ES2568497T3 - Uso de una composición que comprende formoterol y dipropionato de beclometasona para el tratamiento de una exacerbación de asma - Google Patents

Uso de una composición que comprende formoterol y dipropionato de beclometasona para el tratamiento de una exacerbación de asma Download PDF

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Abstract

Uso de una composición que comprende una combinación fija de a) formoterol, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de dicha sal; y b) dipropionato de beclometasona; para la fabricación de un medicamento administrado por inhalación por medio de un inhalador de polvo seco, formulada en forma de una composición en polvo seco que comprende uno o más diluyentes o vehículos adecuados, o mediante un inhalador dosificador presurizado, en el que ambos principios activos (a) y (b) se disuelven completamente en una mezcla propulsora líquida, para su uso en el tratamiento de rescate de episodios agudos de ataques asmáticos, en caso necesario, como complemento al tratamiento de mantenimiento del asma con el mismo medicamento.

Description

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DESCRIPCION
Uso de una composicion que comprende formoterol y dipropionato de beclometasona para el tratamiento de una exacerbacion de asma
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de una composicion segun la reivindicacion 1 que comprende una combinacion fija de
a) formoterol, una sal o su solvato farmaceuticamente aceptable o un solvato de dicha sal; y
b) dipropionato de beclometasona;
para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una exacerbacion de asma, asma intermitente y/o episodios de asma cronica durante la terapia de mantenimiento del asma con la misma composicion, para el alivio sintomatico, en caso necesario.
Antecedentes de la invencion
El asma es una enfermedad cada vez mas frecuente y es la enfermedad mas comun de la infancia. Puede identificarse por sibilancias recurrentes y limitacion intermitente del flujo aereo. A pesar de los numerosos avances en su comprension, el asma sigue siendo una enfermedad poco entendida y frecuentemente mal tratada. Previamente, se ha considerado la contraccion de los musculos lisos de las vfas respiratorias como la caractenstica mas importante del asma. Recientemente se ha producido un marcado cambio en la forma en la que se gestiona el asma, debido a que el asma se reconoce como una enfermedad inflamatoria cronica. La inflamacion de las vfas respiratorias sin controlar puede producir dano en la mucosa y cambios estructurales que causan estrechamiento irreversible de las vfas respiratorias y fibrosis del tejido pulmonar. Por lo tanto, la terapia debe dirigirse a controlar los smtomas relacionados con la obstruccion de las vfas respiratorias (por ejemplo, sibilancias, disnea) y, al mismo tiempo proporcionar bases para tratar la inflamacion subyacente.
Los smtomas agudos del asma pueden mitigarse por los agonistas adrenoceptor beta-2 de primera generacion tales como salbutamol, fenoterol y terbutalina (agonistas beta-2 de accion corta) o de segunda generacion, tal como formoterol y salmeterol (agonistas beta-2 de accion prolongada) que superan la desventaja de la corta duracion de accion particularmente para pacientes con asma nocturna.
La terapia de mantenimiento se proporciona normalmente por glucocorticosteroides antiinflamatorios tales como dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona y ciclesonida. La estrategia terapeutica reciente se dirige a controlar los smtomas y a reducir la inflamacion mediante combinaciones de un agonista beta-2 de accion prolongada y un glucocorticosteroide.
La inhalacion se ha convertido en la principal via de administracion en el tratamiento del asma. Los sistemas tfpicos de administracion para farmacos inhalables son: inhaladores dosificadores presurizados, inhaladores de polvo seco, o nebulizadores (ultrasonicos, neumaticos, de niebla fina, etc.).
En cualquier caso, es una practica clmica habitual administrar inhaladores combinados dos veces al dfa, a veces una, en una dosis en relacion con la gravedad del asma como terapia de mantenimiento y utilizar un agonista beta-2 de accion corta, tal como salbutamol o terbutalina, segun las necesidades para aliviar cualquier smtoma episodico y situaciones agudas, como las exacerbaciones asmaticas.
Estas situaciones agudas pueden aumentar en frecuencia y gravedad con la perdida de control de la enfermedad, lo que requiere una administracion adicional de agonistas beta-2 de accion corta.
La terapia con medicamentos y dispositivos diferentes puede dar lugar a un cumplimiento deficiente del tratamiento por parte de los pacientes, con el consiguiente potencial de tratamiento insuficiente e impacto negativo en su calidad de vida.
En particular, la disponibilidad de un unico inhalador para el tratamiento de mantenimiento y rescate puede dar lugar a un mejor cumplimiento por parte del paciente al tratamiento y control del asma.
En este sentido, el documento WO 99/64014 propone el uso de una combinacion de budesonida-formoterol para la prevencion o tratamiento de un estado agudo de asma. O' Bryme y col. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 129136, 2005, confirman la eficacia clmica de la combinacion de budesonida/formoterol tanto para el tratamiento de mantenimiento como mitigador del asma.
La presente invencion propone una combinacion alternativa que ofrece una eficacia potenciada y muestra un excelente perfil de seguridad.
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Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona el uso de una composicion apta para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de rescate de episodios agudos como complemento al tratamiento de mantenimiento del asma.
Mas espedficamente, la presente invencion se refiere al uso de una composicion que comprende una combinacion fija de
a) formoterol, una sal o su solvato farmaceuticamente aceptable o un solvato de dicha sal; y
b) dipropionato de beclometasona; para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una exacerbacion de asma, asma intermitente y/o episodios de asma cronica durante la terapia de mantenimiento del asma con la misma composicion para el alivio sintomatico, en caso necesario.
El uso de la presente composicion, en caso necesario, se refiere al uso durante uno o mas de los siguientes estados:
i) una exacerbacion de asma o un estado agudo de asma es un ataque asmatico agudo cuando un paciente puede exponerse de forma irregular a un agente es decir, polen, infeccion vmca, aire frro, ejercicio, perfumes o cualquier otro agente desencadenante de un ataque de asma;
ii) asma intermitente, es decir, en caso de exacerbaciones ocasionales (menos de dos veces/semana), breves (horas a dfas), en el que las exacerbaciones nocturnas se producen como mmimo dos veces/mes;
iii) episodios es decir, periodos cortos de ataques agudos de broncoespasmos en asma cronica.
Descripcion detallada de la invencion
Segun la presente invencion, una combinacion fija de formoterol y dipropionato de beclometasona puede administrarse ademas al tratamiento de mantenimiento del asma cronica en una utilizacion periodica del tratamiento de una exacerbacion o estado agudo de asma, asma intermitente y/o episodios de asma cronica.
Ademas una combinacion fija de formoterol y dipropionato de beclometasona puede administrarse asimismo al tratamiento de mantenimiento del asma cronica en una utilizacion periodica para la prevencion de una exacerbacion o estado agudo de asma, asma intermitente y/o episodios de asma cronica.
De hecho, en la evaluacion de la tolerabilidad aguda de dosis altas acumuladas de la combinacion con formoterol y dipropionato de beclometasona en comparacion con solo formoterol o con el placebo, se hallo sorprendentemente que solo con formoterol se causo significativamente una mayor disminucion en el nivel de potasio serico que la combinacion fija o placebo.
Por lo tanto, la combinacion propuesta, incluso cuando se administra en dosis muy superiores a la dosis clmica recomendada, como en caso de un tratamiento de rescate de asma, y en particular en caso de exacerbaciones durante el tratamiento de mantenimiento del asma, es mas segura que solo con formoterol como se muestra en el Ejemplo 4.
Durante la terapia de mantenimiento del asma con una administracion regular de la presente composicion, es decir, dos veces al dfa, en caso de exacerbaciones, los srntomas pueden contrarrestarse utilizando dosis adicionales de la misma composicion, permitiendo asf al componente adicional de glucocorticosteroides (dipropionato de beclometasona) suprimir lo antes posible la inflamacion aumentada de las vfas respiratorias y al agonista beta-2 de accion prolongada adicional (formoterol) reducir de forma inmediata la broncoconstriccion, minimizando el riesgo de una dosificacion demasiado frecuente de diferentes inhaladores.
Segun la presente invencion, la administracion de la combinacion con formoterol/dipropionato de beclometasona, en caso necesario, reduce la gravedad de las exacerbaciones y minimiza la dificultad de predecir a priori el mejor regimen de dosificacion de glucocorticosteroides (baja dosis o elevada dosis) y de utilizar el agonista beta-2 de accion corta o accion prolongada en inhaladores separados.
La composicion de la presente invencion comprende una combinacion fija de formoterol y dipropionato de beclometasona.
Formoterol, (+) N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil) amino) etil) fenil] formamida, particularmente en la forma de su sal fumarato, es un broncodilatador utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vfas respiratorias. El formoterol puede existir en cuatro formas estereoqmmicas. La presente invencion incluye los estereoisomeros individuales, y en particular el enantiomero (R, R), asf como mezclas de los mismos y preferentemente su mezcla racemica.
El formoterol puede presentarse en la composicion como base libre o como una sal farmaceuticamente aceptable. La sal farmaceuticamente aceptable de formoterol incluye, por ejemplo, sales de acidos inorganicos, tales como acidos clorhndrico, bromlddrico, sulfurico, fosforico y de acidos organicos, tales como acidos maleico, fumarico, tartarico, dtrico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, p-toluensulfonico, metanosulfonico, ascorbico, salidlico, acetico, sucdnico, lactico, tricarbalflico, hidroxi-naftaleno-carboxflico,
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gluconico, oleico.
El formoterol o sus sales pueden presentarse en la composicion en una forma cristalina particular. La sal preferente de formoterol es fumarato de formoterol, en especial en forma de dihidrato.
El dipropionato de beclometasona, (1-beta, 16-beta)-9-cloro-11, 17, 21-trihidroxi-16-metil pregna-1,4-dieno-3,20- diona 17, 21-dipropionato, es un glucocorticosteroide antiinflamatorio muy conocido, utilizado para la inhalacion como compuesto antiasmatico.
La relacion molar de formoterol o su sal farmaceuticamente aceptable con respecto a dipropionato de beclometasona en una combinacion fija, calculada como formoterol a dipropionato de beclometasona, oscila generalmente de 1:1 a 1:500, preferentemente de 1:1 a 1:100, mas preferentemente de 1:1 a 1:60, aun mas preferentemente de 1:3 a 1:30, mas preferentemente de 1:12 a 1:26 y la relacion mas preferente es 1:12,8 o 1:25,6.
Una dosis diaria maxima recomendada de formoterol en combinacion con dipropionato de beclometasona para adultos es de 24 microgramos.
Una dosis diaria maxima recomendada de dipropionato de beclometasona en combinacion con formoterol para adultos es de 400 microgramos.
Estas dosis se recomiendan para evitar la exposicion del paciente a altos niveles de los compuestos activos. Sin embargo, en la presente invencion se ha descubierto que es posible para el paciente administrar esta mezcla tantas veces como sea necesario durante un breve periodo de tiempo.
En particular, la dosis diaria de formoterol para adultos, incluyendo la terapia de mantenimiento, puede ser tan alta como 168 microgramos, preferentemente 100 microgramos, y mas preferentemente 84 microgramos y aun mas preferentemente 72 microgramos.
La dosis diaria de dipropionato de beclometasona para adultos, incluyendo la terapia de mantenimiento, puede ser tan alta como 5.600, preferentemente 2.800 microgramos, mas preferentemente 2.400 microgramos, incluso mas preferentemente 1.400 y mas preferentemente 1.200 microgramos.
El regimen de dosis dependera de la gravedad de la enfermedad si el asma es leve, moderada o grave y de la edad, sexo, peso del paciente, etc.
La combinacion puede administrarse por inhalacion oral o intranasal. La combinacion se administra preferentemente mediante un inhalador de polvo seco, un inhalador dosificador presurizado, o un nebulizador.
Cuando la combinacion de la invencion se formula en forma de una composicion en polvo seco se administra mediante un inhalador de polvo seco, por ejemplo un inhalador de dosis unica o multiple, los dos principios activos se encuentran en forma de partfculas micronizadas, preferentemente con un tamano de partfculas inferior a 10 micrometros.
La composicion puede comprender uno o mas diluyentes o vetuculos adecuados tales como lactosa, dextrano, manitol o glucosa. Se utiliza preferentemente lactosa, mas preferentemente alfa-lactosa monohidrato. Tanto los principios activos de la combinacion de la invencion como el diluyente/vetuculo pueden encontrarse en forma micronizada. Su mezcla puede someterse opcionalmente a aglomeracion y/o esferonizacion.
De otra manera puede anadirse un diluyente/vetuculo grueso a la composicion que comprende los principios activos de la combinacion y opcionalmente un diluyente/vetuculo en forma de partfculas micronizadas, para formar una mezcla ordenada. Dicha mezcla ordenada puede contener opcionalmente un aditivo que favorece la liberacion de los principios activos.
Los aditivos adecuados son sustancias con propiedades antiadherentes, deslizantes o lubricantes. El estearato de magnesio resulta un aditivo particularmente preferente.
Cuando la combinacion de la invencion se formula en forma de un inhalador dosificador presurizado, los principios activos se disuelven completamente de manera preferente en una mezcla propulsora lfquida. Los propulsores que pueden emplearse incluyen clorofluorocarbonos (CFCs), hidrocarburos o hidrofluorocarbonos (HFAs). Especialmente resultan propulsores preferentes HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano) o sus mezclas. Las mezclas propulsoras con los principios activos se utilizan opcionalmente en combinacion con uno o varios propulsores y/o uno o mas aditivos, tales como codisolventes, por ejemplo etanol, tensioactivos y/o uno o mas agentes lubricantes, antioxidantes, estabilizadores y o conservantes, tales como un acido mineral acuoso y preferentemente acido clortudrico 1 M.
Cuando la combinacion de la invencion se formula en forma de un inhalador dosificador presurizado, particularmente preferentes son formulaciones en solucion en las que los dos principios activos de la composicion se disuelven en la mezcla propulsora. Mas preferentemente, la mezcla propulsora comprende y/o consiste en hidrofluorocarbonos, tales como HFA 134a, HFA 227 o sus mezclas, un codisolvente, tal como etanol y un acido mineral acuoso, tal como
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acido clorlmdrico 1 M, como agente estabilizador.
Resultan particularmente preferentes formulaciones en solucion con HFA (como una de los siguientes Ejemplos 1, 2 y 4) que tras la activacion del inhalador dosificador presurizado, durante la evaporacion de la mezcla propulsora, presenta un tamano medio de partfculas de los dos principios activos igual o inferior a 1,1 micrometros. Estas formulaciones tambien se refieren en el presente caso como formulaciones extrafinas. Las formulaciones extrafinas garantizan una codeposicion en las areas pulmonares de las partfculas de los dos principios activos. Esta codeposicion produce efectos terapeuticos broncodilatadores potenciados y un medicamento mas seguro.
En realidad, debido a su distribucion de partfculas optimizada y al aumento de la deposicion en las vfas respiratorias perifericas, la combinacion de la formulacion en solucion de la presente invencion permite una reduccion en la dosis de glucocorticosteroides y la consiguiente reduccion de su exposicion sistemica con respecto a las formulaciones comercializadas para inhalador de polvo seco con budesonida-formoterol descritas en el documento WO 99/64014 (Ejemplos 3-4). De hecho, segun las directrices internacionales de IGA (Iniciativa Global para el Asma), informe del seminario actualizado en 2003, las dosis diarias de 400 microgramos de dipropionato de beclometasona HFA (formulacion en solucion presurizada extrafina) y 800 microgramos de formulacion para inhalador de polvo seco con budesonida son equivalentes.
Por lo tanto, la disponibilidad de una formulacion en solucion extrafina HFA de la combinacion de la presente invencion puede mejorar aun mas la relacion riesgo/beneficio sobre la formulacion de la tecnica anterior en caso de multiples administraciones de la combinacion tal como en el tratamiento de rescate del asma, y en particular en caso de exacerbaciones durante el tratamiento de mantenimiento del asma.
Otras caractensticas de la invencion resultaran evidentes durante las siguientes descripciones de las realizaciones a modo de ejemplo.
En los siguientes ejemplos la micronizacion se lleva a cabo de manera convencional de modo tal que el intervalo de tamano de partfculas para cada componente es adecuado para la administracion por inhalacion.
Ejemplo 1
Una formulacion en solucion para el inhalador dosificador presurizado de la combinacion con fumarato de formoterol + dipropionato de beclometasona contema 6 microgramos/dosis de fumarato de formoterol dihidratado (0,010 % p/p en base al peso total de la formulacion), 100 microgramos/dosis de dipropionato de beclometasona (0,172 % p/p), 12 % p/p de etanol como codisolvente, 0,024 % p/p de acido clorhfdrico (1 M) como agente estabilizador y HFA 134a al 100 % como propulsor. La formulacion se envasa en botes de aluminio provistos de valvulas de 50 microlitros.
EjempIO 2
Una formulacion en solucion para el inhalador dosificador presurizado de la combinacion con fumarato de formoterol + dipropionato de beclometasona contema 6 microgramos/dosis de fumarato de formoterol dihidratado (0,008 % p/p en base al peso total de la formulacion), 200 microgramos/dosis de dipropionato de beclometasona (0,271 % p/p), 12 % p/p de etanol como codisolvente, 0,019 % p/p de acido clorhfdrico (1 M) como agente estabilizador y HFA 134a al 100 % como propulsor. La formulacion se envasa en botes de aluminio provistos de valvulas de 63 microlitros.
Ejemplo 3
Una formulacion para el inhalador de polvo seco de la combinacion con fumarato de formoterol + dipropionato de beclometasona que contema 6 microgramos/dosis de fumarato de formoterol dihidratado micronizado (0,06 % p/p en base al peso total de la formulacion), 100 microgramos/dosis de dipropionato de beclometasona micronizado (1 % p/p), 989 microgramos/dosis de una mezcla de precombinacion (9,89 % p/p) constituida de lactosa micronizada y estearato de magnesio 98:2 p/p), 8.904 microgramos/dosis de alfa-lactosa monohidrato gruesa con un tamano de partfculas comprendido entre 212 y 355 micrometres (89,04 % p/p).
Ejemplo 4
Se realizo un estudio para evaluar la tolerabilidad de dosis altas acumuladas de la combinacion fija de formoterol/dipropionato de beclometasona o formoterol en comparacion con el placebo cuando se administra a pacientes asmaticos durante el tratamiento regular con la combinacion a la dosis maxima diaria recomendada (6 microgramos de formoterol/100 microgramos de dipropionato de beclometasona, 2 inhalaciones dos veces al dfa.: correspondiente a una dosis total diaria de 24 microgramos de formoterol y de 400 microgramos de dipropionato de beclometasona.
El estudio era un estudio de comparacion clmico doble ciego de diez inhalaciones de la formulacion en solucion para el inhalador dosificador presurizado de la combinacion del Ejemplo 1 (6 microgramos de formoterol + 100 microgramos de dipropionato de beclometasona) o formoterol (6 microgramos) o placebo durante el tratamiento de mantenimiento del asma con 2 inhalaciones dos veces al dfa de la combinacion con formoterol/dipropionato de beclometasona del Ejemplo 1.
Las dosis acumuladas (10 inhalaciones) se administraron durante 3 dfas separados ademas de la dosis matinal de mantenimiento (2 inhalaciones). El criterio principal de valoracion era el potasio serico evaluado durante un periodo de 12 horas tras las dosis acumuladas. Ademas de los efectos del tratamiento en el ECG (electrocardiograma), QTc (intervalo QT corregido del ciclo electrico del corazon), la presion arterial y la frecuencia cardfaca se evaluaron en 5 intervalos regulares durante un periodo de 12 horas tras la dosificacion. El lactato y la glucosa en plasma se determinaron durante 3 horas tras la dosificacion.
Solo formoterol provoco una disminucion significativamente mayor en el nivel de potasio serico que la combinacion fija o placebo. Aunque no se observaron diferencias significativas en los parametros de potasio serico, se observaron entre la combinacion fija y placebo.
10 QTc, lactato en plasma y los otros valores de las constantes vitales observados con la combinacion no eran estadfsticamente diferentes de aquellos con solo formoterol.
En conclusion, la administracion de altas dosis acumuladas de la combinacion con formoterol/dipropionato de beclometasona en pacientes asmaticos durante el tratamiento de mantenimiento con la misma combinacion no reduce significativamente sus niveles de potasio serico de manera diferente a solo formoterol. Por lo tanto, la
15 combinacion incluso cuando se administra en dosis muy superiores a la dosis clmica recomendada, como en el caso del tratamiento de rescate del asma, y en particular en el caso de exacerbaciones durante el tratamiento de mantenimiento del asma, es mas segura que formoterol en pacientes asmaticos.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Uso de una composicion que comprende una combinacion fija de
    a) formoterol, una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato de dicha sal; y
    b) dipropionato de beclometasona;
    para la fabricacion de un medicamento administrado por inhalacion por medio de un inhalador de polvo seco, formulada en forma de una composicion en polvo seco que comprende uno o mas diluyentes o vehuculos adecuados, o mediante un inhalador dosificador presurizado, en el que ambos principios activos (a) y (b) se disuelven completamente en una mezcla propulsora lfquida, para su uso en el tratamiento de rescate de episodios agudos de ataques asmaticos, en caso necesario, como complemento al tratamiento de mantenimiento del asma con el mismo medicamento.
  2. 2. Uso segun la reivindicacion 1, en el que la relacion molar de (a) con respecto (b), calculada como formoterol a dipropionato de beclometasona oscila entre 1:1 a 1:500.
  3. 3. Uso segun la reivindicacion 2, en el que la relacion molar de (a) con respecto (b), calculada como formoterol a dipropionato de beclometasona, oscila entre 1:1 a 1:100.
  4. 4. Uso segun la reivindicacion 3, en el que la relacion molar de (a) con respecto (b), calculada como formoterol a dipropionato de beclometasona, oscila entre 1:3 a 1:30.
  5. 5. Uso segun la reivindicacion 4, en el que la relacion molar de (a) con respecto (b), calculada como formoterol a dipropionato de beclometasona es de 1:12,8.
  6. 6. Uso segun la reivindicacion 4, en el que la relacion molar de (a) con respecto (b), calculada como formoterol a dipropionato de beclometasona es de 1:25,6.
  7. 7. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el principio activo (a) es fumarato de formoterol dihidratado.
  8. 8. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el principio activo (a) es el enantiomero R,R de formoterol o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato de dicha sal.
  9. 9. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende una dosis diaria de formoterol para adultos, incluyendo la terapia de mantenimiento, tan alta como 72 microgramos.
  10. 10. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende una dosis diaria de dipropionato de beclometasona para adultos, incluyendo la terapia de mantenimiento, tan alta como 1.200 microgramos.
  11. 11. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el medicamento se formula en forma de una composicion en polvo seco, uno o mas diluyentes o vehfculos adecuados se seleccionan entre lactosa, dextrano, manitol y glucosa.
  12. 12. Uso segun la reivindicacion 11, en el que los dos principios activos (a) y (b) de la combinacion y el diluyente/vehfculo se encuentran en forma micronizada.
  13. 13. Uso segun la reivindicacion 12, en el que puede anadirse un diluyente/vehfculo grueso a la composicion para obtener una mezcla ordenada.
  14. 14. Uso segun la reivindicacion 13, en la que dicha mezcla ordenada puede contener un aditivo para favorecer la liberacion de los principios activos seleccionados entre sustancias con propiedades antiadherentes, deslizantes o lubricantes.
  15. 15. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el medicamento se formula en forma de un inhalador dosificador presurizado, la mezcla propulsora lfquida comprende HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) o sus mezclas, en combinacion con uno o mas agentes codisolventes, tensioactivos, lubricantes, antioxidantes, estabilizadores y/o conservantes.
  16. 16. Uso segun la reivindicacion 15, en el que la mezcla propulsora lfquida comprende HFA 134a (1,1,1,2- tetrafluoroetano), etanol como codisolvente y un acido mineral acuoso como agente estabilizador.
  17. 17. Uso segun la reivindicacion 16, en el que el acido mineral acuoso es acido clorhudrico 1 M.
  18. 18. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, que tras la activacion del inhalador dosificador presurizado, durante la evaporacion de la mezcla propulsora, presenta un tamano medio de partfculas de los dos principios activos igual o inferior a 1,1 micrometres.
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