ES2567595T3 - Métodos y artículos para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D - Google Patents
Métodos y artículos para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que comprende una formulación farmacéutica oral de liberación retardada, sostenida que comprende colecalciferol y ergocalciferol dispersados dentro de una matriz sólida, semi-sólida o líquida, dicha matriz envuelta con un recubrimiento entérico, en la que la formulación retrasa la liberación sustancial del colecalciferol y del ergocalciferol hasta que la forma de dosificación alcanza el íleon de un paciente.
Description
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DESCRIPCION
Metodos y artlcuios para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D
Antecedentes
Campo de la descripcion
La descripcion se refiere generaimente a formas de dosificacion para tratar la insuficiencia y/o la deficiencia de 25- hidroxivitamina D.
Breve descripcion de la tecnologla relacionada
El colecalciferol y el ergocalciferol, que colectivamente se denominan Vitamina D, son precursores seco-esteroides solubles en grasa de las hormonas Vitamina D que, entre otras actividades, contribuyen al mantenimiento de los niveles normales de calcio y de fosforo en el torrente sangulneo.
El colecalciferol y el ergocalciferol estan presentes normalmente a concentraciones estables bajas en la sangre humana. Los aumentos ligeros, si los hay, en los niveles sangulneos de Vitamina D se dan despues de las comidas ya que las dietas sin suplementar tienen un contenido en Vitamina D bajo, incluso aquellas que contienen alimentos enriquecidos en Vitamina D. Casi todos los suministros de Vitamina D humana vienen de alimentos enriquecidos, de la exposicion a la luz del sol o a partir de los suplementos dieteticos, volviendose la ultima fuente importante de forma aumentada. Los niveles sangulneos de Vitamina D solo aumentan gradualmente, como mucho, despues de la exposicion a la luz del sol ya que el 7-deshidroxicolesterol cutaneo se modifica por la radiacion UV hacia pre- Vitamina D3, que se somete a conversion termica en la piel hacia colecalciferol durante un periodo de varios dlas antes de circular por la sangre. Por el contrario, los suplementos tales como aquellos actualmente disponibles, provocan aumentos marcados en los niveles intraluminales, sangulneos e intracelulares de Vitamina D proporcionales a la dosis administrada.
Tanto el colecalciferol como el ergocalciferol se metabolizan en prohormonas por enzimas localizadas principalmente en el hlgado del cuerpo humano. El colecalciferol se metaboliza en una prohormona 25- hidroxivitamina D3 y el ergocalciferol se metaboliza en dos prohormonas, 25-hidroxivitamina D2 y 24(S)- hidroxivitamina D2. Las dos prohormonas 25-hidroxiladas se denominan colectivamente como “25-hidroxivitamina D” (“25(OH)D”). El colecalciferol y el ergocalciferol tambien pueden metabolizarse en prohormonas fuera del hlgado en ciertas celulas, tales como los enterocitos, mediante enzimas que son identicas o similares a aquellas encontradas en el hlgado.
Elevar las concentraciones de cualquier precursor aumenta la produccion de prohormonas; de forma similar, disminuir las concentraciones de precursor disminuye la produccion de hormonas. Los aumentos repentinos en los niveles sangulneos de colecalciferol y/o ergocalciferol (“colecalciferol/ergocalciferol”) pueden aumentar transitoriamente las concentraciones de Vitamina D intracelular, acelerando la produccion de prohormonas y elevando las concentraciones de prohormona intracelulares y sangulneas. Los aumentos repentinos en los niveles sangulneos de colecalciferol y/o ergocalciferol tambien pueden saturar las enzimas que producen las prohormonas, provocando que la Vitamina D en exceso se catabolice o se derive al almacenamiento a largo plazo en el tejido adiposo. La vitamina D almacenada en el tejido adiposo esta menos disponible para la conversion futura a prohormonas. Los aumentos repentinos en los niveles intraluminales de Vitamina D despues de la ingestion de suplementos orales actuales pueden estimular directamente las concentraciones de Vitamina D y de prohormona en los enterocitos locales, de esta manera ejerciendo efectos “de primer paso” en el metabolismo del calcio y del fosforo en el intestino delgado.
Las prohormonas de la Vitamina D se metabolizan adicionalmente en los rinones hacia hormonas potentes. La prohormona 25-hidroxivitamina D3 se metaboliza en una hormona 1a,25-dihidroxivitamina D3 (o calcitriol); igualmente, la 25-hidroxivitamina D2 y la 24(S)-hidroxivitamina D2 se metabolizan en hormonas conocidas como 1a,25-dihidroxivitamina D2 y 1a,24(S)-dihidroxivitamina D2 respectivamente. Los aumentos repentinos en las concentraciones sangulneas o intracelulares de prohormona pueden promover una produccion de hormona extrarrenal excesiva, dando lugar a efectos adversos locales en el metabolismo del calcio y del fosforo. Tales cambios tambien pueden inhibir la produccion de prohormonas hepaticas a partir de Vitamina D de suplementos posteriores y promover el catabolismo tanto de la Vitamina D como de la 25-hidroxivitamina D en el rinon y en otros tejidos.
Las concentraciones sangulneas de la hormona Vitamina D se mantienen generalmente constantes a traves del dla en individuos sanos, pero pueden variar significativamente durante periodos de tiempo mas largos en respuesta a cambios estacionales en la exposicion a la luz del sol o cambios sostenidos en la ingesta de Vitamina D. Normalmente, los niveles sangulneos de colecalciferol, ergocalciferol y las tres prohormonas de Vitamina D tambien son constantes a lo largo del dla, dado un suministro sostenido adecuado de Vitamina D a partir de la exposicion a la luz del sol y a una dieta sin suplementar. Los niveles sangulneos de colecalciferol y ergocalciferol, sin embargo,
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pueden aumentar marcadamente despues de la administracion de suplementos de Vitamina D actualmente disponibles, especialmente a dosis que exceden ampliamente las cantidades necesarias para prevenir el raquitismo por deficiencia de Vitamina D o la osteomalacia.
Las hormonas de Vitamina D tienen papeles esenciales en la salud humana que estan mediados por los receptores intracelulares de la Vitamina D (VDR). En particular, las hormonas de Vitamina D regulan los niveles sangulneos de calcio controlando la absorcion del calcio dietetico por el intestino delgado y la reabsorcion de calcio por los rinones. Los niveles hormonales excesivos pueden dar lugar a calcio en la orina (hipercalciuria), calcio sangulneo (hipercalcemia) y fosforo sangulneo (hiperfosfatemia) anormalmente elevados. Las hormonas de Vitamina D tambien participan en la regulacion de la diferenciacion y el crecimiento celulares, la secrecion de PTH por las glandulas paratiroideas y la formacion y el metabolismo normales de los huesos. Ademas, las hormonas de Vitamina D se requieren para el funcionamiento normal de los sistemas musculo esqueletico, inmune y renina-angiotensina. Otros numerosos papeles de las hormonas de Vitamina D se estan postulando y elucidando basandose en la presencia documentada de VDR intracelular en practicamente cada tejido humano.
Las acciones de las hormonas de Vitamina D en tejidos especlficos dependen del grado en el que se unen a (u ocupan) los VDR intracelulares en esos tejidos. El colecalciferol y el ergocalciferol tienen afinidades por los VDR que se estima que son al menos 100 veces menores que aquellos de las hormonas de Vitamina D. Como consecuencia, las concentraciones fisiologicas del colecalciferol y del ergocalciferol ejercen pocas, si alguna, acciones biologicas sin el metabolismo anterior hacia hormonas de Vitamina D. Sin embargo, los niveles suprafisiologicos de colecalciferol y ergocalciferol, en el intervalo de 10 a 1.000 veces mayores que los normales, pueden ocupar suficientemente los VDR y ejercer acciones como las hormonas de Vitamina D.
La produccion de prohormonas de Vitamina D desciende cuando la Vitamina D escasea en suministros, como en las afecciones tales como la insuficiencia de Vitamina D o la deficiencia de Vitamina D (de manera alternativa, hipovitaminosis D). La baja produccion de prohormonas de Vitamina D da lugar a niveles sangulneos bajos de 25- hidroxivitamina D. El suministro inadecuado de Vitamina D normalmente se desarrolla en individuos que se exponen infrecuentemente a la luz del sol sin protectores solares, que tienen ingestas cronicamente inadecuadas de Vitamina D o que padecen afecciones que reducen la absorcion intestinal de las vitaminas solubles en grasas (tales como la Vitamina D). Se ha informado recientemente que la mayorla de individuos que viven en latitudes septentrionales tienen suministros inadecuados de Vitamina D. Si no se trata, el suministro inadecuado de Vitamina D puede provocar trastornos oseos graves, incluyendo raquitismo y osteomalacia.
El Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias ha concluido que una Ingesta Adecuada (AI) de Vitamina D para un individuo sano varla de 200 a 600 IU al dla, dependiendo de la edad y el sexo del individuo. Vease Standig Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes: calcium, phosphorous, magnesium, vitamin D, and fluoride, Washington, DC: National Academy Press (1997), incorporado en el presente documento por referencia. La AI para la Vitamina D se definio principalmente en base al nivel de 25-hidroxivitamina D en suero suficiente para prevenir el raquitismo por deficiencia de Vitamina D o la osteomalacia (o al menos 11 ng/ml). El IOM tambien establecio un Nivel de Ingesta Superior Tolerable (UL) para la Vitamina D de 2.000 IU al dla, basandose en la evidencia de que dosis mayores se asocian a un riesgo aumentado de hipercalciuria, hipercalcemia y secuelas relacionadas, incluyendo arritmias cardlacas, convulsiones y calcificacion vascular generalizada y de otros tejidos blandos.
Los suplementos de Vitamina D orales actualmente disponibles estan lejos de ser ideales para lograr y mantener los niveles optimos de 25-hidroxivitamina D en sangre. Estas preparaciones contienen tlpicamente de 400 IU a 5.000 IU de Vitamina D3 o 50.000 IU de Vitamina D2 y se formulan para la liberacion rapida o inmediata en el tracto gastrointestinal. Cuando se administran a dosis cronicamente altas, como se requiere normalmente para la reposicion de la Vitamina D, estos productos tienen limitaciones significativas y, normalmente, severas que se resumen a continuacion.
Las dosis altas de suplementos de Vitamina D de liberacion inmediata producen aumentos repentinos marcados en los niveles sangulneos de Vitamina D, promoviendo de esta manera: (a) el almacenamiento de la Vitamina D en el tejido adiposo, que es indeseable porque la Vitamina D almacenada esta menos disponible para la conversion hepatica posterior en 25-hidroxivitamina D; (b) el catabolismo hepatico de la Vitamina D hacia metabolitos, que son menos utiles o ya no son utiles para estimular los niveles sangulneos de 25-hidroxivitamina D, a traves de 24- y/o 26-hidroxilacion; y (c) la 24- o 25-hidroxilacion intracelular excesiva de Vitamina D, que da lugar a un riesgo aumentado de hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia.
Las dosis altas de suplementos de Vitamina D de liberacion inmediata tambien producen aumentos repentinos o picos en los niveles sangulneos e intracelulares de 25-hidroxivitamia D, promoviendo de esta manera: (a) una produccion extrarrenal excesiva de hormonas de Vitamina D y dar lugar a aberraciones locales en la homeostasia del calcio y del fosforo y un riesgo aumentado de hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia; (b) un catabolismo acelerado tanto de Vitamina D como de 25-hidroxivitamina D por 24- y/o 26-hidroxilacion en el rinon y otros tejidos; (c) regulacion negativa de la produccion hepatica de prohormonas de Vitamina D, impidiendo innecesariamente la
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reposicion eficaz de la insuficiencia o la deficiencia de Vitamina D; y (d) aberraciones locales en la homeostasia del calcio y el fosforo mediadas por la union directa al VDR.
Adicionalmente, las dosis altas de suplementos de Vitamina D de liberacion inmediata producen concentraciones farmacologicas suprafisiologicas de Vitamina D, por ejemplo, en la luz del duodeno, promoviendo: (a) la 25- hidroxilacion en los enterocitos y la estimulacion local de la absorcion intestinal de calcio y fosforo, dando lugar a un riesgo aumentado de hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia; (b) el catabolismo de la Vitamina D por 24- y 26-hidroxilacion en los enterocitos locales, provocando una biodisponibilidad sistemica disminuida; y (c) la absorcion principalmente a traves de los quilomicrones, dando lugar a un catabolismo hepatico aumentado.
La suplementacion de Vitamina D por encima del UL se necesita frecuentemente en ciertos individuos; sin embargo, los suplementos de Vitamina D orales actualmente disponibles no se adecuan bien para mantener los niveles sangulneos de 25-hidroxivitamina D a niveles optimos dados los problemas de administrar dosis altas de compuestos de Vitamina D de liberacion inmediata.
La solicitud internacional n.° WO94/00128 se refiere a composiciones para aumentar el nivel sangulneo de vitamina D activada, es decir, 1,25-hidroxivitamina D. Este documento desvela composiciones orales para la liberacion retardada y sostenida de derivados de 1-alfa-hidroxi-previtamina D, que tienen un recubrimiento enterico que es resistente a la desintegracion en el pH acido de los jugos gastricos.
Sumario
Un aspecto de la presente invencion proporciona una composicion que comprende una formulacion farmaceutica oral de liberacion retardada sostenida que comprende colecalciferol y ergocalciferol dispersados en una matriz solida, semi-solida o llquida, dicha matriz recubierta con un recubrimiento enterico, en la que la formulacion retrasa la liberacion sustancial del colecalciferol y el ergocalciferol hasta que la forma de dosificacion alcance el Ileon de un paciente.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion como se define en el presente documento para usar en el tratamiento de la insuficiencia o la deficiencia de 25-hidroxivitamina D en un paciente, en la que la composicion se formula para administrarse oralmente a un paciente que tiene insuficiencia o deficiencia de 25-hidroxivitamina D, segun se caracteriza por niveles de 25-hidroxivitamina D en suero por debajo de 30 ng/ml. Se espera que la inclusion de una combinacion de colecalciferol y ergocalciferol proporcione beneficios cllnicos incluso adicionales.
La formulacion de liberacion controlada de colecalciferol y ergocalciferol pueden tener uno o mas beneficios, tales como significativamente: aumentar la biodisponibilidad del colecalciferol/ergocalciferol contenidos promoviendo la absorcion directamente en el torrente sangulneo en lugar de en el sistema linfatico a traves de los quilomicrones y reduciendo el catabolismo en los enterocitos del intestino delgado superior; disminuir los efectos de primer paso indeseables del colecalciferol/ergocalciferol contenidos en el duodeno; evitar la production de aumentos repentinos suprafisiologicos adversos en los niveles sangulneos de colecalciferol, ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D; aumentar la eficacia del colecalciferol/ergocalciferol administrados oralmente restaurando las concentraciones sangulneas de 25-hidroxivitamina D hasta niveles optimos (definidos para pacientes como iguales a o mayores de 30 ng/ml); aumentar la eficacia del colecalciferol/ergocalciferol administrados oralmente manteniendo las concentraciones sangulneas de 25-hidroxivitamina D en tales niveles optimos; disminuir las interrupciones en el metabolismo de la Vitamina D y las aberraciones relacionadas en la homeostasia de PTH, calcio y fosforo; y, disminuir el riesgo de efectos secundarios graves asociados a la suplementacion de Vitamina D, incluyendo hipercalciuria, hipercalcemia, hiperfosfatemia y toxicidad de la Vitamina D. Un grupo particular de pacientes contemplado es uno con enfermedad hepatica cronica. Los pacientes con enfermedad hepatica cronica en fase 3, 4 y/o 5 pueden tratarse de acuerdo con la presente invencion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para producir una formulacion de liberacion controlada de colecalciferol y/o ergocalciferol, que comprende disolver una cantidad deseada de colecalciferol y/o ergocalciferol en un volumen mlnimo de USP-etanol absoluto y mezclar la solution con uno o mas excipientes de clasificacion farmaceutica para formar una matriz solida, semi-solida o llquida que es sustancialmente resistente a la digestion en el estomago y se desintegre gradualmente en el intestino inferior, en el que dicha matriz se envuelve con un recubrimiento enterico.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un kit que comprende:
(a) una composicion estable de liberacion controlada que comprende colecalciferol dispersado en una matriz solida, semi-solida o llquida, dicha matriz envuelta con un recubrimiento enterico, en el que la composicion retrasa la liberacion sustancial del colecalciferol hasta que alcanza el Ileon de un paciente; y
(b) una composicion estable de liberacion controlada que comprende ergocalciferol dispersado en una matriz solida, semi-solida o llquida, dicha matriz envuelta con un recubrimiento enterico, en el que la composicion retrasa la liberacion sustancial del colecalciferol hasta que alcanza el Ileon de un paciente.
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La breve description anterior ha indicado, en general, los aspectos destacados de la invention y ha de servir como ayuda para entender mejor la descripcion detallada mas completa que viene a continuation.
Descripcion detallada
En el presente documento se describen composiciones para dosificar oralmente un sujeto, paciente animal o uno humano, en necesidad de suplementacion de Vitamina D con colecalciferol y ergocalciferol suficientes para restaurar eficazmente y de forma segura los niveles sangulneos de 25-hidroxivitamina D hacia niveles optimos (definidos para sujetos y pacientes humanos como iguales a o mayores de 30 ng/ml) y para mantener los niveles sangulneos de 25- hidroxivitamina D como tales niveles optimos.
Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones pueden ser utiles ayudando al medico experto a entender la invencion.
Como se usa en el presente documento, la frase “sustancialmente constante” con respecto al nivel en suero o sangulneo de Vitamina D significa que el perfil de liberation de la formulation de liberation controlada (definida a continuacion en el presente documento) no debe incluir aumentos en los niveles totales en suero o sangulneos de colecalciferol y ergocalciferol de mas de aproximadamente 10 nmol/l despues de la administration de una dosis unitaria, opcionalmente durante un periodo de al menos 4 horas, 12 horas, 1 dla, 2 dlas, 3 dlas, 4 dlas o 5 dlas.
Como se usa en el presente documento, la frase “sustancialmente constante” con respecto al nivel en suero o sangulneo de 25-hidroxivitamina D significa que el perfil de liberacion de la formulacion de liberacion controlada (definida a continuacion en el presente documento) no debe incluir aumentos en los niveles totales en suero o sangulneos de 25-hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 de mas de aproximadamente 3 ng/ml despues de la administracion de una dosis unitaria, opcionalmente durante un periodo de al menos 4 horas, 12 horas, 1 dla, 2 dlas, 3 dlas, 4 dlas, 5 dlas, 6 dlas, 1 semana, 10 dlas o 2 semanas.
Como se usa en el presente documento, las frases “liberacion controlada” y “liberacion sostenida” se usan intercambiablemente y se refieren a la liberacion de la Vitamina D administrada a una velocidad tal que los niveles totales en suero o sangulneos de colecalciferol, ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D se mantienen o se elevan por encima de niveles de predosificacion durante un periodo de tiempo extendido, por ejemplo de 4 a 24 horas o incluso mas largo. La frase “liberacion controlada” incluye opcionalmente caracterlsticas de liberacion retardada”.
Como se usa en el presente documento, la frase “toxicidad de Vitamina D” se entiende que se refiere a los efectos secundarios padecidos por la ingesta excesiva de Vitamina D y los niveles sangulneos de Vitamina D excesivamente elevados, incluyendo uno o mas de nauseas, vomitos, poliuria, hipercalciuria, hipercalcemia e hiperfosfatemia.
“Suprafisiologico” en referencia a los niveles intraluminales, intracelulares y sangulneos de Vitamina D se refiere a una concentration total de colecalciferol y de ergocalciferol marcadamente mayores que los niveles generalmente estables observados en un sujeto, un paciente animal o humano repleto de Vitamina D durante el transcurso de cualquier periodo de 24 horas por mediciones de laboratorio cuando la suplementacion de Vitamina D se ha retenido durante al menos 30 dlas. “Aumento repentino suprafisiologico adverso” se refiere a una concentracion local o de suero de colecalciferol y/o ergocalciferol o de 25-hidroxivitamina D que provoca efectos adversos tales como una production excesiva de hormona extrarrenal, dando lugar a efectos locales adversos en el metabolismo de calcio y fosforo, inhibiendo la 25-hidroxilacion hepatica de Vitamina D, el catabolismo aumentado de tanto la Vitamina D como la 25-hidroxivitamina D, hipercalciuria, hipercalcemia y/o hiperfosfatemia, con posibles secuelas cardiovasculares.
“Insuficiencia y deficiencia de Vitamina D” se define generalmente como teniendo niveles en suero de 25- hidroxivitamina D por debajo de 30 ng/ml (vease National Kidney Foundation guidelines, NKF, AM. J. Kidney Dis. 42:S1-S202 (2003)).
Tambien se entiende especlficamente que cualquier valor numerico recitado en el presente documento incluye todos los valores desde el valor inferior hasta el valor superior, es decir, todas las combinaciones posibles de valores numericos entre el valor mas bajo y el valor mas alto enumeradas han de considerarse que se indican expresamente en la presente solicitud. Por ejemplo, si un intervalo de concentracion o un intervalo de efecto beneficioso se indica como del 1 % al 50 %, se entiende que esos valores tales como del 2 % al 40 %, del 10 % al 30 % o del 1 % al 3 % se enumeran expresamente en la presente memoria descriptiva. Estos son solamente ejemplos de lo que se pretende especlficamente.
Un aspecto de la descripcion incluye una composition que comprende una formulacion de liberacion controlada de colecalciferol y ergocalciferol y el uso de una formulacion tal (en una realization, a dosis altas) para tratar la insuficiencia y la deficiencia de 25-hidroxivitamina D a un nivel de eficiencia hasta el momento inalcanzable; sin los efectos de primer paso indeseables de los compuestos de Vitamina D en el duodeno; sin aumentos repentinos suprafisiologicos adversos en los niveles intraluminales, intracelulares y sangulneos de colecalciferol, ergocalciferol
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y 25-hidroxivitamina D y sus consecuencias; y sin efectos secundarios graves asociados a la suplementacion de Vitamina D, a saber la toxicidad de Vitamina D.
Las composiciones de liberacion controlada se disenan para contener concentraciones de colecalciferol/ergocalciferol a o por encima del UL y se preparan de una manera tal para efectuar la liberacion controlada, con preferencia sustancialmente constante, del colecalciferol/ergocalciferol durante un periodo de tiempo extendido. Ademas, las composiciones se disenan preferentemente para la liberacion retardada en el Ileon del tracto gastrointestinal de humanos o animales. Se contempla que en un tipo de realization las composiciones aseguraran una concentration sustancialmente constante de colecalciferol/ergocalciferol en el cuerpo y un nivel sangulneo mas sostenido. Proporcionando una liberacion lenta y constante del colecalciferol/ergocalciferol en el tiempo, los picos de concentracion de Vitamina D sangulnea, intraluminal e intracelular, es decir los niveles suprafisiologicos adversos, se mitigan o se eliminan.
Se contemplan las composiciones que comprenden vitamina D3 a una dosis mayor de 5.000 IU o mayor de 7.500 IU o mayor de 10.000 IU. Se contemplan las composiciones que comprenden una combination de colecalciferol y ergocalciferol a una dosis unitaria de al menos 1.500 (combinadas) o al menos 2.000, 2.500, 3.000, 4.000, 5.000,
6.000, 7.000, 7.500, 8.000, 9.000, 10.000, 11.000, 12.000 o 12.500 IU. Tambien se contemplan tales dosis unitarias de menos de 200.000 IU o menos de 100.000 o 75.000 o 50.000 IU.
La invention tambien contempla que las dosis pueden darse a intervalos de una vez al dla, una vez cada dos dlas, tres veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente o incluso cada 2 semanas. La dosis acumulativa tomada cada vez puede ser 1.500 IU (colecalciferol y ergocalciferol separadamente o combinados) o al menos
2.000, 2.500, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 7.500, 8.000, 9.000, 10.000, 11.000, 12.000 o 12.500 IU. Tambien se contemplan tales dosis de menos de 200.000 IU o menos de 100.000 o 75.000 o 50.000 IU. Tales dosis se prefieren para usar con humanos adultos.
El colecalciferol y el ergocalciferol pueden incluirse en cualquier relation, por ejemplo 9:1 a 1:9. Se contempla que son utiles en diversas realizaciones las relaciones que incluyen pero no se limitan a 1:1, mas de 1:1 colecalciferol:ergocalciferol y menos de 1:1 colecalciferol:ergocalciferol.
Las dosificaciones anteriores se contemplan para formas de transporte oral. La preparation de Vitamina D a administrarse de conformidad con el uso descrito en el presente documento puede formularse siguiendo tecnicas conocidas en la tecnica y adecuadas para la administration a traves de otras rutas seleccionadas. Por ejemplo, puede usarse cualquier formulation farmaceuticamente aceptable que contenga la preparacion, incluyendo pero no limitado a comprimidos, soluciones, polvos, suspensiones, cremas, aerosoles, etc. Puede anadirse a la formulacion cualquier vehlculo farmaceuticamente aceptable conocido o anticipado en la tecnica.
Por ejemplo, se contempla una combinacion de 1.500 IU de colecalciferol y 1.500 IU de ergocalciferol en una capsula de dosis unitaria unica y/o en una dosis diaria. Tambien se contemplan las combinaciones de 1.000 IU de colecalciferol con 1.000 IU de ergocalciferol en una capsula de dosis unitaria unica y/o en una dosis diaria y 2.000 IU de colecalciferol con 2.000 IU de ergocalciferol en una capsula de dosis unitaria unica. El regimen de dosificacion inicial de una capsula de dosis unitaria tal puede basarse en los niveles basales de suero de 25(OH)D (ng/ml) [nmol/L], por ejemplo como se detalla en la Tabla 1 a continuation para una combinacion de 1.500 IU de colecalciferol y 1.500 IU de ergocalciferol en una capsula de dosis unitaria unica.
Tabla 1
- 25(OH)D en suero (ng/ml) [nmol/l]
- Description Dosis Duration Comentario
- <5 [12]
- deficiencia grave de vitamina D 2 capsulas diariamente 8 semanas medir los niveles de 25(OH)D
- 5-15 [12-37]
- deficiencia leve de vitamina D 2 capsulas diariamente 6 semanas medir los niveles de 25(OH)D
- 16-30 [40-75]
- insuficiencia de vitamina D 2 capsulas diariamente 2 semanas medir los niveles de 25(OH)D
- >30 [>75]
- suficiencia de vitamina D 1 capsula diariamente continua medir los niveles de 25(OH)D /6 meses
Para mantener las concentraciones en suero de 25(OH)D a 30 ng/ml o por encima, puede administrarse una capsula tal por dla a pacientes adultos.
La composition comprende una composition farmaceutica de liberacion controlada en la que se incorporan colecalciferol y ergocalciferol para una administracion oral diaria conveniente. Esta composicion tambien resiste preferentemente de forma eficaz la desintegracion en los jugos gastricos y evita la liberacion sustancial del colecalciferol y/o el ergocalciferol contenidos hasta que alcanza el intestino delgado y mas preferentemente el Ileon
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del intestino delgado. La composition descrita produce un aumento gradual en, y despues niveles sangulneos sostenidos de, tanto (a) colecalciferol y/o ergocalciferol como de (b) 25-dihidroxivitamina D con beneficios inesperados duales de eficacia insuperada restaurando la 25-hidroxivitamina D sangulnea hacia niveles optimos y seguridad inesperada con respecto a las formulaciones orales hasta ahora conocidas de Vitamina D. En las realizaciones, el uso se contempla para incluir administrar una formulation descrita en el presente documento para mantener los niveles sangulneos de 25-hidroxivitamina D a 30 ng/ml o mayores durante un periodo de tiempo extendido, por ejemplo al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses o mas largos.
Para preparar una forma de liberation controlada sustancialmente constante de acuerdo con la invention, colecalciferol/ergocalciferol se dispersan en una matriz solida, semisolida o llquida, es decir una mezcla unica de constituyentes y excipientes que controlan la velocidad en relaciones cuidadosamente seleccionadas dentro de la matriz y envueltos en un material que recubre. Pueden utilizarse diversas tecnicas de recubrimiento para controlar la velocidad y/o el sitio de la liberacion del colecalciferol/ergocalciferol desde la formulacion farmaceutica. Por ejemplo, la disolucion del recubrimiento puede activarse por el pH del medio circundante y la disolucion gradual resultante del recubrimiento en el tiempo expone la matriz al fluido del medio intestinal. Despues de que el recubrimiento se vuelva permeable, el colecalciferol/ergocalciferol se difunden desde la superficie externa de la matriz. Cuando esta superficie se agota o se empobrece de colecalciferol/ergocalciferol, los almacenes subyacentes comienzan a empobrecerse por difusion a traves de la matriz que se desintegra hacia la solution externa.
En un aspecto, una formulacion de acuerdo con la presente invencion proporciona colecalciferol y ergocalciferol dentro de una matriz que se une de forma liberable o de forma reversible a los ingredientes, dando como resultado una liberacion controlada sustancialmente constante de los mismos cuando se expone a los contenidos del Ileon.
La matriz que contiene colecalciferol y ergocalciferol se recubre adecuadamente con un recubrimiento que es resistente a la desintegracion en los jugos gastricos. La formulacion de liberacion controlada recubierta de colecalciferol/ergocalciferol se administra despues oralmente a los sujetos, por ejemplo, sujetos animales o humanos y pacientes. A medida que la formulacion viaja a traves de la portion proximal del intestino delgado, el recubrimiento enterico se vuelve progresivamente mas permeable pero, en una realization adecuada, proporciona un marco de referencia estructural persistente alrededor de la matriz que contiene colecalciferol y/o ergocalciferol. La matriz que contiene colecalciferol y/o ergocalciferol se expone significativamente a los fluidos intestinales en el Ileon a traves del recubrimiento permeable y el colecalciferol/ergocalciferol se libera despues gradualmente por difusion simple y/o desintegracion de la matriz.
Una vez liberado en la luz del Ileon, el colecalciferol/ergocalciferol se absorbe en el torrente sangulneo. La porcion mayoritaria de colecalciferol, ergocalciferol o la combination de los mismos cuando se usan se absorbe en un punto entre el duodeno y el yeyuno. Estas porciones proximales del intestino pueden responder a altos niveles intraluminales de Vitamina D y, en el proceso, pueden catabolizar cantidades significativas de colecalciferol/ergocalciferol. Retrasando la liberacion de colecalciferol/ergocalciferol hasta el Ileon, la composicion farmaceutica descrita en el presente documento practicamente elimina los efectos de primer paso en el intestino proximal y reduce el catabolismo no deseado. Ademas, la absorcion transileal del ergocalciferol puede aumentarse con una formulacion descrita en el presente documento, que puede disenarse para dirigir el colecalciferol/ergocalciferol absorbido en la protelna de union a vitamina D (DBP) del suero frente a en quilomicrones. Se cree que el colecalciferol/ergocalciferol unido a DBP esta mas protegido del catabolismo hepatico. El catabolismo significativo de la Vitamina D administrada antes de o despues de su absorcion en el torrente sangulneo disminuye significativamente su biodisponibilidad sistemica. La elimination de los efectos de primer paso reduce el riesgo de toxicidad de Vitamina D.
En una realizacion de la invencion, la formulacion de liberacion controlada de colecalciferol y ergocalciferol se prepara generalmente de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una cantidad suficiente de colecalciferol y de ergocalciferol se disuelve completamente en un volumen mlnimo de USP-etanol absoluto (u otro disolvente adecuado) y se mezcla con cantidades y tipos apropiados de excipientes de clasificacion farmaceutica para formar una matriz que es solida o semi-solida tanto a temperatura ambiente como a la temperatura normal del cuerpo humano. La matriz es completamente o casi totalmente resistente a la digestion en el estomago y en el intestino delgado superior y se desintegra gradualmente en el intestino inferior. En otro tipo de realizacion puede usarse una matriz llquida.
En una formulacion adecuada, la matriz se une al colecalciferol y al ergocalciferol y permite una liberacion lenta, relativamente constante, con preferencia sustancialmente constante del colecalciferol/ergocalciferol durante un periodo de cuatro a ocho horas o mas, por difusion simple y/o por desintegracion gradual, en los contenidos de la luz del intestino delgado inferior. La formulacion puede tener un recubrimiento enterico que se disuelve parcialmente en soluciones acuosas que tienen un pH de aproximadamente 7,0 a 8,0 o simplemente se disuelve lo suficientemente lento que se retrasa la liberacion significativa de colecalciferol/ergocalciferol hasta que la formulacion pasa a traves del duodeno y del yeyuno.
Como se analiza anteriormente, los medios para proporcionar la liberacion controlada de colecalciferol y ergocalciferol pueden seleccionarse de cualquiera de los sistemas de transporte de liberacion controlada conocidos
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de un ingrediente activo durante el transcurso de aproximadamente cuatro o mas horas incluyendo el sistema matriz ceroso y el sistema Eudragit RS/RL (de Rohm Pharma, GmbH, Weiterstadt, Alemania).
El sistema matriz ceroso proporciona una matriz lipofila. El sistema matriz ceroso puede utilizar cera de abejas, cera blanca, cera de cachalote o composiciones similares. El ingrediente o ingredientes activos se dispersan en el aglutinante de cera que se desintegra lentamente en los fluidos intestinales para liberar gradualmente el ingrediente o ingredientes activos. El aglutinante de cera que se impregna con el colecalciferol y el ergocalciferol se carga en capsulas de gelatina suave parcialmente reticulada. El sistema matriz ceroso dispersa el ingrediente o ingredientes activos en un aglutinante de cera que se reblandece a temperatura corporal y se desintegra lentamente en los fluidos intestinales para liberar gradualmente el ingrediente o ingredientes activos. El sistema adecuadamente incluye una mezcla de ceras, con la adicion opcional de aceites, para lograr un punto de fusion que es mayor que la temperatura corporal pero menor que la temperatura de fusion de las formulaciones de gelatina tlpicamente usadas para crear las envueltas de capsulas de gelatina suave y/o dura u otras formulaciones usadas para crear recubrimientos entericos. De forma alternativa, el sistema incluye una mezcla de ceras, con la adicion opcional de aceites, para mantenerse en forma solida, semi-solida o llquida a temperatura ambiente y/o a temperatura corporal.
Especlficamente, en una realizacion adecuada, las ceras seleccionadas para la matriz se funden y se mezclan exhaustivamente. La cantidad deseada de aceites, si los hay, se anade en este momento, seguido de la mezcla suficiente. La mezcla cerosa se enfrla despues gradualmente a una temperatura justo por encima de su punto de fusion. La cantidad deseada de colecalciferol y ergocalciferol, disuelta en etanol, se distribuye uniformemente en la matriz fundida y la matriz se carga en capsulas de gelatina suave. Las capsulas rellenas se tratan durante periodos apropiados de tiempo con una solucion que contiene un aldehldo, tal como acetaldehldo, para reticular parcialmente la gelatina en la envuelta de la capsula. La envuelta de gelatina se vuelve reticulada de forma aumentada, por ejemplo, durante un periodo de varias semanas y, de esta manera, mas resistente a la disolucion en los contenidos del estomago y del intestino superior. Cuando se construye apropiadamente, esta envuelta de gelatina se disolvera gradualmente despues de la administration oral y se volvera lo suficientemente porosa (sin desintegrarse completamente) al tiempo que alcanza el Ileon para permitir que el colecalciferol y el ergocalciferol difundan lentamente de la matriz cerosa hacia los contenidos del intestino delgado inferior.
Los ejemplos de otras matrices lipldicas que pueden ser de valor son gliceridos, acidos y alcoholes grasos y esteres de acidos grasos.
Otro sistema adecuado de transporte oral de farmacos de liberation controlada es el sistema Eudragit RL/RS en el que el ingrediente activo, el colecalciferol y/o el ergocalciferol, se le da forma de granulos que tienen una dimension de malla 25/30. Los granulos se recubren uniformemente con una laca polimerica delgada que es insoluble en agua pero lentamente permeable al agua. Los granulos recubiertos pueden mezclarse con aditivos opcionales tales como antioxidantes, estabilizantes, aglutinantes, lubricantes, adyuvantes de procesamiento y similares. La mezcla puede compactarse en un comprimido que, antes de usar, esta duro y seco y puede recubrirse adicionalmente o puede verterse en una capsula. Despues de que el comprimido o la capsula se trague y entre en contacto con los fluidos intestinales acuosos, la capa fina comienza a hincharse y lentamente permite que los fluidos intestinales permeen. A medida que el fluido intestinal permea lentamente el recubrimiento de laca, el colecalciferol y el ergocalciferol contenidos se liberan lentamente. En el momento en que el comprimido o la capsula han pasado a traves del intestino delgado, aproximadamente de cuatro a ocho horas o mas tarde, el colecalciferol/ergocalciferol se habran liberado lenta pero completamente. En consecuencia, el comprimido ingerido liberara un torrente de colecalciferol y ergocalciferol as! como cualquier otro ingrediente activo.
El sistema Eudragit esta comprendido por lacas de alta permeabilidad (RL) y lacas de baja permeabilidad (RS). Una RS es un formador de pellcula insoluble en agua basado en esteres de acidos metacrllicos neutros que se hinchan con una pequena proportion de cloruros de metacrilato de trimetililamonioetilo, siendo la relation molar de grupos amonio cuaternarios al grupo ester neutro aproximadamente 1 :40. Una RL tambien es un formador de pellcula insoluble en agua que se hincha basado en esteres de acido metacrllico neutros con una pequena portion de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, siendo la relacion molar de grupos amonio cuaternarios a grupos ester aproximadamente 1:20. La permeabilidad del recubrimiento y de esta manera el transcurso en tiempo de la liberacion de farmaco puede titularse variando la proporcion de material de recubrimiento RS a RL. Para detalles adicionales del sistema Eudragit RL/RS, se hace referencia a publicaciones tecnicas disponibles de Rohm Tech, Inc., 195 Canal Street, Maiden, Mass. 02146. Vease tambien K. Lehmarrn, D. Dreher “Coating of tablets and small particles with acrylic resins by fluid bed technology”, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 2®, 31-43 (1981).
Otros ejemplos de pollmeros insolubles incluyen esteres de polivinilo, acetales de polivinilo, esteres de acido poliacrllico, copollmeros de butadien estireno y similares.
Una vez que los granulos recubiertos e forman en un comprimido o bien se ponen en una capsula, el comprimido o la capsula puede recubrirse con un material de recubrimiento enterico que se disuelve a pH de 7,0 a 8,0. Un material de recubrimiento enterico dependiente de pH tal es Eudragit L/S que se disuelve en el fluido intestinal pero no en los jugos gastricos. Pueden usarse otros materiales de recubrimiento enterico tales como ftalato de acetato de celulosa
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(CAP) que es resistente a la disolucion por los jugos gastricos pero se desintegra facilmente debido al efecto hidrolltico de las esterasas intestinales.
La eleccion particular del material de recubrimiento enterico y del material de recubrimiento de liberacion controlada puede proporcionar una liberacion controlada, con preferencia sustancialmente constante durante un periodo de 4 a 8 horas o mas y una liberacion retardada hasta que la formulacion alcanza el Ileon. Ademas, la composicion de liberacion controlada de acuerdo con la presente invencion, cuando se administra una vez al dla, de forma adecuada proporciona niveles intraluminales, intracelulares y sangulneos de Vitamina D sustancialmente constantes, en comparacion con una dosis igual de una composicion de liberacion inmediata de colecalciferol/ergocalciferol administrada una vez al dla.
Las formas de dosificacion pueden contener tambien adyuvantes, tales como adyuvantes conservantes o estabilizantes. Tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas o pueden contener mas de uno de los compuestos especificados en el presente documento y en las reivindicaciones en una mezcla.
Ventajosamente, el colecalciferol, el ergocalciferol o las combinaciones de los mismos junto con otros agentes terapeuticos pueden administrarse oralmente de acuerdo con las realizaciones anteriormente descritas. Las dosificaciones orales mlnimas contempladas de la vitamina o bien de la combination cuando se usa, incluyen al menos 200 IU por dosis unitaria, al menos 1.500 IU por dosis unitaria y al menos 2.000 IU por dosis unitaria. Las dosificaciones orales maximas contempladas de la vitamina o bien de la combinacion cuando se usa, incluyen
200.000 IU por dosis unitaria, 50.000 IU por dosis unitaria, 10.000 IU por dosis unitaria y 5.000 IU por dosis unitaria. Los intervalos de dosificacion oral contemplados de la vitamina o bien de la combinacion cuando se usa, incluyen de 200 IU por dosis unitaria a 200.000 IU por dosis unitaria y de 2.000 IU por dosis unitaria a 5.000 IU por dosis unitaria. Preferentemente la forma de dosificacion se administrara diariamente, de tal manera que las anteriores dosificaciones tambien correspondan a los valores equivalentes de IU por dla. Si los compuestos de la presente invencion se administran en combinacion con otros agentes terapeuticos, las proporciones de cada uno de los compuestos en la combinacion a administrarse seran dependientes del estado de la enfermedad particular que se aborda. Por ejemplo, uno puede elegir administrar colecalciferol y/o ergocalciferol con una o mas sales de calcio (concebidas como un suplemento de calcio o un aglutinante de fosfato dietetico), bisfosfonatos, calcimimeticos, acido nicotlnico, hierro, aglutinantes de fosfato, esteroles de Vitamina D activa, 25-hidroxivitamina D, inhibidores de la expresion o la actividad de CYP24, agentes de control glucemico y de la hipertension y diversos agentes antineoplasicos. En la practica, se usan dosis mayores de los compuestos de la presente invencion donde el tratamiento de un estado de una enfermedad (por ejemplo, enfermedad del rinon cronica) es el fin deseado, mientras que las dosis inferiores se usan generalmente para fines profilacticos, entendiendose que la dosificacion especlfica administrada en cualquier caso se ajustara de acuerdo con los compuestos especlficos a administrarse, la enfermedad a tratarse, la condition del sujeto y los otros factores medicos relevantes que pueden modificar la actividad del farmaco o la respuesta del sujeto, como se conoce bien por el experto en la materia.
La inclusion de una combinacion de colecalciferol y ergocalciferol en el sistema de transporte de farmaco oral de liberacion controlada permite que la formulacion resultante sea util soportando tanto el sistema endocrino de la Vitamina D3 como el de la Vitamina D2. Los suplementos de Vitamina D orales actualmente disponibles soportan solamente uno o el otro sistema.
Ejemplos
La presente invencion se explica adicionalmente por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Una realization de una formulacion de liberacion controlada
Se combinan cera de abejas amarilla purificada y aceite de coco fraccionado en una relation de 1:1 y se calientan con mezcla continua hasta 75 grados Celsius hasta que se obtiene una mezcla uniforme. El colecalciferol y el ergocalciferol, en una relacion de 1:1, se disuelven en etanol absoluto y la solution etanolica se anade, con homogeneizacion continua, a la mezcla de cera fundida. La cantidad de etanol anadida esta en el intervalo del 1 al 2 % v/v. La mezcla se continua hasta que la mezcla sea uniforme. La mezcla uniforme se carga en capsulas de gelatina suave. Las capsulas se aclaran inmediatamente para retirar cualquier lubricante o lubricantes de procesamiento y se sumergen brevemente en una solucion acuosa de acetaldehldo para reticular la envuelta de gelatina. La concentration de la solucion de acetaldehldo y el tiempo de inmersion se seleccionan para lograr el reticulado hasta el grado deseado, segun se determina por espectofotometrla en el infrarrojo cercano. Las capsulas terminadas se lavan, se secan y se envasan.
Ejemplo 2
Ensayo de farmacocinetica en perros
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Veinte perros de raza Beagle machos se dividen aleatoriamente en dos grupos comparables y no reciben suplemento de Vitamina D durante los siguientes 30 dias. Al final de este tiempo, cada perro en el Grupo n.° 1 recibe una unica capsula de gelatina suave que contiene 10.000 IU de ergocalciferol preparados en una formulacion de liberacion controlada similar a la una descrita en el Ejemplo 1. Cada perro en el otro grupo (Grupo n.° 2) recibe una capsula de gelatina suave de liberacion inmediata que contiene 10.000 IU de ergocalciferol disueltos en aceite de trigliceridos de cadena media. Ninguno de los perros recibio comida durante al menos 8 horas antes de la dosificacion. Se extrae sangre de cada perro a 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 15, 24, 36 y 72 horas despues de la administracion de la dosis. La sangre recogida se analiza para los niveles contenidos de ergocalciferol y 25- hidroxivitamina D y los datos se analizan por grupo de tratamiento. Los perros en el Grupo n.° 1 mostraron un aumento lento y un maximo menor (Cmax) en los niveles medios sanguineos de ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D que los perros del Grupo n.° 2. Sin embargo, los perros en el Grupo n.° 1 muestran una elevacion mas prolongada de los niveles sanguineos medios de ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D2 con respecto a los perros en el Grupo n.° 2, a pesar de que la Cmax en el Grupo n.° 1 es menor. El area media bajo la curva (AUC), corregida por los niveles de fondo pre-dosis (grabados a t = 0), es sustancialmente mayor para el Grupo n.° 1 tanto para el ergocalciferol como para la 25-hidroxivitamina D. Estos procedimientos demostraran que la administracion de ergocalciferol en la formulacion descrita en el presente documento a los perros dara como resultado niveles sanguineos de ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D que aumentaran mucho mas gradualmente y se mantendran mas estables que despues de dosificar con la misma cantidad de ergocalciferol formulada para liberacion inmediata (en aceite de trigliceridos de cadena media). El AUC mayor para los niveles sanguineos de ergocalciferol en el Grupo n.° 1 demuestran que la biodisponibilidad del ergocalciferol formulado como se describe en el presente documento es marcadamente importante. El AUC mejor para los niveles de 25-hidroxivitamina D en el Grupo n.° 1 demuestra que el ergocalciferol formulado como se describe en el presente documento se convierte mas eficazmente en 25- hidroxivitamina D. Se cree que la diferencia se basa en la mayor biodisponibilidad y la reduccion del aclaramiento catabolico. Se anticipa que la eliminacion o la reduccion en “picos” post-dosificacion en los niveles sanguineos de ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D por el uso de una formulacion descrita en el presente documento reduce la induccion de CYP24 y, de esta manera, reduce el catabolismo no deseado de la 25-hidroxivitamina D. De esta manera, uno de los beneficios mostrados por las composiciones y los metodos de la presente invencion puede ser una induccion reducida de CYP24 circulante o CYP24 en higado, rinon o intestino como se mide, por ejemplo, por el nivel de ARNm o de proteinas en el tejido.
Ademas, la absorcion transileal del ergocalciferol puede aumentarse con una formulacion descrita en el presente documento, que puede designarse para dirigir el ergocalciferol absorbido en la proteina de union a la vitamina D (DBP) del suero frente a los quilomicrones. Se cree que el ergocalciferol unido al DBP se protege mas del catabolismo hepatico. Ademas todavia, se cree que una mezcla de ergocalciferol y colecalciferol de un total de
10.000 IU seria incluso menos propensa al catabolismo que 10.000 IU de ergocalciferol o de colecalciferol solos. Sin desear quedar ligados a teoria alguna, esta expectativa se basa en las diferentes rutas metabolicas y catabolicas asociadas al ergocalciferol y al colecalciferol y que dividir la dosis entre las vitaminas (y preferentemente usando una formulacion de liberacion controlada) puede ayudar a proteger las vitaminas tanto de CYP24 como de otras enzimas catabolicas.
Ejemplo 3
Ensayo de farmacocinetica en voluntarios normales sanos
Dieciseis adultos sanos no obesos, con edad de 18 a 24 anos, participaron en un estudio farmacocinetico de 11 semanas en el que recibieron sucesivamente y de forma doble-ciego, dos formulaciones de ergocalciferol. Una de las formulaciones (Formulacion n.° 1) es una capsula de gelatina suave que contiene 50.000 IU de ergocalciferol preparado en una formulacion de liberacion controlada de forma similar a la una descrita en el Ejemplo 1. La otra formulacion (Formulacion n.° 2) es una capsula de gelatina suave de liberacion inmediata de apariencia identica que contiene 50.000 IU de ergocalciferol disuelto en aceite de trigliceridos de cadena media. Durante 60 dias antes del inicio del estudio y continuando a traves de la terminacion del estudio, los sujetos se abstuvieron de ingerir otros suplementos de Vitamina D. Los Dias 1, 3 y 5 del estudio, todos los sujetos proporcionaron muestras de sangre por la manana en ayunas para establecer los valores basales de pre-tratamiento. En la manana del Dia 8, los sujetos proporcionaron una muestra de sangre en ayunas adicional (t = 0) y se asignan aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento. Ambos grupos se dosifican con una unica capsula de ensayo antes de desayunar: un grupo recibe una capsula de la Formulacion n.° 1 y el otro grupo recibe una capsula de la Formulacion n.° 2. La sangre se extrae de cada sujeto a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 12 y 108 horas despues de la administracion de la dosis. En la manana del Dia 70, los sujetos proporcionaron muestras de sangre por la manana en ayunas (t = 0) y se dosifican con una capsula unica de la otra formulacion de ensayo antes de desayunar. La sangre se extrae de nuevo de cada sujeto a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 y 108 horas despues de la administracion de la dosis. Toda la sangre recogida se analiza para los niveles contenidos de ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D y los datos se analizan por formulacion del tratamiento despues de corregir el contenido basal. Se descubrio que la Formulacion n.° 1 produce un aumento mas lento y una Cmax menor en los niveles sanguineos medios de ergocalciferol y de 25-hidroxivitamina D que la Formulacion n.° 2. Sin embargo, la Formulacion n.° 1 tambien produce una elevacion mas prolongada de los niveles sanguineos medios de ergocalciferol y de 25-hidroxivitamina D2 con respecto a la Formulacion n.° 2, a pesar de que la Cmax es menor. El AUC media es sustancialmente mayor
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despues de la administracion de la formulacion n.° 1 tanto para el ergocalciferol tanto como para la 25- hidroxivitamina D. Estos procedimientos pueden demostrar que la administracion de ergocalciferol en la formulacion descrita en la presente invencion a humanos adultos sanos dio como resultado niveles sangulneos de ergocalciferol y de 25-hidroxivitamina D que aumentan mucho mas gradualmente y se mantienen mas estables que despues de dosificar con la misma cantidad de ergocalciferol formulado para la liberation inmediata (en aceite de trigliceridos de cadena media). El AUC mejor para los niveles sangulneos de Vitamina D despues de dosificar con la Formulacion n.° 1 demuestran que la biodisponibilidad del ergocalciferol formulado como se describe en el presente documento es mejor. El AUC mejor para los niveles de 25-hidroxivitamina D despues de la Formulacion n.° 1 demuestra que el ergocalciferol formulado como se describe en el presente documento se convierte mas eficazmente en 25- hidroxivitamina D.
Ejemplo 4
Estudio de eficiencia en voluntarios masculinos adultos normales sanos con insuficiencia de vitamina D
Se examina la eficacia de tres formulaciones diferentes de Vitamina D restaurando 25-hidroxivitamina D de suero a niveles optimos (mayores de 30 ng/ml) en un estudio de 23 dlas de hombres no obesos sanos con insuficiencia de Vitamina D. Una de las formulaciones (Formulacion n.° 1) es una capsula de gelatina suave que contiene 2.500 IU de Vitamina D, comprendida por una mezcla de 1.250 IU de colecalciferol y 1.250 IU de ergocalciferol y preparada como se describe en el presente documento. La segunda formulacion (Formulacion n.° 2) es una capsula de gelatina suave de liberacion inmediata de apariencia identica que contiene 50.000 IU de ergocalciferol disuelto en aceite de trigliceridos de cadena media. La tercera formulacion (Formulacion n.° 3) es una capsula de gelatina suave de liberacion inmediata, tambien de apariencia identica, que contiene 50.000 IU de colecalciferol disuelto en aceite de trigliceridos de cadena media. Un total de 100 hombres sanos caucasicos y afro-americanos participaron en el presente estudio, todos los cuales tienen una edad de 30 a 45 anos y tienen niveles de 25-hidroxivitamina D en suero entre 15 y 29 ng/ml (incluidos). Todos los sujetos se abstienen de tomar otros suplementos de Vitamina D durante 60 dlas antes del inicio del estudio y continuando hasta la termination del estudio. Los Dias 1 y 2 del estudio, todos los sujetos proporcionaron muestras de sangre por la manana en ayunas para establecer los valores basales de pre-tratamiento de 25-hidroxivitamina D en suero. En la manana del Dla 3, los sujetos proporcionaron una muestra de sangre en ayunas adicional (t = 0), se asignan aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento y se dosifican con una unica capsula de ensayo antes de desayunar: los sujetos del Grupo n.° 1 reciben cada uno una unica capsula de Formulacion n.° 1 y los sujetos de los Grupos n.° 2 y n.° 3 reciben cada uno una unica capsula de Formulacion n.° 2 y Formulacion n.° 3, respectivamente. Los sujetos en el Grupo n.° 4 reciben una capsula de placebo correspondiente. Los sujetos del Grupo n.° 1 reciben cada uno una capsula adicional de Formulacion n.° 1 por las mananas de los Dlas 4 a 22 antes de desayunar, pero los sujetos de los Grupos n.° 2, n.° 3 y n.° 4 no reciben capsulas adicionales. Los sujetos de los Grupos n.° 1, n.° 2 y n.° 3 reciben una dosis total de
50.000 IU de Vitamina D durante el transcurso del estudio. Se extrae una muestra de sangre por la manana en ayunas de cada sujeto, independientemente del grupo de tratamiento, los Dlas 4, 5, 6, 10, 17 y 23 (o 1, 2, 3, 7, 14 y 20 dlas despues del inicio de la dosificacion.). Toda la sangre recogida se analiza para los niveles contenidos de ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D y los datos se analizan por formulacion del tratamiento despues de corregir el contenido basal. Los sujetos en los cuatro grupos de tratamiento muestran niveles basales medios de Vitamina D totales en suero de aproximadamente 8 a 10 nmol/l y niveles basales de 25-hidroxivitamina D en suero de aproximadamente 16 a 18 ng/ml, basandose en los analisis de las muestras de sangre en ayunas extraldas los Dlas 1 a 3. Los sujetos en el Grupo n.° 4 (grupo control) no mostraron cambios significativos en la Vitamina D media en suero o bien en la 25-hidroxivitamina D en suero durante el transcurso del estudio. Los sujetos en el Grupo n.° 1 mostraron aumentos medios en la Vitamina D en suero en el intervalo de aproximadamente 2-5 nmol/l durante el transcurso del estudio y una 25-hidroxivitamina D en suero media aumentando constantemente alcanzando aproximadamente 37ng/ml el Dla 23. En marcado contraste, los sujetos de los Grupos n.° 2 y n.° 3 mostraron aumentos medios en la Vitamina D sangulnea de mas de 25 nmol/l a las 24 horas despues de dosificar, seguido de disminuciones hacia los niveles basales durante la siguiente semana, alcanzando los niveles basales mucho antes del final del estudio. Los sujetos en el Grupo n.° 2 mostraron aumentos en la 25-hidroxivitamina D en suero media durante los primeros dlas post-dosificacion, alcanzando un maximo de justo por encima de 25 ng/ml y despues disminuyendo rapidamente a partir de entonces. En el final del estudio, la 25-hidroxivitamina D en suero es significativamente menor que la basal en el Grupo n.° 2. Los sujetos en el Grupo n.° 3 muestran aumentos continuos en la 25-hidroxivitamina D a lo largo de las 2 primeras semanas despues de la dosificacion dandose disminuciones graduales, pero progresivas, a partir de ese momento. En el final del estudio, la 25-hidroxivitamina D en suero media esta por debajo de 30 ng/ml, siendo solo aproximadamente 11 ng/ml mayor que el nivel basal del pre-tratamiento. Los datos del presente estudio pueden demostrar que la administracion de 50.000 IU de Vitamina D, formulada segun se describe en el presente documento y administrada a una dosis diaria de 2.500 IU de al dla durante 20 dlas, es sustancialmente mas eficaz restaurando los niveles en suero bajos de 25-hidroxivitamina D hacia niveles optimos que las formulaciones de liberacion inmediata de 50.000 IU de ergocalciferol o bien de colecalciferol administrados en dosis unitarias, como se recomienda actualmente por el NKF y otros expertos llderes en terapia oral de reemplazamiento de Vitamina D.
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Estudio de eficiencia y seguridad en voluntarias postmenopausicas sanas que muestran deficiencia de vitamina D
La eficiencia y la seguridad de dos formulaciones diferentes de Vitamina D restaurando 25-hidroxivitamina D en suero hasta niveles optimos (mayores de 30 ng/ml) se examinan en un estudio de 1 ano de mujeres postmenopausicas no obesas sanas diagnosticadas con insuficiencia de Vitamina D. Una de las formulaciones (Formulacion n.° 1) es una capsula de gelatina suave que contiene 1.000 IU de colecalciferol, preparado en una formulacion de liberacion controlada similar a la una descrita en el Ejemplo 1. La segunda formulacion (Formulacion n.° 2) es una capsula de gelatina suave de liberacion inmediata de apariencia identica que contiene 1.000 IU de colecalciferol disuelto en aceite de trigliceridos de cadena media. Un total de 350 mujeres sanas caucasicas, asiaticas, hispanicas y afro-americanas participan en el presente estudio, todas de las cuales son al menos 5 anos postmenopausicas y tienen unos niveles de 25-hidroxivitamina D en suero por debajo de 15 ng/ml. Antes de inscribirse, todos los sujetos proporcionaron dos muestras de sangre por la manana en ayunas y dos recogidas de orina de 24 horas, separadas por al menos una semana, para establecer los valores basales de pre-tratamiento del calcio en suero, de la PTH intacta en plasma, de la 25-hidroxivitamina D en suero y la excrecion del calcio en orina de 24 horas. En la manana del Dla 1, los sujetos se asignan aleatoriamente a uno de los siete grupos de tratamiento y empiezan la dosificacion diaria con una de las dos preparaciones de ensayo o con un placebo correspondiente. Tres de los grupos de tratamiento se auto-administran una, dos o 4 capsulas/dla, respectivamente, de Formulacion n.° 1 y otros tres grupos se auto-administran una, dos o 4 capsulas/dla, respectivamente, de Formulacion n.° 2. El grupo de tratamiento que queda se auto-administra una capsula de placebo al dla. Todas las dosificaciones se dan por la manana antes de desayunar. Se obtienen muestras de sangre en ayunas y recogidas de orina de 24 horas adicionales a intervalos trimestrales para la determinacion del calcio en suero, la PTH intacta en plasma, la 25- hidroxivitamina D en suero y la excrecion del calcio en orina de 24 horas. A lo largo del estudio, todos los sujetos se adhieren a una ingesta diaria de aproximadamente 1.000 a 1.500 mg de calcio elemental (de dietas y suplementos de calcio auto-seleccionados, segun se necesite) bajo la orientacion permanente de un dietista. Al concluir el estudio, los datos de laboratorio se analizan por grupos de tratamiento y por formulacion de ensayo despues de la correccion apropiada de los valores basales. Los siete grupos tenlan valores basales medios comparables para la 25-hidroxivitamina D en suero (intervalo: 10,7 ng/ml a 11,9 ng/ml), la PTH intacta en plasma (intervalo: 45,3 pg/ml a
52,1 pg/ml), el calcio en suero (intervalo: 9,15 mg/dl a 9,31 mg/dl) y el calcio en orina de 24 horas (intervalo: 55 mg/dla a 64 mg/dla). No se observan cambios significativos en ninguno de los valores medios de laboratorio en el grupo placebo (control) a lo largo del transcurso del estudio. Los sujetos en los tres grupos de tratamiento que reciben la Formulacion n.° 1 y en los tres grupos de tratamiento que reciben la Formulacion n.° 2 muestran niveles progresivamente en aumento de 25-hidroxivitamina D en suero durante los 6 primeros meses de dosificacion, alcanzando niveles constantes en lo sucesivo. El analisis del aumento medio en la 25-hidroxivitamina D en suero frente a la dosis diaria al final del estudio muestra relaciones lineales directas dosis-respuesta para ambas formulaciones; sin embargo, la pendiente de la relacion para la Formulacion n.° es significativamente mayor que la de la Formulacion n.° 2. El analisis del cambio medio en la PTH intacta en plasma frente a la dosis diaria a 6, 9 y 12 meses revela relaciones inversas no lineales para ambas formulaciones, disminuyendo la PTH intacta mas en la dosis mas alta de Formulacion n.° 3 que en la dosis mas alta de Formulacion n.° 1. El calcio medio en suero y el calcio en orina de 24 horas medio aumentan significativamente desde la llnea de base en todos los grupos de tratamiento que reciben Vitamina D y son significativamente mayores en las dosis mayores de Formulacion n.° 2 que en las dosis comparables de Formulacion n.° 1. Los episodios de hipercalciuria, definidos como calcio en orina en 24 horas por encima de 250 mg y de hipercalcemia, definidos como calcio en suero por encima de 9,5 mg/dl, se observan en significativamente mas sujetos tratados con la dosis mas alta de Formulacion n.° 2 en comparacion con la dosis mas alta de Formulacion n.° 1. Los datos del presente estudio pueden demostrar que la Formulacion n.° 1 es mas eficaz aumentando la 25-hidroxivitamina D que la Formulacion n.° 2 y que la Formulacion n.° 1 provoca muchos menos efectos secundarios relacionados con el metabolismo del calcio y de la PTH.
Ejemplo 6
Dieciseis adultos no obesos sanos, de edad de 18 a 24 anos, participan en un estudio farmacocinetico en el que reciben sucesivamente y de forma doble-ciega, dos formulaciones. Una de las formulaciones es una capsula de gelatina suave que contiene una combination de 1500 IU de colecalciferol y 1.500 IU de ergocalciferol (Formulacion n.° 1) preparada en una formulacion de liberacion controlada. La otra formulacion es una capsula de gelatina suave de apariencia identica que contiene una combinacion de 1.500 IU de colecalciferol y 1.500 IU de ergocalciferol (Formulacion n.° 2) disueltos en aceite de trigliceridos de cadena media. Durante los 60 dlas antes del inicio del estudio y continuando hasta la termination del estudio, los sujetos se abstienen de tomar otros suplementos de Vitamina D. Los Dias 1, 3 y 5 del estudio, todos los sujetos proporcionan muestras de sangre por la manana en ayunas para establecer los valores basales de pre-tratamiento. La manana del Dla 8, los sujetos proporcionan una muestra adicional de sangre en ayunas (t = 0), se asignan aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento. Ambos grupos se dosifican con una capsula de ensayo unica antes del desayuno: un grupo recibe una capsula de Formulacion n.° 1 y el otro grupo recibe una capsula de Formulacion n.° 2. La sangre se extrae de cada sujeto a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24, 36, 48, 72 y 108 horas despues de la administration de la dosis. Toda la sangre recogida se analiza para los niveles contenidos de colecalciferol, ergocalciferol y 25-hidroxivitamina D y los datos se analizan por formulacion de tratamiento despues de la correccion del contenido basal.
La eficiencia y la seguridad de la formulacion de liberation controlada para la prevention y el tratamiento de hipovitaminosis D en pacientes con enfermedad hepatica cronica (restaurando la 25-hidroxivitamina D total en suero hasta los niveles objetivo (> 30 ng/ml)) se examinan en un estudio de 2 meses. Un total de 100 hombres sanos caucasicos y afro-americanos participan en el presente estudio, todos de los cuales tienen edad de 30 a 45 anos y 5 tienen niveles de 25-hidroxivitamina d en suero entre 15 y 29 ng/ml (incluidos). Todos los sujetos se abstienen de tomar otros suplementos de Vitamina D durante 60 dlas antes del inicio del estudio y continuando hasta la termination del estudio. El Dla 1 y 2 del estudio, todos los sujetos proporcionan muestras de sangre por la manana en ayunas para establecer los niveles basales de pre-tratamiento de la 25-hidroxivitamina D en suero. En la manana del Dla 3, los sujetos proporcionan una muestra de sangre en ayunas adicional (t = 0), se asignan aleatoriamente a 10 uno de los dos grupos de tratamiento y se dosifican con una unica capsula de ensayo antes de desayunar: los sujetos en el Grupo n.° 1 reciben cada uno una capsula unica de Formulacion n.° 1 y los sujetos en el Grupo n.° 2 reciben cada uno una capsula unica de Formulacion n.° 2. Los sujetos en el Grupo n.° 1 reciben cada uno una capsula adicional de Formulacion n.° 1 las mananas de los Dias 4 a 22 antes del desayuno, pero los sujetos en el Grupo n.° 2 no reciben capsulas adicionales. Se extrae una muestra de sangre por la manana en ayunas de cada 15 sujeto, independientemente del grupo de tratamiento, los Dias 4, 5, 6, 10, 17 y 23 (o 1, 2, 3, 7, 14 y 20 dlas despues del inicio de la dosificacion). Toda la sangre recogida se analiza para los niveles contenidos de Vitamina D y 25- hidroxivitamina D y los datos se analizan por grupo de tratamiento despues de corregir los niveles basales.
Claims (24)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Una composicion que comprende una formulacion farmaceutica oral de liberacion retardada, sostenida que comprende colecalciferol y ergocalciferol dispersados dentro de una matriz solida, semi-solida o liquida, dicha matriz envuelta con un recubrimiento enterico, en la que la formulacion retrasa la liberacion sustancial del colecalciferol y del ergocalciferol hasta que la forma de dosificacion alcanza el ileon de un paciente.
- 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que la formulacion libera el colecalciferol y el ergocalciferol a una velocidad sustancialmente constante.
- 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que la formulacion libera el colecalciferol y el ergocalciferol a una velocidad sustancialmente constante durante un periodo de al menos cuatro horas.
- 4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 500 IU totales de colecalciferol y de ergocalciferol.
- 5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 1.500 IU totales de colecalciferol y de ergocalciferol.
- 6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 2.000 IU totales de colecalciferol y de ergocalciferol.
- 7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende menos de 50.000 IU totales de colecalciferol y de ergocalciferol.
- 8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 10.000 IU o menos totales de colecalciferol y de ergocalciferol.
- 9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 5.000 IU totales de colecalciferol y de ergocalciferol.
- 10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende un total de una cantidad de colecalciferol y de ergocalciferol en un intervalo de 500 IU a 50.000 IU.
- 11. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende 1.500 IU de colecalciferol y 1.500 IU de ergocalciferol.
- 12. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el recubrimiento enterico es resistente a la desintegracion en los jugos gastricos y se disuelve parcialmente a un pH en el intervalo de 7,0 a 8,0.
- 13. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el recubrimiento organico comprende ftalato de acetato de celulosa.
- 14. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende adicionalmente un agente calcimimetico.
- 15. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la matriz es una matriz cerosa.
- 16. La composicion de la reivindicacion 15, en la que la matriz cerosa comprende una mezcla de ceras, opcionalmente con la adicion de aceites.
- 17. Un metodo para producir una formulacion de liberacion controlada de colecalciferol y/o ergocalciferol, que comprende disolver una cantidad deseada de colecalciferol y/o ergocalciferol en un volumen minimo de etanol absoluto de clasificacion USP, y mezclar la solucion con uno o mas excipientes de clasificacion farmaceutica para formar una matriz solida, semi-solida o Kquida que es sustancialmente resistente a la digestion en el estomago, y que se desintegra gradualmente en el intestino inferior, en el que dicha matriz se envuelve despues en un recubrimiento enterico.
- 18. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de insuficiencia o deficiencia de 25-hidroxivitamina D en un paciente, en la que la composicion se formula para administrarse oralmente a un paciente que tiene insuficiencia o deficiencia de 25-hidroxivitamina D, como se caracteriza por niveles de 25-hidroxivitamina D en suero por debajo de 30 ng/ml.
- 19. La composicion para usar de la reivindicacion 18, en la que los niveles en suero totales de colecalciferol y ergocalciferol se aumentan en una cantidad de 10 nmol/l o menos durante un periodo de al menos 2 dias.
- 20. La composicion para el uso de la reivindicacion 18 o 19, en la que los niveles en suero totales de 25- hidroxivitamina D3 y 25-hidroxivitamina D2 se aumentan en una cantidad de 3 ng/ml o menos combinados durante un periodo de tiempo de al menos 2 dlas.5 21. La composicion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en la que los niveles de 25-hidroxivitamina D en suero se restauran hasta al menos 30 ng/ml.
- 22. La composicion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en la que los niveles de 25- hidroxivitamina D en suero se mantienen al menos a 30 ng/ml durante un periodo de al menos tres meses.10
- 23. La composicion para el uso de la reivindicacion 22, en la que los niveles de 25-hidroxivitamina D en suero se mantienen al menos a 30 ng/ml durante un periodo de al menos seis meses.
- 24. La composicion para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, que comprende adicionalmente 15 coadministrar un agente calcimimetico.
- 25. Un kit que comprende:(a) una composicion estable de liberacion controlada que comprende colecalciferol dispersado en una matriz solida, 20 semi-solida o llquida, dicha matriz envuelta con un recubrimiento enterico, en el que la composicion retrasa laliberacion sustancial del colecalciferol hasta que alcanza el Ileon de un paciente; y(b) una composicion estable de liberacion controlada que comprende ergocalciferol dispersado en una matriz solida, semi-solida o llquida, dicha matriz envuelta con un recubrimiento enterico, en el que la composicion retrasa la liberacion sustancial del colecalciferol hasta que alcanza el Ileon de un paciente.
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