ES2573696T3 - Moduladores de receptores de 5-HT y sus métodos de uso - Google Patents

Moduladores de receptores de 5-HT y sus métodos de uso Download PDF

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Wilfried Braje
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Id), fórmula (Ie), fórmula (If) o fórmula (Ig): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, CR4a y R5a)m-G1, C(O)-G1, -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9; R4a y R5a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada G1 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G3, -NO2, -OR1b, -O-(CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, - S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2 -N(Rb)(R3b), - N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, - (CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR56)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m- S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), - (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo, y haloalqui-lo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; R1b y R3b, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo; R4b y R5b, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; m, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada G3 está sustituido o no sustitui-do independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, - S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), - N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), - (CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, - (CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), - (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo.

Description

Moduladores de receptores de 5-HT y sus métodos de uso
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud de patente reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. nº 61/171.912, presentada el 23 de abril 2009, cuya totalidad se incorpora en esta memoria como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2a][1]benzazepina, 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1]benzoxazepina y 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1Hpirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina y 5,6,7,7a,8,9,10,11-octahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepina, a composiciones que comprenden estos derivados de 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2a][1]benzazepina, 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1]benzoxazepina, 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1Hpirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina, y 5,6,7,7a,8,9,10,11-octahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepina, métodos para la modulación del receptor 5-HT2C, el receptor 5-HT6 o ambos el receptor 5-HT2C y 5-HT6 en la prevención o el tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con la serotonina utilizando tales compuestos o composiciones que contienen tales compuestos, y procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos útiles como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2C, antagonistas de 5-HT6 o ambos, agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2C y antagonistas de 5-HT6 para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en donde se desea la modulación de 5-HT2C o 5-HT6, tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, migraña, dolor, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfunción eréctil y otros.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), un neurotransmisor de monoamina y hormona local, se forma por la hidroxilación y la descarboxilación de triptófano. La mayor concentración se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, estando presente el resto predominantemente en las plaquetas y en el Sistema Nervioso Central (SNC). La 5-HT está implicada en una amplia gama de vías fisiológicas y fisiopatológicas. En la periferia, contrae una serie de músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el SNC, se cree que está implicada en una amplia gama de funciones, incluyendo el control del apetito, estado de ánimo, ansiedad, alucinaciones, sueño, vómito y percepción del dolor.
Las neuronas que secretan 5-HT se denominan serotoninérgicas. La función de 5-HT se ejerce como resultado de su interacción con neuronas específicas (serotoninérgicas). Se han identificado siete tipos de receptores de 5-HT: 5-HT1 (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F), 5-HT2 (con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HT5A y 5-HT5B), 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas G que afectan a las actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa Cy.
Alteraciones en la actividad de sistemas de receptores de neurotransmisores múltiples (dopamina, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina) han sido implicadas en la manifestación de los síntomas de la esquizofrenia. La que se acepta más ampliamente, "hipótesis de dopamina en la esquizofrenia", en su forma más simple, indica que los síntomas positivos de esta patología se refieren a una hiperactividad funcional del sistema dopaminérgico mesolímbico, mientras que aspectos negativos y cognitivos pueden ser el indicio de una hipoactividad funcional de las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales. Los antipsicóticos atípicos bloquean la neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica, controlando de este modo los síntomas positivos, con poco o ningún efecto sobre el sistema nigroestriado, lo que lleva a una menor inducción de los efectos secundarios extrapiramidales (EPS).
Los síntomas negativos y cognitivos primarios de la esquizofrenia reflejan una disfunción de la corteza frontal ("hipofrontalidad"), que se cree que está inducida por un tono disminuido en el campo de la proyección dopaminérgica mesocortical [Davis KL, Kahn RS, Ko G y Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474 -86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 -503]. Los agentes que mejoran selectivamente los niveles de dopamina en la corteza tienen el potencial de hacer frente a los síntomas negativos de este trastorno. Los antipsicóticos atípicos carecen de una eficacia fuerte frente a componentes negativos y cognitivos del síndrome esquizofrénico.
La sintomatología esquizofrénica se complica aún más por la aparición de los llamados síntomas negativos y deterioro cognitivo secundarios inducidos por fármacos, que son difíciles de distinguir de los síntomas negativos y cognitivos primarios [Remington G y Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3 -15]. La aparición de síntomas negativos secundarios no solo limita la eficacia terapéutica, 2 5
sino que también, junto con estos efectos secundarios, afecta negativamente a la aceptación del paciente.
Así pues, cabe la hipótesis de que un nuevo enfoque mecanicista que bloquea la neurotransmisión dopaminérgica en el sistema límbico, pero que no afecta a los campos de proyección del cuerpo estriado y la hipófisis, y que estimula los campos de proyección frontocorticales, proporcionaría un tratamiento eficaz de todas las partes de la patología esquizofrénica, incluyendo sus síntomas positivos, negativos y cognitivos. Por otra parte, se esperaría que un compuesto selectivo que está sustancialmente exento de la farmacología auxiliar que caracteriza a los agentes actuales, evite una variedad de efectos secundarios que no son objetivo, que perturban los tratamientos actuales, tales como los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y el aumento de peso.
El receptor 5-HT2C, anteriormente denominado 5-HT1C, es un receptor acoplado a proteína G, que se acopla a múltiples sistemas efectores celulares, incluyendo las rutas de la fosfolipasa C, A y D. Se encuentra principalmente en el cerebro y su distribución es particularmente alta en el plexo coroideo, en donde se supone que controla la producción de líquido cefalorraquídeo [Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206:153-156]. También se encontraron niveles muy altos en la corteza retroesplenial, piriforme y entorrinal, núcleo olfativo anterior, núcleo septal lateral, núcleo subtalámico, amígdala, subículo y parte ventral del CA3, habénula lateral, porción compacta de la sustancia negra, varios núcleos del tallo cerebral y toda la materia gris de la médula espinal [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]. Una comparación de la distribución del ARNm de 5-HT2C con la de la proteína 5-HT2C en cerebros de mono y humanos ha revelado una localización tanto presináptica como postsináptica [Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26].
Se prevé que la modulación del receptor 5-HT2C mejorará trastornos tales como la depresión, ansiedad, esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno bipolar, migraña, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfunción sexual/disfunción eréctil, trastornos del sueño, psoriasis, enfermedad de Parkinson, afecciones y trastornos de dolor y lesión de la médula espinal, abandono del tabaquismo, hipertensión ocular y enfermedad de Alzheimer. Los moduladores del receptor 5-HT2C también se muestran útiles en la modulación de la función de la vejiga, incluyendo la prevención o el tratamiento de la incontinencia urinaria.
La modulación del receptor 5-HT6 mediante sustancias adecuadas se espera que mejore ciertos trastornos, incluyendo disfunciones cognitivas, tales como déficit en la memoria, conocimiento y aprendizaje asociado con la enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos alimenticios tales como anorexia y bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de colon irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefálico y lesionas de la cabeza, tales como hidrocefalia, adicción a las drogas y obesidad.
Todavía existe una necesidad permanente de proporcionar compuestos que tengan afinidad y selectividad elevadas para el receptor 5-HT6. En particular, los compuestos deben tener baja afinidad hacia los receptores adrenérgicos, tales como el receptor α1-adrenérgico, receptores de histamina, como el receptor H1 y receptores dopaminérgicos, tales como el receptor D2, con el fin de evitar o reducir los efectos secundarios asociados con la modulación de estos receptores, tales como hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto antihipertensivo de prazosina, terazosina, doxazosina y labetalol o mareo asociado con el bloqueo del receptor α1-adrenérgico, aumento de peso, sedación, somnolencia o potenciación de fármacos depresores centrales asociados con el bloqueo del receptor H1, el trastorno del movimiento extrapiramidal, tal como distonía, parkinsonismo, acatisia, disquinesia tardía o síndrome de conejo, o efectos endocrinos, tales como elevación de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual en los hombres), asociados con el bloqueo del receptor D2.
La presente invención proporciona compuestos que tienen afinidad hacia el receptor 5-HT2C o 5-HT6, o ambos receptores 5-HT2C y 5-HT6, permitiendo de este modo el tratamiento de trastornos relacionados o afectados por los receptores 5-HT2C o 5-HT6 o tanto por los receptores 5-HT2C como 5-HT6.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención se dirige a derivados de 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina, 2,3,4,4a,5,6hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina, 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1] benzoxazepina y 5,6,7,7a,8,9,10,11-octahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepina, a composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos de utilizar tales compuestos y composiciones.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Id), fórmula (Ie), fórmula (If) o fórmula (Ig)
o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, (CR4aOR5a)m-G1, C(O)-G1, -S(O)2R7 y –C(O)NR8R9;
R4 y R5, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;
10 G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada G1 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G3, -NO2, -OR1b, -O-(CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b-OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)(CR4bR5b)m-R4b]2, -N(Rb)(R3b),
N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, (CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)mS(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
R1b y R3b, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo;
R4b y R5b, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;
m, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5;
G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada G3 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), (CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, (CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, G1 y -(CR4aR5a)m-G1;
R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R13 ,-OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, S(O)2N(Rb(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), (CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)mN(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloalquilo; en donde
R1a
y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1 o (CR4aR5a)m-G1;
R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1;
G2, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo, en donde cada G2 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)OR1b, haloalquilo y oxo; o
R10 y R11 o R11 y R12 o R12 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un anillo de fenilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
R14
se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 y (CR4aR5a)m-G1;
y siempre que el compuesto de fórmula (Ib) sea distinto de 3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona, 3-metil-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona o 9-amino-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención descrito anteriormente o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Tales composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la invención, por lo general como parte de un régimen terapéutico, para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad de 5-HT, y más particularmente la actividad de 5-HT2c, la actividad de 5-HT6, o tanto la actividad de 5-HT2c como la actividad de 5-HT6.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para uso en un método para prevenir o tratar una disfunción cognitiva, un síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o trastorno de hipertensión ocular, usando un compuesto de fórmula (I). Tales métodos implican administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) a un sujeto que requiere un tratamiento de los mismos. Ejemplos de disfunción cognitiva son déficits en la memoria, el conocimiento y el aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de trastornos de la personalidad son esquizofrenia y déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Ejemplos de trastornos afectivos son depresión, ansiedad, trastorno bipolar y trastornos obsesivos compulsivos, o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia. Ejemplos de trastornos alimenticios son anorexia y bulimia. Ejemplos de trastornos gastrointestinales son síndrome de intestino irritable. Ejemplos de enfermedades asociadas con la neurodegeneración son accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefálico, y lesiones en la cabeza.
En una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para tratar un mamífero que padece esquizofrenia y/o déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, que incluye administrar al mamífero al menos un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En todavía otro aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente, solo o en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), las composiciones que comprenden estos compuestos y los compuestos para uso en métodos para la prevención o el tratamiento de una disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o trastornos de hipertensión ocular, mediante la administración de estos compuestos o composiciones farmacéuticas, se describen con más detalle en este documento.
Los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, los métodos para emplear los compuestos y los procedimientos para preparar los compuestos, así como productos intermedios obtenidos en tales procedimientos, se describen adicionalmente en este documento.
Estos y otros objetos de la invención se describen en los párrafos siguientes. Estos objetos no deben ser considerados una limitación del alcance de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 42 que atenúan el efecto de la d-anfetamina. Los animales se trataron con vehículo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 42 seguida de d-anfetamina. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en períodos de tiempo de 5 minutos.
La Figura 2a muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 181 que atenúan el efecto de la d-anfetamina. Los animales se trataron con vehículo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 181 seguida de d-anfetamina. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en períodos de tiempo de 5 minutos.
La Figura 2b muestra una representación gráfica de la falta de efectos del Ejemplo 181 sobre la actividad espontánea. Los animales se trataron con vehículo o una dosis del Ejemplo 181. No se observó un cambio en la actividad espontánea independientemente de la dosis en el transcurso del experimento. El eje X representa la dosis del Ejemplo 181, y el eje Y representa el recuento total de la actividad por dosis administrada en el transcurso del experimento.
La Figura 3a muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 169 que atenúan el efecto de la d-anfetamina. Los animales se trataron con vehículo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 169 seguida de d-anfetamina. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en períodos de tiempo de 5 minutos.
La Figura 3b muestra una representación gráfica de la falta de efectos del Ejemplo 169 sobre la actividad espontánea. Los animales se trataron con vehículo o una dosis del Ejemplo 169. No se observaron cambios en la actividad espontánea independientemente de la dosis en el transcurso del experimento. El eje X representa la dosis del Ejem
plo 169, y el eje Y representa el recuento total de la actividad por dosis administrada en el transcurso del experimento.
La Figura 4 muestra una representación gráfica de los efectos dependientes de la concentración del Ejemplo 2 que atenúan el efecto de la fenciclidina (PCP). Los animales se trataron con vehículo, PCP o una dosis del Ejemplo 2 5 seguida por PCP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en períodos de tiempo de 5 minutos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una fórmula (Ia), una fórmula (Ib), una fórmula (Id), una fórmula (Ie), una fórmula (If) o una fórmula (Ig) son como se han definido en el Compendio de la
10 invención.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden compuestos de la invención tal como se ha descrito anteriormente y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para uso en métodos para la prevención y el trata-miento de estados de enfermedad, tales como el tratamiento de disfunción cognitiva, síndrome de falta de
15 atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o trastornos de hipertensión ocular, empleando compuestos que tienen una fórmula de fórmula (I) tal y como se ha descrito anteriormente.
En todavía otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen una fórmula (I) en la
20 preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de estados de enfermedad, tales como el tratamiento de la disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o trastornos de hipertensión ocular, descritas anteriormente, solos o en combinación con al me
25 nos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En diversas realizaciones, la presente invención proporciona al menos una variable que aparece más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la presente invención o en cualquier otra fórmula de este documento. La definición de una variable cada vez que aparece es independiente de su definición en otro caso. Además, se pueden permitir las combinaciones de sustituyentes, solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
30 Compuestos estables son compuestos que se pueden aislar a partir de una mezcla de reacción.
a. Definiciones
Tal y como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquenilo" tal y como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ra
35 mificado que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o
40 ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -CH=CH2CH2-y -CH=C(CH3)CH2-.
El término "alquilo" tal y como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" o "alquilo C1-6" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión
45 "alquilo C1-3" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetil pentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", tal y como se usa en este documento, significa un grupo alquilo, tal y como se ha
50 definido en esta memoria, añadido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, tal y como se ha definido en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo y similares.
El término "alquileno" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a,
CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" tal y como se usa en este documento, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbonocarbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo o un fenilo fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado con un cicloalquenilo monocíclico. Ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a dihidroindenilo, indanilo, 1-indanoneilo, 2-indanoneilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico está fijado al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono contenido en el sistema de anillo bicíclico. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "carbonilo", tal y como se usa en este documento significa un grupo -C(=O)-.
El término "ciano", tal y como se usa en el presente documento, significa un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un grupo ciano, tal y como se define en esta memoria, añadido al resto molecular parental a través de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a cianometilo, 2cianoetilo y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquenilo", tal y como se usa en este documento, significa un grupo hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, que contienen 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano", tal y como se usa en el presente documento, significa un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado con un anillo de cicloalquilo monocíclico, o un sistema de anillo monocíclico unido con un puente en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Cicloalquilos tricíclicos se ejemplifican por un cicloalquilo bicíclico fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillos tricíclicos incluyen, pero no están limitados a, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno
o noradamantano) y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos, y están fijados al resto molecular parental a través de cualquier átomo sustituible contenido en el sistema de anillo.
El término "halo" o "halógeno" tal y como se usa en esta memoria, significa Cl, Br, I o F.
El término "haloalquilo", tal y como se usa en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en este documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y trifluoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "heteroarilo" tal y como se usa en esta memoria, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado a partir de O o S; o uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado con un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado con un heterociclo monocíclico. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos
de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos y se conectan con el resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillos.
El término "heteroátomo" tal y como se usa en esta memoria, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal y como se usa en esta memoria, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolino), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado con un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado con un heterociclo monocíclico o un sistema de anillo heterociclo monocíclico unido por un puente en el que dos átomos del anillo no adyacentes están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no están limitados a benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 2,3-dihidro-1H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Heterociclos tricíclicos están ejemplificados por un heterociclo bicíclico fusionado con un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado con un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado con un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado con un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano) y oxa-adamantano (2oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos están conectados con el resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término "oxo" tal y como se usa en esta memoria, significa un resto =O.
b. Compuestos
Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Id), la fórmula (Ie), la fórmula (If) o la fórmula (Ig) tal como se ha descrito anteriormente.
En una realización, los compuestos de la invención pueden incluir compuestos de fórmula (Ia):
en donde R3, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente.
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (Ia) en donde R3 es hidrógeno o alquilo y R14 es hidrógeno o alquilo.
Ejemplos representativos de la fórmula (Ia) incluyen pero no se limitan a: 1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
5 10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-fenilvinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10 10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo; 10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
15 9-(4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
20 10-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
25 11-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
30 10-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS) 10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona;
35 8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
5 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo; 9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10 10-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(bifenil-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
15 10-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(quinolin-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(bifenil-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
20 10-(-benzotiofen-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1H-indol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-furil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona,
25 10-(piridin-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-tienil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-benzotiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
30 N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
35 (4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-metilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-etilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isopropilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(benciloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isobutoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)bifenil-2-sulfonamida; 2-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; 8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][[1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(2-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(3-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 2,6-dicloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-3
(trifluorometoxi)benzosulfonamida; 12
4-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2,6-difluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-1-sulfonamida; 2,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometil)benzosulfonamida; 5-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-2-sulfonamida; 3,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2
(trifluorometoxi)benzosulfonamida; (4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(2-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{(E)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 7-metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1R)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1S)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(2-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(3-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-feniletoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[(26)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1S)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aR)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4a,S)-10-(ciclopropilmetoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(piridin-2-il)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(2-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
5 (4aS)-10-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-sec-butoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-metilfenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(1-fenilpropoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10 (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-difluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida;
o 10-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona.
15 En una realización, los compuestos de la invención pueden incluir compuestos de fórmula (Ib):
en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)-G1, C(O)-G1, -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9, y en donde R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente. En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (Ib) en donde R3 es hidrógeno o 20 (CR4aR5a)m-G1 y R14 es hidrógeno. Ejemplos representativos de la fórmula (Ib) incluyen pero no se limitan a: 3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona; 2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona; N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; o 25 N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida. En una realización, los compuestos de la invención pueden incluir compuestos de fórmula (Id):
en donde R3, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente. En otra realización, se describen compuestos de fórmula (Id) en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo, y R14 es preferentemente hidrógeno.
5 Ejemplos representativos de la fórmula (Id) incluyen pero no se limitan a: 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 10-cloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
10 7-(2-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 7-(3-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; (4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; o 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina.
15 En una realización, los compuestos de la invención pueden incluir compuestos de fórmula (Ie):
en donde R3, R10, R11, R12 y R13 son como se han descrito anteriormente. En otra realización, se describen compuestos de fórmula (Ie) en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7 o -C(O)NR8R9.
20 En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (Ie) en donde R3 es hidrógeno o alquilo. Ejemplos representativos de la fórmula (Ie) incluyen pero no se limitan a:
(4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; 25 (4aS)-10-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-amina; (4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-[2-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; 1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona; 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona; 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona; 2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol; 3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol; 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol; (4aS)-9-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o (4aS)-9-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (If):
en donde R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente; y R3 es hidrógeno.
En otra realización, se describen compuestos de fórmula (If) en donde R3 y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo. Ejemplos representativos de la fórmula (If) incluyen pero no se limitan a:
cis-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona. En una realización, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir compuestos de fórmula (Ig):
en donde R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente; y R3 es hidrógeno. 10 En otra realización, se describen compuestos de fórmula (Ig) en donde R3 y R14 son independientemente hidrógeno
o alquilo. Ejemplos representativos de la fórmula (Ig) incluyen pero no se limitan a: 7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona. Realizaciones específicas de compuestos contemplados como parte de la invención, incluyen pero no se limitan a:
15 1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
20 10-[(E)-2-fenilvinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
25 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo;
10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 10-cloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 7-(2-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 7-(3-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 3-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona; 8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona; 2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona; N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida;
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo; 9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
5 10-ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; (4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10 10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(bifenil-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
15 10-(quinolin-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(bifenil-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-benzotiofen-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
20 10-(1-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1H-indol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-furil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(piridin-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
25 10-(3-tienil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-benzotiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida;
30 9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
35 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; (4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-cloro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-metilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-etilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isopropilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(benciloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isobutoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)bifenil-2-sulfonamida; 2-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; 8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(2-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(3-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4a,S)-10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 2,6-dicloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida;
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-3(trifluorometoxi)benzosulfonamida; 4-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2,6-difluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-1-sulfonamida; 2,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometil)benzosulfonamida; 5-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-2-sulfonamida;
3,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2(trifluorometoxi)benzosulfonamida;
(4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-amina; (4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; 10-[(E)-2-(2-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{(E)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona; 7-metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1R)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1S)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(2-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(3-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-feniletoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1S)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(ciclopropilmetoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(piridin-2-il)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(2-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-sec-butoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-metilfenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(1-fenilpropoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-difluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; cis-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona; (4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina; 3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina; N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida; 10-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4a,S)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-[2-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil} etanona;
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil} etanona;
1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil} etanona;
2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol;
3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol;
4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol;
(4aS)-9-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o
(4aS)-9-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes los centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" que se utilizan en el presente documento son configuraciones tal y como se definen en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
La presente solicitud contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos están específicamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diasterómeros, mezclas de enantiómeros o diasterómeros y mezclas de enantiómeros y diasterómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente solicitud se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguida de resolución, que es bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) fijación de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro desde el auxiliar
o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
En los compuestos de la presente invención pueden existir isómeros geométricos. La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos, resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se designan por tener la configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo son designados por tener la configuración cis o trans.
En la presente invención, se debe entender que los compuestos descritos en este documento pueden mostrar el fenómeno de tautomería.
Por lo tanto, los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Se debe entender que la presente invención incluye cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de las mismas, y no está meramente limitada a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de la denominación de los compuestos o dibujos de las fórmulas.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la Fórmula I, menos el hecho de que uno o varios átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la invención son hidrógeno, carbono, nitró
geno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y36Cl, respectivamente. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos que incorporan isótopos emisores de positrones son útiles en la formación de imágenes médicas y en estudios tomográficos con emisión de positrones (PET) para determinar la distribución de los receptores. Isótopos emisores de positrones adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) son 11C, 13N, 15O y18F. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, usando un reactivo adecuado, marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado isotópicamente.
c. Datos biológicos
Para determinar la eficacia de compuestos que tienen una fórmula (I), estos compuestos se pueden evaluar en un ensayo de unión de radioligando en el sitio agonista del receptor 5-HT2c de la serotonina humana o en modelos in vitro de la función celular.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Datos biológicos siguientes son: BSA para albúmina de suero bovino; CHO para ovario de hámster chino; DMEM para medio Eagle modificado por Dulbecco; dFBS para suero bovino fetal dializado; dFCS para suero de ternera fetal dializado; DMSO para dimetilsulfóxido; EDTA para ácido etilendiaminotetraacético; FLIPR para lector de placas fluorométrico con formación de imágenes; HEPES para ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico; ip para intraperitoneal; PBS para solución salina tamponada de fosfato; PEI para polietilenimina; rpm para revoluciones por minuto; RPMI para Roswell Park Memorial Institute; Tris para tris(hidroximetil)aminometano; y Tris-Cl para clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano.
(i) Ensayo de unión de radioligando para el receptor 5-HT2c humano
La afinidad de los compuestos hacia el sitio agonista del receptor 5-HT2c en células CHO transfectadas, se determinó en un ensayo de unión de radioligando, esencialmente como se describe por Bryant, H.U., et al., Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268. Resumiendo, material homogeneizado de la membrana celular con 40 µg de proteína se incubó durante más de 15 minutos a 37°C con [125I](±)(1-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)isopropilamina (DOI) 0,2 nM con o sin compuestos del ensayo, en un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM y 0,3% de BSA. La unión no específica se determinó en presencia de (±)DOI 10 µM. la cantidad de unión se determinó por cuantificación de la radiactividad con un contador de centelleo. Las CI50 se determinaron a partir de una curva estándar del compuesto de referencia (±)DOI. Las Ki tal y como se muestran en la Tabla 1, se obtuvieron a partir de las CI50 en el método estándar.
Tabla 1. Unión de radioligando en el sitio agonista de 5-HT2c
Ejemplo
Ki (µM) Ejemplo Ki (µM) Ejemplo Ki (µM)
1
0,086 17 0,14 33 0,042
2
0,016 18 0,018 34 0,19
3
0,012 19 0,14 35 0,11
4
0,0069 20 0,22 36 0,0091
5
0,074 21 0,097 37 0,014
6
0,0035 22 0,085 38 0,2
7
0,041 23 0,19 39 0,034
8
0,14 24 0,36 40 0,035
9
0,0032 25 0,0014 41 0,005
10
0,0083 26 0,032 42 0,00071
11
0,19 27 0,013 43 0,066
12
0,038 28 0,036 44 0,15
13
0,23 29 0,011 46 0,033
14
0,17 30 0,016 47 33
15
0,017 31 0,087 48 27
16
0,004 32 0,042
(ii) Ensayo funcional de 5-HT2C humano en células 1321N1
La actividad funcional se determinó mediante el ensayo del efecto de los compuestos sobre los niveles de calcio intracelular en células 1321N1 transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT2c humano. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 50.000 células/pocillo y se cultivaron durante una noche en medio de cultivo tisular (DMEM con Glutamax I (Invitrogen), que contenía 10% de dFCS, 50 µg/mL de gentamicina, 400 µg/mL de genetici5 na) a 37°C y 7% de CO2. El medio de crecimiento se reemplazó por medio sin dFCS para la incubación durante una noche. Las células se cargaron con un colorante fluorescente sensible al calcio en presencia de 1% de probenecid, de acuerdo con el protocolo del fabricante (Fluo4 AM, Molecular Devices). Las diluciones en serie del compuesto (concentraciones finales de 10-10 a 10-5 M) se añadieron a las células, ya sea solas o en presencia de serotonina (109 M) y se determinó la respuesta máxima frente a calcio, utilizando un instrumento FLIPR (Molecular Devices). Las 10 curvas de concentración-respuesta se ajustaron utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros (GraphPad Prism). La concentración a la que el compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denomina la “concentración efectiva 50” o “CE50” y se indica en la Tabla 2.
Emáx es la respuesta funcional o la eficacia máxima expresada como un porcentaje en relación con el efecto de la serotonina.
15 Tabla 2. Actividad agonista de 5-HT2c
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
1
0,0135 100 26 0,0855 98,5
2
0,0192 90 27 0,1830 96,5
3
0,0017 93 28 0,1310 92
4
0,0028 92 29 0,0043 104
5
0,0849 86 30 0,0017 113
6
0,0298 89,5 31 0,0204 118,5
7
0,0279 86 32 0,0258 101,5
10
0,0030 99 33 0,0142 98
11
0,0938 104 34 0,0893 100,5
12
0,0381 83,5 35 0,0520 100
13
0,0683 79 36 0,0015 104
15
0,0081 103,5 37 0,0032 99,5
16
0,0018 91 38 0,0663 68
17
0,0730 111 39 > 10
18
0,0037 107,5 40 0,0068 89,5
19
0,0283 85,5 41 0,0020 99,5
20
0,0759 103 42 0,0011 95
21
0,0440 93 43 0,0138 86
22
0,0697 80,5 44 0,0445 90
23
0,1650 87 46 0,0059 93
24
0,9420 47 > 10
25
0,0145 101 48 > 10
(iii) Ensayo funcional de 5-HT2C y 5-HT2B humanos en células CHO-K1
Las células CHO-K1 que hiperexpresan los receptores 5HT2C o 5HT2B se cultivaron en matraces de 1272 cm2 hasta 70-80% de confluencia en medio UltraCHO, complementado con 1% de suero bovino fetal dializado (FBS), 250 20 µg/mL de zeocina, 100 U/mL de penicilina/estreptomicina y 400 µg/mL de geneticina. Las células se disociaron de los matraces utilizando 0,05% de tripsina, se resuspendieron en medio de congelación y se almacenaron en nitrógeno líquido hasta su uso. Se realizaron experimentos de flujo de calcio utilizando células congeladas. Las células se diluyeron en medio que contenía 1% de FBS dializado y 100 U/mL de penicilina/estreptomicina y se sembraron en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (15.000 células/pocillo). A continuación, las placas se incubaron 25 durante una noche en una incubadora de células a 37°C, 5% de CO2. Al día siguiente, el medio de crecimiento se
reemplazó por medio sin FBS y se incubó adicionalmente durante una noche. Al tercer día, los cambios en el Ca2+ intracelular se determinaron utilizando un colorante fluorescente sensible al calcio, Ca4 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) cargando 15 µL de colorante diluido con probenecid 2,5 mM en el medio que contenía las células e incubando a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad.
5 Las mediciones de la fluorescencia se leyeron a 25°C a una longitud de onda de excitación de 480 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm en FLIPR (MDS). La fluorescencia de referencia se midió durante los primeros 10 segundos y después se añadieron 15 µL de 4 x concentraciones de serotonina/compuestos del ensayo a la placa celular. La intensidad de la fluorescencia se capturó cada segundo durante el primer 1 minuto, seguido de cada 5 segundos durante 2 minutos adicionales. Se determinó el aumento de la respuesta fluorescente y se normalizó para
10 la respuesta de serotonina. La respuesta a la concentración de los compuestos se realizó desde una concentración de partida de 10 µM, dilución 1:10 en 6 pocillos con una concentración final de sulfóxido de dimetilo del 0,2% y se ajustó usando una ecuación logística de 4 parámetros. La concentración a la que un compuesto ejerce la mitad de su efecto máximo se denominó "concentración efectiva 50" o "CE50".
Emáx es la respuesta funcional o la eficacia máxima expresada como un porcentaje en relación con el efecto de la 15 serotonina.
Tabla 3. Actividad agonista de 5-HT2C
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
19
0,02 > 120% 134 0,05 100%
32
0,008 100% 135 1 80%
33
0,01 > 120% 136 0,002 > 120%
35
0,02 > 120% 137 0,002 > 120%
36
0,002 > 120% 138 0,0007 > 120%
37
0,0008 100% 139 0,0004 > 120%
38
0,08 100% 140 0,0005 > 120%
40
0,005 110% 141 0,004 88%
41
0,0008 > 120% 142 0,08 > 120%
42
0,0004 > 120% 143 0,02 > 120%
43
0,01 > 120% 144 0,002 > 120%
44
0,03 > 120% 145 0,006 > 120%
46
0,008 > 120% 146 0,005 > 120%
48
> 10 147 0,01 > 120%
49
0,06 100% 148 0,007 > 120%
50
0,2 80% 149 0,02 > 120%
51
0,07 90% 150 0,2 > 120%
52
0,05 > 80% 151 0,07 110%
53
0,006 > 120% 152 0,01 100%
54
0,07 110% 153 0,01 110%
55
0,02 > 120% 154 0,10251 > 120%
56
1 110% 155 0,03838 > 120%
57
0,9 100% 156 0,0059 > 120%
58
0,2 110% 157 0,02948 > 120%
59
0,04 > 120% 158 0,02502 > 120%
60
0,4 > 120% 159 0,00402 > 120%
61
0,1 > 120% 160 0,07968 > 120%
62
0,06 > 120% 161 0,01 120%
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
63
0,09 110% 162 0,07 > 120%
64
0,03 110% 163 0,07 > 120%
65
0,05 > 120% 164 0,007 > 120%
66
0,09 100% 165 0,008 > 120%
67
0,2 110% 166 0,04 > 120%
68
0,09 > 120% 167 1 110%
69
0,02 110% 168 0,9 50%
70
0,06 > 120% 169 0,001 > 120%
71
0,002 > 120% 170 0,02 > 120%
72
0,07 > 120% 171 0,9 100%
73
0,03 110% 172 0,002 > 120%
74
0,07 100% 173 0,004 110%
75
1 80% 174 0,007 > 120%
76
> 100 175 0,001 > 120%
77
0,2 100% 176 0,002 100%
78
1 50% 177 0,06 110%
79
0,03 100% 178 0,001 100%
80
0,6 100% 179 0,008 > 120%
81
0,05 > 120% 180 0,2 > 120%
82
0,6 90% 181 0,02 > 120%
83
0,7627 > 120% 182 0,007 > 120%
84
0,067 90% 183 0,003 > 120%
85
0,0051 > 120% 184 > 10
86
0,008 > 120% 185 0,03 > 120%
87
0,9 > 120% 186 0,8 > 120%
88
0,03 > 120% 187 0,03 > 120%
89
0,07 > 120% 188 0,01 70%
90
0,02 > 120% 189 0,03 > 120%
91
0,01 > 120% 190 0,02 > 120%
92
0,02 > 120% 191 0,4 > 120%
93
0,007 > 120% 192 0,03 > 120%
94
0,008 > 120% 193 0,008 > 120%
95
0,02 > 120% 194 0,4 > 120%
96
0,02 > 120% 195 0,007 > 120%
110
0,005 > 120% 196 0,009 > 120%
111
0,02 > 120% 197 0,07 > 120%
112
> 10 198 0,01 > 120%
113
0,05 > 120% 199 0,9 > 120%
114
0,05 > 120% 200 0,01 > 120%
115
0,2 > 120% 201 0,2 > 120%
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
116
0,008 > 120% 202 0,005 > 120%
117
0,001 > 120% 203 0,02 > 120%
118
0,009 > 120% 204 0,05 > 120%
131
0,04 110% 205 0,05 > 120%
132
0,007 > 120% 206 0,07 > 120%
133
0,01 100% 207 0,8 > 120%
Tabla 4. Actividad agonista de 5-HT2B
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
19
> 10 134 > 10
32
> 10 135 > 10
33
> 10 136 0,1 20%
35
0,6 80% 137 0,05 60%
36
0,008 100% 138 > 10
37
0,003 100% 139 0,06 20%
38
> 10 140 0,03 60%
40
> 10 142 > 10
41
0,006 110% 143 1 60%
42
5 55% 144 > 10 50%
43
0,06 80% 145 > 10
44
> 10 146 > 10
46
0,3 80% 147 > 10
48
> 10 148 > 10
49
> 10 149 1 30%
50
> 10 150 > 10
51
> 10 151 5 30%
52
> 10 152 > 10
53
3 60% 153 0,1 20%
54
> 10 154 0,7 44%
55
> 10 155 > 10
56
> 10 156 0,35 77%
57
> 10 157 > 10
58
> 10 158 > 10
59
> 10 159 > 10
60
3 50% 160 > 10
61
> 10 161 1 20%
62
0,9 60% 162 1 20%
63
> 10 163 > 10
64
1 15% 164 > 10
65
> 10 165 > 10
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
66
> 10 166 > 10
67
> 10 167 > 10
68
> 10 168 > 10
69
0,09 80% 169 > 10
70
> 10 170 > 10
71
0,02 100% 171 > 10
72
2 20% 172 > 10
73
> 10 173 > 10
74
> 10 174 > 10
75
> 10 175 0,5 20%
77
> 10 176 1 10%
78
> 10 177 > 10
79
> 10 178 0,04 45%
80
> 10 179 > 10
81
1 20% 180 > 10
82
> 10 181 > 10
83
1,05 27% 182 0,1 40%
84
> 10 183 > 10
85
> 10 184 > 10
86
> 10 185 > 10
87
> 10 186 > 10
88
> 10 187 6 10%
89
> 10 188 > 10
90
> 10 189 1 20%
91
> 10 190 > 10
92
> 10 191 > 10
93
> 10 192 1 10%
94
> 10 193 1 25%
95
> 10 194 > 10
96
> 10 195 0,3 55%
110
> 10 196 > 10
111
0,7 20% 197 1 15%
112
0,9 90% 198 1 25%
113
0,2 50% 199 8 10%
114
0,4 30% 200 > 10
115
> 10 201 > 10
116
0,05 30% 202 1 15%
117
> 10 203 2 15%
118
> 10 204 > 10
131
0,08 20% 205 5 10%
Ejemplo
CE50 (µM) Emáx (%) Ejemplo CE50 (µM) Emáx (%)
132
> 10 206 > 10
133
> 10 207 > 10
(iv) Ensayo de unión de radioligando del receptor 5-HT6 humano
Preparación de membranas mediante tratamiento con ultrasonidos y centrifugación diferencial
Células procedentes de líneas celulares clónicas estables que expresaban el receptor correspondiente (5-HT6) se lavaron con PBS (sin Ca++, Mg++) y se recogieron en PBS con 0,02% de EDTA. Las células se recogieron por centrifugación a 500 g durante 10 minutos a 4°C, se lavaron con PBS y se centrifugaron (500 g, 10 minutos a 4°C). Los sedimentos se almacenaron a -80°C hasta su uso. Para la preparación de la membrana, el sedimento celular descongelado se resuspendió en tampón de sacarosa helada (sacarosa 0,25 M, HEPES 10 mM (pH 7,4), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM en DMSO, 5 µg/mL de pepstatina-A, EDTA 3 mM, 0,025% de bacitracina) y se homogeneizaron con un Branson Sonifier W-250 (Ajustes: temporizador 4; control de salida 3; ciclo de trabajo constante; 2 a 3 ciclos). La rotura celular se comprobó con la ayuda de un microscopio. El resto de las células intactas se sedimentaron a 1000 g durante 10 minutos a 4°C. El material sobrenadante del tampón de sacarosa se centrifugó después a 60.000 g durante 1 hora a 4°C (Beckman XL Ultrazentrifuge 80). El sedimento se resuspendió en 30 mL de tampón Tris enfriado con hielo (Tris 20 mM (pH 7,4), 5 µg/mL de pepstatina A, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM) pipeteando a través de una pipeta serológica de 10 mL y se centrifugó durante 1 hora a 4°C a 60.000 g. Se realizó una resuspensión final en un pequeño volumen de tampón Tris enfriado con hielo (véase más arriba) presionando a través de una pipeta serológica, seguido de un tratamiento con ultrasonidos con un Branson Sonifier W-250 (Ajustes: temporizador 1; control de salida 3; ciclo de trabajo constante; 1 ciclo). Se determinó la concentración de proteína (BCA-Kit; Pierce) y las partes alícuotas se almacenaron a -80°C o en nitrógeno líquido para un almacenamiento a largo plazo.
Experimentos de unión al receptor
Todos los experimentos de unión al receptor se llevaron a cabo en el tampón de ensayo correspondiente en un volumen total de 200 µL, en presencia de diversas concentraciones del compuesto de ensayo (10-5 M a 10-9 M, dilución en serie de diez veces, determinaciones por duplicado). Los ensayos se terminaron por filtración sobre placas Packard Unifilter de Packard (GF/C o GF/B) empapadas previamente en polietilenimina (PEI 0,1% o 0,3%) con un cosechador de placas de 96 pocillos Tomtec MachIII U. Después de secar las placas durante 2 horas a 55°C en una cámara de secado, se añadió mezcla de centelleo (BetaPlate Scint; PerkinElmer). La radiactividad se midió en una Microbeta Trilux dos horas después de la adición de la mezcla de centelleo.
Ensayo de unión al receptor 5-HT6
Células HEK293 que expresaban de forma estable el receptor h-5-HT6 (secuencia de referencia del NCBI XM 001435) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con HEPES 25 mM, 10% de suero de ternera fetal y glutamina 1-2 mM. La preparación de membranas se realizó como se ha descrito anteriormente. Para estas membranas se determinó una KD de 1,95 nM para [3H]-LSD (dietilamida de ácido lisérgico; Amersham, TRK1038) por medio de experimentos de unión con saturación. El día del ensayo, se descongelaron las membranas, se diluyeron en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, CaCl2 5 mM, ácido ascórbico al 0,1%, pargilina 10 mM, pH 7,4) hasta una concentración de 8 µg de proteína/ensayo y se homogeneizaron con agitación suave. Para los estudios de inhibición, se incubó [3H]-dietilamida de ácido lisérgico 1 nM en presencia de diversas concentraciones de compuesto del ensayo en tampón de ensayo. La unión no específica se definió con metiotepina 1 µM. La reacción de unión se llevó a cabo durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Durante la incubación, las placas se agitaron en un agitador de placas a 100 rpm y se terminó por filtración de las placas en Packard Unifilter GF/C (0,1% de PEI), seguida por 2 ciclos de lavado con Tris-HCl 50 mM helado, CaCl2 5 mM.
Análisis de los datos
Los datos obtenidos a partir del recuento de centelleo líquido se analizaron mediante análisis de regresión no lineal iterativo con el uso de “Statistical Analysis System” (SAS): un programa similar a "LIGAND" tal como se describe por Munson y Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239). El ajuste se realizó de acuerdo con las fórmulas descritas por Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Los valores de CI50, nH y Ki se expresaron como la media geométrica. Para receptores con una baja afinidad hacia el compuesto del ensayo, en donde la concentración más alta del compuesto sometido a ensayo, inhibía menos del 30% de la unión específica del radioligando, los valores de Ki se determinaron según la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) y se expresaron como mayor que (>).
Los resultados de los estudios de unión al receptor se expresan como las constantes de unión de receptor Ki(5-HT6) tal y como se ha descrito anteriormente en esta memoria, y se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5. Unión de radioligando en el sitio agonista de 5-HT6
Ejemplo
Ki (µM) Ejemplo Ki (µM) Ejemplo Ki (µM)
47
0,821 104 0,0596 122 0,1896
48
0,045 105 0,0208 123 0,0583
76
0,025 106 0,0260 124 0,0068
97
0,0024 107 0,0220 125 0,0156
98
0,0224 108 0,0669 126 0,0234
99
0,0221 109 0,0556 127 0,0443
100
0,0475 112 0,0170 128 0,0043
101
0,0223 119 0,0378 129 0,0132
102
0,0092 120 0,0183 130 0,0181
103
0,0299 121 0,6209 184 0,008
En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una buena afinidad hacia el receptor 5-HT6 (Ki < 1000 nM o > 5 nM).
(v) Determinación de los efectos sobre la hiperlocomoción inducida por un psicoestimulante en ratones
En seres humanos y en animales de experimentación, la anfetamina afecta profundamente a la actividad motora, la función sensomotora, el sueño, la atención, los comportamientos agresivos y sexuales, el aprendizaje y la memoria, las conductas operantes, el apetito y la ingesta de alimentos. Además, la anfetamina induce reacciones psicóticas en individuos normales y exacerba los síntomas de la esquizofrenia en pacientes. En animales de experimentación, se considera que varios comportamientos distintos se correlacionan con la psicosis por anfetamina. Por ejemplo, la hiperactividad inducida por anfetamina en los roedores se cree que muestra los síntomas psicóticos de la esquizofrenia. Una reversión de estos comportamientos se utiliza para predecir el potencial de actividad antipsicótica de fármacos en estudios preclínicos.
En los seres humanos, la fenciclidina (PCP) es conocida por producir un síndrome de efectos conductuales que tiene muchas características en común con la esquizofrenia. Por lo tanto, el antagonismo de los efectos de PCP puede ser una evidencia de la eficacia antipsicótica de un compuesto.
Animales
Ratones NMRI machos (5 semanas de edad, Janvier, Francia) o ratones C57BL/6J (6 semanas de edad, Janvier, Francia) fueron alojados por grupos y se permitió el acceso sin límite a comida y agua. Se impuso un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, con periodos de luz encendida entre las 5:30 y las 17:30 horas. Todas las pruebas se produjeron entre las 7:00 y las 13:00 horas. Todos los procedimientos fueron aprobados por “Abbott Institucional Animal Care and Use Committee” (EE.UU.) o la Oficina de Protección de Animales (Alemania) y se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de los Institutos Nacionales de Salud para la guía del cuidado y uso de animales de laboratorio y las leyes nacionales aplicables en las instalaciones acreditadas por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio.
Métodos
El día del experimento, los animales se llevaron desde las instalaciones para animales a la sala experimental y se permitió su aclimatación durante al menos 30 minutos. Los animales se colocaron después en las jaulas de ensayo durante un período de aclimatación de 60 minutos. A los animales se les inyectó después por vía ip el compuesto del ensayo y fueron devueltos a las jaulas del ensayo. Treinta minutos más tarde, a los ratones se les inyectó danfetamina (2,0 mg/kg, AMP, Sigma, nº A5880, sc) o fenciclidina (2,0 mg/kg, PCP, Sigma, nº P3029, sc), y volvieron a las jaulas del ensayo durante 90 minutos. Cada grupo de tratamiento constaba de 8-10 animales. Los datos se obtuvieron utilizando el sistema de jaula de rejilla Photobeam (SDI, San Diego Instruments, CA). Los datos analizados fueron: movimientos finos, deambulaciones y movimientos totales (finos + deambulaciones). Los datos se sometieron a ANOVA de uno o dos factores exenta de distribución, seguida de pruebas de Tukey y de Dunnett a posteriori.
Resultados
El Ejemplo 42 atenuaba significativamente la hiperactividad inducida por AMP y de manera dependiente de la dosis
(efecto principal F(3,29) = 6,2, P<0,001) (Figura 1).
El Ejemplo 181 administrado a los animales a 1,0 y 3,0 mg/kg antes de AMP, atenuaba de manera significativa la hiperactividad inducida por AMP y de manera dependiente de la dosis (efecto principal F(7,29) = 11,5, P<0,0001) (Figura 2a). Además, no se observaron efectos del Ejemplo 181 sobre la actividad espontánea (Figura 2b).
El Ejemplo 169 administrado a los animales a 10 y 30 mg/kg antes de AMP; atenuaba de manera significativa la hiperactividad inducida por AMP y de manera dependiente de la dosis (efecto principal F(7,29) = 12,6, P<0,0001) (Figura 3a). Además, no se observaron efectos del Ejemplo 169 sobre la actividad espontánea (Figura 3b).
El Ejemplo 2 atenuaba de manera significativa la hiperactividad inducida por PCP y de manera dependiente de la dosis (efecto principal F(4,26) = 3,5, P<0,05) (Figura 4).
d. Métodos de uso de los compuestos
Los compuestos de esta invención son moduladores del receptor 5-HT2C o del receptor 5-HT6 o moduladores tanto del receptor 5-HT2C como 5-HT6. En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de fórmula (I) son agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT2C o antagonistas del receptor 5-HT6. En ciertas otras realizaciones de la invención, los compuestos de fórmula (I) son agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT2C y también antagonistas del receptor 5-HT6. Por lo tanto, tales compuestos son de interés para la prevención o el tratamiento de estados de enfermedad asociados con uno o ambos receptores 5-HT2C y 5-HT6. Por consiguiente, e la presente invención proporciona compuestos para uso en un método para prevenir o tratar un estado de enfermedad de este tipo en un sujeto que requiere un tratamiento del mismo. El sujeto que requiere un tratamiento del mismo puede ser un mamífero, tal como, pero no limitado a, un ser humano.
En un aspecto, el estado de enfermedad es una disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertensión ocular. Ejemplos de disfunción cognitiva son déficits en la memoria, la cognición y el aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de trastornos de la personalidad son esquizofrenia y déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Ejemplos de trastornos afectivos son depresión, ansiedad, trastorno bipolar y trastornos obsesivos compulsivos, o cualquier combinación de los mismos. Ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia. Ejemplos de trastornos alimenticios son anorexia y bulimia. Ejemplos de trastornos gastrointestinales son síndrome del intestino irritable. Ejemplos de enfermedades asociadas con la neurodegeneración son accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefálico y lesiones en la cabeza.
En ciertas realizaciones, el estado de enfermedad es un estado de dolor que incluye el dolor nociceptivo, dolor neuropático o una combinación de los mismos. Tales afecciones o trastornos de dolor pueden incluir, pero no se limitan a, dolor post-operatorio, dolor osteoartrítico, dolor debido a inflamación, dolor por artritis reumatoide, dolor musculoesquelético, dolor por quemadura (incluyendo quemadura de sol), dolor ocular, dolor asociado con afecciones dentales (como caries dental y gingivitis), dolor post-parto, fractura ósea, herpes, VIH, lesión nerviosa traumática, accidente cerebrovascular, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpática refleja, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, ciática, dolor por miembro fantasma, neuropatía diabética, hiperalgesia y cáncer. En ciertas otras realizaciones, el estado de enfermedad es disfunción de la vejiga, que incluye incontinencia urinaria.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a compuestos para uso en un método para prevenir (el desarrollo de) un estado de enfermedad, tal como disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertensión ocular. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "prevenir" un estado de enfermedad, tal como una disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertensión ocular, mediante la administración de cualquiera de los compuestos descritos en este documento, significa que las características o síntomas físicos detectables de la enfermedad o afección no se desarrollan después de la administración del compuesto descrito en el presente documento. Específicamente, el método de la presente invención comprende la administración al sujeto que requiere un tratamiento de los mismos (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Alternativamente, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un fármaco potenciador cognitivo.
En aún otra realización, la presente invención se refiere a compuestos para uso en un método para prevenir la pro
gresión (por ejemplo, el empeoramiento) de un estado de enfermedad, tal como una disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migraña, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis
o hipertensión ocular. El método comprende administrar al sujeto que requiere un tratamiento de los mismos (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Alternativamente, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en esta memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Existen varias líneas de evidencia que sugieren que los agonistas o agonistas parciales de 5-HT2C tendrían un uso terapéutico en una variedad de enfermedades, trastornos y afecciones.
Modelos de ratones con genes desactivados que carecen del receptor 5-HT2C muestran hiperfagia, obesidad y son más propensos a convulsiones y muerte súbita [Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]. También muestran un comportamiento de tipo compulsivo [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649], hipersensibilidad al estrés repetido [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226], vigilia [Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], hiperactividad y dependencia de drogas [Rocha BA, Goulding EH, O'Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22:10039-10045].
5-HT2C es único entre otros receptores acoplados a proteína G (GPCR) porque su pre-ARNm es un sustrato para la modificación de bases a través de la desaminación hidrolítica de adenosinas para producir inosinas. Cinco adenosinas, situadas dentro de una secuencia que codifica el segundo dominio intracelular putativo se pueden convertir a inosinas. Esta edición puede alterar el potencial de codificación de los codones de tripletes y permite la generación de múltiples isoformas diferentes del receptor. Se observó que las isoformas del receptor editadas tenían menos capacidad para interaccionar con las proteínas G, en ausencia de estimulación agonista [Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23].
Las isoformas de 5-HT2C editadas con una función reducida se expresan de manera significativa en el cerebro de las víctimas de suicidio deprimidas [Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172] y en ratas con indefensión aprendida (un modelo animal bien establecido de depresión) [Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76] lo que sugiere un vínculo entre la función de 5-HT2C y la depresión. También hay implicaciones de isoformas de 5 -HT2C editadas y la memoria espacial [Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissona MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186-197]. Además, las isoformas completamente editadas del receptor 5-HT2C humano muestran una notable reducción de la sensibilidad hacia dietilamida de ácido lisérgico (LSD) y hacia drogas antisicóticas atípicas clozapina y loxapina, lo que sugiere un posible papel del receptor en la etiología y la farmacología de la esquizofrenia [Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonargic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478491].
Recientemente, la disponibilidad de agonistas del receptor 5-HT2C potentes y selectivos ha hecho posible investigar directamente los efectos de agonistas de 5-HT2C y su potencial terapéutico. Por lo tanto, estudios recientes han demostrado que agonistas selectivos de 5-HT2C generaban una disminución en la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal en ratas normales y obesas [Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869].
Además, agonistas selectivos del receptor 5-HT2C producen efectos antidepresivos en modelos animales de depre
sión, comparables a los de SSRIs, pero con un inicio mucho más rápido de la acción y una ventana terapéutica que evita la disfunción sexual inducida por antidepresivos. Estos agonistas también eran eficaces en modelos animales de comportamiento compulsivo, tal como estaba previsto, inducían polidipsia y también mostraron una disminución de la hiperactividad y la agresividad en roedores [Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressantlike effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126].
La administración aguda o crónica de agonistas de 5-HT2C disminuye la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral, pero no la de la sustancia negra. Además los agonistas de 5-HT2C reducen los niveles de dopamina en el núcleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado (la región del cerebro más asociada con los efectos secundarios extrapiramidales) [Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminargic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195 -1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito,
E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53 -61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10aoctahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]. Por lo tanto se espera que los agonistas del receptor 5-HT2C disminuyan selectivamente los niveles de dopamina mesolímbica sin afectar a la vía nigroestriada, evitando de este modo los efectos secundarios EPS de antipsicóticos típicos. Varios agonistas del receptor de 5-HT2C han mostrado actividad antipsicótica en modelos animales de esquizofrenia sin EPS, en base a la falta de efecto en la catalepsia [Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]. La actividad antipsicótica de los agonistas del receptor 5-HT2C sin EPS, junto con sus efectos beneficiosos en los trastornos del estado de ánimo y la cognición y sus efectos de tipo antiobesidad, hacen que los agonistas del receptor 5-HT2C sean agentes únicos para el tratamiento de la esquizofrenia [Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177].
Además la modulación de 5-HT2C se ha implicado en la epilepsia [Isaac M (2005). Serotonargic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67], psoriasis [Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521525], enfermedad de Parkinson y trastornos motores relacionados [Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], déficits de comportamiento [Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228], ansiedad [Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonist displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549
568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79.], migraña [Leona M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussona G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(Supl. 1):S43-S46], enfermedad de Alzheimer [Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140], dolor y lesión de la médula espinal [Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res. 111:159-168.], disfunción sexual [Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonargic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K; Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S,; Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:33093320], abandono del tabaquismo [Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for
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Además, la modulación de 5HT puede ser útil en el tratamiento del dolor, tanto neuropático como nociceptivo, véase por ejemplo el documento de publicación de solicitud de Patente de EE.UU. US2007/0225277. Obatae, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 -HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5 -HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5,7dihydroxytryptamine (5 ,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5 -HT) 5 -HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656.
La modulación de los receptores 5HT2 puede ser beneficiosa para el tratamiento de afecciones relacionadas con la función de la vejiga, en particular la incontinencia urinaria. [Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 -HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5 -HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356]. En particular, los compuestos con actividad agonista en 5-HT2C, han demostrado ser útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, véase por ejemplo los documentos de publicaciones de solicitudes de patente de EE.UU. US2008/0146583 y US2007/0225274.
Debido a su perfil de unión, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades que responden a ligandos del receptor 5-HT6 (o que son susceptibles de un tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6), es decir, que son eficaces para el tratamiento de trastornos médicos o enfermedades en las que ejercer una influencia (modulación) sobre los receptores 5-HT6, conduce a una mejora del cuadro clínico o de la enfermedad que se está curando. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
Por trastornos o enfermedades del sistema nervioso central se entienden trastornos que afectan a la médula espinal y, en particular, al cerebro. En el sentido de la invención, el término "trastorno" significa perturbaciones y/o anomalías que se consideran normalmente como afecciones o funciones patológicas y que pueden manifestarse ellas mismas en forma de signos, síntomas y/o disfunciones particulares. Aunque el tratamiento según la invención se puede dirigir a trastornos individuales, es decir, anomalías o estados patológicos, también es posible que varias anomalías, que pueden estar ligadas causalmente entre sí, se combinen en patrones, es decir, síndromes, que se pueden tratar de acuerdo con la invención.
Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención son en particular trastornos que responden a una modulación del receptor 5-HT6. Incluyen disfunciones cognitivas, tales como una falta de memoria, de conocimiento y de aprendizaje, en particular asociada con la enfermedad de Alzheimer, un deterioro cognitivo relacionado con la edad y un deterioro cognitivo leve, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo circadiano), trastornos alimenticios, como la anorexia y la bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefálico y lesiones en la cabeza, como hidrocefalia, adicción a las drogas y obesidad.
Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psiquiátricos y trastornos del comportamiento que están causados por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como productos farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades de adicción, como la adicción a los juegos (trastornos de control de impulsos no clasificados en otra parte). Ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; sustancias que interaccionan con el complejo de canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; cannabinoides; estimulantes sicomotores, tales como 3,4-metilendioxi-Nmetilanfetamina (éxtasis); anfetamina y sustancias de tipo anfetaminas como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen la cafeína. Las sustancias adictivas que entran particularmente en consideración son los opiáceos, cocaína, anfetaminas o sustancias similares a las anfetaminas, nicotina y alcohol.
En relación con el tratamiento de enfermedades de adicción, se da preferencia particular a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) que por sí mismos no poseen ningún efecto psicotrópico. Esto también se
puede observar en una prueba utilizando ratas, las cuales después de haber recibido los compuestos que se pueden utilizar de acuerdo con la invención, reducen su autoadministración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo, de cocaína.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos cuyas causas se pueden atribuir al menos parcialmente a una actividad anómala de los receptores 5-HT6.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden estar influenciados, en el sentido de un tratamiento medicinal conveniente, por la unión de parejas de unión (ligandos) administradas preferiblemente de forma exógena, a receptores 5-HT6.
Las enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan frecuentemente por un desarrollo progresivo, es decir, las afecciones descritas anteriormente cambian con el curso del tiempo; por regla general, aumenta la gravedad, y las afecciones posiblemente pueden combinarse en sí o pueden aparecer otras afecciones, además de las que ya existen.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para tratar un gran número de signos, síntomas y/o disfunciones que están conectados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las afecciones mencionadas anteriormente. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relación alterada con la realidad, la falta de percepción y capacidad para cumplir con las normas sociales habituales o las exigencias de la vida, cambios en el temperamento, cambios en impulsos individuales, como el hambre, el sueño, la sed, etc., y en el estado de ánimo, alteraciones en la capacidad para observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular labilidad emocional, alucinaciones, alteraciones del ego, distracción, ambivalencia, autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas delirantes, habla salmodiada, falta de sincinesia, paso corto, postura flexionada del tronco y las extremidades, temblores, escasez de expresión facial, habla monótona, depresiones, apatía, espontaneidad y capacidad de decisión obstaculizadas, capacidad de asociación disminuida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de pánico, síntomas de abstinencia asociados con dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes de discinesia y trastornos con tics, por ejemplo, corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo, vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y similares.
En el sentido de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como el tratamiento de signos, síntomas y/o disfunciones agudos
o crónicos. El tratamiento se puede orientar sintomáticamente, por ejemplo, como la supresión de síntomas. Se puede llevar a cabo durante un período corto, estar orientado a un plazo mediano o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, en el contexto de una terapia de mantenimiento.
Los compuestos de acuerdo con la invención son preferentemente adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, más preferiblemente para el tratamiento de disfunciones cognitivas y, en particular, para el tratamiento de disfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades de adicción causadas, por ejemplo, por un abuso de sustancias psicotrópicas, tales como productos farmacéuticos, narcóticos, nicotina o alcohol, incluyendo trastornos psíquicos y perturbaciones conductuales relacionadas con los mismos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento de trastornos nutricionales, como la obesidad, así como enfermedades relacionadas con los mismos, tales como enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, enfermedades respiratorias, cáncer o diabetes de tipo 2.
En el contexto del tratamiento, el uso según la invención de los compuestos descritos implica compuestos para uso en un método. En este método, una cantidad eficaz de uno o varios compuestos, como norma formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo que se va a tratar, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. El que un tratamiento de este tipo esté indicado, y en qué forma va a tener lugar, depende del caso individual y está sujeto a evaluación médica (diagnóstico) que toma en consideración los signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.
Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden variar con el fin de obtener una cantidad del(de los) compuesto(s) activo(s) que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un sujeto particular (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente, un ser humano (paciente)), las composiciones y el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad de la afección a tratar y el estado y el historial médico previo del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéuti
co deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a un sujeto como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la presente invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una relación beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico encargado dentro del alcance del juicio médico fundamentado. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz, específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica, comenzar con una dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención, administrada a un sujeto (es decir, un mamífero, tal como un ser humano) oscila entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples dosis con fines de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
e. Composiciones farmacéuticas
En otra realización más, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden los compuestos de la presente invención o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de la presente invención que se pueden formular junto con al menos un vehículo no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
En aún otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o varios compuestos que no son los compuestos de la presente invención. Ejemplos de uno o varios compuestos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a uno o varios fármacos que mejoran el conocimiento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano) por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un aerosol oral o nasal. El término "parenteral", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal y como se usa en esta memoria, significa un material de relleno, un diluyente, un material de encapsulación o un auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como, pero no limitados a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según estime el formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles, justo antes del uso. Ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por
ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre fármaco y polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para una administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente
o un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar derivado de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que libere el o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden emplear incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o varios de los vehículos mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo,
alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas, se puede utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, agentes estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, NY (1976), p. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, aerosoles, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación razonable entre beneficio/riesgo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención o por separado, haciendo reaccionar una función exenta de bases con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodurato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos hidrosolubles o solubles en aceite, o dispersables. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de esta invención, haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitadas a, el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitado a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario no tóxico y de amina que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, etilamonio y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
La expresión "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente memoria, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.
La presente invención también contempla compuestos de la presente invención formados por medios sintéticos o formados por biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmac5 éuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
f. Síntesis general
Esta invención se entiende que incluye compuestos de la presente invención, ya sea preparados por procesos sintéticos o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluye los que
10 se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o los procesos que ocurren in vitro.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de una variedad de procedimientos que un experto en la técnica comprenderá y se describen en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención en la que los grupos G1, G2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R4a, R5a, R14, X1, X2, X3, X4, Y3 e Y4 tienen los significados tal y como se han indicado en la sección Compendio de la invención, a menos que se
15 indique lo contrario, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas 1-20.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas siguientes son: Bn para bencilo; Boc para t-butoxicarbonilo; Boc2O para dicarbonato de di-terc-butilo; Bu para butilo; BuLi para butil-litio; DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo; DMF para N,N-dimetilformamida; EDAC o EDCI para clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; Et para etilo; Et3N para trietilamina; EtOH para etanol; Fmoc para 9
20 fluorenilmetoxicarbonilo; HOAc para ácido acético; mCPBA para ácido m-cloroperoxibenzoico; Me para metilo; Me-OH para metanol; MP para resina macroporosa; NBS para N-bromosuccinimida; i-PR para isopropilo; Ph para fenilo; PPh3 para trifenilfosfina; THF para tetrahidrofurano; y Tr para tritilo o trifenilmetilo.
Esquema 1
25 Como se indica en el Esquema 1, los compuestos de fórmula (1-6) y (1-7), en donde X1, X2, X3, X4 son como se definen en el Compendio de la invención y R3 es hidrógeno, alquilo o -(CR4aR5a)m-G1, que son representativos de los compuestos de fórmula (I), se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (1-1). o-Bromoanilina (1-1) se puede acoplar con ácido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acético (1-2) utilizando condiciones conocidas por los expertos en la técnica, que acoplan ácidos carboxílicos a aminas para ge
30 nerar amidas, proporcionará compuestos de fórmula (1-3). Ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas
a partir de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina incluyen, pero no se limitan a la adición de un reactivo de acoplamiento tal como pero no limitado a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI, EDAC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’tetrametiluronio (TBTU). Los reactivos de acoplamiento se pueden añadir como un sólido, una solución o como el reactivo unido a una resina de soporte sólido. Además de los reactivos de acoplamiento, reactivos de acoplamiento auxiliares pueden facilitar la reacción de acoplamiento. Reactivos de acoplamiento auxiliares que se utilizan frecuentemente en las reacciones de acoplamiento incluyen pero no se limitan a, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidroxi7-azabenzotriazol (HOAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en disolventes tales como, pero no limitados a, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, piridina y acetato de etilo o una combinación de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. El resto ((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo (Fmoc) se puede eliminar selectivamente mediante tratamiento con piperazina entre temperatura ambiente y 40°C durante 2-24 horas en diclorometano, con metanol añadido para hacer la reacción homogénea, para proporcionar compuestos de fórmula (1-4).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (1-3) se pueden producir a partir de compuestos de fórmula (1-1) y (12) mediante una conversión inicial de (1-2) al cloruro de ácido correspondiente. El cloruro de ácido se puede preparar típicamente poniendo en suspensión el ácido carboxílico (1-2) en un disolvente tal como diclorometano y después añadiendo cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. El disolvente se puede eliminar por evaporación, y el cloruro de ácido se puede disolver de nuevo en un disolvente tal como tetrahidrofurano o piridina. La adición de un compuesto de fórmula (1-1) en presencia de una base de Hunig proporcionará compuestos de fórmula (1-3). La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas más elevadas durante un período de tiempo que oscila desde varias horas a varios días.
Los compuestos de fórmula (1-4) pueden convertirse en compuestos de fórmula (1-5) con una reacción de acoplamiento catalizada con un catalizador de paladio. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (1-4) en un disolvente tal como dioxano se pueden tratar con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en presencia de un ligando tal como cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropil-fenil)imidazolio y una base tal como t-butóxido sódico calentado a 90-120°C durante 1 a 5 días, para proporcionar compuestos de fórmula (1-5). Alternativamente, la reacción de acoplamiento cruzado puede utilizar un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en presencia de un ligando, diciclohexil(2',6'dimetoxibifenil-2-il)fosfina, y una base, t-butóxido sódico, en un disolvente tal como t-butanol calentado con radiación de microondas a 120°C durante aproximadamente 20 minutos.
El grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) de los compuestos de fórmula (1-5) se puede eliminar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano, para proporcionar compuestos de fórmula (1-6) que son representativos de los compuestos de fórmula (I). El esquema del grupo protector ortogonal utilizado en esta secuencia es solo representativo de posibles esquemas. Un experto en la técnica puede utilizar otras parejas de grupos protectores ortogonales para conseguir compuestos de fórmula (1-6).
Los compuestos de fórmula (1-6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (1-7), que también son representativos de los compuestos de fórmula (I) a través de una alquilación o por un procedimiento de aminación reductora, en el que R3 es alquilo o -(CR4aR5a)m-G1 y R4a, R5a, m y G1 son como se definen en el Compendio de la invención. El tratamiento de compuestos de fórmula (1-6) con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio caliente (40-70°C) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida durante 6 a 24 horas, proporciona compuestos de fórmula (1-7). Alternativamente, los compuestos de fórmula (1-6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (1-7) mediante tratamiento con un aldehído de fórmula R17CHO, en donde R17 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo, en presencia de un reductor tal como MP-cianoborohidruro en un entorno ácido tal como una solución tampón de pH 4, ya sea a temperatura ambiente o calentada convencionalmente o con radiación de microondas.
Esquema 2
Como se indica en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (2-5) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en la que X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (2-1). Un compuesto de fórmula (2-1) puede reaccionar con un compuesto de 5 fórmula (2-2) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en una mezcla de agua y acetonitrilo calentada a 50-80°C durante 12-36 horas, para proporcionar compuestos de fórmula (2-3). Alternativamente, los compuestos de fórmula (2-1) y (2-2) se pueden combinar en una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua y se tratan con una base tal como trietilamina calentada a aproximadamente 50°C de 12 a 30 horas, para proporcionar compuestos de fórmula (2-3). El grupo nitro de los compuestos de fórmula (2-3) se puede reducir con hidrógeno en presencia de un
10 catalizador tal como níquel Raney® en un disolvente tal como metanol, a temperatura ambiente. La anilina resultante correspondiente, se puede acoplar intramolecularmente después con el resto de ácido carboxílico usando el enlace amida, formando condiciones descritas en el Esquema 1, para proporcionar la diazapinona de fórmula (2-4). El grupo t-butoxicarbonilo de los compuestos de fórmula (2-4) se puede eliminar en condiciones ácidas descritas en el Esquema 1, para proporcionar compuestos de fórmula (2-5).
Como se indica en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (3-2) y (3-3) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en la que G1, G2, R4a, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (3-1), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CBr. Los com5 puestos de fórmula (3-1) se transforman en compuestos de fórmula (3-2) y (3-3) en condiciones de reacción de Suzuki en donde los compuestos de (3-1) reaccionan con un arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o ácido vinil borónico o boronato. La reacción normalmente requiere el uso de una base y un catalizador. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a K2CO3, t-butóxido potásico, Na2CO3, Cs2CO3 y CsF. Ejemplos de catalizadores incluyen, pero no están limitados a tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), aducto de dicloro[1,1'
10 bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) diclorometano, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), FC1007®. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como, pero no limitado a agua, dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas utilizando calentamiento convencional o radiación de microondas.
El esquema 4 describe un enfoque alternativo a los compuestos de fórmula (1-6), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención, comenzando con el compuesto (4-1). De acuerdo con ello, el compuesto (4-1) en diclorometano enfriado en un baño de hielo, puede reaccionar con cloruro de tritilo en presencia de trieti5 lamina para proporcionar el compuesto (4-2). El compuesto (4-2) puede reaccionar posteriormente con (E)-4bromobut-2-enoato de metilo en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo caliente, para proporcionar el compuesto (4-3). El tratamiento con ácido en una solución de metanol calentada elimina el grupo tritilo e induce la ciclación al compuesto (4-4). Calentar el compuesto (4-4) a reflujo en acetonitrilo con compuestos de fórmula (2-1) en presencia de carbonato potásico y 18-corona-6, proporciona compuestos de fórmula (4-5). La exposición de los 10 compuestos de fórmula (4-5) a hidrógeno en presencia de níquel Raney® en metanol, proporciona las anilinas correspondientes, los compuestos (4-6). Los compuestos de fórmula (4-6) se ciclan a compuestos de fórmula (4-7) usando las condiciones de acoplamiento de enlace amida descritas en los Esquemas 1 y 2. El grupo bencilo de los compuestos de fórmula (4-7) se puede eliminar con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio sobre carbono en etanol opcionalmente caliente, para proporcionar los compuestos de fórmula (1-6). Alterna
15 tivamente, los compuestos de fórmula (1-6) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (4-7) mediante tratamiento con carbonoclorhidrato de 1-cloroetilo en dicloroetano inicialmente a 0°C y después incrementando hasta 85°C. Posteriormente, el disolvente se cambia a metanol, y el calentamiento a 40-65°C proporciona los compuestos de fórmula (1-6). Ambos compuestos de fórmula (4-7) y (1-6) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
20 Como se indica en el Esquema 5, los compuestos de las fórmulas (5-3) y (5-4) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (5-1), en donde G1, R4a, R5a, X1, X2 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invención. De acuerdo con ello, los compuestos de fórmula (5-1) se pueden tratar con N-bromosuccinimida en una mezcla
de ácido acético y agua a temperatura ambiente, para proporcionar compuestos de fórmula (5-2). Los compuestos de fórmula (5-2) se pueden tratar entonces con arilo, heteroarilo o ácidos vinil borónicos o boronatos bajo las condiciones de la reacción de Suzuki descritas en el Esquema 3, para proporcionar los compuestos de fórmulas (5-3) y (5-4) que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 6
Como se indica en el esquema 6, los compuestos de fórmula (1-6) se pueden convertir en compuestos de fórmula
(6-2), en la que X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invención. Un experto en la técnica
puede proteger la amina secundaria de los compuestos de fórmula (1-6). Un grupo protector particular es el resto t10 butoxicarbonilo que se puede emplazar después del tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de
una base tal como trietilamina en diclorometano caliente, proporcionando de este modo los compuestos de fórmula
(1-5). Los compuestos de fórmula (1-5) se pueden reducir con borano en tetrahidrofurano caliente, para proporcionar
diazepinas de fórmula (6-1). El grupo t-butoxicarbonilo se puede eliminar de los compuestos de fórmula (6-1) me
diante tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente tal como dioxano 15 o diclorometano a temperatura ambiente o a temperatura elevada, para proporcionar compuestos de fórmula (6-2)
que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Como se indica en el Esquema 7, los compuestos de fórmula (7-1) y (7-2), en donde R14, X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invención, siempre que R14 sea distinto de hidrógeno, se pueden preparar a 20 partir de compuestos de fórmula (1-5). Para este fin, los compuestos de fórmula (1-5) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. La posterior
adición de un compuesto de fórmula R14-halógeno, es decir, yoduro de metilo, yoduro de etilo o un bromuro de bencilo, introduce el grupo R14. La eliminación del grupo t-butoxicarbonilo como se describe en el Esquema 6, proporciona compuestos de fórmula (7-1) que son representativos de los compuestos de fórmula (I). Después de la introducción del grupo R14, la diazepinona se puede reducir a la correspondiente diazepina con borano, como se describe en el Esquema 6. La eliminación del grupo t-butoxicarbonilo proporciona compuestos de fórmula (7-2), que también son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 8
Como se indica en el Esquema 8, los compuestos de fórmula (8-1) se pueden transformar en compuestos de fórmu
10 las (3-2) o (8-4), en donde G1, R4a, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención. Los compuestos de fórmula (8-1), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CBr, pueden experimentar una reacción de Suzuki como se describe en el Esquema 3 para proporcionar compuestos de fórmulas (8-2) o (8-3). Los compuestos de fórmula (8-2) se pueden tratar con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en disolventes tales como dioxano o diclorometano, para proporcionar los compuestos de fórmula (3-2). Los compuestos de fórmula (8-3)
15 se pueden reducir con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol. La eliminación posterior de un resto t-butoxicarbonilo proporciona compuestos de fórmula (8-4). Los compuestos de fórmulas (3-2) y (8-4) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 9
El esquema 9 describe un enfoque alternativo a la síntesis de compuestos de fórmula (4-7), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención. El compuesto (4-4) puede reaccionar con compuestos de fórmula (2-1) ya sea puro caliente o en presencia de una base tal como carbonato de potasio en N,N5 dimetilformamida calentada, para proporcionar compuestos de fórmula (9-1). Los compuestos de fórmula (9-1), a continuación, se pueden reducir y ciclar en un solo paso después del tratamiento con hierro en ácido acético caliente, para proporcionar compuestos de fórmula (4-7). Alternativamente, los compuestos de fórmula (9-1) se pueden reducir con hidrógeno en presencia de níquel Raney® para proporcionar la anilina correspondiente. Posteriormente, el resto éster se puede hidrolizar con una base tal como hidróxido de litio, proporcionando los compuestos de fórmu
10 la (9-2). Los compuestos de fórmula (9-2) se ciclan a compuestos de fórmula (4-7) usando las condiciones de acoplamiento del enlace amida descritas en los Esquemas 1 y 2. Los compuestos de fórmula (4-7) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 10
Como se indica en el Esquema 10, los compuestos de fórmula (10-1) y (10-2) son materiales de partida en la secuencia sintética para la preparación de los compuestos de fórmulas (10-9) y (10-10) en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención y R18 es alquilo, arilo o heteroarilo. La combinación de los compuestos de fórmulas (10-1) y (10-2) en acetonitrilo caliente, proporciona el compuesto (10-3). La hidrogenación en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en etanol caliente elimina selectivamente el grupo bencilo del nitrógeno en la posición alfa al grupo carboetoxi. La posterior reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, elimina todas las funcionalidades carbonilo y proporciona el compuesto (10-4). La reacción del compuesto (10-4) con compuestos de fórmula (10-5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina en N-metil-2-pirrolidinona caliente, proporciona los compuestos de fórmula (10-6). La activación del resto hidroxi de los compuestos de fórmula (10-6) se consigue con la exposición a cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de trietilamina. La exposición posterior a amoníaco en etanol en un reactor a presión calentado, produce el desplazamiento del sulfonato por amoniaco y la ciclación a diazepinonas de fórmula (10-7). El grupo nitro de los compuestos de fórmula (10-7) se puede reducir después a la amina correspondiente mediante tratamiento con hidrógeno y níquel Raney® en un reactor a presión en metanol caliente, para proporcionar los compuestos de fórmula (10-8). La amina de los compuestos de fórmula (10-8) se puede eliminar después por tratamiento con nitrito de sodio y ácido hipofosforoso en agua. El grupo bencilo se puede eliminar entonces por hidrogenación en presencia de hidróxido de paladio sobre carbono en etanol caliente, en un reactor a presión para proporcionar los compuestos de fórmula (10-9) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CH. Alternativamente, los compuestos de fórmula (10-8) se pueden sulfonar con R18SO2Cl en piridina. La hidrogenación elimina el grupo bencilo para proporcionar los compuestos de fórmula (10-10) que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 11
Como se indica en el Esquema 11, los compuestos de fórmula (11-9), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir del compuesto (11-1). Después del tratamiento con butil litio y yodo, el compuesto (11-1) se convierte en el compuesto (11-2). El compuesto (11-2) se puede tratar entonces con un compuesto de fórmula (11-3) o el ácido borónico correspondiente, usando las condiciones de la reacción de Suzuki descritas en el Esquema 3 para proporcionar los compuestos de fórmula (11-4). Los compuestos de fórmula (11-4), se pueden tratar entonces con hidrógeno en presencia de níquel Raney® y amoníaco en un disolvente caliente, tal como metanol o etanol para proporcionar los compuestos de fórmula (11-5). Los compuestos de fórmula (11-5), se pueden tratar después con bromuro de bencilo en un disolvente tal como tolueno o acetonitrilo que puede estar opcionalmente caliente para proporcionar los compuestos de fórmula (11-6). Los compuestos de fórmula (11-6), se pueden reducir a continuación con un reactivo tal como borohidruro de sodio en un disolvente tal como etanol, para proporcionar los compuestos de fórmula (11-7). Los compuestos de fórmula (11-7), se pueden reducir después con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio (II) sobre carbono para
eliminar el grupo bencilo y saturar completamente el anillo de piperidina. La inclusión de dicarbonato de di-terc-butilo en la mezcla de reacción produce la introducción in situ de un grupo t-butoxicarbonilo para proporcionar los compuestos de fórmula (11-8). El nitrógeno de lactama se puede funcionalizar opcionalmente en este punto como se describe en el Esquema 7. El grupo t-butoxicarbonilo de los compuestos de fórmula (11-8) se puede eliminar en las condiciones ácidas descritas en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de fórmula (11-9) que son representativos de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (11-9) se pueden elaborar adicionalmente sobre el nitrógeno de la piperidina, tal y como se describe en el Esquema 1.
Esquema 12
10 Como se indica en el Esquema 12, los compuestos de fórmula (12-8), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir del compuesto (12-1). Los compuestos de fórmula (121) se pueden tratar con P2S5 en piridina caliente para proporcionar los compuestos de fórmula (12-2). Alternativamente, los compuestos de fórmula (12-1) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (12-2) con el reactivo de Lawesson. A continuación, los compuestos de fórmula (12-2) se pueden alquilar con yoduro de metilo en presen
15 cia de una base tal como hidróxido de potasio, en una solución caliente para proporcionar los compuestos de fórmula (12-3). Los compuestos de fórmula (12-2), se pueden convertir después en los compuestos de fórmula (12-4) mediante tratamiento con nitrometano a aproximadamente 100°C. La reducción con hidruro de litio y aluminio proporciona los compuestos de fórmula (12-5). La amina primaria de los compuestos de fórmula (12-5) se puede hacer reaccionar entonces con cloruro de benzoílo en presencia de una base tal como trietilamina en diclorometano, para
20 proporcionar los compuestos de fórmula (12-6). Los compuestos de fórmula (12-6) se pueden tratar con óxido de etileno en ácido acético diluido con agua, para proporcionar los compuestos de fórmula (12-7). Los compuestos de fórmula (12-7) se pueden tratar a reflujo con ácido bromhídrico al 48% para proporcionar los compuestos de fórmula (12-8) que son representativos de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (12-8) se pueden modificar adicionalmente en el NH de la piperazina, como se describe en el Esquema 1.
Esquema 13
Como se indica en el Esquema 13, los compuestos de fórmula (13-5), (13-6), (13-7) y (13-8) en donde X1, X2 y X4 son como se describen en el Resumen de la invención, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (13-1) en la que P1 es hidrógeno o un grupo protector emplazado apropiadamente por un experto en la técnica. Los com5 puestos de fórmula (13-1) pueden reaccionar con el compuesto (4-4) en presencia de una base tal como carbonato de potasio y 18-corona-6 en N,N-dimetilformamida caliente para proporcionar los compuestos de fórmula (13-2). Los compuestos de fórmula (13-2), posteriormente, se pueden reducir con hidruro de litio y aluminio para proporcionar los compuestos de fórmula (13-3). En los compuestos de fórmula (13-2), en los que P1 es un grupo protector, un experto en la técnica podría eliminar el grupo protector en este punto. A continuación, una reacción de Mitsunobu 10 con azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina proporciona la ciclación a compuestos de fórmula (13-4). El grupo nitro de los compuestos de fórmula (13-4) se puede reducir entonces a las anilinas correspondientes de fórmula (13-5) con hidrógeno y catalizador de níquel Raney®. Los compuestos de fórmula (13-5) se pueden sulfonilar seguido de la eliminación subsiguiente del grupo bencilo, tal y como se describe en la transformación de (10-8) a (10-10), para proporcionar compuestos de fórmula (13-6) que son representativos de los compuestos de fórmula (I) en la que
15 R18 es como se describe en el Esquema 10. Los compuestos de fórmula (13-5) también se pueden hidrogenar para proporcionar los compuestos de fórmula (13-7), que son representativos de los compuestos de fórmula (I). Además, la anilina de los compuestos de fórmula (13-5) se puede eliminar en condiciones de la reacción de Sandmeyer y el grupo bencilo se puede eliminar por hidrogenolisis para proporcionar los compuestos de fórmula (13-8) que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 14
Como se indica en el Esquema 14, los compuestos de fórmula (14-8) en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir del compuesto (14-1). Los compuestos de las fórmulas (14-2), (14-3), (14-4), (14-5) y (14-6) se pueden preparar como se describe en Banzatti, C. et al., J. Heterocyclic 5 Chemistry 1983, 139-144. Resumiendo, los compuestos de fórmula (14-1) se pueden tratar con alilóxido sódico para proporcionar los compuestos de fórmula (14-2). Los compuestos de fórmula (14-2) se pueden convertir en los epóxidos correspondientes (14-3) después del tratamiento con ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. El epóxido se puede abrir con succinimida en presencia de una base tal como piridina, a reflujo en etanol, para proporcionar los compuestos de fórmula (14-4). El grupo alcohol secundario en los compuestos de fórmula (14-4) se puede oxidar 10 con el reactivo de Jones, peryodinano de Dess-Martin o clorocromato de piridinio u otros medios a través de un experto en la técnica. La posterior reducción del grupo nitro con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono en etanol caliente, proporciona la ciclación a oxazepinas (14-5). El tratamiento de los compuestos de fórmula (14-5) con hidrazina revela la amina primaria en los compuestos de fórmula (14-6), que después de la reacción con oxalato de dietilo, proporciona compuestos de fórmula (14-7). La reducción con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio,
15 proporciona los compuestos de fórmula (14-8) que son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 15
Tal y como se indica en el Esquema 15, los compuestos de fórmula (10-10) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X4, Y2 e Y3 son como se definen en el Compendio de la
invención y R18 es alquilo, arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (15-1). Los compuestos de fórmula (15-1) se pueden nitrar con ácido nítrico en ácido acético, y el resto nitro introducido se puede reducir posteriormente con hidrógeno en presencia de un catalizador, para proporcionar los compuestos de fórmula (15-2). Los compuestos de fórmula (15-2) pueden reaccionar después con un cloruro de sulfonilo de fórmula R18SO2Cl en piridina para formar la sulfonamida correspondiente. El grupo protector de piperazina se puede eliminar entonces en condiciones ácidas bien conocidas por un experto en la técnica, para proporcionar compuestos de fórmula (10-10).
Esquema 16
10 Como se indica en el Esquema 16, los compuestos de fórmula (16-2) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde G1, R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X2, X4, Y2 e Y3 son como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (16-1). Los compuestos de fórmula (16-1) pueden reaccionar con compuestos de fórmula G1-OH en condiciones de la reacción de Mitsunobu, conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, el compuesto (16-1) se puede disolver en un disolvente tal como tetrahidrofurano
15 en presencia de trifenilfosfina, opcionalmente sobre un soporte polímero, y azodicarboxilato de di-terc-butilo y reaccionar a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas con un fenol opcionalmente sustituido. La eliminación subsiguiente del grupo terc-butoxi-carbonilo en condiciones ácidas, puede proporcionar los compuestos de fórmula (16-2).
Esquema 17
20 Como se indica en el Esquema 17, los compuestos de fórmula (17-2) y (17-3) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde G1, G2, R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, Y2 e Y3 son como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (17-1). Los compuestos de fórmula (17-1) pueden reaccionar con compuestos de fórmula alquil-OH en condiciones de la reacción de Mitsunobu conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, el compuesto (17-1) se puede disolver en un disolvente tal como
25 tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina, opcionalmente sobre un soporte polímero, y azodicarboxilato de diterc-butilo y reaccionar a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas con un fenol sustituido opcionalmente. La eliminación subsiguiente del grupo terc-butoxi carbonilo en condiciones ácidas, puede proporcionar los compuestos de fórmula (17-2).
De manera similar, los compuestos de fórmula (17-1) pueden reaccionar con compuestos de fórmulas G1(CR4aR5a)mOH o G2-(CR4aR5a)m-OH, en donde G1, G2, R4a, R5a y m son como se definen en el Compendio de la invención, en condiciones de la reacción de Mitsunobu, para proporcionar los compuestos de fórmula (17-3). Alternativamente, los compuestos de fórmula (17-1) se pueden alquilar con compuestos de fórmula G1-(CR4aR5a)m-Br o G2(CR4aR5a)m-Br en presencia de una base, tal como pero no limitada a carbonato de potasio y yoduro de sodio, en un disolvente tal como acetona, para proporcionar los compuestos de fórmula (17-3).
Esquema 18
Tal y como se representa en el Esquema 18, los compuestos de fórmula (12-5), en donde X1, X2, X3 y X4 son como
10 se definen en el Compendio de la invención, se pueden convertir a los compuestos de fórmulas (12-8) y, posteriormente, a los compuestos de fórmula (18-1). Los compuestos de fórmula (12-5) pueden reaccionar con oxalato de dietilo y el producto intermedio resultante se puede reducir entonces con hidruro de litio y aluminio, tal y como se describe en el Esquema 14, para proporcionar los compuestos de fórmula (12-8). Los compuestos de fórmula (12-8), se pueden convertir después en los compuestos de fórmula (18-1) utilizando las metodologías descritas en el Es
15 quema 1 para introducir R3. R3 es como se define en el Compendio de la invención. Los compuestos de fórmulas (12-8) y (18-1) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 19
Como se muestra en el Esquema 19, los compuestos de fórmulas (19-5) y (19-6), en donde R3, X1, X2, X3 y X4 son
20 como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (19-1). Un compuesto de fórmula (19-1) puede reaccionar con un compuesto de fórmula (19-2) en presencia de una base tal como terc-butóxido sódico en sulfóxido de dimetilo durante 8 a 24 horas, para proporcionar los compuestos de fórmula (19-3). Los compuestos de fórmula (19-3), se pueden ciclar a continuación en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0), un ligando tal como 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N
25 dimetilbifenil-2-amina, y una base, tal como terc-butóxido sódico o potásico en tolueno, ya sea convencionalmente caliente o calentado en un reactor de microondas, para proporcionar los compuestos de fórmula (19-4). A continuación, el grupo bencilo de los compuestos de fórmula (19-4) se puede eliminar por reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, para proporcionar compuestos de fórmula (19-5). Los compuestos de fórmula (19-5) se pueden convertir en compuestos de fórmula (19-6) utilizando las metodologías descritas en el Esquema 1
30 para introducir R3. Los compuestos de fórmulas (19-4), (19-5) y (19-6) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 20
Como se indica en el Esquema 20, los compuestos de fórmula (20-2) y (20-3) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde G1, G2, R4a, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invención, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (20-1), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CBr. Los compuestos de fórmula (20-1) se transforman en compuestos de fórmula (20-2) y (20-3) en condiciones de la reacción de Suzuki, en donde los compuestos de fórmula (20-1) reaccionan con un arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o ácido vinil borónico o boronato. La reacción normalmente requiere el uso de una base y un catalizador. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, K2CO3, t-butóxido potásico, Na2CO3, Cs2CO3 y CsF. Ejemplos de catalizadores incluyen, pero no se limitan a, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), aducto de dicloro[1,1'bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) diclorometano, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), FC1007®. Se puede añadir un ligando opcional tal como diciclohexil(2',6'dimetoxibifenil-2-il-fosfina. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como, pero no limitado a agua, dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o elevada usando calentamiento convencional
o radiación con microondas.
Se apreciará que los esquemas de síntesis y los ejemplos específicos como se ilustran en la sección de los Ejemplos son ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación del alcance de la invención, tal y como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos de síntesis y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de la reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto normal en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones se pueden desarrollar de manera convencional, por ejemplo, mediante la eliminación del disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como, pero no limitadas a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida y los reactivos están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por un experto en la técnica a partir de materiales disponibles comercialmente, utilizando métodos descritos en la bibliografía química.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo una manipulación apropiada de las condiciones de la reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que puede no ser compatible con las condiciones de la reacción, y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de la reacción del método, están incluidas en el alcance de la invención. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados, son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ªed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en esta memoria como referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención se puede llevar a cabo por métodos análogos a los descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante procedimientos seleccionados a partir de técnicas de química orgánica convencionales, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en el presente documento, empleando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa adecuada de la reacción), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o los compuestos intermedios utilizando un procedimiento convencional (por ejemplo, separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores, usando un isómero geométrico puro como material de partida, o por resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o de los compuestos intermedios, utilizando un procedimiento convencional, tal como separación cromatográfica.
g. Ejemplos
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, que pretenden ser una ilustración y no una limitación del alcance de la solicitud.
Abreviaturas: APCI para ionización química a presión atmosférica; Boc para terc-butoxi carbonilo; Bu para butilo; DCI para ionización química por desorción; DMSO para dimetilsulfóxido; eq para equivalente(s); ESI para ionización por electronebulización; HPLC para cromatografía líquida de alta resolución; id para diámetro interno; LC/MS para cromatografía líquida/espectrometría de masas; MP para resina macroporosa; PS para soporte de polímero; psi para libras por pulgada cuadrada (convertidas a bar); SFC para cromatografía de fluido supercrítico; SPE para extracción en fase sólida, y tBu para terc-butilo.
Procedimiento de HPLC preparativa: Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna AXIA de Phenomenex Luna C8(2) de 5 µm 100Å (30 mm x 75 mm). Se utilizó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua (B), con un caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos 95% de A, 10,0-12,0 minutos de gradiente lineal 95-10% de A). Las muestras se inyectaron en 1,5 mL de sulfóxido de dimetilo:metanol (1:1). En muestras especificadas, se utilizó acetato de amonio en lugar de ácido trifluoroacético. Se utilizó un sistema de purificación personalizado, que constaba de los siguientes módulos: bomba preparativa de Waters LC4000; detector de red de diodos de Waters 996; Waters 717+ inyector automático; módulo de Waters SAT/IN, detector evaporativo de dispersión de luz de Alltech Varex III; caja de interfaz de Gilson 506C; y dos recolectores de fracciones de Gilson FC204. El sistema se controló mediante el programa informático de Waters Millennium32, automatizado utilizando una aplicación de Visual Basic desarrollada por Abbott para el control del recolector de fracciones y el seguimiento de las fracciones. Se recogieron las fracciones en base a la señal umbral de UV y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente por espectrometría de masas con análisis de inyección de flujo, utilizando ionización APCI positiva en un aparato Finnigan LCQ usando 70:30 de metanol: NH4OH (acuoso) 10 mM con un caudal de 0,8 mL/minuto. Los espectros de masas de inyección en bucle se adquirieron usando un aparato Finnigan LCQ que ejecutaba el programa informático Navigator
1.2 y un manipulador de líquidos Gilson 215 para la inyección de las fracciones, controlado por una aplicación de Visual Basic desarrollada por Abbott.
Ejemplo 1
1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 1A
2-(2-(2-bromofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-(9H-fluoren-9-il)metilo 4-terc-butilo
A una solución de 2-bromoanilina (3,69 g, 21,44 mmol) y ácido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-2-il)acético (10 g, 21,44 mmol) en una solución 1:1 de N,N-dimetilformamida:piridina (100 mL) se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (10,27 g, 53,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó posteriormente con salmuera (3x) y HCl 1 M (3x). Después, la solución orgánica se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (10-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,43 (s, 1 H), 7,81 -7,95 (m, J=7,67 Hz, 2 H), 7,53 -7,75 (m, 4 H), 7,22 -7,48 (m, 5 H), 7,10 (dd, J=7,21 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,17 -4,42 (m, 3 H), 3,61 -3,98 (m, 3 H), 2,89 -3,18 (m, 2 H), 2,62 -2,88 (m, 2 H), 2,49 -2,58 (m, 1 H), 1,32 -1,50 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 522,2 (M-Boc+H)+.
Ejemplo 1B
3-(2-(2-bromofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Ejemplo 1A (8,76 g, 14,12 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió piperazina (3,65 g, 42,4 mmol). Se añadió metanol (50 mL) a la solución para la solubilidad, y la mezcla resultante se calentó a 40°C durante 14 horas. Una vez que la reacción se había completado, la purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (20-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,34 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,12 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,97, 1,53 Hz, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 3,693,85 (m, 2 H), 2,70 -2,99 (m, 3 H), 2,53 -2,67 (m, 2 H), 2,42 (d, J=6,44 Hz, 2 H), 1,34 -1,46 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 400,0 (M+H)+.
Ejemplo 1C
6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Un vial de presión se cargó con el Ejemplo 1B (4,81 g, 12,08 mmol), cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropil-fenil)imidazolio (2,053 g, 4,83 mmol), t-butóxido sódico (1,625 g, 16,91 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1,106 g, 1,208 mmol) en dioxano (100 mL). La solución se calentó a 120°C durante 3 días, o hasta que el material de partida había desaparecido de acuerdo con la LC/MS. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,57 (s, 1 H), 6,88 -7,22 (m, 4 H), 3,80 -4,00 (m, 2 H), 2,69 3,21 (m, 5 H), 2,52 -2,61 (m, 1 H), 2,00 (d, J=13,48 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 318,1 (M+H)+.
Ejemplo 1D
1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 1C (1,78 g, 5,61 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió HCl 4 M/dioxano (14,02 mL, 56,1 mmol). La solución se agitó durante 2-4 horas a temperatura ambiente, y el compuesto del título se recogió por filtración como la sal de ácido clorhídrico. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 7,34 -7,42 (m, 1 H), 7,24 -7,31 (m, 1 H), 7,16 -7,23 (m, 1 H), 7,11 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 3,92 -4,00 (m, 1 H), 3,88 (d, J=11,90 Hz, 1 H), 3,80 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 3,64 -3,74 (m, 1 H), 3,57 (t, J=11,90 Hz, 1 H), 3,11 -3,24 (m, 2 H), 2,64 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,37 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 217,9 (M+H)+.
Ejemplo 2
(4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 2A
(S)-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Una separación quiral se realizó en el Ejemplo 1C con un sistema PrepSFC® de Berger Instruments equipado con una columna Chiralpak® AD-H 21x250 mm SN isocráticamente (30% de metanol/CO2). El tiempo de retención del compuesto del título fue de 14,8 minutos, mientras que el del enantiómero fue de 5,5 minutos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,57 (s, 1 H) 6,88 -7,22 (m, 4 H) 3,80 -4,00 (m, 2 H) 2,69 -3,21 (m, 5 H) 2,52 -2,61 (m, 1 H) 2,00 (d, J=13,48 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 318,1 (M+H)+.
Ejemplo 2B
(4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1C. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 7,34 -7,42 (m, 1 H) 7,24 -7,31 (m, 1 H) 7,16 7,23 (m, 1 H) 7,11 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 3,92 -4,00 (m, 1 H) 3,88 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 3,80 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 3,64 3,74 (m, 1 H) 3,57 (t, J=11,90 Hz, 1 H) 3,11 -3,24 (m, 2 H) 2,64 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H) 2,37 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 217,9 (M+H)+.
Ejemplo 3
10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 3A
2-(2-(2-bromo-4-clorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-(9H-fluoren-9-il)metilo 4-terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, sustituyendo 2bromo-4-cloroanilina por 2-bromoanilina (3,32 g, 16,08 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,52 (s, 1 H), 7,88 (d, J=7,54 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,62 (t, J=8,33 Hz, 3 H), 7,40 (t, J=7,14 Hz, 3 H), 7,31 (t, J=7,34 Hz, 2 H), 4,46 -4,62 (m, 1 H), 4,15 -4,42 (m, 3 H), 3,63 -3,96 (m, 3 H), 2,89 -3,17 (m, 2 H), 2,60 -2,87 (m, 2 H), 2,52 -2,58 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 656,1 (M+H)+.
Ejemplo 3B
3-(2-(2-bromo-4-clorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90 (d, J=9,12 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,72, 2,38 Hz, 1 H), 3,63 -3,88 (m, 2 H), 2,70 -2,98 (m, 3 H), 2,54 -2,65 (m, J=8,33 Hz, 2 H), 2,42 (d, J=6,35 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 434,2 (M+H)+.
Ejemplo 3C
10-cloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 3B (1 eq, 102 mg, 0,236 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2il)fosfina (0,2 eq, 19,5 mg, 0,047 mmol), t-butóxido sódico (1,4 eq, 31,9 mg, 0,331 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,2 eq, 43,4 mg, 47 mmol) y t-butanol (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un horno de microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) durante 20 minutos. Esto se repitió 40 veces. La solución de todos los tubos se combinó y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,65 (s, 1 H), 7,03 -7,13 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,33 Hz, 1 H), 3,85 -4,00 (m, 2 H), 3,14 -3,27 (m, 1 H), 2,95 -3,13 (m, 2 H), 2,75 -2,94 (m, 2 H), 2,58 (dd, J=13,48, 7,14 Hz, 1 H), 2,03 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 3D
10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 3C (122 mg, 0,347 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,867 mL, 3,47 mmol). Después de completar la reacción mediante análisis LC/MS, los elementos volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,12 -7,20 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,61 -3,69 (m, J=8,09 Hz, 1 H), 3,27 3,42 (m, 4 H), 2,94 -3,08 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 251,9 (M+H)+.
Ejemplo 4
10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 4A
Ácido 2-(1-(5-bromo-2-nitrofenil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acético
4-Bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (5,3 g, 24,1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (70 mL) y agua (10 mL). A esta mezcla se añadió carbonato de potasio (10 g, 72,3 mmol) y ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acético (7,1 g, 28,9 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 2 días. La mezcla obtenida de este modo se concentró y se añadió acetato de etilo. A continuación, se añadió lentamente HCl 1 N a la solución de reacción hasta tener pH = 6. La capa acuosa se separó y se lavó varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas de este modo se combinaron y se concentraron. El material crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,28 (s a), 7,71 -7,83 (m, 1 H), 7,56 -7,66 (m, 1 H), 7,30 7,40 (m, 1 H), 3,56 -3,82 (m, 3 H), 3,33 -3,44 (m, 1 H), 2,99 -3,24 (m, 2 H), 2,87 (m, , 1 H), 2,32 -2,47 (m, 1 H), 2,17 -2,29 (m, 1 H), 1,32 -1,51 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 444,1 (M+H)+.
Ejemplo 4B
10-bromo-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 4A (4,6 g, 10,4 mmol) se disolvió en metanol (80 mL) y se añadió a níquel Raney® (8,26 g, 141 mmol humedecido con agua) en una botella a presión de acero inoxidable de 250 mL. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) a temperatura ambiente hasta que la HPLC indicó el consumo completo del material de partida. Después, la mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. A este material crudo se añadieron N,N-dimetilformamida (20 mL), piridina (20 mL) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (2,75 g, 14,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, momento en el que la LC/MS indicó la finalización de la reacción. La solución resultante se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua separada de este modo se lavó dos veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El material crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 60% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,64 (a, 1 H), 7,17 -7,25 (m, 2 H), 6,85 -6,94 (m, 1 H), 3,92 (t, J=11,10
Hz, 2 H), 3,15 -3,26 (m, 1 H), 2,94 -3,13 (m, 2 H), 2,85 (a, 2 H), 2,58 δ (dd, J=13,48, 6,74 Hz, 1 H), 2,03 (d, J=13,88 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 413,2 (M+NH4)+.
Ejemplo 4C
10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 4B (24 mg, 0,061mmol) en dioxano (0,1 mL) se añadió a HCL 4 M en dioxano (0,15 mL, 0,61 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal doble de ácido clorhídrico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,74 (s, 1 H), 9,28 (a, 2 H), 7,19 -7,35 (m, 2 H), 6,91 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,61 -3,75 (m, 1 H), 3,32 -3,46 (m, 4 H), 2,89 -3,10 (m, 2 H), 2,66 (dd, J=13,50, 6,75 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 295,8 (M+H)+.
Ejemplo 5
10-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 4 (15 mg, 0,041 mmol) se añadió a un tubo de microondas (Biotage) seguido de ácido fenilborónico (6,0 mg, 0,049 mmol), etanol (1 mL) y carbonato de potasio (0,065 mL, solución acuosa 2 M). A continuación, se añadió FC1007® (10,4 mg, 0,36 mmol/g, Johnson Matthey), y el tubo de microondas se calentó en un microondas (Biotage Initiator®) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción obtenida de este modo se hizo pasar a través de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®) eluyendo con metanol adicional. La solución recogida de este modo se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,75 (s, 1 H), 9,13 (a, 2 H), 7,68 (d, J=7,06 Hz, 2 H), 7,46 (t, J=7,67 Hz, 2 H), 7,29 -7,40 (m, 3 H), 7,06 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,56 -3,70 (m, 1 H), 3,38 -3,48 (m, 4 H), 2,96 -3,16 (m, 2 H), 2,71 (dd, J=13,50, 7,06 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 294,2 (M+H)+.
Ejemplo 6
10-[(E)-2-fenilvinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal doble de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el ácido cinamilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,73 (s, 1 H), 7,59 (d, J=7,36 Hz, 2 H), 7,21 -7,45 (m, 7 H), 6,98 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,55 -3,64 (m, 1 H), 3,303,49 (m, 4H), 2,93 -3,14 (m, 2 H), 2,62 -2,73 (m, 1 H), 2,03 -2,16 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 320,2 (M+H)+.
Ejemplo 7
10-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal doble de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el ácido 3-clorofenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,78 (a, 1 H), 9,05 (a, 2 H), 7,76 (t, J=1,84 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=7,67 Hz, 1 H), 7,48 (t, J=7,98 Hz, 1 H), 7,34 -7,43 (m, 3 H), 7,06 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,59 -3,67 (m, 1 H), 3,32-3,49 (m, 4H), 2,95 -3,15 (m, 2 H), 2,70 (dd, J=13,35, 6,90 Hz, 1 H), 2,10 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328,1 (M+H)+.
Ejemplo 8
10-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal doble de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el ácido 2-clorofenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,79 (a, 1 H), 8,83 a, 1 H), 7,53 -7,59 (m, 1 H), 7,35 -7,49 (m, 3 H), 7,11 -7,19 (m, 2 H), 7,06 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,55 -3,67 (m, 1 H), 3,32-3,49 (m, 4H), 2,95 -3,13 (m, J=11,97, 11,97 Hz, 2 H), 2,72 (dd, J=13,50, 7,06 Hz, 1 H), 2,10 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328,1 (M+H)+.
Ejemplo 9
10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el ácido (E)-3-fluoroestirilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,71 -9,79 (a, 1 H), 9,12 (a, 2 H), 7,56 -7,74 (m, 2 H), 7,12 -7,42 (m, 6 H), 6,95 -7,03 (m, 1 H), 3,54 -3,64 (m, 1 H), 3,32 -3,46 (m, 4 H), 2,95 -3,15 (m, 2 H), 2,64 -2,72 (m, 1 H), 2,04 -2,13 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 338,2 (M+H)+.
Ejemplo 10
10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 10A Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A, sustituyendo 2-fluoro4-metil-1-nitrobenceno por 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,30 (a, 1 H), 7,66 -7,75 (s, 1 H), 7,14 -7,34 (m, 1 H), 7,01 (d, J=8,33 Hz, 1 H), 3,40 -3,73 (m, 4 H), 3,03 -3,22 (m, 2 H), 2,82 (dd, J=8,53, 4,56 Hz, 1 H), 2,33 -2,41 (m, 4 H), 2,07 -2,20 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 380,1 (M+H)+.
Ejemplo 10B 10-metil-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4B, sustituyendo el Ejemplo 10A por el Ejemplo 4A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,45 (a, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,82 (a, 2 H), 3,82 -3,98 (m, 2 H), 2,74 -3,19 (m, 5 H), 2,47 -2,53 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,91 -2,04 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 332,2 (M+H)+.
Ejemplo 10C 10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido clorhídrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 10B por el Ejemplo 4B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,58 (a, 1 H), 9,36 (a, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 6,81 -6,90 (m, 2 H), 3,58 -3,65 (m, 2 H), 3,29 -3,36 (m, 2 H), 3,24 (d, J=11,90 Hz, 1 H), 2,85 3,07 (m, 2 H), 2,59 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,02 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 230,0 (M+H)+.
Ejemplo 11 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo Ejemplo 11A Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-1-(5-ciano-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A, sustituyendo 3-fluoro4-nitrobenzonitrilo por 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno. MS (DCI+) m/z 291,1 (M+H)+.
Ejemplo 11B 10-ciano-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4B, sustituyendo el Ejemplo 11A por el Ejemplo 4A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 -7,54 (m, 1 H), 7,07 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,80 6,92 (m, 1 H), 3,82 -3,99 (m, J=16,26 Hz, 2 H), 3,19 -3,29 (m, 1 H), 2,74 -3,18 (m, 4 H), 2,53 -2,67 (m, J=6,74 Hz, 1 H), 1,91 -2,17 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 343,2 (M+H)+.
Ejemplo 11C 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido clorhídrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 11B por el Ejemplo 4B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ rpm 10,11 (s, 1 H), 9,33 (s, 2 H), 7,61 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=8,09, 1,68 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,62 -3,76 (m, 1 H), 3,36 -3,52 (m, 4 H), 2,85 -3,12 (m, 2 H), 2,69 (dd, J=13,58, 6,87 Hz, 1 H), 2,14 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H)+.
Ejemplo 12 10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 12A N1-bencil-N2-tritiletano-1,2-diamina
Trietilamina (50,0 mL, 359 mmol) y una solución de cloruro de tritilo (93 g, 326 mmol) en diclorometano (251 mL) se añadieron gota a gota durante más de 1 hora a una solución enfriada en un baño de hielo de N1-benciletano-1,2diamina (50 g, 326 mmol) en diclorometano (251 mL) en atmósfera de argón. Después, se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo con dicloro
metano. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,44 -7,36 (m, 5H), 7,32 -7,24 (m, 10H), 7,21 7,15 (m, 5H), 3,56 (s, 2H), 2,62 (t, J = 6,1 Hz, 20H), 2,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 12B
(E)-4-(bencil(2-(tritilamino)etil)amino)but-2-enoato de metilo
A una solución del Ejemplo 12A (128 g, 326 mmol) en acetonitrilo (652 mL) se añadió (E)-4-bromobut-2-enoato de metilo (38,4 mL, 326 mmol) y carbonato de potasio (90 g, 652 mmol), y la mezcla se calentó a 50°C durante 17 horas. Se añadió una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se decantó en un embudo de separación. La parte sólida restante se lavó tres veces con acetato de etilo, y los lavados con acetato de etilo se añadieron al embudo de separación seguido de más agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró, después se disolvió en diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice empaquetada en hexanos. El producto se eluyó con 15% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 5H), 7,31 -7,12 (m, 15H), 6,83 (dt, J = 5,6 Hz, 15,7 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,05 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,58 -2,49 (m, 2H), 2,11 (dd, J = 6,2 Hz, 12,9 Hz, 2H).
Ejemplo 12C
2-(4-bencilpiperazin-2-il)acetato de metilo
A una solución del Ejemplo 12B (160 g, 326 mmol) en metanol (652 mL) se añadió HCl 4 M en dioxano (408 mL, 1,630 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó y se añadió agua. Precipitó un sólido. La capa de agua se decantó y se lavó una vez con acetato de etilo. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se extrajo una vez con agua. Las capas acuosas se combinaron y se trataron con NaOH 1 N (1 L) hasta tener pH = 10. La amina libre se extrajo dos veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 -7,20 (m, 5H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (c, J = 13,4 Hz, 2H), 2,96 (cd, J = 2,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,78 (dt, J = 2,9 Hz, 11,9 Hz, 1H), 2,69 -2,60 (m, 2H), 2,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 3,2 Hz, 6,7 Hz, 2H), 1,92 (td, J= 2,8 Hz, 10,6 Hz, 1H), 1,68 (t, J = 10,0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 249,0 (M+H)+.
Ejemplo 12D
Ácido 2-(4-bencil-1-(5-metoxi-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acético
A una solución del Ejemplo 12C (0,907 g, 3,65 mmol) en acetonitrilo (11,69 mL) se añadió 2-fluoro-4-metoxi-1nitrobenceno (0,50 g, 2,92 mmol) y carbonato de potasio (2,019 g, 14,61 mmol) en agua (2,92 mL) seguido de 18corona-6 (0,039 g, 0,146 mmol), y la mezcla se calentó con un baño de aceite a 90°C (reflujo) durante 24 horas. El disolvente se evaporó y se añadió agua seguida de diclorometano. La fase acuosa se lavó tres veces con diclorometano para eliminar el material de partida y después se acidificó con HCl 1 N hasta tener pH = 1. El producto ácido se extrajo tres veces con diclorometano, se secó rápidamente con sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 386,1 (M+H)+.
Ejemplo 12E
Ácido 2-(1-(2-amino-5-metoxifenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
El Ejemplo 12D (0,50 g, 1,297 mmol) se añadió a una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL que contenía níquel Raney® humedecido con agua (2,350 g, 40,0 mmol) que se había lavado tres veces con metanol. Se añadió metanol (47 mL) y la mezcla se agitó a 50°C en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) durante 30 minutos. La captación de hidrógeno cesó a los 20 minutos. El análisis de HPLC (Zorbax 4,6 x 75 mm SB-C8 3,5 µm, 20% a 90% de acetonitrilo/0,1% de H3PO4 acuoso durante 3 minutos, a continuación, se mantiene durante 3 minutos, 1,5 mL/minuto. Tiempos de retención: material de partida 1,95 minutos; producto 0,52 minutos), confirmó una conversión limpia y completa. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon, se evaporó la solución y el compuesto del título se utilizó sin una purificación adicional. MS (ESI) m/z 356,1 (M+H)+.
Ejemplo 12F
3-bencil-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 12E (0,390 g, 1,097 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,66 mL) se añadieron piridina (4,44 mL, 54,9 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,421 g, 2,195 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró, se añadió agua al residuo, y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron a vacío a temperatura ambiente, durante una noche. A continuación, se pasó a través de un cartucho de gel de sílice de 5 gramos, eluyendo primero con diclorometano, luego con 2% de metanol/diclorometano y finalmente con 5% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título. Una parte
alícuota del material se purificó adicionalmente para fines analíticos, mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,21 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,54 -7,48 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,6, 1H), 6,70 -6,60 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,67 -3,07 (m, 7H), 3,22 -3,04 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 7,0, 13,5, 1H), 2,00 (d, J = 13,5, 1H); MS (ESI) m/z 338,1 (M+H)+.
Ejemplo 12G
10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 12F (0,13 g, 0,385 mmol) en etanol (20 mL) se añadió a 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (húmedo, 0,026 g, 0,185 mmol) en un botella de presión de 50 mL y se agitó en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) a 50°C durante 2 horas. La HPLC indicó el consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon, se evaporó el disolvente y la mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s. 1H), 9,05 (s a, 1H), 8,97(s a, 1H), 6,90 -6,89 (m, 1H), 6,69 -6,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,57 -3,49 (m, 1H), 3,41 -3,14 (m, 4H), 3,08 -2,83 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 247,9 (M+H)+.
Ejemplo 13
9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 1D (1,54 g, 6,07 mmol) en ácido acético/agua (1:1, 20 mL) se añadió Nbromosuccinimida (1,08 g, 6,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto precipitó. El producto precipitado se recogió para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,36 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,11 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 3,54 -3,63 (m, 1 H), 3,22 3,40 (m, 4 H), 2,93 -3,07 (m, 2 H), 2,65 -2,72 (m, 1 H), 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 297,8 (M+H)+.
Ejemplo 14
9-(4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 13 (30 mg, 0,08 mmol) se añadió a un tubo de microondas Biotage. Se añadió ácido 4-clorofenilborónico (15,3 mg, 0,1 mmol) seguido por etanol (1 mL) y carbonato de potasio (0,11 mL, solución acuosa 2 M). FC1007® (11,3 mg, 0,36 mmol/g, Johnson Matthey) se añadió a la mezcla, y la mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage Initiator®) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®) eluyendo con metanol. El material eluido recogido se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa con un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77 (a, 1 H), 8,91 (a, 2 H), 7,57 -7,71 (m, 2 H), 7,41 -7,56 (m, 3 H), 7,17 -7,31 (m, 2 H), 3,52 -3,72 (m, 1 H), 3,24 -3,39 (m, J=8,82 Hz, 4 H), 2,91 -3,18 (m, J=40,01 Hz, 2 H), 2,63 -2,83 (m, 1 H), 2,10 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328,1 (M+H)+.
Ejemplo 15
9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 15A
Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-1-(4,5-dicloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acético
1,2-Dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno (0,125 mL, 0,952 mmol) y ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acético (256 mg, 1,048 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 mL) y agua (1 mL). Se añadió lentamente trietilamina (0,398 mL, 2,86 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante una noche. La mezcla se concentró y se añadió acetato de etilo. A continuación, se añadió lentamente HCl 1 N hasta que el pH = 6. La capa acuosa se separó y se lavó varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron después y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,32 (a, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 3,36 -3,90 (m, 4 H), 2,97 -3,29 (m, 2 H), 2,88 (dd, J=8,92, 3,37 Hz, 1 H), 2,18 2,47 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 434,1 (M+H)+.
Ejemplo 15B
9,10-dicloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4B, sustituyendo el Ejemplo 15A por el Ejemplo 4A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,71 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,93 (t, J=11,05 Hz, 2 H), 3,17 -3,26 (m, 1 H), 2,97 -3,13 (m, 2 H), 2,84 (a, 2 H), 2,64 (dd, J=13,50, 6,75 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,50 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 403,1 (M + NH4)+.
Ejemplo 15C
9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido clorhídrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 15B por el Ejemplo 4B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,86 (s, 1 H), 9,42 (a, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,62 -3,77 (m, 1 H), 3,22 -3,47 (m, 4 H), 2,83 -3,13 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H)+.
Ejemplo 16
9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
Ejemplo 16A
9,10-dicloro-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Ejemplo 15B (168 mg, 0,435 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se añadió borano en tetrahidrofurano (1,74 mL, solución 1 M). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante una noche. Después se añadió metanol, y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora para destruir el exceso de borano. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 M. La mezcla se dejó en agitación durante otros 30 minutos. Se añadió lentamente bicarbonato de sodio acuoso a la mezcla hasta que la solución fue básica (pH = 8). Después, se añadió acetato de etilo, y la capa acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas obtenidas de este modo se combinaron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,88 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 5,75 (d, J=5,55 Hz, 1 H), 3,61 -3,79 (m, 1 H), 3,36 -3,58 (m, 2 H), 2,95 -3,23 (m, 5 H), 2,82 -2,94 (m, 1 H), 1,80 -1,97 (m, 1 H), 1,56 -1,74 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 372,2 (M+H)+.
Ejemplo 16B
9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido clorhídrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 4B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,45 (a, 2 H), 7,17 (a, 2 H), 3,43 -3,53 (m, 1 H), 3,23 -3,41 (m, 3 H), 3,06 -3,23 (m, 5 H), 1,87 -2,01 (m, 1 H), 1,78 (d, J=14,95 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 272,0 (M+H)+.
Ejemplo 17
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
Ejemplo 17A
1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Ejemplo 1C (1 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió borano (1 M/tetrahidrofurano, 12,6 mL, 12,6 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 4 horas. Se añadió metanol (20 mL), y la reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 M (30 mL). Esta solución se agitó durante 30 minutos, antes de que la solución se neutralizara con bicarbonato de sodio (acuoso). Se utilizó diclorometano para extraer el producto. El producto se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (20-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,77 (d, J=7,54 Hz, 1 H), 6,64 -6,73 (m, 1 H), 6,48 -6,59 (m, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 3,54 -3,67 (m, 1 H), 3,35 3,50 (m, 2 H), 3,20 -3,29 (m, 1 H), 2,96 -3,19 (m, 4 H), 2,85 -2,96 (m, 1 H), 1,76 -1,92 (m, 1 H), 1,59 -1,75 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 304,3 (M+H)+.
Ejemplo 17B
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solución del Ejemplo 17A (50 mg, 0,165 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió HCl (4 M en dioxano, 824 µL, 3,30 mmol). Después de completarse la reacción como se indicaba mediante el análisis LC/MS, la solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,48 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 7,19 -7,29 (m, 2 H), 3,47 -3,57 (m, 1 H), 3,35 -3,44 (m, 2 H), 3,10 -3,35 (m, 6 H), 1,76 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 204,0 (M+H)+.
Ejemplo 18 10-cloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
Se preparó 10-cloro-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, sustituyendo el Ejemplo 3C por el Ejemplo 1C. Después de completarse la reacción como se indicaba por el análisis LC/MS, la solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 10-cloro-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)carboxilato de terc-butilo. Este producto intermedio se disolvió en diclorometano (5 mL) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,918 mL, 3,67 mmol). Después de completarse la reacción como se indicaba por el análisis LC/MS, la solución se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6/D2O) δ ppm 7,53 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,25 -7,31 (m, 2 H), 3,43 -3,54 (m, 2 H), 3,31 -3,39 (m, 4 H), 3,18 -3,31 (m, 3 H), 1,77 -1,87 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 237,9 (M+H)+.
Ejemplo 19
9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solución del Ejemplo 13 (1,25 g, 4,22 mmol) y trietilamina (2,94 mL, 21,1 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,013 g, 4,64 mmol) en diclorometano (10 mL). La reacción se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 14 horas. Después, la solución se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (20-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 9-bromo1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo.
El 9-bromo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, sustituyendo el 9-bromo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo por el Ejemplo 1C. Después de completarse la reacción como se indicaba por el análisis LC/MS, la solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. A continuación, el grupo t-butoxi carbonilo se eliminó con el tratamiento de una solución de 9-bromo1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo (24,8 mg) en diclorometano (3 mL) con HCl (4 M en dioxano, 1 mL). Después de completarse la reacción como se indicaba por el análisis LC/MS, la concentración proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, D2O) δ ppm 7,19 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,45 -3,54 (m, 1 H), 3,28 -3,37 (m, 2 H), 3,07 -3,23 (m, 6 H), 1,84 -1,94 (m, 1 H), 1,71 -1,79 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 281,9 (M+H)+.
Ejemplo 20
7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 1C (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió hidruro de sodio (65%, 6,98 mg, 0,19 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de yoduro de metilo (11,77 µL, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La solución se concentró y se añadió diclorometano (1 mL) seguido por HCl (4 M en dioxano, 394 µL, 1,6 mmol). Después de completarse la reacción como se indicaba por el análisis LC/MS, la solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,13 -7,30 (m, 3 H), 3,32 -3,47 (m, 3 H), 3,17 -3,32 (m, 5 H), 2,89 -3,15 (m, 2 H), 2,62 (dd, J=13,22, 7,12 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 231,9(M+H)+.
Ejemplo 21
7-(2-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solución del Ejemplo 1C (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió hidruro de sodio (65%, 6,98 mg, 0,19 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de 1-(bromometil)-2-clorobenceno (37,2 mg, 0,181 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La solución se concentró. Al producto concentrado se añadió tetrahidrofurano (10 mL) seguido de borano (1 M en tetrahidrofurano, 1 mL, 1 mmol). La solución se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 4 horas. Se añadió metanol (20 mL) y el calentamiento de la solución resultante continuó en el baño a 80°C durante 1 hora, antes de la concentración. Al producto concentrado se añadió diclorometano (10 mL), metanol (1 mL) y HCl (4 M en dioxano, 2 mL) Una vez que el análisis LC/MS indicó que la reacción se había completado, la solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,46 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,28 -7,38 (m, 3 H) 6,95 (dd, J=7,93, 1,53 Hz, 1 H) 6,87 -6,92 (m, 1 H) 6,82 -6,87 (m, 1 H) 6,70 (dd, J=7,78, 1,37 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=16,48 Hz, 1 H) 3,46 -3,56 (m, 1 H) 3,35 -3,43 (m, 2 H) 3,06 -3,28 (m, 4 H) 2,93 -3,02 (m, 2 H) 1,89 -1,99 (m, 1 H) 1,70 -1,79 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328,0 (M+H)+.
Ejemplo 22
7-(3-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, sustituyendo 1(bromometil)-3-clorobenceno por 1-(bromometil)-2-clorobenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,37 7,40 (m, 1 H) 7,36 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,24 -7,32 (m, 2 H) 6,85 -6,99 (m, 3 H) 6,78 -6,83 (m, 1 H) 4,54 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 4,32 (d, J=15,87 Hz, 1 H) 3,35 -3,49 (m, 3 H) 3,17 -3,29 (m, 2 H) 3,07 -3,17 (m, 2 H) 2,89 -3,01 (m, 2 H) 1,82 -1,93 (m, 1 H) 1,69 -1,76 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328,0 (M+H)+.
Ejemplo 23
3-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 1D (30 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadió carbonato de potasio (57 mg, 0,41 mmol) y bromoetano (10,3 µL, 0,14 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 14 horas. El exceso de carbonato de potasio se separó por filtración. La solución se pasó a través de un cartucho de PS-isocianato (Silicycle, 2 g) para atrapar los restos de material de partida. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa con un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,19 -7,24 (m, 1 H), 7,14 -7,18 (m, 1 H), 7,09 -7,13 (m, 1 H), 7,01 (dd, J=7,78, 1,37 Hz, 1 H), 3,52 -3,64 (m, 3 H), 3,32 -3,39 (m, 2 H), 3,19 -3,27 (m, 2 H), 2,97 -3,10 (m, 2 H), 2,66 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=13,12 Hz, 1 H), 1,27 (t, J=7,32 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 246,0 (M+H)+.
Ejemplo 24
3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 24A
2-(4-bencil-1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
A una solución de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno (14,3 g, 81 mmol) y el Ejemplo 12C (20,2 g, 81 mmol) en N,Ndimetilformamida (100 mL) se añadió carbonato de potasio (33,7 g, 244 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 16 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó después con salmuera, y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (030% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,82 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 7,22 -7,35 (m, 5 H), 7,13 (dd, J=8,82, 2,03 Hz, 1 H), 3,75 -3,85 (m, 1 H), 3,41 -3,59 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,23 -3,34 (m, 1 H), 2,84 -2,93 (m, 1 H), 2,63 -2,73 (m, 2 H), 2,53 -2,62 (m, 2 H), 2,37 -2,45 (m, 1 H), 2,19 -2,30 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 403,9 (M+H)+.
Ejemplo 24B
3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(4-bencil-1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo (Ejemplo 24A, 19,4 g, 48,0 mmol) y hierro (8,05 g, 144 mmol) seguido de ácido acético (70 mL). La solución se calentó a 85°C durante 2 horas. La solución se concentró sobre gel de sílice y se eluyó a través de una columna de sílice (0-10% de metanol/diclorometano). Después, el producto se concentró y se disolvió de nuevo en diclorometano. La adición de hidróxido de sodio (1 M) provocó que el compuesto del título precipitara. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,56 (s, 1 H), 7,22 -7,40 (m, 5 H), 7,00 -7,09 (m, 2 H), 6,88 -6,96 (m, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,07 -3,21 (m, 1 H), 2,94 -3,05 (m, 1 H), 2,71 -2,87 (m, 2 H), 2,52 -2,61 (m, 1 H), 2,04 -2,27 (m, J=10,71 Hz, 2 H), 1,84-1,95 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341,9 (M+H)+.
Ejemplo 25
10-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Se añadió el Ejemplo 4B (100 mg, 0,25 mmol) a un tubo de microondas Biotage. Se añadió (E)-2-(3cloroestiril)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 mg, 0,30 mmol) seguido por etanol (2 mL) y carbonato de potasio (0,15 mL, solución acuosa 2 M). FC1007® (35 mg, 0,36 mmol/g, Johnson Matthey) se añadió a la mezcla, y la mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage Initiator®) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se pasó a través de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®) eluyendo con metanol. El material eluido recogido se concentró. Se añadió al mismo 1 mL de dioxano y HCl en dioxano (0,63 mL, solución 4 M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm 9,79 (s, 1 H), 9,20 (a, 2H), 7,20 -7,46 (m, 6 H), 6,99 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,56 -3,64 (m, 2 H), 3,30 -3,46 (m, 4 H), 2,94 -3,15 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 354,2 (M+H)+.
Ejemplo 26
10-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el ácido (E)-4-fluoroestirilborónico por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,76 (s, 1 H), 9,02 (a, 2 H), 7,64 (dd, J=8,85, 5,49 Hz, 2 H), 7,15 -7,40 (m, 6 H), 6,97 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,54 -3,64 (m, 1 H), 3,38 -3,46 (m, 4 H), 2,93 -3,15 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 338,2 (M+H)+.
Ejemplo 27 10-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el ácido (E)-4-cloroestirilborónico por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,77 (s, 1 H), 8,94 (a, 2 H), 7,61 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 6,97 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,53 -3,62 (m, 1 H), 3,36 -3,47 (m, 4 H), 2,95 -3,15 (m, J=11,60 Hz, 2 H), 2,68 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H) 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 354,1 (M+H)+.
Ejemplo 28 10-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo (E)-2(2,4-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,79 (s, 1 H), 9,27 (a, 2 H), 7,73 -7,95 (m, 1 H), 7,19 -7,41 (m, 5 H), 7,11 -7,19 (m, 1 H), 6,99 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,54 -3,67 (m, 1 H), 3,27 -3,51 (m, 4 H), 2,92 -3,13 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 356,2 (M+H)+.
Ejemplo 29 10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 29A (E)-6-oxo-10-estiril-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el ácido cinamilborónico por ácido fenilborónico. MS (DCI+) m/z 420,2 (M+H)+.
Ejemplo 29B 10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 29A (110 mg, 0,29 mmol) en metanol (11 mL) se añadió a 5% de Pd-C, húmedo (22 mg) en un tubo de presión de 100 mL y se agitó durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. Al material crudo, se añadió dioxano (1 mL) seguido por HCl en dioxano (0,71 mL, 4 M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,60 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 7,13 -7,34 (m, 5 H), 6,81 -6,98 (m, 3 H), 3,45 -3,60 (m, 1 H), 3,35 -3,45 (m, 2 H), 3,15 -3,30 (m, 2 H), 2,92 -3,10 (m, 2 H), 2,78 -2,92 (m, 4 H), 2,57 -2,67 (m, I H), 1,97 -2,08 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 322,2 (M+H)+.
Ejemplo 30 11-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 30A Ácido 2-(4-bencil-1-(2-bromo-6-nitrofenil)piperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12D, sustituyendo 1bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. MS (APCI+) m/z 435,90 (M+H)+.
Ejemplo 30B Ácido 2-(1-(2-amino-6-bromofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo 30A por 12D. MS (APCI+) m/z 404,20 (M+H)+.
Ejemplo 30C Ácido 2-(1-(2-amino-6-bromofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo 30B por 12E. MS (DCI+) m/z 388,1 (M+H)+.
Ejemplo 30D
11-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 30C (40 mg, 0,1 mmol) se disolvió en dicloroetano (0,3 mL). Se añadió lentamente carbonoclorhidrato de 1-cloroetilo (16,3 mg, 0,11 mmol) en dicloroetano (0,3 mL) a 0°C y se agitó a 0°C durante 15 minutos adicionales. A continuación, la mezcla se calentó durante 2 horas a 85°C. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió metanol, y la mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal doble de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,00 (s, 1 H), 9,03 (a, 2 H), 7,38 (dd, J=6,41, 3,05 Hz, 1 H), 7,01 7,10 (m, 2 H), 3,96 -4,07 (m, 1 H), 3,84 -3,91 (m, 1 H), 3,36 (dd, J=33,72, 12,36 Hz, 2 H), 3,04 -3,14 (m, 1 H), 2,84 -2,98 (m, 2 H), 2,66 (dd, J=14,04, 5,49 Hz, 1 H), 2,18 (d, J=14,04 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 296,0 (M+H)+.
Ejemplo 31
10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 31A
Ácido 2-(4-bencil-1-(2-nitro-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12D, sustituyendo 2fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. MS (DCI+) m/z 424,2 (M+H)+.
Ejemplo 31B
Ácido 2-(1-(2-amino-6-bromofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo 31A por 12D. MS (m/z) 394,3 (M+H)+.
Ejemplo 31C
3-bencil-10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo 31B por 12E. MS (DCI+) m/z 376,2 (M+H)+.
Ejemplo 31D
10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo 31C por 12F. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 1 H), 7,25 -7,40 (m, 2 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, I H), 3,18 -3,27 (m, 1 H), 3,05 -3,12 (m, 1 H), 2,84 -3,01 (m, 3 H), 2,56 -2,77 (m, 3 H), 1,97 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 286,1 (M+H)+.
Ejemplo 32
8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 32A
4-((9H-fluoren-9-il)metil)-3-(2-(2-bromo-6-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acético (5 g, 10,72 mmol) en diclorometano (100 mL) con N,N-dimetilformamida (2 gotas), se añadió dicloruro de oxalilo (3,4 g, 26,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se concentró. Se añadió tetrahidrofurano (100 mL) al producto concentrado, seguido por la adición lenta de una solución que contenía 2bromo-6-fluoroanalina (3 g, 16 mmol) y diisopropiletilamina (9 mL) en tetrahidrofurano (20 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de piperazina (2,77 g, 32,2 mmol) después de lo cual, la solución se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo/hexano, a continuación, 0-10% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,47 -7,65 (m, 1 H) 7,21 -7,46 (m, 2 H) 3,55 -4,05 (m, 2 H) 2,67 -3,14 (m, 3 H) 2,49 -2,67 (m, 2 H) 2,26 -2,46 (m, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 418,2 (M+H)+.
Ejemplo 32B
8-fluoro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 32A (617 mg, 1,48 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (122 mg, 0,296 mmol), terc-butóxido sódico (199 mg, 2,075 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (271 mg, 0,296 mmol) se dividieron en tres viales de microondas. Cada vial se cargó con terc-butanol (4 mL) y se calentó a 120°C durante 20 minutos en un reactor de microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios). Las soluciones de los viales de microondas se combinaron, se concentraron sobre gel de sílice, y después se purificaron mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (20-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1 H) 7,11 -7,23 (m, 1 H) 6,87 -6,98 (m, 2 H) 3,85 -4,01 (m, 2 H) 2,75 -3,23 (m, 5 H) 2,62 (dd, J=13,39, 6,95 Hz, 1 H) 2,03 (d, J=13,22 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 280 (M -tBu + H)+.
Ejemplo 32C
8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo 32B (192 mg, 0,572 mmol) por el Ejemplo 1C y se purificó mediante HPLC preparativa con un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de acetato de amonio en agua, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,14 -7,24 (m, 1 H) 6,91 -7,00 (m, 1 H) 3,24 -3,35 (m, 1 H) 2,91 -3,14 (m, 2 H) 2,68 -2,82 (m, 2 H) 2,56 -2,65 (m, 2 H) 1,98 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236,0 (M+H)+.
Ejemplo 33
11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 33A
3-(2-(2-bromo-3-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 2bromo-3-fluoroanilina (1,63 g, 12,9 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,33 -7,45 (m, 1 H) 7,08 -7,21 (m, J=8,48, 8,48 Hz, 1 H) 3,65 -3,89 (m, 2 H) 2,70 -3,01 (m, 3 H) 2,53 -2,70 (m, 2 H) 2,44 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 417,8 (M+H)+.
Ejemplo 33B
11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 33A (600 mg, 1,44 mmol) por el Ejemplo 32A seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. La purificación a través de HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,08 -7,17 (m, 1 H) 7,00 -7,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,59 -3,71 (m, 1 H) 3,25 -3,47 (m, 4 H) 2,87 3,04 (m, 2 H) 2,63 -2,76 (m, 1 H) 2,00 -2,17 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 34
9-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 34A
3-(2-(2-bromo-5-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 2bromo-5-fluoroanilina (3,05 g, 16,1 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,91 (dd, J=1,36, 3,22 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=8,99, 5,93 Hz, 1 H) 6,89 -7,02 (m, 1 H) 3,64 -3,88 (m, 2 H) 2,73 -3,01 (m, 3 H) 2,52 -2,68 (m, 2 H) 2,45 (d, J=6,44 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 417,9 (M+H)+.
Ejemplo 34B
9-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 34A (1 g, 2,4 mmol) por el Ejemplo 32A, seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. La purificación a través de HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,17 (dd, J=9,00, 5,65 Hz, 1 H) 6,99 -7,07 (m, 1 H) 6,84 (dd, J=9,61, 2,90 Hz, 1 H) 3,52 3,61 (m, 1 H) 3,19 -3,42 (m, 4 H) 2,94 -3,10 (m, 2 H) 2,67 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H) 2,07 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 235,9 (M+H)+.
Ejemplo 35
10-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 35A
3-(2-(2-bromo-4-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Al procedimiento descrito en el Ejemplo 1A siguió la sustitución de 2-bromo-4-fluoroanilina (2,2 g, 12 mmol) por 2bromoanilina, excepto que se añadió piperazina (2,8 g, 3,2 mmol) después de que el acoplamiento de la amida se había completado. Esta solución se calentó a 40°C durante 15 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y agua. Se recogió el acetato de etilo y se lavó con salmuera (3x). La solución de acetato de etilo se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-10% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,27 (s, 1 H) 7,71 -7,84 (m, 1 H) 7,537,67(m, 1 H) 7,18 -7,31 (m, 1 H) 3,64 -3,91 (m, 2 H) 2,69 -2,98 (m, 3 H) 2,53 -2,68 (m, 2 H) 2,40 (d, J=6,44 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 418,3 (M+H)+.
Ejemplo 35B
10-fluoro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 35A (500 mg, 1,2 mmol) por el Ejemplo 32A. La reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de acetato de amonio en agua, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,56 (s, 1 H) 6,77 -7,03 (m, 3 H) 3,85 -4,02 (m, 2 H) 2,72 -3,24 (m, 5 H) 2,57 (dd, J=13,29, 6,94 Hz, 1 H) 2,01 (d, J=13,48 Hz, 1 H) 1,42 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 335,9 (M+H)+.
Ejemplo 35C
10-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32C, sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 32B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 6,98 -7,05 (m, 2 H) 6,90 -6,95 (m, 1 H) 3,61 -3,67 (m, 1 H) 3,28 -3,41 (m, 4 H) 2,95 -3,09 (m, 2 H) 2,67 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H) 2,07 (d, J=11,90 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 235,9 (M+H)+.
Ejemplo 36
(4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 36A
(S)-10-metil-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como una mezcla racémica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10B. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía en fluido supercrítico (CO2); columna Chiralpak® AD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud, temperatura del horno 35ºC, presión de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto. Modificador de fase móvil: metanol. Gradiente: 10% de modificador mantenido durante 1 minuto, inclinación a 2,4%/minuto hasta 50% y se mantuvo durante 2 minutos. El tiempo de retención del compuesto del título fue de 12,4 minutos, y el tiempo de retención del otro enantiómero fue de 8,9 minutos. MS (DCI+) m/z 332,2 (M+H)+.
Ejemplo 36B
(4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 36A en dioxano se añadió a HCl 4 M/dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 9,58 (s, 1 H), 9,00 (a, 2H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 6,89 (m, 2 H), 3,49 -3,57 (m, 1 H), 3,19 -3,43 (m, 4 H), 2,92 -3,12 (m, 2 H), 2,60 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,02 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232,1 (M+H)+.
Ejemplo 37
(4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 37A
(S)-9,10-dicloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó como una mezcla racémica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15B. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico (CO2); columna Chiralpak® AD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud, temperatura del horno a 35°C, presión de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto. Modificador de fase móvil: metanol. Gradiente: 20% de modificador mantenido durante 1 minuto, inclinación a 3,0%/minuto a 60% y se mantuvo durante 4,5 minutos. El tiempo de retención del compuesto del título fue de 17,8 minutos, y el tiempo de retención del enantiómero fue de 11,6 minutos.
Ejemplo 37B
(4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Al Ejemplo 37A (43 mg, 0,11 mmol) en dioxano, (0,4 mL) se añadió HCl 4 M/dioxano (0,28 mL, 1,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77 -9,95 (s, 1 H), 9,07 -9,36 (a, 2 H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,60 -3,71 (m, 1 H), 3,23 -3,43 (m, 4 H), 2,86 -3,10 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,58, 6,87 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 286,1 (M+H)+.
Ejemplo 38
3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 1D (100 mg, 0,394 mmol) en una solución tampón de pH 4 (2 mL, preparada a partir de 48 g de ácido acético y 30,5 g de acetato de sodio en 1 L de metanol) se añadió formaldehído (65,7 µL, 0,788 mmol, solución acuosa al 36%) y MP-cianoborohidruro (946 mg, 1,18 mmol, 1,25 mmol/g de carga). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas antes de separar por filtración el MP-cianoborohidruro. La reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz,DMSOd6/D2O) δ ppm 7,18 -7,24 (m, 1 H) 7,13 -7,18 (m, 1 H) 7,08 -7,13 (m, 1 H) 7,00 -7,04 (m, 1 H) 3,57 -3,65 (m, 1 H) 3,53 (t, J=10,98 Hz, 2 H) 3,32 -3,39 (m, 2 H) 3,08 -3,19 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 2,66 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H) 2,05 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 231,9 (M+H)+.
Ejemplo 39
3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona
Ejemplo 39A
2-bromonaftalen-1-amina
A una solución de naftalen-1-amina (10 g, 69,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a 0°C se añadió Nbromosuccinimida (12,4 g, 69,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de la adición de agua (400 mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y los lavados combinados de acetato de etilo se extrajeron con salmuera (3 x 50 mL). El acetato de etilo se concentró, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15 -8,24 (m, 1 H) 7,73 -7,82 (m, 1 H) 7,40 -7,52 (m, 3 H) 7,07 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 5,87 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 222,0 (M+H)+.
Ejemplo 39B
3-(2-(2-bromonaftalen-1-ilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 39A (1,57 g, 7,07 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,11 (s, 1 H) 7,90 -8,02 (m, 2 H) 7,71 -7,89 (m, 2 H) 7,54 -7,63 (m, 2 H) 3,92 -4,02 (m, 1 H) 3,68 -3,80 (m, 1 H) 2,91 -3,05 (m, 3 H) 2,69 -2,85 (m, 2 H) 2,56-2,65 (m, 2 H) 1,40 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 447,9 (M+H)+.
Ejemplo 39C
2-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-5(1H-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 39B (500 mg, 1,11 mmol) por el Ejemplo 32A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,84 (s, 1 H) 7,98 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=7,54 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,40 -7,56 (m, 3 H) 3,99 (t, J=13,09 Hz, 2 H) 3,24 3,31 (m, 1 H) 2,78 -3,21 (m, 4 H) 2,57 (dd, J=13,09, 7,14 Hz, 1 H) 2,02 (d, J=13,09 Hz, 1 H) 1,44 (s, 9 H); MS (AP-CI+) m/z 369,8 (M+H-Boc)+.
Ejemplo 39D
3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo 39C (28 mg 0,076 mmol) por el Ejemplo 1C. La reacción cruda se purificó por HPLC con un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,99 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,85 Hz, 1 H)
5 7,46 -7,59 (m, 3 H) 3,31 -3,56 (m, 6 H) 3,04 -3,14 (m, 2 H) 2,62 -2,70 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 367,9 (M+H)+.
Ejemplo 40
8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 40A
3-(2-(2-bromo-6-metilfenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 2bromo-6-metilanilina (1,32 g, 7,07 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=6,78 Hz, 1 H) 7,12 (t, J=7,80 Hz, 1 H) 3,91 (d, J=12,88 Hz, 1 H) 3,73 (d, J=12,21 Hz, 1 H) 2,81 -2,97 (m, 2 H) 2,64 -2,81 (m, 1 H) 2,53 -2,62 (m, 1 H) 2,32 -2,42 (m, 2 H) 2,12-2,26 (m, 4 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 411,9 (M+H)+.
15 Ejemplo 40B
8-metil-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 40A (800 mg 1,94 mmol) por el Ejemplo 32A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (s, 1 H) 7,02 -7,12 (m, 1 H) 6,95 (t, J=6,61 Hz, 2 H) 3,84 -4,03 (m, 2 H) 2,74 -3,14 (m, 5 H) 2,43 -2,48 (m, 1 H) 2,21 (s, 3 H) 1,94 (d,
20 J=13,22 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 332,0 (M+H)+.
Ejemplo 40C
8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo 40B (114 mg 0,344 mmol) por el Ejemplo 1C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,10 -7,17 (m, 1 H) 7,02 (d,
25 J=7,93 Hz, 2 H) 3,47 -3,56 (m, 1 H) 3,28 -3,42 (m, 4 H) 2,95 -3,07 (m, 2 H) 2,55 -2,61 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,00 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 332,0 (M+H)+.
Ejemplo 41
(4aS)-10-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se obtuvo por HPLC quiral del racemato preparado como se ha descrito en el Ejemplo 3 (2,2
30 g, 8,73 mmol) en una columna Chiralpak® (AS 4,6 mm ID x 250 mm) con una fase móvil que contenía hexanos/etanol/metanol/dietilamina (50/25/25/0,1) con un caudal de 1 mL/minuto y una temperatura de columna de 40°C. El tiempo de retención del compuesto del título fue de 6,9 minutos, mientras que el tiempo de retención del enantiómero fue de 10,0 minutos. Después de la separación quiral, se purificó el material en una HPLC con un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido
35 trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,12 -7,19 (m, 2 H) 7,02 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 3,62 -3,69 (m, 1 H) 3,28 -3,44 (m, 4 H) 2,96 -3,11 (m, 2 H) 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H) 2,09 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 251,9 (M+H)+.
Ejemplo 42
(4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
40 Ejemplo 42A
(S)-6-oxo-10-fenetil-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Se añadió el Ejemplo 29A (110 mg, 0,29 mmol) en metanol (11 mL) a 5% de paladio sobre carbono (22 mg, húmedo) en un tubo de presión de 100 mL y se agitó durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró para proporcionar el compuesto
45 del título racémico. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico (CO2); columna Chiralpak® OD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud, temperatura del horno a 35°C, presión de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto. Modificador de la fase móvil: metanol. Gradiente: 10% de modificador mantenido durante 1 minuto, inclinación a 1,3%/minuto a 30% y se mantuvo durante 2 minutos. El tiempo de retención del compuesto del título fue de 13,60 minutos, y el tiempo de retención del enantiómero fue de 11,75 minutos. MS (DCI+) m/z 422,4 (M+H)+.
Ejemplo 42B
(4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37B, sustituyendo 42A por 37A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,60 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 7,13 -7,34 (m, 5 H), 6,81 -6,98 (m, 3 H), 3,45 -3,60 (m, 1 H), 3,35 -3,45 (m, 2 H), 3,15 -3,30 (m, 2 H), 2,92 3,10 (m, 2 H), 2,78 -2,92 (m, 4 H), 2,57 -2,67 (m, 1 H), 1,97 -2,08 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 322,2 (M+H)+.
Ejemplo 43
(4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 43 A
(S)-3-bencil-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como una mezcla racémica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico utilizando Chiralpak® AD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud de Chiral Technologies, Inc. Temperatura del horno 35°C, presión 100 bar, caudal 40 mL/minuto, modificador de la fase móvil: metanol con 0,1% de dietilamina, 10% de modificador isocrático durante 30 minutos.
Los enantiómeros separados se analizaron por HPLC analítica de fluido supercrítico (columna AD, isocrática 5-50% de metanol con 0,1% de dietilamina/CO2, 100 bar, 10 minutos). El tiempo de retención del compuesto del título es de 7,95 minutos, mientras que el enantiómero tiene un tiempo de retención de 5,41 minutos.
Ejemplo 43 B
(4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5] benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 12F. El material crudo se concentró y se purificó haciéndolo pasar a través de cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol/diclorometano para obtener un líquido que se disolvió en dioxano y se trató con HCl 4 M/dioxano durante 10 minutos a temperatura ambiente. El sólido formado se recogió mediante la eliminación de la mayor parte del líquido con una pipeta y se secó. Se añadió metanol y el sólido se trituró dos veces con metanol para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,3, 1H), 6,72 -6,51 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,40 -3,21 (m, 4H), 3,02 (td, J = 4,9, 11,6, 1H), 2,95 (t, J = 11,9, 1H), 2,62 (dd, J = 7,1, 13,4, 1H), 2,01 (d, J = 13,5, 1H); MS (ESI) m/z 247,9 (M+H)+.
Ejemplo 44
10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, sustituyendo 2-fluoro4-etoxi-1-nitrobenceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 8,94 (s a, 1H), 8,88 (s a, 1H), 6,88 (d, J= 8,3, 1H), 6,71 -6,56 (m, 2H), 4,11 -3,94 (m, 2H), 3,55 -3,48 (m, 1H), 3,36 (t, J= 12,5, 2H), 3,28 -3,21 (m, 2H), 3,11 -2,92 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7,1, 13,4, 1H), 2,01 (d, J = 13,5, 1H), 1,32 (t, J = 7,0, 3H); MS (ESI+) m/z 261,9 (M+H)+.
Ejemplo 45
3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona
Ejemplo 45A
1,4-dibencil-3-oxopiperazin-2-carboxilato de etilo
A una solución de N,N-dibenciletilendiamina (14,12 mL, 60,2 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se añadió bromomalonato de dietilo (5,14 mL, 30,1 mmol), y la mezcla se calentó con un baño de aceite a 90°C (reflujo) durante 7 horas. El disolvente se evaporó para proporcionar un residuo que se disolvió en NaOH 1 M (acuoso), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó el disolvente. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IntelliFlash 280, SF40-150) eluyendo con 15%-30% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 -7,20 (m, 10H), 4,54 (dd, J = 15,0, 154,2, 2H), 4,20 -4,10 (m, 2H), 4,03 (c, J = 7,1, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,61 (dd, J = 13,5, 41,7, 2H), 3,27 -3,14 (m, 2H), 3,05 -2,95 (m, 1H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1, 3H); MS (ESI+) m/z 353,0 (M +H)+.
Ejemplo 45B
4-bencil-3-oxopiperazin-2-carboxilato de etilo
El Ejemplo 45A (8,4 g, 23,83 mmol) en etanol (84 mL) se añadió a 20% de Pd(OH)2 sobre carbono, húmedo (0,840 g, 5,98 mmol) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL. La mezcla se agitó a 2,07 bar, en atmósfera de hidrógeno a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 -7,30 (m, 2H), 7,30 -7,20 (m, 3H), 4,53 (dd, J = 14,9, 105,7, 2H), 4,17 -4,08 (m, 3H), 3,26 -3,13 (m, 3H), 3,13 -2,98 (m, 1H), 2,85 (dt, J = 4,9, 13,2, 1H), 1,22 (t, J = 7,1, 3H); MS (ESI+) m/z 262,9 (M+H)+.
Ejemplo 45C
(4-bencilpiperazin-2-il)metanol
Se añadió una solución del Ejemplo 45B (6 g, 22,87 mmol) en tetrahidrofurano (45,7 mL) a hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (30,9 mL, 61,8 mmol) gota a gota con un embudo de adición en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó cuidadosamente con agua y NaOH 1 N (acuoso). El producto se extrajo una vez con diclorometano, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 -7,17 (m, 5H), 4,48 (t, J = 5,4, 1H), 3,60 (t, J = 6,5, 1H), 3,42 (c, J = 13,1, 2H), 3,27 -3,15 (m, 2H), 2,80 (dt, J = 2,7, 11,4, 1H), 2,73 2,55 (m, 4H), 1,92 (td, J = 3,0, 10,8, 1H), 1,81 -1,72 (m, 1H), 1,60 (t, J = 10,1, 1H); MS (ESI+) m/z 206,9 (M+H)+.
Ejemplo 45D
2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo
A una solución de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (5 g, 27,0 mmol) en metanol (135 mL) se añadió HCl (2,66 mL, 32,4 mmol, 12,2 M), y la mezcla se calentó con un baño de aceite a 70°C durante 24 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,63 (dd, J = 3,0,6,2, 1H), 8,58 -8,50 (m, 1H), 7,74 -7,61 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 45E
2-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-nitrobenzoato de metilo
A una solución del Ejemplo 45C (1,942 g, 9,42 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (30,1 mL) se añadió el Ejemplo 45D (1,5 g, 7,53 mmol) y diisopropiletilamina (1,973 mL, 11,30 mmol), y la mezcla se calentó con un baño de aceite a 50°C durante 36 horas. Después, la reacción se inactivó con agua, se extrajo una vez con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó el disolvente. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IntelliFlash 280, SF40-150) eluyendo con 30%-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (d, J = 2,9, 1H), 8,16 (dd, J = 2,9, 9,4, 1 H), 7,39 7,30 (m, 5H), 7,28 -7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,4, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 -3,62 (m, 4H), 3,14 (d, J = 12,6, 1H), 2,90 (d, J = 11,0, 1H), 2,79 (d, J = 10,8, 1H), 2,27 (d, J = 11,0, 1H), 2,12 (td, J = 3,2, 11,5, 1H); MS (ESI+) m/z 386,1 (M+H)+.
Ejemplo 45F
2-(4-bencil-2-((metilsulfoniloxi)metil)piperazin-1-il)-5-nitrobenzoato de metilo
A una solución agitada vigorosamente del Ejemplo 45E (1 g, 2,59 mmol) en diclorometano, (5,19 mL) se añadió trietilamina (0,542 mL, 3,89 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,253 mL, 3,24 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos y después se inactivó con salmuera, se extrajo dos veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 464,1 (M +H)+.
Ejemplo 45G
3-bencil-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahidrobenzo[f]pirazino[1,2-a][1,4]diazepin-7(1H)-ona
El Ejemplo 45F (1,2 g, 2,59 mmol) se transfirió a un reactor de acero inoxidable de 180 mL con 10% de amoníaco/etanol (100 mL). La solución se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla homogénea se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,16 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,8, 1H), 8,31 -8,08 (m, 2H), 7,51 (s, 5H), 7,22 (d, J = 9,0,1H), 4,61-4,30 (m, 2H), 3,79 -3,60 (m, 4H), 3,37 -2,95 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 353,0 (M+H)+.
Ejemplo 45H
9-amino-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidrobenzo[f]pirazino[1,2-a][1,4]diazepin-7(1H)-ona
El Ejemplo 45G (0,367 g, 0,787 mmol) en metanol (3,93 mL) se añadió a níquel Raney®, humedecido con agua (0,734 g, 12,51 mmol) (se lavó una vez con metanol) en una botella de presión de 4 mL. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno de 3,44 bar, en un baño de agua a 50°C que se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una membrana de polipropileno y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,61 -7,38 (m, 5H), 7,01 -6,73 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,30 -3,20 (m, 3H), 3,20-2,97 (m, 5H), 2,93 (dd, J = 23,1, 29,6, 1H); MS (ESI+) m/z 323,0 (M+H)+.
Ejemplo 451
3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona
Se añadió una solución de nitrito de sodio (0,033 g, 0,478 mmol) en agua (2,171 mL) a una solución enfriada en un baño de hielo del Ejemplo 45H (0,14 g, 0,434 mmol) en ácido hipofosforoso, solución en agua (9,03 mL, 87 mmol, 9,63 M) y HCl (2,140 mL, 26,1 mmol), 12,2 M). Se tomó una muestra después de 10 minutos, se inactivó con NaOH 1 M (acuoso), y se determinó que se había completado la reacción por LC/MS. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en 100 mL de NaOH 1 M (acuoso). Se añadió NaOH 1 M adicional (acuoso) hasta tener pH = 14. El producto se extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó después mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,03 (s, 1H), 8,19 (t, J = 5,8, 1H), 7,61 -7,50 (m, 5H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,3,1H), 7,04 (d, J = 7,9, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,37 -3,10 (m, 6H), 3,02 (dd, J= 6,5,14,9, 1H); MS (ESI+) m/z 308,0 (M+H)+.
Ejemplo 46
2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona
El Ejemplo 45 en etanol (2 mL) se añadió a 20% de Pd(OH)2-C, húmedo (12,00 mg, 0,085 mmol) en una botella de presión de 4 mL y se agitó en atmósfera de hidrógeno de 4,13 bar a 50°C durante 2,5 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de polipropileno y se concentró hasta tener un residuo que se suspendió en diclorometano/dioxano y se trató durante 5 minutos a temperatura ambiente con HCl 4 M en dioxano, para proporcionar un sólido. La mezcla se centrifugó, se retiró el disolvente y el sólido se secó para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ pm 9,23 (s, 2H), 8,24 (t, J= 5,7, 1H), 7,53 -7,38 (m, 2H), 7,10 (t, J = 7,4, 1H), 7,05 (d, J = 8,0, 1H), 3,35 (d, J = 5,2, 4H), 3,24 (dd, J = 9,1, 14,2, 3H), 3,09 -2,94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 217,9 (M+H)+.
Ejemplo 47
N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
A una solución del Ejemplo 45H (0,1 g, 0,310 mmol) en piridina (1,034 mL) se añadió cloruro de benzosulfonilo (0,050 mL, 0,388 mmol), y la mezcla se agitó en vórtice durante 1 minuto. La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, y después el disolvente se evaporó para proporcionar un residuo que se purificó mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 -10,17 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,18 (t, J = 5,8, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,65 -7,52 (m, 3H), 7,51 (d, J = 10,1, 5H), 7,24 -7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,6, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,24 (s, 4H), 3,13 (d, J = 19,4, 4H), 2,97 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 463,1 (M+H)+.
Ejemplo 48
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El Ejemplo 47 (0,044 g, 0,076 mmol) y etanol (10 mL) se añadieron a 20% de Pd(OH)2-C, húmedo (8,80 mg, 0,063 mmol) en una botella de presión de 50 mL y se agitó durante 2 horas a 2,07 bar y 50°C. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon. El material filtrado se concentró y el residuo se suspendió en diclorometano/dioxano y se trató con HCl 4 M en dioxano durante 10 minutos a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. La mezcla se centrifugó, se retiró el disolvente y el sólido se secó. Se obtuvo el compuesto del título después de varias trituraciones con metanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,22 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,22 (t, J = 8,2, 1H), 7,72 (d, J= 7,3, 2H), 7,61 (t, J= 7,4, 1H), 7,54 (t, J = 7,6, 2H), 7,25 -7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,7, 1H), 3,25 -3,18 (m, 3H), 3,17 -3,09 (m, 3H), 3,05 -2,82 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 372,9 (M+H)+.
Ejemplo 49
9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 49A
2-(4-bencil-1-(4-metil-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
A una solución del Ejemplo 12C (625 mg, 4,03 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió 1-fluoro-4-metil-2nitrobenceno (1,00 g, 4,03 mmol) y carbonato de potasio (1,11 g, 805 mmol). La reacción se calentó en un baño de aceite a 60°C durante una noche. La solución se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 -7,60 (m, 1 H), 7,22 -7,43 (m, 7 H), 3,55 -3,65 (m, 1 H), 3,41 -3,59 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,09 -3,21 (m, 1 H), 2,77 -2,88 (m, 1 H), 2,22 -2,62 (m, 7 H); MS (APCI+) m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 49B
3-bencil-9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 49A (150 mg, 0,392 mmol) en ácido acético (5 mL) se añadió polvo de hierro (65,5 mg, 1,17 mmol), y la reacción se calentó a 80°C durante 14 horas. Después, la solución se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-30% de metanol/diclorometano). Las fracciones puras se repartieron entre diclorometano y NaOH 1 M. Se recogió la capa orgánica y se secó con MgSO4 para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s, 1 H), 7,20 -7,41 (m, 5 H), 6,86 -7,01 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 3,02 -3,27 (m, 2 H), 2,67 -3,00 (m, 3 H), 2,42 -2,48 (m, 1 H,) 2,04 -2,30 (m, 5 H), 1,84 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 322 (M+H)+.
Ejemplo 49C
9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 30C. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,63 (s, 1 H), 7,00 -7,06 (m, 1 H), 6,93 -6,99 (m, 1 H), 6,78 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 2,89 -3,55 (m, 7 H), 2,60 (dd, J=13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,02 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232 (M+H)+.
Ejemplo 50
6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo
Ejemplo 50A
3-(4-bencil-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 3fluoro-4-nitrobenzoato de etilo por 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,67 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,24 -7,38 (m, 5 H), 4,35 (c, J=7,02 Hz, 2 H), 3,72 -3,79 (m, 4 H), 3,52 (dd, J=52,64, 13,27 Hz, 2 H), 3,23 -3,31 (m, 1 H), 2,84 -2,96 (m, 1 H), 2,56 -2,69 (m, 2 H), 2,27 -2,52 (m, 4 H), 1,34 (t, J=7,17 Hz, 3 H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo 50B
3-bencil-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49B, sustituyendo el Ejemplo 50A por el Ejemplo 49A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 1 H) 7,55 -7,66 (m, 2 H) 7,20 -7,41 (m, 5 H) 7,02 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 4,29 (c, J=7,14 Hz, 2 H) 3,56 (s, 2 H) 3,33 -3,43 (m, 1 H) 3,10 -3,28 (m, 1 H) 2,96 3,09 (m, 1 H) 2,82 (dd, J=21,42, 10,71 Hz, 2 H) 2,52 -2,61 (m, 1 H) 2,04 -2,31 (m, 2 H) 1,94 (d, J=13,48 Hz, 1 H) 1,31 (t, J=7,14 Hz, 3 H); MS (APCI+) m/z 380 (M+H)+.
Ejemplo 50C
6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 30C. Se formó un precipitado en la mezcla de reacción. El material precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y después se secó para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,32 (c, J=6,81 Hz, 2 H), 3,64 -3,71 (m, 1 H), 3,27 -3,46 (m, 4 H), 2,95 -3,08 (m, 2 H), 2,69 (dd, J=13,73, 7,32 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 1,32 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 290 (M+H)+.
Ejemplo 51
9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 51A
2-(4-bencil-1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 4cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno por 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,82, 2,71 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,19 -7,37 (m, 5 H), 3,66 -3,76 (m, 1 H), 3,40 -3,60 (m, 2 H) 3,36 (s, 3 H), 3,15 -3,27 (m, 1 H), 2,79 -2,91 (m, 1 H), 2,53 -2,67 (m, 2 H), 2,23 -2,48 (m, 4 H); MS (APCI+) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 51B
3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49B, sustituyendo el Ejemplo 51A por el Ejemplo 49A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,60 (s, 1 H), 7,21 -7,40 (m, 5 H), 7,01 -7,19 (m, 2 H), 6,95 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,02 -3,20 (m, 1 H), 2,88 -3,02 (m, 1 H), 2,70 -2,87 (m, 2 H), 2,51 2,64 (m, 1 H), 2,20 (t, J=10,51 Hz, 1 H), 2,02 -2,16 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 51C
9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D. Se formó un precipitado en la mezcla de reacción. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y después se secó para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,19 -7,25 (m, 1 H), 7,13 -7,19 (m, 1 H), 7,02 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,60 -3,68 (m, 1 H), 3,31 -3,41 (m, 3 H), 3,21 -3,30 (m, 1 H), 2,99 -3,07 (m, 1 H), 2,95 (t, J=11,90 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 52
10-ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Entre dos viales de microondas se dividieron el Ejemplo 4B (200 mg, 0,505 mmol), ácido ciclopropilborónico (65 mg, 0,757 mmol), triciclohexilfosfina (14,2 mg, 0,050 mmol), K3PO4 (321 mg, 1,51 mmol) y acetato de paladio(II) (5,67 mg, 0,025 mmol). A continuación, cada vial de microondas se cargó con tolueno (4 mL) y agua (100 µL) y se calentó en un microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) a 160°C durante 40 minutos. Los sólidos se retiraron por filtración y el producto se purificó por HPLC. A una solución del compuesto del título protegido con t-butoxicarbonilo en diclorometano (4 mL) se añadió HCl (4 M en dioxano 0,6 mL). Cuando la reacción se completó de acuerdo con la LC/MS, la solución se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,88 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H), 3,54 -3,61 (m, 1 H), 3,25 -3,39 (m, 4 H), 2,93 -3,07 (m, 2 H), 2,62 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,02 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,87 -1,96 (m, 1 H), 0,91 -0,98 (m, 2 H), 0,62 -0,71 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 258 (M+H)+,
Ejemplo 53
11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 53A
3-(2-(2-bromo-3-metilfenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acético (3,00 g, 6,43 mmol) en diclorometano (50 mL) con N,N-dimetilformamida (2 gotas), se añadió cloruro de oxalilo (1,13 mL, 12,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró. El producto concentrado se recogió en tetrahidrofurano (50 mL) y se añadió 2-bromo-3-metil anilina (1,33 g, 7,07 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y diisopropiletilamina (5,62 mL, 36,2 mmol). La solución se calentó a 70°C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a 50°C y se añadió piperazina (1,66 g, 19,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas antes de la concentración sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-20% de metanol/diclorometano) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 -7,71 (m, 1 H), 7,06 -7,31 (m, 2 H), 3,62 -3,98 (m, 2 H), 2,26 -3,45 (m, 10 H), 0,87 -1,05 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 412, 414 (M+H)+.
Ejemplo 53B
11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 53B (1,00 g, 2,43 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (199 mg, 0,485 mmol), terc-butóxido sódico (326 mg, 3,20 mmol) y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (444 mg, 0,485 mmol) se dividieron entre 10 viales de microondas. Se añadió terc-butanol (4 mL) a cada vial de microondas, y cada vial se calentó en un microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) a 120°C durante 20 minutos. Se combinaron las soluciones de todos los viales de microondas. El material crudo se purificó por medio de cromatografía de resolución ultrarrápida (0100% de acetato de etilo/hexanos) antes de la purificación por HPLC. Se añadió HCl (4 M en dioxano 1 mL) a este producto purificado en diclorometano (5 mL). La concentración proporcionó el compuesto del título como la sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,96 -7,04 (m, 2 H), 6,83 -6,90 (m, 1 H), 3,93 -4,01 (m, 1 H), 3,58 -3,70 (m, 2 H), 3,37 (d, J=10,37 Hz, 1 H), 3,30 (d, J=12,21 Hz, 1 H), 3,12 (d, J=13,12 Hz, 1 H), 2,88 (d, 2 H), 2,60 (dd, J=13,58, 5,95 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232 (M+H)+.
Ejemplo 54
(4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solución del Ejemplo 2 (100 mg, 0,460 mmol) en ácido acético/agua (1:1, 20 mL) se añadió Nbromosuccinimida (82,0 mg, 0,460 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de que se concentrara. Se añadió borano (1 M, tetrahidrofurano, 4,60 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas. Se añadió metanol (5 mL) a la solución a 60°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. A continuación, la solución se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H), 7,1b (d, J=2,14 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,47 -3,58 (m, 1 H), 3,27 -3,39 (m, 2 H), 3,15 -3,25 (m, 3 H), 3,14 3,24 (m, J=12,66, 3,81 Hz, 4 H), 3,05 -3,15 (m, 2 H), 1,84 -1,95 (m, 1 H), 1,70 -1,81 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 282, 284 (M+H)+.
Ejemplo 55
(4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 55A
2-(4-bencil-1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 4cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno por 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno. El compuesto del título se usó directamente en el Ejemplo 55B.
Ejemplo 55B
(4aS)-3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49B, sustituyendo el Ejemplo 55A por el Ejemplo 49A. La separación quiral mediante SFC (Chiralpak® AS, 21 × 250 mm, 5 μm, gradiente de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina-CO2 durante más de 15 minutos, a 40 mL/minuto, tiempo de retención = 18,5 minutos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,59 (s, 1 H), 7,22 7,37 (m, 5 H), 7,04 -7,18 (m, 2 H), 6,94 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,25 -3,35 (m, 1 H), 3,06 -3,18 (m, 1 H), 2,92 -3,01 (m, 1 H), 2,72 -2,85 (m, 2 H), 2,51 -2,59 (m, 1 H), 2,20 (t, J=10,68 Hz, 1 H), 2,03 -2,15 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 342 (M+H, M+H)+.
Ejemplo 55C
(4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 30C. Se formó un precipitado en la mezcla de reacción. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y después se secó para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, 1 H), 7,00 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 3,52 -3,66 (m, 1 H), 3,20 -3,44 (m, 4 H), 2,87 -3,11 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,48, 7,14 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H, M+H)+.
Ejemplo 56
10-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 4 (35 mg, 0,12 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (40 mg, 0,14 mmol), FibreCat 1032 (26,0 mg, 0,012 mmol) y carbonato de potasio (1 M, 0,24 mL, 0,24 mmol) y etanol (1,5 mL). La mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) a 120°C durante 15 minutos. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. La purificación del residuo mediante HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,36 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,98 (c, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,25 -3,32 (m, J=10,83, 10,83 Hz, 2 H), 3,69 -3,79 (m, 3 H), 3,90 (d, J=11,60 Hz, 1 H), 4,07 -4,13 (m, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 7,27 7,37 (m, 4 H), 7,41 -7,47 (m, 4 H), 8,27 (d, J=2,75 Hz, 2 H), 11,14 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
Ejemplo 57 10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido naftalen-2-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,40 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,21 3,40 (m, 2 H), 3,59 -3,87 (m, 4 H), 4,03 -4,12 (m, J=8,54 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,53 -7,57 (m, 2 H), 7,59 -7,62 (m, 2 H), 7,94 (dd, J=8,54, 1,53 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 8,04 -8,11 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 58
10-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 4-metoxifenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol, 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,38 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,27 3,37 (m, 2 H), 3,72 -3,77 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,79 -3,94 (m, 2 H), 4,07 -4,15 (m, 1 H), 7,16 -7,19 (m, 2 H), 7,34 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,42 -7,49 (m, 2 H), 7,73 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 11,20 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+.
A-1200204.2 Ejemplo 59
10-(bifenil-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 3-bifenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,40 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 2,97 -3,05 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,22 -3,43 (m, 2 H), 3,67 -3,88 (m, 4 H), 4,05 -4,16 (m, 1 H), 7,35 -7,45 (m, 2 H), 7,51 (t, J=7,63 Hz, 2 H), 7,54 -7,57 (m, 2 H), 7,62 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 7,71 -7,76 (m, 2 H), 7,82 (d, J=7,63 Hz, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
Ejemplo 60
10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,94 -3,00 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,27 3,36 (m, 2 H), 3,71 -3,84 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,89 -3,92 (m, 1 H), 4,05 -4,14 (m, J=7,93 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,42 -7,49 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 11,15 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
Ejemplo 61
10-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 3-fluorofenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) δ ppm 2,39 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,23 3,37 (m, 2 H), 3,65 -3,86 (m, 4 H), 4,02 -4,10 (m, 1 H), 7,16 -7,19 (m, J=2,44 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,42 -7,50 (m, 3 H) 7,51 -7,56 (m, 2 H) 11,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 62
10-(quinolin-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido quinolin-3-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O δ ppm 2,44 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 3,31 -3,44 (m, 2 H), 3,71 -3,94 (m, 4 H), 4,14 -4,21 (m, 1 H), 7,41 -7,46 (m, 1 H), 7,59 -7,65 (m, 3 H), 7,72 -7,79 (m, 1 H), 8,02 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 9,53 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 11,34 (s, 1 H); MS(ESI+) m/z 345 (M+H)+.
Ejemplo 63
10-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 2-metoxifenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,33 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,87 -2,94 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,26 -3,39 (m, 2 H), 3,69 -3,77 (m, 5 H), 3,77 -3,89 (m, 2 H), 4,04 -4,14 (m, J=8,85 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,16 (t, J=7,32 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,40 -7,52 (m, 4 H), 11,22 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 64
10-(bifenil-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 2-bifenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,32 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,74 (d, J=12,21 Hz, 1 H), 2,82 -2,92 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,10 -3,21 (m, 1 H), 3,35 -3,46 (m, 1 H), 3,57 -3,68 (m, 2 H,) 3,75 -3,83 (m, 1 H), 3,87 3,97 (m, 1 H), 6,86 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,17 -7,19 (m, 1 H), 7,23 -7,27 (m, 6 H), 7,49 -7,56 (m, 3 H), 7,64 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 11,13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
Ejemplo 65
10-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 4 (100 mg, 0,338 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (56 mg, 0,369 mmol), FibreCat 1007 (0,36 mmol/g, 46,9 g, 0,17 mmol), carbonato de potasio (2 M, 0,506 mL) y etanol (2 mL). La mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) a 120°C durante 15 minutos. El catalizador se eliminó por filtración. Después de la concentración, el material se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 7,43 (m, 2 H), 7,34 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,18 -7,22 (m, 1 H), 7,11 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,64 -3,71 (m, 1 H), 3,38 -3,50 (m, 4 H), 3,01 -3,14 (m, 2 H), 2,73 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 66
10-(1-benzotiofen-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido benzo[b]tiofen-3-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,40 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,22 -3,39 (m, 2 H), 3,56 -3,84 (m, 4 H), 4,04 (s, 1 H), 7,41 -7,49 (m, 5 H), 7,69 -7,77 (m, 1 H), 8,01 -8,13 (m, 2 H), 11,29 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 67
10-(1-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido naftalen-1-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,42 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 3,29 -3,42 (m, 2 H), 3,67 -3,83 (m, 3 H), 3,85 -3,94 (m, 1 H), 4,08 -4,18 (m, J=8,85 Hz, 1 H), 7,30 -7,38 (m, 2 H), 7,42 -7,46 (m, 1 H), 7,48 -7,52 (m, J=7,17, 7,17 Hz, 1 H), 7,55 -7,56 (m, 2 H), 7,60 -7,65 (m, 1 H), 8,02 (dd, J=21,36, 8,24 Hz, 2 H), 8,12 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 11,35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 68
10-(1H-indol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 65, sustituyendo el ácido 1H-indol-4-ilborónico por ácido 3-metoxifenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 -7,49 (m, 4 H), 7,21 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 6,61 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,60 -3,71 (m, 1 H), 3,33 -3,51 (m, 4 H), 2,98 -3,15 (m, 2 H), 2,77 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 69
10-(3-furil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido furan-3-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,36 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 3,23 3,30 (m, 2 H), 3,60 -3,86 (m, 4 H), 3,99 -4,07 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H,) 7,28 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,40 -7,46 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 284 (M+H)+.
Ejemplo 70 10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 65, sustituyendo el ácido 2-fluorofenilborónico por ácido 3-metoxifenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 -7,61 (m, 1 H), 7,39 -7,48 (m, 1 H), 7,24 -7,36 (m, 4 H), 7,11 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,59 -3,69 (m, 1 H), 3,34 -3,44 (m, 4 H), 2,98 -3,12 (m, 2 H), 2,74 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 71
10-(piridin-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido piridin-2-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 11,19 (s, 1 H), 8,68 -8,80 (m, 1 H), 7,53 7,64 (m, 2 H), 7,30 -7,36 (m, 2 H), 7,17 -7,26 (m, 1 H), 7,12 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,92 -4,05 (m, 1 H), 3,70 -3,85 (m, 1 H), 3,52 -3,70 (m, 3 H), 3,07 -3,26 (m, 2 H), 2,88 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,34 (d, J=13,43 Hz, 1 H).
Ejemplo 72
10-(3-tienil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido tiofen-3-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,35 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,17 3,32 (m, 2 H), 3,55 -3,76 (m, 4 H), 3,91 -3,98 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,50 -7,53 (m, 2 H), 7,60 -7,64 (m, 2 H), 7,82 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 11,16 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 300 (M+H)+.
Ejemplo 73
10-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 3-(1H-pirrol-1-il)fenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,40 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 3,28 -3,37 (m, 2 H), 3,70 -3,84 (m, 3 H), 3,90 (d, J=11,29 Hz, 1 H), 4,10 -4,17 (m, 1 H), 6,59 (t, J=1,98 Hz, 1 H), 7,33 -7,36 (m, 1 H), 7,48 -7,51 (m, J=3,97, 2,44 Hz, 2 H), 7,60 -7,65 (m, 2 H), 7,98 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,52 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 11,28 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+.
Ejemplo 74
10-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido 4-fluorofenilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,38 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J=13,27, 7,17 Hz, 1 H), 3,20 -3,37 (m, 2 H), 3,60 -3,78 (m, 4 H), 3,94 -4,07 (m, 1 H), 7,27 -7,36 (m, 3 H,) 7,37 -7,46 (m, 2 H), 7,66 -7,76 (m, 2 H), 11,21 (s, 1 H); MS (ESI+) 312 (M+H)+.
Ejemplo 75
10-(1-benzotiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el ácido benzo[b]tiofen-2-ilborónico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 2,39 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 2,91 -3,01 (m, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H) 3,19 -3,35 (m, 2 H) 3,56 -3,77 (m, 4 H) 3,94 -4,01 (m, 1 H) 7,31 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,35 -7,48 (m, 2 H) 7,60 (s, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,92 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 11,27 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 76
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
Ejemplo 76A
9-nitro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Se añadió ácido nítrico (solución al 65%, 0,20 mL, 3,2 mmol) a una solución del Ejemplo 1C (1,0 g, 3,2 mmol) en ácido acético (5 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas, y luego la mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL). El material precipitado se recogió por filtración desde la solución acuosa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,00 (dd, J=8,92, 2,58 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=9,12 Hz, 1 H), 3,86 -4,10 (m, 2 H), 3,36 -3,50 (m, 1 H), 3,20 -3,29 (m, 1 H), 2,81 -2,99 (m, 1 H), 2,62 -2,77 (m, 1 H), 2,18 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 307 (M+H-tBu)+.
Ejemplo 76B
9-amino-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Una botella de presión de 250 mL se cargó con el Ejemplo 76A (2,24 g, 6,18 mmol), tetrahidrofurano (40 mL) y 5% de Pd-C, (húmedo, 0,448 g, 4,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en atmósfera de H2 (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró el filtrado. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,26 -9,41 (m, 1 H), 6,77 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 6,34 (dd, J=8,53, 2,58 δ Hz, 1 H), 6,21 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,77 -3,98 (m, 2 H), 2,67 -3,03 (m, 5 H), 2,42 -2,48 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,09 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 76C
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
A una solución del Ejemplo 76B (100 mg 0,301 mmol) en piridina (5 mL) se añadió cloruro de benzosulfonilo (53,0 mg, 0,301 mmol). La reacción se agitó a 60°C durante 16 horas antes de la concentración sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 9amino-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo que se disolvió directamente en diclorometano (4 mL). Se añadió HCl (4 M, dioxano, 1 mL). Cuando la reacción se había completado según la LC/MS, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 (d, J=7,63 Hz, 2 H), 7,52 -7,67 (m, 3 H), 7,00 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,80 -6,91 (m, 2 H), 2,80 -3,57 (m, 8 H), 1,98 -2,05 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 373 (M+H)+.
Ejemplo 77
9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 77A
9-cloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Ejemplo 51 (980 mg, 3,40 mmol) en diclorometano (30) se añadió trietilamina (0,948, 6,80 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (816 mg, 3,74 mmol). La solución se agitó durante 16 horas antes de la concentración sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,64 -9,73 (m, 1 H), 7,13 7,21 (m, 1 H), 7,04 -7,12 (m, 1 H), 6,93 -7,00 (m, 1 H), 3,84 -4,01 (m, 2 H), 2,70 -3,23 (m, 5 H), 2,59 (dd, J=13,39, 6,95 Hz, 1 H), 2,04 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 77B
9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 77A (500 mg, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se añadió NaH (65%, 63 mg, 1,70 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de yoduro de etilo (266 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La LC/MS mostró 50% de material de partida restante. Se añadió más NaH (100 mg), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La adición de agua causó la precipitación. El producto precipitado se recogió por filtración, se recogió en diclorometano, se filtró a través de MgSO4 y se concentró para proporcionar un sólido blanco. Una porción del producto precipitado (40 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió HCl (4 M, dioxano, 1 mL). Cuando la reacción se había completado, de acuerdo con la LC/MS, la purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,42 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 7,25 -7,34 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 3,81 -4,11 (m, 3 H), 3,43 -3,63 (m, 1 H), 2,62 -3,11 (m, 5 H), 2,52 -2,61 (m, 1 H), 2,05 (d, J=13,22 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9 H) 0,98 (t, 3 H); MS (DCI+) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 78
9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 77 (265 mg, 0,947 mmol) en una solución tampón de pH 4 (10 mL, preparada a partir de 48 g de ácido acético y 30,5 g de acetato de sodio en 1 L de metanol) se añadió formaldehído (36%, 158 mg, 1,89 mmol) y MP-cianoborohidruro (1,25 mmol/g, 2,27 g, 2,84 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 2 horas. antes de eliminar el MP-cianoborohidruro por filtración. El producto filtrado se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,47 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,95 -4,09 (m, 1 H), 3,49 -3,62 (m, 3 H), 3,38 -3,49 (m, 1 H), 3,24 -3,37 (m, 2 H), 3,00 -3,14 (m, 2 H), 2,88 -2,94 (m, 3 H), 2,65 (dd, J=13,73, 7,32 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 1,01 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 294 (M+H)+.
Ejemplo 79
8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 32 por el Ejemplo 77. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,18 -7,28 (m, 1 H), 6,90 -7,09 (m, 2 H) 3,04 -3,69 (m, 7 H), 2,90 (s, 3 H), 2,73 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,06 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 250 (M+H)+.
Ejemplo 80
9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 77B, sustituyendo el yoduro de metilo por yoduro de etilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 (s, 1 H), 7,32 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,33 -3,48 (m, 3 H), 3,15 -3,32 (m, 5 H), 2,90 -3,10 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,14 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 266 (M+H)+.
Ejemplo 81
9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solución del Ejemplo 80 (390 mg, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió borano (1 M en tetrahidrofurano, 4,26 mL, 4,26 mmol). La solución se calentó a 80°C durante 3 horas. De acuerdo con la LC/MS, la reacción no se completó. Se añadió más borano (2 mL, 2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. Se añadió metanol (20 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1 M (60 mL). Esta solución se agitó durante 30 minutos antes de que la reacción se neutralizara con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 mL). Cuando la LC/MS mostró que la reacción se había completado, se concentró la solución. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,94 -6,98 (m, 2 H), 6,84 -6,87 (m, 1 H), 3,85 -3,90 (m, 3 H), 3,51 -3,59 (m, 1 H), 3,29 -3,38 (m, 2 H), 2,99 -3,22 (m, 5 H), 2,85 -2,91 (m, 1 H), 1,66 -1,83 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 82
9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, sustituyendo el Ejemplo 78 por el Ejemplo 80. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,93 -6,99 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 3,88 -3,97 (m, 3 H), 3,44 -3,58 (m, 2 H), 3,15 -3,35 (m, 5 H), 3,05 -3,16 (m, 2 H), 2,95 -3,04 (m, 2 H), 1,70 -1,81 (m, 1 H), 1,60 -1,69 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 83
(4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 83A
3-bencil-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
11,3-Difluoro-2-nitrobenceno (9,15 g, 57,5 mmol) y el Ejemplo 12C (7,14 g, 28,8 mmol), se calentaron en forma pura a 100°C durante 16 horas. Se añadió ácido acético (50 mL) y polvo de hierro (7,14 g, 28,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 horas adicionales antes de la concentración sobre gel de sílice. Las fracciones del producto se recogieron después de la cromatografía de resolución ultrarrápida (0-30% de metanol/diclorometano) y se mezclaron con NaOH (1 M, pH>10). El diclorometano se separó y se secó con MgSO4 para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,22 -7,37 (m, 5 H), 7,08 -7,20 (m, 1 H), 6,87 -6,98 (m, 2 H), 3,54 (d, J=2,71 Hz, 2 H), 2,96 -3,14 (m, 2 H), 2,70 -2,87 (m, 2 H), 2,57 (dd, J=13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,24 (t, J=10,68 Hz, 1 H), 2,05 -2,18 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 83B
(4aR)-3-bencil-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separación quiral del Ejemplo 83A por medio de SFC (Chiralpak® IA, 21 x 250 mm, 5 μm, gradiente de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina-CO2 durante más de 15 minutos, a 40 mL/minuto, tiempo de retención = 7,0 minutos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,22 -7,37 (m, 5 H), 7,08 -7,20 (m, 1 H), 6,87 -6,98 (m, 2 H), 3,54 (d, J=2,71 Hz, 2 H), 2,96 -3,14 (m, 2 H), 2,70 -2,87 (m, 2 H), 2,57 (dd, J=13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,24 (t, J=10,68 Hz, 1 H), 2,05 -2,18 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 83C
(4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 83B por el Ejemplo 30C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,14 7,24 (m, 1 H) 6,91 -7,00 (m, 1 H) 3,24 -3,35 (m, 1 H) 2,91 -3,14 (m, 2 H) 2,68 -2,82 (m, 2 H) 2,56 -2,65 (m, 2 H) 1,98 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236 (M+H)+.
Ejemplo 84
(4aS)-10-cloro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83, sustituyendo el Ejemplo 41 por el Ejemplo 77. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,13 -7,20 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,61 -3,67 (m, 1 H), 3,47 -3,56 (m, 2 H), 3,30 -3,42 (m, 2 H), 3,07 -3,18 (m, 2 H), 2,87 -2,93 (m, 3 H), 2,69 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,06 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 266 (M+H)+
Ejemplo 85
(4aS)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 83, utilizando la fracción 2 procedente de la separación quiral en 83B (tiempo de retención = 8,2 minutos) en el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 83B por el Ejemplo 30C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,14 -7,24 (m, 1 H) 6,91 -7,00 (m, 1 H) 3,24 -3,35 (m, 1 H) 2,91 -3,14 (m, 2 H) 2,68 -2,82 (m, 2 H) 2,56 -2,65 (m, 2 H) 1,98 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236 (M+H)+.
Ejemplo 86
(4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 86A
3-bencil-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo 1,2difluoro-3-nitrobenceno por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,20 -7,36 (m, 5 H), 6,88 -7,05 (m, 2 H), 6,73 -6,82 (m, 1 H), 3,37 -3,61 (m, 4 H), 2,91 -3,10 (m, 1 H), 2,68 -2,84 (m, 2 H), 2,52 -2,60 (m, 1 H), 1,83 -2,24 (m, 3 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 86B
(4aS)-3-bencil-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separación quiral del Ejemplo 86A por medio de SFC (Chiralpak® AS, 21 × 250 mm, 5 μm, gradiente de 10-30% de metanol-CO2 durante 20 minutos, a 40 mL/minuto, tiempo de retención = 16,5 minutos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,20 -7,36 (m, 5 H), 6,88 -7,05 (m, 2 H), 6,73 -6,82 (m, 1 H), 3,37 3,61 (m, 4 H), 2,91 -3,10 (m, 1 H), 2,68 -2,84 (m, 2 H), 2,52 -2,60 (m, 1 H), 1,83 -2,24 (m, 3 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 86C
(4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una botella de presión de 50 mL se añadió el Ejemplo 86B (189 mg, 0,581 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL) y Pd(OH)2-C, (20% de humedad, 18,90 mg, 0,135 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en atmósfera de H2 (2,07 bar) a 50°C. Después de la concentración, la HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,08 -7,17 (m, 1 H) 7,00 -7,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,59 -3,71 (m, 1 H) 3,25 -3,47 (m, 4 H) 2,87 -3,04 (m, 2 H) 2,63 -2,76 (m, 1 H) 2,00 -2,17 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 87
(4aR)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 86, usando la fracción 1 procedente de la separación quiral en el Ejemplo 86B (tiempo de retención = 12,5 minutos). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ ppm 7,08 -7,17 (m, 1 H) 7,00 -7,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,59 -3,71 (m, 1 H) 3,25 -3,47 (m, 4 H) 2,87 -3,04 (m, 2 H) 2,63 -2,76 (m, 1 H) 2,00 -2,17 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 88
(4aS)-8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 85 por el Ejemplo 77. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,09 -7,17 (m, 1 H), 6,86 -6,93 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,25 -3,33 (m, 1 H), 3,04 -3,14 (m, 1 H), 2,98 (d, J=11,60 Hz, 1 H), 2,80 (d, J=11,29 Hz, 1 H), 2,75 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 2,51 -2,59 (m, 1 H), 2,15 (t, J=10,83 Hz, 1 H), 2,02 -2,11 (m, 1 H), 1,93 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 250 (M+H)+.
Ejemplo 89
10-(3-metilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 4 (54,0 mg, 0,182 mmol), ácido 3-metilfenilborónico (27,3 mg, 0,301 mmol), FibreCat 1007 (0,36 mmol/g, 25,3 mg, 9,12 mmol), carbonato de potasio (2 M, 0,506 mL) y etanol (273 µL). La mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) a 120°C durante 15 minutos. El catalizador se eliminó por filtración. Después de la filtración, el compuesto se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65 (s, 1 H), 7,62 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,35 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,76 -3,83 (m, 1 H), 3,51 -3,62 (m, 4 H), 3,15 -3,27 (m, 2 H), 2,87 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,25 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 308 (M+H)+.
Ejemplo 90
10-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 -8,03 (m, 2 H), 7,70 -7,77 (m, 2 H), 7,47 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,62 -3,71 (m, 1 H), 3,37 -3,50 (m, 4 H), 3,00 -3,13 (m, 2 H), 2,73 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 362 (M+H)+.
Ejemplo 91
10-(3-etilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-etilfenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39 -7,49 (m, 2 H), 7,30 -7,38 (m, 2 H), 7,23 -7,30 (m, 1 H), 7,17 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,56 -3,65 (m, 1 H), 3,32 -3,44 (m, 4 H), 2,93 -3,09 (m, 2 H), 2,59 -2,72 (m, 3 H), 2,06 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,18 (t, J=7,63 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 322 (M+H)+.
Ejemplo 92
10-(3-isopropilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-isopropilfenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 -7,53 (m, 2 H), 7,35 -7,43 (m, 2 H), 7,31 -7,34 (m, 1 H), 7,26 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,62 -3,71 (m, 1 H), 3,37 -3,49 (m, 4 H), 2,93 -3,13 (m, 3 H), 2,72 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,26 (d, J=7,02 Hz, 6 H); MS (DCI+) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 93 10-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-trifluorometoxifenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,70 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,56 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 7,35 -7,41 (m, 1 H), 7,28 -7,35 (m, 2 H), 7,07 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,58 -3,67 (m, 1 H), 3,32 -3,45 (m, 4 H), 2,94 -3,09 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=12,21 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 378 (M+H)+.
Ejemplo 94
10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-isopropoxifenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 -7,40 (m, 2 H), 7,29 -7,33 (m, 1 H), 7,22 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,13 -7,17 (m, 1 H), 7,09 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=8,09, 2,29 Hz, 1 H), 4,64 -4,75 (m, 1 H), 3,62 -3,71 (m, 1 H), 3,37 -3,48 (m, 4 H), 3,00 -3,14 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,30 (d, J=5,80 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 95
10-[3-(benciloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-benciloxifenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,29 -7,35 (m, 2 H), 7,16 -7,28 (m, 5 H), 7,07 -7,15 (m, 3 H), 6,93 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 3,44 -3,54 (m, 1 H), 3,21 -3,32 (m, 4 H), 2,82 -2,97 (m, 2 H), 2,55 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 1,94 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 400 (M+H)+.
Ejemplo 96
10-(3-isobutoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 3-isobutoxifenilborónico por ácido 3-metilfenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 -7,42 (m, 2 H), 7,30 -7,35 (m, 1 H), 7,24 (d, J=7,63 Hz, 2 H), 7,16 -7,20 (m, 1 H), 7,09 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H), 3,82 (d, J=6,41 Hz, 2 H), 3,61 -3,70 (m, 1 H), 3,36 -3,50 (m, 4 H), 2,99 -3,13 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 1,97 -2,08 (m, 1 H), 1,01 (d, J=6,71 Hz, 6 H); MS (DCI+) m/z 366 (M+H)+.
Ejemplo 97
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)bifenil-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de bifenil-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo, seguido de filtración a través de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®), eluyendo con metanol adicional para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,60 -7,70 (m, 1 H), 7,51 -7,60 (m, 1 H), 7,35 -7,44 (m, 3 H), 7,21 -7,33 (m, 3 H), 6,91 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,09 -3,16 (m, 1 H), 2,73 -3,01 (m, 3 H), 2,55 -2,72 (m, 3 H), 2,45 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H), 1,90 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 449 (M+H)+.
Ejemplo 98
2-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-metilbenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo, seguido de filtración a través de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®), eluyendo con metanol adicional para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,86 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 7,50 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 7,31 -7,41 (m, 2 H), 6,91 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,06 -3,15 (m, 1 H), 2,84 -2,99 (m, 2 H), 2,77 2,85 (m, 2 H), 2,61 -2,70 (m, 2 H), 2,41 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H), 1,87 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 99
4-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-metilbenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo, seguido de filtración a través de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®), eluyendo con metanol adicional para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,65 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,80 (d, 2 H), 3,07 -3,14 (m, 1 H), 2,76 -2,98 (m, 4 H), 2,62 -2,69 (m, 1 H), 2,55 -2,62 (m, 1 H), 2,43 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H), 1,88 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 100
3-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-metilbenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 -7,63 (m, 2 H), 7,41 -7,48 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,82 -6,91 (m, 2 H), 3,46 -3,55 (m, 1 H), 3,30 -3,39 (m, 2 H), 3,14 -3,29 (m, 2 H), 2,90 -3,05 (m, 2 H), 2,56 -2,60 (m, 1 H), 2,33 -2,39 (m, 3 H), 2,02 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 101
3-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-clorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 -7,78 (m, 2 H), 7,56 -7,64 (m, 1 H), 7,04 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,48 -3,56 (m, 1 H), 3,30 -3,39 (m, 2 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,14 -3,21 (m, 1 H), 2,91 3,05 (m, 2 H), 2,55 -2,60 (m, 1 H), 2,04 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 102
4-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-clorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,64 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,03 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,49 -3,56 (m, 1 H), 3,31 -3,39 (m, 2 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,15 -3,22 (m, 1 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H), 2,51 -2,62 (m, 2 H), 2,03 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 103
2-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-fluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,80 -7,86 (m, 1 H), 7,66 -7,74 (m, 1 H), 7,34 -7,45 (m, 2 H), 7,02 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,47 -3,55 (m, 1 H), 3,29 -3,38 (m, 2 H), 3,21 -3,30 (m, 1 H), 3,14 -3,20 (m, 1 H), 2,89 -3,03 (m, 2 H), 2,50 -2,56 (m, 2 H), 2,02 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 104
3-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-fluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 -7,66 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,46 -7,53 (m, 1 H), 7,03 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,47 -3,56 (m, 1 H), 3,30 -3,40 (m, 2 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,15 -3,22 (m, 1 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H), 2,55 -2,61 (m, 1 H), 2,03 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 105
4-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-fluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,84 (dd, J=8,85, 5,19 Hz, 2 H), 7,39 (t, J=8,70 Hz, 2 H), 7,02 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 3,48 -3,57 (m, 1 H), 3,31 -3,40 (m, 2 H), 3,22 -3,31 (m, 1 H), 3,15 3,22 (m, 1 H), 2,92 -3,05 (m, 2 H), 2,56 -2,62 (m, 1 H), 2,04 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 106 2-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-metoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (dd, J=7,63, 1,53 Hz, 1 H), 7,45 -7,57 (m, 1 H), 7,13 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,99 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 6,90 -6,95 (m, 1 H), 6,83 -6,89 (m, 1 H), 6,77 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,40 -3,48 (m, 1 H), 3,28 (t, J=10,53 Hz, 2 H), 3,15 -3,23 (m, 1 H), 3,06 -3,12 (m, 1 H), 2,84 -2,96 (m, 2 H), 2,45 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 1,95 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 107 3-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-metoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 (t, J=8,09 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,19 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J=8,85, 2,44 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 3,77 -3,80 (m, 3 H), 3,48 3,56 (m, 1 H), 3,35 (t, J=10,37 Hz, 2 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,14 -3,21 (m, 1 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H), 2,55 -2,59 (m, 1 H), 2,03 (d, J=13,12 Hz, I H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 108 4-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-metoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,00 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,83 -6,92 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,46 -3,55 (m, 1 H), 3,34 (t, J=10,37 Hz, 2 H), 3,22 -3,30 (m, 1 H), 3,13 -3,21 (m, 1 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H), 2,55 -2,60 (m, 1 H), 2,02 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 109 N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de tiofen-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,58 (d, J=3,66 Hz, 1 H), 7,10 – 7,19 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,49 -3,57 (m, 1 H), 3,32 -3,39 (m, 1 H), 3,24 -3,31 (m, 1 H), 3,17 -3,23 (m, 1 H), 2,90 -3,06 (m, 2 H), 2,55 -2,62 (m, 1 H), 2,04 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 379 (M+H)+.
Ejemplo 110 8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 110A Ácido 2-(4-bencil-1-(3-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12D, sustituyendo 1cloro-3-fluoro-2-nitrobenceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. MS (DCI) m/z 390,0 (M+H)+.
Ejemplo 110B Ácido 2-(1-(2-amino-3-clorofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo 110A por 12D. El producto se llevó a la siguiente etapa sin una purificación adicional.
Ejemplo 110C 3-bencil-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo 110B por 12E. El producto se llevó a la siguiente etapa sin una caracterización adicional. MS (DCI+) m/z 342,1 (M+H)+.
Ejemplo 110D 8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo 110C por 30C. En lugar de una purificación mediante HPLC, el material crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de 10-50% de metanol (2 M solución de NH3) en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s a, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 3,03 -2,95 (m, 1H), 2,92 -2,85 (m, 2H), 2,81 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,76 -2,69 (m, 1H), 2,67 -2,59 (m, 1H), 1,90 (d, J = 13,1 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 252,0 (M+H)+.
Ejemplo 111
10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 111A
10-(hidroximetil)-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de tercbutilo
A una solución de LiBH4 (654 mg, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, se añadió el Ejemplo 50 (1,17 g, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 6 horas. Se añadió LiBH4 adicional (500 mg) y la reacción se agitó durante 2 horas a 60°C, y luego durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1 H), 7,00 -7,06 (m, 1 H), 6,92 -6,99 (m, 1 H), 6,86 -6,92 (m, 1 H), 5,12 (t, 1 H), 4,45 (d, J=5,43 Hz, 2 H), 3,82 -3,99 (m, 2 H), 2,75 -3,19 (m, 5 H), 2,51 -2,58 (m, 1 H), 1,91 -2,03 (m, 1 H), 1,38 -1,47 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 248 (M+H-Boc)+.
Ejemplo 111B
10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 111A (200 mg, 0,576 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió fenol (54,2 mg, 0,576 mmol), PS-trifenilfosfina (576 mg, 1,727 mmol) y (Z)-diazen-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (199 mg, 0,864 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas antes de que los sólidos se separaran por filtración. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,29 -7,35 (m, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,00 -7,04 (m, 3 H), 6,97 (t, J=7,32 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,58 -3,64 (m, 1 H), 3,26 -3,42 (m, 4 H), 2,97 -3,09 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 112
9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 112A
3-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo 1fluoro-2-nitrobenceno por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno. El compuesto del título se llevó directamente al Ejemplo 112B.
Ejemplo 112B
3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solución del Ejemplo 112A (1,30 g, 4,23 mmol) en ácido acético (20 mL) se añadió N-bromosuccinimida (0,828, 4,65 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas. La solución de la reacción se concentró, después se repartió entre NaOH (1 M) y diclorometano. La capa de diclorometano se separó y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,22 -7,38 (m, 6 H), 7,07 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 3,50 -3,58 (m, 2 H), 3,24 -3,30 (m, 1 H), 3,05 -3,17 (m, 1 H), 2,91 -3,01 (m, 1 H), 2,71 -2,86 (m, 2 H), 2,52 -2,61 (m, 1 H), 2,05 -2,25 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 386, 388 (M+H)+.
Ejemplo 112C
9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Dos viales de microondas fueron cargados cada uno con el Ejemplo 112B (200 mg, 0,518 mmol), ácido benzosulfónico (81 mg, 0,57 mmol), CuI (434, 2,28 mmol) y dimetilsulfóxido (3 mL) en atmósfera de N2. Los viales se calentaron en un microondas (Biotage Initator®, máximo 400 vatios) a 150°C durante 20 minutos. Las dos mezclas de reacción se combinaron. A la mezcla de reacción se añadió amoniaco (7 N, metanol, 2 mL). Después, la solución se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se concentró sobre gel de sílice. El producto intermedio se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (40-100% de acetato de etilo/hexanos). Al producto intermedio se añadió trifluoroetanol (20 mL) y Pd(OH)2-C (20%, húmedo 23,20 mg, 0,165 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas en atmósfera de H2 (2,07 bar) a 50°C. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,84 -7,93 (m, 2 H), 7,63 -7,72 (m, 2 H), 7,59 (t, J=7,48 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,64 -3,74 (m, 1 H), 3,28 -3,40 (m, 4 H), 2,90 -3,04 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,88, 6,56 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 358 (M+H)+.
Ejemplo 113
10-[(2-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, sustituyendo 2-fluorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DSMO-d6) δ ppm 7,19 -7,30 (m, 3 H), 7,11 7,17 (m, 2 H), 7,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,93 -7,00 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,43 -3,51 (m, 1 H), 3,11 -3,27 (m, 4 H), 2,85 -2,95 (m, 2 H), 2,63 (dd, J=113,43, 7,32 Hz, 1 H), 2,03 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 114
10-[(3-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, sustituyendo 3-fluorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 (c, J=8,04 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,13 (dd, J=7,93, 1,53 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,84 -6,93 (m, 2 H), 6,75 -6,82 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,35 -3,43 (m, 1 H), 3,06 -3,23 (m, 4 H), 2,79 -2,90 (m, 2 H), 2,60 (dd, J= 13,27, 7,17 Hz, 1 H), 2,01 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 115
10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, sustituyendo 4-fluorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,17 -7,21 (m, 1 H), 7,09 7,15 (m, 3 H), 6,97 -7,06 (m, 3 H), 5,03 (s, 2 H), 3,41 -3,48 (m, 1 H), 3,10 -3,26 (m, 4 H), 2,89 (t, J=11,75 Hz, 2 H), 2,61 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,02 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 116
(4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 116A
3-bencil-10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo 4bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,55 (s, 1 H), 7,23 -7,37 (m, 5 H), 7,12 -7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,27 -3,38 (m, 1 H), 3,07 -3,20 (m, 1 H), 2,93 -3,05 (m, 1 H), 2,70 -2,86 (m, 2 H), 2,52 -2,60 (m, 1 H), 2,03 -2,27 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 286,288 (M+H)+.
Ejemplo 116B
(4aS)-3-bencil-10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separación quiral de 116A a través de SFC (Chiralpak® IA, 21 x 250 mm, 5 μm, gradiente de 20-50% de metanol-CO2 durante más de 20 minutos a 40 mL/minuto, tiempo de retención = 16,0 minutos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,55 (s, 1 H), 7,23 -7,37 (m, 5 H), 7,12 -7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,27 -3,38 (m, 1 H), 3,07 -3,20 (m, 1 H), 2,93 -3,05 (m, 1 H), 2,70 -2,86 (m, 2 H), 2,52 -2,60 (m, 1 H), 2,03 -2,27 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 286, 288 (M+H)+.
Ejemplo 116C
(4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
(4aS)-3-Bencil-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 89, sustituyendo el ácido 2-fluorofenilborónico por ácido 3metilfenilborónico y el Ejemplo 116B por el Ejemplo 4. El producto intermedio (4aS)-3-bencil-10-(2-fluorofenil)1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona se purificó por HPLC, y se sometió a eliminación de bencilo en etanol (20 mL) con Pd(OH)2-C (20%, 1 húmedo, 76 mg, 1,250 mmol) que se agitó durante 2 horas en atmósfera de H2 (2,07 bar) a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 7,56 (m, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 7,20 -7,30 (m, 4 H), 7,07 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,57 -3,63 (m, 1 H), 3,31 -3,40 (m, 4 H), 2,95 -3,07 (m, 2 H), 2,70 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 117
(4aS)-10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 116C, sustituyendo el ácido 3-isopropoxifenilborónico por ácido 2-fluorofenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (t, J=7,78 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H), 4,65 -4,75 (m, 1 H), 3,61 -3,68 (m, 1 H), 3,36-3,47 (m, 4 H), 2,98 -3,13 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,10 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 1,30 (d, J=6,10 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 118
(4aS)-10-[2-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(2fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 8,98 (a, 2H), 7,42 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,33 -7,24 (m, 1H), 7,22 -7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 -6,58 (m, 2H), 4,29 -4,08 (m, 2H), 3,55 -3,45 (m, 1H), 3,41 -3,18 (m, 4H), 3,11 -2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 119
2,6-dicloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2,6-diclorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,43 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 1,92 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 1,65 -1,56 (m, 1 H), 1,53 1,41 (m, 1 H), 1,07 -0,93 (m, 3 H), 0,86 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 0,77 -0,68 (m, 1 H), 2,35 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 2,56 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 2,74 -2,79 (m, 3 H), 2,88 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 120
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometoxi)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-trifluorometoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,31 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,12 -3,32 (m, 2 H), 3,64 -3,78 (m, 3 H), 3,86 (d, J=10,99 Hz, 1 H), 3,97 -4,07 (m, 1 H), 7,03 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 7,41 -7,46 (m, 1 H), 7,48 -7,55 (m, 2 H), 8,01 -8,10 (m, 2 H), 11,36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+.
Ejemplo 121
4-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-cianobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 122
3-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-cianobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 123
2,6-difluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2,6-difluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,26 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 3,06 -3,11 (m, 1 H), 3,16 3,30 (m, 1 H), 3,60 -3,73 (m, 3 H), 3,83 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 3,94 -4,04 (m, 1 H), 6,95 -7,09 (m, 3 H), 7,36 -7,47 (m, 2 H), 7,64 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 11,43 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 409 (M+H)+.
Ejemplo 124
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de naftalen-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,21 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 2,97 -3,05 (m, 1 H), 3,13 -3,26 (m, 1 H), 3,57 -3,60 (m, 1 H), 3,63 -3,71 (m, 2 H), 3,76 -3,82 (m, 1 H), 3,87 -3,98 (m, 1 H), 6,86 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 7,39 -7,46 (m, 2 H), 7,54 -7,57 (m, 1 H), 7,59 -7,63 (m, 1 H), 7,91 -7,97 (m, 1 H), 8,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J=7,32, 1,22 Hz, 1 H), 9,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+.
Ejemplo 125
2,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2,5-dimetilfenil-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,06 (s, 3 H), 2,24 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 3,00 -3,09 (m, 1 H), 3,15 -3,26 (m, 1 H), 3,62 -3,68 (m, 3 H), 3,74 -3,83 (m, 1 H), 3,87 -3,95 (m, 1 H), 6,96 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,11 -7,20 (m, 2 H), 7,34 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401(M+H)+.
Ejemplo 126
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometil)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-trifluorometilfenil-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,27 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,08 -3,17 (m, 1 H), 3,20 3,30 (m, 1 H), 3,63 -3,78 (m, 3 H), 3,85 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 3,96 -4,07 (m, 1 H), 7,01 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,55 -7,58 (m, 2 H), 7,84 -7,92 (m, 1 H), 8,45 -8,54 (m, 1 H), 11,35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 127
5-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,32 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,14 -3,33 (m, 2 H), 3,65 -3,80 (m, 3 H), 3,87 (d, J=10,38 Hz, 1 H), 3,95 -4,10 (m, 1 H), 6,89 -6,94 (m, 1 H), 7,08 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 7,59 -7,67 (m, 2 H), 11,41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
Ejemplo 128
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de naftalen-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,24 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 3,02 -3,12 (m, 1 H), 3,15 -3,29 (m, 1 H), 3,61 -3,70 (m, 3 H), 3,75 -3,84 (m, 1 H), 3,88 -4,00 (m, 1 H), 6,96 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 7,45 -7,56 (m, 2 H), 7,85 (t, J=7,78 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=8,55, 1,83 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 11,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 423(M+H)+.
Ejemplo 129
3,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3,5-dimetilfenil-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,06 -2,10 (m, 6 H), 2,27 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 3,04 3,12 (m, 1 H), 3,16 -3,29 (m, 1 H), 3,62 -3,72 (m, 3 H), 3,82 (d, J=10,38 Hz, 1 H), 3,91 -4,05 (m, 1 H), 6,94 -7,01 (m, 2 H), 7,39 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 7,55 -7,58 (m, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 11,34 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+.
Ejemplo 130
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzosulfonamida
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-(trifluorometoxi)benzosulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) δ ppm 2,27 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,06 -3,14 (m, 1 H), 3,17 -3,29 (m, 1 H), 3,63 -3,77 (m, 3 H), 3,84 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 3,95 -4,03 (m, 1 H), 7,00 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,25 -7,37 (m, 2 H), 7,46 -7,55 (m, 3 H), 8,29 (dd, J=7,93, 1,83 Hz, 1 H), 11,36 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 457 (M+H)+.
Ejemplo 131
(4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 131A
4-(difluorometoxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno
N,N-dimetilformamida (15 mL) se añadió a 3-fluoro-4-nitrofenol (1,01 g, 6,43 mmol) y carbonato de potasio (5,33 g, 38,6 mmol) en un reactor de acero inoxidable de 50 mL. El recipiente se purgó brevemente con CF2HCl, se enfrió con hielo seco y se transfirió luego clorodifluorometano (3,34 g, 38,6 mmol) al reactor a través de un tubo de polipropileno. La mezcla se agitó a 85°C durante 2 horas. La mezcla sobrenadante se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (t, J=9,16 Hz, 1 H), 7,51 -7,57 (m, 1 H), 7,50 (t, J=72,39 Hz, 1 H), 7,21 -7,29 (m, 1 H)
Ejemplo 131B
[(2S)-4-bencilpiperazin-2-il]acetato de metilo
A una solución del Ejemplo 12C (63 g, 254 mmol) en etanol (200 mL) se añadió lentamente una solución de ácido (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)succínico (45,5 g, 127 mmol en 400 mL de etanol). La solución naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar una sal 2:1 de amina:ácido succínico (74,4 g). La sal se recristalizó en 4-5 volúmenes de 5% de agua/etanol y se recogió por filtración. Este procedimiento de recristalización se repitió hasta que se obtuvo la pureza quiral apropiada (29,9 g de sal, >95% de e.e.). La sal se recogió en 300 mL de diclorometano y se lavó con 3 x 200 mL de solución acuosa de NaOH 1 M. Después, la capa orgánica se lavó con 400 mL de salmuera, se filtró a través de MgSO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 -7,20 (m, 5H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (c, J = 13,4 Hz, 2H), 2,96 (cd, J = 2,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,78 (dt, J = 2,9 Hz, 11,9 Hz, 1H), 2,69 -2,60 (m, 2H), 2,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 3,2 Hz, 6,7 Hz, 2H), 1,92 (td, J = 2,8 Hz, 10,6 Hz, 1H), 1,68 (t, J= 10,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 249,0 (M+H)+.
Ejemplo 131C
(4aS)-3-bencil-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo el Ejemplo 131A por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno y el Ejemplo 131B por el Ejemplo 12C. El compuesto del título se llevó directamente a la etapa 131D.
Ejemplo 131D
(4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 131C por el Ejemplo 12F. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,05 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,18 (t, J=74,15 Hz, 1 H), 6,89 -6,95 (m, 2 H), 3,60 -3,68 (m, 1 H), 3,29 -3,43 (m, 4 H), 2,97 -3,10 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=14,95 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 284 (M+H)+.
Ejemplo 132
(4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 169 por el Ejemplo 77. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,87 -7,07 (m, 3 H), 6,76 -6,85 (m, 1 H), 4,45 (t, J=10,17 Hz, 1 H), 4,02 -4,15 (m, 1 H), 3,52 (d, J=11,53 Hz, 1 H), 3,22 (d, 6 H), 2,87 (s, 3 H), 1,97 -2,16 (m, 1 H), 1,65 -1,83 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 133 (4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Ejemplo 133A
(S)-2-(4-bencil-1-(2-bromo-5-metilfenil)piperazin-2-il)etanol
A una solución de (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol (150 mg, 0,681 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-4-metil-benceno (167 mg, 885 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se añadió terc-butóxido sódico (164 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente antes de la adición de agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-30% de metanol/diclorometano) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,18 -7,35 (m, 5 H), 6,92 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 6,65 -6,73 (m, 1 H), 4,08 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,36 -3,51 (m, 2 H), 2,55 -2,89 (m, 6 H),1,87 -1,99 (m, 1 H), 1,68 -1,77 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 389, 391 (M+H)+.
Ejemplo 133B
(4aS)-3-bencil-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 133A (214 mg, 0,550 mmol), 2'-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilbifenil2-amina (18,7 mg, 0,055 mmol), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (25,2 mg, 0,025 mmol), terc-butóxido sódico (68,4 mg, 0,715 mmol) y tolueno (4 mL). La mezcla de reacción se calentó en un microondas (Biotage Initiator®, máximo 400 vatios) a 120°C durante 30 minutos. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,22 -7,36 (m, 5 H), 6,82 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 6,66 -6,71 (m, 1 H), 6,56 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 4,29 -4,41 (m, 1 H), 3,98 -4,11 (m, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 2,96 -3,14 (m, 3 H), 2,62-2,73 (m, 1 H), 2,52 -2,56 (m, 1 H), 2,18 -2,37 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,84 -1,98 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 309 (M+H)+.
Ejemplo 133C
(4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solución del Ejemplo 133B (53 mg, 0,172 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL) se añadió Pd(OH)2-C (20%, húmedo, 10,60 mg, 0,075 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas en atmósfera de H2 (2,07 bar) a 50°C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,82 -6,91 (m, 1 H), 6,71 -6,80 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,33 -4,47 (m, 1 H), 4,00 -4,13 (m, 1 H), 2,94 -3,38 (m, 7 H), 2,18 (s, 3 H), 1,95 -2,10 (m, 1 H), 1,79 -1,92 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 134
(4aS)-10-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo -bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,90 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J=8,72, 3,17 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 4,39 4,59 (m, 1 H), 4,01 -4,12 (m, 1 H), 3,63 -3,70 (m, 3 H), 3,26 -3,39 (m, 1 H), 2,94 -3,24 (m, 6 H), 1,96 -2,13 (m, 1 H), 1,79 -1,93 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 135 (M+H)+.
Ejemplo 135
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-amina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-nitrobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,02 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,39, 2,59 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 4,38 4,55 (m, 1 H), 4,03 -4,20 (m, 1 H), 2,97 -3,40 (m, 7 H), 1,98 -2,15 (m, 1 H), 1,83 -1,95 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 220 (M+H)+.
Ejemplo 136
(4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 2,4-difluoro-bromobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7, (dd, J=8,85, 6,10 Hz, 1 H), 6,74 -6,85 (m, 1 H), 6,67 (dd, J=9,76, 3,05 Hz, 1 H), 4,43 -4,57 (m, 1 H), 4,04 -4,16 (m, 1 H), 3,00 -3,30 (m, 7 H), 2,01 -2,14 (m, 1 H), 1,82 -1,93 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 223 (M+H)+.
Ejemplo 137 (4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 5-metil-2-fluoro-bromobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,77 -6,81 (m, 1 H), 6,67 -6,73 (m, 2 H), 4,23 -4,38 (m, 1 H), 3,98 -4,10 (m, 1 H), 2,92 -3,36 (m, 7 H), 2,17 -2,24 (m, 3 H), 1,93 -2,09 (m, 1 H), 1,78 -1,92 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 138 (4aS)11-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 138A (4aS)-3-bencil-11-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 3-cloro-2-fluoro-bromobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,60 (dd, J=8,14, 1,36 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J=8,14, 1,70 Hz, 1 H), 7,20 -7,32 (m, 5 H), 7,08 (t, J=7,97 Hz, 1 H), 3,97 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,36 -3,51 (m, 2 H), 2,55 -2,94 (m, 6 H), 1,90 -2,03 (m, 1 H), 1,63 -1,83 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+.
Ejemplo 138B (4aS)-11-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 138A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,02 -7,11 (m, 1 H), 6,93 -7,00 (m, 2 H), 4,31 -4,46 (m, 1 H), 4,11 -4,24 (m, 1 H), 2,97 -3,44 (m, 7 H), 1,83 -2,12 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 239 (M+H)+.
A-1256402.2 Ejemplo 139 (4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 2,3difluoro-bromobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,78 -7,00 (m, 3 H), 4,34 -4,47 (m, 1 H), 4,12 -4,22 (m, 1 H), 2,98 -3,42 (m, 7 H), 1,87 -2,16 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 223 (M+H)+.
Ejemplo 140 (4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 140A (4aS)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 5cloro-2-fluoro-bromobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 -7,36 (m, 5 H), 6,94 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,81 -6,87 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,26-4,36 (m, 1 H), 3,98 -4,14 (m, 1 H), 3,50 -3,54 (m, 2 H), 3,04 -3,22 (m, 3 H), 2,61 -2,70 (m, 1 H), 2,51 -2,57 (m, 1 H), 2,27 -2,38 (m, 1 H), 2,15 -2,25 (m, 1 H), 1,88 -1,98 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 328 (M+H)+.
Ejemplo 140B (4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 140A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,04 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,88 -6,99 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 4,29 -4,42 (m, 1 H), 4,03 -4,15 (m, 1 H), 2,96-3,41 (m, 7 H), 1,81 -2,14 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 239 (M+H)+.
Ejemplo 141 10-[(E)-2-(2-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el ácido (E)-2-fluoroestirilborónico por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,79 (s, 1H), 9,12 -8,82 (m, 2H), 7,77 (t, J=7,8, 1H), 7,40 -7,18 (m, 7H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 3,65 -3,52 (m, 1H), 3,47 -3,35 (m, 4H), 3,14 -2,94 (m, 2H), 2,68 (dd, J=13,5, 7,0, 1H), 2,08 (d, J=13,5, 1H); MS (DCI+) m/z 338,2 (M+H)+.
Ejemplo 142
10-{(E)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el ácido (E)-2-(trifluorometil)estirilborónico por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxoborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,81 (s, 1H), 9,01 (a, 1H), 8,90 (a, 1H), 7,96 (d, J=8,0, 1H), 7,75 (d, J=7,9, 1H), 7,71 (t, J=7,7, 1H), 7,50 (t, J=7,7, 1H), 7,38 -7,29 (m, 4H), 7,02 (d, J=8,1,1H), 3,61 (dd, J=10,7, 7,0, 1H), 3,42 -3,30 (m, 3H), 3,30 -2,95 (m, 3H), 2,69 (dd, J=13,5, 7,0, 1H), 2,12 -2,05 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 388,2 (M+H)+.
Ejemplo 143
10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo (E)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por (E)-2-(3-cloroestiril)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,80 (s, 1H), 9,04 -8,95 (a, 2H), 7,45 7,38 (m, 1H), 7,40 -7,29 (m, 4H), 7,29 -7,21 (m, 1H), 7,16 -7,08 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,1, 1H), 3,59 (dd, J=10,9, 6,9, 1H), 3,45 -3,33 (m, 4H), 3,14 -2,95 (m, 2H), 2,68 (dd, J=13,5, 7,0, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 356,2 (M+H)+.
Ejemplo 144
10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 144A
10-[(E)-2-(2-fluorofenil)vinil]-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el ácido (E)-2-fluoroestirilborónico por ácido fenilborónico. El material crudo obtenido de este modo se llevó a la siguiente etapa sin una purificación adicional.
Ejemplo 144B
10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 144A por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9,61 (s, 1H), 9,11 -8,94 (a, 2H), 7,32 -7,20 (m, 2H), 7,16 -7,08 (m, 2H), 6,97 -6,85 (m, 3H), 4,17 -3,94 (m, 1H), 3,59 -3,47 (m, 1H), 3,41 -3,32 (m, 2H), 3,31 -3,14 (m, 2H), 3,09 -2,89 (m, 4H), 2,66 -2,52 (m, 1H), 2,06 -1,99 (d, J =13 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 340,1 (M+H)+.
Ejemplo 145
10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 145A
10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el ácido (E)-3-fluoroestirilborónico por ácido fenilborónico. El material crudo obtenido de este modo se llevó a la siguiente etapa sin una purificación adicional.
Ejemplo 145B
10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 145A por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,61 (s, 1H), 9,17 -8,93 (a, 2H), 7,31 (dd, J = 14,3, 7,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 10,9,4,3 Hz, 2H), 7,00 (td, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 11,5,3,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,55 -3,46 (m, 1H), 3,37 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 28,3, 11,7 Hz, 2H), 3,11 -2,94 (m, 2H), 2,92 -2,79 (m, 4H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 340,1 (M+H)+.
Ejemplo 146 10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 146A 6-oxo-10-{(E)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil}-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)
carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el ácido (E)-2-(trifluorometil)estirilborónico por ácido fenilborónico. El material crudo obtenido de este modo se llevó a la siguiente etapa sin una purificación adicional.
Ejemplo 146B 10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 146A por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,63 (s, 1H), 9,10 -8,90 (a, 2H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,96 -6,87 (m, 2H), 3,59 -3,15 (m, 5H), 3,08 -2,93 (m, 4H), 2,95 -2,75 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,07 -1,94 (d, J =13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 390,2 (M+H)+.
Ejemplo 147 10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 147A 10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)
carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo (E)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por ácido fenilborónico. El material crudo obtenido de este modo se llevó a la siguiente etapa sin una purificación adicional.
Ejemplo 147B 10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 147B por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,61 (s, 1H), 9,13 -8,82 (a, 2H), 7,10 -6,83 (m, 6H), 3,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,25 (dt, J = 24,0, 6,5 Hz, 2H), 3,11 -2,80 (m, 6H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 358,2 (M+H)+.
Ejemplo 148 (4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 148A (4aS)-3-bencil-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separación quiral del Ejemplo 110C a través de SFC (Chiralpak® AD-H, 21 x 250 mm, 5 µm, gradiente de 10-50% de metanol con 0,1% de dietilamina-CO2 durante más de 20 minutos a 40 mL/minuto, tiempo de retención = 16,2 minutos) proporcionó el compuesto del título. El compuesto del título se llevó directamente al Ejemplo 148B.
Ejemplo 148B (4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 148A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 -7,31 (m, 2 H), 7,13 -7,21 (m, 1 H), 3,54 -3,66 (m, 1 H), 3,24 -3,45 (m, 4 H), 2,96 -3,07 (m, 2 H), 2,64 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 149 10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 149A 4-(benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenzo
Se añadió (bromometil)benceno (10,9 g, 63,7 mmol) y 3-fluoro-4-nitrofenol (10 g, 63,7 mmol) a 150 mL de acetona, seguido de carbonato de potasio (8,8 g, 63,7 mmol) y yoduro de sodio (9,54 g, 63,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante una noche. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El material crudo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI+) m/z 264,9 (M+NH4)+.
Ejemplo 149B 2-(4-bencil-1-(5-(benciloxi)-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
El Ejemplo 149A (10 g, 40 mmol) y el Ejemplo 12C (11,6 g, 47 mmol) en acetonitrilo 100 mL en presencia de carbonato de potasio (11 g, 81 mmol), se calentaron a 60°C durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-60% acetato de etilo en hexano) proporcionó el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 476,2 (M+H)+.
Ejemplo 149C 3-bencil-10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24B, sustituyendo el Ejemplo 149B por el Ejemplo 24A. MS (ESI+) m/z 414,2 (M+H)+.
Ejemplo 149D 10-hidroxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 149C por el Ejemplo 12F. El material crudo obtenido de este modo se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación adicional.
Ejemplo 149E 10-hidroxi-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 149D (60 mg, 0,26 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (61,8 mg, 0,28 mmol) en agua (0,5 mL) se agitaron a 30°C durante 2 horas. A continuación, el producto precipitado se aisló por centrifugación. El sólido aislado se utilizó en la siguiente etapa sin una purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,25 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,97 -3,83 (m, 2H), 3,13 -3,01 (m, 2H), 2,91 -2,81 (m, 2H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Ejemplo 149F 10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 149E (25 mg, 0,075 mmol) y (bromometil)benceno (14 mg, 0,082 mmol) se disolvieron en 1 mL de acetona. A esta mezcla, se añadió carbonato de potasio (21 mg, 0,15 mmol) y yoduro de sodio (11 mg, 0,075 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante una noche. El material crudo se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida. Se añadió HCl 4 M en dioxano (0,3 mL) al material obtenido de este modo y se calentó a 50°C hasta la finalización de la reacción. El sólido obtenido de este modo se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,50 (s, 1H), 9,28 -9,22 (a, 2H), 7,48 -7,30 (m, 5H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,76 -6,70 (m, 2H), 5,09 (s a, 2H), 3,60 -3,53 (m, 1H), 3,29 -3,22 (m, 4H), 3,06 -2,90 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,05 -1,98 (d, J= 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 150 7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona Ejemplo 150A 2-(4-bencil-1-(3-nitropiridin-2-il)piperazin-2-il)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149B, sustituyendo 2fluoro-3-nitropiridina por 149A. MS (DCI) m/z 371,1 (M+H)+.
Ejemplo 150B Ácido 2-(1-(2-amino-3-clorofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo el Ejemplo 150A por el Ejemplo 12D. El producto se llevó a la siguiente etapa sin una caracterización adicional.
Ejemplo 150C Ácido 2-(1-(3-aminopiridin-2-il)-4-bencilpiperazin-2-il)acético
Al Ejemplo 150B (6,41 g, 18,83 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y metanol (40 mL) se añadió hidrato de LiOH (1,185 g, 28,2 mmol) y agua (10 mL). La mezcla se agitó a 50°C hasta la finalización de la reacción. Después, la mezcla se concentró y se añadieron 7 mL de HCl 4 M en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se evaporó el disolvente. El material obtenido de este modo se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 150D 9-bencil-7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo el Ejemplo 150C por el Ejemplo 12E para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI+) m/z 309,1 (M+H)+.
Ejemplo 150E 7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 150C por el Ejemplo 12F. El material crudo se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de 10-50% de metanol (2 M solución de NH3) en CHlCl2 para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,57 (s a, 1H), 8,05 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,49 -3,38 (m, 2H), 2,85 -2,53 (m, 6H), 2,07 (ddd, J = 13,3, 3,6, 1,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 309,1 (M+H)+.
Ejemplo 151 7-metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 151A 6-oxo-10-(2-feniletil)-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 29A (110 mg, 0,29 mmol) en metanol (11 mL) se añadió a 5% de Pd-C, húmedo (22 mg) en un tubo de presión de 100 mL y se agitó durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se concentró. El material se usó en la siguiente etapa sin una caracterización adicional.
Ejemplo 151B 7-metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 77B, sustituyendo el Ejemplo 151A por el Ejemplo 77A y sustituyendo el yodometano por yoduro de etilo para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,13 (a, 2H), 7,39 -6,96 (m, 4H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,45 -3,32(m, 3H), 3,30-3,12 (m, 4H), 3,11 -2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 336,1 (M+H)+.
Ejemplo 152 10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 149E (20 mg, 0,06 mmol) y 2-(3-fluorofenil)etanol (9,3 mg, 0,066 mmol) se disolvieron en 1 mL de tetrahidrofurano. A esto se añadió PS-trifenilfosfina (58 mg, 0,18 mmol, 3,1 mmol/g) seguida por azodicarboxilato de di-terc-butilo (20,9 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-50% de acetato de etilo en hexano). Al material obtenido de este modo, se añadieron 0,5 mL de HCl 4 M en dioxano. La reacción se agitó a 50°C hasta su finalización. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,44 (a, 1H), 9,07 (a, 2H), 7,36 (dd, J = 14,4, 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 -6,54 (m, 2H), 4,26 -4,08 (m, 2H), 3,59 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,11 -2,85 (m, 4H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 153
10-[(1R)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-feniletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,45 -9,40 (a, 1H), 9,22 -9,07 (a, 2H), 7,41 (s a, 2H), 7,35 (td, J = 7,6, 2,3 Hz, 2H), 7,30 -7,22 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,61 -6,53 (m, 1H), 5,53 -5,44 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,10 -2,86 (m, 3H), 2,66 -2,53 (m, 1H), 2,04 -1,94 (m, 1H), 1,54 (dd, J = 6,3, 3,7 Hz, 3H).
Ejemplo 154
10-[(1S)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-feniletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,42 (s, 1H), 9,05 -8,99 (a, 2H), 7,45 -7,21 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 -6,63 (m, 1H), 5,48 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,32 -2,95 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,02 -1,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,54 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 3H).
Ejemplo 155
10-[(2-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (2-fluorofenil)metanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,50 (s, 1H), 9,00 -8,94 9 (a, 2H), 7,56 (a, 1H), 7,49 -7,38 (m, 1H), 7,31 -7,20 (m, 2H), 6,94 -6,87 (m, 1H), 6,81 -6,73 (m, 2H), 5,12 (s a, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,21 -2,91 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,06 -1,98 (m, 1H).
Ejemplo 156
10-[(3-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (3-fluorofenil)metanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 7,51 -7,39 (m, 1H), 7,33 -7,25 (m, 2H), 7,22 -7,11 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,12 -2,91 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,02 (d, J = 13,0 Hz, 1H).
Ejemplo 157
10-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (2-(trifluorometil)fenil)metanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1H), 8,98 (a, 2H), 7,85 -7,67 (m, 3H), 7,62 -7,49 (m, 1H), 6,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,79 -6,67 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,57 -3,48 (m, 6H), 3,38 -3,19 (m, 27H), 3,11 -2,87 (m, 2H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 2,02 (d, J = 13,1 Hz, 1H).
Ejemplo 158
10-(2-feniletoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-feniletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 8,92 (a, 2H), 7,37 -7,21 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,19 (td, J = 6,8, 2,1 Hz, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,3, 7,1 Hz, 1H), 2,05 -1,96 (d, J = 13 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 338,1 (M+H)+.
Ejemplo 159
10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, 1H), 8,98 (s a, 2H), 7,33 -7,27 (m, 4H), 7,26 -7,17 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1 H), 6,69 -6,62 (m, 1H), 6,56 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,72 -4,62 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,26 -3,20 (m, 4H), 3,06 -2,90 (m, 3H), 2,83 (dt, J = 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,66 -2,58 (m, 1H), 2,03 -1,96 (m, 1H), 1,21 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 160
10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, 1H), 8,98 (s a, 2H), 7,33 -7,27 (m, 4H), 7,26 -7,17 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H); 6,69 -6,62 (m, 1H), 6,56 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,72 -4,62 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,26 -3,20 (m, 2H), 3,06 2,90 (m, 3H), 2,83 (dt, J = 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,66 -2,58 (m, 1H), 2,03 -1,96 (m, 1H), 1,21 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 161
10-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-(2-fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,44 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 7,52 -7,14 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,59 -6,49 (m, 1H), 5,68 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (d, J = 36,0 Hz, 3H), 2,64 -2,51 (m, 1H), 1,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 356,1 (M+H)+.
Ejemplo 162
10-[(1S)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-(2-fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,43 (s, 1H), 9,05 -8,95 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,29 -7,20 (m, 2H), 7,14 -7,03 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,58 (ddd, J = 8,6, 6,0, 2,6 Hz, 1H), 5,58 -5,46 (m, 1H), 3,50(m, 4H), 3,09 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,03 -1,98 (m, 1H), 1,57 -1,43 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 356,1 (M+H)+.
Ejemplo 163
(4aS)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 163A
(4aS)-10-hidroxi-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó como una mezcla racémica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149E. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico; columna Chiralpak® OD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud. La presión de salida era de 100 bar, la temperatura del horno 35°C, y el caudal de la fase móvil 40 mL/minuto. Un gradiente lineal de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina en CO2 se utilizó durante más de 15 minutos. El tiempo de retención del compuesto del título era de 11,8 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,25 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,97 3,83 (m, 2H), 3,13 -3,01 (m, 2H), 2,91 -2,81 (m, 2H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 163B
(4aS)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1H), 9,29 (s a, 2H), 7,29 -7,16 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 -6,53 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,37 -3,19 (m, 3H), 3,06 -2,76 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 164
(4aS)-10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(3-fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,53 -9,40 (a, 1H), 9,20 -8,94 (a, 2H), 7,39 -7,27 (m, 1H), 7,21 -7,13 (m, 2H), 7,07 -6,98 (m, 1H), 6,89 -6,80 (m, 1H), 6,69 -6,58 (m, 2H), 4,27 4,13 (m, 2H), 3,53 -3,47 (m, 1H), 3,29 -3,19 (m, 4H), 3,07 -2,89 (m, 4H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 2,06 -1,94 (d, J = 13,0 Hz, 1H).
Ejemplo 165
(4aS)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. La sal de HCl obtenida de este modo se repartió entre una solución de NaHO3 acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se concentró. El material obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de resolución ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de 0-20% de metanol (2 M solución de NH3) en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,27 (s, 1H), 7,35 7,10 (m, 5H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,63 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,99 -2,87 (m, 4H), 2,86 -2,75 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 14,9, 13,0, 7,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J =15,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 166
(4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 166A
(4aR)-10-hidroxi-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó como una mezcla racémica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149E. Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico; columna Chiralpak® OD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud. La presión de salida fue de 100 bar, la temperatura del horno 35°C y el caudal de la fase móvil 40 mL/minuto. Un gradiente lineal de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina en CO2 se utilizó durante más de 15 minutos. El tiempo de retención del compuesto del título fue de 11,2 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,25 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,97 3,83 (m, 2H), 3,13 -3,01 (m, 2H), 2,91 -2,81 (m, 2H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 166B
(4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 166A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1H), 9,29 (s a, 2H), 7,29 -7,16 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 -6,53 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,37 -3,19 (m, 3H), 3,06 -2,76 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 167
(4aR)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 166A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,27 (s, 1H), 7,35 -7,10 (m, 5H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,63 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,99 -2,87 (m, 4H), 2,86 -2,75 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 14,9, 13,0, 7,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 168
(4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Ejemplo 168A
(S)-2-(4-bencil-1-(2-bromofenil)piperazin-2-il)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 1bromo-2-fluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 -7,48 (m, 1H), 7,39 -7,18 (m, 7H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,90 -6,81 (m, 1H), 4,15 -4,02 (m, 2H), 3,53 -3,36 (m, 2H), 2,91 -2,71 (m, 3H), 2,71 -2,54 (m, 2H), 1,97 -1,86 (m, 1H), 1,80 -1,66 (m, 3H); MS (DCI+) m/z 375,1 (M+H)+.
Ejemplo 168B
(4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B, sustituyendo el Ejemplo 168A por el Ejemplo 133A para proporcionar el compuesto del título que se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo en hexano). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 -7,23 (m, 5H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 4,33 (tt, J = 16,3, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (dt, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,66 -3,43 (m, 2H), 3,21 -3,02 (m, 3H), 2,62 (d, J = 66,9 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 60,0 Hz, 2H), 2,02 -1,83 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 295,2 (M+H)+.
Ejemplo 169
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133C, sustituyendo el Ejemplo 168B por el Ejemplo 133B. El material crudo se purificó mediante cromatografía de resolución ultrarrápida con 0-50% de metanol (2 M solución de NH3) en CH2Cl2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,94 -6,86 (m, 1H), 6,82 (ddd, J = 7,7, 6,8, 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 4,42 -4,25 (m, 1H), 4,10 (dt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,06 -2,91 (m, 4H), 2,86 (dt, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 2,80 -2,68 (m, 2H), 2,65 -2,55 (m, 1H), 2,02 -1,81 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 205,1 (M+H)+.
Ejemplo 170
(4aS)-10-(ciclopropilmetoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo ciclopropilmetanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 9,04 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 -6,52 (m, 2H), 3,78 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,64 -3,19 (m, 5H), 3,00 (dd, J = 23,0, 10,9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,29 -1,09 (m, 1H), 0,65 -0,46 (m, 1H), 0,37 -0,24 (m, 1H).
Ejemplo 171
(4aS)-10-[2-(piridin-2-il)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2(piridin-2-il)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,50 (s, 1H), 9,05 (a, 2H), 8,68 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 -7,47 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,69 6,55 (m, 2H), 4,45 -4,27 (m, 2H), 3,58 -3,45 (m, 1H), 3,42 -3,18 (m, 6H), 3,12 -2,88 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H).
Ejemplo 172
(4aS)-10-[2-(2-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(2clorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 9,08 (a, 2H), 7,53 -7,40 (m, 2H), 7,30 (pd, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 -6,59 (m, 2H), 4,19 (tt, J = 12,4, 4,4 Hz, 2H), 3,57 -3,43 (m, 1H), 3,41 -3,22 (m, 4H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,00 (dt, J = 22,1, 10,0 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,5 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 372,1 (M+H)+.
Ejemplo 173
(4aS)-10-12-[3-(trifluorometil)fenil]etoxil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(3(trifluorometil)fenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 9,04 (a, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 -7,49 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,23 (tt, J = 12,8, 4,5 Hz, 3H), 3,57 -3,46 (m, 1H), 3,35 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 -2,89 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 406,1 (M+H)+.
Ejemplo 174
(4aS)-10-sec-butoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo butan2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, 1H), 9,04 (a, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 9,8, 4,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,61 -3,50 (m, 2H), 3,30 (dt, J = 22,1, 14,3 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 22,2, 10,6 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,67 -1,51 (m, 1H), 1,24 -1,16 (m, 1H), 0,94 -0,87 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 290,1 (M+H)+.
Ejemplo 175
(4aS)-10-[2-(3-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(3clorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 9,16 (a, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 7,24 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 4,27 -4,10 (m, 2H), 3,57 -3,47 (m, 1H), 3,42 -3,30 (m, 2H), 3,31 -3,20 (m, 2H), 3,10 -2,88 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 374,1 (M+H)+.
Ejemplo 176
(4aS)-10-[2-(3-metilfenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-mtoliletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1H), 9,24 -9,01 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 -7,09 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,22 -4,11 (m, 2H), 3,57 -3,47 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 29,2, 14,4 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,09 – 2,90 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 177
(4aS)-10-(1-fenilpropoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 1fenilpropan-1-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,42 (s, 1H), 9,10 -8,75 (m, 2H), 7,36 (dt, J = 15,2,4,6 Hz, 4H), 7,27 -7,21 (m, 1H), 6,77 -6,70 (m, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 -6,50 (m, 1H), 5,23 -5,18 (m, 1H), 3,50 -3,42 (m, 1H), 3,34 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,22 (dt, J = 22,6, 10,6 Hz, 2H), 3,09 -2,88 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,00 -1,86 (m, 2H), 1,84 -1,73 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 178
(4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-difluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1(2,5-difluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 9,01 (a, 2H), 7,34 7,24 (m, J = 11,1, 7,6,3,8 Hz, 2H), 7,21 -7,12 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,67 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 3,58 -3,47 (m, 1H), 3,35 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 17,9, 7,3 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,07 -2,88 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,58 (t, J = 5,3 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 374,1 (M+H)+.
Ejemplo 179
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Ejemplo 179A
(S)-2-(4-bencil-1-(2-bromo-5-clorofenil)piperazin-2-il)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 1bromo-4-cloro-2-fluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. El material crudo se empleó en la siguiente etapa sin una caracterización adicional.
Ejemplo 179B
(4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B, sustituyendo el Ejemplo 179A por el Ejemplo 133A. El material crudo se empleó en la siguiente etapa sin una caracterización adicional.
Ejemplo 179C
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 179B por el Ejemplo 30C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (a, 1H), 7,10 -6,96 (m, 1H), 6,93 -6,82 (m, 1H), 4,53 -4,37 (m, 1H), 4,20 -4,07 (m, 1H), 3,41-2,95 (m, 7H), 2,15 -1,98 (m, 1H), 1,97 -1,75 (m, 1H).
Ejemplo 180
cis-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona
Ejemplo 180A
Éster etílico de ácido 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
Una mezcla de éster etílico de ácido 2-bromo-benzoico (45,8 g, 0,2 mol), acetato de potasio (60 g, 0,6 mol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (55,9 g, 0,22 mol) y dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (7,0 g, 0,02 mol) en 500 mL de N,N-dimetilformamida, se agitó a 100°C en atmósfera de N2 durante una noche. Después de enfriar y diluir con 2 L de agua, la mezcla se extrajo con éter dietílico (500 mL) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 50:1) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 180B
4-yodo-nicotinonitrilo
A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (42,3 g, 0,3 mol) en 2 L de tetrahidrofurano, se añadió butil litio (120 mL, 2,5 M, 0,3 mol) a -78°C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadir lentamente una solución de nicotinonitrilo (26 g, 0,25 mol) en 500 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas a -78°C. Después se añadió gota a gota I2 (76,2 g, 0,3 mol) en 500 mL de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se inactivó con 500 mL de agua helada. El tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, ácido cítrico, salmuera, Na2S2O3 acuoso y salmuera de nuevo. Después de secar sobre Na2SO4, la fase orgánica se concentró y se purificó mediante el uso de cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo, 10:1) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 180C
Éster etílico de ácido 2-(3-ciano-piridin-4-il)-benzoico
Una mezcla del Ejemplo 180B (35,9 g, 0,156 mol), K2CO3 (43,1 g, 0,312 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (11,0 g, 0,016 mol) y el Ejemplo 180A en 600 mL de 1,4-dioxano anhidro, se agitó a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 2 L de agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 180D
5,6-dihidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona
Una mezcla del Ejemplo 180C (29,4 g, 0,117 mol) y níquel Raney® (30 g) en 2 L de metanol saturado con NH3, se agitó en atmósfera de H2 (3,44 bar) a 50°C durante 24 horas. Después de enfriar y eliminar el catalizador, la mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título que se usó sin una purificación adicional.
Ejemplo 180E
Bromuro de 3-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-3-io
Una mezcla del Ejemplo 180D (24,6 g, 0,117 mol) y bromuro de bencilo (40,1 g, 0,234 mol) en 200 mL de etanol, se agitó a reflujo durante una noche. Después de enfriar con un baño de agua helada, el sólido se recogió por filtración y se lavó con etanol para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 180F
3-bencil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona
A una suspensión del Ejemplo 180E (17,7 g, 46,4 mmol) en 200 mL de etanol/agua (4:1) a 0°C, se añadió NaBH4 (8,9 g, 0,232 mol) en porciones. Después de agitar durante 0,5 horas, la mezcla se inactivó con HCl 1 N a pH 4-5 y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mL de K2CO3 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (30:1) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 180G
cis-7-oxo-1,2,4,4a,5,6,7,11b-octahidro-3H-pirido[3,4-d][2]benzazepina-3-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 180F (10 g, 32,9 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (14 g, 65 mmol) y Pd(OH)2/C (4 g), se agitó en 200 mL de metanol en atmósfera de H2 (3,44 bar) a 50°C durante 24 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el material filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título crudo que se usó sin una purificación adicional.
Ejemplo 180H
cis-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona
A una suspensión del Ejemplo 180G en 400 mL de éter dietílico se añadieron 80 mL de HCl/metanol (5 N) a 25°C. La mezcla se agitó durante una noche. El sólido formado se recogió y se secó para obtener el compuesto del título como la sal clorhidrato.
Para una purificación adicional, el producto se trituró con metanol-acetona (1:5) y luego con metanol-éter (1:5). El compuesto del título se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,28 -9,19 (m, 1H), 9,19 -9,08 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 -7,45 (m, 2H), 7,45 -7,33 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 12,0, 7,4, 4,1, 3H), 3,16 (dd, J = 7,7, 6,4, 1H), 3,02 (dd, J = 12,6, 2,1, 1H), 2,72 -2,60 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,33 (dd, J = 14,9, 3,2, 2H), 2,28 -2,06 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 216,9 (M+H)+.
Ejemplo 181
(4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 181A
(4aS)-3-bencil-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo el ácido 2-(1-(2-amino-5-metoxifenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético por ácido 2-(1-(2-amino-5-etoxifenil)-4bencilpiperazin-2-il)acético. El ácido 2-(1-(2-amino-5-etoxifenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acético se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 12D, 12E y 12F, sustituyendo 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno con 2fluoro-4-etoxi-1-nitrobenceno.
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico usando una columna Chiralpak® AS-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud de Chiral Technologies Inc. Temperatura del horno 35°C, presión de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto de flujo, modificador de fase móvil: metanol con 0,1% de dietilamina, 10-30% de modificador isocrático durante 20 minutos. Tiempo de retención 14,1 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,03 (s, 1H), 7,09 (d, J = 6,4, 4H), 7,05 -6,98 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 3,79 -3,69 (m, 2H), 3,29 (d, J = 2,3, 2H), 3,02 (t, J = 8,7, 1 H), 2,84 (td, J = 11,3, 2,5, 1H), 2,74 (d, J = 11,3, 1H), 2,57 (d, J = 10,7, 1H), 2,28-2,24 (m, 2H), 1,98 (t, J = 10,7, 1H), 1,87 (td, J = 11,1, 2,8, 1H), 1,59 (d, J = 13,2, 1H), 1,06 (t, J = 7,0, 3H). MS (ESI+) m/z 352,0 (M+H)+.
Ejemplo 181B
(4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43B, sustituyendo el Ejemplo 181A por el Ejemplo 43A. El material crudo se concentró y después se trató con HCl 4 M en dioxano (0,3 mL) en diclorometano (0,2 mL) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se retiró el líquido sobrenadante, y el sólido gris obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (Extra-Clean® SPE Si, Alltech®, 2 g) eluyendo primero con 5% de metanol/diclorometano y después con 10% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4, 1H), 6,62 (d, J = 1,5, 2H), 4,12 -3,93 (m, 2H), 3,64 -3,53 (m, 1H), 3,37 -3,26 (m, 4H), 3,07 -2,91 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,1, 1H), 2,01 (d, J = 13,4, 1H), 1,31 (t, J= 7,0, 3H). MS (ESI+) m/z 261,9 (M+H)+.
Ejemplo 182
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina
Ejemplo 182A
1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona
A una solución enfriada en un baño de hielo de 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (20 mL, 150 mmol) en cloroformo (300 mL) se añadió azida de sodio (14,62 g, 225 mmol) y después se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (80 mL, 1,499 mmol) durante más de 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución bifásica se vertió en hielo, y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IntelliFlash® 280, SF 25-120) cargada con diclorometano y eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,50 (s, 1H), 7,28 -7,14 (m, 2H), 7,07 (td, J= 7,4, 1,2, 1H), 7,00 -6,85 (m, 1H), 2,67 (t, J= 6,9, 2H), 2,20 -2,03 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 160,1 (M-H)-.
Ejemplo 182B
1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepina-2-tiona
A una solución del Ejemplo 182A (12,435 g, 77 mmol) en piridina (309 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió pentasulfuro fosforoso (34,3 g, 154 mmol), y la mezcla se calentó a 120°C (reflujo) durante 2 horas. El disolvente se decantó y se añadió agua. El producto se extrajo con diclorometano, se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IntelliFlash® 280, SF10-150) eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 7,32 -7,25 (m, 2H), 7,19 (td, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,10 -7,00 (m, 1H), 2,63 (m, 4H), 2,20 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 176,1 (M-H)-.
Ejemplo 182C
2-(metiltio)-4,5-dihidro-3H-1-benzazepina
Una solución del Ejemplo 182B (2,3 g, 12,97 mmol) en acetona (51,9 mL) se calentó a 60°C en un baño de aceite. A continuación se añadió hidróxido de potasio (36,4 g, 649 mmol) seguido de la adición gota a gota de yodometano (0,811 mL, 12,97 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó durante 5 minutos y después los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se lavaron con acetona y el material filtrado se concentró para obtener el compuesto del título crudo que se usó se usó sin purificar en la siguiente reacción.
Ejemplo 182D
(2Z)-2-(nitrometilen)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
Una mezcla del Ejemplo 182C (2,481 g, 12,97 mmol) y nitrometano (13,99 mL, 259 mmol) se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 48 horas. El nitrometano se evaporó y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IntelliFlash ® 280, SF25-80) eluyendo con 15-30% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (s, 1H), 7,34 -7,25 (m, 3H), 7,25 -7,15 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,77 -2,64 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 205,3 (M+H)+.
Ejemplo 182E
1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-il)metanamina
A una solución del Ejemplo 182D (0,643 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (31,5 mL) en atmósfera de argón, se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (9,45 mL, 18,89 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua cuidadosamente y la mezcla se extrajo una vez con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el compuesto del título crudo que se usó sin purificación en la siguiente reacción. MS (ESI+) m/z 177,3 (M+H)+.
Ejemplo 182F
3,4,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina-1,2-diona
Una solución del Ejemplo 182E (0,282 g, 1,600 mmol) en oxalato de dietilo (1,518 mL, 11,20 mmol) se calentó a 140°C durante 1 hora y después a 180°C durante 2 horas. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Analogix IntelliFlash® 280, SF24-40) eluyendo con diclorometano, luego con 2% de metanol/diclorometano, y después con 10% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (s, 1H), 7,37 -7,17 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 12,8, 4,2, 1H), 3,49 (d, J = 11,4, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 18,6, 12,5, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 248,2 (M+NH4)+.
Ejemplo 182G
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina
A una solución del Ejemplo 182F (0,110 g, 0,478 mmol) en tetrahidrofurano (4,78 mL) se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1,194 mL, 2,389 mmol), y la mezcla se agitó primero a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se calentó durante 5 minutos a 80°C. Se añadió agua cuidadosamente y el producto se extrajo una vez con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,20 m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,06 -6,87 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,03 -2,92 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,63 -1,34 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 203,4 (M+H)+.
Ejemplo 183
3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina
A una solución del Ejemplo 182 (0,046 g, 0,227 mmol) en diclorometano (1,749 mL) se añadió ácido acético (0,169 mL, 2,96 mmol), formaldehído (7,51 mg, 0,250 mmol) y MP-cianoborohidruro (0,546 g, 0,682 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y las perlas se lavaron con metanol. El material filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,87 (s, 1H), 7,21 m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,41 -3,10 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,41 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 217,2 (M+H)+.
Ejemplo 184
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida
Ejemplo 184A
N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3(trifluorometil)benzosulfonamida
El Ejemplo 184A se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 47, sustituyendo cloruro de 3-(trifluorometil)benzo-1sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. El material se utilizó sin una purificación adicional en el Ejemplo 184B. MS (ESI+) m/z 531,38 (M+H)+.
Ejemplo 184B
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida
El Ejemplo 184A (0,05 g, 0,094 mmol) y etanol (20 mL) se añadieron a 20% de Pd(OH)2-C, húmedo (10 mg, 0,071 mmol) en una botella de presión de 50 mL y se agitó durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno a 2,07 bar y 50°C. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon. El material filtrado se concentró y el residuo se suspendió en diclorometano/dioxano y se trató con HCl 4 M en dioxano durante 10 minutos, a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. La mezcla se centrifugó, se retiró el disolvente y el sólido se secó. Se obtuvo el compuesto del título después de varias trituraciones con metanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,37 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,2, 1H), 8,07 -7,95 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,3, 6,2, 2H), 7,21 -7,07 (m, 2H), 6,98 (t, J= 7,6,1H), 3,29 -3,09 (m, 6H), 3,03 -2,97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 441,44 (M+H)+.
Ejemplo 185
10-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó como una sal de HCl de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 53, sustituyendo 4-bencil-2-bromoanilina por 2-bromo-3-metil anilina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,15 -7,38 (m, 5 H), 7,01 (s, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,49 -3,68 (m, 2 H), 3,16 -3,43 (m, 3 H), 2,87 -3,09 (m, 2 H), 2,62 (dd, J=13,48, 7,14 Hz, 1 H), 2,01 (d, J = 13,48 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 308 (M+H)+.
Ejemplo 186
(4aS)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 5-cloro-2-fluoro-bromobenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 -7,36 (m, 5 H), 6,94 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,81-6,87 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,26 -4,36 (m, 1 H), 3,98 -4,14 (m, 1 H), 3,50 -3,54 (m, 2 H), 3,04 -3,22 (m, 3 H), 2,61 -2,70 (m, 1 H), 2,51 -2,57 (m, 1 H), 2,27 -2,38 (m, 1 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 1,88 -1,98 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 328 (M+H)+.
Ejemplo 187
(4aS)-9-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un vial de microondas se cargó con el Ejemplo 140 (60 mg, 0,25 mmol), ácido fenilborónico (30 mg, 0,25 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (10,3 mg, 0,025 mmol), acetato de paladio(II) (2,8 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (0,25 mL, 2 M) y 1,2-dimetoxietano (2 mL). La reacción se calentó en un microondas Biotage Initiator® (400 W) a 150°C durante 30 minutos. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,57 -7,66 (m, 2 H) 7,43 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,32 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 4,37 4,45 (m, 1 H) 4,11 -4,19 (m, 1 H) 3,32 -3,48 (m, 4 H) 3,13 -3,27 (m, 2 H) 3,03 -3,13 (m, 1 H) 2,05 -2,16 (m, 1 H) 1,90 -2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 188
(4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 140 por el Ejemplo 77. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,03 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,37 -4,46 (m, 1 H), 4,05 -4,14 (m, 1 H), 3,25 -3,55 (m, 5 H), 3,03 -3,23 (m, 2 H), 2,82 -2,89 (m, 3 H), 2,03 -2,14 (m, 1 H), 1,71 -1,82 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+.
Ejemplo 189
(4aS)-9-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 2-metilfenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,17 -7,29 (m, 4 H), 6,93 (s, 1 H), 6,87 (s, 2 H), 4,37 -4,45 (m, 1 H), 4,12 -4,19 (m, 1 H), 3,28 -3,45 (m, 4 H), 3,01 -3,26 (m, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,06 -2,16 (m, 1 H), 1,91 -2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 190
(4aS)-9-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 3-metilfenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,31 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,37 -4,44 (m, 1 H), 4,12 -4,18 (m, 1 H), 3,32 -3,46 (m, 4 H), 3,14-3,26 (m, 2 H), 3,03 -3,12 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,05 -2,14 (m, 1 H), 1,92 -1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 191
(4aS)-9-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 4-metilfenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,20 -7,26 (m, 3 H), 7,17 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 4,35 4,43 (m, 1 H), 4,11 -4,17 (m, 1 H), 3,31 -3,47 (m, 4 H), 3,14 -3,26 (m, 2 H), 3,03 -3,11 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,05 2,13 (m, 1 H), 1,91 -2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 192
(4aS)-9-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 2-metoxifenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,26 -7,33 (m, 2 H), 7,06 -7,10 (m, 2 H), 7,05 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,40 -4,47 (m, 1 H), 4,11 -4,17 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,30 -3,43 (m, 4 H), 3,03 -3,26 (m, 3 H), 2,07 -2,16 (m, 1 H), 1,91 -1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 193
(4aS)-9-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 3-metoxifenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,34 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 7,16 -7,24 (m, 3 H), 7,12 -7,15 (m, 1 H), 6,86 -6,93 (m, 2 H), 4,37 -4,44 (m, 1 H), 4,12 -4,18 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,32 -3,47 (m, 4 H), 3,13 -3,26 (m, 2 H), 3,03 -3,12 (m, 1 H), 2,06-2,15 (m, 1 H), 1,92 -2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 194
(4aS)-9-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 4-metoxifenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,51 -7,58 (m, 2 H), 7,18 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 4,34 -4,42 (m, 1 H), 4,09 -4,17 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H) 3,32 -3,47 (m, 4 H), 3,13 -3,27 (m, 2 H), 3,02 -3,12 (m, 1 H), 2,04 -2,14 (m, 1 H), 1,91 -2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 195
(4aS)-9-[2-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 2-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,07 -8,10 (m, 1 H), 7,91 -7,95 (m, 2 H), 7,62 -7,77 (m, 3 H), 7,42 -7,46 (m, 1 H), 4,44 -4,51 (m, 1 H), 4,14 -4,21 (m, 1 H), 3,27 -3,42 (m, 4 H), 2,98 -3,17 (m, 3 H), 2,74 -2,78 (m, 3 H), 2,08 -2,18 (m, 1 H), 1,91 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 196
(4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (t, J=1,68 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,71 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 7,27 -7,35 (m, 2 H), 6,95 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,39 -4,50 (m, 1 H), 4,13 -4,22 (m, 1 H), 3,34 -3,49 (m, 4 H), 3,29 (s, 3 H), 3,04 -3,26 (m, 3 H), 2,07 -2,17 (m, 1 H), 1,92 -2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 197
1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 2-acetilfenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 -7,59 (m, 2 H), 6,84 -6,92 (m, 3 H), 4,41 -4,51 (m, 1 H), 4,11 -4,21 (m, 1 H), 3,02 -3,41 (m, 7 H), 2,06 2,17 (m, 4 H), 1,90 -1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 198
1-{3 [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 3-acetilfenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,12 (t, J=1,83 Hz, 1 H), 7,84 -7,94 (m, 2 H), 7,59 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 7,24 -7,34 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,38 -4,49 (m, 1 H), 4,13 -4,22 (m, 1 H), 3,34 -3,51 (m, 4 H), 3,04 -3,30 (m, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,06 -2,19 (m, 1 H), 1,93 -2,03 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 199
1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 4-acetilfenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,79 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,28 -7,36 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,39 -4,50 (m, 1 H), 4,13 -4,22 (m, 1 H), 3,34 -3,49 (m, 4 H), 3,04 -3,29 (m, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,06 -2,19 (m, 1 H), 1,92 -2,03 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 200
2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 2-hidroxifenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,18 -7,26 (m, 1 H), 7,07 -7,17 (m, 3 H), 6,79 -6,94 (m, 3 H), 4,36 -4,48 (m, 1 H), 4,08 -4,18 (m, 1 H), 2,98 -3,41 (m, 7 H), 2,04 -2,18 (m, 1 H), 1,86 -2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 201
3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 3-hidroxifenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,39 -7,45 (m, 2 H), 7,12 -7,15 (m, 1 H), 7,10 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 6,79 -6,86 (m, 3 H), 4,33 -4,41 (m, 1 H), 4,09 -4,16 (m, 1 H), 3,30 -3,47 (m, 4 H), 3,12 -3,26 (m, 2 H), 3,01 -3,11 (m, 1 H), 2,02 -2,14 (m, 1 H), 1,88 -1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 202
4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 4-hidroxifenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,11 -7,24 (m, 3 H), 6,96 -7,05 (m, 2 H), 6,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H), 4,36 4,45 (m, 1 H), 4,11 -4,18 (m, 1 H), 3,31 -3,46 (m, 4 H), 3,02 -3,27 (m, 3 H), 2,05 -2,16 (m, 1 H), 1,90 -1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 203
(4aS)-9-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 2-fluorofenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,48 -7,55 (m, 1 H), 7,34 -7,42 (m, 1 H), 7,24 -7,32 (m, 2 H), 7,08 -7,16 (m, 2 H), 6,91 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,41 -4,49 (m, 1 H), 4,12 -4,20 (m, 1 H), 3,30 -3,44 (m, 4 H), 3,02 -3,26 (m, 3 H), 2,07 -2,18 (m, 1 H), 1,91 -2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+.
Ejemplo 204
(4aS)-9-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 3-fluorofenilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 -7,53 (m, 3 H), 7,29 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 7,09 -7,18 (m, 1 H), 6,90 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,35 -4,46 (m, 1 H), 4,12 -4,21 (m, 1 H), 3,31 -3,50 (m, 4 H), 3,00 -3,27 (m, 3 H), 2,05 -2,16 (m, 1 H), 1,90 -2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+.
Ejemplo 205
(4aS)-9-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido 4-fluoroborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,62 -7,71 (m, 2 H), 7,15 -7,29 (m, 6 H), 6,89 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,34 -4,44 (m, 1 H), 4,09 -4,20 (m, 1H), 3,01 -3,49 (m, 7 H), 2,04 -2,15 (m, 1 H), 1,90 -2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+.
Ejemplo 206
(4aS)-9-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido piridin-3-ilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J=5,19, 1,53 Hz, 1 H), 8,48 -8,59 (m, 1 H), 7,84 (dd, J=7,93, 5,49 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,39, 2,29 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,24 Hz, 1H), 4,40 -4,51 (m, 1 H), 4,14 -4,23 (m, 1 H), 3,32 -3,51 (m, 4 H), 3,14 -3,28 (m, 2 H), 3,02 -3,13 (m, 1 H), 2,06 -2,20 (m, 1 H), 1,90 -2,04 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M+H)+.
Ejemplo 207
(4aS)-9-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del título se preparó como una sal de ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el ácido piridin-4-ilborónico por ácido fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (d, J=6,71 Hz, 2 H), 8,24 (d, J=7,02 Hz, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,49 -4,60 (m, 1 H), 4,18 -4,29 (m, 1 H), 3,34 -3,54 (m, 4 H), 3,15 -3,28 (m, 2 H), 3,03 -3,15 (m, 1 H), 2,09 -2,21 (m, 1 H), 1,92
5 2,05 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M+H)+.
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no se deben tomar como limitaciones del alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas. Diversos cambios y modificaciones de las realizaciones descritas serán evidentes para los expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación los relacionados con las estructuras químicas, sustitu
10 yentes, derivados, compuestos intermedios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, se pueden realizar sin apartarse del espíritu y el alcance de la misma.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Id), fórmula (Ie), fórmula (If) o fórmula (Ig):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    5 R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, CR4a y R5a)m-G1, C(O)-G1, -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9;
    R4a y R5a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;
    G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada G1 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, 10 alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G3, -NO2, -OR1b, -O-(CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2 -N(Rb)(R3b), N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, (CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR56)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)mS(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b),
    15 (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo, y haloalquilo;
    Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
    R1b y R3b, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
    R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo;
    20 R4b y R5b, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;
    m, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5;
    G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada G3 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b,
    25 S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), (CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, (CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b)(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, G1 y -(CR4aR5a)m-G1;
    R9 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo;
    R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R1a , -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, S(O)2N(Rb(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)mOC(O)N(Rb)(R3a)-(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)S(O)2N(Rb)(R3a), (CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)mN(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloalquilo; en donde
    R1a
    y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1 o (CR4aR5a)m-G1;
    R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1;
    G2, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo, en donde cada G2 está sustituido o no sustituido independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)OR1b, haloalquilo y oxo; o
    R10 y R11 o R11 y R12 o R12 y R13 junto con los átomos de carbono a los que están fijados, forman un anillo de fenilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R14
    se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 y (CR4aR5a)m-G1;
    y siempre que el compuesto de fórmula (Ib) sea distinto de 3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona, 3-metil-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona o 9-amino-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 2, en donde R3 es hidrógeno o alquilo; y R14 es hidrógeno o alquilo.
  4. 4.
    El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
    10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
    10-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-fenilvinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo; 10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)ona; 9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-(4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin6(7H)-ona; (4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)ona; 8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin6(7H)-ona; 10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo; 9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(bifenil-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(quinolin-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6 (7H)-ona; 10-(bifenil-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(I-benzotiofen-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1H-indol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-furil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(piridin-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-tienil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[I,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(I-benzotiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-metilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-etilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isopropilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(benciloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-isobutoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)bifenil-2-sulfonamida; 2-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 4-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; 8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(2-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(3-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 2,6-dicloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-3
    (trifluorometoxi)benzosulfonamida; 4-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 2,6-difluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-1-sulfonamida; 2,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometil)benzosulfonamida; 5-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-2-sulfonamida; 3,5-dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2
    (trifluorometoxi)benzosulfonamida; (4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(2-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(2-fluorofenil) etil] -1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 7-metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1R)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1S)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(2-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(3-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-feniletoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-{[(2S-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(1S)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{[(2S-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aR)-10-{[(2S-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(ciclopropilmetoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(piridin-2-il)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(2-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-12-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-sec-butoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-[2-(3-metilfenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(1-fenilpropoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
    5 (4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-difluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a] [1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida;
    y 10-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona.
    10 5. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ib):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, C(O)-G1, -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9.
    15 6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R3 es hidrógeno o -(CR4aR5a)m-G1 ; y
    R14 es hidrógeno.
  5. 7. El compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 20 3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona; 2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona;
    N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)bencenosulfonamida; y N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)bencenosulfonamida.
    25 8. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Id):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrógeno o alquilo.
    5 9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 10-cloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 10 9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 7-(2-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; 7-(3-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; (4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
    9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; y 15 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina.
  6. 10. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ie):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que 20 R3 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7 o -C(O)NR8R9.
  7. 11.
    El compuesto según la reivindicación 10, en el que R3 es hidrógeno.
  8. 12.
    El compuesto según la reivindicación 10, en el que el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:
    (4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; 25 (4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-amina; (4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-[2-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; 1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona; 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona; 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanona; 2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol; 3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol; 4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenol; (4aS)-9-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; y (4aS)-9-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
  9. 13. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (If):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrógeno.
  10. 14.
    El compuesto según la reivindicación 13, en donde el compuesto es: cis-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona.
  11. 15.
    El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ig):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R3 es hidrógeno.
    10 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto es:
    7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona.
  12. 17. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, amida del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de una afección, trastorno o déficit seleccionado entre el grupo que consiste en una disfunción cognitiva, síndrome de falta de atención/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos,
    15 trastornos del movimiento o motores, migraña, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, enfermedades de adicción, obesidad, diabetes, psoriasis e hipertensión ocular
  13. 18. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, amida del mismo, para uso en el tratamiento de una afección o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno bipolar, depre
    20 sión, ansiedad, esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, migraña, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfunción sexual/disfunción eréctil, trastornos del sueño, psoriasis, enfermedad de Parkinson, dolor y lesión de la médula espinal, dolor, disfunción de la vejiga/incontinencia urinaria, abandono del tabaquismo, hipertensión ocular y enfermedad de Alzheimer.
  14. 19. El compuesto según la reivindicación 18, para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o los déficits cogni25 tivos de la esquizofrenia.
  15. 20. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, amida del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en déficits en la memoria, conocimiento y aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, síndrome de falta de atención/hiperactividad, esquizofrenia, déficits cognitivos de la esquizofrenia, depresión, ansie
    30 dad, trastornos obsesivos compulsivos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, migraña, trastornos del sueño, anorexia, bulimia, síndrome de colon irritable, accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefálico y lesiones de la cabeza, adicción a las drogas y obesidad.
  16. 21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o amida del mismo, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables.
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