JPH0610179B2 - Ｎ―ベンゾイル―ｂ―アラニン誘導体及び薬学的製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、
該化合物の製造方法、該化合物を含有する薬学的製剤、
ならびに薬学的製造における該化合物の使用に関するも
のである。

特に、本発明は、式 式中、 Ｒ^１は、式 -C(H、R^a)-(CH₂)_n-NH-R^b （Ｒ−１） -[(T)₁又は₀]-C₆H₄-CH₂NH-R^c （Ｒ−２） -[(T)₁又は₀]-C₆H₄-[(NH)₁又は₀]-C(NH)NH₂（Ｒ−３） であり、 Ｒ^ａは、Ｈ、ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ_１−４−アルキ
ル、−ＮＨ−Ｚ又は−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ_２
ＣＨ_２ＮＨ−Ｙであり、ｎは１〜６であるか、又は、Ｒ
^ａがＨである場合は、ｎは０であってもよく、 ＹはＨ、Ｂｏｃ又はＺであり、 Ｒ^ｂは、Ｈ、アミジノ又は−Ｃ（ＮＨ）−（ＣＨ_２）
_０−３−ＣＨ_３であり、 Ｒ^ｃは、Ｈ又はアミジノであり、 Ｔは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（Ｈ、
Ｒ^ｄ）−ＣＨ_２−であり、Ｒ^ｄは、Ｒ^ａと同じ意義を有
するか又は−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−フェニ
レン−Ｎ_３又は−ＮＨＳＯ_２−アリールであり、 Ｒ^ｅは、Ｈ又はアミジノであり、 Ｒ^３は、Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＲ^ｆ、−ＣＯＯＲ^ｇ
又はアリールであり、 Ｒ^ｆは、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸
残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Ｒ^ｇは、Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｎ
Ｈ_２、−ＮＨＣＯ−フェニレン−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ
（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯＯＨ、ＯＲ^ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＯＲ^ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ｈ又は−Ｃ
Ｈ_２ＣＯＯＲ^ｈであり、 Ｒ^ｈは、Ｈ又は低級アルキルである の安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、ならびにその水
和物又は溶媒和物および生理学的に使用し得る塩に関す
るものである。

本発明の範囲において、Ｍｅはメチルを示し、Ｂｚ１は
ベンジルを示し、ｔＢｕは第３級ブチルを示し、Ｂｏｃ
は第３ブトキシカルボニルを示し、Ｚはベンジルオキシ
カルボニルを示し、ＡｒｇはＬ−アルギニルを示し、Ｏ
ｒｎはＬ−オルニチルを示し、ＶａｌはＬ−バリルを示
し、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニルを示し、ＬｅｕはＬ
−ロイシルを示し、ＩｌｅｕはＬ−イソロイシルを示
し、ＳｅｒはＬ−セリルを示し、ＴｈｒはＬ−スレオニ
ルを示し、Ｇｌｙはグリシルを示し、ＡｌａはＬ−アラ
ニルを示し、ＡｓｐはＬ−α−アスパルチルを示す。

アリールは、フェニル、トリルおよびα−又はβ−ナフ
チルのような単環式、又は二環式残基を示す。

アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸の例は、
Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｎ−イソプロピル−Ｇｌｙ、β−シクロヘキシル−Ａｌ
ａ、β−（１−ナフチル）−Ａｌａおよびシクロロイシ
ンである。

式Ｉの化合物は、溶媒和化、特に水和化することができ
る。水和化は、製造の過程において行うことができる、
又、式Ｉの初期の無水の化合物の吸収性の結果として徐
々に起ることができる。

式Ｉの化合物の生理学的に使用できる塩の例は、塩酸、
硫酸又は燐酸のような生理学的に許容し得る鉱酸との
塩、又はメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
クエン酸、フマール酸、コハク酸又はサリチル酸のよう
な有機酸との塩である。式Ｉの化合物は、又、生理学的
に許容し得る塩基との塩を形成することができる。この
ような塩の例は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はトリメチルアンモ
ニウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。アミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物
は、双イオンの形態で存在することができる。

不斉炭素原子を１個以上含有する式Ｉの化合物は、対掌
体として、ジアステレオマーとして、又はそれらの混合
物、例えばラセミ体として存在することができる。

式Ｉの化合物の好ましいい群は式 ［式中、Ｒ^１ａは、式Ｒ−１、Ｒ−２又はＲ−３の基で
あり、Ｒ^２ａは、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｎ
Ｏ_２、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＯ−フェニレン−
ＣＯＯＨ又は−ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯＯＨで
あり、Ｒ^３ａはＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯＲ^ｉであ
り、Ｒ^ｉはアミノ基を経て結合したα−アミノカルボン
酸の残基であり、Ｒ−１、Ｒ−２およびＲ−３は前述し
た意義を有す］の化合物からなる。

更に、式Ｉ及びＩＡの好ましい化合物は、Ｒ^１が（アミ
ノ又はグアニジノ）−（ＣＨ_２）_１−７−、α−（アミ
ノ又はグアニジノ）−（ｍ又はｐ）−トリル又はα−ア
ミノ−ｐ−トリルメチル基を示し、又はＲ^１−ＣＯ−が
アルギニン、オルニチン又はＮ^２−Ｂｏｃ−オルニチン
の酸残基を示すか又は３−（ｐ−アミジノフェニル）−
ＤＬ−アラニル又はｐ−アミジノベンゾイルを示す化合
物である。

更に、Ｒ^２が、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＮＯ_２又はＣｌ
であり、ならびにＲ^３が水素、カルボキシイソブチリデ
ンアミノカルボニル又は１−カルボキシ−２−（１−ナ
フチル）−エチリデンアミノカルボニルである式Ｉおよ
びＩＡの化合物が好ましい。

式Ｉの化合物は、本発明により、式 ［式中、Ｒ^１１は前述した式Ｒ−１、Ｒ−２、Ｒ−３、
Ｒ−４又はＲ−５の残基（場合によっては存在するアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基は、保護された形態で存
在していてもよい）を示し、Ｒ^４は水素又は容易に開裂
できるエステル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は前述した意
義を有し、そのために分子は少なくとも１個の容易に開
裂できるエステル基又は保護されたアミノ、アミジノ又
はグアニジノ基を含有する］ の化合物から、エステル基および／又はアミノ、アミジ
ノ又はグアニジノ保護基を開裂し、必要ならば、残基Ｒ
^１中に存在する反応性基を官能的に変性し、必要ならば
式Ｉの化合物を生理学的に使用し得る塩に変換するか、
又は式Ｉの化合物の塩を遊離酸又は塩基に変換すること
によって得ることができる。

保護されたアミノ、アミジノおよびグアニジノ保護基の
例は、−ＮＨ−Ｚ、−ＮＨ−Ｂｏｃおよびアジド、−Ｃ
（ＮＨ）ＮＨ−Ｚ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＮＯ_２およ
び−ＮＨＣ（Ｎ−Ｂｏｃ）−ＮＨ−Ｂｏｃである。メチ
ル、第３ブチルおよびベンジルは、容易に開裂できるエ
ステル基Ｒ^４の例である。ベンジルオキシカルボニルイ
ソブチリデンアミノは、容易に開裂できるエステルの形
態で存在する基Ｒ^ｆの例である。

エステル基およびＮＨ_２−保護基の開裂は、それ自体既
知の方法で実施することができる。例えば、エステル基
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶
液のような塩基でけん化することができる。ベンジルエ
ステルは、約４０℃までの温度、好ましくは室温で、メ
タノール、エタノール、ぎ酸又は酢酸のような溶剤中に
おいて、パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）のような貴金
属触媒の存在下で水素添加することにより開裂すること
ができる。基Ｒ中に存在するＺのようなアミノ又はアミ
ジノ保護基、又はＮＯ_２のようなグアニジノ保護基は、
それによって同時に開裂される。

置換基Ｒ^１１中に存在する保護されたアミノ基、例えば
−ＮＨ−Ｂｏｃは、例えば４０℃までの温度、好ましく
はほぼ室温で、ぎ酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で
開裂することができる。それによって、エステル基
Ｒ^４、例えば第３級ブチルは同時に開裂され、又はＢｏ
ｃのようなアミジノ保護基は同時に開裂される。

Ｒ^１中の反応性基の官能変性は、又、常用の方法により
実施することもできる。すなわち、置換基Ｒ^１中に存在
する第１級アミノ基−ＮＨ−Ｒ^ｂ又は−ＮＨ−Ｒ^ｃは、
例えば、４０℃までの温度、好ましくはほぼ室温で、炭
酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下において、２−［（アミノイミノメチル）チオ］−エ
タンスルホン酸を使用してグアニジノ基に変換すること
ができる。

置換基Ｒ^１中に存在する第１級アミノ基Ｒ^ａは、例えば
４０℃までの温度、好ましくはほぼ室温で、ピリジン臭
化水素酸塩および重炭酸ナトリウムの存在下において、
ジオキサンのような溶剤中でジ第３ブチルジカーボネー
トを使用して−ＮＨ−Ｂｏｃ基に変換することができ
る。

反対に、置換基Ｒ^１中に存在する−ＮＨ−Ｂｏｃのよう
な保護されたアミノ基Ｒ^ａは、保護基の開裂について前
述したようにギ酸を使用して開裂することができる。

式IIの化合物は、新規であり、かつ本発明の目的の生成
物でもある。これらの化合物の製造は、それ自体公知で
あって、かつ当業者に知られている方法によって、公知
の化合物を出発物質として実施することができる。

すなわち、アミド結合の形成によって式 R¹²-COOH III の酸を式 のアミンとカップリングさせるか又は式 の酸を式 H₂N-CH(R³)-CH₂COOR⁴ VI のアミン［式中、Ｒ^３及びＲ^４は前述した意義を有し、
Ｒ^１２およびＲ^２１はそれぞれ残基Ｒ^１およびＲ^２（場
合によっては存在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ
基は、保護された形態で存在していてもよい）を示す］
とカップリングさせることによって得ることができる。
必要ならば、次に、このようにして得られた反応生成物
中に存在するエステル基およびアミノ、アミジノ又はグ
アニジノ保護基は、選択的に開裂することができる。そ
れぞれ式IIIおよびＶの酸と式IVおよびVIのアミンとの
カップリング反応は、ペプチド化学からそれ自体公知の
方法によって実施することができる。

式IIIの酸を、例えば約−１０℃と室温との間の温度で
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中においてイソブチルク
ロロホルメートおよびトリエチルアミンで活性化し、上
述した温度で式IVの塩基のトリフルオロアセテートと反
応させることができる。

式Vの酸を、例えばＴＨＦ中において２−クロロ−４，
６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンおよびＮ−メ
チル−モルホリンで活性化し、式VIのアミンのｐ−トル
エンスルホネートと反応させることができる。酸Ｖは、
又、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてイソブ
チルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンで活性
化し、約−５℃と室温との間の温度でアミンVIのトリフ
ルオロアセテートと反応させることもできる。

式IIのエステル中に存在するエステル基、例えばメトキ
シカルボニルは、例えばメタノール性水酸化ナトリウム
溶液中におけるけん化により、選択的に開裂することが
できる。エステルII中に存在するＢｏｃのようなアミノ
保護基は、それによって残留する。

残基Ｒ−１、Ｒ−２およびＲ−３の前駆体として存在す
ることのできる保護されたアミジノ基は、対応するニト
リルから、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミ
ンと反応させてチオアミドを得、沃化メチルでメチル化
し、次にメタノール中で酢酸アンモニウムと反応させる
ことによって製造することができる。次に、ＴＨＦ中で
アミジンをベンジルクロロホルメートおよびトリエチル
アミンで処理することによって、保護基を導入すること
ができる。保護されたグアニジノ基は、トリエチルアミ
ンの存在下第３級ブタノール中でＮ，Ｎ′−ビス（第３
級ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素と
反応させることにより、アミノ基から合成することがで
きる。

式IVのアミンは、それ自体公知の方法で、式 （式中、Ｒ^９は−ＮＨ−Ｂｏｃのような保護されたアミ
ノ基である）の酸および式VIのアミンから出発して製造
される。式Ｖの酸は、式IIIの酸および式 の化合物から出発して製造することができる。これらの
反応の実施においては、化合物IIIおよびＶの反応に対
して上述した操作を使用することができる。又、式IVの
アミンは、式VIIの酸を式 H₂NCH(COOCH₃)CH₂COOR⁴) IX のアミンと反応させて式 の化合物を得、−ＣＯＯＣＨ_３基をけん化し、得られた
酸をアミンＨＲ^ｆと反応させることによって製造するこ
ともできる。

更に、以下の多数の例が、式IIの特定の化合物の製造に
関する詳細な情報を包含している。式III、VI、VIII、V
III−Ｉ、IXおよびXIIの出発物質は、例えばJ．Med．Ch
em．13 (1970) 352;日本化学雑誌７８（１９５７）１７
６８又はＤＯＳ３７００１６６から公知であるか又はそ
れ自体公知であり、かつ当業者によく知られている方法
によって製造することができる。

式Ｉの化合物、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩
は、血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖蛋白IIｂ
／IIIａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチ
ンおよびウィレブランドファクターの結合を阻害するの
みでなく、異なる型の細胞の表面上の対応するレセプタ
ーに対するこれらのおよび他の粘着性蛋白質、例えばビ
トロネクチン、コラーゲンおよびラミニンの結合をも阻
害する。それ故に、該化合物は、細胞−細胞および細胞
−マトリックス相互作用に影響を与える。特に、これら
の化合物は、血小板血栓の形成を防止し、かつ血栓症、
発作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症のような病気の
抑制又は防止に使用することができる。更に、これらの
化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害するという点で、腫瘍
細胞に作用する。従って、これらの化合物は、又、抗腫
瘍剤として使用することもできる。

フィブリノーゲンレセプター糖蛋白IIｂ／IIIａに対す
るフィブリノーゲンの結合の阻害は、以下のようにして
証明することができる。

糖蛋白IIｂ／IIIａを、ヒト血小板のトライトン(Trito
n)Ｘ−１００抽出液から得、レクチンアフィニティーク
ロマトグラフィー[Analytical Biochemistry 151．198
5．169-177]およびＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒア
フィニティーカラム上のクロマトグラフィー[Science 2
31．1986．1559-62]により精製する。このようにして得
られたレセプター蛋白質をマイクロタイタープレートに
結合させる。固定化レセプターに対するフィブリノーゲ
ンの特異的結合を、ＥＬＩＳＡ系［“酵素−結合免疫吸
着アッセイ法”(enzymelinked immunosorbent assay)］
により測定する。以下のＬＣ₅₀の値は、固定化レセプタ
ーに対するフィブリノーゲンの結合を５０％まで阻害す
るのに必要な試験物質の濃度に相当する。

式Ｉの化合物は、非毒性である。すなわち、実施例１０
の生成物は、マウスにおいて、腹腔内的に１０００mg／
kgを超えるＬＤ₅₀および経口的に２０００mg／kgを超え
るＬＤ₅₀を有している。

前述したように、本発明の化合物の１種以上の化合物、
および必要ならば１種以上の他の治療的に価値ある物質
を植物性薬物投与形態にすることからなる薬剤の製法と
同様に、式Ｉの化合物、該化合物の溶媒和物又は該化合
物の塩を含有する薬剤は、本発明の目的である。この薬
剤は、経腸的に、例えば錠剤、コーチング錠、糖衣錠、
硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸
濁液の形態で経口的に、又は、例えば座剤の形態で直腸
的に、又はスプレー剤として投与することができる。し
かしながら、投与は、又、例えば注射用溶液の形態で非
経口的に行うこともできる。

有効成分は、錠剤、コーチング錠、糖衣錠、および硬質
ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性な、
無機又は有機の賦形剤と混合することができる。ラクト
ース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステ
アリン酸又はその塩は、例えば、錠剤、糖衣錠および硬
質ゼラチンカプセル用のこのような賦形剤として使用す
ることができる。植物油、ワックス、脂肪、半−個体お
よび液体のポリオールは、例えば、軟質ゼラチンカプセ
ル用のこのような賦形剤として適している。しかしなが
ら、有効成分の性質によっては、賦形剤は、一般に、軟
質ゼラチンカプセルの場合において必要でない。溶液お
よびシロップの製造に当っては、例えば、水、ポリオー
ル、サッカローズ、転化糖およびグルコースが賦形剤と
して適しており、注射用溶液の製造に当っては、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植
物油が適しており、座剤の製造に当っては、例えば、天
然又は硬化油、ワックス、脂肪および半−個体又は液体
のポリオールが適している。更に、薬学的製剤は、防腐
剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色
剤、風味剤、滲透圧を変える塩、緩衝剤、被覆剤又は酸
化防止剤を含有することができる。

前述した病気の抑制又は防止のために、有効成分の投与
量は、広範囲にわたって変えることができ、それぞれの
特定の場合における個々の必要性により調整することが
できることは勿論である。一般に、経口投与の場合にお
いて、１日につき体重１kg当り約０．１〜２０mg、好ま
しくは体重１kg当り約０．５〜４mgの投与量が、成人に
対して適当である。しかしながら、前記の上限値は、そ
れが必要であることが判った場合にそれ以上にすること
もできる。

実施例１ Ｎ−［ｍ−［［Ｎ_２−［ベンジルオキシ）カルボニル］
−Ｎ_５−（Ｎ−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチル］ア
ミノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル９
００mgおよびＰｄ／Ｃ（５％）３００mgを、ギ酸２０ｍ
中で水素下で１８時間撹拌する。反応混合物を過
し、液を真空蒸発する。残留物を水にとり、再び真空
蒸発する。乾燥後、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミ
ノ）ベンゾイル］−β−アラニンホルメート（２：３）
５４５mgを得る。［α］²⁰ _D＝＋３９° （Ｈ_２
Ｏ、Ｃ＝０．５％）。

エステル出発物質を製造するために、ＴＨＦ中のｍ−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）安息香酸を２−クロ
ロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンおよ
びＮ−メチルモルホリンで活性化（０℃で２時間）し、
β−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネー
トおよびＮ−メチルモルホリンと反応っせてＮ−［ｍ−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ベンゾイル］−β−
アラニンベンジルエステルを得る。融点１３０〜１３１
℃。トリフルオロ酢酸による開裂によって、Ｎ−（ｍ−
アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジルエステルト
リフルオロアセテートを得る。Ｎα−Ｚ−Ｎω−ニトロ
−Ｌ−アルギニンを、ＴＨＦ中においてイソブチルクロ
ロホルメートおよびトリエチルアミンで活性化（−１０
℃で４分）し、Ｎ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−ア
ラニンベンジルエステルトリフルオロアセテートおよび
トリエチルアミンとカップリングさせて目的のベンジル
エステルを得る。融点１５７〜１６０℃。

実施例２ Ｎ−［ｍ−（Ｌアルギニルアミノ）ベンゾイル］−β−
アラニンホルメートを、水中で、ＳＯ_３Ｈ基を含有する
強酸性の陽イオン交換樹脂であるアンバーライトＩＲ−
１２０（Ｈ^＋）上に吸着させ、脱イオン水で中性なるま
で洗浄する。その後、遊離のＮ−［ｍ−（Ｌ−アルギニ
ルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニン（融点９３〜９
５℃）を、アンモニア水（２％）で溶離する。

実施例３ Ｎ−［３−［［Ｎ_２−（ベンジルオキシカルボニル）−
_５−（Ｎ−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチル］アミ
ノ］−ｐ−アニソイル］−β−アラニンベンジルエステ
ル３９０mgおよびＰｄ／Ｃ（５％）１６０mgを、ギ酸８
ｍ中で水素下で５時間撹拌する。過した溶液を、蒸
発し、残渣をメタノール−ギ酸（９９：１）を使用して
シリカゲル上で精製する。Ｎ−［３−（Ｌ−アルギニル
アミノ）−ｐ−アニソイル］−β−アラニンホルメート
（１：２）１９５mgを得る。［α］²⁰ _D＝＋４６．６°
（Ｈ_２Ｏ、Ｃ＝０．５％）。

エステル出発物質を製造するために、ＴＨＦ中のＮα−
Ｚ−Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンを、２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンおよびＮ
−メチルモルホリンで活性化し、３−アミノ−４−メト
キシ安息香酸およびＮ−メチルモルホリンと反応させて
３−［［Ｎ_２（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ_５−
（Ｎ−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチル］アミノ］−
ｐ−アニス酸を得る。融点２０８〜２０９℃。これを、
同様な方法で、β−アラニンベンジルエステルｐ−トル
エンスルホネートとカップリングさせて目的のエステル
を得る。融点１５１〜１５３℃。

実施例４ 実施例１と同様にして、Ｎ−［３−［［Ｎ_２−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ_５−（Ｎ−ニトロアミジノ）
−Ｌ−オルニチル］アミノ］−ｐ−トルオイル］−β−
アラニンベンジルエステル４１５mgから、Ｎ−［３−
（Ｌ−アルギニルアミノ）−ｐ−トルオイル］−β−ア
ラニンホルメート（２：３）２６４mgを得る。［α］²⁰
_D＝＋１８．８°（ＭｅＯＨ、Ｃ＝０．５％）。

エステル出発物質（融点１５４〜１５６℃）は、実施例
３と同様にして、Ｎα−Ｚ−Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギ
ニンおよび３−アミノ−４−メチル安息香酸からｍ−
［［Ｎ_２−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ_５−（Ｎ
−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチル］アミノ］−ｐ−
トルイル酸［融点２３５℃（分解）］を経て得られる。

実施例５ Ｎ−［ｍ−［６−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミ
ド］ヘキサンアミド］−ベンゾイル］−β−アラニンベ
ンジルエステル５４５mgおよびＰｄ／Ｃ１３６mgを、酢
酸１０ｍ中において水素下で３時間撹拌する。過し
た溶液を真空蒸発し、残渣を水に溶解し、再び蒸発す
る。Ｎ−［ｍ−（６−アミノヘキサンアミド）ベンゾイ
ル］−β−アラニン３３０mgを得る。融点２２１℃。

エステル出発物質（融点１２１〜１２２℃）は、上記実
施例と同様にして、６−［１−（ベンジルオキシ）ホル
ムアミド］ヘキサン酸およびＮ−（ｍ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニインベンジルエステルトリフルオロア
セテートから得られる。

実施例６ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステル（融点１５５〜１
５６℃）から、Ｎ−［ｍ−（β−アラニルアミノ）−ベ
ンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２３８℃。

実施例７ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［８−［１−（ベン
ジルオキシ）ホルムアミド］オクタンアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ−
（８−アミノオクタンアミド）ベンゾイル］−β−アラ
ニンを得る。融点２３１〜２３３℃。

エステル出発物質（融点１２３〜１２４℃）は、８−
［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミドオクタン酸およ
び３−アミノ安息香酸をカップリングさせてｍ−［８−
［１−（ベンジルオキシ）−ホルムアミド］オクタンア
ミド］安息香酸（融点１６７〜１６８℃）を得、後者の
化合物をβ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンス
ルホネートと反応させることにより得られる。

実施例８ 上記実施例と同様にして、ｍ−［α−［１−（ベンジル
オキシ）ホルムアミド］−ｐ−トルアミド］安息香酸
（融点２５０℃）から、Ｎ−［ｍ−［α−［１−（ベン
ジルオキシ）ホルムアミド］ｐ−トルアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステル（融点１５５〜１
５６℃）を経て、Ｎ−［ｍ−（α−アミノ−ｐ−トルア
ミド）ベンゾイル］−β−アラニン（融点２３２℃）を
得る。

実施例９ 上記実施例と同様にして、ｍ−［５−［１−（ベンジル
オキシ）ホルムアミド］バレルアミド］安息香酸（融点
２１７〜２２１℃）から、Ｎ−［ｍ−［５−［１−（ベ
ンジルオキシ）ホルムアミド］バレルアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステル（融点１２２〜１
２６℃）を経て、Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミ
ド）ベンゾイル］−β−アラニン（融点１９２〜１９４
℃）を得る。

実施例１０ Ｎ−［ｍ−（６−アミノヘキサンアミド）ベンゾイル］
−β−アラニン（実施例５）４３９mgおよび２−［（ア
ミノイミノメチル）チオ］−エタンスルホン酸３７８mg
を、飽和炭酸ナトリウム溶液１．４ｍ中で２０℃で２
２時間撹拌する。沈澱したＮ−［ｍ−（６−グアニジノ
ヘキサンアミド）ベンゾイル］−β−アラニンを吸引
去し、水で洗浄し、結晶化により精製する。融点２４８
℃。

実施例１１ 同様に、Ｎ−［ｍ−（８−アミノオクタンアミド）ベン
ゾイル−β−アラニン（実施例７）から、Ｎ−［ｍ−
（８−グアニジノオクタンアミド）ベンゾイル］β−ア
ラニンが製造される。融点２２１〜２２６℃。

実施例１２ 同様に、Ｎ−［ｍ−（β−アラニルアミノ）ベンゾイ
ル］−β−アラニン（実施例６）から、Ｎ−［ｍ−
［（Ｎ−アミジノ−β−アラニル）アミノ］ベンゾイ
ル］−β−アラニンが得られる。融点２４１℃。

実施例１３ 同様に、Ｎ−［ｍ−（α−アミノ−ｐ−トルアミド）ベ
ンゾイル］−β−アラニン（実施例８）から、Ｎ−［ｍ
−（α−グアニジノ−ｐ−トルアミド）ベンゾイル］−
β−アラニンが製造される。融点２２１℃。

実施例１４ ［ｍ−［Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）−ＮＨ］−ベンゾイル］
−Ａｓｐ（ＯＢｚ１）−Ｖａ１−ＯＢｚ１７５０mgを、
９０％氷酢酸５０ｍに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）の
存在下、室温で水素添加する。水素添加は、２時間後に
終了する。触媒を去し、液を凍結乾燥する。Ｎ−
［Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）ベンゾイル］−
Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−バリンアセテート（１：
１）４９０mgを得る。ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ベンジルエステル出発物質は、次のようにして製造する
ことができる。

（ａ）ＤＭＦ５０ｍ中のＺ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）−ＯＨ
７．０７ｇの溶液を、撹拌しながら−５℃で、Ｎ−メチ
ルモルホリン２．２ｍイソブチルクロロホルメート
２．６１ｍ、次にＤＭＦ４０ｍ中の３−アミノ安息
香酸２．７４ｇおよびＮ−メチルモルホリン２．２ｍ
の溶液で処理する。反応混合物を、−５℃で３０分およ
び室温で２時間撹拌し、次に、酢酸エチルおよび５％Ｋ
ＨＳＯ_４／１０％Ｋ_２ＳＯ_４溶液の間に分配し、有機相
を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４上で乾
燥する。液を濃縮し、白色の結晶を吸引去し、真空
乾燥する。ｍ−［［Ｎ_２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ_５−（Ｎ_１−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチ
ル］アミノ］安息香酸３．０ｇを得る。融点２３２℃
［α］²⁰ _D=＋５．９°（Ｃ＝１、ＤＭＦ）。

（ｂ）ＤＭＦ１５ｍ中の（ａ）で得られた酸１．４２
ｇの溶液を、順次に、−５℃で、Ｎ−メチルモルホリン
０．３３ｍおよびイソブチルクロロホルメート０．３
９ｍ、次に−１０℃で、ＤＭＦ１０ｍ中のＨ−Ａｓ
ｏｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ・ＣＦ_３ＣＯＯＨ
１．５８ｇおよびＮ−メチルモルホリン０．３３ｍの
溶液で処理する。反応混合物を、−５℃で１０分および
室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルおよび水の間に分
配する。有機相を５％ＫＨＳＯ_４／１０％Ｋ_２ＳＯ_４溶
液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水および飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥する。乾燥剤を
去し、液を真空濃縮する。残渣をエーテルから結晶化
する。［ｍ−［Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）−ＮＨ］−ベンゾ
イル］−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚｌ１．６
ｇが得られる。融点８０℃。［α］²⁰ _D＝−１５．３°
（Ｃ＝１、ＤＭＦ）。

実施例１５ ジオキサン１ｍおよびＨ_２Ｏ １ｍ中のＮ−［Ｎ−
［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）−ベンゾイル］−Ｌ−
α−アスパルチル］−Ｌ−バリンアセテート（実施例
１）１４２mgの溶液を、順次に、ピリジン・ＨＢｒ４０
mg、ＮａＨＣＯ_３１０５mgおよびジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート７６mgで処理する。室温で３時間振盪した後、
反応混合物を氷酢酸で酸性化してpH４となし、０．２Ｎ
酢酸中でポリサッカライド樹脂であるセフアデックスＧ
−２５Ｓ上で精製する。主フラクションを凍結乾燥し、
次に０．０５Ｍ酢酸アンモニウムおよびエタノールを使
用して、化学的に変性されたシリカゲルであるリクロソ
ルブＲＰ１８上のＨＰＬＣにより精製する。主フラクシ
ョンを、水から凍結乾燥する。［ｍ−（Ｂｏｃ−Ａｒｇ
−ＮＨ）ベンゾイル］−Ａｓｐ−Ｖａｌ ５４mgを得
る。ＭＳ：６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１６ Ｎ−［３−［６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘ
キサンアミド］−５−ニトロベンゾイル］−β−アラニ
ン８０７mgを、ギ酸２．７ｍ中で室温で１８時間放置
する。溶剤を真空蒸発する。残渣を水に溶解し、溶液を
真空蒸発する。Ｎ−［３−（６−アミノヘキサンアミ
ド）−５−ニトロベンゾイル］−β−アラニンホルメー
ト（２：１）５７３mgを得る。ＭＳ：３６７（６７、Ｍ
＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ：３６７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］を製造す
るために、６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘキ
サン酸および３−アミノ−５−ニトロ安息香酸を反応さ
せて３−［６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘキ
サンアミド］−５−ニトロ安息香酸［ＭＳ：３９６
（２、Ｍ＋Ｈ）］を得、後者の化合物をβ−アラニンメ
チルエステルと反応させて、Ｎ−［３−［６−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）ヘキサンアミド］−５−ニト
ロベンゾイル］−β−アラニンメチルエステル［ＭＳ：
３８１（１００、Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］を得る。次に、こ
れを、メタノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化す
る。

実施例１７ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［６−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）ヘキサンアミド］−２−クロロ
ベンゾイル−β−アラニンから、Ｎ−［５−（６−アミ
ノヘキサンアミド）−２−クロロベンゾイル］−β−ア
ラニンを得る。融点２６４℃（Ｈ_２Ｏから）。

出発物質［ＭＳ：４５６（１、Ｍ＋Ｈ）］を製造するた
めに、６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘキサン
酸および５−アミノ−２−クロロ安息香酸をカップリン
グさせて５−［６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）
ヘキサンアミド］−２−クロロ安息香酸［ＭＳ：３８５
（２、Ｍ＋Ｎ）］を得、後者の化合物をβ−アラニンメ
チルエステルとカップリングさせてＮ−［５−［６−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘキサンアミド］−
２−クロロベンゾイル−β−アラニンメチルエステル
［ＭＳ：４７０（１４、Ｍ＋Ｈ）］を得、これを次にメ
タノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化する。

実施例１８ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［３−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）プロピオンアミド］−２−ニト
ロベンゾイル］−β−アラニンｔ−ブチルエステルか
ら、Ｎ−［５−（β−アラニルアミノ）−２−ニトロベ
ンゾイル］−β−アラニンを得る。ＭＳ：３２５（７
７、Ｍ＋Ｈ）。

エステル出発物質を製造するために、Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル−β−アラニンおよび５−アミノ−２−ニ
トロ安息香酸をカップリングさせて５−［３−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）プロピオンアミド］−２−ニ
トロ安息香酸［ＭＳ：３５４（１７、Ｍ＋Ｈ）］を得、
後者の化合物をβ−アラニンｔ−ブチルエステルと反応
させる。

実施例１９ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［３−［６−［２，３−
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］ヘキサン
アミド］−５−ニトロベンゾイル］−β−アラニンか
ら、Ｎ−［３−（６−グアニジノヘキサンアミド）−５
−ニトロベンゾイル］−β−アラニンを得る。ＭＳ：４
０９（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ：５０９（２，Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］を製
造するために、Ｎ−［３−（６−アミノヘキサンアミ
ド）−５−ニトロベンゾイル］−β−アラニン（実施例
１６）を、６０℃で第３級ブタノール、水およびトリエ
チルアミン中で、Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応させる。

実施例２０ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［６−［２，３−
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］ヘキサン
アミド］−２−クロロベンゾイル］−β−アラニンか
ら、Ｎ−［５−（６−グアニジノヘキサンアミド）−２
−クロロベンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２３
５℃。

出発物質［ＭＳ：５９８（３、Ｍ＋Ｈ）］は、Ｎ−［５
−（６−アミノヘキサンアミド）−２−クロロベンゾイ
ル］−β−アラニン（実施例１７）およびＮ，Ｎ′−ビ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
から得られる。

実施例２１ Ｎ−［ｍ−［７−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘ
プタンアミド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエ
ステル１．４３ｇおよびＰｄ／Ｃ４７６mgを、ギ酸２８
ｍ中で水素下で５時間撹拌する。反応混合物を過
し、液を真空蒸発する。残留物を水にとり、蒸発す
る。メタノールからＮ−［ｍ−（７−アミノヘプタンア
ミド）ベンゾイル−β−アラニン（融点２３６℃）４６
４mgを得る。

出発物質［融点１２８〜１２９℃（酢酸エチル）］は、
７−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘプタン酸およ
びＮ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジ
ルエステルトリフルオロアセテートから得られる。

実施例２２ 実施例１０と同様にして、Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレ
ルアミド）ベンゾイル］−β−アラニン（実施例９）か
ら、Ｎ−［ｍ−（５−グアニジノバレルアミド）ベンゾ
イル］−β−アラニンを得る。融点１６７〜１７３℃。

実施例２３ 同様に、Ｎ−［ｍ−（７−アミノヘプタンアミド）ベン
ゾイル］−β−アラニン（実施例２１）から、Ｎ−［ｍ
−（７−グアニジノヘプタンアミド）ベンゾイル］−β
−アラニンを得る。融点２３７℃。

実施例２４ 同様に、Ｎ−［ｍ−（４−アミノブチルアミド）ベンゾ
イル］−β−アラニン（実施例２５）から、Ｎ−［ｍ−
（４−グアニジノブチルアミド）ベンゾイル］−β−ア
ラニンを得る。融点＞２６０℃。

実施例２５ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［４−［１−（ベン
ジルオキシ）ホルムアミド］ブチルアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ−
（４−アミノブチルアミド）ベンゾイル］−β−アラニ
ンを得る。融点２０５〜２０６℃。

エステル出発物質［融点１１９〜１２０℃（エタノール
から）］を製造するために、４−［１−（ベンジルオキ
シ）ホルムアミド］−酪酸をｍ−アミノ安息香酸と反応
させてｍ−［４−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミ
ド］ブチルアミド安息香酸を得、後者の化合物をβ−ア
ラニンベジルエステルと反応させる。

実施例２６ 同様に、Ｎ−［ｍ−［α−［１−（ベンジルオキシ）ホ
ルムアミド］−ｍ−トルアミド］ベンゾイル］−β−ア
ラニンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ−（α−アミノ
−ｍ−トルアミド）ベンゾイル］−β−アラニンを得
る。融点２４２℃（水から）。

エステル出発物質［融点１５１〜１５２℃（エタノール
から）］は、α−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミ
ド］−ｍ−トルイル酸およびＮ−（ｍ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニンベンジルエステルトリフルオロアセ
テートから製造される。

実施例２７ 同様に、Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］−３−［ｐ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミジノ］フェニル］−ＤＬ−アラニル］アミノ］
−ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステルから、
Ｎ−［ｍ−［［３−ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−ア
ラニル］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニンアセテー
ト（１：１）が製造される。ＭＳ：３９８（７２、Ｍ＋
Ｈ）。

エステル出発物質［ＭＳ：７５６（１５、Ｍ＋Ｈ）］を
製造するために、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニンおよびＮ
−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジルエ
ステルトリフルオロアセテートをカップリングさせてＮ
−［ｍ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−
（ｐ−シアノフェニル）ＤＬ−アラニル］アミノ］ベン
ゾイル］−β−アラニンベンジルエステル［ＭＳ：６０
５（１５、Ｍ＋Ｈ）］を得、これを、ピリジン中で硫化
水素およびトリエチルアミンで、Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−３−［ｐ−（チオカル
バモイル）フェニル］ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾ
イル］−β−アラニンベンジルエステルに変換する。融
点１４５〜１４６℃（酢酸エチルから）。次に、後者の
化合物を、アセトン中で沃化メチルと反応させ、次にメ
タノール中で酢酸アンモニウムと反応させ、次にＴＨＦ
中でベンジルクロロホルメートおよびトリエチルアミン
で処理する。

実施例２８ Ｎ−［ｍ−［［Ｎ_５−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｎ_２−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル］アミ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル５０
０mg、エタノール１０ｍ、酢酸０．０５ｍおよびＰ
ｄ／Ｃ１２５mgを、水素下で３．５時間撹拌する。反応
混合物を過し、液を真空蒸発する。Ｎ−［ｍ−
［［（Ｓ）−Ｎ_２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
オルニチル］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニンアセ
テート（１：１）３３３mgを得る。［α］_Ｄ＝−１８．
１°（ＭｅＯＨ、Ｃ＝＝０．４４％）。

エステル出発物質［［α］_Ｄ＝−１３．２°（ＭｅＯ
Ｈ、Ｃ＝０．５％）］は、Ｎ_２（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ_５−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−オル
ニチンおよびＮ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテートから製造
される。

実施例２９ Ｎ−［ｍ−（α−アミノ−ｍ−トルアミド）ベンゾイ
ル］−β−アラニン（実施例２６）５１２mgおよび２−
［（アミノイミノメチル）チオ］エタンスルホン酸５５
３mgを、Ｈ_２Ｏ ３ｍおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液３ｍ中において２０℃で４日間撹拌する。沈澱を、
遠心分離し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍ中で
２時間撹拌し、遠心分離し、次にメタノール−水（１：
１）、メタノールおよびエーテルで洗浄する。Ｎ−［ｍ
−（α−グアニジノ−ｍ−トルアミド）ベンゾイル］−
β−アラニン５１２mgを得る。融点３１４℃（分解）。

実施例３０ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［ｍ−［［（Ｓ）−Ｎ_２
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニンアセテート（１：１）
（実施例２８）から、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−オルニチルアミ
ノ）ベンゾイル］−β−アラニンホルメート（１：１）
を得る。［α］_Ｄ＝＋４０．４°（水、Ｃ＝０．５
％）。

実施例３１ Ｎ−［５−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−
アラニル］アミノ］アントラニロイル］−β−アラニン
ｔ−ブチルエステル２９３mgを、トリフルオロ酢酸１．
３ｍ中において２０℃で３時間撹拌する。溶剤を真空
蒸発し、残渣を水に溶解し、真空蒸発する。Ｎ−［５−
（β−アラニルアミノ）アントラニロイル］−β−アラ
ニントリフルオロアセテート（１：２）３２４mgを得
る。ＭＳ：２９５（１００、Ｍ＋Ｈ）。

エステル出発物質［ＭＳ：４６８（１８、Ｍ＋Ｎ
Ｈ_４）、４５１（１００、Ｍ＋Ｈ）］を製造するため
に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンお
よび５−アミノ−２−ニトロ安息香酸を反応させて５−
［３−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）プロピオンア
ミド］−２−ニトロ安息香酸［ＭＳ：３５４（１７、Ｍ
＋Ｈ）］を得、後者の化合物をβ−アラニンｔ−ブチル
エステルと反応させてＮ−［５−［３−（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）プロピオンアミド］−２−ニトロベ
ンゾイル］−β−アラニンｔ−ブチルエステエルを得、
これをエタノール中でＰｄ／Ｃ上で水素添加する。

実施例３２ Ｎ−［ｍ−［２−（α−アジド−ｐ−トリル）アセトア
ミド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル２
９６mgおよびＰｄ／Ｃ７４mgを、酢酸６ｍ中におい
て、水素下で７時間撹拌する。水３ｍを添加した後、
混合物を過し、液を真空蒸発する。残渣を水にと
り、懸濁液を真空蒸発する。残渣を、メタノール中です
りつぶし、吸引去し、乾燥する。Ｎ−［ｍ−［２−
（α−アミノ−ｐ−トリル）アセトアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニン（３：４水和物）１２５mgを得る。
融点２２６℃。

エステル出発物質（融点１０８〜１０９℃（エタノール
から）］は、（α−アジド−ｐ−トリル）酢酸およびＮ
−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジルエ
ステルトリフルオロアセテートから製造される。

実施例３３ （Ａ）塩化メチレン１０ｍおよびトリフルオロ酢酸５
ｍの混合物中のＮ−［Ｎ−［ｍ−［［３−（ｐ−アミ
ジノフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ
Ｌ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニン（１：１エピマー）５５mgの溶液
を、アルゴンを通しながら、室温に２時間保持する。溶
剤を蒸発した後、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−［［３−（ｐ−アミ
ジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイ
ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニントリフルオロアセテート（１：２）を得
る。融点１６５℃（分解）（エタノール／酢酸エチ
ル）、収率：理論値の８４％。ＭＳ：６３９（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

（Ｂ）出発物質は、次の方法で製造することができる。

Ｎ−Ｚ−アミノ安息香酸１．９５ｇの０℃に冷却した溶
液を、撹拌しながら、Ｎ−メチルモルホリンを滴下する
ことによってpH８となし、Ｏ−ベンゾトリアゾリル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＢＴＵ）２ｇおよびＤＭＦ１６０ｍ
中のＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ２．１ｇの溶液
を、これに加える。混合物を、アルゴンを通しながら、
０℃で１時間撹拌しそして一晩冷却器中に保持する。溶
剤の蒸発後に残った残渣を、酢酸エチルにとり、有機相
を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１０％スルホン酸
水素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し、蒸発する。４−ｔ−ブチル１−メチ
ルＮ−［ｍ−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］
ベンゾイル］−Ｌ−アスパルテートを得る。融点１１５
〜１１６℃）エーテル／ヘキサン）。収率：理論値の８
８％。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ７０ｍを、撹拌しながら、水で
冷却したアセトン２００ｍ中の（ａ）の生成物２７．
０ｇの溶液に滴下し、撹拌をこの温度で２時間続ける。
１０％水性クエン酸の添加によりpHを４に調整し、次に
溶剤を除去する。結晶化および次のエーテルによる抽出
によって、塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶化後、
４−ｔ−ブチル１−水素Ｎ−［ｍ−［１−（ベンジルオ
キシ）ホルムアミド］ベンゾイル］−Ｌ−アスパルテー
トが得られる。融点１４０〜１４２℃。収率：理論値の
８９％。ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｃ）（ａ）に記載したと同様な方法で、（ｂ）の生成
物をメチル（Ｓ）−α０アミノ−１−ナフタレンプロピ
オネートとカップリングさせることによって、Ｎ−［Ｎ
−［ｍ−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］ベン
ゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニル］−３（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエス
テルを得る。融点９５〜９８℃（酢酸エチル／ヘキサ
ン）。収率：理論値の６３％。ＭＳ：６５４（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

（ｄ）メタノール１００ｍ中の（ｃ）の生成物１．９
ｇの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇの存在下水素添
加する。理論量の水素が吸収された後に、混合物を過
し、液を蒸発乾固する。塩化メチレン／ＭｅＯＨ（９
８：２）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理することにより精製して、Ｎ−［Ｎ−（ｍ−アミノ
ベンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチ
ルエステエルを得る。融点７０〜７２℃（ヘキサン）。
収率：理論値の８４％。ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｅ）Ｎ−メチルモルホリン６７mgおよびＨＢＴＵ２５
０mgを、撹拌およびアルゴンの導入下で、ＤＭＦ １０
ｍのＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ
−アラニン２００mgおよび（ｄ）の生成物２９４mgの溶
液に加え、混合物を一晩貯蔵する。溶剤の蒸発後に得ら
れた油状物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を５％重炭酸
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾
燥し、蒸発し、次に残渣の泡状物を、酢酸エチルを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することに
より精製する。Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］アミノ］
ベンゾイル］−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニンメチルエステル（１：１エピマー）が得
られる。融点１８２〜１８５℃（酢酸エチル／ヘキサ
ン）。収率：理論値の３９％。ＭＳ：７９２（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

（ｆ）（ｅ）の生成物３６２_ｍｇを、ピリジン４０ｍ
およびトリエチルアミン３ｍに溶解する。Ｈ_２Ｓで飽
和した後、混合物を２日間貯蔵し、水中で撹拌しそして
酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、塩化メチレン／メ
タノール（９７：３）を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。Ｎ−［３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−３−［ｐ−（チオカルバモイ
ル）フェニル］−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイ
ル］−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステル（１：１エピマー）を得る。融点
１３１℃（分解）。収率：理論値の５８％。ＭＳ：８２
６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｇ）（ｆ）のチオアミドを、アセトン３０ｍに溶解
し、沃化メチル０．６ｍで処理し、次に３時間還流下
で加熱する。過および濃縮後、生成物をエーテルの添
加により沈澱させる。Ｎ−［３−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−［ｐ−［（メチルチオ）ホルムイミドイル］
フェニル］−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル沃化水素酸塩（１：１エピマー）を得
る。融点１６２〜１６３℃（エーテル）。収率：理論値
の７５％。ＭＳ：８４０（Ｍ＋Ｈ）+。

（ｈ）ＭｅＯＨ３０ｍ中の（ｇ）のメチルチオイミデ
ート沃化水素酸塩１８０mgの溶液を、酢酸アンモニウム
３６mgで処理し、６０℃に５時間加熱する。冷却及び
過後、粗生成物をエーテルで沈澱させる。Ｎ−［Ｎ−
［ｍ−［［３−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベン
ゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエ
ステル沃化水素酸塩（１：１エピマー）を得る。融点１
７０〜１７１℃（分解）（エーテル）。収率：理論値の
７１％。ＭＳ：８０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｉ）（ｂ）項と同様にして、（ｈ）の生成物のアルカ
リ性けん化によって、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−［［３−（ｐ−
アミジノフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］−３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニン（１：１エピマー）を得る。融
点２６３〜２６５℃（水）。収率：理論値の９４％。Ｍ
Ｓ：７９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３４ 実施例３３と同様にして、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニンのアシドリシスによって、Ｎ−［Ｎ−
［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］−Ｌ
−α−アスパルチル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニントリフルオロアセテート（１：１．９）を得る。
融点１３０℃（分解）（ヘキサン）。収率：理論値の５
４％。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）４−シアノ安息香酸をＮ−［Ｎ−（ｍ−アミノベ
ンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチル
エステルとカップリングさせることによって、Ｎ−［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−（ｐ−シア
ノベンズアミド）ベンゾイル］−Ｌ−アラニル］−３−
（１−ナフチル）Ｌ−アラニンメチルエステルを得る。
収率：理論値の５６％。ＭＳ：６４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｂ）（ａ）の生成物の加硫、メチル化およびアンモノ
リシスによって、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベン
ズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステル沃化水素酸塩を得る。融点８７℃
（分解）（ヘキサン）。収率：理論値の７４％。ＭＳ：
６６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（ｃ）前述した工程のアルカリ性けん化によって、Ｎ−
［Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイ
ル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニ
ル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンを得る。融
点２３０℃（分解）。収率：理論値の３４％。ＭＳ：６
５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３５ 実施例３２と同様にして、Ｎ−［ｍ−［ｐ−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベ
ンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル５７９mgか
ら、Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ベンゾ
イル］−β−アラニン２６８mgを得る。融点２７６℃
（分解）。

エステル出発物質（融点１９２℃）を製造するために、
ｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩、ｍ−アミノ
ベンゾイル−β−アラニンベンジルエステルトリフルオ
ロアセテートおよびトリエチルアミンを、ＴＨＦ中で０
〜５℃で２０時間反応させる。次に、混合物を、ベンジ
ルクロロホルメートおよびトリエチルアミンで処理し、
０〜５℃で３０時間反応させる。

実施例３６ 実施例１と同様にして、Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−［Ｎ，Ｎ′
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］グリシ
ル］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエス
テルから、Ｎ−［ｍ−［（Ｎ−アミジノグリシル）アミ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニンホルメート（２：１）
を得る。ＭＳ：３０８（３３、Ｍ＋Ｈ）。

エステル出発物質［ＭＳ：５９８（４、Ｍ＋Ｈ）］は、
グリシリンおよびＮ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素から、Ｎ−［Ｎ，Ｎ′
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］グリシン
およびＮ−（ｍ−アミンベンゾイル）−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを経て得られ
る。

実施例３７ 実施例１と同様にして、Ｎ−［ｍ−［Ｎ_６−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］−Ｎ_２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−リシル］ベンゾイル］−β−アラニンベン
ジルエステルから、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−リシルアミノ）ベ
ンゾイル］−β−アラニンホルメート（２：３）を得
る。ＭＳ：３３７（７、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ：６６１（７、Ｍ＋Ｈ）］は、沸騰ＴＨ
Ｆ中のＮ_６−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ_２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンヒドロキシス
クシンイミドエステルおよびＮ−（ｍ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニンベンジルエステルから得られる。

実施例３８ 実施例１と同様にして、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−［５−（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］ベンゾイ
ル］−３−フェニル−β−アラニンベンジルエステルか
ら、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミド）ベン
ゾイル］−３−フェニル−β−アラニンホルメート
（２：１）を得る。ＭＳ：３８４（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸
を、ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン酸
でエステル化してＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロ
ピオン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホネートを
得る。ＭＳ：１６４（２３、Ｍ−Ｃ_７Ｈ_７）。

（ｂ）５−［１−（ｔ−ブトキシ）ホルムアミド］吉草
酸を、ｍ−アミノ安息香酸とカップリングさせてｍ−
［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミ
ド］安息香酸（融点１８８℃）を得、後者の化合物を３
−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステル
ｐ−トルエンスルホネートと反応させてＤＬ−Ｎ−［ｍ
−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミ
ド］ベンゾイル］−３−フェニル−β−アラニンベンジ
ルエステルを得る。ＭＳ：５７４（１７、Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９ 実施例１と同様にして、Ｎ−［３−［５−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）バレルアミド］−４−クロロベン
ゾイル］−β−アラニンｔ−ブチルエステルから、Ｎ−
［３−（５−アミノバレルアミド）−４−クロロベンゾ
イル］−β−アラニンホルメート（２：１）を得る。融
点１８４〜１８６℃。

出発物質を製造するために、５−［１−（ｔ−ブトキ
シ）ホルムアミド］吉草酸および３−アミノ−４−クロ
ロ安息香酸を、カップリングさせて３−［５−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］−４−クロロ
安息香酸（融点２０３℃）を得、後者の化合物をβ−ア
ラニンｔ−ブチルエステルとカップリングさせてＮ−
［３−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレル
アミド］−４−クロロベンゾイル］−β−アラニンｔ−
ブチルエステルを得る。ＭＳ：４９８（６０、Ｍ＋
Ｈ）． 実施例４０ 実施例１と同様にして、Ｎ−［３−［５−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）バレルアミド］−ｐ−トルオイ
ル］−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［３−
（４−アミノバレルアミド）−ｐ−トルオイル］−β−
アラニンを水和物（２：１）として得る。融点２１２〜
２１３℃。

出発物質を製造するために、５−［１−（ｔ−ブトキ
シ）ホルムアミド］吉草酸および３−アミノ−ｐ−トル
イル酸をカップリングさせて３−［５−（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）バレルアミド］ｐ−トルイル酸（融
点２１２℃）を得、後者の化合物をβ−アラニンベンジ
ルエステルとカップリングさせてＮ−［３−［５−（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］−ｐ−ト
ルオイル］−β−アラニンベンジルエステルを得る。融
点１１２〜１１３℃。

実施例４１ 実施例１と同様にして、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−［５−（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］ベンゾイ
ル］−３−（５−インダニル）−β−アラニンから、Ｄ
Ｌ−Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミド）ベンゾイ
ル］−３−（５−インダニル）−β−アラニントリフル
オロアセテート（２：３）を得る。ＭＳ：４２４（３
６、 Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ：５２４（８７、Ｍ＋Ｈ）］は、ｍ−
［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミ
ド］安息香酸およびβ−アミノ−５−インダンプロピオ
ン酸から得られる。

実施例４２ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［トランス−４−
［［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］メチル］シ
クロヘキサンカルボキサミド］ベンゾイル］−β−アラ
ニンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ−［トランス−４
−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド］ベ
ンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２４８〜２４９
℃。

出発物質（融点１４５〜１４６℃）は、トランス−４−
［［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］メチル］シ
クロヘキサンカルボン酸をＮ−（ｍ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニンベンジルエステルとカップリングさ
せることにより得られる。

実施例４３ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［ｍ−［ｎ−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミド］
ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ
−［ｍ−（ｍ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］−
β−アラニンを得る。融点２２１〜２２３℃（分解）。

出発物質（融点１８２〜１８３℃）を製造するために、
３−シアノ安息香酸およびＮ−（ｍ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニンベンジルエステルトリフルオロアセ
テートをカップリングさせてＮ−［ｍ−（ｍ−シアノベ
ンズアミド）ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエス
テル［ＭＳ：４２８（１００、Ｍ＋Ｈ）］を得、これ
を、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミンで、
Ｎ−［ｍ−［ｍ−（チオカルバモイル）ベンズアミド］
ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステルに変換す
る。融点１２８〜１３１℃。次に、後者の化合物を、ア
セトン中で沃化メチル、次にメタノール中で酢酸アンモ
ニウムと反応させ、次にＴＨＦ中でベンジルクロロホル
メートおよびトリエチルアミンで処理する。

実施例４４ 実施例１６と同様にして、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−［５−（Ｅ
／Ｚ）−２、３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グア
ニジノ］バレルアミド］ベンゾイル］−３−（５−イン
ダニル）−β−アラニンから、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−（５−
グアニジノバレルアミド）ベンゾイル］−３−（５−イ
ンダニル）−β−アラニンホルメート（２：１）を得
る。ＭＳ：４６６（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質は、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミ
ド）ベンゾイル］−３−（５−インダニル）−β−アラ
ニントリフルオロアセテートおよびＮ，Ｎ′−ビス（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素から
得られる。

実施例４５ 実施例５と同様にして、酢酸−メタノール（１：１）中
における水素添加によって、Ｎ−［［ｍ−［α−［１−
（ベンジルオキシ）ホルムアミド］−ｐ−トルアミド］
フェニル］アセチル］−β−アラニンから、Ｎ−［［ｍ
−（α−アミノ−ｐ−トルアミド）フェニル］アセチ
ル］−β−アラニンを得る。ＭＳ：３５６（１００、Ｍ
＋Ｈ）。

出発物質（融点２０８〜２１０℃）は、 （ａ）ｍ−ニトロフェニル酢酸およびβ−アラニンベン
ジルエステルをカップリングさせてＮ−［（ｍ−ニトロ
フェニル）アセチル］−β−アラニンベンジルエステル
［ＭＳ：２３６（６、Ｍ−Ｃ_６Ｈ_５−ＣＨ_２Ｏ）を得、 （ｂ）これを水素添加してＮ−［（ｍ−アミノフェニ
ル）アセチル］−β−アラニン［ＭＳ：２２３（１０
０、Ｍ＋Ｈ）］を得、次に （ｃ）後者の化合物をα−［１−（ベンジルオキシ）ホ
ルムアミド］−ｐ−トルイル酸とカップリングさせるこ
とによって製造することができる。

実施例４６ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［２−（ベンジルオキ
シ）５−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレ
ルアミド］ベンゾイル］−β−アラニンから、２時間で
Ｎ−［５−（５−アミノバレルアミド）−２−（ベンジ
ルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２
２７〜２２８℃。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）５−［１−（ｔ−ブトキシ）ホルムアミド］吉草
酸を５−アミノサリチル酸とカップリングさせて５−
［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミ
ド］サリチル酸（融点１８１℃）を得る。

（ｂ）ＤＭＦ中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムを使
用して、（ａ）の生成物からｔ−ブチル［４−［［４−
（ベンジルオキシ）−３−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］フェニル］カルバモイル］ブチル］カルバメート
（融点１０４〜１０６℃）を得る。

（ｃ）第３ブタノール中におけるＮａＯＨによるけん化
によって、（ｂ）の生成物から２−（ベンジルオキシ）
−５−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレル
アミド］安息香酸）融点１３３〜１３４℃）を得る。

（ｄ）これを、β−アラニンベンジルエステルとカップ
リングさせて、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−
［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミ
ド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル（融
点９７〜９９℃）を得る。

（ｅ）後者の化合物を、メタノール中においてＮａＯＨ
でけん化して、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）５−［５
−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］ベ
ンゾイル］−β−アラニンを得る。ＭＳ：５１４（５
１、Ｍ＋Ｈ）。

実施例４７ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［２−（ベンジルオキ
シ）−５−［５−［Ｅ／Ｚ−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブト
キシカルボニル）グアニジノ］バレルアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンから、Ｎ−［２−（ベンジルオキ
シ）−５−（５−グアニジノバレルアミド）ベンゾイ
ル］−β−アラニンを得る。融点２４２〜２４５℃。

出発物質［ＭＳ：６５６（３２、Ｍ＋Ｈ）］は、Ｎ−
［５−（５−アミノバレルアミド）−２−（ベンジルオ
キシ）ベンゾイル］−β−アラニン（実施例４６）およ
びＮ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メ
チル−イソチオ尿素から得られる。

実施例４８ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［５−［（Ｅ又は
Ｚ）−２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニ
ジノ］バレルアミド］サリチロイル］−β−アラニンか
ら、Ｎ−［５−（５−グアニジノバレルアミド）サリチ
ロイル］−β−アラニンを得る。融点＞２６０℃。Ｍ
Ｓ：３６６（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［融点＞２５０℃、ＭＳ：５６６（２８、Ｍ＋
Ｈ）］は、エタノール中で水素よびＰｄ／Ｃを使用し
て、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）５−［５−［（Ｅ／
Ｚ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グア
ニジノ］バレルアミド］ベンゾイル−β−アラニンから
得られる。

実施例４９ 実施例５と同様にして、Ｎ−［α−［ｐ−［Ｎ−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミド］
−ｍ−トルオイル］−β−アラニンベンジルエステルか
ら、Ｎ−［α−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ｍ−ト
ルオイル］−β−アラニンを得る。融点２８６℃。

出発物質（融点１５７℃）は、次のようにして製造する
ことができる。

（ａ）α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−ｍ−ト
ルイル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップ
リングさせてＮ−［α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）−ｍ−トルオイル］−β−アラニンベンジルエステ
ル［ＭＳ：４１３（４、Ｍ＋Ｈ）を得る。

（ｂ）トリフルオロ酢酸で、（ａ）の生成物からＮ−
［（α−アミノ）−ｍ−トルオイル］−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを得る。

（ｃ）後者の化合物を、はじめに、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の存在下で塩化メチレン中でｐ−アミジノベ
ンゾイルクロライドと反応させ、次に炭酸ナトリウム溶
液の存在下でベンジルクロロホルメートと反応させる。

実施例５０ 実施例１と同様にして、Ｎ−［α−［ｐ−［Ｎ−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミド］
−ｐ−トルオイル］−β−アラニンベンジルエステルか
ら、Ｎ−［α−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ｐ−ト
ルオイル］−β−アラニンを得る。融点＞３００℃。Ｍ
Ｓ：３６９（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質（融点１８８〜１９２℃）は、次のようにして
製造することができる。

（ａ）α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−ｐ−ト
ルイル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップ
リングさせてＮ−［α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）−ｐ−トルオイル］−β−アラニンベンジルエステ
ルを得る。融点１１３〜１１６℃。

（ｂ）トリフルオロ酢酸で、（ａ）の生成物からＮ−
［（α−アミノ）−ｐ−トルオイル］−β−アラニンベ
ンジルエステルトリフルオロアセテートを得る。

（ｃ）この後者の化合物を、はじめにｐ−アミジノ−ベ
ンゾイルクロライド、次にベンジルクロロホルメートと
反応させる。

実施例５１ Ｎ−［Ｐ−［Ｐ−［Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリス（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベンゾイル］
−β−アラニン５５０mgを、トリフルオロ酢酸１０ｍ
中で１時間撹拌する。溶剤を真空蒸発し、残渣を水に溶
解し、溶液を再び蒸発する。残留する固体の残渣を、水
にとり、懸濁液をアンモニアでpH８−９に調整する。短
時間撹拌した後、結晶性のＮ−［Ｐ−（ｐ−アミジノベ
ンズアミド）ベンゾイル］−β−アラニンを吸引去
し、水で洗浄し、乾燥する。融点＞２５０℃。ＭＳ：３
５５（２１、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）メチルｐ−アミジノベンゾエート塩酸塩を、塩化
メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液中でジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートと反応させてメチルｐ−［Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンゾエートを得る。
融点１５７℃。

（ｂ）アセトニトリル中でジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トおよびｐ−ジメチルアミノピリジンを使用して、
（ａ）の生成物からメチルｐ−［（Ｅ／Ｚ）−トリ（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンゾエートを得
る。融点７０〜７３℃。

（ｃ）この化合物を、メタノール性水酸化ナトリウム溶
液でけん化して、ｐ−［（Ｅ／Ｚ）−トリ（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミジノ］−安息香酸を得る。融点１５
７℃。

（ｄ）Ｎ−（ｐ−アミノベンズアミド）−β−アラニン
を、ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン酸
と反応させてＮ−（ｐ−アミノベンズアミド）−β−ア
ラニンベンジルエステルを得る。融点９６〜９７℃。

（ｅ）後者の化合物を、ｐ−［（Ｅ／Ｚ）−トリ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノ］安息香酸とカップリン
グさせて、Ｎ−［ｐ−［ｐ−［Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリス
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］
ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステルを得る。
融点１６４〜１６５℃。

（ｆ）接触水素添加によって、（ｅ）の生成物からＮ−
［ｐ−［ｐ−［Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベンゾイル］−β
−アラニンを得る。融点＞１６０℃（分解）。

実施例５２ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［２−［ｐ−［［１
−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］ホルムイミドイ
ル］フェニル］アセトアミド］ベンゾイル］−β−アラ
ニンベンジルエステルから、４８時間後に、水和物
（１：１）として、Ｎ−［ｍ−［２−（ｐ−アミジノフ
ェニル）アセトアミド］ベンゾイル］−β−アラニンを
得る。融点２７０℃（分解）。

出発物質（融点１６７℃）は、次のようにして製造する
ことができる。

（ａ）ｐ−シアノフェニル酢酸およびＮ−（ｍ−アミノ
ベンゾイル）−β−アラニンベンジルエステルトリフル
オロアセテートをカップリングさせてＮ−［ｍ−［２−
（ｐ−シアノフェニル）アセトアミド］ベンゾイル］−
β−アラニンベンジルエステルを得る。融点９８〜９９
℃。

（ｂ）この化合物を、ピリジン中で硫化水素およびトリ
エチルアミンで、Ｎ−［ｍ−［２−［ｐ−（チオカルバ
モイル）フェニル］アセトアミド］ベンゾイル］−β−
アラニンベンジルエステルに変換する。融点１６３℃
（分解）。

（ｃ）後者の化合物を、アセトン中で沃化メチル、次に
エタノール中で酢酸アンモニウム、最後に酢酸エチルお
よび飽和炭酸ナトリウム溶液中でベンジルクロロホルメ
ートと反応させる。

実施例５３ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［３−［１−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］プロ
ピオンアミド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエ
ステルから、Ｎ−［ｍ−３−（４−ピペリジニル）プロ
ピオンアミド］ベンゾイル］−β−アラニンをＭｅＯＨ
との溶媒和物（４：３）として得る。融点１６３℃（Ｍ
ｅＯＨ）。

出発物質［ＭＳ：５７２（１１、Ｍ＋Ｈ）］は、１−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンプ
ロピオン酸をＮ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテートとカップ
リングさせることによって得られる。

実施例５４ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［２−（ベンジルオキ
シ）−５−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミジノ］ベンズアミド］ベンゾイル］−β−アラニンか
ら、４時間で、Ｎ−［５−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）−２−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−β−アラ
ニンを水和物（１：４）として得る。融点２１５−２１
７℃（凍結乾燥）。

出発物質［融点＞２３５℃（分解）］は、次のようにし
て製造することができる。

（ａ）５−アミノサリチル酸を、第３ブタノールおよび
水中で、ジ−ｔ−ブチルカーボネートおよびトリエチル
アミンと反応させて５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）サリチル酸を得る。

融点＞２７０℃。ＭＳ：２５３（８、Ｍ）。

（ｂ）アセトン中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウム
で、（ａ）の生成物からベンジル２−（ベンジルオキ
シ）−５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ベンゾエ
ートを得る。融点１１３〜１１５℃。

（ｃ）この化合物を、メタノール性水酸化ナトリウム溶
液でけん化して、２−（ベンジルオキシ）−５−（１−
ｔ−ブトキシホルムアミド）安息香酸を得る。融点１３
６〜１３９℃。

（ｄ）後者の化合物をβ−アラニンメチルエステルとカ
ップリングさせてＮ−［２−（ベンジルオキシ）−５−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ベンゾイル］−β−
アラニンンメチルエステエルを得る。融点１３９〜１４
１℃。

（ｅ）トリフルオロ酢酸中において、（ｄ）の生成物か
らＮ−［５−アミノ−２−（８ベンジルオキシ）ベンゾ
イル］−β−アラニンメチルエステルを得る。融点８０
〜８３℃。

（ｆ）後者の化合物をｐ−アミジノベンゾイルクロライ
ド、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［ｐ−［Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベン
ゾイル］−β−アラニンメチルエステルを得る。融点＞
２７０℃（分解）。ＭＳ：５７５（１４、Ｍ＋Ｈ）。

（ｇ）このエステルを、メタノール−ＴＨＦ中において
水酸化ナトリウム溶液でけん化して、出発物質を得る。

実施例５５ ギ酸４ｍ中のＮ−［４−（ベンジルオキシ）−３−
［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベ
ンズアミド］ベンゾイル］−β−アラニン１７３mgを、
２０℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発し、残
渣を水に懸濁し、アンモニアpH８〜９に調整する。短時
間撹拌した後、混合物を吸引過し、残渣を水で洗浄
し、５０℃で真空乾燥する。水和物（１：１）としてＮ
−［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）−４−（ベンジ
ルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニン１３６mgを得
る。融点＞２５０℃。ＭＳ：４６１（４１、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［融点＞１９０℃（分解）。ＭＳ：５６１（２
９、Ｍ＋Ｈ）］は、実施例５４に記載した操作と同様に
して、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸から、次の
中間体を経て製造することができる。

ａ）３−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）−４−ヒド
ロキシ安息香酸。融点＞１８５℃（分解）、ＭＳ：１９
７（４０、Ｍ−Ｃ_４−Ｈ_８）、 ｂ）ベンジル４−（ベンジルオキシ）−３−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）ベンゾエート、ＭＳ−：４３３
（３、Ｍ）， ｃ）４−（ベンジルオキシ）−３−（１−ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）安息香酸。融点２００〜２０１℃、 ｄ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）ベンゾイル］−β−アラニンメチ
ルエステル。ＭＳ：４２９（５８、Ｍ＋Ｈ）、 ｅ）Ｎ−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ベンゾ
イル］−β−アラニンメチルエステル。融点１２１〜１
２２℃、および ｆ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−［ｐ−［Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］−ベンズアミ
ド］ベンゾル−β−アラニンメチルエステル。融点＞２
６０℃（分解）、ＭＳ：５７５（２９、Ｍ＋Ｈ）。

実施例５６ 実施例５５と同様にして、Ｎ−［３−［ｐ−［Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンブアミド］−４
−ヒドロキシベンゾイル］−β−アラニンから、Ｎ−
［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）−４−ヒドロキシ
ベンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２５３〜２５
５℃（分解）。

出発物質は、エタノールＤＭＦ（２：１）中におけるＰ
ｄ／Ｃ上の接触水素添加によって、Ｎ−［４−（ベンジ
ルオキシ）−３−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミジノ］ベンズアミド］ベンゾイル］−β−アラ
ニンメチルエステルからＮ−［３−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］−４−
ヒドロキシベンゾイル］−β−アラニンメチルエステル
［融点＞１８０℃（分解）。ＭＳ：４８５（７８、Ｍ＋
Ｈ）］を得、後者の化合物ををメタノール性水酸化ナト
リウム溶液中でけん化することによって得られる。

実施例５７ 実施例５５と同様にして、Ｎ−［５−［ｐ−（Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］サリ
チロイル］−β−アラニンから、Ｎ−［５−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）サリチロイル］−β−アラニンを得
る。融点＞２６０℃。ＭＳ：３７１（８、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［融点１８９〜１９５℃（分解）］は、ＤＭＦ
中におけるＰｄ／Ｃ上の接触水素添加によって、Ｎ−
［２−（ベンジルオキシ）−５−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンメチルエステルからＮ−［５−［ｐ
−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズ
アミド］サリチロイル］−β−アラニンメチルエステル
（融点１７７〜１７９℃を得、次に後者の化合物をメタ
ノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化することによ
って得られる。

実施例５８ 実施例３１と同様にして、Ｎ−［ｍ−［３−［１−
［（Ｅ又はＺ）−Ｎ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミジノ］−４−ピペリジニル］プロピオンアミ
ド］ベンゾイル］−β−アラニンから、Ｎ−［ｍ−［３
−（１−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオンアミ
ド］ベンゾイル］−β−アラニントリフルオトアセテー
ト（２：３）を得る。ＭＳ：３９０（３８、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［融点＞１４０℃（分解）］は、Ｎ−［ｍ−
［３−（４−ピペリジニル）プロオピオンアミド］ベン
ゾイル］−β−アラニンおよびＮ，Ｎ′−ビス（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオ尿素から得
られる。

実施例５９ メタノール中の３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［ｍ−［ｐ−［１−（メチルチオ）ホルムイミドイル］
ベンズアミド］ベンゾイル］−Ｌ−アラニンメチルエス
テル沃化水素酸塩の溶液を、実施例３３、（Ｂ）、
（ｈ）に記載した方法と同様な方法で、酢酸アンモニウ
ムと反応させる。無色の個体の形態のＮ−［ｍ−（ｐ−
アミジノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩を得る。収率７１％。融点１１８〜１２０℃（エ
ーテル／イソプロピルエーテル）。ＭＳ：４６９（Ｍ＋
１）^＋。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）４−シアノ安息香酸を、実施例１と同様にして２
−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジ
ンおよびＮ−メチルモルホリンで活性化し、次にＤＭＦ
／ＣＨ_２Ｃｌ_２中において３−アミノ安息香酸と反応さ
せる。無色の結晶の形態でｍ−（ｐ−シアノベンズアミ
ド）安息香酸が得られる。収率：７０％。融点２６７
℃。（酢酸エチル／アセトニトリル）。

（ｂ）ｍ−（ｐ−シアノベンズアミド）安息香酸を、
（ａ）に記載したと同じ方法で活性化し、室温でＤＭＦ
中においてＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅのｐ−トルエ
ンスホネートとカップリングさせる。無色の結晶の形態
の３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−（ｐ−
シアノベンズアミド）ベンゾイル］−Ｌ−アラニンメチ
ルエステルが単離される。収率：６５％融点８３〜８４
℃（ヘキサン）。

（ｃ）（ｂ）のニトリルを、実施例３３、（Ｂ）、
（ｆ）に記載した方法と同様な方法でＨ_２Ｓで処理し、
それによって３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
［ｍ−［ｐ−（チオカルバモイル）−ベンズアミド］ベ
ンゾイル］−Ｌ−アラニンメチルエステルを黄色の個体
として得る。収率：９３％。融点９７〜９９℃（ヘキサ
ン）。

（ｄ）実施例３３、（Ｂ）、（ｇ）と同様にして（ｃ）
のチオアミドと沃化メチルとの反応を行う。黄色の結晶
として３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−
［ｐ−［１−（メチルチオ）−ホルムイミドイル］ベン
ズアミド］ベンゾイル］−Ｌ−アラニンメチルエステル
沃化水素酸塩が得られる。収率：９０％。融点１６７〜
１６９℃（分解、エーテル）。ＭＳ：５００（Ｍ＋１）
^＋。

実施例６０ ＣＨ_２Ｃｌ_２／トリフルオロ酢酸中のＮ−［ｍ−（ｐ−
アミジノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩の溶液を、室温で３時間放置する。溶剤の除去お
よびエタノール／エーテルからの残渣の再結晶化後、無
色の固体の形態の（Ｓ）−３−［ｍ−（ｐ−アミジノベ
ンズアミド）ベンズアミド］−３−（メトキシカルボニ
ル）プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る。収
率：７５％。融点１３２〜１３４℃（分解）。ＭＳ：４
１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６１ メタノール中のＮ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルルボニル）
−Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水素酸塩の溶液を、
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理する。室温で３時間後
に、混合物を１Ｎ塩酸で中和する。析出した生成物、Ｎ
−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンを吸引
去し、高真空中で乾燥する。収率：７５％。融点２１
８〜２２０℃。ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６２ 実施例６０と同様な方法において、Ｎ−［ｍ−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アラニンから、無色の固体として
Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
−Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート（１：２）
を得る。収率：８０％。融点１０７〜１０８℃（Ｅｔ_２
Ｏ、分解）。ＭＳ：３９９（Ｍ＋１）^＋。

実施例６３ ＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ中における（Ｓ）−３−［ｍ−（ｐ
−アミジノベンズアミド）ベンズアミド］−３−（メト
キシカルボニル）プロピオン酸のアンモノリシスによっ
て、溶剤の除去後、無色の固体として（Ｓ）−３−［ｍ
−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンズアミド］−３−
（アミノカルボニル）プロピオン酸を得る。収率：５０
％。融点２４８〜２４９℃（ＭｅＯＨ、分解）。

実施例６４ ピリジニウム塩酸塩の存在下において、実施例３３、
（Ｂ）、（ａ）と同様にして、Ｎ−［Ｎ−（ｍ−アミノ
ベンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエ
ステルと１−アミジノ−４−ピペリジンカルボン酸との
カップリングを行う。通常の処理後に得られた生成物
を、一度にトリフルオロ酢酸／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、
それによって溶剤の蒸発およびメタノール／酢酸エチル
からの再結晶化後、黄色の固体の形態のＮ−［Ｎ−ｍ− （１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド）ベン
ゾイル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ
−アラニントリフルオロアセテートを得る。収率：１１
％（両方の工程にわたって）。融点１５０℃。ＭＳ：５
５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

Ｎ−［Ｎ−（Ｍｍ−アミノベンゾイル）−３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−
Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル［ＭＳ：５１２（Ｍ＋
１）^＋］は、実施例５９、（ａ）に記載した方法で、３
−アミノ安息香酸をＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−
ＯｔＢｕ（Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨとＨ−Ｐｈｅ
−ＯｔＢｕとの縮合とその後の水素添加分解により得ら
れる）とカップリングさせることにより得られる。

実施例６５ 実施例６０と同様にして、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−２−（ｐ−
アミジノフェニル）アセトアミド］ベンゾイル］−３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フ
ェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩
（１：１）のアシドリシスによって、明るい灰褐色の固
体の形態のＮ−［Ｎ−［ｍ−［２−（ｐ−アミジノフェ
ニル）アセトアミド］ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパル
チル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンのトリフルオロア
セテート塩を得る。収率：５１％。融点１６０℃（酢酸
エチル／ヘキサン、分解）。ＭＳ：５６０（Ｍ＋
１）^＋。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）実施例３３、（Ｂ）、（ａ）と同様にして、Ｎ−
［Ｎ−（ｍ−アミノベンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニンｔ−ブチルエステル（実施例６４）を４−シアノ
フェニル酢酸とカップリングさせて、Ｎ−［３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−［２−（ｐ−シアノ
フェニル）アセトアミド］−ベンゾイル］−Ｌ−アラニ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
を得る。収率：６４％。融点９０℃（酢酸エチル／ヘキ
サン）。ＭＳ：６５５（Ｍ＋１）^＋。

（ｂ）実施例３３、（Ｂ）。（ｆ）によって（ａ）の生
成物を加硫化して、黄色の結晶としてＮ−［３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−［２−［ｐ−（チオ
カルバモイル）フェニル］アセトアミド］ベンゾイル］
−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブ
チルエステルを得る。収率：７８％。融点９９℃（酢酸
エチル／ヘキサン、分解）。ＭＳ：６８９（Ｍ＋
１）^＋。

（ｃ）実施例３３、（Ｂ）。（ｇ）と同様にして、
（ｂ）の生成物をメチル化することによって、Ｎ−［３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−［２−［ｐ
−［１−（メチルチオ）ホルムイミドイル］フェニル］
アセトアミド］ベンゾイル］−Ｌ−アラニル］−３−フ
ェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩
を得る。収率：７７％。融点１１５℃（酢酸エチル／ヘ
キサン、分解）。ＭＳ：７０３（Ｍ＋１）^＋。

（ｄ）実施例３３、（Ｂ）、（ｈ）と同様にして、
（ｃ）の生成物のアンモノリシスによって、Ｎ−［Ｎ−
［ｍ−［２−（ｐ−アミジノフェニル）アセトアミド］
ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−
アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエ
ステル沃化水素酸塩を得る。収率：８９％。融点１２５
℃（酢酸エチル／ヘキサン、分解）。ＭＳ：６７２（Ｍ
＋１）^＋。

実施例Ａ 式Ｉの化合物を、以下の組成の錠剤を製造する有効成分
として、それ自体公知の方法で使用することができる。

１錠当り 有効成分 ２００mg 微細結晶性セルロース １５５mg とうもろこし澱粉 ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピル ２０mg メチルセルロース ４２５mg 実施例Ｂ 式Ｉの化合物を、以下の組成を有するカプセルを製造す
る有効成分として、それ自体公知の方法で使用すること
ができる。

１カプセル当り 有効成分 １００．０mg とうもろこし澱粉 ２０．０mg ラクトース ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＲ Ｃ０７Ｃ 231/12 237/42 7106−4Ｈ 249/00 257/22 8318−4Ｈ 277/08 7188−4Ｈ 279/14 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/34 9165−4Ｃ 211/98 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 1/06 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー ‐4402 フレンケ ンドルフ、クヴェレンヴェク 10 (72)発明者 アルノルド・ツルツェシアーク ドイツ連邦共和国、ショップハイム デー ‐7860、タルシュトラッセ 54 (72)発明者 トーマス・ウェルレル スイス国、ツェーハー ‐4058 バーゼ ル、リーエンリング 71

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、 Ｒ^１は、式 -C(H、R^a)-(CH₂)_n-NH-R^b （Ｒ−１） -[(T)₁または₀]-C₆H₄-CH₂NH-R^C （Ｒ−２） -[(T)₁または₀]-C₆H₄-[(NH)₁または₀]-C(NH)NH₂（Ｒ−３） であり、 Ｒ^ａは、Ｈ、ＮＨ_２、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ_１−４−アルキ
   ル、−ＮＨ−Ｚ又は−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ_２
   ＣＨ_２ＮＨ−Ｙであり、ｎは１〜６であるか、又は、Ｒ
   ^ａがＨである場合は、ｎは０であってもよく、 ＹはＨ、Ｂｏｃ又はＺであり、 Ｒ^ｂは、Ｈ、アミジノ又は−Ｃ（ＮＨ）−（ＣＨ_２）
   _０−３−ＣＨ_３であり、 Ｒ^Ｃは、Ｈ又はアミジノであり、 Ｔは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（Ｈ、
   Ｒ^ｄ）−ＣＨ_２−であり、 Ｒ^ｄは、Ｒ^ａと同じ意義を有するか、又は−ＮＨＣＯ−
   フェニル、−ＮＨＣＯ−フェニレン−Ｎ_３又は−ＮＨＳ
   Ｏ_２−アリールであり、 Ｒ^ｅは、Ｈ又はアミジノであり、 Ｒ^３は、Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＲ^ｆ、−ＣＯＯＲ^ｇ
   又はアリールであり、 Ｒ^ｆは、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸
   残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Ｒ^ｇは、Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｎ
   Ｈ_２、−ＮＨＣＯ−フェニレン−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣＯ
   （ＣＨ_２）_１−４−ＣＯＯＨ、ＯＲ^ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２
   ＯＲ^ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ｈ又は−
   ＣＨ_２ＣＯＯＲ^ｈであり、 Ｒ^ｈは、Ｈ又は低級アルキルである の化合物ならびにその水和物、溶媒和物および生理学的
   に使用し得る塩。
2. 【請求項２】式 ［式中、Ｒ^１１は請求項１に定義した基Ｒ−１、Ｒ−
   ２、Ｒ−３、Ｒ−４又はＲ−５の基［場合によっては存
   在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ基は保護された
   形態で存在していてもよい］を示し、Ｒ^４は、水素又は
   容易に開裂できるエステル基であり、Ｒ^２およびＲ
   ^３は、請求項１に示した意義を有し、分子は少なくとも
   １個の容易に開裂できるエステル基又は保護されたアミ
   ノ、アミジノ又はグアニジノ基を含有する］ で示される化合物。
3. 【請求項３】請求項１記載の式Ｉの化合物および薬学的
   担体物質を含有する血栓症、発作、心筋梗塞、動脈硬化
   症、炎症および癌の治療又は予防用の薬学的製剤。