ES2573286T3

ES2573286T3 - Cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio y un procedimiento para su preparación

Info

Publication number: ES2573286T3
Application number: ES13724564.3T
Authority: ES
Inventors: Filya Zhebrovska; Grygorii Kostiuk; Mykhailo Vanat; Viktor Margitych
Original assignee: Farmak Int Holding GmbH; Farmak International Holding GmbH
Current assignee: Farmak Int Holding GmbH; Farmak International Holding GmbH
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2016-06-07
Anticipated expiration: 2033-05-16
Also published as: WO2013170901A1; EA201492161A1; BR112014028576A2; UA110889C2; CA2873977C; PL2850063T3; IN2014DN10683A; KR20150013124A; JP2015517513A; US20140357677A1; CN104321312A; EA025409B1; BR112014028576B1; EP2850063B1; EP2850063A1; KR101777561B1; US20170037011A1; WO2013171307A1; CA2873977A1; US9493416B2

Abstract

Un procedimiento para la preparación de cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio que comprende la siguiente etapa: cuaternización del átomo de anillo de piridinio de bencilamida de ácido isonicotínico con clorometano según el siguiente esquema de reacción**Fórmula**

Description

DESCRIPCION

Cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio y un procedimiento para su preparacion Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de cloruro de N-metil-4- 5 bencilcarbamidopiridinio, al compuesto obtenido mediante este procedimiento, a composiciones farmaceuticas que comprenden este compuesto y a dichos compuesto o composiciones farmaceuticas para el uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades virales.

Antecedentes de la invencion

El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio (tambien denominado en la presente "FAV00A-Cl") es una nueva 10 forma salina del farmaco amizon que es yoduro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio (tambien denominado en la presente "FAV00A-Io"). Las sales farmaceuticamente aceptables de carbabenzpirida tienen propiedades farmacologicas valiosas.

Su principal propiedad es el tratamiento y la prevencion de infecciones virales, mas espedficamente las provocadas 15 por virus de la gripe A.

Para el uso farmaceutico, es de gran interes tener una sustancia muy pura. Ademas, es aconsejable usar un procedimiento industrial estable, robusto y ampliable a escala que de como resultado una calidad muy constante del producto que debe ser adecuado para formulaciones farmaceuticas.

20 Descripcion de la tecnica anterior

El amizon se describe, por ejemplo, en el documento SU 58612 (1975) que describe la smtesis de carbabenzpirida con propositos farmaceuticos, pero en esta referencia no hay una descripcion suficiente de como obtener el farmaco de un modo reproducible.

25 El amizon se describe adicionalmente en Nesterova y cols.: "Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative", ANTIVIRAL RESEARCH, EL-SEVIER BV, NL, Vol. 78, N° 2, 19 de marzo de 2008, pagina A61, XP022541825 y Bukhtiarova T. A. y cols.: "Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, SPRINGER NEW YORK LLC, US, Vol. 31, N° 11, 1 de enero de 1997, paginas 597-599.

30

De nuevo, estas referencias divulgan amizon solo en forma no definida.

Una nueva forma morfologica, es decir, la forma cristalina a de amizon, se describe en las solicitudes de patente en tramitacion junto con la presente del solicitante WO 2011/158058 y WO 2011/157743. Aunque esta nueva forma 35 morfologica muestra un mejor perfil de disolucion en comparacion con la susodicha forma de amizon de la tecnica anterior, su perfil de liberacion todavfa necesita mejorarse en un intento de proporcionar una formulacion que se disuelva rapidamente.

Asf, el problema tecnico subyacente a la presente invencion es proporcionar una nueva sal de N-metil-4- 40 bencilcarbamidopiridina que tenga un perfil de liberacion mejorado en comparacion con las susodichas formas de la tecnica anterior de yoduro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio.

Sumario de la invencion

El objetivo anterior se alcanza al proporcionar una nueva sal, a saber la sal de cloruro de N-metil-4- bencilcarbamidopiridina, mediante un procedimiento que comprende la siguiente etapa: cuaternizacion del atomo del 45 anillo de piridinio de bencilamida de acido isonicotmico con clorometano segun el siguiente esquema de reaccion

imagen1

Bencilamida de acido Clorometano isonicotinico

imagen2

I

ch3

Cloruro de N-Metil-4-

bencilcarbamidopiridinio

(FAVOOA-CI)

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 muestra una vista del cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio a partir de la estructura cristalina que muestra el esquema de numeracion empleado. Se muestran elipsoides de desplazamiento atomico anisotropo para 5 los atomos que no son de hidrogeno el nivel de probabilidad de 50%. Los atomos de hidrogeno se presentan con un radio arbitrariamente pequeno.

Las Figuras 2, 4 y 6 muestran el perfil de liberacion de cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio contenido en capsulas en una cantidad de 370,6 mg.

Las Figuras 3, 5 y 7 muestran el perfil de disolucion tanto de las susodichas capsulas de cloruro de N-metil-4- 10 bencilcarbamidopiridinio como de capsulas que contienen la sal de yoduro correspondiente en una cantidad de 500 mg.

Descripcion detallada de la invencion

Segun se menciona anteriormente, segun un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio que comprende la siguiente etapa: 15 cuaternizacion del atomo de anillo de piridinio de bencilamida de acido isonicotinico con clorometano segun el siguiente esquema de reaccion

imagen3

La reaccion se puede llevar a cabo en diversos disolventes organicos. Preferiblemente, se usan disolvente polares seleccionados de 2-propanol, etanol acuoso y acetonitrilo.

Ademas de los susodichos disolventes polares, se pueden mencionar acetona y alcoholes distintos al etanol.

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Segun una realizacion preferida de la presente invencion, se usa como un disolvente polar etanol acuoso que comprende agua en una cantidad de 1 - 20%.

La reaccion de los ingredientes en etanol al 96% es la mas adecuada para la fabricacion de FAV00A-Cl a escala industrial. El etanol al 96% es un disolvente mas economico en comparacion con el 2-propanol y el acetonitrilo, y tambien menos toxico. Ademas, la reaccion en etanol al 96% se realiza a una presion inferior frente al acetonitrilo y usando cantidades inferiores de clorometano (1,5 mol de clorometano por 1 mol de bencilamida de acido isonicotmico) en comparacion con el 2-propanol (2 mol de clorometano por 1 mol de bencilamida de acido isonicotmico). La sustancia FAV00A-Cl resultante de la reaccion en etanol al 96% es relativamente pura para un producto de calidad tecnica - las mezclas son solo hasta 0,5%, y el rendimiento de la reaccion es relativamente alto, es decir, aproximadamente 80%.

En general, la reaccion entre la bencilamida de acido isonicotmico y el clorometano se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 50 - 120°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 80 - 100°C.

Habitualmente, la reaccion se lleva a cabo en un autoclave bajo una presion en el intervalo de 0,1 - 1 MPa (1 - 10 bar), sin embargo, el cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio tambien se puede preparar segun la presente invencion sin aplicacion de presion. En este caso, la reaccion se lleva a cabo preferiblemente en acetonitrilo con calentamiento y paso permanente de clorometano gaseoso a traves de la mezcla de reaccion sin aplicacion de presion, es decir la reaccion se lleva a cabo bajo presion normal o atmosferica.

El tiempo de reaccion esta habitualmente en el intervalo de 1 - 20 h y preferiblemente en el intervalo de 12 -16 h.

La relacion molar entre la bencilamida de acido isonicotmico y el clorometano esta habitualmente en el intervalo de 1 - 2, preferiblemente 1 - 1,5, pero depende del disolvente usado. Segun se menciona anteriormente, se pueden usar cantidades bajas de clorometano (1,5 mol de clorometano por 1 mol de bencilamida de acido isonicotmico) en el caso del etanol al 96% en comparacion con el uso de 2-propanol (2 mol de clorometano por 1 mol de bencilamida de acido isonicotmico).

El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio producido mediante la reaccion con clorometano se puede purificar adicionalmente mediante recristalizacion, preferiblemente en etanol al 96%. Al hacer esto, se puede obtener un producto final que tiene un nivel de impurezas menor de 0,5%. En particular, se puede obtener cloruro de N-metil-4- bencilcarbamidopiridinio que tiene menos de o igual a 0,05% de bencilamida de acido isonicotmico.

Dependiendo del nivel de impurezas contenidas en el cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio, su temperatura de fusion esta en el intervalo de 193°C a 205°C. Los productos mas puros obtenidos en los ejemplos de trabajo mostrados posteriormente en la presente tienen un punto de fusion estrecho en el intervalo de 198°C a 203°C.

Finalmente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende la nueva forma salina, es decir la forma de cloruro, de N-metil-4-bencilcarbamidopiridina.

Estas composiciones pueden estar en forma de capsula que comprende el ingrediente activo en una cantidad de 0,01 a 100% en peso.

Tales composiciones farmaceuticas son utiles en el tratamiento o la prevencion de enfermedades virales. Tales enfermedades virales incluyen gripe y enfermedades seudogripales provocadas por infeccion viral respiratoria.

La presente invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos.

Parte experimental Ejemplos

Ejemplo 1. Se enfriaron 260 ml de 2-propanol hasta 2 - 4°C en un matraz de vidrio. Se disolvieron a esta temperatura 30,5 g (0,6 M) de clorometano. Se cargaron a un autoclave 64 g (0,3 M) de bencilamida de acido isonicotmico, 90 ml de 2-propanol enfriado y solucion de 2-propanol saturada con clorometano. El autoclave se cerro y se calento hasta 100°C. La mezcla se incubo durante 5 horas a esta temperatura. Despues de eso, la mezcla se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de vidrio y se enfrio hasta 0 - 2°C. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 60 ml de 2-propanol enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 74 g (el rendimiento comprendfa 95% basado en la bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

Ensayo - 99,17%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,8%

Temperatura de fusion - 196,3 - 200,7°C

Ejemplo 2. Se enfriaron 500 ml de etanol al 96% hasta 2 - 4°C en un matraz de vidrio. Se disolvieron a esta 5 temperatura 65 g (1,29 M) de clorometano. Se cargaron a un autoclave 181,91 g (0,86 M) de bencilamida de acido isonicotmico y solucion de etanol al 96% saturada con clorometano. El autoclave se cerro y se calento hasta 100°C. La mezcla se incubo durante 5 horas a esta temperatura. Despues de eso, la mezcla se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de vidrio y se enfrio hasta 0 - 2°C. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 50 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se 10 seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion -182,2 g (el rendimiento comprendfa 81% basado en la bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

Ensayo - 99,2%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,5%

15 Temperatura de fusion - 200,9 - 201,3°C

Ejemplo 3. Se enfriaron 260 ml de acetonitrilo hasta 2 - 4°C en un matraz de vidrio. Se disolvieron a esta temperatura 43,91 g (0,87 M) de clorometano. Se cargaron a un autoclave 122,89 g (0,58 M) de bencilamida de acido isonicotmico, 300 ml de acetonitrilo enfriado y solucion de acetonitrilo saturada con clorometano. El autoclave se cerro y se calento hasta 100°C. La mezcla se incubo durante 3 horas a esta temperatura. Despues de eso, la 20 mezcla se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de vidrio y se enfrio hasta 0 - 2°C. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 100 ml de acetonitrilo fno. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 113 g (el rendimiento comprendfa 75% basado en la bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

25 Ensayo-100,7%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,07%

Temperatura de fusion - 187,4 - 201,4°C

Ejemplo 4. Se enfriaron 210 ml de etanol al 96% hasta 2 - 4°C en un matraz de vidrio. Se disolvieron a esta temperatura 28,86 g (0,57 M) de clorometano. Se cargaron a un autoclave 80,78 g (0,28 M) de bencilamida de acido 30 isonicotmico y solucion de etanol al 96% saturada con clorometano. El autoclave se cerro y se calento hasta 100°C.

La mezcla se incubo durante 4 horas a esta temperatura. Despues de eso, la mezcla se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de vidrio y se enfrio hasta 0 - 2°C. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 40 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 71,1 g (el rendimiento comprendfa 72% basado en la 35 bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

Ensayo - 97,74%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,5%

Temperatura de fusion - 201,4°C

40 Ejemplo 5. Se enfriaron 260 ml de etanol al 96% hasta 2 - 4°C en un matraz de vidrio. Se disolvieron a esta temperatura 37,45 g (0,74 M) de clorometano. Se cargaron a un autoclave 104,8 g (0,49 M) de bencilamida de acido

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isonicotmico y solucion de etanol al 96% saturada con clorometano. El autoclave se cerro y se calento hasta 100°C. La mezcla se incubo durante 5 horas a esta temperatura. Despues de eso, la mezcla se enfrio por s^ misma hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de vidrio y se enfrio hasta 0 - 2°C. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 30 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 105,27 g (el rendimiento comprendfa 82% basado en la bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

Ensayo - 99,2%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,5%

Temperatura de fusion - 201,1°C

Ejemplo 6. Se enfriaron 540 ml of etanol al 96% hasta 2 - 4°C en un matraz de vidrio. Se disolvieron70 g (1,37 M) de clorometano a esta temperatura. Se cargaron a un autoclave 196 g (0,92 M) de bencilamida de acido isonicotmico y solucion de etanol al 96% saturado con clorometano. El autoclave se cerro y se calento hasta 100°C. La mezcla se incubo durante 7 horas a esta temperatura. Despues de eso, la mezcla se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de vidrio y se enfrio hasta 0 - 2°C. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 70 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 193,5 g (el rendimiento comprendfa 79% basado en la bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

Ensayo-91,1%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,5%

Temperatura de fusion - 201,3°C

Ejemplo 7. Se cargaron a un matraz de vidrio 30 g FAV00A-Cl de calidad tecnica, 45 ml de etanol al 96% y 0,45 g de carbon vegetal activado. La mezcla se calento hasta ebullicion y se incubo durante 30 minutes. El carbon vegetal se separo por filtracion. La solucion se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, se enfrio hasta 0 - 2°C y se incubo durante 3 horas a esa temperatura. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 10 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 26,12 g (el rendimiento comprendfa 87% basado en el FAV00A-Cl de calidad tecnica).

Parametros analtticos:

Ensayo -101,18%

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,12%

Temperatura de fusion - 201,4°C

Ejemplo 8. Se cargaron a un matraz de vidrio 117,93 g de FAV00A-Cl de calidad tecnica, 205,5 ml de etanol al 96% y 2 g of carbon vegetal activado. La mezcla se calento hasta ebullicion y se incubo durante 30 minutos. El carbon vegetal se separo por filtracion. La solucion se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, se enfrio hasta 0 - 2°C y se incubo durante 3 horas a esa temperatura. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 40 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 94,6 g (el rendimiento comprendfa 80% basado en el FAV00A-Cl de calidad tecnica).

Parametros analtticos:

Ensayo - 99,21 %

Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,2%

Temperatura de fusion - 199,6°C

Ejemplo 9. Se cargaron a un matraz de vidrio 547,5 g de FAV00A-CI de calidad tecnica, 925 ml of etanol al 96% and 9,25 g of carbon vegetal activado. La mezcla se calento hasta ebullicion y se incubo durante 30 minutes. El carbon vegetal se separo por filtracion. La solucion se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, 5 se enfrio hasta 0 - 2°C y se incubo durante 3 horas a esa temperatura. El sedimento se separo por filtracion y se enjuago sobre el filtro con 150 ml de etanol al 96% enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 433 g (el rendimiento comprendfa 79% basado en el FAV00A-Cl de calidad tecnica).

Parametros analtticos:

Ensayo - 100,44%

10 Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,02%

Temperatura de fusion - 198,9°C

Tambien se ha desarrollado un metodo para la preparacion de FAV00A-Cl sin aplicacion de presion. La reaccion se lleva a cabo en acetonitrilo con calentamiento y paso permanente de clorometano gaseoso a traves de la mezcla de reaccion.

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Ejemplo 10. Se cargaron a un matraz de vidrio 200 ml de acetonitrilo y 42,26 g de bencilamida de acido isonicotmico. La mezcla se calento hasta 60°C. Se hizo pasar permanentemente clorometano gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante 10 horas a esta temperatura. La solucion se enfrio por sf misma hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, se enfrio hasta 0 - 2°C y se incubo durante 3 horas a esa temperatura. El sedimento se separo por 20 filtracion y se enjuago sobre el filtro con 40 ml de acetonitrilo enfriado. El sedimento se seco a temperatura ambiente durante 24 horas. Produccion - 18,1 g (el rendimiento comprendfa 35% basado en la bencilamida de acido isonicotmico).

Parametros analtticos:

Ensayo -100,6%

25 Impurezas - bencilamida de acido isonicotmico - 0,02%

Temperatura de fusion - 200 - 202,1 °C

A continuacion, se tomo una muestra del cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio preparado en los susodichos ejemplos (que esta indicada en lo siguiente "Muestra N° 2") para obtener la informacion de la estructura cristalina para este compuesto.

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Las constantes finales de la celdilla se muestran posteriormente: a = 14,5489(5) A, b = 5,7837(2) A, c = 17,0030(6), a = 90°, R = 114,935(2)°, y = 90°;

volumen = 1297,38(8) A. Residuos finales: R1 [para 2481 I>2 o(I)] = 3,10% wR2 [para los 2984 datos] = 8,28% Informacion experimental para la Muestra N° 2

35 Un prisma blanco de C14H15IN2O, dimensiones aproximadas 0,10 mm x 0,10 mm x 0,10 mm, se uso para el analisis cristalografico de rayos X. Los datos de intensidad de rayos X se midieron a 100(2) K en un sistema Bruker SMART APEX II equipado con un monocromador de grafito y un tubo sellado de foco fino MoKa (A = 0,71073A) manipulado a una potencia de 1250 W (50 kV, 25 mA). El detector se puso a una distancia de 40 mm desde el cristal. Se recogieron 691 imagenes con una anchura de barrido de 0,75° en w. Todas las imagenes se recogieron con un 40 tiempo de exposicion de 20 s/imagen. El tiempo de recogida de datos total era 7 horas. Las imagenes se integraron, se aumentaron a escala y se fusionaron con el paquete de software Bruker SAINT usando un algoritmo de integracion de imagenes estrechas. La integracion de los datos usando una celdilla no restringida (triclmica) dio un total de 16473 reflexiones (24,19 datos por imagen de promedio) hasta un angulo 0 maximo de 30,509° (resolucion 0,7 A), de las que 8050 eran independientes. Las constantes finales de la celdilla de a = 5,78366(10)A, b = 45 14,54887(23)A, c = 17,00299(28)A, a = 114,9354(9)°, p = 90,0462(10)°, y = 89,9763(10)°, volumen de la celdilla =

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1297,36(4)A3 se basan en el refinado de los centroides XYZ de 6226 reflexiones, se seleccionan sobre los criterios I>20o(I) en un intervalo de 3,09° < 0 < 30,60°. El analisis de los datos mostro un declive insignificante durante la recogida de datos. Se recogieron datos para los efectos de absorcion usando la tecnica de barrido multiple (SADABS). Los coeficientes de transmision mmimo y maximo calculados (basado en el tamano del cristal) son 0,6022 y 0,7461. Se realizaron fusiones restringidas a la simetna del conjunto de datos (grupo espacial monoclmico N° 14 en las Tablas Internacionales de Cristalograffa, Volumen A; Rsym = 0,036, Rn = 0,0377, Rsigma = 0,0297) con la subrutina XPREP del paquete Bruker SHELXTL. El tratamiento adicional de aumento a escala, promediado y estadfstico de las reflexiones se llevo a cabo mediante algoritmos de Blessing, se implementaron en el codigo SORTAV para rechazar violaciones de ausencia sistematicas, equivalentes inconsistentes y reflexiones afectadas por la detencion del rayo mediante una evaluacion estadfstica del conjunto de datos inicial. La estructura se resolvio en el grupo espacial no centrosimetrico P2(1)/n, con Z = 4 para la unidad de formula, C-mH-^CI^O con el software SIR-92 (los 18 atomos distintos de hidrogeno se encontraron en sus posiciones correctas, R = 7,94%) refinado usando el codigo SHELXL-97, segun se implementaba en el paquete de software Bruker SHELXTL (Version 6.1.4). El refinado minimocuadratico final de la matriz completa anisotropa sobre F2 con 172 (se refinaron todos los atomos de hidrogeno, excepto los que estaban en los grupos metilo) variables convergio en R1 = 3,10%, para los datos observados y wR2 = 8,27% para todos los datos. Refinado de F2 contra todas las reflexiones. El factor R ponderado (indicado como wR) y la idoneidad del ajuste (indicada como S) se basan en F2, los factores R convencionales (indicados como R) se basan en F, con F fijado a cero para F2 negativo. La expresion liminar de F2 > 2a (F2) se usa solo para calcular factores R (gt) etc. y no es importante para la eleccion de las reflexiones para el refinado. Los factores R basados en F2 son estadfsticamente aproximadamente dos veces mayores que los basados en F, y los factores R basados en todos los datos seran incluso mayores. La idoneidad de ajuste era 1,043. El pico mayor en la smtesis final de densidad electronica por diferencia era 0,40 e"/A3 y el hueco mas grande era -0,49 e"/A3 con una desviacion de RMS de 0,05 e/A3 observada en la proximidad de atomos Cl1 y se podfa considerar como un error de truncamiento (desplazamiento) de la smtesis por diferencia de Fourier. Basandose en el modelo final, la densidad calculada era 1,345 g/cm3 y F(000) = 552e-.

Todas las desviaciones estandar estimadas (aqrn y posteriormente indicadas como d. e. e.), excepto una en el angulo diedrico entre dos pianos minimocuadraticos) se estiman usando la matriz de covarianza completa. Las d. e. e. de las celdilla se tienen en cuenta individualmente en la estimacion de d. e. e. en distancias, angulo y angulos de torsion; las correlaciones entre d. e. e. en los parametros de las celdilla solo se usan cuando se definen por simetna cristalina. Un tratamiento aproximado (isotropico) de las d. e. e. de las celdillas se usa para estimar d. e. e. que implican pianos minimocuadraticos.

Referencias

Blessing, R. H. (1987). Cryst. Rev. 1, 3-58.

Blessing, R. H. (1989). J. Appl. Cryst. 22, 396-397.

Bruker (2007). APEX2, SAINT-Plus. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.

Bruker (2001). SADABS. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.

Altomare, A., Cascarano, G., Giacovazzo, C., Guagliardi, A., Burla, M. C., Polidori, G. & Camalli, M. (1994). J. Appl. Cryst. 27, 435.

Codigo de identificacion: Muestra N° 2

Formula empmica: (C6H5)(CH2)(NH)(CO)(C5H4N)(CH3)+Cl-

Peso formula: 260,72

Temperature: 100(2) K

Difractometro: Bruker SMART APEX 11

Fuente de radiacion: tubo sellado de foco fino, MoKa

Potencia del generador: 1250 W (50 kV, 25 mA)

Distancia al detector: 40 mm

Metodo de recogida de datos: barridos w

Intervalo de 0 para la recogida de datos: 2,38 a 30,68°

Longitud de onda: 0,71073 A

Variacion durante la recogida de datos: Declive insignificante

Correccion de la absorcion: Semiempmca a partir de equivalentes

Transmision max. y mm.: 0,9 y 0,3449

Sistema cristalino: Monoclmico

Grupo espacial: P2-i/n

Dimensiones de la celdilla unitaria: a = 14,5489(5) A Q II CD O o

: b = 5,7837(2) A p= 114,935(2)°

: c = 17,0030(6) A Y= 90°

Volumen: 1297,38(8)A3

Z: 4

Densidad (calculada): 1,345 g/cm3

Coeficiente de absorcion: 0,28 mm-1

F(000): 552

Tamano del cristal: 0,10 x 0,10 x 0,10 mm3

Intervalo de 0 para la recogida de datos: 3,09 a 30,56°.

Intervalos de los indices: -20<h<20, -8<k<8, -24</<24

Reflexiones recogidas: 16473

Reflexiones independientes: 2984 [R(int) = 0,037]

Terminacion hasta 0 = 27,5°: 99,9 %

Metodo de refinado: Mmimos cuadrados de matriz completa sobre F2

Tecnica de resolucion de la estructura: metodos directos

Programa de resolucion de la estructura: SIR-92 (Sheldrick, 2008)

Tecnica de refinado: M^nimos cuadrados de matriz completa sobre F2

Programa de refinado: SHELXL-97 (Sheldrick, 2008)

Funcion minimizada: Iw(Fo2-Fc2)2

Datos / restricciones / parametros: 2984 / 0 / 172

Idoneidad de ajuste sobre F2: 1,043

indices R finales [/>2o(/)]: R1 = 0,0310, wR2 = 0,0784

fndice R (todos los datos): R1 = 0,0405, wR2 = 0,0828

Mayor dif. pico y hueco: 0,402 y-0,390 e A'3

Tabla 2. Coordenadas atomicas (*104) y parametros de desplazamiento isotropo equivalentes (A2*10‘3) para la Muestra N° 2. Ueq se define como un tercio de la traza del tensor U ortogonalizado.

: X y z Ueq

Cl(1): 9537(1) -2776(1) -1617(1) 24(1)

C(1): 8802(1) 7050(2) 2280(1) 15(1)

C(3): 8566(1) 4373(2) 3267(1) 19(1)

C(7): 8707(1) 7751(2) 1391(1) 18(1)

C(2): 8484(1) 4914(2) 2443(1) 17(1)

C(4): 8965(1) 5963(2) 3933(1) 20(1)

C(6): 9205(1) 8638(2) 2954(1) 17(1)

C(5): 9281(1) 8106(3) 3775(1) 21(1)

N(1): 8491(1) 5830(2) 794(1) 18(1)

C(8): 7555(1) 5401(2) 199(1) 16(1)

C(9): 7418(1) 3259(2) -344(1) 16(1)

C(13): 6253(1) 617(2) -1357(1) 17(1)

C(11): 7990(1) 189(3) -964(1) 21(1)

C(12): 6435(1) 2497(2) -822(1) 17(1)

C(10): 8206(1) 2058(3) -417(1) 21(1)

O(1): 6818(1) 6636(2) 65(1) 23(1)

N(2): 7028(1) -488(2) -1426(1) 16(1)

C(14): 6801(1) -2442(2) -2039(1) 20(1)

C(1)-C(2): 1,3873(19)

C(1)-C(6): 1,3902(18)

C(1)-C(7): 1,5140(18)

C(3)-C(4): 1,381(2)

C(3)-C(2): 1,3914(19)

C(3)-H(3): 0,9500

C(7)-N(1): 1,4477(17)

C(7)-H(7A): 0,9900

C(7)-H(7B): 0,9900

C(2)-H(2): 0,9602

C(4)-C(5): 1,387(2)

C(4)-H(4): 0,9609

C(6)-C(5): 1,3881(19)

C(6)-H(6): 0,9755

C(5)-H(5): 0,9761

N(1)-C(8): 1,3343(17)

N(1)-H(1N): 0,8579

C(8)-O(1): 1,2269(16)

C(8)-C(9): 1,5068(18)

C(9)-C(12): 1,3855(18)

C(9)-C(10): 1,3907(19)

C(13)-N(2): 1,3423(17)

C(13)-C(12): 1,3706(19)

C(13)-H(13): 0,9244

C(11)-N(2): 1,3430(17)

C(11)-C(10): 1,374(2)

C(11)-H(11): 0,9356

C(12)-H(12): 0,9501

C(10)-H(10): 0,9465

N(2)-C(14): 1,4778(17)

C(14)-H(14A): 0,9800

C(14)-H(14B): 0,9800

C(14)-H(14C): 0,9800

C(2)-C(1)-C(6): 119,00(12)

C(2)-C(1)-C(7): 122,65(12)

C(6)-C(1)-C(7): 118,34(12)

C(4)-C(3)-C(2): 120,25(13)

C(4)-C(3)-H(3): 119,9

C(2)-C(3)-H(3): 119,9

N(1)-C(7)-C(1): 113,37(11)

N(1)-C(7)-H(7A): 108,9

C(1)-C(7)-H(7A): 108,9

N(1)-C(7)-H(7B): 108,9

C(1)-C(7)-H(7B): 108,9

H(7A)-C(7)-H(7B): 107,7

C()-C(2)-C(3): 120,43(13)

C(1)-C(2)-H(2): 119,8

C(3)-C(2)-H(2): 119,8

C(3)-C(4)-C(5): 119,71(13)

C(3)-C(4)-H(4): 120,1

C(5)-C(4)-H(4): 120,1

C(5)-C(6)-C(1): 120,60(13)

C(5)-C(6)-H(6): 119,7

C(1)-C(6)-H(6): 119,7

C(4)-C(5)-C(6): 120,01(13)

C(4)-C(5)-H(5): 120,0

C(6)-C(5)-H(5): 120,0

C(8)-N(1)-C(7): 121,64(11)

C(8)-N(1)-H(1N): 119,8

C(7)-N(1)-H(1N): 117,2

O(1)-C(8)-N(1): 124,45(12)

O(1)-C(8)-C(9): 119,06(12)

N(1)-C(8)-C(9): 116,48(11)

C(12)-C(9)-C(10): 118,34(12)

C(12)-C(9)-C(8): 117,23(11)

C(10)-C(9)-C(8): 124,38(12)

N(2)-C(13)-C(12): 120,07(12)

N(2)-C(13)-H(13): 120,0

C(12)-C(13)-H(13): 120,0

N(2)-C(11)-C(10): 120,63(12)

N(2)-C(11)-H(11): 119,7

C(10)-C(11)-H(11): 119,7

C(13)-C(12)-C(9): 120,31(12)

C(13)-C(12)-H(12): 119,8

C(9)-C(12)-H(12): 119,8

C(11)-C(10)-C(9): 119,46(13)

C(11)-C(10)-H(10): 120,3

C(9)-C(10)-H(10): 120,3

C(13)-N(2)-C(11): 121,16(12)

C(13)-N(2)-C(14): 118,68(11)

C(11)-N(2)-C(4): 120,14(11)

N(2)-C(14)-H(14A): 109,5

N(2)-C(14)-H(14B): 109,5

H(14A)-C(14)-H(14B): 109,5

N(2)-C(14)-H(14C): 109,5

H(14A)-C(14)-H(14C): 109,5

H(14B)-C(14)-H(14C): 109,5

Tabla 4. Parametros de desplazamiento anisotropo (A2*103) para la Muestra N° 2. El exponente del factor de desplazamiento anisotropo toma la forma: -2n2|h2a*2U” + ...+2hka*b*U12

: U11 U22 U33 U23 U13 U12

Cl(1): 15(1) 28(1) 25(1) -9(1) 5(1) 3(1)

C(1): 9(1) 16(11) 17(1) -1(1) 3(1) 3(1)

C(3): 14(1) 17(1) 26(1) 1(1) 9(1) 0(1)

C(7): 19(1) 16(1) 17(1) -2(1) 5(1) -1(1)

C(2): 13(1) 16(1) 20(1) -4(1) 4(1) -1(1)

C(4): 17(1) 25(1) 18(1) 0(1) 8(1) 1(1)

C(6): 14(1) 16(1) 20(1) -2(1) 5(1) -1(1)

C(5): 19(1) 22(1) 19(1) -7(1) 6(1) -2(1)

N(1): 15(1) 20(1) 16(1) -3(1) 3(1) 3(1)

C(8): 17(1) 18(1) 13(1) 1(1) 6(1) 2(1)

C(9): 16(1) 19(1) 11(1) 2(1) 4(1) 2(1)

C(13): 13(1) 20(1) 16(1) 2(1) 4(1) 0(1)

C(11): 14(1) 26(1) 20(1) -4(1) 6(1) 4(1)

C(12): 14(1) 20(1) 16(1) 3(1) 6(1) 3(1)

C(10): 12(1) 29(1) 19(1) -6(1) 4(1) 1(1)

O(1): 18(1) 23(1) 22(1) -3(1) 4(1) 7(1)

N(2): 16(1) 16(1) 13(1) 1(1) 5(1) 1(1)

C(14): 21(1) 18(1) 19(1) -4(1) 6(1) 0(1)

Tabla 5. Coordenadas de hidrogeno (*104) y parametros de desplazamiento isotropo (A2*103) para la Muestra N° 2.

: X y z Ueq

H(3): 8347 2906 3373 22

H(7A): 8158 8909 1144 22

H(7B): 9347 8494 1453 22

H(2): 8206(5) 3800(20) 1984(8) 21

H(4): 9022(1) 5585(7) 4502(10) 24

H(6): 9438(4) 10140(30) 2848(2) 21

H(5): 9557(5) 9240(20) 4242(8) 25

H(13): 5596(12) 110(10) -1672(6) 20

H(11): 8519(10) -620(15) -1017(1) 25

H(12): 5885(10) 3282(14) -778(1) 20

H(10): 8887(13) 2524(9) -92(6) 25

H(1N): 8955 4802 907 24

H(14A): 6428 -1875 -2633 31

H(14B): 6390 -3589 -1908 31

H(14C): 7437 -3158 -1982 31

C(2)-C(1)-C(7)-N(1): -14,13(18)

C(6)-C(1)-C(7)-N(1): 167,23(11)

C(6)-C(1)-C(2)-C(3): 0,18(19)

C(7)-C(1)-C(2)-C(3): -178,45(12)

C(4)-C(3)-C(2)-C(1): 0,0(2)

C(2)-C(3)-C(4)-C(5): 0,2(2)

C(2)-C(1)-C(6)-C(5): -0,61(19)

C(7)-C(1)-C(6)-C(5): 178,08(12)

C(3)-C(4)-C(5)-C(6): -0,6(2)

C(1)-C(6)-C(5)-C(4): 0,8(2)

C(1)-C(7)-N(1)-C(8): 99,85(14)

C(7)-N(1)-C(8)-O(1): 4,8(2)

C(7)-N(1)-C(8)-C(9): -176,01(11)

O(1)-C(8)-C(9)-C(12): -14,97(18)

N(1)-C(8)-C(9)-C(12): 165,83(12)

O(1)-C(8)-C(9)-C(10): 162,71(13)

N(1)-C(8)-C(9)-C(10): -16,49(19)

N(2)-C(13)-C(12)-C(9): -0,42(19)

C(10)-C(9)-C(12)-C(13): -0,57(19)

C(8)-C(9)-C(12)-C(13): 177,25(11)

N(2)-C(11)-C(10)-C(9): -0,2(2)

C(12)-C(9)-C(10)-C(11): 0,9(2)

C(8)-C(9)-C(10)-C(11): -176,77(12)

C(12)-C(13)-N(2)-C(11): 1,13(19)

C(12)-C(13)-N(2)-C(14): -177,23(12)

C(10)-C(11)-N(2)-C(13): -0,8(2)

C(10)-C(11)-N(2)-C(14): 177,53(12)

Tabla 7. Enlaces de hidrogeno para la Muestra N° 2 [A y °

D-H...A: d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)

N(1)-H(1N)...Cl(1)': 0,86 2,33 3,1498(12) 161,0

C(2)-H(2)...N(1): 0,96 2,52 2,8576(17) 100,7

C(7)-H(7A)...O(1): 0,99 2,42 2,7981(17) 101,6

C(11)-H(11)...Cl(1): 0,94 2,46 3,3677(14) 162,6

C(14)-H(14C)...Cl(1): 0,98 2,86 3,7397(14) 150,1

Transformaciones de simetna usadas para generar atomos equivalentes: (i) -x+2, -y,-z

5

Resultados de estudios comparativos de perfiles de liberacion del ingrediente activo de un farmaco formulado como capsulas de gelatina solida usando dos sales de N-metil-4-bencilcarbamidopiridina, a saber las sales de cloruro y yoduro indicadas "FAV00A-Cl" y "FAV00A-Io" posteriormente en la presente. 10 * * * * 15

10 A fin de determinar la velocidad de liberacion de la sustancia FAV00A-Cl de un producto medicinal acabado, se

llevaron a cabo estudios de los perfiles de liberacion del ingrediente activo para capsulas de 370,6 g de FAV00A-Cl

370,6 mg, en 3 soluciones tamponadoras de la farmacopea de referencia con un pH 1,2, 4,5, 6,8 y condiciones de

medida tfpicas (1000 ml de HCl 0,1 M; 100 rpm (cesta); 1000 ml de solucion tamponadora de acetato pH 4,5; 100

rpm (cesta); 1000 ml de solucion tamponadora de fosfato pH 6,8; 100 rpm (cesta), respectivamente). Los resultados

15 del estudio se compararon frente a capsulas de 500 mg de FAV00A-Io (considerando los pesos moleculares de las

sustancias FAV00A-CI y FAV00A-Io: la dosificacion de 370,6 g de la sustancia FAV00A-CI es equivalente a la dosificacion de 500 mg de la sustancia FAV00A-Io). La sal de yoduro FAV00A-Io usada en el estudio era la forma cristalina a de amizon segun se describe en las solicitudes de patente en tramitacion junto con la presente del solicitante WO 2011/158058 y WO 2011/157743.

5

Los resultados se representan en las Figuras 2 - 7. para HCl 0,1 M:

En el 5° minuto, FAV00A-Cl se libera mas rapidamente que FAV00A-Io en un 40%;

En el 10° minuto, FAV00A-Cl se libera mas rapidamente que FAV00A-Io en un 20%;

10 para la solucion tamponadora con pH 4,5:

En el 5° minuto, FAV00A-Cl se libera mas rapidamente que FAV00A-Io en un 25%;

En el 10° minuto, FAV00A-Cl se libera mas rapidamente que FAV00A-Io en un 10% para la solucion tamponadora con pH 6,8:

En el 5° minuto, FAV00A-Cl se libera mas rapidamente que FAV00A-Io en un 25%;

15 En el 10° minuto, FAV00A-Cl se libera mas rapidamente que FAV00A-Io en un 15%

Perfil de disolucion de FAV00A-Cl, capsula de 370,6 mg b. 10311

Condiciones: 1000 ml de HCl 0,1 M; 100 rpm (cesta)

: 0 5 10 15 20 30 45

Muestra N° 1: 0 97,51 106,16 103,81 105,11 106,06 107,32

Muestra N° 2: 0 92,22 101,33 100,24 103,48 101,05 103,20

Muestra N° 3: 0 94,34 102,12 102,62 104,21 104,07 105,61

Muestra N° 4: 0 91,62 105,99 99,59 100,55 100,52 101,78

Muestra N° 5: 0 93,73 100,36 99,61 100,94 99,84 104,48

Muestra N° 6: 0 89,49 100,27 99,54 100,73 101,36 101,85

Muestra N° 7: 0 83,24 99,37 99,22 101,31 100,92 101,66

Muestra N° 8: 0 95,30 100,30 100,25 102,14 101,94 103,72

Muestra N° 9: 0 93,10 100,84 101,31 102,66 100,96 103,17

Muestra N° 10: 0 90,41 99,10 99,69 101,21 99,19 102,48

Muestra N° 11: 0 99,41 100,67 100,73 103,62 102,50 104,94

Muestra N° 12: 0 92,77 98,63 99,25 100,77 101,06 102,31

Valor medio

FAVOOA-Cl, capsulas de 370,6 mg: 0 92,76 101,26 100,49 102,23 101,62 103,54

DE

: 0 4,10 2,44 1,44 1,56 1,87 1,75

Perfil de disolucion de FAV00A-CI, capsulas de 370,6 mg b. 10311

Condiciones: 1000 ml de solucion tamponadora de acetato pH 4,5; 100 rpm (cesta)

: 0 5 10 15 20 30 45

Muestra N° 1: 0 74,79 95,31 95,56 97,55 97,28 98,34

Muestra N° 2: 0 89,69 99,06 95,44 98,14 98,48 99,12

Muestra N° 3: 0 77,05 95,95 95,95 97,82 99,59 97,97

Muestra N° 4: 0 77,83 97,37 96,38 97,35 97,16 98,50

Muestra N° 5: 0 70,11 96,62 95,72 97,96 96,98 98,37

Muestra N° 6: 0 75,79 95,96 96,42 98,18 102,15 99,02

Muestra N° 7: 0 84,60 94,74 95,97 100,81 97,52 97,35

Muestra N° 8: 0 72,95 92,64 94,29 100,21 95,65 97,76

Muestra N° 9: 0 74,25 91,54 95,66 101,14 96,53 96,74

Muestra N° 10: 0 76,70 96,65 97,91 101,24 98,73 98,54

Muestra N° 11: 0 69,48 94,95 95,70 99,11 96,43 97,19

Muestra N° 12: 0 73,61 95,87 96,16 98,18 98,01 98,22

Valor medio

FAV00A-Cl, 370,6 mg capsules: 0 76,41 95,56 95,93 98,97 97,88 98,09

DE

: 0 5,73 2,00 0,83 1,47 1,73 0,72

Perfil de disolucion de FAV00A-CI, capsulas de 370,6 mg 5 b. 10311

Condiciones: 1000 ml de solucion tamponadora de fosfato pH 6,8; 100 rpm (cesta)

: 0 5 10 15 20 30 45

Muestra N° 1: 0 67,50 99,54 98,51 95,86 100,63 99,90

Muestra N° 2: 0 73,56 99,95 98,04 97,76 98,45 97,87

Muestra N° 3: 0 74,97 100,53 98,03 100,04 100,21 100,02

Muestra N° 4: 0 75,43 99,78 101,63 100,56 102,88 102,89

Muestra N° 5: 0 70,36 99,83 99,87 100,66 100,94 100,63

Muestra N° 6: 0 72,75 97,33 95,31 97,76 100,23 99,51

Muestra N° 7: 0 75,40 98,38 96,68 97,58 97,93 98,12

Muestra N° 8: 0 79,32 97,49 99,17 97,73 99,74 98,39

Muestra N° 9: 0 75,81 100,05 101,41 99,59 101,16 100,56

Muestra N° 10: 0 86,71 100,24 100,18 100,24 100,46 100,59

Muestra N° 11: 0 81,43 101,08 100,07 100,49 100,43 99,52

Muestra N° 12: 0 60,70 98,00 98,90 99,18 99,67 100,01

Valor medio

FAVOOA-Cl, capsulas de 370,6 mg: 0 74,49 99,35 98,98 98,95 100,23 99,83

DE

0: 6,64 1,24 1,84 1,57 1,27 1,36

Conclusion: Los resultados producidos en estudios in vitro son indicativos de una liberacion mas rapida de la sustancia FAV00A-Cl de un producto medicinal acabado en comparacion con la sustancia FAV00A-Io en las 3 soluciones tamponadoras de la farmacopea de referencia. La liberacion de la sustancia FAV00A-Cl del producto 5 medicinal acabado en 15 min. comprende mas de 85%, lo que permite clasificar este producto como uno que se disuelve rapidamente. La liberacion mas rapida del ingrediente activo desde el producto medicinal tambien promueve el comienzo anterior de su efecto terapeutico.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparacion de cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio que comprende la siguiente etapa: cuaternizacion del atomo de anillo de piridinio de bencilamida de acido isonicotmico con clorometano segun el

imagen1
2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que se usa un disolvente seleccionado del grupo que consiste en 2-propanol, etanol acuoso y acetonitrilo.
3. El procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 50 - 120°C y bajo presion.
4. El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la reaccion se lleva a cabo en acetonitrilo con calentamiento y paso permanente de clorometano gaseoso a traves de la mezcla de reaccion sin aplicacion de presion.
5. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el tiempo de reaccion esta en el intervalo de 1 - 20 h.
6. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la relacion molar entre la bencilamida de acido isonicotmico y el clorometano esta en el intervalo de 1 -1,5.
7. El procedimiento segun las reivindicaciones 2, 3 y 6, en el que el disolvente es etanol al 96%, en el que la reaccion se lleva a cabo a una presion en el intervalo de 0,1 - 1 MPa (1 - 10 bar) y en el que la relacion molar entre la bencilamida de acido isonicotmico y el clorometano esta en el intervalo de 1 -1,5.
8. El procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 7, que comprende ademas la etapa de recristalizacion del producto en bruto en etanol al 96%.
9. Cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio que tiene la formula

imagen2
10. El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio segun la reivindicacion intervalo de menos de 0,5%.

9, que comprende impurezas en el
11. El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio segun la reivindicacion 10, en el que el contenido de bencilamida de acido isonicotmico es menor que o igual a 0,05%.
12. El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio segun las reivindicaciones 9 a 11, que tiene una temperatura de fusion en el intervalo de 198°C a 203°C.
13. Una composicion farmaceutica que comprende el cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio segun las 5 reivindicaciones 9 a 12.
14. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, que esta en forma de capsula.
15. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14, en la que la capsula comprende el ingrediente activo en 10 una cantidad de 0,01 a 100% en peso.
16. El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio segun las reivindicaciones 9 a 12 y la composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 13 a 15, para el uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades virales.

15 17. El cloruro de N-metil-4-bencilcarbamidopiridinio y la composicion farmaceutica para el uso segun la

reivindicacion 16, en los que la enfermedad viral es gripe o una enfermedad seudogripal provocada por una infeccion viral respiratoria.