ES2569743A2 - Uso de la buprenorfina en la fabricación de un medicamento para tratar los efectos secundarios inducidos por opioides - Google Patents

Uso de la buprenorfina en la fabricación de un medicamento para tratar los efectos secundarios inducidos por opioides Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de la buprenorfina en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por opioides.

Description

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disminuido, calambres abdominales, espasmos, hinchazón, tránsito gastro-intestinal retardado y la formación de heces duras y secas.
El término “analgésico opioide” significa cualquier material que produzca un efecto analgésico por medio de la modulación de un receptor opioide, sin importar si ha sido o no aprobado por alguna agencia gubernamental para dicho objetivo. El término incluye todas las formas farmacéuticas activas del analgésico opioide, incluyendo la forma de base libre del agente, y todas las sales, complejos, formas cristalinas, co-cristales, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde la forma es farmacéuticamente activa.
El término “efectos secundarios inducidos por opioides” significa un efecto secundario no deseado experimentado por un paciente recibiendo tratamiento con opioides para un efecto terapéutico deseado. Generalmente, el efecto deseado es analgesia. El efecto deseado también puede ser el tratamiento de diarrea, tos, ansiedad (por ejemplo, debido a dificultad respiratoria) y dependencia a opioides. Efectos secundarios no deseados asociados con el tratamiento con opioides incluyen disfunción intestinal, nausea, vómitos, somnolencia, mareos, depresión respiratoria, dolor de cabeza, boca seca, sedación, sudoración, astenia, hipotensión, disforia, delirium, miosis, pruritis, urticaria, retención urinaria, hiperalgesia, alodinia, dependencia física y tolerancia
El término “efecto secundario inducido por un opioide restringido periféricamente” significa un efecto secundario no deseado mediado por el sistema nervioso no-central (por ejemplo, disfunción intestinal) experimentado por un paciente que recibe tratamiento con opioides periféricos para un efecto terapéutico deseado (por ejemplo, analgesia).
El término “analgésico opioide restringido periféricamente” significa cualquier material que produzca un efecto analgésico por medio de la modulación de los receptores opioides periféricos (sin importar si ha sido o no aprobado por alguna agencia gubernamental para ese objetivo) y que no cruzan, o que no cruzan significativamente, la barrera hematoencefálica. El término incluye todas las formas farmacéuticamente activas del analgésico opioide periféricamente restringido, incluyendo la forma de base libre del agente, y todas las sales, complejos, formas cristalinas, co-cristales, hidratos, solvatos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde la forma es farmacéuticamente activa.
7
El término “concomitantemente” significa que una dosis de un agente es administrada antes del fin del intervalo de dosificación de otro agente. Por ejemplo, una dosis de un analgésico opioide con un intervalo de dosificación de 12 horas sería concomitantemente administrada con una dosis de buprenorfina administrada dentro de las 12 horas de la
5 administración del opioide.
El término “Emáx” representa el máximo efecto sobre el μ GTP elicitado por un compuesto relativo (expresado como un %) a un efecto elicitado por [D-Ala2, N-metil-Phe4, Gly-ol5]encefalina (también conocida como DAMGO), la cual es un agonista μ estándar.
10 Generalmente, el valor del Emáx mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir dolor o diarrea.
El término “que no ha recibido tratamiento previo con opioides” se refiere a pacientes que no han recibido analgésicos opioides siguiendo un tratamiento de toma diaria.
15 El término “tolerante a opioides” significa pacientes que reciben analgésicos opioides diariamente.
El término “primera administración” significa una única dosis al inicio del tratamiento a un
20 individuo, paciente o individuo sano, o a una población de individuos, población de paciente o población de individuos sanos.
El término “estado estacionario” significa que la cantidad de la droga que llega al sistema es aproximadamente la misma que la cantidad de droga que libera el sistema. Así, en
25 “estado estacionario” el cuerpo del paciente elimina la droga a aproximadamente la misma velocidad a la que la droga se vuelve disponible al sistema del paciente a través de la absorción al torrente sanguíneo.
Breve descripción de las figuras
30 Figuras 1A y 1B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 1.
Figuras 2A y 2B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 2.
35 Figuras 3A y 3B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 3.
8
Figuras 4A y 4B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 4. Figuras 5A, 5B y 5C son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 5. 5 Figuras 6A, 6B y 6C son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 6. Figuras 7A, 7B, 7C y 7D son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 7. Figuras 8A, 8B, 8C y 8D son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 8. 10 Figuras 9A, 9B y 9C son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 9. Figura 10 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 10. 15 Figura 11 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 11. Figuras 12A y 12B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 12. Figuras 13A y 13B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 13. 20 Figuras 14A y 14B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 14. Figura 15 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 15. 25 Figura 16 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 16. Figuras 17A y 17B son representaciones gráficas de los resultados de los Ejemplos 17A y 17B. 30 Figuras 18A y 18B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 18. Figuras 19A y 19B son representaciones gráficas de los resultados del Ejemplo 19. Figura 20 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 20. 35 Figura 21 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 21.
9
Figura 22 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 22.
Figura 23 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 23. 5 Figura 24 es una representación gráfica de los resultados del Ejemplo 24.
Descripción detallada
10 La buprenorfina es usada comúnmente por sus propiedades analgésicas y es formulada, por ejemplo, en un parche transdérmico (Butrans® sistema transdérmico de buprenorfina) para proporcionar 5 mcg/hora, 10 mcg/hora o 20 mcg/hora de buprenorfina. Butrans® es indicado para el manejo del dolor crónico moderado a severo en pacientes que requieren un analgésico opioide de forma continua duranteun largo periodo de tiempo. La
15 información de prescripción establece que el evento adverso más común (≥ 5%) reportado por los pacientes en los estudios clínicos incluye estreñimiento. En virtud de la presente invención, la buprenorfina puede ser administrada a los pacientes en una dosis que tratará o prevendrá la disfunción intestinal inducida por opioides (por ejemplo, el estreñimiento inducido por opioides) u otro efecto secundario inducido por opioides.
20 En ciertas realizaciones, el efecto secundario inducido por opioides puede ser causado por la administración de un opioide sintético o aislado que es normalmente endógeno a un paciente (por ejemplo, una endorfina o una encefalina). En otras realizaciones, el efecto secundario inducido por opioides puede ser inducido por la administración al
25 paciente de un opioide que es exógeno al paciente (por ejemplo, oxicodona, morfina, codeína, oximorfona, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, tramadol o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable).
En ciertas realizaciones, el efecto secundario inducido por opioides puede ser inducido
30 por un opioide restringido periféricamente, por ejemplo, por la administración de un opioide exógeno restringido periféricamente al paciente por una ruta adecuada (por ejemplo, por vía parenteral, por vía subcutánea o por vía intramuscular).
Los analgésicos opioides restringidos periféricamente usados en la presente invención (i)
35 no cruzan la barrera hematoencefálica o (ii) no cruzan significativamente la barrera hematoencefálica (es decir, en una cantidad insuficiente para proporcionar un efecto
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farmacológico). El analgésico opioide utilizado en la presente invención puede ser restringido periféricamente debido a, por ejemplo, (i) tener una carga iónica (aniónica o catiónica), (ii) contener una amina cuaternaria, (iii) tamaño molecular (por ejemplo, proteína y péptidos) o (iv) ser un sustrato de p-glicoproteína.
En ciertas realizaciones, el analgésico opioide restringido periféricamente es loperamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o frankefamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Cuando el analgésico opioide restringido periféricamente es loperamida, el agente puede ser administrado por vía subcutánea, por ejemplo, en una cantidad desde 0,1 mg/kg a 10 mg/kg; desde 0,5 mg/kg a 5 mg/kg, o en una cantidad de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, o 4 mg/kg.
En ciertas realizaciones, la buprenorfina es administrada concomitantemente con otro opioide, y la buprenorfina sirve para prevenir, minimizar, inhibir, mejorar o revertir el efecto secundario inducido por el otro opioide, es decir, que puede estar asociado o ser causado por el otro opioide. Generalmente, el otro opioide es administrado en una cantidad efectiva para proporcionar un efecto analgésico. En otra realización, el otro opioide es administrado en una cantidad efectiva para tratar, diarrea, tos, ansiedad (por ejemplo, debido a dificultad respiratoria) o dependencia a opioides.
Un paciente recibiendo el tratamiento con buprenorfina de la presente invención puede ser que no ha recibido tratamiento previo con opioides. El paciente que no ha recibido tratamiento previo con opioides puede haber iniciado el tratamiento con el otro opioide antes del inicio del tratamiento con buprenorfina, o pueden haber iniciado el tratamiento con el otro opioide de forma concomitante con el inicio del tratamiento con buprenorfina. En otras realizaciones, el tratamiento con buprenorfina puede ser iniciado antes del inicio del tratamiento con otro opioide para proporcionar un efecto profiláctico.
De forma alternativa, un paciente recibiendo el tratamiento con buprenorfina de la presente invención, puede haber sido dosificado en forma crónica con otro opioide de modo que el o ella ahora es tolerante a opioides.
El tratamiento con buprenorfina de la presente invención puede ser administrado después de que el paciente comience a presentar síntomas de una respuesta farmacodinámica
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adversa inducida por opioides. De forma alternativa, el tratamiento con buprenorfina de la presente invención puede ser administrado antes o al mismo tiempo que el paciente comience el tratamiento con el otro opioide para reducir o evitar los síntomas que de otra manera pueden producirse debido a la administración del otro opioide solo.
5 En ciertas realizaciones, el otro opioide es administrado antes, de forma concomitante, o después del tratamiento con buprenorfina.
La buprenorfina administrada en la presente invención puede ser seleccionada entre
10 buprenorfina en forma de base libre, sus sales, solvatos, polimorfos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La buprenorfina usada de acuerdo a la presente invención puede ser administrada por la misma ruta que el otro opioide. Por ejemplo, la buprenorfina y el otro opioide pueden
15 ambos ser administrados por la misma ruta seleccionada del grupo consistente en: oral, transdérmica, sublingual, bucal, intranasal, rectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa y parenteral.
En realizaciones alternativas, la buprenorfina usada de acuerdo a la presente invención
20 puede ser administrada por una ruta diferente que el otro opioide. Por ejemplo, la buprenorfina y el otro opioide puede ser administrados independientemente por rutas diferentes seleccionadas del grupo consistente de oral, transdérmica, sublingual, bucal, intranasal, rectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa y parenteral.
25 Ejemplos no limitantes de las rutas de administración para la presente invención incluyen la buprenorfina transdérmica con el otro opioide administrado oralmente; buprenorfina transdérmica con el otro opioide administrado parenteralmente; buprenorfina transdérmica con el otro opioide administrado intranasalmente; buprenorfina transdérmica con el otro opioide administrado sublingualmente; y buprenorfina transdérmica con el otro
30 opioide administrado transdérmicamente.
Otras rutas de administración de la presente invención incluyen buprenorfina sublingual con el otro opioide administrado oralmente; buprenorfina sublingual con el otro opioide administrado parenteralmente; buprenorfina sublingual con el otro opioide administrado 35 intranasalmente; buprenorfina sublingual con el otro opioide administrado
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La buprenorfina de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta (por ejemplo, oral) para proporcionar en estado estacionario, por ejemplo, desde 0,001 mg/kg a 1 mg/kg, desde 0,005 mg/kg a 0,5 mg/kg o desde 0,05 mg/kg a 0,1 mg/kg. En otras realizaciones, la buprenorfina de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta (por ejemplo, oral) para proporcionar en estado estacionario, por ejemplo, 1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,005 mg/kg o 0,001 mg/kg. La buprenorfina puede ser administrada durante cualquier tiempo adecuado, por ejemplo, durante el tratamiento completo con otro opioide o durante una fracción del tratamiento con el otro opioide.
La buprenorfina de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta (por ejemplo, oral o transdérmica o subcutánea) para proporcionar después de la primera administración, o en estado estacionario, una Cmáx, por ejemplo, desde 0,001 ng/ml a 15 ng/ml, desde 0,005 ng/ml a 12 ng/ml, desde 0,05 ng/ml a 10 ng/ml, desde 0,5 ng/ml a 1 ng/ml, desde 0,5 ng/ml a 0,5 ng/ml, desde 0,5 ng/ml a 8 ng/ml, desde 1,0 ng/ml a 5 ng/ml,
o desde 2 ng/ml a 4 ng/ml.
En otras realizaciones, la buprenorfina de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta (por ejemplo, oral o transdérmica o subcutánea) para proporcionar después de la primera administración, o en estado estacionario, una Cmáx, por ejemplo, de 0,001 ng/ml, 0,01 ng/ml, 0,1 ng/ml, 1 ng/ml, 2 ng/ml, 3 ng/ml, 4 ng/ml, o 5 ng/ml.
En otras realizaciones, la buprenorfina de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta (por ejemplo, oral o transdérmica o subcutánea) para proporcionar después de la primera administración, o en estado estacionario, una Cmáx, por ejemplo, de menos que 5 ng/ml, menos que 4 ng/ml, menos que 3 ng/ml, menos que 2 ng/ml, menos que 1 ng/ml, menos que 0,1 ng/ml, menos que 0,01 ng/ml, menos que 0,001 ng/ml
o menos que 0,0001 ng/ml.
En otras realizaciones, la buprenorfina de la presente invención puede ser administrada por cualquier ruta (por ejemplo, oral o transdérmica o subcutánea) para proporcionar después de una primera administración, o en estado estacionario, una AUC, por ejemplo, desde 0,01 ng/ml*hr a 100 ng/ml*hr, dese 0,1 ng/ml*hr a 75 ng/ml*hr, dese 1,0 ng/ml*hr a 50 ng/ml*hr, dese 5,0 ng/ml*hr a 40 ng/ml*hr, o dese 10 ng/ml*hr a 30 ng/ml*hr.
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En ciertas realizaciones, el otro opioide es oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5 En ciertas realizaciones, el otro opioide es hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En ciertas realizaciones, el otro opioide es hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10 En ciertas realizaciones, el otro opioide es oximorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En ciertas realizaciones, el otro opioide es morfina o una sal farmacéuticamente 15 aceptable de la misma.
El otro opioide puede ser formulado en la forma de base libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 El otro opioide puede ser administrado como un parche transdérmico, una forma de dosis oral líquida, o como una forma de dosis oral sólida en una forma de liberación inmediata o controlada.
El otro opioide puede ser administrado en una forma de liberación controlada con un
25 intervalo de dosificación, por ejemplo, de 8 horas, 12 horas o 24 horas. De manera alternativa, el otro opioide puede ser administrado en una forma de liberación inmediata con un intervalo de dosificación, por ejemplo, de 2 horas, 4 horas, 6 horas o 8 horas. El otro opioide, ya sea en forma de liberación controlada o inmediata, puede ser usado en la presente invención ya sea solo o en combinación con un analgésico no-opioide tal como
30 un AINE (por ejemplo, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, o un inhibidor COX-2). Cierta combinación de productos puede contener de manera adicional al otro opioide, desde 200 mg a 800 mg de acetaminofeno (por ejemplo, 325 mg, 500 mg
o 650 mg); desde 200 mg a 800 mg de aspirina (por ejemplo, 325 mg o 500 mg); o 200
mg a 1000 mg de ibuprofeno (por ejemplo, 200 mg, 400 mg, 600 mg o 800 mg). 35
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mg o 120 mg. Preferentemente, el intervalo de dosificación de la buprenorfina es 12 horas o 24 horas, y el intervalo de dosificación de la hidrocodona es 12 horas o 24 horas.
En ciertas realizaciones, la buprenorfina es administrada oralmente en una cantidad de 5
5 mg o menos, 4 mg o menos, 2 mg o menos, 1 mg o menos, 0,5 mg o menos, 0,25 mg o menos o 0,1 mg o menos concomitantemente con el sulfato de morfina oral de liberación controlada en una unidad de dosis de 15 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg o 200 mg. Preferentemente, el intervalo de dosificación de la buprenorfina es 12 horas o 24 horas, y el intervalo de dosificación de la morfina es 12 horas o 24 horas.
10 En ciertas realizaciones, la buprenorfina es administrada oralmente en una cantidad de 5 mg o menos, 4 mg o menos, 2 mg o menos, 1 mg o menos, 0,5 mg o menos, 0,25 mg o menos o 0,1 mg o menos concomitantemente con el clorhidrato de hidromorfona oral de liberación controlada en una unidad de dosis de 8 mg, 12 mg, 16 mg, 32 mg, 64 mg, o
15 128 mg. Preferentemente, el intervalo de dosificación de la buprenorfina es 12 horas o 24 horas, y el intervalo de dosificación de la hidromorfona es 12 horas.
En ciertas realizaciones, la buprenorfina es administrada oralmente en una cantidad de 5 mg o menos, 4 mg o menos, 2 mg o menos, 1 mg o menos, 0,5 mg o menos, 0,25 mg o 20 menos o 0,1 mg o menos concomitantemente con el fentanilo administrado transdérmicamente en una cantidad de 12,5 mcg/hr; 25 mcg/hr; 50 mcg/hr; 75 mcg/hr o 100 mcg/hr. Preferentemente, el intervalo de dosificación de la buprenorfina es 12 horas
o 24 horas y el intervalo de dosificación del fentanilo es 3 o 7 días.
25 La buprenorfina y el otro opioide pueden ser ambos formulados para proporcionar (i) una liberación inmediata de la misma o de diferentes formas de dosis oral o (ii) liberación controlada de la misma o de distintas formas de dosis orales.
En realizaciones alternativas, la buprenorfina puede ser formulada para liberación 30 inmediata y el otro opioide puede estar formulado para liberación controlada, de la misma
o distintas formas de dosis oral.
En realizaciones adicionales, la buprenorfina pueden estar formulada para liberación controlada y el otro opioide puede estar formulado para liberación inmediata, desde la 35 misma o desde distintas formas de dosis orales.
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