ES2567280T3 - Métodos para preparar derivados de pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa - Google Patents

Métodos para preparar derivados de pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa Download PDF

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Abstract

Un método de preparación de un compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 es -H, alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo y heterociclilo representados por R1 está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de J1; cada R2, R3, R4, y R5 es independientemente -H, halógeno, ciano, alifático C1-6, o cicloalifático C3-10, en donde cada uno de dichos grupos alifático y cicloalifático representados por R2, R3, R4, y R5, respectivamente, está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de J2, J3, J4, y J5, respectivamente; opcionalmente, R2 y R315 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático C3-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; opcionalmente, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo cicloalifático C3-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; opcionalmente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalifático C3-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de J8; R6 es -H, alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos alifático, cicloalifático, arilo, heteroarilo y heterociclilo representados por R6 está opcionalmente, e independientemente sustituido con uno o más casos de J6; R7 es -H, alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA, o cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; u, opcionalmente R7, junto con R1 y el átomo de nitrógeno al que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; y R8 es -H o R9; R9 es alifático C1-6 o cicloalifático C3-8, en donde dicho grupo alifático está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA, y en donde dicho grupo cicloalifático está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; cada J1 es independientemente T o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de T; cada uno de J2, J3, J4, J5, y J6 es independientemente M, o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de M; cada T es independientemente halógeno, oxo, -NO2, -CN, Q1, -Z1-H, o -Z2-Q2; cada Z1 es independientemente una unidad que consiste en uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR-, -O-, -S-; -C(O)-, -C(>=NR)-, -C(>=NOR)-, y -SO2N(R)-; cada Z2 es independientemente una unidad que consiste en uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(>=NR)-, -C(>=NOR)-, -S(O)-, y -S(O)2-; cada Q1 es independientemente cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a miembros, en donde cada Q1 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más casos de JQ; cada Q2 es independientemente alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros o Q1-Q1, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de JQ; o cada Q2 junto con R y el átomo de nitrógeno al que está unido, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; y cada JQ es independientemente M o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de M; cada M es independientemente halógeno, oxo, -NO2, -CN, -OR', -SR', -N(R')2, -COR', -CO2R', -CONR'2, -OCOR", -OCON(R')2, -NRCOR', -NRCO2R', -NRCON(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -NRSO2R", -NRSO2N(R')2, cicloalifático C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada uno de dichos grupos cicloalifático, heterociclilo, arilo y heteroarilo representados por M está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de JB; cada R es independientemente -H o alifático C1-6, o cada R, junto con Q2 y el átomo de nitrógeno al que está unido, forma opcionalmente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; cada R' es independientemente -H o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA; o dos grupos R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JB; cada R" es independientemente alifático C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA; cada JA se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -O(alquilo C1-C4), cicloalquilo C3-7 y ciclo(5 haloalquilo) C3-7; cada JB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)2, -OCO(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -O(alquilo C1-C4) y alifático C1-C4 que está opcionalmente sustituido con uno o más casos de JA; y q es 0 o 1; que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A):**Fórmula** con HNR1R7 en condiciones adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula Estructural (B):**Fórmula** en la que: R11 es NHR13, y R12 es halógeno; o R11 es -OR14 y R12 es -NO2; y R13 es -H o R9; R14 es alquilo C1-6; y LG1 es un grupo saliente adecuado; y b) i) cuando R12 es -NO2 y R11 es -OR14: 1) ciclar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (B) en condiciones de ciclación adecuadas para formar un compuesto representado por la Fórmula Estructural (II):**Fórmula** y 2) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (II) con R9-LG2, en donde LG2 es un grupo saliente adecuado, para formar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), en la que R8 es distinto de -H; o ii) cuando R12 es halógeno, y R11 es -NHR13: 1) ciclar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (B) en condiciones de ciclación adecuadas para formar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I); y 2) opcionalmente, cuando R13 es -H, hacer reaccionar el compuesto producido en la etapa b), ii), 1) con R9-LG2, en donde LG2 es un grupo saliente adecuado, para formar el compuesto representado por la Fórmula Estructural (I), en la que R8 es distinto de -H.

Description

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valores de las variables de la Fórmula Estructural (III) son como se describen a continuación:
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En un primer conjunto de variables de la Fórmula Estructural (III), los valores, incluyendo los valores específicos, de las 5 variables de la Fórmula Estructural (III) son independientemente como se han descrito anteriormente en cualquier conjunto de los conjuntos de variables primero a vigésimo octavo de la Fórmula Estructural (I).
Un segundo conjunto de variables de la Fórmula Estructural (III) es el que sigue a continuación:
10 R6 es H, alifático C16, o cicloalifático C37, en la que cada uno de los grupos alifático C16 y cicloalifático C37 está opcional e independientemente sustituido con uno o más casos de J6 .
Los valores, incluyendo los valores específicos, de las variables de la Fórmula Estructural (III) son independientemente como se han descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula Estructural (I). 15 Un tercer conjunto de variables de la Fórmula Estructural (III) es el que sigue a continuación:
R1 es arilo C610 opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido. Cada Z1 es independientemente N(R), O, S, CO2, C(O)N(R), OC(O)N(R), N(R)CO2, N(R)C(O)N(R),
20 C(O)N(R)CO2, SO2N(R), o N(R)SO2N(R). Cada Z2 es independientemente N(R), O, S, CO2, OC(O), C(O)N(R), N(R)C(O), OC(O)N(R), N(R)CO2, N(R)C(O)N(R), C(O)N(R)CO2, S(O), S(O)2, SO2N(R), N(R)SO2, o N(R)SO2N(R).
Cada Q1 es independientemente cicloalquilo C37 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo 25 de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido.
Cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, ciano, o alifático C16, u opcionalmente R2 y R3, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, forman independientemente un anillo de cicloalquilo C37, en la que cada uno de dicho alifático y anillo de cicloalquilo está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más
30 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, CN, OH, NH2, NH(alquilo C1C4), N(alquilo C1C4)2, OCO(alquilo C1C4), CO(alquilo C1C4), CO2H, CO2(alquilo C1C4), y O(alquilo C1C4).
R6 es H, alifático C16 o cicloalifático C37, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con
35 uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, CN, OH, NH2, NH(alquilo C1C4), N(alquilo C1C4)2, OCO(alquilo C1C4), CO(alquilo C1C4), CO2H, CO2(alquilo C1C4), y O(alquilo C1C4).
Cada uno de R7 y R8 es independientemente H o alquilo C16.
40 Los valores, incluyendo los valores específicos, de las restantes variables de la Fórmula Estructural (I) son como se han descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula Estructural (I).
En otra realización, los métodos de la invención se pueden emplear en la preparación de los compuestos 45 representados por la Fórmula Estructural (IV) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que los valores de las variables de la Fórmula Estructural (IV) son como se describen a continuación:
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Los valores, incluyendo los valores específicos, de las restantes variables de la Fórmula Estructural (I) son como se han descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula Estructural (I).
Un quinto conjunto de variables de la Fórmula Estructural (IV) es el que sigue a continuación:
el anillo de fenilo A está sustituido con OC(O)Q2 , C(O)N(R)Q2 , o N(R)C(O)Q2 , y además opcionalmente sustituido con uno o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, NH2, NH(alquilo C1C4), N(alquilo C1C4)2, O(alquilo C1C4), alquilo C1C4, haloalquilo C1C4; cianoalquilo C1C4, aminoalquilo C1C4, hidroxialquilo C1C4, y alcoxialquilo C2C4. Cada Q2 es independientemente alquilo C16, cicloalquilo C37, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, o heterociclilo de 4 a 7 miembros, o cada Q2, junto con R, forma opcional e independientemente un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; en la que dicho alquilo C16 representado por Q2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, CN, OH, NH2, NH(alquilo C1C4), N(alquilo C1C4)2, OCO(alquilo C1C4), CO(alquilo C1C4), CO2H, CO2(alquilo C1C4), y O(alquilo C1C4); y en la que cada uno de dichos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo representados por Q2 está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, CN, OH, NH2, NH(alquilo C1C4), N(alquilo C1C4)2, OCO(alquilo C1C4), CO(alquilo C1C4), CO2H, CO2(alquilo C1C4), O(alquilo C1C4), alquilo C1C4, haloalquilo C1C4; cianoalquilo C1C4, aminoalquilo C1C4, hidroxialquilo C1C4, y alcoxialquilo C2C4. Cada uno de R2 y R3 es independientemente H, halógeno, alifático C16 opcionalmente sustituido; u opcionalmente R3 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo C36 opcionalmente sustituido. R6 es H opcionalmente sustituido, alquilo C16 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C36 opcionalmente sustituido. Cada uno de R7 y R8 es independientemente H o alquilo C16.
Los valores, incluyendo los valores específicos, de las restantes variables de la Fórmula Estructural (I) son como se han descrito anteriormente en el primer conjunto de variables de la Fórmula Estructural (I).
Un sexto conjunto de variables de la Fórmula Estructural (IV) es el que sigue a continuación:
R6 es cicloalquilo C56.
Los valores, incluyendo los valores específicos, de las restantes variables de la Fórmula Estructural (IV) son independientemente como se describen en el segundo, tercero o cuarto conjunto de variables de la Fórmula Estructural (IV):
Un séptimo conjunto de variables de la Fórmula Estructural (IV) es el que sigue a continuación:
R2 es H o alquilo C13,y R3 es alquilo C13;oR2 y R3 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C36.
R6 es cicloalquilo C56.
Los valores, incluyendo los valores específicos, de las restantes variables de la Fórmula Estructural (IV) son independientemente como se describen en el segundo, tercero o cuarto conjunto de variables de la Fórmula Estructural (IV).
En otra realización más, los métodos de la invención se pueden emplear en la preparación de los compuestos representados por una cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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