ES2569983T3 - Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso - Google Patents

Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso Download PDF

Info

Publication number
ES2569983T3
ES2569983T3 ES11737704.4T ES11737704T ES2569983T3 ES 2569983 T3 ES2569983 T3 ES 2569983T3 ES 11737704 T ES11737704 T ES 11737704T ES 2569983 T3 ES2569983 T3 ES 2569983T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
group
nhc
trypsin
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11737704.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Herold
Mohammed Daghish
Stjepan Jelakovic
Friedrich-Alexander Ludwig
Claudia Reichelt
Alexander Schulze
Andrea Schweinitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medicines Company Leipzig GmbH
Original Assignee
Medicines Company Leipzig GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medicines Company Leipzig GmbH filed Critical Medicines Company Leipzig GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2569983T3 publication Critical patent/ES2569983T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona del grupo consistente en H, CO2H y CO2R'; n oscila de 0 a 3 y R se selecciona del grupo consistente en fenilo, piridilo, tetrazolilo y piperidinilo; en la que R puede estar no sustituida o puede estar sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, R', OR', SR', S>=(O)R', S(>=O)2R', S(>=O)2NHR', S(>=O)2NR'2, CN, NH2, NHR', NR'2, NHS(>=O)2R', NHC(>=O)R', NHC(>=O)OR', NHC(>=O)NHR', NHC(>=O)NR'2, C(>=O)R', C(>=O)CH2OR', CO2R', C(>=O)NHR' y C(>=O)NR'2; en los que, cuando R es piridilo, puede ser N-óxido de piridina y en los que cada R' es independientemente CF3 o alquilo inferior C1 a C4 o cicloalquilo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
mediante la adición de cualquier ácido conocido por ser útil en la formación de sales farmacéuticas. Los ácidos preferidos para la formación de sal incluyen HCl, HBr, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico.
5 [0027] Los sustituyentes en los anillos aromáticos o heteroaromáticos R incluyen, pero sin limitación, uno o más de F, Cl, Br, I, CF3, R’, fenilo, OH, OR’, OCF3, CO2H, CO2R’, CONHR’, CONR’2, NH2, NHR’, NR’2, NHSO2’,
NR’SO2R’,
NO2, SOR’, SO2R’, SO2NH2, SO2NHR’, SO2NR’2, CN, OCO2R’, OCONHR’, OCONR’2, NHCOR’,
NHCO2R’, NHCONHR’,
NH-CONR’2, NHCO2R’, NR’CO2R’, NR’CONHR’ y NR’CONR’2, en que cada R’ es
independientemente alquilo inferior C1 a C4 ramificado o no ramificado y cicloalquilo.
10
[0028] Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse mediante acoplamiento secuencial de aminoácidos con 4-aminobencilamina que está N-protegida en el grupo amidino. Se entenderá que puede emplearse en el grupo amidino cualquier grupo protector de N adecuado conocido en la materia. Los grupos protectores de N adecuados para el grupo amidino incluyen, pero sin limitación, 1,2,4-oxadiazol-5-ona, N-Boc, N-Cbz, N-benciloxilo y
15 N-acetoxilo. Se prefieren los grupos 1,2,4-oxadiazol-5-ona, N-benciloxilo y N-acetoxiamidino porque se preparan fácilmente a partir del correspondiente nitrilo.
[0029] Los compuestos de la invención pueden prepararse de varios modos. Los enfoques sintéticos preferidos implican la formación de enlaces amida y sulfonamida entre los componentes presintetizados. Los 20 procedimientos descritos en la publicación PCT nº 2008/049595, que se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad, pueden adaptarse fácilmente a la síntesis de los compuestos de la presente invención.
[0030] Como se usa en la presente memoria, la expresión “un ácido carboxílico activado derivado de” un ácido dado hace referencia a derivados de ácidos carboxílicos que son reactivos con aminas incluyendo, pero sin
25 limitación, ésteres activos, anhídridos mixtos y haluros de acilo, como son bien conocidos en la técnica de la síntesis peptídica. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, ésteres de N-hidroxibenzotriazol, isoureas Oaciladas, ésteres de pentaclorofenilo y pentafluorofenilo, cloruros de acilo y anhídridos mixtos con monoésteres de ácido carbónico. Son ácidos carboxílicos activados preferidos el anhídrido mixto obtenido mediante reacción con cloroformiato de isobutilo, o el éster de N-hidroxibenzotriazol.
30 [0031] En una primera síntesis representativa, se obtiene una 4-(aminometil)benzamidina protegida en el amidino, tal como 4-(aminometil)-N-acetoxibenzamidina (i), a partir de 4-cianobencilamina comercialmente disponible (Showa Denko K.K., Japón) mediante el procedimiento descrito en el suplemento de Schweinitz y col., J. Biol. Chem., 279: 33613-33622 (2004). Las 4-(metilamino)benzamidinas protegidas en el amidino alternativas
35 incluyen (ii), (iii) o (iv) como se describe a continuación. Este material está N-acilado con un ácido carboxílico activado derivado del compuesto A
imagen7
40 en el que P1 es un grupo protector de amino y X, n y R son como se describen anteriormente. P1 puede ser cualquier grupo protector de amino conocido en la materia incluyendo, pero sin limitación, Fmoc, Alloc, Boc, benciloxicarbonilo
8
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
6.5
imagen24 Sintetizado según el procedimiento descrito para el compuesto 6.1 usando: a) Bzls-Cl y b) D,LhAla(4-Pyr) purificación por FC 334,1/334,9 (M+H) 31,2
6.6
Sintetizado según el procedimiento descrito para el compuesto 6.1 usando: a) Bzls-Cl y b) 4.4 519,2/520,0 (M+H)+ 75,9
6.7
Se hidrogenó 6.6 según el procedimiento descrito para el compuesto 3.4 354,2/355,0 (M+H)+ 35,7
6.8
Sintetizado según el procedimiento descrito para el compuesto 6.2 usando: a) Bzls-Cl y b) DPhg 305,1/306,2 (M+H)+ 64,1
Bzls-DhAla(4-Pip[Cbz-4-NO2])-OH
[0094]
5
imagen25
[0095] Se añadió cloruro de Bzls (1,1 g, 5,8 mmol) a una solución del compuesto 4.9 (2,2 g, 5,3 mmol) y DIEA (2 ml, 11,7 mmol) en DMF (40 ml) a 0 ºC con agitación, y se mantuvo el pH a entre 8-9 mediante la adición de DIEA. 10 Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y KHSO4 acuoso al 5 %, se lavó la fase orgánica con KHSO4 acuoso al 5 % y salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. Se usó la mayor parte del residuo para la síntesis de compuesto
6.10. Se hidrolizó la parte restante del residuo (100 mg) según el procedimiento descrito para el compuesto 3.3,
procurando el compuesto del título. Rendimiento: 80 mg. HPLC anal.: 73,9 % de B; EM calc.: 519,2, encontrada 15 520,0 (M+H)+.
Bzls-DhAla(4-Pip)-OMe
25
imagen26
Tabla 4:
Nº
Estructura Precursores/notas EM calculada/encontrada % de B de HPLC anal.
6.12
a) 6.10 y b) anhídrido acético 382,2/381,0 (M-H) 60,2
6.13
imagen27 a) 6.10 y b) cloroformiato de metilo 398,1/396,9 (M-H) 58,3
6.14
imagen28 a) 6.10 y b) cloruro de metoxiacetilo 412,1/411,1 (M-H) 54,1
6.15
a) 6.10 y b) isocianato de metilo 397,2/398,2 (M+H)+ 55,3
6.16
a) 6.10 y b) cloruro de dimetilcarbamoílo 411,2/409,9 (M-H) 57,2
27
6.17
imagen29 a) 6.10 y b) cloruro de ciclopropanocarbonilo 408,2/409,1 (M+H)+ 57,3
6.18
a) 6.10 y b) cloruro de butanoílo 410,2/409,1 (M-H) 63,7
6.19
a) 6.10 y b) cloruro de isobutanoílo 410,2/411,1 (M+H)+ 61,2
6.20
a) 6.7 y b) anhídrido acético 396,2/397,1 (M+H)+ 63,8
6.21
a) 6,7 y b) cloroformiato de metilo 411,4/412,2 (M-H) 71,1
Síntesis de los inhibidores
Bzls-DPpg-hAla(4-Pip)-4-Amba x 2TFA
[0101]
28
imagen30
imagen31
Tabla 5
Nº
Estructura Precursores/notas EM calculada/encontrada % B de HPLC
1.7
a) 5.1 y b) 6.5 Se separaron los diastereómeros por HPLC preparativa 633,3/634,1 (M+H)+ 29,7
1.9
Sintetizado a partir del compuesto 1.7 según un procedimiento descrito para el compuesto 1.8 649,3/650,1 (M+H) 31,2
1.4
a) 5.1 y b) 6.2 704,3/705,2 (M+H)+ 51,5
1.3
Se hidrolizó el compuesto 1.4 según el procedimiento descrito para el compuesto 3.3 690,3/691,2 (M+H)+ 47,1
31
1.5
imagen32 a) 5.1 y b) 6.3 638,3/639,1 (M+H)+ 37,1
1.6
a) 5.1 y b) 6.8 604,7/605,2 (M+H)+ 41,9
2.9
a) 5.3 y b) 6.9 639,4/640,2 (M+H)+ 34,1
2.1
a) 5.4 y b) 6.12 681,4/682,1 (M+H)+ 43,3
32
2.2
imagen33 a) 5.3 y b) 6.11 695,8/696,2 (M+H)+ 46,4
2.3
a) 5.1 y b) 6.13 697,4/698,2 (M+H)+ 44,7
2.4
a) 5.3 y b) 6.14 711,4/712,4 (M+H)+ 43,4
2.5
a) 5.1 y b) 6.15 696,4/697,7 (M+H)+ 42,6
33
2.6
imagen34 a) 5.1 y b) 6.16 710,4/711,2 (M+H)+ 43,4
2.10
imagen35 a) 5.3 y b) 6.17 707,4/708,2 (M+H)+ 44,5
2.12
imagen36 a) 5.3 y b) 6.18 709,4/710,2 (M+H)+ 50,1
2.11
a) 5,2 y b) 6.19 709,4/710,2 (M+H)+ 50,5
34
2.8
imagen37 a) 5.3 y b) 6.6 653,4/645,3 (M+H)+ 35,8
2.7
a) 5.3 y b) 6.20 695,4/696,0 (M+H)+ 45,7
2.13
a) 5.3 y b) 6.21 711,4/712,2 (M+H)+ 52,8
Determinación de las constantes de inhibición para plasmina humana (plasmina h) y calicreína plasmática humana (CP h)
5 [0108] Se determinó el efecto inhibidor de las enzimas individuales en analogía con un procedimiento dado a conocer anteriormente (Stürzebecher y col., J. Med. Chem., 40, 3091-3099 (1997)). Se llevaron a cabo las reacciones para determinar la inhibición de plasmina humana y calicreína plasmática humana en la siguiente mezcla a 25 ºC:
10 [0109] 200 μl de TBS (trishidroximetilaminometano 0,05 M; NaCl 0,154 M, 2 % de etanol, pH 8,0).
[0110] 25 μl de sustrato (tosil-Gly-Pro-Lys-pNA 4 mM, 2 mM y 1 mM = Chromozym PL de LOXO para plasmina y H-D-Pro-Phe-Arg-pNA 3 mM, 1,5 mM y 1 mM= S2302 de Chromogenix para CP, disuelto en H2O).
15 [0111] 2 μl de solución de compuesto de ensayo en DMSO/agua al 50 % v/v.
[0112] 50 μl de solución enzimática (plasmina de Calbiochem: 1,7 mU/ml en NaCl 0,154 M + 0,1 % de BSA m/v; calicreína plasmática de Enzyme Research Lab.: 62 ng/ml en NaCl 0,154 M + 0,1 % de BSA m/v).
20 [0113] Para una cinética de orden cero, se detuvo la reacción después de 20 min añadiendo 15 μl de ácido acético (80 % v/v) y se determinó la absorción a 405 nm usando un lector de microplacas (Multiscan Ascent™ de Thermo). En el caso de una cinética de seudoprimer orden, se determinaron las velocidades de reacción en estado de equilibrio mediante el registro continuo del cambio de absorbancia a 405 nm. Se calcularon los valores de Ki
35
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en los que P1 es un grupo protector de amino; o 5 un compuesto de fórmula
    imagen8
    en la que R1 es H, benciloicarbonilo o 4-nitrobenciloxicarbonilo y R2 se selecciona del grupo consistente en H, metilo, 10 etilo, terc-butilo y bencilo; o
    un compuesto de fórmula
    imagen9
    en la que R1 es H, benciloxicarbonilo o 4-nitrobenciloxicarbonilo, y R2 se selecciona del grupo consistente en H, metilo, etilo, terc-butilo y bencilo; o
    un compuesto seleccionado del grupo consistente en
    52
    imagen10
ES11737704.4T 2010-01-28 2011-01-28 Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso Active ES2569983T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29905410P 2010-01-28 2010-01-28
US299054P 2010-01-28
PCT/US2011/022863 WO2011094496A2 (en) 2010-01-28 2011-01-28 Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2569983T3 true ES2569983T3 (es) 2016-05-13

Family

ID=44320136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11737704.4T Active ES2569983T3 (es) 2010-01-28 2011-01-28 Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8598206B2 (es)
EP (1) EP2528895B1 (es)
JP (1) JP5709902B2 (es)
CN (1) CN102858744B (es)
AU (1) AU2011210802B2 (es)
BR (1) BR112012019042A8 (es)
CA (1) CA2788417C (es)
EA (1) EA022121B1 (es)
ES (1) ES2569983T3 (es)
MX (1) MX345259B (es)
NZ (1) NZ601521A (es)
WO (1) WO2011094496A2 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2494851A (en) * 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
PH12015501492B1 (en) 2013-01-08 2015-09-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
WO2015171527A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US10472344B2 (en) 2015-12-02 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa inhibitors
DK3464271T3 (da) 2016-05-31 2020-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pyrazolderivater som plasma-kallikreininhibitorer
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2018093716A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIIa INHIBITORS
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
BR112022001054A2 (pt) * 2019-08-21 2022-03-15 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Inibidores enzimáticos

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2806722B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-17 Sanofi Synthelabo Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10210590A1 (de) 2002-03-11 2003-10-02 Curacyte Ag Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
DE10301300B4 (de) * 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
DE102006050672A1 (de) * 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins

Also Published As

Publication number Publication date
US9611290B2 (en) 2017-04-04
CA2788417C (en) 2017-02-14
BR112012019042A8 (pt) 2017-12-26
JP5709902B2 (ja) 2015-04-30
AU2011210802A1 (en) 2012-08-23
US20110301196A1 (en) 2011-12-08
CN102858744A (zh) 2013-01-02
MX2012008813A (es) 2012-11-23
US8598206B2 (en) 2013-12-03
EA201270703A1 (ru) 2013-03-29
WO2011094496A3 (en) 2011-12-29
MX345259B (es) 2017-01-23
JP2013518126A (ja) 2013-05-20
CN102858744B (zh) 2015-03-04
NZ601521A (en) 2014-09-26
EP2528895A4 (en) 2014-10-15
BR112012019042A2 (pt) 2016-09-13
EP2528895A2 (en) 2012-12-05
CA2788417A1 (en) 2011-08-04
WO2011094496A2 (en) 2011-08-04
EA022121B1 (ru) 2015-11-30
AU2011210802B2 (en) 2014-10-16
US20140073573A1 (en) 2014-03-13
EP2528895B1 (en) 2016-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2569983T3 (es) Inhibidores de serinproteasa de tipo tripsina y su preparación y uso
ES2567047T3 (es) Derivados de pirimidina anti-virales
AU698705B2 (en) Thrombin inhibitors
ES2439244T3 (es) Inhibidores de serina proteasa tipo tripsina, su preparación y uso
CA2338524C (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
HUP0104500A2 (hu) Trombin inhibitor hatású dipeptidszármazékok és alkalmazásuk
EP0975353B1 (en) Peptidyl-2-amino-1-hydroxyalkanesulfonic acid cysteine protease inhibitors
CA2193844A1 (en) Thrombin inhibitors
ES2594856T3 (es) Inhibidores de IAP
JPH0610179B2 (ja) Ｎ―ベンゾイル―ｂ―アラニン誘導体及び薬学的製剤
PT1483284E (pt) Inibidores dipeptídeos selectivos de kallikrein
Lei et al. Discovery of a novel dipeptidyl boronic acid proteasome inhibitor for the treatment of multiple myeloma and triple-negative breast cancer
KR102044904B1 (ko) 헤테로사이클에 의해 구조화된 트라이펩타이드 에폭시케톤 화합물 및 이의 제조방법과 용도
EP0412699A2 (en) Nitrosothiol derivatives, their production and use
AU2004238558A1 (en) N-sulphonylated amino acid derivatives, method for the production and use thereof
WO2020264187A1 (en) Compounds and methods for treating cancer, viral infections, and allergic conditions
ES2928919T3 (es) Compuestos heteroaromáticos como inhibidores de vanina
ES2322263T3 (es) Mitroxiderivados de enalapril y compuestos relacionados con inhibidores de ace, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CA2233860A1 (en) Thrombin inhibitors
US6222043B1 (en) Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
Suzuki et al. Convenient Syntheses of Fragment B and Linear Main Skeleton [Fragment AB-C’] Derivatives of an Antibiotic, GE 2270 A
Pawar et al. Linear and cyclic glycopeptide as HIV protease inhibitors
ZA200300080B (en) Thrombin inhibitors comprising an aminoisoquinoline group.
WO2007027742A2 (en) SMALL MOLECULE INTEGRIN α2βl/GPIa-IIa ANTAGONISTS
ES2357800T3 (es) Ciclopéptidos rgd beta-lactámicos que contienen giros gamma.