RS54874B1

RS54874B1 - Upotreba kompozicije koja obuhvata formoterol i beklometazon dipropionat za tretman egzacerbacije astme

Info

Publication number: RS54874B1
Application number: RS20160439A
Authority: RS
Inventors: Paolo Chiesi; Ivano Rondelli; Daniela Acerbi; Gianluigi Poli
Original assignee: Chiesi Farm Spa
Priority date: 2007-04-19
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2016-10-31
Also published as: KR101621676B1; UA100237C2; BRPI0809800A2; EA200901201A1; TR201909857T4; KR20150038618A; MX2009010851A; CN101657191B; EP2146704B1; SI2146704T1; CY1117568T1; PL2146704T3; KR101668203B1; WO2008128685A1; KR20100014408A; MY169579A; HRP20160588T1; TN2009000390A1; CN101657191A; GEP20145999B

Abstract

Upotreba kompozicije koja sadrži stabilnu kombinaciju koja se sastoji oda) formoterola, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od njega ili solvata od takve soli; ib) beklometazon-dipropionata;za proizvodnju medikamenta koji se administrira inhalacijom putem inhalera sa suvim prahom, formulisanom u obliku kompozicije suvog praha sadržavajući jedan ili više pogodnih rastvarača ili nosača, ili putem merne doze pod pritiskom pri čemu su oba (a) i (b) aktivne substance u potpunosti rastvorene u tečnoj smeši propelanta, za upotrebu u hitnom tretmanu akutnih epizodnih napada astme, kada je potrebno, kao komplementarno tekućem tretmanu astme istim medikamentom.Prijava sadrži još 17 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na primenu kompozicije prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži fiksnu kombinaciju

a) formoterola, farmaceutski privatljive soli ili njegov solvat ili solvat takve soli; i

b) beklometazon dipropionat;

za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju pogoršanja astme, intermitentne astme i/ili epizoda hronične

astme tokom održavanja terapije astme sa istom kompozicijom, za simptomatično oslobađanje, kada je potrebno.

STANJE TEHNIKE

[0002]Astma je bolest koja postaje sve češća i najčešća bolest koja se javlja u periodu detinjstva. Može se prepoznati po teškom disanju i periodičnim ograničenjima protoka vazduha. Uprkos mnogim dostignućima u njenom shvatanju, astma ostaje slabo shvaćena i često slabo tretirana bolest. Prvobitno, kontrakcija disajnih puteva glatkih mišića je smatrana kao najvažnija karakteristika astme. Nedavno je došlo od značajne promene u načinu kontrole astme, koja proizilazi iz činjenice da je astma priznata kao hronična bolest zapaljenja. Nekontrolisana upala disajnih puteva može dovesti do oštećenja mukoze i strukturnih promena uzrokovanih nepovratnom sužavanju disajnih puteva i fibrozi plućnog tkiva. Terapija s toga treba da ima za cilj kontrolisanje simptoma vezanih za opstrukciju disajnog puta

<npr. teško disanje, dispneja) i istovremeno da obezbedi osnove za lečenje suštinskog zapaljenja.

[0003]Akutini simptomi astme se mogu ublažiti prvom generacijom beta-2 adrenoceptora agonista kao što su salbutamol, fenoterol i terbutalin (beta-2 agonisti kratkotrajnog dejstva ) ili druge generacije onih kao što su formoterol i salmeterol (beta-2 agonisti dugotrajnog dejstva) koji prevazilaze nedostatke kratkog trajanja napada posebno kod pacijenata sa noćnom astmom.

[0004]Terapija održavanja se obično obezbeđuje anti-inflamatornim glikokortikosteroidima kao što su beklometazon dipropionat, budesonid, flutikazon propionat, mometazon furoat i ciklosonid. Skorašnja terapijska strategija je usmerena na oba kontrolisajuća simptoma i smanjenje zapaljenja kombinacijom beta-2 agonista dugotrajnog dejstva i glikokortikosteroida.

[0005]Inhalacija je postala primaran način primene u lečenju astme. Tipični sistemi doziranja inhalacionih lekova su: inhalatori pod izmerenim pritiskom, inhalatori sa suvim praškom, ili rasprašivači (ultra sonični, mlazni, blago zamagljeni i drugi).

[0006]U svakom sučaju, normalna klinička praksa je, da se kombinacija inhalatora primeni dva puta, ponekad jednom dnevno, u dozi koja zavisi od jačine astme kao terapija održavanja i da se primene beta-2 agonisti kratkotrajnog dejstva, kao što su salbutamol ili terbutalin, po potrebi za ublažavanje bilo kakvih probojnih simptoma i akutnih situacija, kao što je za pa ljenje astme.

[0007]Ove akutne situacije mogu povećati učestalošću i jačini gubitka kontrole bolesti, zahtevajući dodatnu primenu beta-2 agonista kratkog dejstva.

[0008]Terapija sa različitim medikamentima i uređajima može dovesti do loše osetljivosti na tretman lečenja kod pacijenata, sa potencijalnom posledicom na nedovoljno lečenje i negativan uticaj na kvalitet njihovog života.

[0009]U konkretnom dostupnost jednog inhalatora za tretman održavanja i lečenja može dovesti do bolje popustljivosti na tretman kod pacijenta i kontrolu astme.

[0010]U tom pravcu je dokumentom WO 99/64014 predložena upotreba kombinacije budesonid-formoterola za prevenciju ili lečenje akutnog stanja astme. 0' Byrne i saradnici (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 129-136, 2005, potvrđuju kliničku efikasnost kombinacije budesonid/ formoterol oba kao pogodi (odgovarajući) lekovi u lečenju astme.

[0011]Predmetni pronalazak predlaže alternativnu kombinaciju koju karakteriše poboljšana efikasnost i koja pokazuje odlični bezbednosni profil.

SUŠTINA PRONALASKA

[0012]Predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu pogodne kompozicije za proizvodnju leka za tretman akutnih epizoda kao dopuna, u terapiji lečenja simptoma astme.

[0013]Preciznije ovaj pronalazak se odnosi na primenu kompozicije koja sadrži fiksnu kombinaciju

a) formoterola, njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili solvat ili solvat takve soli; i

b) beklometazon dipropionat; za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju egzacerbacije astme, intermitentne

astme i/ ili epizoda hronične astme tokom terapije održavanja astme sa istim sastavom za lečenje simptoma, kada je

to potrebno.

[0014]Upotreba ovog preparata, kada je potrebno, odnosi se na korišćenje tokom jednog ili više od sledećih uslova: i) egzacerbacijalne astme ili akutnog stanja astme kao akutnog napada astme, kada pacijent može neredovno biti izložen agensima, odnosno polenu, vtrusnoj infekciji, hladnom vazduhu, vežbanju, parfemima ili drugim agenisma kao okidačima napada astme;

ti) intermitentne astme, odnosno u slučaju povremenog (manje od dva puta nedeljno ), otežanog disanja {satima do danima), gde su nocćne pogoršanja reda od dva meseca

iii) epizode, tj. kratki periodi akutnih napada bronhospazmi kod hronične astme.

Detaljanopis pronalaska

[0015]Prema predmetnom pronalasku fiksna kombinacija formoterola i beklometazon dipropionata se može administrirati kao dodatak lečenja hronične astme pri redovnom lečenju zapaljenja ili akutnog stanja astme, povremene astme i/ili epizoda hronične astme.

[0016]Štaviše fiksna kombinacija formoterola i beklometazon dipropionata može se primeniti osim toga u terapiji za održavanje simptoma hronične astme pri redovnoj prevenciji zapaljenja ili akutnog stanja astme, povremene astme i/ili epizoda u hronične astme.

[0017]U konkretnom, u proceni akutne podnošljivosti visokih, kumulativnih doza kombinacije formoterola i beklometazon dipropionata u poređenju sa samim formoterolom ili na placebo (efekat) smo iznenađujuće otkrili da je formoterol izazvao značajno veći pad u serumu kalijuma nego fiksna kombinacija ili placebo

[0018]S toga, predložena kombinacija, čak i kada se daje uglavnom u dozama višim od preporučene kliničke doze, kao u slučaju lečenja astme, a naročito u slučaju pogoršanja tokom terapije lečenja astme, je sigurnije nego sam formoterol kao što je prikazano u Primeru 4.

[0019]Tokom terapije održavanja astme sa redovnim davanjem ovog preparata, tj. dva puta dnevno, u slučaju pogoršanja simptomi se mogu suzbiti korišćenjem dodatnih doza istog sastava, čime se dozvoljava dodatnoj komponenti glukokortikosteroida (beklometazon dipropionat) da potisne što je ranije moguće pojačano oslobadjanje disajnih puteva i dodatnoh dugog dejstva beta-2 agonista (formoterol) da odmah smanji bronhijalno suženje, smanjujući rizik od prečestog doziranja različitim inhalatorima.

[0020]Prema predmetnom pronalasku primena kombinacije formoterol/ beklometazon dipropionata kada je potrebno smanjuje ozbiljnost zapaljenja i minimizira teškoće a priori predviđajući najbolje doziranje režimom glikokortikosteroida (niske doze ili visoke doze) i na kratko-delujući ili dugo- delujući beta- 2 agonistu koji se koristi u odvojenim inhalatorima.

[0021]Kompozicija predmetnog pronalaska sadrži fiksnu kombinaciju formoterola i beklometazon dipropionata.

[0022]Formoterol, (+) N- [2- hidroksi- 5- (1- hidroksi- 2- ( (2- (4 - metoksifenil)- 1- metiletil) amino) etil) fenil] formamid, posebno u obliku njegove fumaratne soli, se bronhodilataciono koristi u lečenju zapaljivih inflamatornih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva. Formoterol može postojati u četiri stereohemijska oblika. Ovaj pronalazak obuhvata pojedinačne stereoizomere, a posebno (R , R)-enantiomera, kao smese i poželjno njegovu racemsku smesu.

[0023]Formoterol može biti prisutan u preparatu kao slobodna baza ili kao farmaceutski prihvatljiva so. Farmaceutski prihvatljive soli formoterola uključuju, na primer, soli neorganskih kiselina kao što su hidrohlorik, bromovodonična, sumporna, fosforna kiselina i organsksa kiselina kao što su maleinska, fumarna, vinska, limunska, benzoeva, 4

-metoksibenzoeva, 2- ili 4 -hidroksibenzoeva, 4 - hlorobenzoeva,

p- toluensulfonska, metansulfonska, askorbinska, salicilna, sirćetna, ćilibarna, mlečna, trikarbalična, hidroksi - naftalen - karboksilna, glukonska, oleinske kiseline.

[0024]Formoterol ili njegove soli mogu biti prisutne u kompoziciji u određenom kristalnom obliku. Poželjna so formoterola je formoterol fumarat, posebno u obliku dihidrata.

[0025]Beklometazon dipropionat, (1- beta, 16- beta)- 9- hloro- 11, 17, 21- trihidroksi- 16- metil- pregna 1, 4 - dien-3, 20- dion 17, 21- dipropionat, je poznati anti-inflamatorni glikokortikosteroid, koji se koristi u inhalaciji kao antiasmatično jedinjenje.

[0026]Molarni odnos formoterola ili farmaceutski prihvatljive soli za beklometazon dipropionat u fiksnoj kombinaciji, izračunatog kao formoterol prema beklometazon dipropionat, generalno je od 1:1 do 1:500, poželjno od 1:1 do 1:100, poželjnije od 1:1 do 1:60, još poželjnije od 1:3 do 1:30, najpoželjnije od 1:12 do 1:26, a najpoželjniji odnos je 1:12.8 ili 1:25.6.

[0027]Preporučena maksimalna dnevna doza formoterola u kombinaciji sa beklometazon dipropionatom za odrasle je 24 mikrograma.

[0028]Preporučena maksimalna dnevna doza beklometazon dipropionata u kombinaciji sa formoterolom za odrasle je 400 mikrograma.

[0029]Ove doze su preporučljive kako bi se izbeglo izlaganje pacijenta visokim nivoima aktivnih jedinjenja. Međutim, u predmetnom pronalasku je nađeno da je moguće da pacijent primenjuje (uzima) ovu smešu onoliko često koliko je potrebno za kratko vreme.

[0030] Konkretno, dnevna doza formoterola za odrasle, uključujući terapiju održavanja, može biti najviše 168 mikrograma, poželjno 100 mikrograma, poželjnije 84 mikrograma i čak najpoželjnije 72 mikrograma.

[0031]Dnevna doza beklometazon dipropionata za odrasle, uključujući terapiju održavanja može najviše biti 5600, poželjno 2800 mikrograma, poželjnije 2400 mikrograma, još poželjnije 1400 a najpoželjnije 1200 mikrograma.

[0032]Režim doziranja će zavisiti od težine bolesti ako je blaga, umerena ili teška astma i od starosti pacijenta, pola, težine itd.

[0033]Kombinacija se može primenjivati oralnom ili intranazalnom inhalacijom. Kombinaciju je poželjno primenjivati kao inhalator suvog praha, putem inhalatora sa mernom dozom pod pritiskom, ili nebulizatora.

[0034]Kada je kombinacija pronalaska formulisana u obliku kompozicije suvog praha koji će se primenjivati pomoću inhalatora suvog praška, na primer jednog ili više doznog-ih inhalatora, oba aktivna sastojka su u obliku mikronizovanih čestica, poželjno sa veličinom Čestica manjom od 10 mikrona.

[0035]Kompozicija može sadržati jedan ili više pogodnih razblaživača ili nosača kao što su laktoza, dekstran, manitol ili glukoza. Poželjno se koristi laktoza, poželjnije alfa - laktoza monohidrat. Oba aktivna sastojka kombinacije pronalaska i razblaživača/ nosača mogu biti u mikronizovanom obliku. Njihova mešavina može opciono biti podvrgnuta aglomeraciji i/ ili sferonizaciji.

[0036]Inače čvrst razblaživač/nosač se može dodati u smešu koja sadrži aktivne sastojke kombinacije i opciono neki razblaživač/ nosač u obliku mikronizovanih čestica, u formi naručene smeše. Pomenuti naručena smeša može opciono sadržati aditiv da promoviše oslobađanje aktivnih sastojaka.

[0037]Pogodni aditivi (dodaci) su supstance sa svojstvima za sprečavanje lepljenja, klizanja iili podmazivanja. Magnezijum stearat je naročito poželjan aditiv.

[0038]Kada je kombinacija pronalaska formulisana u obliku inhalatora sa mernom dozom pod pritiskom, oba aktivna sastojka su poželjno rastvoreni u tečnoj pogonskoj smeši. Propelanti koji se mogu koristiti obuhvataju hlorofluorougljenike (CFC), ugljovodonike ili hidrofluorougljenike (HFCs). Naročito poželjni propelanti su HFA 134a (1,1,1,2 ■ tetrafluoretan), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3 - heptafluoropropan) ili njihove smeše. Aktivni sastojci potisnutih smesa se koristite po izboru u kombinaciji sa jednim ili više drugih pogonskih i/ ili jednim ili više aditiva kao što su korastvarači, na primer etanola, surfaktanata i/ ili jednim ili više maziva, antioksidanta, stabilizovanim i/ ili očuvajućim agensima kao što su vodeni rastvor mineralne kiseline i poželjno 1M hlorovodoničnom kiselinom.

[0039]Kada je kombinacija pronalaska formulisana u obliku precizno izmerene doze pod pritiskom, posebno su poželjna rešenja formulacije gde su dva aktivna sastojka kompozicije rastvorene u pogonskoj smesi. Poželjnija propelant smeša sadržii/ili se sastoji od hidrofluorougljenika, poput HFA 134a , HFA 227 ili njihove mešavine, prisustva pomoćnog rastvarača , kao što je etanol i vodenog mineralnom kiselinom, kao što je 1M hlorovodoničnom kiselinom, kao agens za stabilizaciju.

[0040]Posebno su poželjne HFA formulacije rastvora (kao jedan od sledećih Primera 1, 2 i 4) koji nakon aktiviranja pod merne doze pod pritiskom, na evaporaciji pogonske smeše, imaju prosečnu veličinu čestica od dva aktivna sastojka jednaka ili ispod 1.1 mikrometara. Ove formulacije se takođe ovde vode kao ekstra fine formulacije. Ekstrafine formulacije obezbeđuju taloženje obe čestice aktivnih sastojaka u plucćnim oblastima. Ovo taloženje dovodi do povećanih terapijskih efekata bronhodilatatora i bezbednijeg leka.

[0041]U konkretnom, zbog optimizovane distribucije čestica i povećanja taloženja u perifernim disajnim putevima, kombinacija formulacije rastvora prema predmetnom pronalasku, omogućava smanjenje doze glikokortikosteroida i posledično smanjenje njenog sistemskog izlaganja u odnosu na promet budesonid- formoterola inhalatora suvog praška formulacije kao što je opisano u W0 99/64014 (Primeri 3-4). U konkretnom, prema GINA (Globalna inicijativa za astmu) međunarodnim smernicama, Izveštaj sa Radionice održane 2003, dnevne doze od 400 mikrograma beklometazon dipropionata HFA (precizna formulacija pod pritiskom) i 800 mikrograma budesonida suve formulacije praška su ekvivalentni.

[0042]Stoga dostupnost jedne precizne HFA formulacija rastvora kombinacije predmetnog pronalaska mogu dalje poboljšati odnos rizika/ pogodnosti preko prethodne formulacije iuslučaju višestruke primene kombinacije kao u preventivnom lečenju astme, a posebno u slučaj pogoršanja tokom terapije održavanja astme.

[0043]Druge karakteristike pronalaska će postati očigledne u toku sledecćih opisa izvedenih primera.

[0044]U sledecćim primerima mikronizacija se vrši na uobičajeni način tako da je raspon veličina čestice za svaku komponentu pogodan za primenu inhalacije.

PRIMER 1

[0045]Inhalator sa mernom dozom pod pritiskom sa formulacijom rastvora u kombinaciji formoterol fumarata + beklometazon dipropionat koja sadrži formoterol fumarat dihidrat 6 mikrograma/dozu ( 0.010 % w/w u odnosu na ukupnu težinu formulacije), beklometazon dipropionat 100 mikrograma/ dozu ( 0.172 % w/w), etanol 12% w/wkao korastvarač i hlorovodoničnu kiselinu (1 M) 0.024 % w/w kao stabilizujući agens i HFA 134a do 100% kao potiskivača. Formulacija je upakovana u aluminijumske limenke opremljene sa ventilima od 50 mikrolitara.

PRIMER2

[0046]Inhalator sa mernom dozom pod pritiskom sa formulacijom rastvora u kombinacije formoterol fumarata + beklometazon dipropionat koja sadrži formoterol fumarat dihidrat 6 mikrograma /dozu (0.008 % w/w u odnosu na ukupnu težinu formulacije), beklometazon dipropionat 200 mikrograma /dozu (0,271 % w/w), etanol 12% w/wkao korastvarač i hlorovodoničnu kiselinu (IM ) 0,019% w/w kao stabilizujući agens i HFA 134a do 100 % kao potiskivač. Formulacija je upakovana u aluminijumske limenke opremljenim sa ventilima od 63 mikrolitara.

PRIMER 3

[0047] Formulacija u kombinaciji formoterol fumarat + beklometazon dipropionat inhalator suvog praška sadrži mikronizovani formoterol fumarat dihidrat 6 mikrograma /dozu (0,06 % w/w u odnosu na ukupnu težinu formulacije), mikronizirani beklometazon dipropionat 100 mikrograma/ dozu (1 % w/w), 989 mikrograma / doza tzv. Priblend smeše (9,89 % w/w) konstituisane mikronizovanom laktozom i magnezijum stearatom 98 : 2w/w),8904 mikrograma /dozu krupnog alfa -laktoza monohidrata koji ima veličinu čestica sadržanu između 212 i 355 mikrona ( 89,04 %w/w).

PRIMER4

[0048]Studija je izvedena da bi se procenila podnošljivost na visoke, kumulativne doze fiksne kombinacije formoterol/beklometazon dipropionata ili formoterol u poređenju sa placebom kada se primenjuje kod pacijenata sa astmom na redovni tretman sa kombinacijom u maksimalno preporučenoj dnevnoj dozi (6 mikrograma formoterola/100 mikrograma beklometazon dipropionata, 2 udaha odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 24 mikrograma formeterola i 400 mikrograma beklometazon dipropionata).

[0049]Studija je bila dvostruko nasumično kliničko upoređivanje sa deset udaha pod pritiskom izmerene formulacije rastvora doze inhalatora kombinacije Primera 1 (formoterol 6 mikrograma + beklometazon dipropionat 100 mikrograma) ili formoterol (6 mikrograma) ili placebo tokom tretmana održavanja astme sa 2 udaha, kombinacije formoterol/beklometazon dipropionata iz Primera 1.

[0050]Kumulativne doze (10 udaha) koje su davane na 3 odvojena dana pored primene jutarnje doze (2 udaha). Primarni cilj je bio serum katijum, ocenjen u periodu preko 12 sati nakon kumulativne doze. Pored toga, efekti tretmana na EKG (elektrokardiogram), OTc (Qtinterval korigovan električnim ciklusima srca), krvni pritisak i puls su procenjeni u pravilnim intervalima tokom perioda 12 sati posle doziranja. Plazma laktat i glukoza su određivani tokom 3 časa posle doziranja.

[0051] Sam Formoterol je izazvao značajno veći pad u nivou seruma kalijuma nego fiksna kombinacija ili placebo. Dok su značajne razlike u serumu parametara kalijuma primetio između fiksne kombinacije i placebo.

[0052] QTC, plazma laktat i drugi znakovi vitalnih vrednosti sa kombinacijom nisu se statistički razlikovali od onih sa samim formoterolom.

[0053] U zaključku, administracije visokih kumulativnih doza kombinacije formoterol/ beklometazon dipropionata kod pacijenata sa astmom na terapiji održava nj a-tekućoj terapiji sa istom kombinacijom ne smanjuju značajnije svoje nivoe u serumu kalijuma drugačije od samog formoterola. Stoga kombinacija, čak i kada se primenjuje u dozama uglavnom u višku od preporučene kliničke doze, kao u slučaju tretmana za lečenju astme, a posebno u slučaju pogoršanja tokom terapije održavanja astme, je bezbedniji od formoterola kod pacijenata sa astmom.

Claims

1. Upotreba kompozicije koja sadrži stabilnu kombinaciju koja se sastoji od a) formoterola, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od njega ili solvata od takve soli; i b) bektometazon-dipropionata; za proizvodnju medikamenta koji se administrira inhalacijom putem inhalera sa suvim prahom, formulisanom u obliku kompozicije suvog praha sadržavajući jedan ili više pogodnih rastvarača ili nosača, ili putem merne doze pod pritiskom pri čemu su oba (a) i (b) aktivne substance u potpunosti rastvorene u tečnoj smeši propelanta, za upotrebu u hitnom tretmanu akutnih epizodnih napada astme, kada je potrebno, kao komplementarno tekućem tretmanu astme istim medikamentom.

2. Upotreba prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je molarna srazmera <a) prema (b), računato kao formoterol prema beklometazon-dipropionatu, od 1:1 do 1:500.

3. Upotreba prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je molarna srazmera (a) prema (b) računato kao formoterol prema beklometazon-dipropionatu, od 1:1 do 1:100.

4. Upotreba prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je molarna srazmera (a) prema (b) računato kao formoterol prema beklometazon-dipropionatu, od 1:3 do 1:30.

5. Upotreba prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je molarna srazmera (a) prema (b) računato kao formoterol prema beklometazon-dipropionatu, 1:12.8.

6. Upotreba prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je molarna srazmera (a) prema (b) računato kao formoterol prema beklometazon-dipropionatu, 1:25.6.

7. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6 pri čemu je aktivna substanca (a) dihidrat formoterolfumarata.

8. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6 pri čemu aktivna substanca (a) jeste R,R-enantiomer formoterola ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat od njega ili solvat takve soli.

9. Upotreba prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu medikament uključuje dnevnu dozu formoterola za odrasle, uključujući održavajuću terapiju, kao najviše 72 mikrograma.

10. Upotreba prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri Čemu medikament uključuje dnevnu dozu beklometazon diproprionata za odrasle, uključujući održavajuću terapiju, kao najviše 1200 mikrograma.

11. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 10 pri čemu je medikament u formulaciji koja je u obliku kompozicije suvog praha i jednog ili više podesnih rastvarača ili nosača izabranih iz laktoze, dekstrana, manitola i glukoze.

12. Upotreba prema patentnom zahtevu 11, pri čemu su obe aktivne substance (a) i (b) kombinacije i rastvarač/nosač u mikronizovanoj formi.

13. Upotreba prema patentnom zahtevu 12, pri čemu čvrst rastvarač/nosač može biti dodat kompoziciji u formi neke zahtevane smeše.

14. Upotreba prema patentnom zahtevu 13, pri čemu spomenuta zahtevana smeša može da sadrži aditiv koji omogućava oslobadjanje aktivne substance izabrane od substanci sa anti-adherentom, glidantom ili sa svojstvima lubri kanta.

15. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 10 pri čemu je medikament formulisan u obliku merne doze, pod pritiskom, za inhaliranje, a tečna smeša propelanta uključuje HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) ili njihove smeše, u kombinaciji sa jednim ili više korastvarača, surfaktanata, lubrikanata, antioksidanata, sta bi lizi raj ući h i/ili konzervi raj ući h agensa.

16. Upotreba prema patentnom zahtevu 15, pri čemu smeša tečnog propelanta sadrži HFA 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan), etanol kao korastvarač i tečnu mineralnu kiselinu kao stabilizirajući agens.

17. Upotreba prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je tečna minerlna kiselina 1M hlorovodonična kiselina.

18. Upotreba prema bilo kom od patentnih zahteva od 16 do 17, tako da su, nakon aktivacije inhalera sa mernom dozom, pod pritiskom, po evaporaciji smeše propelanta, čestice sa osobinom dve aktivne substance i prosečnom veličinom jednakom ili manje od 1.1 mikrometara.