ES2568942T3 - Vacuna biológica autóloga contra el cáncer - Google Patents

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Abstract

La presente invención se relaciona con una vacuna biológica autóloga contra el cáncer y su método de preparación. La vacuna de Ia presente solicitud es una vacuna biológica obtenida a partir de las proteínas sobreexpresadas en el suero de los pacientes con cáncer, a las que se ha agregado adyuvantes inmunológicos tales como un virus ADN atenuado y aminoácidos con el fin de provocar una respuesta inmune, bloqueando las células tumorales. Su método de preparación comprende Ia obtención del antígeno asociado al tumor así como del preparado vacunal con virus ADN atenuado, Ia mezcla de los componentes bajo condiciones que han sido determinadas por experimentación, filtración y refrigeración.

Description

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Se añaden uno a uno al agua destilada que se está centrifugando o pueden mezclarse entre sí hasta producir una solución completa para disolver los solutos en el disolvente. Esta solución se deja centrifugando durante al menos una hora, hasta que la solución sea homogénea.
3.
Una vez mezclados los tres aminoácidos, se aplican entre 200 y 300 microlitros (0,2 a 0,3 ml) del preparado vacunal atenuado viral denominado PVC-2 (proteína viral), preferentemente 0,2 mililitros.
4.
Por último, se añade el antígeno asociado at tumor, extraído del suero del paciente con cáncer: se ha demostrado que dicho antígeno es circulante al 70 a 90 % en sangre periférica. Se recogen entre 0,1 y 0,3 mililitros de dicho antígeno, preferentemente 0,2 mililitros según el tipo específico de cáncer, provocando que cada vacuna se denomine autóloga, es decir, se prepara a partir de las mismas proteínas del paciente. Dicho antígeno una vez extraído se mezcla con la solución, permitiendo la obtención de una única solución que servirá como preparado vacunal.
Antes de envasar la vacuna se filtra todo el preparado con el fin de purificar la solución para que no queden residuos, y a continuación se enfría en el frigorífico a -4 grados centígrados, dando lugar a la vacuna activa autóloga específica para cada tipo de cáncer.
EJEMPLO 2 ESTUDIO DE TOXICIDAD DE LA VACUNA EN ESTUDIOS PRECLÍNICOS
ANÁLISIS Y RESULTADOS DE TOXICIDAD EN EL ESTUDIO PRECLINICO IN VIVO DE LA VACUNA EN RATAS WISTAR
Para el estudio de toxicidad in vivo, se recogió una población de 60 ratas Wistar, clasificadas en cinco grupos cada uno con cinco machos, cinco hembras, un macho control y una hembra control, como se muestra en la Tabla 1.
En los cinco grupos (12 ratas por grupo, véase la Tabla 1) se realizó el estudio de seguridad de la vacuna durante un periodo de 90 días, variando la dosis en cada grupo. Para cada grupo, las dosis eran 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 y 0,5 ml, respectivamente. Se aplicaron tres dosis a cada animal experimental, una dosis cada 10 días.
El grupo control se inoculó con solución salina fisiológica (SNN) con la dosis correspondiente para cada grupo. Todos los animales eran ratas Wistar certificadas obtenidas del estabulario del Instituto Nacional de Salud (INS).
Las características de los animales experimentales son:
Condición de los animales saludable Peso medio 200 gramos Edad media 3 meses Altura media 20 centímetros
El análisis y síntesis de los datos del estudio de toxicidad in vivo se realizaron empleando como herramienta las tasas porcentuales y la observación diaria en el bioestabulario, durante periodos de 10 horas diarias.
Se realizó el análisis por patología de los bloques de órganos para verificar la toxicidad de la vacuna. Para el análisis de los datos se considera el 100 % como la actividad normal diaria de los animales en cautividad.
A continuación se muestra el análisis de los datos y posteriormente las tablas y gráficas de datos correspondientes.
ANÁLISIS DE DATOS
Para el estudio de toxicidad de la vacuna se analizaron los datos obtenidos de los cinco grupos de animales, con los siguientes resultados:
Grupos 1, 2 y 3: En los animales experimentales de estos grupos con dosis de 0,1; 0,2 y 0,3 ml, respectivamente, no se detectaron cambios en la fisiología (véanse las Tablas 2-7).
Grupo 4: En los animales experimentales del grupo 4 (dosis de 0,4 ml), según la información obtenida por la observación diaria y teniendo en cuenta que el estado normal del comportamiento sexual del animal es de cinco cópulas, se observó una disminución en la actividad sexual, reduciéndose su número de cópulas a una. (5 cópulas se consideran el 100 %). El sesenta por ciento de los machos presentó disfunción eréctil condicionada. En aspectos como el apetito (ingesta de alimentos), este se redujo al 85 %, el consumo de agua se redujo al 72 % y la vida sexual se redujo al 15 %. En las hembras, aspectos tales como apetito, consumo de agua y la actividad sexual se vieron igualmente afectados en relación al grupo de machos. Para los resultados previos, véanse las Tablas 8-11 y Figuras 1-5.
Grupo 5: En este grupo de animales, inoculado con dosis de 0,5 mililitros, según la información obtenida por la observación diaria y teniendo en cuenta que el estado normal del comportamiento sexual del animal es de cinco copulas, se observó una disminución en la actividad sexual, reduciéndose su número de cópulas.
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2.
Si bien no se alcanzó a un estadio avanzado de cáncer en la muestra experimental, se demostró el proceso de inducción del mismo en los animales.
3.
Tras demostrar el cáncer a partir del estudio histopatológico, la vacuna actuó eficazmente bloqueando la progresión de esta enfermedad e inhibiendo el fallecimiento temprano del animal.
4.
Fue posible confirmar la supervivencia de los animales tratados con la vacuna.
5.
Es posible tratar el cáncer en estadios tempranos (l-ll).
6.
La vacuna es capaz de encapsular tumores sin permitir la metástasis.
7.
Es posible proporcionar calidad de vida y supervivencia a los animales afectados por dicha enfermedad.
8.
Las ratas vacunadas sobrevivieron más allá de 24 meses, tiempo de esperanza de vida normal de una rata.
9.
Las ratas mejoraron su estado nutricional.
10.
Las ratas muertas (2) eran las ratas de control, que siguieron el proceso carcinogénico y a las que no se les inició ningún tratamiento contra la enfermedad.
11.
En total, sobrevivieron 5 ratas experimentales, 2 machos y 3 hembras. Se sacrificaron dos machos y una hembra para enviarlos a patología y 2 ratas de control murieron durante el estudio, quedando solo dos que sobrevivieron durante algún tiempo, gracias a la alimentación suministrada.
12.
El estudio de eficacia permite concluir que la vacuna actúa como estímulo para la reactivación del sistema inmunitario afectado por el cáncer y que es capaz de bloquear las células cancerígenas, (véase el artículo, Segura H,"Immunotherapy: Adjuvant in the Treatment of Melanoma", Estudio Piloto, en Scientific Threshold. n.º 7 (diciembre), págs. 72-76.
13. Por último, se mostró que los animales con una buena alimentación podrían alcanzar una supervivencia general. La representación de los resultados previos puede observarse en las Figuras 8 a 17. Los criterios de evaluación de la OMS para el estudio en fase clínica de pacientes con cáncer son: Mejora Respuesta clínica parcial ≥ 25 % y/o ≥ 50 %. Desaparición completa de las lesiones. Respuesta clínica completa del 100 %. Estable Progresión de la enfermedad <= 25 % Deterioro Progresión de la enfermedad > 25 % en el paciente y/o aparición de nuevas lesiones.
EJEMPLO 3: FASES CLÍNICAS I Y II DEL TRATAMIENTO CONTRA EL CÁNCER CON LA VACUNA. Tras obtener los resultados en los estudios preclínicos, el comité de ética de la UMB aprobó el estudio clínico de pacientes con cáncer. Un consentimiento previamente informado permitió reclutar cuatro pacientes para el estudio del caso con diferentes tipos de cáncer y en diferentes estadios, estos quisieron formar parte voluntariamente del estudio de la vacuna contra el cáncer. Dos de ellos, una paciente con cáncer de mama en estadio III y otra paciente con cáncer de ovarios en estadio IV, ya se habían tratado con quimioterapia y radioterapia varias veces sin una respuesta favorable; por el contrario, su estado general se deterioraba y el cáncer progresaba. Estas dos pacientes pudieron obtener calidad de vida y supervivencia durante más de dos años.
Otro paciente padecía cáncer de piel de tipo melanoma en estadio II. Dos de sus familiares habían fallecido meses antes por la misma enfermedad, con complicaciones en quimioterapia y radioterapia. Por lo tanto, el paciente decidió
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Gráfica 30. Se puede observar cómo la vacuna favorece los niveles en sangre de la medula ósea y produce células maduras sanas.
Gráficas 31 y 32. De manera similar, se observa que todas las células producidas en la médula ósea, incluyendo
5 plaquetas, presentan el mismo comportamiento y su número permanece sin cambios; al contrario, los niveles en sangre se mantienen en el intervalo normal, implicando que la vacuna no solo es eficaz, sino que regenera asimismo y mantiene el sistema hematopoyético de la medula ósea.
Gráfica 33. Se muestra que la incidencia anual de cáncer es mayor en las mujeres que en los hombres.
10 Gráfica 34. La evolución clínica de los pacientes estudiados mostró que era posible proporcionar estabilidad durante la duración del tratamiento (24 meses), teniendo en cuenta que la vacuna no permitió que sus lesiones progresaran a pesar del estadio en que se encontraban.
15 Gráfica 35. Se puede observar en esta gráfica que se produjo una mejora clínica en los estadios III y IV más avanzados tras la aplicación de la vacuna, implicando que la vacuna era eficaz en determinados tipos de cáncer avanzados.
Gráfica 36. Se puede observar en esta gráfica que un gran porcentaje de pacientes tratados con la vacuna
20 permaneció clínicamente estable durante la duración del estudio (24 meses), teniendo en cuenta que su enfermedad no progresó más del 25 %, ni sus lesiones crecieron más de ese porcentaje, proporcionándoles calidad de vida y supervivencia; sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes progresó, es decir, la enfermedad progresó en comparación a otro pequeño porcentaje para el que las lesiones disminuyeron o mejoraron y por lo tanto su calidad de vida mejoró significativamente.
25 Gráficas 37 y 38. Los resultados del antígeno (marcador tumoral) antes y durante el tratamiento mostraron que se mantuvo estable para una gran proporción, es decir, no aumentó. Esto implica que la enfermedad no progresó, mientras que en un porcentaje inferior se mantuvo activo, es decir, la enfermedad progresó. Para otro pequeño porcentaje, se estabilizó el antígeno. Por lo tanto, la enfermedad dejó de estar activa.
30 Gráficas 39 y 40. Se observó durante el estudio del diagnóstico por imágenes que el 76 % de los pacientes permaneció estable, implicando que la enfermad no avanzó, mientras que el 15 % mejoró, es decir, las lesiones disminuyeron en tamaño o desaparecieron y un 9 % progresó.
35 Gráfica 41. Tras el tratamiento con la vacuna, durante los 24 meses, las pacientes con cáncer de mama permanecieron clínicamente estables, su antígeno avanzó y las imágenes por diagnóstico no disminuyeron.
Gráfica 42. Se puede observar que los pacientes con cáncer de próstata permanecieron clínicamente estables durante la duración del tratamiento, mientras que el antígeno mejoró, es decir, se normalizó. Esto implica que 40 tanto su enfermedad como las imágenes por diagnóstico permanecieron estables, es decir, sus lesiones no siguieron aumentando.
Gráfica 43. El tratamiento con la vacuna en pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) y de no Hodgkin (LNH) mostró que los pacientes permanecieron estables en la enfermedad, mejorando sus imágenes por diagnóstico en 45 relación al antígeno y a la calidad de vida que llevaban.
Gráfica 44. Los pacientes con cáncer de piel melanoma maligno, el segundo cáncer más agresivo y los cánceres basocelular y escamocelular celular tratados con la vacuna mostraron estabilidad clínica. Las imágenes por diagnóstico durante el estudio y tratamiento con la vacuna no mostraron progresión del cáncer.
50 De todo lo anterior, puede concluirse generalmente que:
1. Existe un bloqueo de la metástasis (verificado en pacientes tratados con la vacuna).
55 2. Se reactiva el sistema inmunitario (confirmado por ensayos de laboratorio).
3. Existe regresión tumoral (verificada por el aspecto clínico y diagnóstico por imágenes).
4. Se mejora la calidad de vida de los pacientes (Karnofsky 90 % a 100 %). 60
5. Mejora de la supervivencia (la esperanza de vida superó los tratamientos convencionales).
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