ES2278647T3

ES2278647T3 - Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides.

Info

Publication number: ES2278647T3
Application number: ES00992256T
Authority: ES
Inventors: John J. Farrar
Original assignee: Adolor Corp
Current assignee: Adolor Corp
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: AU3970601A; WO2001037785A2; WO2001037785A9; EP1244447A4; NZ518562A; IL149600A0; PT1244447E; DE60032940D1; CY1106359T1; DE60032940T2; EP1244447B1; MXPA02005335A; EP1244447A2; DK1244447T3; WO2001037785A3; AU784541B2; IL149600A; JP2003528819A; CA2392362A1

Abstract

Una composición farmacéutica oral que comprende de 15 a 200 mg de un opioide, de 0, 1 a 4 mg de un compuesto antagonista periférico µ de opioide, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto antagonista de los opioides es un compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula)

Description

Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden opioides y antagonistas de los mismos. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevas composiciones que incluyen opioides y compuestos periféricos antagonistas \mu de los opioides.

Antecedentes de la invención

Es sabido que los fármacos opioides se orientan hacia tres tipos de receptores opioides endógenos (es decir, los receptores \mu, \delta, \kappa) en los sistemas biológicos. La mayoría de opioides, tales como la morfina, son agonistas \mu de los opioides que se utilizan frecuentemente como analgésicos para el tratamiento del dolor grave, debido a su activación de los receptores \mu de los opioides en el cerebro y el sistema nervioso central (SNC). No obstante, los receptores de los opioides no se limitan al SNC, y pueden hallarse en otros tejidos de todo el organismo. La activación de estos receptores periféricos puede provocar una serie de efectos secundarios de los fármacos opioides. La administración de agonistas \mu de los opioides provoca a menudo disfunción intestinal, debido al gran número de receptores en la pared del intestino (Wittert, G., Hope, P. y Pyle, D., Biochemical and Biophysical Research Communications (Comunicaciones de Investigaciones Bioquímicas y Biofísicas) 1996, 218, 887-881; Bagnol, D., Mansour, A., Akil, A. y Watson, S.J., Neuroscience (Nuerociencia) 1997, 81, 579-591). Concretamente, se sabe que los opioides provocan generalmente nauseas y vómitos, así como una inhibición de la función gastrointestinal propulsiva en los animales y el hombre (Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Novena Edición 1996, 521-555) provocando efectos secundarios tales como, por ejemplo, estreñimiento. Se ha descrito que pueden aparecer nauseas o vómitos agudos en hasta alrededor de un 33% de pacientes que reciben analgésicos narcóticos orales y en hasta alrededor de un 80% de pacientes que reciben narcóticos inyectables después de cirugía o trauma. Esto se debe, por lo menos en parte, a los efectos directos de los narcóticos en el tracto gastrointestinal (GI).

Los efectos secundarios inducidos por los opioides, tales como nauseas, vómitos e inhibición de la actividad propulsora gastrointestinal siguen siendo problemas serios para pacientes a los que se administran analgésicos opioides, para el tratamiento del dolor tanto a corto como a largo plazo. Se ha probado el uso de compuestos antagonistas de los opioides que no cruzan fácilmente la barrera hemato-cerebral (fármacos que actúan periféricamente) para su uso en la disminución de los efectos secundarios inducidos por los opioides. Por ejemplo, la metilnaltrexona, un compuesto antagonista periférico \mu de los opioides y sus compuestos relacionados han sido sugeridos para su uso para reducir en los pacientes los efectos secundarios inducidos por los opioides. Las Patentes de los EE.UU. núms. 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781 y 4.719.215 describen el uso de la metilnaltrexona y compuestos relacionados para el control del prurito, nauseas y/o vómitos inducidos por los opioides. Además, se ha demostrado que la metilnaltrexona reduce eficazmente la incidencia de nauseas y pruritos inducidos por los opioides, tal como describe Yuan, C.S. y otros en Drug and Alcohol Dependence (Dependencia de las Drogas y el Alcohol) 1998, 52, 161. De la misma manera, las Patentes de los EE.UU. núms. 5.250.542, 5.434.171, 5.159.081 y 5.270.328 exponen la utilidad de antagonistas periféricamente selectivos de los opioides piperidina-N-alkilcarboxilato para el tratamiento de los efectos secundarios de los opioides estreñimiento, nauseas o vómitos, así como del síndrome del intestino irritable y el estreñimiento idiopático.

Es frecuente que los fármacos tengan efectos secundarios indeseables, y, con frecuencia, a los pacientes que reciben tales fármacos se les prescriben fármacos adicionales para contrarrestar estos efectos secundarios. Así, puede ocurrir que los pacientes estén obligados a tomar dosis múltiples de diferentes fármacos, provocándoles incomodidad y la posible administración de dosis incorrectas. Podría ser deseable, pues, el poder combinar fármacos múltiples en una sola dosis y en relación fija para facilitar su administración. Dado que las nauseas, los vómitos y la inhibición de la actividad propulsora gastrointestinal son efectos secundarios comunes de los analgésicos opioides, que contribuyen a la incomodidad de un paciente que recibe dicha terapia, se plantea la necesidad de un remedio específico y efectivo de alivio de los efectos secundarios. Dado que no es fácilmente evidente la combinación de dos o más fármacos para administración simultánea, debido a la compleja naturaleza de las interacciones farmacológicas, a menudo inconvenientes, e incluso fatales, para el paciente, es deseable identificar formulaciones de fármacos que contengan compuestos que, tomados simultáneamente en forma de dosis fija pre-medida, permitan obtener medios alternativos y seguros para la administración de fármacos múltiples. En la presente invención, se ha comprobado que los analgésicos opioides, con sus comunes efectos secundarios indeseables, son candidatos óptimos para dichas formulaciones, en combinación con compuestos antagonistas periféricos específicos \mu de los opioides. "Adolor targets pain/itch" (Adolor para el dolor/picazón), en World Pharmaceutical News, publicado el 12.2.1999, número 2412 describe el uso de ADL8-2698 (conocido también como alvimopan) para co-administración con analgésicos opioides a fin de prevenir el estreñimiento, sin interferir con la actividad analgésica.

Resumen de la invención

En consecuencia, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas orales que comprenden de 15 a 200 mg de opioide, de 0.1 a 4 mg de un antagonista periférico \mu de opioide, y un portador farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto antagonista de opioide es un compuesto de fórmula (II), tal como aquí se define.

Estos y otros aspectos de la invención se pondrán más claramente de manifiesto con la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una representación gráfica de estudios sobre la inhibición del retardamiento de la motilidad intestinal, empleando composiciones según una realización de la presente invención.

Las Figuras 2A y 2B son representaciones gráficas de estudios sobre la inhibición de las nauseas y vómitos empleando composiciones según una realización de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

"Efecto secundario" se refiere una consecuencia distinta a aquélla o aquéllas para las que se utiliza un agente o medida, como los efectos negativos producidos por un fármaco, especialmente en un tejido o sistema orgánico, distinto al que se pretendía mejorar con su administración. En el caso, por ejemplo, de los opioides, el término "efecto secundario" puede referirse preferentemente a condiciones tales como, por ejemplo, estreñimiento, nauseas y/o vómitos.

"Cantidad efectiva" hace referencia a una cantidad de un compuesto como el descrito en la presente que puede ser terapéuticamente efectivo para inhibir, impedir o tratar los síntomas de una determinada enfermedad, trastorno o efecto secundario. Estas enfermedades, trastornos y efectos secundarios incluyen, aunque no limitativamente, las condiciones patológicas asociadas a la administración de opioides (por ejemplo, en relación con el tratamiento y/o prevención del dolor), donde el tratamiento o prevención comprende, por ejemplo, la inhibición de su actividad por contacto de las células, tejidos o receptores con compuestos de la presente invención. Así, por ejemplo, el término "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con opioides, por ejemplo para el tratamiento del dolor, hace referencia al tratamiento y/o prevención del estado doloroso. El término "cantidad efectiva", cuando se utiliza en relación con compuestos antagonistas periféricos \mu de opioides, hace referencia al tratamiento y/o prevención de efectos secundarios asociados típicamente a los opioides incluyendo, por ejemplo, efectos secundarios tales como el estreñimiento, las nauseas y/o los vómitos.

"En combinación con", "terapia de combinación" y "productos de combinación" se refieren, en ciertas realizaciones, a la administración simultánea a un paciente de opioides y de antagonistas periféricos \mu de opioides, incluidos, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I). Cuando se administran en combinación, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o uno tras otro, en cualquier orden, y en diferentes momentos. Así, cada componente puede administrarse separadamente, pero lo suficientemente cercanos en el tiempo de manera que proporcione el efecto terapéutico deseado.

"Unidad de dosis" hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para la persona concreta que debe ser tratada. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de un compuesto o varios compuestos activos, calculada para producir el efecto o efectos terapéuticos deseados, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación de las formas de unidad de dosis de la invención puede estar dictada por (a) las características propias del compuesto o compuestos activos y el efecto o efectos terapéuticos particulares que se desea alcanzar, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de componer el citado compuesto o compuestos activos.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que, dentro del ámbito de un juicio médico seguro, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas igual a una razonable relación entre beneficio/riesgo.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos descritos donde el compuesto principal es modificado haciendo un ácido o sales básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin que esto signifique limitación alguna, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las clásicas sales no tóxicas de las sales de amonio cuaternario del compuesto principal formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales clásicas no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como el acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Algunos de los compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir como zwitteriones. Todas las formas de los compuestos, incluidos el ácido libre, la base libre y los zwitteriones, se considera que entran dentro del ámbito de la presente invención.

"Paciente" se refiere a animales, incluidos mamíferos, preferentemente humanos.

\newpage

La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas en que intervienen compuestos opioides. Tal como se ha expuesto anteriormente, tales compuestos opioides pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento y/o prevención del dolor. No obstante, como se ha dicho también anteriormente, en pacientes que reciben compuestos opioides pueden producirse frecuentemente efectos secundarios indeseables que incluyen, por ejemplo, estreñimiento, nauseas y vómitos, así como otros efectos colaterales. Gracias a las composiciones de la presente invención, se puede conseguir ventajosamente una inhibición efectiva y conveniente de efectos secundarios indeseables que pueden ir asociados a los compuestos opioides. En consecuencia, las composiciones de combinación, en las que los opioides son combinados o co-administrados con compuestos antagonistas periféricos adecuados \mu de los opioides, pueden proporcionar una ventaja en cuanto a eficacia sobre los compuestos y agentes solos.

A este respecto, tal como se ha dicho anteriormente, a los pacientes se les administra a menudo opioides para el tratamiento, por ejemplo, de estados dolorosos. No obstante, como se ha indicado también arriba, el resultado de la administración de los opioides puede ser efectos secundarios indeseables tales como, por ejemplo, estreñimiento, nauseas y/o vómitos. Estos efectos secundarios indeseables pueden actuar como factor limitador en relación con la cantidad de opioide que puede administrarse al paciente. Es decir, la cantidad de opioide que puede ser administrada a un paciente puede quedar limitada debido a la presentación indeseada de los mencionados efectos secundarios. A su vez, las cantidades limitadas de opioide que pueden administrarse a un paciente podría dar lugar a un grado inconvenientemente reducido de alivio del dolor. Las presentes composiciones de combinación pueden utilizarse para aumentar ventajosamente la cantidad de opioide administrada a un paciente, obteniéndose así un mejor alivio del dolor, al tiempo que se reducen, disminuyen y/o evitan los efectos secundarios indeseables que pueden ir asociados al opioide. El antagonista periférico \mu del opioide empleado en las composiciones de la presente invención carece prácticamente de actividad sobre el sistema nervioso central y, en consecuencia, no afecta a la eficacia de supresión del dolor del opioide.

Aunque no se pretende que sean limitados por cualquier teoría o teorías de operación, se considera que los efectos secundarios de los opioides, tales como el estreñimiento, los vómitos y las nauseas, pueden ser el resultado de la indeseable interacción del opioide con los receptores periféricos \mu. La administración de un antagonista \mu de opioide, según la presente invención, puede bloquear la interacción de los compuestos de opioide con los receptores \mu, impidiendo y/o inhibiendo de ese modo los efectos secundarios.

Se dispone de una amplia variedad de opioides que pueden ser adecuados para su utilización en las presentes composiciones de la invención. Hablando en líneas generales, sólo es necesario que el opioide proporcione el efecto deseado (por ejemplo, el alivio del dolor) y pueda ser incorporado a los presentes productos de combinación (que se exponen con mayor detalle a continuación). En realizaciones preferidas, las presentes composiciones pueden incluir un opioide elegido entre el alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil y/o tramadol. Más preferentemente, el opioide se elige entre la morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeína, propoxifeno, fentanilo y/o tramadol.

El componente opioide de las presentes composiciones puede incluir además uno o más ingredientes activos distintos, que pueden ser empleados habitualmente en productos de combinación analgésicos y/o antitusígenos y para el resfriado. Estos ingredientes convencionales incluyen, por ejemplo, la aspirina, el acetaminofeno, la fenilpropanolamina, la fenilefrina, la clorfeniramina, la cafeína y/o la guaifenesina. Los ingredientes típicos o convencionales que pueden incluirse en el componente opioide se describen, por ejemplo, en la publicación Physicians' Desk Reference (Referencia de Mesa del Médico), 1999.

Por otra parte, el componente opioide puede incluir además uno o más compuestos que pueden estar destinados a fomentar la potencia analgésica del opioide y/o reducir el desarrollo de tolerancia al analgésico. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, el dextrometorfano u otros antagonistas de la NMDA (Mao, M.J. y otros, Pain 1996, 67, 361), el L-364, 718 y otros antagonistas del CCK (Dourish, C.T. y otros, Eur J Pharmacol 1988, 147, 469), los inhibidores del NOS (Bhargava, H.N. y otros, Neuropeptides 1996, 30, 219), los inhibidores del PKC (Bilsky, E.J. y otros, J. Pharmacol Exp Ther 1996, 277, 484), y los antagonistas o antisueros de la dinorfina (Nichols, M.L. y otros., Pain 1997, 69, 317).

Otros opioides, componentes opioides convencionales y opcionales, y compuestos opcionales para mejorar la potencia analgésica del opioide y/o para reducir el desarrollo de tolerancia analgésica, que pueden ser empleados en las composiciones de la presente invención, además de los ejemplificados anteriormente, serían fácilmente evidentes para cualquier persona experta en la técnica, una vez que conozca las enseñanzas de la presente descripción.

\newpage

Los compuestos de fórmula (II) para utilizar en la presente invención tienen la fórmula siguiente:

1

El compuesto de fórmula (II) tiene baja solubilidad en agua, excepto en condiciones de pH bajo o alto. El carácter zwitteriónico puede ser inherente al compuesto, y puede impartir propiedades deseables tales como una escasa absorción sistémica y un efecto local sostenido en el intestino después de administración oral.

Los compuestos empleados en la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos pueden sintetizarse, por ejemplo, por los procedimientos descritos a continuación, o las variaciones de los mismos apreciadas por cualquier técnico capacitado. Todos los procedimientos expuestos en asociación con la presente invención se considera que pueden utilizarse en cualquier escala, incluido el miligramo, el gramo, el multigramo, el kilogramo, el multikilogramo o en escala industrial comercial.

Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el desarrollo de la síntesis. Los grupos protectores son ya conocidos per se como grupos químicos funcionales que pueden ser añadidos y retirados selectivamente de funcionalidades, tales como los grupos hidroxilo y los grupos carboxilo. Estos grupos se encuentran presentes en un compuesto químico para hacer dicha funcionalidad inerte a las condiciones de reacción química a las que está expuesto el compuesto. Con la presente invención puede utilizarse cualquiera de una variedad de grupos protectores. Entre los grupos protectores preferidos se incluyen el grupo benciloxicarbonilo y el grupo terc-butiloxicarbonilo. Otros grupos protectores preferidos que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención pueden ser descritos en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica), 2ª edición, Wiley & Sons, 1991.

Los compuestos de piperidín-N-alkilcarboxilato según la presente invención pueden ser sintetizados empleando procedimientos expuestos, por ejemplo, en las Patentes de los EE.UU. Números 5.250.542, 5.434.171, 5.159.081 y 5.270.328. Por ejemplo, los derivados de la 3-sustituida-4-metil-4-(3-hidroxi- o alkanoiloxifenilo) piperidina empleados como materiales de partida en la síntesis de los presentes compuestos pueden prepararse por el procedimiento general expuesto en la Patente de los EE.UU. No 4.115.400 y en la Patente de los EE.UU. No 4.891.379. El material de partida para la síntesis de compuestos aquí descritos (3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidina, pueden prepararse por los procedimientos descritos en la Patente de los EE.UU. No 4.581.456, pero ajustándose tal como se describe, de manera que se prefiere la \beta-estereoquímica.

La primera etapa del procedimiento puede implicar la formación del reactivo 3-alkoxifenil-litio haciendo reaccionar 3-alkoxibromobenceno con un reactivo de alkil-litio. Esta reacción puede realizarse en condiciones inertes y en presencia de un disolvente no reactivo apropiado, tal como éter dietílico seco o, preferentemente, tetrahidrofurano seco. Los reactivos de alkil-litio preferidos usados en este procedimiento son el n-butil-litio, y especialmente el sec-butil-litio. En general, puede añadirse a la mezcla de reacción aproximadamente un equimolar hasta un ligero exceso de reactivo de alkil-litio. La reacción puede realizarse a una temperatura de desde alrededor de -20ºC y alrededor de -100ºC, más preferentemente desde alrededor de -50ºC a alrededor de -55ºC.

Una vez que se ha formado el reactivo de 3-alkoxifenil-litio, puede añadirse a la mezcla aproximadamente una cantidad equimolar de 1-alkil-4-piperidona, mientras se mantiene la temperatura entre -20ºC y -100ºC. La reacción se completa típicamente al cabo de alrededor de 1 a 24 horas. En este punto, puede dejarse que la mezcla de reacción se caliente gradualmente a la temperatura ambiente. El producto puede ser aislado mediante la adición a la mezcla de reacción de una solución saturada de cloruro sódico para enfriar cualquier reactivo de litio residual. La capa orgánica puede separarse y purificarse de nuevo si se desea para proporcionar el apropiado derivado de 1-alkil-4-(3-alkoxifenil)piperidinol.

La deshidratación del 4-fenilpiperidinol arriba preparado puede efectuarse con un ácido fuerte, de acuerdo con procedimientos ya conocidos. Aunque la deshidratación ocurre en diversas cantidades con cualquiera de varios ácidos fuertes, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y similares, la deshidratación se realiza preferentemente con ácido fosfórico, o especialmente ácido p-toluenosulfónico en tolueno o benceno. Esta reacción puede desarrollarse típicamente en condiciones de reflujo, más en general desde alrededor de 50ºC y 150ºC. El producto así formado puede ser aislado a través de la basificación de una solución acuosa acídica de la forma de sal del producto y extrayendo la solución acuosa con un disolvente apropiado inmiscible en agua. El residuo resultante después de la evaporación puede a continuación purificarse aún más si se desea.

Los derivados de 1-alkil-4-metil-4-(3-alkoxifenil)tetrahidropiridina pueden prepararse por una alquilación de metaloenamina. Esta reacción se efectúa preferentemente con n-butil-litio en tetrahidrofurano (THF) bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón. En general, puede añadirse un ligero exceso de n-butil-litio a una solución de agitación de la 1-alkil-4-(3-alkoxifenil)-tetrahidropiridina en THF enfriada a una temperatura del orden de desde alrededor de -50ºC a alrededor de 0ºC, más preferentemente desde alrededor de -20ºC a -10ºC. Esta mezcla puede ser agitada durante aproximadamente 10 a 30 minutos seguida por la adición a la solución de aproximadamente desde 1,0 a 1,5 equivalentes de haluro de metilo mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC. Al cabo de unos 5 a 60 minutos, puede añadirse agua a la mezcla de reacción y recogerse la fase orgánica. El producto se puede purificar de acuerdo con procedimientos estándar, pero el producto crudo es preferentemente purificado bien sea destilándolo bajo vacío o bien añadiéndolo a una mezcla de hexano:acetato de etilo (65:35, v/v) y sílice gelatinoso durante unas dos horas. Según este último procedimiento, el producto puede acto seguido aislarse por filtración seguida por evaporación del filtrado a presión reducida.

La etapa siguiente del procedimiento puede representar la aplicación de la reacción de Mannich de aminometilación a enaminas endocíclicas no conjugadas. Esta reacción se realiza preferentemente combinando desde alrededor de 1,2 a 2,0 equivalentes de formaldehído acuoso y alrededor de 1,3 a 2,0 equivalentes de una amina secundaria adecuada en un disolvente apropiado. Aunque el agua puede ser el disolvente preferido, en esta reacción se pueden emplear igualmente otros disolventes no-nucleofílicos, tales como la acetona y el acetonitrilo. El pH de esta solución puede ajustarse a aproximadamente 3,0 a 4,0 con un ácido que proporciona un anión no-nucleofílico. Ejemplos de estos ácidos incluyen el ácido sulfúrico, los ácidos sulfónicos tales como el ácido metanosulfónico y el ácido p-toluenosulfónico, el ácido fosfórico y el ácido tetrafluorobórico, prefiriéndose el ácido sulfúrico. A esta solución puede añadirse un equivalente de 1-alkil-4-metil-4-(3-alkoxifenil)tetrahidropiridina, típicamente disuelta en ácido sulfúrico acuoso, pudiéndose reajustar el pH de la solución con el ácido no-nucleofílico o una amina secundaria apropiada. El pH se mantiene preferentemente en el orden de desde alrededor de 1,0 a 5,0, prefiriéndose especialmente durante la reacción un pH de alrededor de 3,0 a 3,5. La reacción queda prácticamente completa al cabo de unas 1 a 4 horas, más generalmente alrededor de 2 horas, cuando se realiza a una temperatura del orden de alrededor de 50ºC a alrededor de 80ºC, y más preferentemente alrededor de 70ºC. La reacción puede enfriarse entonces a alrededor de 30ºC, y añadida a una solución de hidróxido de sodio. Esta solución puede extraerse a continuación con un disolvente orgánico inmiscible en agua, como el hexano o el acetato de etilo, y la fase orgánica, continuando con el lavado con agua a fin de eliminar cualquier formaldehído residual, puede ser evaporada hasta la sequedad bajo presión reducida.

La etapa siguiente del procedimiento puede representar la hidrogenación catalítica de la 1-alkil-4-metil-4-(3-alkoxifenil)-3-tetrahidropiridinmetanamina preparada a la correspondiente trans-1-alkil-3,4-dimetil-4-(3-alkoxifenil)piperidina. Esta reacción ocurre en realidad en dos etapas. La primera etapa es la de la reacción de hidrogenólisis, en la que el enlace exo C-N se escinde reductivamente para generar la 3-metiltetrahidropiridina. En la segunda etapa, se reduce el doble enlace 2,3 del anillo de la tetrahidropiridina para obtener el anillo de piperidina deseado.

La reducción del doble enlace de enamina introdujo la estereoquímica relativa crucial en los átomos de carbono 3 y 4 del anillo de piperidina. La reducción no ocurre por lo general con una estereoselectividad completa. Los catalizadores empleados en el procedimiento pueden elegirse entre los diversos catalizadores de paladio y, preferentemente, de platino.

La etapa de hidrogenación catalítica del procedimiento se desarrolla preferentemente en un medio de reacción acídico. Entre los disolventes adecuados para uso en el procedimiento se incluyen los alcoholes, como el metanol o el etanol, así como el acetato de etilo, el tetrahidrofurano, el tolueno, el hexano y similares.

El resultado estereoquímico apropiado puede ser dependiente de la cantidad de catalizador empleada. La cantidad de catalizador exigida para obtener el resultado estereoquímico deseado puede depender de la pureza de los materiales de partida en lo que se refiere a la presencia o ausencia de diversas impurezas del catalizador.

La presión de hidrógeno en el vaso de reacción puede no ser crítica pero puede ser del orden de alrededor de 5 a 200 ppc. La concentración del material de partida por volumen es preferentemente de alrededor de 20 mL de líquido por gramo de material de partida, aunque puede emplearse igualmente una mayor o menor concentración del material de partida. En las condiciones aquí especificadas, la duración de la hidrogenación catalítica puede no ser crítica debido a la incapacidad de sobre-reducción de la molécula. Aunque la reacción puede continuar durante hasta 24 horas o más, puede no ser necesario continuar las condiciones de reducción una vez que después de la absorción de los dos moles teóricos de hidrógeno. El producto puede entonces aislarse por filtración de la mezcla de reacción, por ejemplo, a través de tierra infusoria, y evaporándose el filtrado hasta la sequedad a presión reducida. La purificación ulterior del producto así aislado puede no ser necesaria y preferentemente la mezcla diastereomérica puede ser llevada directamente hasta la reacción siguiente.

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El sustituyente de alquilo puede eliminarse de la posición-1 del anillo de piperidina por procedimientos estándar de desalquilación. Preferentemente puede emplearse un derivado del cloroformato, especialmente los derivados de vinilo o fenilo, retirándose con ácido. A continuación, el compuesto alkoxi preparado puede desalquilarse al fenol correspondiente. Esta reacción puede efectuarse por lo general haciendo que el compuesto reaccione en una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48%. Esta reacción puede quedar prácticamente completa al cabo de unos 30 minutos a 24 horas, cuando se realiza a una temperatura de unos 50ºC a unos 150ºC, más preferentemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La mezcla puede entonces tratarse por enfriamiento de la solución, seguido por neutralización con una base hasta un pH de aproximadamente 8. Esta solución acuosa puede extraerse con un disolvente orgánico inmiscible en agua. El residuo siguiente a la evaporación de la fase orgánica puede entonces utilizarse directamente en la etapa siguiente.

Los compuestos empleados como materiales de partida a los compuestos de la invención pueden también prepararse por brominación de 1-alkil-4-metil-4-(3-alkoxifenil)-3-tetrahidropiridinmetanamina en la posición-3, litiación del compuesto de bromo así preparado y reacción del intermedio litiado con un haluro de metilo, tal como el bromuro de metilo, a fin de obtener la correspondiente 1-alkil-3,4-dimetil-4-(3-alkoxifenil)tetrahidropiridinmetanamina. Este compuesto puede entonces reducirse y convertirse en el material inicial arriba indicado.

Se pueden preparar intermedios haciendo reaccionar una 3,4-alkil-sustituida-4-(3-hidroxifenil)piperidina con un compuesto de la fórmula LCH_{2}(CH_{2})_{n-I}CHR^{3}C(O)E, en la que L es un grupo residual, como cloro, bromo o yodo, E es un ácido carboxílico, un éster o una amida, y R^{3} y n son los anteriormente definidos. El elemento L puede ser preferentemente cloro, y la reacción se desarrolla en presencia de una base para alkilar el nitrógeno de piperidina. Por ejemplo, se puede poner un éster etílico del ácido 4-cloro-2-ciclohexilbutanóico en contacto con (3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidina, con el fin de proporcionar el éster etílico del ácido butanoico 4-[(3R,4R)-4-(3-hidroxyphenil)-3,4-dimetil-1-piperidina]. Aunque puede preferirse el éster del ácido carboxílico, puede utilizarse igualmente el mismo ácido libre o una amida del ácido carboxílico.

En una síntesis alternativa, la piperidina sustituida puede ponerse en contacto con un éster de metilen-alkilo para alkilar el nitrógeno de piperidina. Por ejemplo, un éster etílico del ácido 2-metilén-3-fenilpropónico puede ponerse en contacto con una piperidina deseada, a fin de obtener el éster etílico del ácido 2-bencil-3-piperidinpropanoico.

Otra ruta sintética puede implicar la reacción de una piperidina sustituida con un haloalkilnitrilo. El grupo nitrilo del alkilnitrilo de piperidina resultante puede puede ser hidrolizado al ácido carboxílico correspondiente.

Con cada una de las vías sintéticas, el éster o ácido carboxílico resultante puede hacerse reaccionar con una amina o un alcohol a fin de obtener las estructuras químicas modificadas. En la preparación de amidas, el ácido piperidín-carbóxilico o el éster del ácido -carboxílico pueden hacerse reaccionar con una amina en presencia de un agente de acoplamiento como la diciclohexilcarbodiimida, el ácido bórico, la borán-trimetilamina, y similares. Los ésteres pueden prepararse poniendo la piperidina-ácido carboxílico en contacto con el alcohol apropiado, en presencia de un agente de acoplamiento como el ácido p-toluensulfónico, el eterato trifluoruro de boro o el N,N'-carbonildiimidazol. Como alternativa, se puede preparar el cloruro del ácido carboxílico-piperidina usando un reactivo como el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el pentacloruro de fósforo y similares. Este cloruro acílico puede hacerse reaccionar con la amina o el alcohol apropiados a fin de obtener la amida o éster correspondiente.

Los compuestos empleados en la presente invención que incluyen, por ejemplo, compuestos opioides y antagonistas periféricos \mu de los opioides, pueden administrarse por vía oral. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para uso conjuntamente con productos farmacéuticos, bien sea como agentes terapéuticos individuales o bien en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse como agentes activos únicos en una composición farmacéutica, o bien utilizarse combinados con otros ingredientes terapéuticamente activos.

Los compuestos se combinan con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar tal como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publ. Co., Easton, PA, 1980).

Los compuestos activos pueden administrarse por vía oral, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o bien disponerse en cápsulas de gelatina con envoltura dura o blanda, o comprimirse en tabletas, o incluso incorporarse directamente al alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con un excipiente y utilizarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas para disolución en la boca, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.

Las tabletas, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener igualmente uno o más de los siguientes: un aglutinante, como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, como el fosfato dicálcico; un agente desintegrador, como el almidón de maíz, el almidón de patata, el ácido algínico y similares; un lubricante, como el estearato magnésico; un agente edulcorante como la sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante, como el sabor de la menta, aceite de gaulteria o cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo arriba indicado, un vehículo líquido. Otros diversos materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenes como conservantes, un colorante y un aderezo como los sabores de cereza o naranja. Desde luego, cualquier material utilizado en la preparación de una determinada forma de unidad de dosificación debe ser preferentemente farmacéuticamente puro y prácticamente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse a preparados y formulaciones de liberación retardada.

Los productos de combinación de la presente invención, tales como las composiciones farmacéuticas que comprenden opioides en combinación con un compuesto antagonista periférico \mu de los opioides de fórmula (II), pueden adoptar cualquier forma de dosificación oral, como por ejemplo las anteriormente descritas. Los productos de combinación de la invención se formulan juntos, en forma de una sola dosis (es decir, combinados entre sí en una cápsula, tableta, polvo o líquido, etc.).

En cuanto a la forma típica de dosificación de este tipo de producto combinación, tal como una tableta, los compuestos opioides (por ejemplo, la morfina) se encuentran generalmente presentes en una cantidad de 15 a 200 miligramos, y los antagonistas periféricos \mu de los opioides en una cantidad de 0,1 a 4 miligramos.

Cuando se proporciona en forma de dosificación única, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados (por ejemplo, un opioide y un compuesto periférico antagonista \mu de los opioides). Por este motivo, las formas preferidas de dosificación de los productos de combinación de esta invención se formulan de manera que, aunque los ingredientes activos sean combinados en forma de una única dosis, se minimiza (es decir, se reduzca) el contacto físico entre los ingredientes activos.

Con el fin de reducir el contacto, una realización de la presente invención, en la que el producto se administra por vía oral, proporciona un producto de combinación en el que un ingrediente activo está entéricamente recubierto. Recubriendo entéricamente uno o más de los ingredientes activos, no sólo es posible reducir el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que es igualmente posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino más bien se libere en el intestino. Otra realización de la presente invención, en la que se desea la administración oral, proporciona un producto de combinación en el que uno de los ingredientes activos está recubierto con un material de liberación retardada que efectúa una liberación lenta a lo largo del tracto gastrointestinal y sirve igualmente para reducir el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación retardada puede ser adicionalmente recubierto entéricamente, de manera que la liberación de este componente ocurra sólo en el intestino. Otra solución más implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación retardada y/o entérica, y el otro componente está igualmente recubierto con un polímero, tal como una calidad de baja viscosidad de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados conocidos en la técnica, con el fin de separar aún más los componentes activos. El revestimiento con un polímero sirve para disponer una barrera adicional a la interacción con el otro componente.

Las formas de dosificación de los productos de combinación de la presente invención, en las que un ingrediente activo está recubierto entéricamente, pueden adoptar la forma de tabletas, de manera que el componente recubierto entéricamente y el otro ingrediente activo se mezclen entre sí, comprimiéndose acto seguido en una tableta, o de manera que el componente recubierto entéricamente sea comprimido en una capa de tableta y el otro ingrediente activo sea comprimido en una capa adicional. Opcionalmente, con el fin de separar aún más ambas capas, podrían estar presentes una o más capas de placebo, de manera que la capa de placebo se sitúe entre las capas de ingredientes activos. Además, las formas de dosificación de la presente invención pueden adoptar la forma de cápsulas, en las que un ingrediente activo es comprimido en una tableta o en forma de una pluralidad de microtabletas, partículas, gránulos o pequeñas píldoras, que se recubren a continuación entéricamente. Estas microtabletas, partículas, gránulos o micro-píldoras recubiertas entéricamente se colocan acto seguido en una cápsula o se comprimen en una cápsula junto con una granulación del otro ingrediente activo.

Éstos, al igual que otros medios para minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en forma de dosis única como si se administran en formas separadas, pero al mismo tiempo y por el mismo sistema, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez que tengan conocimiento de la presente descripción.

Ejemplos básicos

La presente invención se demuestra mejor en los siguientes ejemplos básicos. Todos estos ejemplos son reales. Los ejemplos sirven para fines de ilustración y no están destinados a limitar el ámbito de la presente invención.

Ejemplo básico 1

Este ejemplo se dirige a experimentos in vivo con ratones, que demuestran la efectividad de los productos de combinación de la presente invención.

En un modelo en ratón de estreñimiento inducido por opioide (medido por el tiempo de tránsito de comida en carbón), el compuesto de fórmula (II), administrado oralmente, previno el estreñimiento agudo inducido por la morfina. Una dosis oral de 3 mg/kg tuvo una duración de acción de 8 a 24 horas. Estudios adicionales demostraron que el compuesto de fórmula (II) fué incluso más potente para eliminar el estreñimiento inducido por la morfina en ratones tratados con morfina crónica. Esto demuestra que el compuesto de fórmula (II) es selectivo para el intestino y un compuesto antagonista \mu periféricamente selectivo. Además, es oralmente efectivo para prevenir o mejorar en ratones el estreñimiento inducido por la morfina.

Los ejemplos siguientes se dirigen a experimentos in vivo en humanos, que demuestran la efectividad de los procedimientos y productos de combinación de la presente invención.

Ejemplo básico 2

Un estudio clínico con humanos fue un estudio cruzado múltiple de 8 sujetos de los efectos del pre-tratamiento oral con placebo, 2,4 mg o 24 mg, t.i.d. del compuesto de fórmula (II) sobre el retardamiento de la motilidad intestinal inducido con 8 mg de loperamida oral (un agonista periférico \mu de los opioides) b.v.d. Ambas dosis del compuesto de fórmula (II) impidieronel retardamiento de la motilidad intestinal inducido por la loperamida, como muestra el gráfico que se ilustra en la Figura 1. El gráfico presenta los efectos de 2,4 ó 24 mg del compuesto de fórmula (II) en el tiempo de tránsito colónico (en horas) después de la administración de loperamida. La dosis loperamida fue constante en los tres grupos de tratamiento. Dado que ambas dosis del compuesto de fórmula (II) impidieron totalmente el aumento del tiempo de tránsito colónico inducido por la loperamida, el orden de dosis efectiva del compuesto de fórmula (II) puede encontrarse muy por debajo de la dosis más baja (2,4 mg t.i.d.) evaluada en el
estudio.

Ejemplo básico 3

Un estudio en Fase I de 20 voluntarios sanos demostró que una dosis oral de 4 mg del compuesto de fórmula (II) bloqueaba el efecto del sulfato de morfina intravenoso en la motilidad gastrointestinal superior (P<0,01). El compuesto de fórmula (II) mostró igualmente la tendencia hacia la antagonización de las nauseas inducidas por morfina (P=0,07), indicando que el compuesto de fórmula (II) puede proporcionar beneficios adicionales a pacientes que experimentan los efectos secundarios colaterales adversos comunes de la morfina u otros opioides.

Ejemplo básico 4

Un estudio en Fase I con 11 voluntarios demostró que una dosis oral de 3 mg del compuesto de fórmula (II), administrado tres veces al día durante 4 días bloqueó la inhibición del tránsito gastrointestinal producida por morfina oral de liberación retardada (MS Contin®, 30 mg dos veces al día) sin antagonizar los efectos de la MS Contin® en el tamaño de la pupila. El tamaño de la pupila se utilizó como medida auxiliar de la actividad analgésica de la
morfina.

Ejemplo básico 5

Un estudio clínico doble ciego en Fase II con 24 pacientes jóvenes y sanos sometidos a cirugía dental de extracción del tercer molar demostró que el compuesto de fórmula (II) (dosis oral total de 4 mg) no antagonizó la analgesia o la constricción pupilar producidas por el sulfato de morfina intravenoso. Ningún paciente tuvo que retirarse por efectos secundarios.

Ejemplo básico 6

Se realizó un estudio clínico en Fase II con 78 pacientes que comparó dos dosis (2 mg y 12 mg) del compuesto de fórmula (II) contra placebo en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos de colectomía parcial o histerectomía radical o simple. Todos los pacientes de este estudio clínico recibieron infusiones de morfina o meperidina para tratar el dolor postoperatorio. Se administraron dosis orales del compuesto (II) o placebo para bloquear los efectos posquirúrgicos del opioide, incluidas las nauseas y vómitos postoperatorios. Los resultados de este estudio que comparó a pacientes que recibían 12 mg del compuesto (II) y placebo se representan gráficamente en las Figuras 2A
y 2B.

La intensidad de las nauseas fue evaluada por los pacientes en una escala analógica visual (VAS) de 100 puntos, siendo VAS=0 la carencia de nauseas y VAS=100 las peores nauseas que un paciente podía imaginar. El más alto resultado de nauseas VAS (las peores nauseas) registrado en cada paciente fue computado y se compararon las distribuciones de estos valores máximos entre los grupos de tratamiento. Cerca del 40% de los pacientes que recibían 12 mg al día del compuesto de fórmula (II) no mostraron ninguna clase de nausea (más alto resultado de VAS = 0), frente a aproximadamente un 25% del grupo de 2 mg al día y poco más del 10% del grupo del placebo. Las diferencias globales del tratamiento en las distribuciones fueron significativas si se comparaban con el uso de un test de Kruskal-Wallis (P=0,0184). Los mejores resultados observados en el grupo de la dosis de 12 mg al día son evidentes en las comparaciones emparejadas basadas en los test de suma de posiciones de Wilcoxon. El grupo de la dosis de 12 mg al día tuvo resultados que mejoraron de manera estadísticamente significativa en relación con la dosis de placebo (P=0,0072). Estos resultados quedan además apoyados si se señala que sólo un 27% del grupo de la dosis de 12 mg al día informó de resultados de VAS superiores a 20, frente a un 63% del grupo del placebo y un 67% del grupo de la dosis de 2 mg (P=0,003 usando el test de Mantel-Haenszel para tendencia lineal). Ningún paciente experimentó efectos secundarios graves en este ensayo que el investigador clínico consideró relacionados con la actividad del compuesto de fórmula (II). Ninguno de los pacientes que recibieron el compuesto de fórmula (II) experimentó una reducción del control del dolor postoperatorio, indicando la selectividad del compuesto de fórmula (II) para bloquear las nauseas y vómitos mediante opioides sin bloquear la analgesia.

Estos resultados demuestran que el compuesto de fórmula (II) bloqueaba los efectos adversos gastrointestinales de la morfina u otros analgésicos narcóticos utilizados para el alivio del dolor posquirúrgico.

Claims

1. Una composición farmacéutica oral que comprende de 15 a 200 mg de un opioide, de 0,1 a 4 mg de un compuesto antagonista periférico \mu de opioide, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde dicho compuesto antagonista de los opioides es un compuesto de fórmula (II):

2

2. Una composición, según la reivindicación 1, donde dicho opioide es seleccionado entre el alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil o tramadol.

3. Una composición, según la reivindicación 2, donde dicho opioide es seleccionado entre la morfina o la meperidina.

4. Una composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es en forma de unidad de dosificación única.

5. Una composición, según la reivindicación 1, que es una tableta.