ES2567828T3 - Derivados 2-aminopirimidina útiles como inhibidores de JNK - Google Patents

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ES2567828T3 ES11723059.9T ES11723059T ES2567828T3 ES 2567828 T3 ES2567828 T3 ES 2567828T3 ES 11723059 T ES11723059 T ES 11723059T ES 2567828 T3 ES2567828 T3 ES 2567828T3
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Wylie Solang Palmer
David Mark Rotstein
Tania Silva
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Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es CH o N, R3 es: alquil C1-6-sulfonil-alquilo C1-6 o tetrahidrotiofenil-1,1-óxido-alquilo C1-6, o tetrahidrotiopirán-1,1-óxidoalquilo C1-6, R5 es un grupo de fórmula (a) o (b):**Fórmula** en la que: q es 0 o 1, r es 0 o 1, Y es: NR9, R6 y R7, cada uno independientemente, son: hidrógeno, carboxi, éster de carboxi-alquilo C1-6 o alquilo C1-6, o R6 y R7 conjuntamente forman un alquileno C1-2, R8 es: hidrógeno o alquilo C1-6, y R9 es: hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

imagen1
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imagen7
imagen8
presente memoria indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique lo contrario. En el caso de que se muestre un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno con una valencia abierta en un átomo de nitrógeno y se muestren variables tales como Ra, Rb o Rc en el anillo heteroarilo, dichas variables pueden encontrarse unidas o enlazadas con el nitrógeno de valencia abierta. En el caso de que exista un centro quiral en una estructura pero no 5 se muestra una estereoquímica específica para el centro quiral, ambos enantiómeros asociados al centro quiral se encontrarán comprendidos en la estructura. En el caso de que una estructura mostrada en la presente memoria pueda existir en múltiples formas tautoméricas, la totalidad de dichos tautómeros se encontrará comprendida en la estructura. Los átomos representados en las estructuras en la presente memoria pretenden comprender todos los isótopos naturales de dichos átomos. De esta manera, por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados en la
10 presente memoria pretenden incluir deteurio y tritio, y los átomos de carbono pretenden incluir isótopos C13 y C14.
En determinadas realizaciones de fórmula I,
imagen9
15
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
X es CH o N, cada R1 es, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-6,
20 cada R2 es, independientemente, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-haloalquilo C1-6, o haloalcoxi C1-6, R3 es: alquil C1-6sulfonil-alquilo C1-6, tiofenil-1,1-óxido-alquilo C1-6 o tetrahidrotiopirán-1,1-óxido-alquilo C1-6, R5 es un grupo de fórmula (a) o (b):
imagen10
en la que:
25
q es 0 o 1, r es 0 o 1, Y es: NR9, R6 y R7, cada uno independientemente, son: hidrógeno, o alquilo C1-6, o R6 y R7 conjuntamente forman un
30 alquileno C1-2,
R8
es: hidrógeno o alquilo C1-6, y
R9
es: hidrógeno o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de fórmula I, q es 0.
35
En determinadas realizaciones de fórmula I, q es 1. En determinadas realizaciones de fórmula I, r es 0.
40 En determinadas realizaciones de fórmula I, r es 1. En determinadas realizaciones de fórmula I, X es CH. En determinadas realizaciones de fórmula I, X es N.
45
En determinadas realizaciones de fórmula I, R3 es alquil C1-6-sulfonil-alquilo C1-6.
10
imagen11
2 (de referencia)
imagen12 Etil-éster de ácido (R)-1-(4{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarbonil)piperidín-3-carboxílico 96,098,0 0,073 4
3
imagen13 (4-{4-[4-(1,1Dioxotetrahidro-1λ 6 -tiofén3-ilmetoxi)-indol-1-il]pirimidín-2-ilamino}ciclohexil)-((R)-4-etil-3metilpiperazín-1-il)metanona 225,0 (sal HCl) 0,045 9
4 (de referencia)
imagen14 Ácido (S)-1-(4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino}ciclohexanocarbonil)piperidín-3-carboxílico 270,0276,0 0,107 4
5(de referencia)
imagen15 Amida de ácido 1-(4-{4-[4(3-metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino}ciclohexanocarbonil)piperidín-4-carboxílico 219,0221,0 0,091 7
6(de referencia)
imagen16 [4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)piperidin-1-il]-(4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino}-ciclohexil)metanona 196,0198,0 0,086
12
7(de referencia)
imagen17 Etil-éster de ácido 1-(4-{4[4-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6tiofén-3-ilmetoxi)-indol-1il]pirimidín-2-ilamino}ciclohexanocarbonil)piperidín-4-carboxílico 209,0211,0 0,051 4
8(de referencia)
imagen18 Ácido 1-(4-{4-[4-(1,1-dioxotetrahidro-lλ 6 -tiofén-3ilmetoxi)-indol-1-il]pirimidín-2-ilamino}ciclohexanocarbonil)piperidín-4-carboxílico 172,0174,0 0,070 8
9
imagen19 (4-{4-[4-(1,1Dioxotetrahidro-1λ6-tiofén3-ilmetoxi)-indol-1-il]pirimidín-2-ilamino }ciclohexil)-((S)-4-etil-3metilpiperazín-1-il)metanona 198,0204,0 (Sal HCl) 0,019 4
10(de referencia)
imagen20 Etil-éster de ácido 1-(4-{4[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino}ciclohexanocarbonil)-4metil-piperidín-4-carboxílico 171,0173,0 0,058 4
11
imagen21 ((R)-1-Propilpirrolidín-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 140,0142,0 (Sal HCl) 0,164 2
13
12
imagen22 ((R)-1-Etilpirrolidín-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 229,0231,0 0,093 8
13
imagen23 ((S)-1-Etilpirrolidín-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3-Metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 160,0162,0 (Sal HCl) 0,335 6
14
imagen24 ((R)-1-Propilpiperidín-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 185,0190,0 (Sal HCl) 0,089 8
15
imagen25 ((R)-1-Etilpiperidín-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-il]-pirimidín-2-ilamino} -ciclohexanocarboxílico 180,0185,0 (Sal HCl)
16
imagen26 ((S)-1-Propilpiperidín-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 185,0190,0 0,163
14
17
imagen27 ((S)-1-Etilpiperidin-3-il)amida de ácido 4-{4-[4-(3metanosulfonil-propoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 180,0185,0 0,115 8
18(de referencia)
imagen28 Ácido 1-(4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino}ciclohexanocarbonil)-4metil-piperidín-4-carboxílico 172,0174,0 0,152 9
19
imagen29 Metil-(1-metil-piperidin-2ilmetil)-amida de ácido 4-{4[4-(3-Metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 0,079 6
20
imagen30 (1-etilpirrolidín-2-ilmetil)amida de ácido 4-{4-[4-(3-Metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} ciclohexanocarboxílico 0,081
21
imagen31 (1R,4S)-2,5Diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il(4-{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino} -ciclohexil)metanona 0,144 7
15
22
imagen32 (4-{4-[4-(3-Metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2ilamino}-ciclohexil)-(8-metil3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3il)-metanona 0,099 8
23
imagen33 (4-{4-[4-(3-Metanosulfonilpropoxi)indazol-1-il]-pirimidín-2ilamino}-ciclohexil)-((S)-3metilpiperazín-1-il)metanona 0,073
24
imagen34 (4-{4-[4-(3-Metanosulfonilpropoxi)indazol-1-il]-pirimidín-2ilamino}-ciclohexil)-((R)-3metilpiperazín-1-il)metanona 245,0250,0 (Sal HCl) 0,059 7
25
imagen35 (4-{4-[4-(1,1Dioxotetrahidro-1λ6-tiofén3-ilmetoxi)-indazol-1-il]pirimidín-2-ilamino}ciclohexil)-((S)-3metilpiperazín-1-il)metanona 245,0250,0 (Sal HCl) 0,045 8
16
(3-Etoxi-8
26 (de referencia)
azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-(4{4-[4-(3metanosulfonilpropoxi)indol-1-il]-pirimidín-2 125,0130,0 (format 0,089 4
ilamino} -ciclohexil)
e salt)
metanona; compuesto con ácido fórmico
(4-{4-[4-(1,1
Dioxotetrahidro-1λ6-tiofén
245,0
27
3-ilmetoxi)-indazol-1-il]pirimidín-2-ilamino} 250,0 (Sal 0,060 6
ciclohexil)-((S)-3-metil-
HCl)
piperazín-1-il)-metanona
(3,3-Dimetilpiperazín-1-il)
28
(4-{4-[4-(1,1-dioxotetrahidro-1λ6-tiofén-3ilmetoxi)-indol-1-il]pirimidín-2-ilamino} >300 (Sal HCl) 0,097 8
ciclohexil)-metanona
29
(1-Etil-piperidín-3-il)-amida de ácido 4-{4-[4-(1,1dioxotetrahidro-1λ6-tiofén3-ilmetoxi)-indol-1-il] 205,0210,0 (Sal 0,092 8
pirimidín-2-ilanino}ciclohexanocarboxílico
HCl)
17
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
En la etapa 1 del Esquema A, se produce una reacción de O-alquilación en la que el compuesto hidroxiindol a se hace reaccionar con un compuesto haluro b, proporcionando el compuesto indol c. La reacción puede llevarse a 5 cabo, por ejemplo, en presencia de carbonato potásico y yoduro potásico en un solvente aprótico polar, tal como acetonitrilo.
En la etapa 2, el indol c se hace reaccionar con dicloropirimidina d, rindiendo el compuesto pirimidina e. La reacción de la etapa 2 puede llevarse a cabo en presencia de HOBt y carbonato potásico bajo condiciones de solvente polar.
10 En la etapa 3, el compuesto e se hace reaccionar con ciclohexilamina f, proporcionando el compuesto indolpirimidínamina g. La reacción de la etapa 3 puede llevarse a cabo con carbonato potásico presente bajo condiciones de solvente polar.
15 El grupo carboxilato del compuesto g se somete a hidrólisis en la etapa 4, proporcionando el compuesto ácido carboxílico correspondiente h. La hidrólisis en la etapa puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, y bajo condiciones de solvente prótico polar.
En la etapa 5 se produce la formación de amida, en la que el compuesto h se hace reaccionar con amina i, 20 proporcionando el compuesto amida j, que es un compuesto de fórmula I según la invención. La formación de amida
22
imagen41
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imagen49

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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