningen, Holanda). Al cabo de 60 minutos, se inyecto a los ratones d-anfetamina (4 mg/kg) o control. El sistema Ethovision siguio el centro del cuerpo del raton y registro su posicion de acuerdo con la localizacion este punto. El analisis de los datos se efectuo mediante el software Ethovision, y se calcularon y representaron las distancias de movimiento dentro de un intervalo de cada 5 minutos. La distancia total de movimiento se computo para el intervalo de tiempos de 60 a 120 minutos tras el inicio de la adquisicion de los datos. La hiperactividad inducida por anfetamina se uso como un modelo de mama en animales, y es sensible a farmacos que estabilizan el estado de animo, tal como el litio.
La Figura 7 muestra los patrones de actividad antes y despues de la inyeccion bien de la anfetamina o bien del control para ratones tratados con ebselen y con control. La Figura 8 muestra los movimientos promedio observados en el periodo de 60 a 120 minutos, es decir, el periodo tras la inyeccion de la d-anfetamina o del control. Estas Figuras demuestran que los ratones tratados con ebselen tienen un menor nivel de hiperactividad inducida por anfetamina (p < 0,001).
Se efectuaron tambien experimentos de postura erguida tal como sigue. Se dejo que los ratones se movieran libremente en una jaula equipada con lmeas de rayos infrarrojos situadas a dos alturas. Los ratones solo podfan romper los rayos superiores irguiendose sobre las patas traseras. Los datos de la Figura 9 muestran que el numero de roturas de los rayos durante la prueba de campo abierto se redujo significativamente en los ratones tratados con ebselen (p = 0,023).
Si el ebselen imita la accion del litio, cabna esperar que tuviera efectos similares a los del litio sobre la conducta de los roedores. El ebselen induda una disminucion de la postura erguida (Figura 9) y una disminucion de la hiperlocomocion inducida por anfetamina (Figuras 7 y 8). Tanto la postura erguida como la hiperlocomocion inducida por anfetamina son pruebas de conducta que son mas selectivas al litio que a otros antidepresivos y diagnostican una actividad similar a la del litio. Por tanto, el ebselen no solo inhibe la enzima IMPasa in vitro y ex vivo, sino que tambien imita el efecto del litio sobre la conducta global de los ratones. Combinados, estos resultados son consistentes con la accion del litio a traves de la IMPasa, y con que el ebselen es un imitador eficaz del litio.
Esto se ve confirmado por los resultados mostrados en la Figura 10. En estos experimentos de postura erguida, los ratones recibieron una inyeccion intraperitoneal de control o de ebselen (5 mg/kg), y al cabo de 60 minutos se les administro una inyeccion intracerebroventricular de control o de 5,5 pmol de inositol. Los efectos del ebselen sobre la supresion de la conducta de posicion erguida eran significativamente reducidos, consistentes con la accion del ebselen como inhibidor de la IMPasa.
Basandose en los bajos valores p asociados a los resultados de las Figuras 6, 8, 9 y 10, hay una probabilidad muy baja de que las diferencias observadas ocurran puramente por casualidad.
El ebselen y la 2-fenil-1,2-benzoisotioazol-3(2H)-ona se han identificado como inhibidores de la IMPasa de molecula pequena usando una deteccion in vitro frente a IMPasa humana expresada. Ademas, el ebselen ha demostrado tener biodisponibilidad en un ensayo ex vivo usando cerebros de ratones inyectados con ebselen.
Dado que el ebselen es un compuesto conocido que se ha demostrado que es seguro en el hombre en estudios de apoplejfa (Ogawa y col.; Cerebrovasc. Dis., 9 112-118, 1999; Saito y col.; Neurosurgery, 42, 269-277; Yamaguchi y col., Stroke, 29, 12-17, 1998), ateroesclerosis (Clinical Trials.gov Identificador NCT00762671), pancreatitis (Lu y col., J. Organ Dysfunction, 4, 43-50, 2008) y la prevencion de la perdida de audicion (Lynch y col., Seminars in Hearing, 30(1), 47-55, 2009), el ebeselen debe poder entrar en ensayos clmicos para el trastorno bipolar.

Claims (9)

  1. 5
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    20
    25
    30
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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del trastorno bipolar, siendo la Formula I:
    imagen1
    en la que:
    E es S o Se
    y cada uno de los anillos fenilo A y B esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, en los que cada sustituyente se selecciona independientemente de:
    (1) un halogeno, que se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br;
    (2) un alquilo C1-C4, tal como un alquilo C1-C2, o un alquilo C1, opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br; y
    (3) un alcoxi C1-C4, tal como un alcoxi C1-C2, o un alcoxi C1; opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, cada uno de los cuales se selecciona preferentemente entre F, Cl y Br.
  2. 2. Uso de un compuesto de Formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento del trastorno bipolar.
  3. 3. El compuesto para su uso o el uso de la reivindicacion 1 o 2, en el que la cantidad del compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, administrada al paciente o que esta presente en el medicamento esta en el intervalo de 10 a 2000 mg al dia, por ejemplo de 10 a 300 mg al dia.
  4. 4. El compuesto para su uso o el uso de la reivindicacion 3, en el que el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una dosis al dia o en mas de una dosis al dia, por ejemplo dos o tres dosis al dia.
  5. 5. El compuesto para su uso o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se usa en combination con uno o mas de otros compuestos que son eficaces para el tratamiento del trastorno bipolar.
  6. 6. El compuesto para su uso o el uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el uno o mas de otros compuestos se seleccionan entre acido valproico, lamotrigina, carbamazepina, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables del litio.
  7. 7. El compuesto para su uso o el uso de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en el que el compuesto de Formula I y el uno o mas de otros compuestos eficaces para el tratamiento del trastorno bipolar son para administration simultanea, secuencial o por separado.
  8. 8. El compuesto para su uso o el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto se selecciona de
    imagen2
    y
    imagen3
  9. 9. El compuesto para su uso o el uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el compuesto es el ebselen.
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