RU2542103C2 - Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения - Google Patents

Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2542103C2
RU2542103C2 RU2011152312/04A RU2011152312A RU2542103C2 RU 2542103 C2 RU2542103 C2 RU 2542103C2 RU 2011152312/04 A RU2011152312/04 A RU 2011152312/04A RU 2011152312 A RU2011152312 A RU 2011152312A RU 2542103 C2 RU2542103 C2 RU 2542103C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrrolo
azepin
hexahydrobenzo
trans
methyl
Prior art date
Application number
RU2011152312/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011152312A (ru
Inventor
Денни С. УЭЛЧ
Ирини АКРИТОПОУЛОУ-ЗАНЗЕ
Вильфрид БРАЙЕ
Стивен В ДЬЮРИК
Ноэль С. УИЛСОН
Шон К ТЕРНЕР
Альберт В. КРУДЖЕР
Ана-Люсия РЕЛО
Шашанк Шекхар
Хунюй ЧЖАО
Хорхе ГАНДАРИЛЛА
Алан Ф. ГАСИКИ
Хуаньцю ЛИ
Кристина М. ТОМПСОН
Минь ЧЖАН
Original Assignee
Эббви Инк.
Эббви Дойчланд Гьбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Инк., Эббви Дойчланд Гьбх Унд Ко. Кг filed Critical Эббви Инк.
Publication of RU2011152312A publication Critical patent/RU2011152312A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2542103C2 publication Critical patent/RU2542103C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модулятора рецептора 5-HT2C и/или 5-НТ6, фармацевтической композиции на их основе и способам их получения. В общей формуле (I) фрагмент А выбран из группы, состоящей из (i), (ii) или (iii), R1, R3, R4 и R5 означают водород или алкил; каждый из R4a и R5a представляет собой водород; G1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, циано, -OR1b, -S(O)R2b, -C(O)R1b, -С(O)OR1b, -ОС(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, и галогеналкила; G2 означает циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл, незамещенный или замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила; Rb представляет собой водород или алкил; R1b и R3b представляет собой водород, алкил или галогеналкил; R2b представляет собой алкил; R4b и R5b представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; m представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, -(CR4aR5a)m-G1 и -S(O)2R6, R6 представляет собой G1, Х1 означает N или CR9; X2 означает N или CR10; X3 означает CR11; X4 означает N или CR12; при условии, что только один фрагмент из числа X1, X2 или X4 может представлять собой N; каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, -G1, -G2, -OR1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR6a=C(R7a)2, галогеналкил и фрагмент (v); R1a и R3a представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2; R6a является алкилом или галогеналкилом; R7a представляет собой водород, алкил или галогеналкил; G3 представляет собой гетероцикл, присоединенный к соседнему карбонильному фрагменту через атом азота, входящий в гетероцикл; или R10 и R11 или R13 и R14 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный фенил или циклоалкил; Y1 означает NR17, CR18R19, C(O), S(O)n или О; Y2 означает NR20, CR18R19 или С(О); Y3 означает NR17, CR18R19 или С(О); или Y1 и Y2 вместе представляют собой CR18=CR19, n означает 2; R17 представляет собой водород; R18 и R19 представляют собой водород; и R20 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и -S(O)n-G1. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 7 табл., 20 ил., 278 пр.
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,

Description

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка на патент претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 61/180569, поданной 22 мая 2009, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, включающим декагидропирролазепин, октагидрооксепинопиррол, диоксид октагидропирролтиазепина, декагидроциклогепта[c]пиррол и октагидроциклогепта[c]пиррол, конденсированные с арилом или гетероарилом, к способам модулирования рецептора 5-HT2C, рецептора 5-HT6 или обоих рецепторов 5-HT2C и 5-HT6 при предупреждении или лечении состояний и расстройств, связанных с серотонином, с применением упомянутых выше соединений или композиций, содержащих эти соединения, а также к способам получения этих соединений и композиций.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим соединения, применимые в качестве агонистов или частичных агонистов рецептора 5-HT2C, антагонистов рецептора 5-HT6, или одновременно агонистов или частичных агонистов рецептора 5-HT2C и антагонистов рецептора 5-HT6 для лечения заболеваний, расстройств и состояний, при которых желательно модулирование рецепторов 5-HT2C или 5-HT6, например депрессии, тревожности, шизофрении, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, мигрени, боли, эпилепсии, злоупотребления психотропными веществами, расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, эректильной дисфункции и т.д.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), представляющий собой моноаминный нейротрансмиттер и местный гормон, образуется при гидроксилировании и декарбоксилировании триптофана. Наибольшая концентрация серотонина обнаружена в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, а остальной серотонин находится преимущественно в тромбоцитах и центральной нервной системе (ЦНС). 5-HT вовлечен в очень широкий круг физиологических и патофизиологических сигнальных путей. На периферии он стимулирует сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелий-зависимую вазодилатацию. В ЦНС серотонин, как полагают, выполняет широкий круг функций, включая управление аппетитом, настроением, тревогой, галлюцинациями, сном, тошнотой и ощущением боли.
Нейроны, которые секретируют 5-HT, именуют серотонинергическими. Действие 5-HT проявляется при его взаимодействии с определенными (серотонинергическими) нейронами. Было идентифицировано семь типов рецепторов 5-HT: 5-HT1 (с подтипами 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E и 5-HT1F), 5-HT2 (с подтипами 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (с подтипами 5-HT5A и 5-HT5B), 5-HT6 и 5-HT7. Большая часть этих рецепторов сопряжена с G-белками, которые влияют на активность аденилат циклазы или фосфолипазы Cγ.
Изменение активности нескольких систем рецепторов нейротрансмиттеров (дофамина, серотонина, глутамата, GABA, ацетилхолина) влечет за собой проявление симптомов шизофрении. Наиболее общепризнанная «дофаминовая гипотеза шизофрении» в ее простейшей форме утверждает, что позитивные симптомы этого заболевания связаны с функциональной гиперактивностью мезолимбической дофаминергической системы, тогда как для негативных и когнитивных аспектов прослеживается связь с функциональной гипоактивностью мезокортикальных дофаминергических проекций. Атипические антипсихотические средства блокируют мезолимбическую дофаминергическую нейропередачу, что позволяет регулировать позитивные симптомы, но не оказывают или оказывают незначительное влияние на нигростриальную систему, что уменьшает стимулирование побочных эффектов экстрапирамидной системы (EPS).
Первичные негативные и когнитивные симптомы шизофрении отражают дисфункцию лобного отдела коры головного мозга («гипофронтальность»), которая, как полагают, является следствием пониженного тонуса поля мезокортикальных дофаминергических проекций [Davis KL., Kahn RS Ko G and Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474-86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495-503]. Агенты, которые селективно повышают уровни дофамина в коре головного мозга, обладают потенциалом для борьбы с негативными симптомами этого расстройства. Атипические антипсихотические средства не обладают надежной эффективностью против отрицательных и когнитивных компонентов шизофренического синдрома.
Симптоматика шизофрении дополнительно осложняется появлением вызванных лекарствами т.н. вторичных негативных симптомов и когнитивных нарушений, которые сложно отличить от первичных негативных и когнитивных симптомов [Remington G and Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148:3-15]. Появление вторичных негативных симптомов не только ограничивает терапевтическую эффективность, но, кроме того, в сочетании с этими побочными эффектами, отрицательно влияет на приверженность пациента лечению.
Можно предположить, что новый механизм подхода к лечению, заключающийся в блокировании дофаминергической нейротрансмиссии в лимбической системе при отсутствии воздействия на поля проекций полосатого тела и мозжечка и стимулировании фронтокортикальных полей проекций мог бы обеспечить эффективное лечение всех компонентов шизофренической патологии, включая ее позитивные, негативные и когнитивные симптомы. Кроме того, можно было бы ожидать, что соединение с селективным действием, которое практически не вызывает побочных фармакологических эффектов, характерных для существующих лекарственных средств, позволит избежать ряда нецелевых побочных эффектов, которые сопровождают способы лечения известного уровня техники, например, экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS) и набора массы тела.
Рецептор 5-HT2C, ранее именовавшийся 5-HT1C, является рецептором, сопряженным с G-белком, который связан с большим числом эффекторных систем клетки, включая сигнальные пути C, A и D фосфолипазы. Вначале этот рецептор обнаружили в мозгу, и его содержание особенно высоко в хороидном сплетении, где, как считается, он регулирует выработку спинномозговой жидкости [Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett 206:153-156]. Очень высокие уровни рецептора были обнаружены также в ретроспленальной коре, грушевидной коре и энторинальной области коры, переднем обонятельном ядре, боковом ядре перегородки, субталамическом ядре, миндалевидном теле, основании гиппокампа и вентральной части CA3, латеральном поводке, компактной части черной субстанции, нескольких ядрах ствола головного мозга и всем сером веществе спинного мозга [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23: 163-178]. Сравнение распределения мРНК 5-HT2C с распределением белка 5-HT2C у обезьян и в мозге человека выявило как пре-, так и постсинаптическую локализацию [Lopez-Gimenes JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42: 12-26].
Ожидается, что модулирование рецептора 5-HT2C будет улучшать состояние при таких расстройствах, как депрессия, тревожность, шизофрения, когнитивные нарушения при шизофрении, обсессивно-компульсивное расстройство, биполярное расстройство, мигрень, эпилепсия, злоупотребление психотропными веществами, расстройства пищевого поведения, ожирение, диабет, сексуальные расстройства/эректильная дисфункция, расстройства сна, псориаз, болезнь Паркинсона, болевые состояния и расстройства, поражения спинного мозга, отказ от курения, глазная гипертензия и болезнь Альцгеймера. Кроме того показано, что модуляторы рецептора 5-HT2C полезны при регулировании функций мочевого пузыря, включая предупреждение или лечение недержания мочи.
Ожидается, что модулирование рецептора 5-HT6 подходящими соединениями улучшит состояние пациента при некоторых расстройствах, в т.ч. когнитивных нарушениях, например дефиците памяти, познавательных способностей и способности к обучению, связанных с болезнью Альцгеймера, возрастном уменьшении когнитивных способностей и умеренном нарушении когнитивных способностей, синдроме дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройствах, например шизофрении, в частности когнитивных нарушениях, связанных с шизофренией, аффективных расстройствах, например депрессии, тревожности и обсессивно-компульсивных расстройствах, расстройствах движения или моторики, например болезни Паркинсона и эпилепсии, мигрени, расстройствах сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройствах пищевого поведения, например анорексии и булимии, некоторых желудочно-кишечных расстройствах, например синдроме раздраженного кишечника, заболеваниях, связанных с нейродегенерацией, например инсульте, травмах спины и головы и повреждениях головы, например гидроцефалии, злоупотреблении наркотиками и ожирении.
Существует насущная потребность в разработке соединений, обладающих высоким сродством и селективностью в отношении рецептора 5-HT6. Эти соединения, в том числе, должны обладать низким сродством к адренергическим рецепторам, например α1-адренергическому рецептору, гистаминовым рецепторам, например H1-рецептору, и дофаминергическим рецепторам, например D2-рецептору, с целью исключения или уменьшения побочных эффектов, связанных с модулированием этих рецепторов, например постуральной гипотензии, рефлекторной тахикардии, потенцирования противогипертонического эффекта празозина, теразозина, доксазозина и лабеталола или головокружения, связанного с блокированием α1-адренергического рецептора, набора массы тела, седативного эффекта, сонливости или потенцирования действия центральных супрессоров, связанного с блокированием H1-рецептора, или экстрапирамидальных двигательных расстройств, таких как дистония, болезнь Паркинсона, акатизия, поздняя дискинезия или синдром кролика, или эндокринных эффектов, например повышения пролактина (галактореи, гинекомастии, изменений менструации, сексуальных расстройств у мужчин), связанных с блокированием D2-рецептора.
В настоящем изобретении разработаны соединения, которые обладают сродством к рецептору 5-HT2C или 5-HT6, или обоим рецепторам 5-HT2C и 5-HT6, что дает возможность лечения расстройств, связанных или подвергающихся влиянию рецептора 5-HT2C или 5-HT6, или обоих рецепторов 5-HT2C и 5-HT6.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на соединения, включающие декагидропирролазепин и октагидро-1H-оксепино[4,5-c]пиррол, диоксид октагидропирролтиазепина, декагидроциклогепта[c]пиррол и октагидроциклогепта[c]пиррол, конденсированные с арилом или гетероарилом, на композиции, включающие эти соединения, а также на способы применения этих соединений и композиций.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, где
фрагмент A выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
R1, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкила, галогеналкила, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 и -(CR4aR5a)m-G2;
каждый из R4a и R5a в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
G1 в каждом случае независимо представляет собой арил или гетероарил, где каждый из фрагментов G1 независимо является незамещенным или замещен 1,2,3,4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), цианоалкила и галогеналкила;
G2 означает циклоалкил, циклоалкенил, или гетероцикл, незамещенный или замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, циано, оксо, -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -N(Rb)S(O)2(R2b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)S(O)2(R2b), цианоалкила и галогеналкила;
каждый из Ra и Rb в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеноалкил;
каждый из R1b и R3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
R2b в каждом случае независимо представляет собой алкил или галогеналкил;
каждый из R4b и R5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
m в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкоксиалкила, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)p-O-G1, -C(O)-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -(CR4aR5a)p-O-G2, -C(O)-G2, -S(O)2R6 и -C(O)NR7R8;
p в каждом случае независимо представляет собой 2, 3, 4 или 5;
R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 и -(CR4aR5a)m-G2;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила; или
R7 и R8 совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл;
X1 означает N или CR9;
X2 означает N или CR10;
X3 означает N или CR11;
X4 означает N или CR12;
при условии, что только один или два фрагмента из числа X1, X2, X3 или X4 могут представлять собой N;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, циано, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, цианоалкил, галогеналкил, фрагменты (v), (vi), (vii) или (viii); где
Figure 00000003
каждый из R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2;
R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G1 или -(CR4aR5a)m-G1;
R6a является алкилом или галогеналкилом;
R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
G3 представляет собой гетероцикл, присоединенный к соседнему карбонильному фрагменту через имеющийся в цикле атом азота;
q представляет собой 1 или 2; или
R9 и R10, R10 и R11, R11 и R12, или R13 и R14 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный фенил, циклоалкил, гетероцикл или гетероарильный цикл;
Y1 означает NR17, CR18R19, C(O), S(O)n или O;
Y2 означает NR20, CR18R19, C(O) или S(O)n;
Y3 означает NR17, CR18R19, C(O) или S(O)n; или
Y1 и Y2 вместе представляют собой CR18=CR19, при условии, что Y3 отличается от NR17; или
Y2 и Y3 вместе представляют собой CR18=CR19, при условии, что Y1 отличается от NR17 или O;
n означает 1 или 2;
при условии, что только один из фрагментов Y1 и Y3 может являться NR17; или Y1 и Y3 отличаются от NR17, если Y2 означает NR20; или только один из фрагментов Y1, Y2 или Y3 может представлять собой C(O) или S(O)n; или Y2 отличается от NR20 или S(O)n, если Y1 означает O; или Y3 отличается от NR17, если Y1 означает O;
R17 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -C(O)-G1, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G2 и -(CR4aR5a)m-G2;
R18 и R19 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила; и
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -C(O)-G1, -C(O)-NRa-G1, -S(O)n-G1, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G2, -C(O)NRa-G2, -S(O)n-G2 и -(CR4aR5a)m-G2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения описанной выше формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению. Эти композиции могут вводиться согласно способу по настоящему изобретению, как правило, в качестве части терапевтической схемы для лечения или предупреждения состояний и расстройств, связанных с активностью 5-HT и, более конкретно, активностью 5-HT2c, активностью 5-HT6 или активностью обоих рецепторов 5-HT2c и 5-HT6.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способам предупреждения или лечения когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, боли, недержания мочи, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных зависимостей, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии, в которых применяются соединения формулы (I). Эти способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Примерами когнитивных нарушений являются дефицит памяти, познавательных способностей и способности к обучению, болезнь Альцгеймера, возрастное снижение когнитивных способностей и незначительное ухудшение когнитивной способности или любые комбинации перечисленного. Примерами личностных расстройств являются шизофрения и расстройства познавательной способности, связанные с шизофренией. Примерами аффективных расстройств являются депрессия, тревожность, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивные расстройства, или любые комбинации перечисленного. Примерами расстройств движения или моторики являются болезнь Паркинсона и эпилепсия. Примерами расстройств пищевого поведения являются анорексия и булимия. Примеры расстройств желудочно-кишечного тракта включают синдром раздраженного кишечника. Примерами заболеваний, связанных с нейродегенерацией, являются инсульт, травма спины или головы и повреждения головы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения разработан способ лечения млекопитающего, страдающего от шизофрении и/или когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, который включает введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения перечисленных выше расстройств, в чистом виде или в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Далее в настоящей заявке описаны соединения формулы (I), композиции, включающие эти соединения, и способы предупреждения или лечения когнитивных нарушений, синдрома гиперактивности/дефицита внимания, личностных расстройств, аффективных расстройств, двигательных или моторных расстройств, мигрени, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных зависимостей, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии путем введения этих соединений или фармацевтических композиций.
Помимо этого, в заявке описаны соединения, композиции, включающие эти соединения, способы применения этих соединений и способы получения этих соединений, а также промежуточные соединения, получаемые в указанных способах.
Эти и другие объекты изобретения описаны в следующих разделах. Не следует считать, что эти объекты ограничивают объем настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
На Фиг.1A показано графическое отображение дозозависимого эффекта соединения примера 115 при ослаблении действия фенилциклидина (PCP). Крысам вводили носитель, PCP или дозу соединения примера 115, с последующим введением фенилциклидина. По оси X отображены режимы введения, и ось Y отображает активность, которую определяли по расстоянию, преодоленному тестируемыми животными за время эксперимента.
На Фиг.1B показано графическое отображение дозозависимого эффекта соединения примера 115 при ослаблении действия фенилциклидина (PCP). Крысам вводили носитель, PCP или дозу соединения примера 115, с последующим введением фенилциклидина. По оси X отложено время эксперимента, а ось Y отображает расстояние, пройденное животным за 5-минутный интервал.
На фиг.2 приведено графическое отображение дозозависимого улучшения результатов в 24-часовом тесте на пассивное избегание, при однократном введении тестируемого соединения (пример 115) с последующим введением MK-801. Животным вводили носитель или соединение примера 115, и затем носитель или MK-801. На оси X показан распорядок введения в день помещения в условиях эксперимента и та же самая тестовая группа через 24 часа, ось Y отображает время ожидания перед вхождением на территорию, где животное получает электрический удар.
На Фиг.3 показано графическое отображение дозозависимого улучшения результатов в тесте на пассивное избегание с 5 экспериментами у детенышей крыс со спонтанной гипертензией (SHR) при однократном введении тестируемого соединения (пример 115). Ось X отображает дозировку тестируемого соединения, и ось Y отображает общее время ожидания в экспериментах 2-5 перед вхождением на территорию, где животное получает электрический удар.
На Фиг.4A приведено графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 44 по ослаблению влияния фенилциклидина (PCP). Мышам вводили носитель, d-амфетамин или дозу соединения примера 44 и затем PCP. По оси X отложено время (в минутах), и по оси Y отложены данные по активности за 5-минутный период времени.
На Фиг.4B показано графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 44 по ослаблению влияния фенилциклидина (PCP). Мышам вводили носитель, d-амфетамин или дозу соединения примера 44 и затем PCP. Фиг.4B демонстрирует общие показатели активности после инъекции PCP для различных групп.
На Фиг.5A приведено графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 106 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 106 и затем AMP. По оси X отложено время (в минутах), и по оси Y отложены данные по активности за 5-минутный период времени.
На Фиг.5B показано графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 106 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 106 и затем AMP. Фиг.5B демонстрирует общие показатели активности после инъекции AMP для различных групп.
На Фиг.6A приведено графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 115 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 115 и затем AMP. По оси X отложено время (в минутах), и по оси Y отложены данные по активности за 5-минутный период времени.
На Фиг.6B показано графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 115 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 115 и затем AMP. Фиг.6B демонстрирует общие показатели активности после инъекции AMP для различных групп.
На Фиг.7A приведено графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 158 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 158 и затем AMP. По оси X отложено время (в минутах), и по оси Y отложены данные по активности за 5-минутный период времени.
На Фиг.7B показано графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 158 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 158 и затем AMP. Фиг.7B демонстрирует общие показатели активности после инъекции AMP для различных групп.
На Фиг.8A приведено графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 225 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 225 и затем AMP. По оси X отложено время (в минутах), и по оси Y отложены данные по активности за 5-минутный период времени.
На Фиг.8B показано графическое отображение зависимого от концентрации эффекта соединения примера 225 по ослаблению влияния d-амфетамина (AMP). Мышам вводили носитель, AMP или дозу соединения примера 225 и затем AMP. Фиг.8B демонстрирует общие показатели активности после инъекции AMP для различных групп.
На Фиг.9A показано графическое отображение реакций избегания у крыс в эксперименте по обусловленному избеганию после однократного введения соединения примера 115. На оси X показаны дозировки, и на оси Y показано число реакций этого типа.
На Фиг.9B показано графическое отображение реакций бегства у крыс в эксперименте по обусловленному избеганию после однократного введения соединения примера 115. На оси X показаны дозировки, и на оси Y показано число реакций этого типа.
На Фиг.9С показано графическое отображение отсутствия реакции у крыс в эксперименте по обусловленному избеганию после однократного введения соединения примера 115. На оси X показаны дозировки, и на оси Y показано число реакций этого типа.
На Фиг.10A показано графическое отображение реакций избегания у крыс в эксперименте по обусловленному избеганию после однократного введения соединения примера 158. На оси X показаны дозировки, и на оси Y показано число реакций этого типа.
На Фиг.10B показано графическое отображение реакций бегства у крыс в эксперименте по обусловленному избеганию после однократного введения соединения примера 158. На оси X показаны дозировки, и на оси Y показано число реакций этого типа.
На Фиг.10С показано графическое отображение отсутствия реакции у крыс в эксперименте по обусловленному избеганию после однократного введения соединения примера 158. На оси X показаны дозировки, и на оси Y показано число реакций этого типа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям показанной ниже формулы (I):
Figure 00000004
где R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 и Y3 соответствуют определениям, приведенным выше в разделе «Сущность изобретения».
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям, включающим соединения формулы (I), которые были описаны выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способам предупреждения или лечения болезненных состояний, например лечения когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных зависимостей, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии с применением описанных ранее соединений формулы (I).
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению описанных выше соединений формулы (I), самих по себе или в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, в производстве лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения болезненных состояний, например для лечения когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных зависимостей, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии.
В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении встречается по меньшей мере один переменный фрагмент, который более одного раза появляется в каком-либо заместителе или в соединении по настоящему изобретению, или в любой другой формуле настоящей заявки. Определения переменного фрагмента при каждом его появлении независимы от определения этого же фрагмента при другом появлении. Далее, комбинации заместителей являются допустимыми только в том случае, если эти комбинации приводят к устойчивым соединениям. Устойчивыми соединениями являются соединения, которые можно выделить из реакционной смеси.
a. Определения
В данном описании и приложенной формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения:
Термин «алкенил» в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, образованную путем удаления двух атомов водорода. Типовые примеры алкенилов включают, не ограничиваясь этим этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин «алкокси» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через атом кислорода. Типовые примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин «алкоксиалкил» в настоящем описании означает алкоксигруппу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкильную группу, также соответствующую данному в заявке определению. Типовые примеры алкоксиалкилов включают, не ограничиваясь этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.
Термин «алкил» в настоящем описании означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» или «C1-6 алкил» означает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин «C1-3 алкил» означает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Типовые примеры алкилов включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин «алкилкарбонил» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, также соответствующую данному в заявке определению. Типовые примеры алкилкарбонилов включают, не ограничиваясь этим, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, н-пропилкарбонил и т.п.
Термин «алкилен» означает двухвалентную группу, образованную линейным или разветвленным углеводородным остатком, включающим от 1 до 10 атомов углерода. Типовые примеры алкилена включают, не ограничиваясь перечисленными, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
Термин «алкинил» в настоящем описании означает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Типовые примеры алкинила включают, не ограничиваясь этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин «арил» в настоящем описании означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Типовые примеры арильных групп включают, не ограничиваясь этим, дигидроиденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Бициклический арил присоединен к остальной части молекулы через любой атом углерода, входящий в бициклическую систему. Арильная группа в настоящем изобретении может быть незамещенной или замещенной.
Термин «карбонил» в настоящем описании означает группу -C(=O)-.
Термин «циано» в настоящем описании означает группу -CN.
Термин «цианоалкил» в настоящем описании означает цианогруппу, соответствующую данному в заявке определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкиленовую группу, соответствующую данному в описании определению. Типовые примеры цианоалкила включают, не ограничиваясь этим, цианометил, 2-цианоэтил и 3-цианопропил.
Термин «циклоалкенил» в настоящем описании означает циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, в которую входят 1 или 2 двойных углерод-углеродных связи. Примеры циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
Термин «циклоалкил» или «циклоалкан» в настоящем описании означают моноциклический, бициклический или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи. Примеры моноциклических систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или мостиковую моноциклическую систему, в которой два не находящихся рядом атома углерода цикла связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Типовые примеры бициклических систем включают, не ограничиваясь этим, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Примерами трициклических циклоалкилов являются бициклические циклоалкилы, конденсированные с моноциклическими циклоалкилами, или бициклические циклоалкилы, в которых два не находящихся рядом атома углерода циклической системы связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Типовые примеры трициклических систем включают, не ограничиваясь этим, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть незамещенными или замещенными и присоединены к остальной части молекулы через любой из атомов углерода циклической системы, способный иметь заместители.
Термин «галоген» в настоящем описании означает Cl, Br, I или F.
Термин «галогеналкил» в настоящем описании означает алкильную группу, соответствующую данному в описании определению, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Типовые примеры галогеналкила включают, не ограничиваясь этим, фторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и трифторпропил, например 3,3,3-трифторпропил.
Термин «гетероарил» в настоящем описании означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным циклом. Пятичленный цикл содержит две двойных связи. Пятичленный цикл может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или серы. Шестичленный цикл содержит три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, не ограничиваясь этим, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероциклом. Типовые примеры бициклических гетероарильных групп включают, не ограничиваясь этим, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы в настоящем изобретении могут являться замещенными или незамещенными, и они связаны с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в циклическую систему.
Термин «гетероатом» в настоящем описании означает атом азота, кислорода или серы.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклический» в настоящем описании означает моноциклический гетероцикл, бициклический гетероцикл или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Шестичленный цикл не содержит, содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Семи- или восьмичленный цикл не содержит, содержит одну, две или три двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, дигидропиранил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолин сульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или мостиковую моноциклическую систему, в которой два не находящиеся рядом атома цикла связаны алкиленовым мостиком, состоящим из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, или алкениленовым мостиком, состоящим из двух, трех или четырех атомов углерода. Типовые примеры бициклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, азабицикло[2.2.1]гептил (включая 2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил), 2,3-дигидро-1H-индолил, изоиндолинил, октагидроциклопента[c]пирролил, октагидропирролопиридинил и тетрагидроизохинолинил. Примерами трициклических гетероциклов является бициклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или бициклический гетероцикл, в котором два не находящихся рядом атома бициклической системы связаны алкиленовым мостиком из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода или алкениленовым мостиком из двух, трех или четырех атомов углерода. Примеры трициклических гетероциклов включают, не ограничиваясь этим, октагидро-2,5-эпоксипентален, гексагидро-2H-2,5-метанциклопента[b]фуран, гексагидро-1H-1,4-метанциклопента[c]фуран, азаадамантан (1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декан) и оксаадамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.13,7]декан). Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы связаны с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в состав циклов, и могут быть незамещенными или замещенными.
Термин «оксо» в настоящем описании означает фрагмент =O.
b. Соединения
Соединения по настоящему изобретению имеют описанную выше формулу (I).
Ниже приведены конкретные значения переменных фрагментов в соединениях формулы (I). Эти значения могут применяться во всех подходящих случаях в комбинации с любыми другими значениями, определениями, пунктами формулы изобретения или вариантами осуществления, приведенными выше или ниже по тексту заявки.
В одном из вариантов осуществления A означает (i).
Figure 00000005
В одном из вариантов осуществления X1, X2, X3 и X4 означают N или CR9, CR10, CR11 или CR12, соответственно, при условии, что только один или два фрагмента из числа X1, X2, X3 или X4 представляют собой N.
В одном из вариантов осуществления X1, X2, X3 и X4 означают CR9, CR10, CR11 и CR12, соответственно.
В одном из вариантов осуществления X1 означает N, и X2, X3 и X4 означают CR10, CR11 и CR12, соответственно.
В одном из вариантов осуществления X2 означает N, и X1, X3 и X4 означают CR9, CR11 и CR12, соответственно.
В одном из вариантов осуществления X3 означает N, и X1, X2 и X4 означают CR9, CR10 и CR12, соответственно.
В одном из вариантов осуществления X4 означает N, и X1, X2 и X3 означают CR9, CR10 и CR11, соответственно.
В одном из вариантов осуществления каждый из фрагментов R9, R10, R11 и R12, независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, циано, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, цианоалкил, галогеналкил, фрагмент (v), (vi), (vii) или (viii); где
Figure 00000006
каждый из R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2; R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G1 или -(CR4aR5a)m-G1; R6a является алкилом или галогеналкилом; R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; G3 представляет собой гетероцикл, присоединенный к соседнему карбонильному фрагменту через имеющийся в гетероцикле атом азота; и q представляет собой 1 или 2.
В следующем варианте осуществления один или два фрагмента из числа R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галоген, циано, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, цианоалкил, галогеналкил, фрагменты (v), (vi), (vii) или (viii), и другие фрагменты из числа R9, R10, R11 и R12 являются атомами водорода.
Figure 00000007
В другом варианте осуществления каждый из фрагментов R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, -G1, -G2, -OR1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1 или фрагмент (v), где G1 означает необязательно замещенный фенил, нафтил или гетероарил.
В следующем варианте осуществления R9 и R10, R10 и R11 или R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный фенил, циклоалкил, гетероцикл или гетероарильный цикл.
В одном из вариантов осуществления A означает фрагмент формулы (ii)
Figure 00000008
В одном из вариантов осуществления A означает фрагмент формулы (iii)
Figure 00000009
В одном из вариантов осуществления A означает фрагмент формулы (iv)
Figure 00000010
В одном из вариантов осуществления каждый из фрагментов R13, R14, R15 и R16, независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, циано, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR4a=CR5a-G2, -CR6a=C(R7a)2, цианоалкил, галогеналкил, фрагменты (v), (vi), (vii) или (viii); где
Figure 00000011
каждый из R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2; R2a в каждом случае независимо представляет собой алкил, галогеналкил, G1 или -(CR4aR5a)m-G1; R6a является алкилом или галогеналкилом; R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил; G3 представляет собой гетероцикл, присоединенный к соседнему карбонильному фрагменту через имеющийся в гетероцикле атом азота; и q представляет собой 1 или 2.
В другом варианте осуществления каждый из фрагментов R13, R14, R15 и R16, независимо представляет собой водород, алкил или галоген.
В следующем варианте осуществления R13 и R14 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный фенил или гетероарильный цикл.
В одном из вариантов осуществления R1, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкила, галогеналкила, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 и -(CR4aR5a)m-G2.
В другом варианте осуществления R1, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила.
В следующем варианте осуществления R1, R3, R4 и R5 являются атомами водорода.
В одном из вариантов осуществления R2 означает водород, алкоксиалкил, алкил, алкилкарбонил, галогеналкил, -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -(CR4aR5a)m-O-G1, -(CR4aR5a)m-O-G2, -C(O)-G1, -C(O)-G2, -S(O)2R6 или -C(O)NR7R8; где R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, G1, G2, -(CR4aR5a)m-G1 и -(CR4aR5a)m-G2; где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила; или же R7 и R8 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.
В другом варианте осуществления R2 означает водород, алкил, галогеналкил, -(CR4aR5a)m-G1 или -S(O)2R6; где R6 означает G1.
В еще одном варианте осуществления R2 означает водород или алкил.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает NR17, CR18R19, C(O), S(O)n или O.
В другом варианте осуществления Y1 означает CR18R19, C(O) или O.
В другом варианте осуществления Y1 означает NR17.
В одном из вариантов осуществления Y2 означает NR20, CR18R19, C(O) или S(O)n.
В другом варианте осуществления Y2 означает NR20, C(O) или CR18R19.
В одном из вариантов осуществления Y3 означает NR17, CR18R19, C(O) или S(O)n.
В другом варианте осуществления Y3 означает NR17, CR18R19 или C(O).
В одном из вариантов осуществления Y1 означает C(O), Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает C(O), Y2 означает NCH3, и Y3 представляет собой CH2.
В следующем варианте осуществления Y1 означает C(O), Y2 означает NH, и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает CR18R19, Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой C(O).
В другом варианте осуществления Y1 означает CH2, Y2 означает NH, и Y3 представляет собой C(O).
В одном из вариантов осуществления Y1 означает NR17, Y2 означает C(O), и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает NH, Y2 означает C(O), и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает CR18R19, Y2 означает C(O), и Y3 представляет собой NR17.
В другом варианте осуществления Y1 означает CH2, Y2 означает C(O), и Y3 представляет собой NH.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает S(O)n, где n равно 2, Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает S(O)2, Y2 означает NH, и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает C(O), и каждый из фрагментов Y2 и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает C(O), и каждый из фрагментов Y2 и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает CR18R19, Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает CH2, Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой CH2.
В следующем варианте осуществления Y1 означает CH2, Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой CH2; где заместитель R20 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилкарбонила, галогеналкила, -C(O)-G1, -C(O)NRa-G1, -S(O)n-G1 и -(CR4aR5a)m-G1.
В еще одном варианте осуществления Y1 означает CH2, Y2 означает NR20, и Y3 представляет собой CH2; где заместитель R20 представляет собой -S(O)n-G1; где n и G1 соответствуют данному выше определению.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает NR17, и каждый из фрагментов Y2 и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает NH, и каждый из фрагментов Y2 и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает O, Y2 представляет собой CR18R19, и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 означает O, Y2 представляет собой CH2, и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 и Y2 совместно представляют собой CR18=CR19, и Y3 означает CR18R19.
В другом варианте осуществления Y1 и Y2 совместно представляют собой CH=CH, и Y3 означает CH2.
В одном из вариантов осуществления Y1 означает CR18R19, и Y2 и Y3 совместно представляют собой CR18=CR19.
В другом варианте осуществления Y1 означает CH2, и Y2 и Y3 совместно представляют собой CH=CH.
В одном из вариантов осуществления каждый из фрагментов Y1, Y2 и Y3 представляет собой CR18R19.
В другом варианте осуществления каждый из фрагментов Y1, Y2 и Y3 представляет собой CH2.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ia):
Figure 00000012
где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, X1, X2, X3 и X4 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ib):
Figure 00000013
где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, X1, X2, X3 и X4 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ic):
Figure 00000014
где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, R20, X1, X2, X3 и X4 соответствуют приведенному выше описанию, и Y1 означает S(O)2 или CR18R19.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Id):
Figure 00000015
где R1, R2, R3, R4, R5, R18, R19, X1, X2, X3 и X4 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ie):
Figure 00000016
где R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2 и Y3 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (If):
Figure 00000017
где R1, R2, R3, R4, R5, R13, R14, Y1, Y2 и Y3 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ig):
Figure 00000018
где R1, R2, R3, R4, R5, R15, R16, Y1, Y2 и Y3 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ih):
Figure 00000019
где R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3 и X4 соответствуют приведенному выше описанию.
В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут включать соединения формулы (Ii):
Figure 00000020
где R1, R2, R3, R17, R18, R19, X1, X2, X3 и X4 соответствуют приведенному выше описанию.
Конкретные варианты соединений, которые считаются составной частью настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, такие соединения как
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
цис-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он;
транс-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c] пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,3-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2-бромфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-бромфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(нафталин-1-илсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,5-диметоксифенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,5-диметилфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-метоксифенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-хлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-5-(2-цианофенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-(3,5-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,5-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,4-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-метилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,3-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,5-дихлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-хлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2-хлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
3-((транс-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-ил)метил)бензонитрил;
транс-2-(2,5-диметоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3,5-диметоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,3-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он;
цис-2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-(3-хлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-(3-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-(нафталин-1-илметил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-10-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-9-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8,9-дихлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-9-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-бензил-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-метил-3-((6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-ил)метил)бензоат;
транс-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(5-хлор-2-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-(5-фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
цис-2-метил-(5-фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-2-(4-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-2-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин;
транс-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(нафталин-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-м-толил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-п-толил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-стирил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-фенетил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-метил 2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксалат;
транс-10-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
цис-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(1H)-он;
транс-2-бензил-8,10-диметокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(1H)-он;
транс-8,10-диметокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-бензил-6,6a,7,8,9,9a-гексагидропирроло[3,4-e]тиено[2,3-c]азепин-4(5H)-он;
транс-2-бензил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-6,6a,7,8,9,9a-гексагидропирроло[3,4-e]тиено[3,2-c]азепин-4(5H)-он;
(3aS,10bS)-2-бензил-8,10-дифтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8,10-дифтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-8-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3,4-d][1,2] бензотиазепина 6,6-диоксид;
(3aR,10bR)-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-7-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-гидрокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-(3-фторфенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-((S)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-фенэтокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(пиперидин-1-карбонил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-фенэтокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторфенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-N,2-диметил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид;
транс-2-метил-6-оксо-N-фенетил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид;
транс-2-метил-6-оксо-N-(3-(трифторметил)фенетил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид;
транс-2-метил-6-оксо-N-фенил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид;
транс-метил 2-бензил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксилат;
цис-2-бензил-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-изобутоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
цис-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-изопропилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-этилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-амино-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
цис-8-амино-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(пиридин-3-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-амино-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
цис-8-амино-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((S)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((R)-1-фенилэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-бензил-7,7a,8,9,10,10a-гексагидропиридо[2,3-e]пирроло[3,4-c]азепин-5(6H)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,4-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-7,7a,8,9,10,10a-гексагидропиридо[2,3-e]пирроло[3,4-c]азепин-5(6H)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((S)-1-фенилэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8,10-дифтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-фтор-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-втор-бутокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изобутокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(циклогексилметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2,6-дифторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(изопентилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-втор-бутокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(изопентилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изобутокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(циклогексилметокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксифенэтокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(тиофен-3-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-ацетилфенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-метокси-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-метокси-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-ацетилфенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изопропил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(2-метилпроп-1-енил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-3-(2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-ил)бензальдегид;
(3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-циклопентенил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-циклогексил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-циклопентил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3,5-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2,6-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3,4-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(4-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2,3-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-метил-8-(2,3,6-трифторбензилокси)- 1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-бром-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-9-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин-5(6H)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[d]пирроло[3,4- b]азепин-5(6H)-он;
транс-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
N,N-диметил-3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензамид;
транс-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
(3aR,10bS)-9-хлор-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
(3aR,10bS)-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
гидрохлорид транс-8-(3-ацетилфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она;
транс-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензонитрил;
3-(транс-2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензонитрил;
транс-8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изобутил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4,4-диметилциклогексилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин;
транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-декагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он;
(3aR,10bS)-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он;
2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
транс-2-бензил-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он;
транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол;
транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
транс-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол;
транс-2-метил-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
цис-2-метил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол;
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-10-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
транс-10-метокси-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол;
(3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он; или
цис-8-фтор-9-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме стереоизомеров в случае, если в них имеются асимметрические или хиральные центры. Эти стереоизомеры обозначаются символами “R” или “S” в зависимости от конфигурации заместителей у хирального атома углерода. Термины “R” и “S” в настоящей заявке представляют собой конфигурации, определенные в разделе E «Fundamental Stereochemistry» рекомендаций IUPAC 1974 года, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси, и они конкретно включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получить синтетически из имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с их последующим разделением, которое хорошо известно рядовому специалисту в данной области. Примерами подобных методик разделения являются (1) взаимодействие смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, разделение полученной смеси диастереомеров с помощью перекристаллизации или хроматографии и необязательное выделение оптически чистого продукта из соединения со вспомогательным веществом, как описано в руководстве Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry” 5th edition (1989) Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) непосредственное разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) способы фракционной перекристаллизации.
Поэтому в другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она, включающему:
(a) смешивание дибензоил-D-винной кислоты (1,05 экв.) и метанола;
(b) добавление раствора транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она (0,10-0,15 экв.) в метаноле;
(c) введение в раствор кристаллических затравок (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она, которые были получены в меньшем количестве в результате последовательного повторения перечисленных стадий, с увеличением энантиомерного избытка при каждом последующем повторении;
(d) медленное добавление основной части транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она (0,85-0,90 экв.), растворенного в метаноле; и
(e) перемешивание полученной смеси в течение определенного периода времени, приводящее к кристаллизации и выделению кристаллического дибензоил-D-тартрата (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она, включающему
(a) смешивание ацетата палладия(II) (0,04 эквивалента), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (0,05 экв.), карбоната цезия (1,5 экв.) и (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она (1 экв.);
(b) добавление раствора бензилового спирта (20 эквивалентов) в толуоле к смеси ацетата палладия(II), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила, карбоната цезия и (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она;
(c) выделение (3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она;
(d) смешивание (3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она с катализатором JM UK#3 (10% масс., катализатор в 50,9% воды) и гидрирование этой смеси в течение периода от 5 минут до 24 часов; и
(e) выделение (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она.
В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси, и они конкретно включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров или диастереомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получить синтетически из имеющихся в продаже исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с их последующим разделением, которое хорошо известно рядовому специалисту в данной области. Примерами подобных методик разделения являются (1) взаимодействие смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, разделение полученной смеси диастереомеров с помощью перекристаллизации или хроматографии и выделение оптически чистого продукта из соединения со вспомогательным веществом или (2) непосредственное разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.
У соединений по настоящему изобретению могут иметься геометрические изомеры. В изобретении рассматриваются различные геометрические изомеры и их смеси, которые образуются вследствие различного расположения заместителей у двойной связи углерод-углерод, двойной связи углерод-азот, в циклоалкильной группе или гетероциклической группе. Расположением заместителей у двойной связи углерод-углерод или двойной связи углерод-азот определяют, как Z- или E-конфигурацию, и расположение заместителей у циклоалкильного или гетероциклического фрагмента определяют, как цис- или транс-конфигурацию.
Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению, раскрытые в данной заявке, могут демонстрировать явление таутомерии.
Таким образом, приведенные в заявке формулы могут отображать только одну из возможных таутомерных или стереоизомерных форм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые таутомерные или стереоизомерные формы и их смеси, и его не следует ограничивать только какой-либо одной таутомерной или стереоизомерной формой, использованной в названии соединения или отраженной приведенной формулой.
Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно меченные соединения, который идентичны соединениям, отображаемым формулой (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно присутствующего в природе. Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, но не ограничиваясь этим, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Замещение более тяжелыми изотопами, например дейтерием, т.е. 2H, может обеспечить определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической устойчивости, например увеличения времени полужизни in vivo или уменьшения необходимой дозировки, и, следовательно, может оказаться предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Соединения, включающие позитрон-эмитирующие изотопы, применимы в медицине для получения изображений и в способах позитронной эмиссионной томографии (PET) для выявления распределения рецепторов. Подходящими позитрон-эмитирующими изотопами, которые можно включить в состав соединений формулы (I), являются 11C, 13N, 15O и 18F. Изотопно меченные соединения формулы (I), как правило, можно получать обычными способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в примерах данной заявки, используя подходящие изотопно меченные реагенты вместо не меченых реагентов.
c. Биологические данные
Для определения эффективности соединений формулы (I) эти соединения можно исследовать в анализе связывания радиолиганда с сайтом связывания агониста человеческого рецептора серотонина 5-HT2c, человеческого рецептора 5-HT6 или в моделях клеточной функции in vitro.
При описании приведенных ниже данных биологических исследований, применяются следующие сокращения: BSA означает альбумин бычьей сыворотки; CHO означает яичник китайского хомячка; DMEM означает среду Игла, модифицированную Дульбекко; dFCS означает диализованную сыворотку телят; DMSO (ДМСО) означает диметилсульфоксид; EDTA означает этилендиаминтетрауксусную кислоту; FLIPR означает флуориметрический считыватель планшетов; HEPES означает 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту; ip означает интраперитонеальный; PBS означает фосфатный буферный солевой раствор; PEI означает полиэтиленимин; rpm означает число оборотов в минуту; RPMI означает Roswell Park Memorial Institute; sc означает подкожный; Tris означает трис(гидроксиметил)аминометан; и Tris-Cl означает гидрохлорид трис(гидроксиметил)аминометана.
(i) Исследование связывания радиолиганда с человеческим рецептором 5-HT 2C
Сродство соединений по настоящему изобретению к сайту связывания агонистов рецептора 5HT2c в трансфицированных клетках CHO определяли с помощью анализа связывания радиолигандов в основном по методике, описанной Bryant, H.U., et al., Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268. Вкратце, гомогенаты клеточных мембран, содержащие 40 мкг белка, инкубировали в течение 15 минут при 37°C с 0,2 нМ [125I](±)(1-(4-йод-2,5-диметоксифенил)изопропиламином) (DOI) в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений в буфере, содержащем 50 мМ TRIS-HCl, 5 мМ MgCl2 и 0,3% BSA. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ (±)DOI. Количество связанного радиолиганда определяли на основании стандартной кривой эталонного соединения (±)DOI. Значения Ki, показанные в таблице 1, определяли, исходя из значений IC50 по стандартной методике.
Таблица 1
Данные, полученные при исследовании связывания радиолиганда с сайтом связывания агонистов рецептора 5-HT2C
Пример Ki (мкМ) Пример Ki (мкМ) Пример Ki (мкМ)
2 0,022 47 0,0061 62 0,0082
8 0,093 48 0,022 63 0,14
12 0,32 49 0,17 64 1
14 0,59 51 0,11 65 0,053
16 0,56 52 0,86 66 0,29
20 0,26 53 0,0081 67 0,043
27 0,21 54 0,0091 68 0,01
28 0,014 55 0,0091 69 0,048
29 0,07 56 0,07 70 0,036
30 0,0034 57 0,026 71 0,015
38 0,0086 58 0,031 72 0,065
44 0,0095 59 0,21 96 0,38
45 0,0069 60 0,044    
46 0,011 61 0,0064    
(ii) Анализ функциональной активности человеческих рецепторов 5-HT 2C в клетках 1321N1
Функциональную активность определяли путем тестирования влияния соединений на внутриклеточные уровни кальция в клетках 1321N, устойчиво трансфицированных человеческим рецептором 5-HT2C. Клетки высевали в 96-луночные планшеты в количестве 50000 клеток/лунка и выращивали в течение ночи в среде для культивирования тканей (DMEM с Glutamax I (Invitrogen), содержащей 10% dFCS, 50 мкг/мл гентамицина, 400 мкг/мл генетицина) при 37°C и в атмосфере 7% CO2. Ростовую среду заменяли средой без dFCS для инкубирования в течение ночи. В клетки вводили флуоресцентный чувствительный к кальцию краситель в присутствии 1% пробеницида, согласно протоколу производителя (Fluo 4 AM, Molecular Devices). К клеткам добавляли растворы соединений, полученные последовательным разбавлением (с конечной концентрацией от 10-10 до 10-5 М), либо в чистом виде, либо в присутствии серотонина (10-9 М) и определяли максимальное изменение концентрации кальция в ответ на добавление раствора, с помощью прибора FLIPR (Molecular Devices). Кривые зависимости реакции клеток от концентрации подгоняли с использованием четырехпараметрического логистического уравнения (GraphPad Prism). Концентрацию, при которой соединение проявляет половину своего максимального действия, именуют «эффективной концентрацией 50» или «EC50», и эти концентрации приведены в таблице 2.
Таблица 2
Агонистическая активность в отношении рецептора 5-HT2C
Пример EC50 (мкМ) Пример EC50 (мкМ) Пример EC50 (мкМ)
1 0,0112 32 0,0193 54 0,0132
3 0,101 33 0,0329 55 0,0106
4 0,202 34 0,012 56 0,0153
9 >10 35 0,0123 57 0,00767
12 >10 36 0,0772 58 0,029
14 >10 38 0,00624 59 0,115
16 >10 40 0,0113 60 0,00765
20 >10 41 0,00494 61 0,0032
22 0,00522 42 0,0181 65 0,0202
23 0,00885 43 0,0819 66 0,179
24 0,0456 44 0,00302 67 0,00655
25 0,0402 45 0,00595 68 0,00397
26 0,0103 46 0,00114 69 0,00878
27 0,266 47 0,000575 70 0,00176
28 0,00395 48 0,0141 71 0,0142
29 0,027 49 0,0483 72 0,0519
30 0,00211 51 0,084    
31 0,00405 52 0,158    
(iii) Высокопроизводительные скрининговые исследования человеческих рецепторов 5-HT 2C и 5-HT 2B в клетках CHO-K1
Клетки CHO-K1 с избыточной экспрессией рецепторов 5-HT2C и 5-HT2B выращивали в 1272 см2 колбах до 70-80% конфлюентности в среде UltraCHO (Lonza, Walkersville, MD) с добавками 1% диализной сыворотки телят (FBS), 250 мкг/мл зеоцина, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 400 мг/мл генетицина. Клетки извлекали из колб, используя 0,05% трипсин, ресуспендировали в среде для замораживания клеточных культур RecoveryTM (Invitrogen, Carlsbad, CA) и хранили в жидком азоте до использования. Используя эти замороженные клетки проводили эксперименты по измерению потоков кальция. Клетки разбавляли средой, содержащей 1% диализованной FBS, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, и помещали в 384-луночные планшеты, покрытые поли-D-лизином (15000 клеток/лунка). Затем планшеты инкубировали в течение ночи в инкубаторе для клеток при 37°C в атмосфере 5% CO2. На следующий день ростовую среду заменяли средой без FBS и инкубировали в течение еще одной ночи. На третий день определяли изменения внутриклеточных уровней Ca2+, используя кальций-чувствительный флуоресцентный краситель Ca4 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA), путем введения 15 мкл разбавленного красителя в сбалансированном солевом растворе Хэнка и 20 мМ буфере Hepes (pH 7,4) с конечной концентрацией пробеницида 2,5 мМ, в среду, содержащую клетки. После этого клетки инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 60 минут.
После инкубирования планшеты с клетками переносили в прибор FLIPRTM (MDS) и регистрировали флуоресценцию при длине волны возбуждения 480 нм и длине волны излучения 530 нм при 25°C. Исходную величину флуоресценции измеряли в течение первых 10 секунд и затем добавляли в лунки 15 мкл серотонина/тестируемого соединения в концентрации 4×. Интенсивность флуоресценции фиксировали каждую секунду в течение первой минуты и затем каждые 5 секунд в течение еще 2 минут. Прирост флуоресценции под действием тестируемого соединения нормализовали по реакции на серотонин и использовали эти данные для определения агонистической активности. Зависимость реакции клеток от концентрации соединения определяли, начиная с исходной концентрации 10 мкМ, причем в 6 последовательных лунках при разбавлении 1:10, концентрация повышалась до конечной концентрации в диметилсульфоксиде 0,2%, и обработку результатов проводили с помощью 4-параметрического логистического уравнения. Концентрацию, при которой соединение проявляет половину своего максимального действия, именуют «эффективной концентрацией 50» или «EC50». Emax означает максимальную функциональную реакцию или эффективность, выраженную в процентах от действия серотонина.
Таблица 3
Агонистическая активность в отношении рецептора 5-HT2C
Пример EC50 (мкМ) Emax Пример EC50 (мкМ) Emax
1 0,02 >120% 170 0,07 120%
28 0,001 >120% 171 0,03 >120%
44 0,001 100% 172 0,06 >120%
47 0,0003 >120% 173 0,02 >120%
53 0,02 100% 174 0,03 110%
55 0,04 120% 175 0,006 >120%
57 0,006 120% 176 0,2 >120%
58 0,03 110% 177 0,1 >120%
59 0,1 120% 178 0,07 >120%
60 0,007 120% 179 0,0003 >120%
61 0,00582 >120% 180 0,03 >120%
62 0,0012 >120% 181 0,01 >120%
63 0,2 120% 182 5 70%
65 0,02 120% 183 0,04 65%
67 0,005 >120% 184 0,0003 >120%
68 0,007 120% 185 0,001 120%
69 0,009 120% 186 0,001 >120%
75 0,0021 >120% 187 0,003 >120%
76 0,011 >120% 188 0,06 >120%
77 0,0058 >120% 189 0,0009 >120%
78 0,0066 >120% 190 0,1 >120%
79 0,03 >120% 191 0,04 110%
80 0,022 >120% 192 0,008 120%
81 0,0017 >120% 193 0,02 >120%
82 0,0042 >120% 194 0,02 >120%
83 0,2 >120% 195 0,01 >120%
84 0,05 >120% 196 0,5 30%
85 0,12066 100% 197 0,003 >120%
86 0,007 110% 198 0,009 >120%
87 0,038 90% 199 0,01 >120%
88 0,5 >120% 200 0,5 55%
89 0,01149 >120% 201 0,1 120%
90 0,3 85% 202 0,4 80%
91 0,02 >120% 203 0,006 >120%
92 0,05602 >120 204 0,5 80%
93 0,1 >120% 205 0,3 90%
94 0,03 >120% 206 0,002 >120%
95 0,002 >120% 207 0,001 >120%
96 0,2 120% 208 0,002 >120%
97 1 110% 209 0,001 >120%
98 0,01 >120% 210 0,002 >120%
99 0,02 >120% 211 0,002 >120%
100 0,003 >120% 212 0,0009 >120%
101 0,4 >120% 213 0,001 >120%
102 0,1 >120% 214 0,002 >120%
103 0,0007 >120% 215 0,6 >120%
104 0,9 >120% 216 0,002 >120%
105 0,02 >120% 217 0,002 120%
106 0,0004 >120% 218 0,04 >120%
107 0,09 110% 219 0,0007 >120%
108 0,2 110% 220 <0,0001 >120%
109 0,04 >120% 221 0,2 >120%
110 0,02 >120% 222 0,4 >120%
111 6 100% 223 5 60%
112 2 90% 224 0,04 >120%
113 0,005 120% 225 0,02 >120%
114 5 80% 226 1 >120%
115 0,002 >120% 227 0,0008 >120%
116 0,9 90% 228 0,007 >120%
117 0,2 >120% 229 1 90%
118 0,3 >120% 230 0,08 >120%
119 0,1 >120% 231 0,9 105%
120 0,4 110% 232 3 30%
121 0,2 120% 233 0,0006 >120%
122 6 100% 234 0,01 >120%
123 0,01 120% 235 0,04 120%
124 0,02 >120% 236 0,0003 >120%
125 2 90% 237 0,003 >120%
126 6 60% 238 0,0007 >120%
127 1 80% 239 0,0008 >120%
128 2 50% 240 0,01 >120%
129 0,2 >120% 241 0,007 >120%
130 0,9 100% 242 0,2 >120%
131 0,008 >120% 243 0,06 >120%
132 0,02 >120% 244 0,1 80%
133 0,008 >120% 245 0,05 100%
134 0,06 >120% 246 0,04 100%
135 0,8 >120% 247 0,008 >120%
136 2 110% 248 0,002 100%
137 0,1 >120% 249 0,002 100%
138 0,1 >120% 250 0,003 105%
139 0,03 >120% 251 0,4 >120%
140 0,06 >120% 252 0,0004 >120%
141 0,6 >120% 253 0,007 >120%
142 2 80% 254 1 105%
143 0,3 >120% 255 0,03 90%
144 0,1 >120% 256 0,1 90%
145 3 15% 257 0,02 120%
146 0,0008 >120% 258 0,01 100%
147 0,0006 >120% 259 0,06 >120%
148 0,0009 >120% 260 1 >120%
149 0,004 120% 261 0,04 >120%
150 0,05 >120% 262 2 90%
151 0,07 >120% 263 0,1 >120%
152 2 50% 264 1 >120%
153 0,08 >120% 265 0,1 >120%
154 2 90% 266 0,01 >120%
155 0,05 >120% 267 1 90%
157 3 110% 268 7 70%
158 0,0006 >120% 269 0,1 >120%
159 1 110% 270 0,01 >120%
160 0,0008 >120% 271 0,4 120%
161 0,2 110% 272 0,007 >120%
162 0,008 >120% 273 0,01 >120%
163 0,06 >120% 274 0,003 >120%
164 0,7 50% 275 0,02 >120%
165 0,08 >120% 276 0,008 >120%
166 0,008 >120% 277 0,01 100%
167 0,005 >120% 278 0,002 120%
168 0,001 >120% 279 0,06 >120%
169 0,001 >120%      
Таблица 4
Агонистическая активность в отношении рецептора 5-HT2B
Пример EC50 (мкМ) Emax Пример EC50 (мкМ) Emax
1 >10 неактивен 169 >10 неактивен
28 0,07 55% 170 >10 неактивен
44 0,5 100% 171 >10 неактивен
47 0,02 100% 172 >10 неактивен
53 >10 неактивен 173 >10 неактивен
55 >10 неактивен 174 >10 неактивен
57 0,7 100% 175 >10 неактивен
58 >10 неактивен 176 >10 неактивен
59 >10 неактивен 177 >10 неактивен
60 0,9 80% 178 >10 неактивен
61 0,2 10% 179 >10 неактивен
62 0,7 80% 180 >10 неактивен
63 >10 неактивен 181 >10 неактивен
65 >10 неактивен 182 >10 неактивен
67 1 110% 183 >10 неактивен
67 >10 неактивен 184 >10 неактивен
68 >10 неактивен 185 >10 неактивен
69 0,5 70% 186 >10 неактивен
75 >10 неактивен 187 >10 неактивен
76 >10 неактивен 188 1 90%
77 >10 неактивен 189 >10 неактивен
78 >10 неактивен 190 >10 неактивен
79 >10 неактивен 191 >10 неактивен
80 >10 неактивен 192 >10 неактивен
81 >10 неактивен 193 >10 неактивен
82 >10 неактивен 194 >10 неактивен
83 >10 неактивен 195 >10 неактивен
84 >10 неактивен 196 >10 неактивен
85 >10 неактивен 197 >10 неактивен
86 >10 неактивен 198 >10 неактивен
87 >10 неактивен 199 >10 неактивен
88 >10 неактивен 200 >10 неактивен
89 0,56 33% 201 >10 неактивен
90 >10 неактивен 202 >10 неактивен
91 3 25% 203 >10 неактивен
92 1,35 34% 204 >10 неактивен
93 >10 неактивен 205 >10 неактивен
94 0,5 45% 206 >10 неактивен
95 0,1 35% 207 >10 неактивен
96 1 50% 208 >10 неактивен
97 4 40% 209 >10 неактивен
98 >10 неактивен 210 >10 неактивен
99 1 90% 211 >10 неактивен
100 0,9 70% 212 >10 неактивен
101 >10 неактивен 213 >10 неактивен
102 >10 неактивен 214 0,02 50%
103 0,08 110% 215 5 15%
104 >10 неактивен 216 >10 неактивен
105 >10 неактивен 217 >10 неактивен
106 0,1 95% 218 >10 неактивен
107 0,7 15% 219 >10 неактивен
108 >10 неактивен 220 >10 неактивен
109 0,3 55% 221 >10 неактивен
110 0,9 15% 222 >10 неактивен
111 >10 20% 223 >10 неактивен
112 >10 неактивен 224 6 45%
113 2 20% 225 2 110%
114 >10 неактивен 226 >10 неактивен
115 >10 неактивен 227 >10 неактивен
116 >10 неактивен 228 >10 неактивен
117 >10 неактивен 229 >10 неактивен
118 >10 неактивен 230 >10 неактивен
119 >10 неактивен 231 >10 неактивен
120 >10 неактивен 232 >10 неактивен
121 >10 неактивен 233 0,007 55%
122 >10 неактивен 234 0,01 70%
123 >10 неактивен 235 0,1 45%
124 >10 неактивен 236 >10 неактивен
125 >10 неактивен 237 >10 неактивен
126 >10 неактивен 238 >10 неактивен
127 >10 неактивен 239 2 20%
128 >10 неактивен 240 >10 неактивен
129 >10 неактивен 241 >10 неактивен
130 >10 неактивен 242 >10 неактивен
131 >10 неактивен 243 >10 неактивен
132 >10 неактивен 244 >10 неактивен
133 >10 неактивен 245 2 15%
134 >10 неактивен 246 >10 неактивен
135 >10 неактивен 247 >10 неактивен
136 >10 неактивен 248 >10 неактивен
137 >10 неактивен 249 >10 неактивен
138 >10 неактивен 250 >10 неактивен
139 >10 неактивен 251 >10 неактивен
140 >10 неактивен 252 >10 неактивен
141 >10 неактивен 253 >10 неактивен
142 >10 неактивен 254 0,8 30%
143 >10 неактивен 255 >10 неактивен
144 1 60% 256 >10 неактивен
145 >10 неактивен 257 0,06 40%
146 1 15% 258 >10 неактивен
147 >10 неактивен 259 1 85%
148 >10 неактивен 260 3 45%
149 >10 неактивен 261 >10 неактивен
150 >10 неактивен 262 >10 неактивен
151 >10 неактивен 263 0,02 100%
152 >10 неактивен 264 3 20%
153 >10 30% 265 >10 неактивен
154 >10 неактивен 266 0,4 25%
155 >10 неактивен 267 >10 неактивен
157 >10 неактивен 268 >10 неактивен
158 >10 неактивен 269 0,8 50%
159 >10 неактивен 270 0,2 50%
160 >10 неактивен 271 5 30%
161 >10 неактивен 272 0,2 20%
162 0,1 40% 273 0,1 35%
163 0,8 20% 274 >10 неактивен
164 >10 неактивен 275 >10 неактивен
165 >10 неактивен 276 >10 неактивен
166 >10 неактивен 277 >10 неактивен
167 >10 неактивен 278 >10 неактивен
168 >10 неактивен 279 0,9 90%
(iv) Анализ функциональной активности человеческих рецепторов 5-HT 2C в клетках CHO-K1
Функциональную активность определяли путем исследования влияния соединений на внутриклеточные уровни кальция в клетках CHO-K1, устойчиво трансфицированных человеческим рецептором 5-HT2C. Клетки высевали в 96-луночные планшеты в количестве 60000 клеток/лунка и выращивали в течение ночи в среде для культур тканей (UltraCHOTM (Lonza), содержащей 1% dFCS, 250 мкг/мл зеоцина, 400 мкг/мл генетицина) при 37°C, в атмосфере 5% CO2. Ростовую среду заменяли средой без dFCS и инкубировали в течение ночи. В клетки вводили флуоресцентный кальций-чувствительный краситель в присутствии 1% пробеницида, согласно протоколу производителя (FLIPR Ca4 Assay kit, Molecular Devices). К клеткам добавляли растворы соединений, полученные последовательным разбавлением (с конечной концентрацией от 10-10 до 10-5 М), и с помощью прибора FLIPR (Molecular Devices) определяли максимальное изменение концентрации кальция в ответ на добавление раствора. Кривые зависимости реакции клеток от концентрации подгоняли с использованием четырехпараметрического логистического уравнения (GraphPad Prism). Концентрацию, при которой соединение проявляет половину своего максимального действия, именуют «эффективной концентрацией 50» или «EC50», и эти концентрации приведены в таблице 5.
Таблица 5
Агонистическая активность в отношении рецептора 5-HT2C
Пример EC50 (мкМ) Пример EC50 (мкМ)
8 >1 86 0,0037
53 0,00293 90 0,0145
62 0,0003 91 0,0015
63 0,145 93 0,0044
64 0,017 94 0,124
67 0,0025 95 0,0017
73 >1 96 0,0369
74 >10 156 0,013
(v) Исследование связывания радиолиганда с человеческим рецептором 5-HT 6
Получение препаратов мембран путем ультразвуковой обработки и дифференциального центрифугирования
Клетки стабильных клональных клеточных линий, экспрессирующие соответствующий рецептор (5-HT6), промывали PBS (не содержащим ионов Ca++, Mg++) и собирали в PBS с 0,02% EDTA. Клетки отделяли центрифугированием при 500g и 4°C в течение 10 минут, промывали PBS и вновь центрифугировали (500 г, 10 минут при 4°C). Осажденные клетки хранили при -80°C до использования. Для получения мембран оттаявший осадок клеток ресуспендировали в ледяном сахарозном буфере (0,25 М сахароза, 10 мМ HEPES (pH 7,4), 1мМ фенилметилсульфонилфторид (PMSF) в ДМСО, 5 мкг/мл Pepstatin-A, 3 мМ EDTA, 0,025% бацитрацин) и гомогенизировали с помощью прибора Branson Sonifier W-250 (установки режима работы: Timer 4; Output control 3; Duty Cycle constant; 2-3 цикла). Степень разрушения клеток проверяли с помощью микроскопа. Клетки, оставшиеся не разрушенными, осаждали при 1000g в течение 10 минут при 4°C. Затем центрифугировали супернатант в сахарозном буфере при 60000g и 4°C в течение 1 часа (Beckman Ultracentrifuge XL 80). Осадок ресуспендировали в 30 мл ледяного буфера TRIS (20 мМ TRIS (pH 7,4), 5 мкг/мл Pepstatin A, 0,1 мМ PMSF, 3 мМ EDTA) с помощью 10 мл серологической пипетки и центрифугировали в течение 1 ч при 4°C и 60000g. Завершающее ресуспендирование проводили в небольшом объеме ледяного буфера Tris (см. выше), прокачивая через серологическую пипетку, и затем ультразвуковой обработкой с помощью Branson Sonifier W-250 (установки режима работы: Timer 1; Output control 3; Duty Cycle constant; 1 цикл). Определяли концентрацию белка (BCA-Kit; Pierce) и аликвоты хранили при -80°C либо в жидком азоте для долговременного хранения.
Эксперименты по связыванию с рецептором
Все эксперименты по связыванию с рецептором проводили в соответствующем аналитическом буфере в общем объеме 200 мкл в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях (от 10-5 М до 10-9 М, десятикратное последовательное разбавление, определение результатов в двух параллельных опытах). Реакции прерывали путем фильтрования на предварительно замоченных в полиэтиленимине (PEI 0,1% или 0,3%) фильтровальных планшетах Packard Unifilter Plates (GF/C или GF/B) с помощью харвестера для 96-луночных планшетов Tomtec MarchIII U. После высушивания планшетов в течение 2 часов при 55°C в сушильной камере добавляли сцинтилляционный коктейль (BetaPlate Scint; Perkin Elmer). Радиоактивность измеряли на приборе Microbeta Trilux через два часа после добавления сцинтилляционной смеси.
Исследование связывания с рецептором 5-HT 6
Клетки HEK293, устойчиво экспрессирующие рецептор 5-HT6 (NCBI Reference Sequence XM 001435), культивировали в среде RPMI1640 с добавкой 25 мМ HEPES, 10% сыворотки телят и 1-2 мМ глутамина. Получение препаратов мембран осуществляли, как описано выше. Для этих мембран определяли значение KD, равное 1,95 нМ, для [3H]-LSD (диэтиламид лизергиновой кислоты; Amersham, TRK1038) с помощью экспериментов по насыщению связывания. В день анализа препараты мембран оттаивали, разбавляли аналитическим буфером (50 мМ TRIS-HCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% аскорбиновая кислота, 10 мкМ паргилин, pH 7,4) до концентрации 8 мкг белка/анализ и гомогенизировали осторожным перемешиванием. Для исследования ингибирования 1 нМ [3H]-диэтиламид лизергиновой кислоты инкубировали в присутствии тестируемого соединения в различных концентрациях в аналитическом буфере. Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ метиотепина. Реакцию связывания проводили в течение 3,5 часов при комнатной температуре, во время инкубирования планшеты встряхивали на шейкере для планшетов при 100 об/мин и прерывали реакции фильтрованием на планшетах Packard Unifilter GF/C (0,1% PEI), после чего осуществляли 2 цикла промывания ледяным 50 мМ Tris-HCl, 5 мМ CaCl2.
Анализ данных
Данные, полученные при определении сцинтилляции жидкостей, анализировали с помощью итерационного нелинейного регрессионного анализа с использованием системы статистического анализа Statistical Analysis System (SAS) - программы, подобной “LIGAND”, описанной Munson and Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239). Подгонку кривых осуществляли по уравнениям, описанным Фельдманом (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Значения IC50 и Ki выражали в виде геометрических средних. В случае низкого сродства рецептора к тестируемому соединению, если тестируемое соединение в наибольшей исследованной концентрации ингибировало специфическое связывание с радиолигандом менее чем на 30% значения Ki определяли в соответствии с уравнением Ченга и Прусоффа (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) и выражали в виде «больше чем» (>).
Результаты исследований по связыванию с рецептором выражены в виде констант связывания с рецептором Ki(5-HT6), описанных выше по тексту, и полученные данные приведены в таблице 6.
Таблица 6
Связывание радиолиганда с сайтом связывания агониста рецептора 5-HT6
Пример Ki (мкМ) Пример Ki (мкМ)
8 0,0403 21 0,0361
9 0,0171 39 0,207
10 0,174 54 0,121
11 0,0403 71 0,00442
13 0,0375 72 0,0717
15 0,49 73 0,0143
17 0,0551 74 0,00981
18 0,0231 217 3,18
19 0,0141    
В этих тестах соединения по настоящему изобретению продемонстрировали хорошее сродство к рецептору 5-HT6 (Ki<1000 нМ или <50 нМ).
(vi) Исследование связывания радиолиганда с человеческим рецептором 5-HT 6
Сродство соединений к сайту связывания агониста человеческого рецептора 5-HT6 в трансфицированных клетках CHO определяли в анализе связывания радиолиганда в основном по методике, описанной Monsma, F.J. et al., Mol. Pharmacol. (1993) 43, 320-327. Вкратце, гомогенаты клеточных мембран инкубировали в течение 120 минут при 37°C с 2 нМ [3H]-диэтиламидом лизергиновой кислоты (LSD) в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 100 мкМ серотонина. Количественные параметры связывания определяли путем подсчета радиоактивности с помощью сцинтилляционного счетчика. Значения IC50 определяли из стандартных кривых эталонного соединения серотонина. Значения Ki, показанные в таблице 7, получали из значений IC50 по стандартной методике.
Таблица 7
Связывание радиолиганда с сайтом связывания агониста рецептора 5-HT6
Пример Ki (мкМ) Пример Ki (мкМ)
8 0,028 16 0,14
12 0,057 20 0,043
14 0,25 39 0,275
(vii) Оценка влияния на гиперлокомоцию у крыс, вызванную психостимулятроами
Известно, что фенциклидин (PCP) вызывает у людей совокупность поведенческих эффектов, которые по многим характеристикам сходны с шизофренией. Следовательно, противодействие эффектам, вызванным PCP, могло бы послужить доказательством антипсихотической эффективности соединения.
Методики
В этом исследовании использовали самцов крыс CD с массой тела 316-394 г из лаборатории Charles River (Portage, Michigan). Крыс помещали в комнату для тестирования на 60 минут. Затем крыс помещали в камеры для измерения двигательной активности (AccuScan Instruments) на 30 мин, после чего осуществляли i.p. введение соединения примера 115 в дозировках 0,1,3 и 10 мг/кг. Через 30 мин животным подкожно вводили PCP в дозировках 0 или 2 мг/кг. Активность измеряли в общей сложности в течение 150 минут и в течение 90 минут после введения PCP.
Результаты
Как показано на фиг.1, группа, получавшая PCP, продемонстрировала статистически значимую гиперлокомоцию (p<0,01 по сравнению с группой носитель-носитель). Соединение примера 115 в дозировках 1 мг/кг и 10 мг/кг проявило способность значимо ослаблять гиперлокомоцию, вызванную PCP.
(viii) Реакция пассивного избегания у мышей
Было показано, что глутамат играет ключевую роль в нейропластичности, способности к обучению, памяти и нейродегенеративных заболеваниях. Конкретно, известно, что в области CA 1 гиппокампуса, рецепторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) регулируют синаптическую пластичность, долговременное потенцирование (LTP) и процессы обучения и памяти, включая кратковременную и долговременную память. Было показано, что неконкурентный антагонист NMDA - MK-801 - ухудшает память и способность к обучению в различных задачах. Задача по пассивному избеганию включает использование установки с двумя сообщающимися отделениями (Ugo Basile, Collegeville, PA), которая позволяет измерять способность животного запоминать кратковременные неприятные воздействия (электрический удар лапы), и эту задачу считают критерием проверки обучаемости и памяти. (Bitner, R.S., et al. J. Neurosci. 2007, 27(39), 10578-10587). Цель описываемого эксперимента заключалась в тестировании способности агониста 5-HT2C ослаблять ухудшение памяти и познавательной способности, вызванное MK-801, в 24-часовом тесте на пассивное избегание. Противодействие ухудшению познавательной способности, вызванному MK-801, может указывать на потенциальную эффективность при лечении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.
Методики
После 2-часового адаптационного периода мышам CD1 осуществляли i.p. введение тестируемого соединения в дозировке 0, 1, 3, 10 мг/кг. Через 20 мин мышам вводили либо MK-801 в дозировке 0,1 мг/кг (растворенный в 0,3% винной кислоте), либо носитель (Veh, воду). Через 20 минут после введения MK-801 начинали сеанс обучения мышей. Для проведения сеанса обучения мышей помещали в освещенную часть 2-камерного отсека. Фиксировали время задержки перед входом в темную камеру и осуществляли обязательный электрический удар лап мыши (0,3 мА, продолжительностью 1 сек). Мышь извлекали из камеры и возвращали в ее клетку. Через двадцать четыре часа осуществляли тестирование мышей по методике, аналогичной методике в день обучения, без введения препаратов или проведения электрического удара. Регистрировали время задержки перед входом в темную камеру, и это время являлось измеряемой зависимой переменной для оценки способности удерживать в памяти полученный опыт. Если мышь не входила в темную камеру в течение 180 секунд, тест прекращали и мыши присваивали результат 180 секунд.
Результаты:
Однократное введение соединения примера 115 в высокой дозировке 10 мг/кг значимо увеличивало время перехода в темную камеру, по сравнению с группой носитель-MK-801, что указывает на прокогнитивное действие (фиг.2).
(ix) Модель пассивного избегания/импульсивности с 5-ю экспериментами у детенышей крыс со спонтанной гипертензией
Крысы со спонтанной гипертензией (SHR) проявляют большое количество поведенческих особенностей, характерных для синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), включая гиперактивность, ухудшение торможения ответной реакции, ухудшение длительного внимания и ослабление когнитивной функции, по сравнению с контрольными особями того же возраста и пола из числа животных со сходной генетикой или крысами других линий. Однако у взрослых крыс имеется спонтанная гипертензия, которая может препятствовать исследованию поведения. В описываемом исследовании использовали SHR детского возраста, так как детеныши демонстрируют аналогичные особенности поведения, но у них еще не развилась гипертензия. Цель эксперимента заключалась в исследовании эффективности агонистов 5-HT2C у детенышей SHR в модели пассивного избегания в качестве критерия улучшения контроля торможения/уменьшения импульсивности.
Методика:
Детенышам SHR на 21-28 день после рождения за 30 минут до теста подкожно вводили либо носитель, либо соединение примера 115 (1, 3 и 10 мг/кг; растворенное в винной кислоте/PH4-6). В начале тестирования детенышей крыс помещали в светлую камеру 2-камерного отсека с компьютерным управлением. Регистрировали время задержки до входа в соседнюю темную камеру и осуществляли обязательный удар лапы крысы электрическим током (0,1 мА, продолжительностью 1 секунда). Детенышей крыс извлекали из тестового устройства и помещали обратно в их клетки примерно на 1 минуту, и повторяли эксперимент в той же последовательности в общей сложности 5 раз. Зависимой переменной, используемой для анализа данных, являлось общее время задержки перехода в темную камеру в экспериментах со 2-го по 5-й.
Результаты:
Однократное введение соединения примера 115 привело к дозозависимому увеличению времени задержки в обучающих испытаниях 2-5 при всех трех исследованных дозировках по сравнению с носителем (фиг.3). Проведенное исследование показало, что соединение примера 115 улучшило результаты детенышей крыс SHR в модели пассивного избегания/импульсивности с 5-ю экспериментами.
(x) Оценка влияния на гиперлокомоцию у мышей, вызванную психостимуляторами
Как у людей, так и экспериментальных животных амфетамин (AMP) глубоко поражает двигательную активность, сенсомоторную функцию, сон, внимание, агрессивное и сексуальное поведение, способность к обучению и память, оперантное поведение, аппетит и прием пищи. Кроме того, амфетамин вызывает психотические реакции у нормальных индивидуумов и усиливает симптомы шизофрении у пациентов. Считается, что несколько характерных типов поведения экспериментальных животных являются аналогами амфетаминовых психозов. Например, считается, что вызванная амфетамином гиперактивность у грызунов является моделью психотических симптомов шизофрении. Отмена этих типов поведения служит для предсказания потенциальной антипсихотической активности препаратов в доклинических исследованиях.
Известно, что фенциклидин (PCP) вызывает у людей совокупность поведенческих эффектов, которые по многим характеристикам сходны с шизофренией. Следовательно, противодействие эффектам PCP могло бы служить доказательством антипсихотического действия соединения.
Животные
Самцов мышей NMRI (в возрасте 5 недель, Janvier, France) или мышей C57BL/6J (в возрасте 6 недель, Janvier, France) поселяли группами и давали неограниченный доступ к пище и воде. Животных содержали в условиях 12-часового цикла свет/темнота, причем период включения света продолжался с 05:30 до 17:30. Все тесты производили между 07:00 и 13:00 часами. Все методики экспериментов получили одобрение Институционального Комитета по содержанию и использованию животных Abbott (США) или Службы защиты прав животных (Германия) и проводились в соответствии указаниями Национального института здоровья по уходу и использованию лабораторных животных и действующими национальными законами, в вивариях, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации содержания лабораторных животных.
Методики
В день эксперимента животных переносили из вивария в комнату для экспериментов и давали акклиматизироваться в течение по меньшей мере 30 минут. Затем животных помещали в тестовые клетки для адаптации в течение 60 минут. После этого животным осуществляли i.p. инъекцию тестируемых соединений и возвращали назад в клетки для тестирования. Через 30 минут мышам осуществляли инъекцию d-амфетамина (2,0 мг/кг, AMP, Sigma, #A5880, sc) или фенциклидина (2,0 мг/кг, PCP, Sigma, #P3029, sc) Sigma и возвращали в клетки для тестирования на 90 минут. Каждая группа состояла из 8-10 животных. Данные регистрировали с помощью системы световых пучков Cage rack Photobeam system (SDI, San Diego Instruments, CA). Данными для анализа являлись мелкие движения, перемещения и общие движения (мелкие движения + перемещения). Данные анализировали с помощью одно- или двухфакторного непараметрического дисперсионного анализа ANOVA с последующим применением post hoc критериев Даннета и Тьюки.
Результаты
Соединение примера 44 значимо и дозозависимым образом (введение × время взаимодействия F(3,26)=1,47, p<0,01) ослабляло гиперактивность мышей, вызванную PCP, не оказывая влияния на спонтанную активность (Фиг.4A и 4B).
Соединение примера 106 умеренно и дозозависимым образом (введение × время взаимодействия F(3,29)=1,48, p<0,01) ослабляло гиперактивность мышей, вызванную AMP, не оказывая влияния на спонтанную активность (Фиг.5A и 5B).
Соединение примера 115 значимо и дозозависимым образом (введение × время взаимодействия F(3,29)=2,65, p<0,001) ослабляло гиперактивность мышей, вызванную AMP, не оказывая влияния на спонтанную активность (Фиг.6A и 6B).
Соединение примера 158 значимо и дозозависимым образом (введение × время взаимодействия F(3,29)=9,51, p<0,0001) ослабляло вызванную AMP гиперактивность мышей (Фиг.7A и 7B).
Соединение примера 225 умеренно ослабляло гиперактивность мышей, вызванную AMP, не оказывая влияния на спонтанную активность (Фиг.8A и 8B).
(xi) Оценка влияния на реакцию обусловленного избегания у крыс
Было найдено, что антипсихотические средства обладают необычной способностью селективно подавлять реакцию обусловленного избегания (CAR) у крыс. Тот факт, что антипсихотические средства обладают необычной способностью селективно подавлять CAR поведение, дает возможность использовать тест CAR в качестве средства скрининга новых соединений, являющихся потенциальными антипсихотическими средствами. Было показано, что все клинически эффективные антипсихотические препараты (типические или атипические) селективно подавляют CAR.
Животные
Самцов крыс Wistar (в возрасте 9-11 недель, Charles River, Germany) поселяли парами и обеспечивали беспрепятственный доступ к пище и воде. Животных содержали в условиях 12-часового цикла свет/темнота, причем свет включали в период с 05:30 до 17:30. Все тесты проводили в период между 07:00 до 13:00 часами. Все методики экспериментов получили одобрение Институционального Комитета по содержанию и использованию животных Abbott (США) или Службы защиты прав животных (Германия) и проводились в соответствии указаниями Национального института здоровья по уходу и использованию лабораторных животных и действующими национальными законами, в вивариях, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации содержания лабораторных животных.
Методики
На крыс Wistar действовали обуславливающим стимулом (CS) (звуком с частотой 2,9 КГц продолжительностью 10 секунд), который являлся сигналом для животного, что ему следует переместиться в другую камеру, чтобы избежать следующего сразу за сигналом электрического удара ступней US (0,5 мА, 10 секунд, звук продолжается во время осуществления электрического удара). После начала электрического удара животное по-прежнему может избавиться от него путем перемещения в другую камеру. Каждый сеанс ограничен максимум 40 экспериментами (промежуток между экспериментами 10-90 секунд). Как правило, животные быстро обучаются менять камеру под действием обуславливающего стимула и, таким образом, избегать последующих ударов. Различали следующие типы реакции:
реакция избегания = перемещение в другую камеру в течение 10 секунд подачи сигнала;
реакция бегства = перемещение в другую камеру между 10-20 секундами с начала подачи сигнала;
отсутствие реакции = перемещение после прекращения звукового сигнала и подачи напряжения или отсутствие перемещения.
Животных обучали в течение 2 недель, по одному сеансу в день, или до тех пор, пока в течение по меньшей мере 3 дней не удавалось добиться устойчивого результата 75% избеганий (=30 избеганий в 40 экспериментах). При проведении сеансов тестирования (= пары CS-эл. удар) животным предварительно вводили тестируемое соединение или носитель за 30 минут до начала сеанса.
Результаты
Соединение примера 115 значимо подавляло реакцию обусловленного избегания у крыс (p<0,05), не влияя на число случаев отсутствия реакции, и это показывает, что наблюдаемый результат не связан с седативным действием или экстрапирамидальными побочными эффектами (Фиг. 9A: реакции избегания; Фиг.9B реакции бегства; Фиг.9C отсутствие реакции).
Соединение примера 158 значимо подавляло реакцию обусловленного избегания у крыс (p<0,01), не влияя на число случаев отсутствия реакции, и это показывает, что наблюдаемый результат не связан с седативным действием или экстрапирамидальными побочными эффектами (Фиг. 10A: реакции избегания; Фиг.10B реакции бегства; Фиг.10C отсутствие реакции).
d. Способы применения соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами рецептора 5-HT2C или рецептора 5-HT6, или модуляторами обоих рецепторов 5-HT2C и 5-HT6. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I) являются агонистами и частичными агонистами рецептора 5-HT2C или антагонистами рецептора 5-HT6. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) являются агонистами и частичными агонистами рецептора 5-HT2C и, кроме того, антагонистами рецептора 5-HT6. Поэтому соединения по настоящему изобретению представляют интерес для профилактики или лечения болезненных состояний, связанных с одним из рецепторов 5-HT2C или 5-HT6, или обоими указанными рецепторами. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения упомянутых болезненных состояний у субъекта, которому необходимо такое лечение. Субъект, нуждающийся в лечении, может быть млекопитающим, например, но не ограничиваясь этим, человеком.
В одном из аспектов болезненное состояние представляет собой когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания и гиперактивности, личностные расстройства, аффективные расстройства, расстройства движения или моторики, мигрень, расстройства сна, расстройства пищевого поведения, желудочно-кишечные расстройства, заболевания, связанные с нейродегенерацией, болезненные пристрастия, ожирение, диабет, псориаз или глазную гипертензию. Примерами когнитивных нарушений являются дефицит памяти, познавательной способности и способности к обучению, болезнь Альцгеймера, возрастное снижение когнитивных способностей и незначительное ухудшение когнитивных способностей, или любая комбинация перечисленных нарушений. Примерами личностных расстройства являются шизофрения и нарушение когнитивных способностей, связанное с шизофренией. Примерами аффективных расстройств являются депрессия, тревожность, биполярное расстройство и обсессивно-компульсивные расстройства или любая комбинация перечисленных расстройств. Примерами расстройств движения или моторики являются болезнь Паркинсона и эпилепсия. Примерами расстройств пищевого поведения являются анорексия и булимия. Примером желудочно-кишечных расстройств является синдром раздраженного кишечника. Примерами заболеваний, связанных с нейродегенерацией, являются инсульт, травма спины или головы и повреждения головы.
В некоторых вариантах осуществления болезненное состояние представляет собой болевое состояние, включая ноцицептивную боль, невропатическую боль или их комбинацию. Эти болевые состояния или расстройства могут включать, не ограничиваясь этим, послеоперационную боль, боль при остеоартрите, боль при воспалении, боль при ревматоидном артрите, скелетно-мышечную боль, боль от ожога (включая солнечный ожог), глазную боль, боль, связанную с заболеваниями зубов (например, с кариесом зубов или гингивитом), послеродовую боль, перелом костей, герпес, ВИЧ, травматическое поражение нервов, инсульт, постишемию, фибромиалгию, симпатическую рефлекторную дистрофию, комплексный региональный болевой синдром, травмы спинного мозга, ишиас, фантомную боль в утраченной конечности, диабетическую невропатию, гипералгезию и рак. В некоторых других вариантах осуществления болезненное состояние представляет собой нарушение деятельности мочевого пузыря, включая недержание мочи.
В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактики (развития) болезненного состояния, например когнитивного нарушения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, боли, недержания мочи, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных пристрастий, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии. В настоящей заявке термин «профилактика» или «предупреждение» болезненного состояния, например когнитивного нарушения, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных пристрастий, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии, путем введения любого из соединений, описанных в тексте заявки, означает, что после введения указанного соединения не развиваются выявляемые физические характеристики или симптомы заболевания или состояния. Конкретно, способ по настоящему изобретению включает введение субъекту (например, млекопитающему, такому как человек) при необходимости его лечения терапевтически эффективного количества любого из соединений, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. В качестве альтернативы, указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных в заявке соединений или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного лекарственного средства, улучшающего когнитивную деятельность.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения прогрессирования (например, ухудшения) болезненного состояния, например когнитивного расстройства, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, боли, недержания мочи, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных пристрастий, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии. Этот способ включает введение субъекту (например, млекопитающему, такому как человек), которому необходимо лечение, терапевтически эффективного количества любого из соединений, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. В качестве альтернативы, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений, описанных в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли.
Существует несколько групп фактов, позволяющих предположить, что агонисты или частичные агонисты рецептора 5-HT2C могли бы иметь терапевтическое применение при целом ряде заболеваний, расстройств и состояний.
Нокаутированные мышиные модели, у которых отсутствует рецептор 5-HT2C, демонстрируют гиперфагию, ожирение и в большей степени предрасположены к припадкам и скоропостижной смерти [Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]. Кроме того, они демонстрируют поведение, напоминающее компульсивное [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys Behav. 78:641-649], гиперчувствительность к повторяющемуся стрессу [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys Behav. 79:217-226], бессонницу [Frank MG, Stryker MP, Tecott LH (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], гиперактивность и лекарственную зависимость [Rocha BA, Goulding EH, O'Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22:10039-10045].
5-HT2C необычен среди других рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), в том отношении, что его пре-мРНК является субстратом для модификации оснований путем гидролитического деаминирования аденозина с образованием инозинов. Пять аденозиновых фрагментов, расположенных в последовательности, предположительно кодирующей второй внутриклеточный домен, могут превращаться в инозиновые фрагменты. Эта корректировка может менять кодирующий потенциал триплетных кодонов и допускает образование большого числа различных изоформ рецептора. Было показано, что измененные изоформы рецептора обладают пониженной способностью взаимодействовать с G-белками в отсутствие стимулирующего действия агонистов [Werry TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23].
Измененные изоформы 5-HT2C с пониженной функцией в значительном количестве экспрессируются в мозгу жертв суицида в состоянии депрессии [Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172] и у крыс, обученных беспомощности (традиционной животной модели депрессии) [Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model depression. Neurosci. Res. 53:69-76], что позволяет предположить наличие взаимосвязи между функцией 5-HT2C и депрессией. Кроме того, существует взаимосвязь измененных изоформ 5-HT2C с пространственной памятью [Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186-197]. Кроме того, полностью измененные изоформы человеческого рецептора 5-HT2C демонстрируют очень существенное понижение чувствительности к диэтиламиду лизергиновой кислоты (LSD) и к атипическим антипсихотическим средствам клозапину и локсапину, что позволяет сделать предположение о возможной роли рецептора в этиологии и фармакологии шизофрении [Niswender CM, Herrick-Davis K, Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emerson RB, Sanders-Bush E (2001), RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478-491].
В настоящее время доступность мощных и селективных агонистов рецептора 5-HT2C дает возможность непосредственно исследовать действие агонистов 5-HT2C и их терапевтический потенциал. Исследования последних лет продемонстрировали, что действие селективных агонистов 5-HT2C уменьшает потребление пищи и набор массы тела у нормальных и тучных крыс [Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869].
Кроме того, селективные агонисты рецептора 5-HT2C проявляют антидепрессивное действие в животных моделях депрессии, сравнимое с действием SSRI, но при существенно более быстром начале действия и при наличии терапевтического окна, которое позволяет избежать сексуальных расстройств, вызванных антидепрессантом. Эти агонисты эффективны также в животных моделях компульсивного поведения, например при регулярной индуцированной полидипсии, и, кроме того, они снижают гиперактивность и агрессию у грызунов [Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126.].
Однократное или регулярное введение агонистов 5-HT2C снижает частоту импульсов дофаминовых нейронов вентральной области покрышки мозга, но не дофаминовых нейронов черной субстанции. Кроме того, агонисты 5-HT2C снижают уровни дофамина в прилежащем ядре, но не в стриатуме (области мозга, которая в наибольшей степени связана с экстрапирамидальными побочными эффектами) [Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E. (1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195-1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E. (2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin 2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53-61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]. Поэтому ожидается, что агонисты рецептора 5-HT2C будут селективно снижать уровни дофамина в мезолимбической системе, не влияя на нигростриальные пути передачи сигнала, что позволит избежать EPS (экстрапирамидальных) побочных эффектов типичных антипсихотических препаратов. Было показано, что некоторые агонисты рецептора 5-HT2C проявляют антипсихотическую активность в животных моделях шизофрении без EPS, на основе отсутствия эффекта при каталепсии [Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]. Антипсихотическая активность агонистов рецептора 5-HT2C без EPS в сочетании с их благоприятным действием при аффективных расстройствах и когнитивных нарушениях, а также с эффективностью против ожирения, делает агонистов рецептора 5-HT2C уникальным средством лечения шизофрении [Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177.].
Кроме того, модулирование рецепторов 5-HT2C имеет место при эпилепсии [Isaac M (2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59-67], псориазе [Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs - a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:251-525], болезни Паркинсона и родственных двигательных расстройствах [Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], поведенческих расстройствах [Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228], тревожности [Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008), 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79], мигрени [Leone M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussone G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2 (Suppl.1): S43-S46], болезни Альцгеймера [Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140], боли и травмы спинного мозга [Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res., 1112:159-168], сексуальных расстройствах [Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonergic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K, Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S, Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320], отказе от курения [Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83], зависимости от психостимуляторов [Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46] и глазной гипертензии [Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a potent, selective and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J. Ocul Pharmacol Ther. 23:1-13].
Далее, модулирование 5-HT может найти применение в лечении боли, как невропатической, так и ноцицептивной, см., например, опубликованную заявку на патент США US 2007/0225277 Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5-HT) 5-HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656.
Модулирование рецепторов 5-HT2 может оказаться полезным при лечении состояний, связанных с деятельностью мочевого пузыря, в частности недержания мочи [Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5-HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356]. В частности, было показано, что при лечении недержания мочи применимы соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении 5-HT2C, см., например, опубликованные заявки на патент США US 2008/0146583 и US 2007/0225274.
Благодаря своему профилю связывания, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения заболеваний, которые реагируют на лиганды рецептора 5-HT6 (или которые восприимчивы к лечению лигандами рецептора 5-HT6), т.е. они эффективны для лечения таких медицинских расстройств или заболеваний, при которых воздействие на рецепторы 5-HT6 (модулирование) ведет к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами таких заболеваний являются расстройства или болезни центральной нервной системы.
Имеется в виду, что термин «расстройства или заболевания центральной нервной системы» означает расстройства, которые поражают спинной мозг и, в частности, головной мозг. В рамках настоящего изобретения термин «расстройство» означает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, считаются патологическими состояниями или функциями и которые могут проявляться в форме конкретных признаков, симптомов и/или нарушений. Хотя лечение по настоящему изобретению может быть направлено на индивидуальные расстройства, т.е. аномалии или патологические состояния, но, кроме того, возможно одновременное присутствие нескольких аномалий, которые могут быть причинно связаны друг с другом, объединяясь в характерные комбинации, т.е. синдромы, которые можно лечить согласно настоящему изобретению.
Расстройства, которые могут подвергаться лечению по настоящему изобретению, представляют собой, в частности, расстройства, которые восприимчивы к модулированию рецептора 5-HT6. Они включают когнитивные нарушения, например дефицит памяти, познавательной способности и способности к обучению, в том числе связанные с болезнью Альцгеймера, возрастное уменьшение когнитивных способностей и незначительное ухудшение когнитивных способностей, синдром дефицита внимания/гиперактивности, личностные расстройства, например шизофрению, в частности когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, например депрессию, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства движения или моторики, например болезнь Паркинсона и эпилепсию, мигрень, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), расстройства пищевого поведения, например анорексию и булимию, некоторые желудочно-кишечные расстойства, например синдром раздраженного кишечника, заболевания, связанные с нейродегенерацией, например инсульт, травму спины или головы и повреждения головы, например гидроцефалию, зависимость от наркотиков и ожирение.
Болезненные пристрастия включают психиатрические расстройства и поведенческие нарушения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, например фармацевтическими препаратами или наркотиками, а также другие болезненные пристрастия, например пристрастие к играм (импульсивные расстройства контроля над собой, не классифицированные в литературе). Примерами веществ, вызывающих пагубное пристрастие, являются опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, взаимодействующие с комплексом хлоридных каналов GABA, седативные средства, снотворные и транквилизаторы, например бензодиазепины; LSD; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, например 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамины и амфетаминоподобные вещества, например метилфенидат, а также прочие стимуляторы, в том числе кофеин. Наиболее важными веществами, вызывающими пагубные пристрастия, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.
Что касается лечения болезненных пристрастий, особое предпочтение отдается таким соединениям формулы (I) по настоящему изобретению, которые сами по себе не обладают каким-либо психотропным действием. Эти вещества можно выявить с помощью тестов на крысах, которые после введения соединений по настоящему изобретению сокращают самостоятельное потребление психотропных веществ, например кокаина.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению подходят для лечения расстройств, причиной которых, по меньшей мере частично, может служить аномальная активность рецепторов 5-HT6.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения лечение, в частности, направлено, на такие расстройства, на которые можно оказать влияние, в смысле целесообразного медицинского лечения, путем связывания предпочтительно экзогенно введенных соединений (лигандов) с рецепторами 5-HT6.
Заболевания, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, т.е. описанные выше состояния изменяются с течением времени; как правило, их тяжесть увеличивается, и состояния могут накладываться друг на друга, или могут появляться другие состояния, помимо уже существующих.
Соединения формулы (I) могут применяться для лечения широкого круга признаков, симптомов и/или нарушений, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, для лечения упомянутых выше состояний. Эти признаки, симптомы и/или нарушения включают, например, нарушение взаимосвязи с реальностью, недостаток понимания и способности удовлетворять общепринятым общественным нормам или требованиям, выдвигаемым жизнью, изменения темперамента, изменения в индивидуальной мотивации, например чувства голода, сна, жажды и т.д. и в настроении, нарушение способности наблюдать и комбинировать, изменения личности, в частности, эмоциональную неустойчивость, галлюцинации, нарушения эго, отвлеченность, психическую двойственность, аутизм, деперсонализацию и ложное восприятие, бредовые идеи, бубнящую речь, недостаток синкинезии, неуверенную походку, деформированное положение туловища и конечностей, тремор, бедность мимики, монотонную речь, депрессию, апатию, подавленную непосредственность и решительность, ослабленную ассоциативную способность, тревожность, нервное возбуждение, заикание, социальные фобии, панические нарушения, абстинентный синдром в сочетании с зависимостью, маниформные синдромы, состояния возбуждения и спутанности, дисфорию, дискинетические синдромы и тиковые расстройства, например хорею Гентингтона и синдром Жиль де ля Туретта, синдромы вертиго, например периферическое позиционное, вращательное и колебательное головокружение, меланхолию, истерию, ипохондрию и т.п.
В рамках настоящего изобретения термин «лечение» включает также предупреждающее лечение (профилактику), в частности профилактику рецидивов или фазовую профилактику, а также лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или нарушений. Лечение может быть ориентировано на симптомы, например, заключаться в подавлении симптомов. Лечение может осуществляться на протяжении кратковременного периода, может быть рассчитано на среднюю длительность или может являться долговременным лечением, например в контексте поддерживающей терапии.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно, для лечения когнитивных нарушений и, в частности, для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией или с болезнью Альцгеймера.
Согласно другому аспекту изобретения соединения формулы (I) особенно подходят для лечения болезненных пристрастий, вызванных, например, злоупотреблением психотропными веществами, такими как фармацевтические средства, наркотики, никотин или алкоголь, включая связанные с этими пристрастиями психотические расстройства и нарушения поведения.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения соединения формулы (I) конкретно подходят для лечения расстройств, связанных с питанием, например ожирения, а также связанных с ним заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, расстройства пищеварения, заболевания дыхательных путей, рак или диабет 2 типа.
Что касается лечения, применение описанных в изобретении соединений происходит согласно предложенному способу. В этом способе эффективное количество одного или нескольких соединений, как правило в составе препаратов, полученных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводят подвергаемому лечению индивидууму, предпочтительно млекопитающему, в частности человеку, продуктивному животному или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно проводиться зависит от индивидуального случая и требует врачебного освидетельствования (постановки диагноза) при котором принимаются во внимание имеющиеся признаки, симптомы и/или нарушения, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или нарушений и другие факторы.
Фактическое содержание действующих ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению можно менять, с тем, чтобы получить такое количество действующего соединения(ий), которое эффективно для достижения желаемой терапевтической реакции у конкретного субъекта (например, млекопитающего, предпочтительно человека (пациента)), композиции и пути введения. Выбранная дозировка будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, конкретного состояния, подвергаемого лечению, и его тяжести, а также от медицинской истории пациента. Однако в пределах компетенции специалиста в данной области техники начать введение соединений с дозировки меньше необходимой для достижения желаемого терапевтического эффекта и затем постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить субъекту в виде фармацевтических композиций, включающих указанное соединение в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Фраза «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению означает количество соединения, достаточное для лечения расстройства при разумном соотношении польза/риск, применимом для любого медицинского лечения. Однако следует понимать, что решение о применяемой дневной дозе соединений и композиций по настоящему изобретению должен принимать лечащий врач в рамках обоснованного медицинского решения. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая расстройство, подвергаемое лечению, и его тяжесть; активности конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона питания пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного применяемого соединения; продолжительности лечения; препаратов, используемых в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением; а также подобных факторов, хорошо известных в медицине. Например, в пределах компетенции специалиста в области медицины начать введение соединения с дозировки меньше необходимой для достижения желаемого терапевтического эффекта и затем постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта.
Общая дневная доза соединений по настоящему изобретению, вводимых субъекту (а именно млекопитающему, например человеку), находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела. Более предпочтительно, дозировка может находиться в пределах от примерно 0,01 мг/кг массы тела до примерно 30 мг/кг массы тела. Если это желательно, эффективную дневную дозу для введения можно разделить на несколько доз. Поэтому дозированные композиции могут включать эти количества или их дольные части, составляющие дневную дозу.
e. Фармацевтические композиции
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединения по настоящему изобретению, которые могут входить в их состав наряду по меньшей мере с одним нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, самих по себе или в комбинации с одним или несколькими соединениями, которые не являются соединениями по настоящему изобретению. Примеры одного или нескольких соединений, которые можно скомбинировать в фармацевтических композициях с соединениями по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь этим, одно или несколько лекарственных средств, улучшающих когнитивную функцию.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться субъекту (например, млекопитающему, такому как человек) перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в форме порошков, мазей или капель), буккально или в форме орального или назального спрея. Термин «парентерально» в настоящем описании относится к путям введения, которые включают внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные, интрастернальные, подкожные и интраартикулярные инъекции и инфузии.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» в настоящей заявке означает нетоксичный инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательный ингредиент любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, являются сахара, например, но не ограничиваясь этим, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например, но не ограничиваясь этим, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например, но не ограничиваясь этим, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, например, но не ограничиваясь этим, масло какао и воски для суппозиториев; масла, например, но не ограничиваясь этим, масло арахиса, масло хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузноре масло и соевое масло; гликоли, например пропиленгликоль; сложные эфиры, например, но не ограничиваясь этим, этилолеат и этиллаурат; агар; буферирующие агенты, например, но не ограничиваясь этим, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие средства, например, но не ограничиваясь этим, лаурилсульфат натрия и стеарат магния, кроме того, в композиции, по усмотрению ее составителя, могут также присутствовать красящие средства, средства, способствующие высвобождениею, покрывающие средства, подсластители, вкусоароматические средства и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентеральных инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для воспроизведения стерильных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей, включают воду, этанол, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), растительные масла (например, оливковое масло), подходящие для инъекций органические сложные эфиры (например, этилолеат) и их подходящие смеси. Необходимую текучесть или сыпучесть можно поддерживать, например, применением покрывающих материалов, таких как лецитин, сохранением необходимого размера частиц в случае дисперсий и применением ПАВ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, например консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение развития микроорганизмов может быть обеспечено включением в состав различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Кроме того, может быть желательно включение в состав изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированной абсорбции инъецируемых фармацевтических форм можно добиться путем включения в состав агентов, которые замедляют абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
В некоторых случаях для продления действия лекарственного средства желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно добиться применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В качестве альтернативы замедленная абсорбция лекарственного средства при парентеральном введении лекарственной формы достигается растворением или суспендированием действующего средства в масляном носителе.
Инъецируемые формы пролонгированного действия получают микроинкапсулированием лекарственного средства в матрице из биоразрушаемого полимера, например полилактида-полигликолида. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного применяемого полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы пролонгированного действия получают также включением лекарственного средства в липосомы и микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Составы для инъекций можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтры, удерживающие бактерии, или включением стерилизующих агентов в составы в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или других пригодных для инъекций стерильных средах непосредственно перед применением.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых дозированных формах действующее соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, например цитратом натрия или дикальцийфосфатом и/или a) наполнителями или средствами для увеличения объема, например крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой; b) связующими веществами, например карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и гуммиарабиком; c) увлажняющими средствами, например глицерином; d) дезинтегрирующими средствами, например агар-агаром, карбонатом кальция, крахмалом картофеля или маниока, альгиновой кислотой, некоторыми силикатами и карбонатом натрия; e) агентами, замедляющими растворение, например парафином; f) ускорителями абсорбции, например четвертичными аммониевыми соединениями; g) смачивающими агентами, например цетиловым спиртом и моностеаратом глицерина; h) абсорбентами, например каолином и бентонитовой глиной и i) смазывающими средствами, например тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также включать буферирующие агенты.
Твердые композиции аналогичного типа могут применяться в качестве наполнителей мягких и твердых заполненных желатиновых капсул, при этом используются такие носители, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и т.п.
На твердые дозированные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы можно наносить покрытия и оболочки, например кишечные покрытия и другие виды покрытий, хорошо известные в технике изготовления фармацевтических препаратов. Эти покрытия необязательно могут включать агенты, придающие непрозрачность, и, кроме того, могут иметь состав, позволяющий высвобождать действующий ингредиент(ы) только или преимущественно в определенных частях кишечного тракта, необязательно, в течение продолжительного времени. Примерами подходящих для применения композиций, в которые можно заключать действующие ингредиенты, включают полимерные вещества и воски.
Если это приемлемо, действующие соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме вместе с одним или несколькими из упомянутых выше носителей.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо действующих соединений, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в технике, например воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси.
Помимо инретных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, например смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические добавки и отдушки.
В суспензиях, помимо действующих компонентов, могут содержаться суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые можно изготовить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими носителями, например маслом какао, полиэтиленгликолем или воском для суппозиториев, которые являются твердыми веществами при комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают действующее соединение.
Кроме этого, соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме липосом. Как известно в технике, липосомы обычно получают из фосфолипидов и других липидных веществ. Липосомы образованы одно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Могут применяться любые нетоксичные, физиологически приемлемые и метаболизируемые липиды, способные образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в форме липосом могут содержать, помимо соединения по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.п. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), применяемые по отдельности или вместе.
Способы получения липосом хорошо известны в технике. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 и далее.
Дозированные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази и формы для ингаляции. Действующее соединение можно смешать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферными составами или пропеллентами. Глазные составы, глазные мази, порошки и растворы также считаются входящими в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот. Фраза «фармацевтически приемлемая соль» означает такие соли, которые согласно обоснованному суждению медицины подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных, не проявляя неприемлемой токсичности, не вызывая раздражения, аллергической реакции и т.п., и характеризуются разумным соотношением польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в технике. Например, S.M. Berge и соавторы подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 и далее). Такие соли можно получать in situ при окончательном выделении и очистке соединений по настоящему изобретению, или отдельно, взаимодействием свободного основания с подходящей органической кислотой. Типовые кислотно-аддитивные соли включают, не ограничиваясь этим, ацетаты, адипаты, альгинаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты (изотионаты), лактаты, малаты, малеаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, пальмитоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, фосфаты, глутаматы, бикарбонаты, п-толуолсульфонаты и ундеканоаты. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, например, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как, но не ограничиваясь этим, децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды; арилалкилгалогениды, например бензил и фенетилбромиды и другие. За счет этого можно получить водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Примеры кислот, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, 4-метилбензолсульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Основно-аддитивные соли можно получать in situ во время окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению, при взаимодействии фрагмента, содержащего карбоксильную группу, с подходящими основаниями, например, но не ограничиваясь этим, гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком, или с первичными, вторичными или третичными аминами. Фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь этим, соли, содержащие катионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, но не ограничиваясь перечисленным, соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п., а также нетоксичные катионы четвертичного аммония и аминов, в т.ч. аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний, этиламмоний и т.п. Другие типовые органические амины, применимые для образования основно-аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т.п.
Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» или «пролекарство» в настоящем описании относится к таким пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые, согласно обоснованному суждению медицины, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не проявляя неприемлемой токсичности, не вызывая раздражения, аллергической реакции и т.п., характеризуются разумным соотношением польза/риск и эффективны для намеченного применения.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения по настоящему изобретению, полученные синтетическим путем, или образовавшиеся при биопревращении пролекарства in vivo.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах, включая формы гидратов, например полугидратов. Как правило, сольватированные формы, включающие фармацевтически приемлемые растворители, например, в числе прочих, воду и этанол, для целей настоящего изобретения эквивалентны несольватированным формам.
f. Общее описание способов синтеза
Настоящее изобретение охватывает соединения по настоящему изобретению, которые либо получены синтетическим путем, либо образовались в результате метаболических процессов. Получение соединений в результате метаболических процессов включает процессы, которые либо протекают в организме человека или животного (in vivo), либо проходят in vitro.
Соединения по настоящему изобретению можно получать целым рядом способов, хорошо известных для получения соединений этого класса. Например, соединения по настоящему изобретению, в которых группы A и G1 имеют значения, раскрытые в разделе «сущность изобретения», если не указано иное, можно синтезировать, как показано на схемах 1-25.
Сокращения, которые использованы в приведенном ниже описании и схемах, имеют следующий смысл: Ac означает ацетил; Ac2O означает уксусный ангидрид; Bn означает бензил; Boc означает трет-бутоксикарбонил; Boc2O означает ди-трет-бутилдикарбонат; Bu означает бутил; t-Bu означает трет-бутил; (CH2O)p означает параформальдегид; DMAP означает 4-(диметиламино)пиридин; Et означает этил; EtOH означает этанол; HOAc означает уксусную кислоту; KOtBu означает трет-бутоксид калия; LDA означает диизопропиламид лития; MP-BH3CN означает макропористую цианоборгидридную смолу; NEt3 означает триэтиламин; OAc означает ацетат; Ph означает фенил; TBAF означает фторид тетрабутиламмония; TBS означает трет-бутилдиметилсилил; TBTU означает тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; TFA означает трифторуксусную кислоту; и Ts означает п-толуолсульфонил.
Схема 1
Figure 00000021
Как показано на схеме 1, соединения формул (1-4) и (1-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно получать из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) можно обработать (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрилом в растворителе, например в толуоле при нагревании, с получением соединений формулы (1-2). Соединения формулы (1-2) можно ввести во взаимодействие с N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты, в растворителе, например дихлорметане при температуре окружающей среды, с получением соединений формулы (1-3). Соединения формулы (1-3) можно восстановить водородом в присутствии никеля Ренея в смеси аммиака с метанолом, получая соединения формулы (1-4). В ряде случаев промежуточный амин не претерпевает циклизации. В этом случае соединения формулы (1-4) образуются при обработке основанием, например метоксидом натрия в метаноле, необязательно при нагревании. Бензильный фрагмент соединений формулы (1-4) можно удалить каталитическим гидрированием в присутствии гидроксида палладия(II) на угле, необязательно при нагревании, в таком растворителе, как метанол, с получением соединений формулы (1-5). В качестве альтернативы, соединения формулы (1-4) можно превратить в соединения формулы (1-5) способом гидрирования с переносом водорода, используя 1,4-циклогексадиен или формиат аммония в присутствии катализатора, например, 10% палладия-на-угле в присутствии уксусной кислоты и в растворителе, например этаноле, необязательно при нагревании.
Схема 2
Figure 00000022
Как показано на схеме 2, соединения формулы (1-1), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (2-1). Соответственно, ангидриды формулы (2-1) можно обработать алкоксидом, например метоксидом натрия в метаноле при температуре окружающей среды или близкой к ней температуре, получая после подкисления реакционной смеси соединения формулы (2-2). Соединения формулы (2-2) превращают в соответствующие хлорангидриды (2-3) обработкой оксалилхлоридом или тионилхлоридом в таком растворителе, как дихлорметан, в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида. После этого хлорангидридный фрагмент можно селективно восстановить таким реагентом, как литий три-трет-бутоксиалюминий гидрид в таком растворителе, как диглим, начиная реакцию при -70°C и затем постепенно повышая температуру реакционной смеси до комнатной, с получением соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) можно использовать, как показано на схеме 1.
Схема 3
Figure 00000023
Как показано на схеме 3, соединения формулы (3-2), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (3-1). Соединения формулы (3-1) можно ввести во взаимодействие с акрилонитрилом в присутствии катализатора, например ацетата палладия(II), лиганда, например три(о-толил)фосфина, и основания, например ацетата натрия, в растворителе, например N,N-диметилформамиде, при нагревании до 120-135°C в течение 15-60 часов с получением соединений формулы (3-2). Альтернативные условия получения соединений формулы (3-2) из (3-1) включают взаимодействие соединений формулы (3-1) с акрилонитрилом в присутствии катализатора, например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), лиганда, например три-трет-бутилфосфина или тетрафторбората три-трет-бутилфосфония, и основания, например N,N-дициклогексилметиламина, в растворителе, например 1,4-диоксане, при нагревании от 40 до 80°C в течение 1-5 часов в атмосфере азота. Атом йода или трифторметансульфонатная группа может быть заменена в соединениях формулы (3-1) на атом брома. Соединения формулы (3-2) можно использовать в схеме 1 вместо соединений формулы (1-2).
Схема 4
Figure 00000024
Как показано на схеме 4, соединения формул (4-4) и (4-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (4-1). Соединения формулы (4-1) можно обработать (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфораном в растворителе, например толуоле, при нагревании, с получением соединений формулы (4-2). Соединения формулы (4-2) можно ввести во взаимодействие с N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты, в растворителе, например дихлорметане, при температуре окружающей среды, с получением соединений формулы (4-3). Соединения формулы (4-3) можно восстановить водородом в присутствии никеля Ренея в смеси аммиака с метанолом, получая соединения формулы (4-4). Бензильный фрагмент соединений формулы (4-4) можно удалить каталитическим гидрированием в присутствии гидроксида палладия(II)-на-угле, необязательно при нагревании, в растворителе, например метаноле, с получением соединений формулы (4-5).
Схема 5
Figure 00000025
Как показано на схеме 5, соединения формул (5-1), (5-2), (5-3) и (5-4), которые представляют собой соединения формулы (I), где A и G1 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (1-4). Соединения формулы (1-4) можно обработать комплексом борана и тетрагидрофурана в тетрагидрофуране при нагревании с получением соединений формулы (5-1). В качестве альтернативы, соединения формулы (1-4) можно обработать литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране, начиная реакцию при -78°C с последующим повышением температуры до комнатной, с получением соединений формулы (5-1). Соединения формулы (5-1) можно ввести в реакцию с сульфонилхлоридами формулы G1-SO2Cl в присутствии основания, например пиридина, в растворителе, например дихлорметане, в течение 8-24 часов при комнатной температуре, получая соединения формулы (5-2). В качестве альтернативы, соединения формулы (5-1) можно ввести в реакцию с сульфонилхлоридами формулы G1-SO2Cl в присутствии основания, например триэтиламина, в смеси растворителей, например дихлорметана и N,N-диметилформамида, в течение 8-24 часов при комнатной температуре, получая соединения формулы (5-2). Затем бензильную группу соединений формулы (5-2) можно удалить восстановлением водородом (30 фунтов/кв.дюйм) в присутствии катализатора, например гидроксида палладия, в растворителе, например трифторэтаноле, в течение 24-48 часов при комнатной температуре с получением соединений формулы (5-3). После этого соединения формулы (5-3) можно подвергнуть восстановительному аминированию с получением соединений формулы (5-4), путем взаимодействия с альдегидами формулы G1-CHO в присутствии макропористой цианоборгидридной смолы или цианоборгидрида натрия и уксусной кислоты в растворителе, например метаноле или этаноле, при комнатной температуре в течение 8-24 часов.
Схема 6
Figure 00000026
Как показано на схеме 6, соединения формулы (1-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (1-4) альтернативным способом. На первой стадии соединения формулы (1-4) можно обработать 1-хлорэтилхлорформиатом в дихлорэтане при 80°C в течение 8-24 часов. На второй стадии, путем взаимодействия со смесью воды и метанола при нагревании в течение 2-8 часов, осуществляют гидролиз промежуточного этилкарбамата. На третьей стадии вводят трет-бутоксикарбонильную группу, осуществляя реакцию с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, например дихлорметане, в присутствии основания, например триэтиламина, получая соединения формулы (6-1). После этого, соединения формулы (6-1) можно обработать кислотой, например трифторуксусной кислотой или хлористоводородной кислотой, в растворителе, например в диоксане или дихлорметане, при комнатной температуре в течение 4-36 часов с получением соединений формулы (1-5).
Схема 7
Figure 00000027
Как показано на схеме 7, соединения формулы (7-1) и (7-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где A и G1 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (1-5). Соединения формулы (1-5) можно ввести во взаимодействие с альдегидом формулы G1-CHO в присутствии макропористой цианоборгидридной смолы и уксусной кислоты в растворителе, например этаноле, при нагревании примерно до 65°C, в течение 4-24 часов, получая соединения формулы (7-1). Соединения формулы G1-CHO можно заменять формальдегидом, получая соединения формулы (7-2). В качестве альтернативы, соединения формулы (1-5) можно вводить в реакцию с формальдегидом в присутствии цианоборгидрида натрия в метанольном ацетатном буфере, получая соединения формулы (7-2).
Схема 8
Figure 00000028
Как показано на схеме 8, соединения формулы (8-1) и (8-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где A и G1 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (4-5). Соединения формулы (4-5) можно ввести в реакцию с альдегидом формулы G1-CHO в присутствии макропористой цианоборгидридной смолы и уксусной кислоты в растворителе, например этаноле, получая соединения формулы (8-1). Формальдегид также можно применять в этой реакции восстановительного аминирования, получая аналог соединения формулы (8-1) с метиламиногруппой. Соединения формулы (4-5) можно также вводить в реакцию с сульфонилхлоридами формулы G1-SO2Cl в присутствии пиридина в дихлорметане при комнатной температуре в течение 8-24 часов, получая соединения формулы (8-2).
Схема 9
Figure 00000029
Как показано на схеме 9, соединения формулы (9-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где A и G1 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (6-1). Соединения формулы (6-1) можно ввести в реакцию с литийалюминийгидридом в растворителе, например тетрагидрофуране, при комнатной температуре в течение 12-36 часов, получая соединения формулы (9-1). Затем соединения формулы (9-1) можно ввести во взаимодействие с сульфонилхлоридами формулы G1-SO2Cl и основанием, например триметиламином или пиридином в дихлорметане при комнатной температуре, получая соединения формулы (9-2). Соединения формулы (6-1) можно обработать основанием, например гидридом натрия, в растворителе, например N,N-диметилформамиде, и затем йодметаном с получением соединений формулы (9-3). Соединения формулы (9-3) можно обработать хлористоводородной кислотой в диоксане или трифторуксусной кислотой в дихлорметане, получая соединения формулы (9-4).
Схема 10
Figure 00000030
Как показано на схеме 10, соединения формул (10-2), (10-3) и (10-4), которые представляют собой соединения формулы (I), где A, G1, G2 и R2 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», за исключением того, что R2 не является водородом, могут быть получены из соединений формулы (10-1). Соединения формулы (10-1), где Hal означает хлор, бром или йод, и OTf означает трифторметансульфонат, можно ввести во взаимодействие с бороновой кислотой формулы G2/G1-B(OH)2 или соответствующим боронатом в условиях реакции Сузуки с получением соединений формулы (10-2). Условия проведения реакции Сузуки включают присутствие одного или нескольких оснований, например карбоната цезия, карбоната калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, катализатора, например ацетата палладия(II), лиганда, например три-трет-бутилфосфина или 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила, причем реакцию проводят в растворителе, например N,N-диметилформамиде или диметоксиэтане, и реакционную смесь нагревают либо обычным образом, либо в микроволновом реакторе при температуре около 150°C в течение 30-70 минут. Альтернативный ряд условий реакции Сузуки включает присутствие основания, например карбоната калия, палладиевого катализатора на твердой подложке, например FC-1007, причем реакцию проводят в растворителе, например этаноле, нагревая реакционную смесь в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30-60 минут. Аналогично, соединения формулы (10-1) можно превратить в соединения формулы (10-3) в описанных выше условиях реакции Сузуки, за исключением применения стирилбороновой кислоты или бороната. Соединения формулы (10-3) можно восстановить водородом (30 фунтов/кв.дюйм) в присутствии катализатора, например 5% палладия-на-угле, в растворителе, например метаноле, при комнатной температуре, получая соединения формулы (10-4). Кроме того, соединения формулы (10-1) можно ввести во взаимодействие с соединениями формулы (10-5), где R30 означает водород, алкил, или R30 вместе с атомами кислорода и соседним атомом бора, к которому они присоединены, образуют диоксаборолан или диоксаборинан, и каждый из заместителей R31 выбран из водорода, алкила или галогеналкила, или же две группы R31 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил или гетероцикл, в условиях реакции Сузуки, получая соединения формулы (10-6). Соединения формулы (10-6) можно восстановить водородом в присутствии подходящего катализатора, получив соединения формулы (10-7).
Схема 11
Figure 00000031
Как показано на схеме 11, соединения формулы (7-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно в качестве альтернативы получить из соединений формулы (3-2). Соединения формулы (3-2) можно ввести в реакцию с 2-(метиламино)уксусной кислотой в присутствии пара-формальдегида в толуоле при нагревании в течение одного-четырех часов, получая соединения формулы (11-1). В качестве альтернативы, соединения формулы (3-2) можно ввести в реакцию с 1-метокси-N-метил-N-((триметилсилил)метил)метанамином в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты, получая соединения формулы (11-1). Соединения формулы (11-1) можно ввести в реакцию с соединениями, описанными на схеме 1, получая соединения формулы (7-2).
Схема 12
Figure 00000032
Как показано на схеме 12, соединения формул (12-4) и (12-6), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений формулы (12-1). Соединения формулы (12-1) на первой стадии можно ввести во взаимодействие с диэтилоксалатом в присутствии основания, например трет-бутоксида калия, приблизительно при 0°C в тетрагидрофуране. Затем промежуточное соединение обрабатывают концентрированной серной кислотой при 0°C, получая соединения формулы (12-2). Соединения формулы (12-2) в результате четырехстадийного синтеза превращают в соединения формулы (12-3). На первой стадии соединения формулы (12-2) вводят во взаимодействие с водородом (30 фунтов/кв.дюйм) в присутствии 5% палладия-на-угле в метаноле при нагревании. После обработки реакционной смеси, полученное вещество смешивают с N,N-диметилформамидом и обрабатывают бензиламином в присутствии триэтиламина и тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. После обработки реакционной смеси, полученное вещество вводят в реакцию с гидроксидом лития в смеси растворителей, например метанола и воды, в течение 2-6 часов. На завершающей стадии вещество смешивают с N,N-диметилформамидом при нагревании и обрабатывают тетрафторборатом O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония в присутствии триэтиламина, получая соединения формулы (12-3). Соединения формулы (12-3) можно восстановить литийалюминийгидридом в течение 8-24 часов в тетрагидрофуране, получая соединения формулы (12-4). Соединения формулы (12-4) можно восстановить водородом (30 фунтов/кв.дюйм) в присутствии гидроксида палладия-на-угле в растворителе, например трифторэтаноле, при нагревании. Последующая обработка ди-трет-бутилдикарбонатом в дихлорметане позволяет получить соединения формулы (12-5). Соединения формулы (12-5) можно обработать хлористоводородной кислотой в диоксане или трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре, получая соединения формулы (12-6).
Схема 13
Figure 00000033
Как показано на схеме 13, соединения формулы (12-4), (12-6) и (13-4), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений формулы (12-2). Соединения формулы (12-2) можно последовательно обработать метоксидом натрия в метаноле и затем йодметаном в N,N-диметилформамиде, с получением соединений формулы (13-1). Соединения формулы (13-1) можно восстановить магниевой стружкой в метаноле, получая соединения формулы (13-2). Сложноэфирные фрагменты в соединениях формулы (13-2) можно восстановить литийалюминийгидридом и промежуточно образующиеся спирты сульфонировать п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии пиридина, получая соединения формулы (13-3). Соединения формулы (13-3) можно обработать бензиламином в присутствии основания, например триэтиламина в N,N-диметилформамиде, необязательно при нагревании, получая соединения формулы (12-4). Соединения формулы (12-4) можно ввести во взаимодействие с водородом в присутствии катализатора, например гидроксида палладия-на-угле, получая соединения формулы (12-6). Соединения формулы (12-6) можно алкилировать, как показано на схеме 7, с получением соединений формулы (13-4).
Схема 14
Figure 00000034
Как показано на схеме 14, соединения формулы (14-4) и (14-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений формулы (14-1). Соединения формулы (14-1) можно ввести во взаимодействие с акрилонитрилом в условиях реакции Хека, показанных на схеме 3, с получением соединений формулы (14-2). Затем соединения формулы (14-2) можно обработать N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином, как показано на схеме 1, получая соединения формулы (14-3). Нитрильную группу соединений формулы (14-3) можно восстановить водородом в присутствии никеля Ренея, как показано на схеме 1, получая сульфонамиды формулы (14-4). Бензильную группу соединений формулы (14-4) можно удалить, получив соединения формулы (14-5), используя способ удаления бензильной группы, описанный на схеме 1.
Схема 15
Figure 00000035
Как показано на схеме 15, соединения формулы (15-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R1a, A, Y1, Y2 и Y3 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений формулы (15-1). Соединения формулы (15-1) можно обработать спиртом R1a-OH в присутствии азодикарбоксилата, например ди-трет-бутил азодикарбоксилата (DBAD) и трифенилфосфина, который может быть необязательно нанесен на полимерную подложку, в растворителе, например тетрагидрофуране, получая соединения формулы (15-2).
Кроме того, как показано на схеме 15, соединения формулы (15-4) и формулы (15-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, Rb, R3a, A, G3, Y1, Y2 и Y3 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», можно получить из соединений формулы (15-3). Соединения формулы (15-3) можно ввести в реакцию сочетания с амином HNR3aRb или азотсодержащим гетероциклом G3-H в условиях образования амидной связи, с получением соединений формулы (15-4) и формулы (15-5), соответственно. Примеры условий, подходящих для формирования амидов из смеси карбоновой кислоты и амида или азотсодержащего гетероцикла, включают, не ограничиваясь этим, добавление сшивающего реагента, например, но не ограничиваясь перечисленным, гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDCI, EDAC), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), хлорангидрида бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (BOPCI), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), тетрафторбората 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (TBTU). Эти сшивающие реагенты можно добавлять в твердом виде, в виде раствора или в виде реагента, связанного с твердой полимерной подложкой. В дополнение к сшивающим реагентам, протекание реакции сочетания может облегчаться вспомогательными реагентами, содействующими сшиванию. Вспомогательные сшивающие реагенты, которые часто применяются в реакциях сочетания, включают, не ограничиваясь этим, 4-диметиламинопиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT). Реакцию сочетания можно проводить в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина. Реакцию сочетания можно проводить в растворителях, например, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде, пиридине и этилацетате или их комбинации. Реакцию можно осуществлять при комнатной или повышенной температуре.
В качестве альтернативы, соединения формулы (15-4) и формулы (15-5) можно получать из соединений формулы (15-3) путем превращения соединений (15-3) в соответствующие хлорангидриды кислот. Хлорангидриды кислот, как правило, можно получать суспендированием карбоновой кислоты (15-3) в растворителе, например дихлорметане, с последующим добавлением оксалилхлорида и каталитического количества N,N-диметилформамида. Растворитель можно удалить выпариванием и затем повторно растворить хлорангидрид кислоты в таком растворителе, как тетрагидрофуран или пиридин. Добавление амина, т.е. HNR3aRb или азотсодержащего гетероцикла, т.е. G3-H, в присутствии основания Хюнига приведет к получению соединений формулы (15-4) или формулы (15-5), соответственно. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды или повышенной температуре в течение периода от нескольких часов до нескольких дней.
Схема 16
Figure 00000036
Как показано на схеме 16, соединения формулы (16-4) и формулы (16-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A, G1 и G2 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (16-1). Соединения формулы (16-1), где Hal означает хлор, бром или йод, и OTf означает трифторметансульфонат, можно ввести в реакцию с йодметаном в присутствии гидрида натрия в растворителе, например N,N-диметилформамиде, что позволяет получить соединения формулы (16-2). Соединения формулы (16-2) можно ввести в реакцию с бороновыми кислотами формул G1-B(OH)2, G2-B(OH)2 или соответствующими боронатами, или диоксабороланами в условиях реакции Сузуки, показанных на схеме 10, с получением соединений формулы (16-3). Трет-бутоксикарбонильную группу в соединениях формулы (16-3) можно удалить в кислой среде, как показано на схеме 6, получая соединения формулы (16-4). Пирролидиновый атом азота соединений формулы (16-4) можно подвергнуть восстановительному алкилированию, как показано на схеме 7, получая соединения формулы (16-5).
Схема 17
Figure 00000037
Как показано на схеме 17, соединения формулы (17-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, A, Y1, Y2 и Y3 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», и R32 означает алкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2, где G1, G2, R4a, R5a и m соответствуют определениям, данным в разделе «Формула изобретения», можно получить из соединений формулы (17-1). Соединения формулы (17-1), где Hal означает хлор, бром или йод, можно обработать спиртами или фенолами R32-OH в присутствии ацетата палладия(II), лиганда, например 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила, основания, например карбоната цезия, и растворителя, например толуола, при нагревании в инертной атмосфере, получая соединения формулы (17-2). Соединения формулы (17-2) являются представителями соединений формулы (I).
Схема 18
Figure 00000038
Как показано на схеме 18, соединения формулы (18-2) и формулы (18-4), которые представляют собой соединения формулы (I), где A и G1 соответствуют определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (12-5). Соединения формулы (12-5) можно обработать N-бромсукцинимидом (NBS) в N,N-диметилформамиде при нагревании, получая соединения формулы (18-1). Соединения формулы (18-1) можно подвергнуть обработке в кислой среде, как показано на схеме 6, с получением соединений формулы (18-2). Соединения формулы (18-1) можно ввести во взаимодействие с бороновой кислотой G1-B(OH)2 или соответствующими боронатами, или диоксабороланами в условиях реакции Сузуки, как показано на схеме 10, с получением соединений формулы (18-3). Нагревание реакционной смеси реакции Сузуки можно осуществлять либо обычным образом, либо с помощью микроволнового излучения. Соединения формулы (18-3) можно обработать в кислой среде, приведенной на схеме 6, получая соединения формулы (18-4). Соединения формулы (18-2) и формулы (18-4) являются представителями соединений формулы (I).
Схема 19
Figure 00000039
Как показано на схеме 19, соединения формулы (19-4) и формулы (19-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (19-1). Соединения формулы (19-1) можно ввести во взаимодействие с метоксилкарбонилметилентрифенилфосфораном в толуоле, необязательно при нагревании, с получением соединений формулы (19-2). Соединения формулы (19-2) можно ввести в реакцию с N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином, которая описана на схеме 1, получая соединения формулы (19-3). Обработка соединений (19-3) водородом в присутствии никеля Ренея приводит к восстановлению нитрогруппы в соответствующую аминогруппу. Циклизация достигается последующей обработкой основанием, например метоксидом натрия в метаноле, необязательно при нагревании, что приводит к получению соединений формулы (19-4). Соединения формулы (19-4) можно восстановить таким реагентом, как литийалюминийгидрид, получая соединения формулы (19-5).
Схема 20
Figure 00000040
Как показано на схеме 20, соединения формулы (20-5), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (20-1). Соединения формулы (20-1) можно обработать трет-бутилакрилатом в условиях реакции Хека, как показано на схеме 3, с получением соединений формулы (20-2). Соединения формулы (20-2) можно ввести во взаимодействие с N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином, как показано на схеме 4, получая соединения формулы (20-3). Соединения формулы (20-3) можно обработать кислотой, например хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой, для селективного расщепления трет-бутилового сложного эфира. Обработка полученной при этом карбоновой кислоты дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, например триэтиламина, позволяет получить соответствующий ацилазид. Обработка ацилазида трет-бутанолом в толуоле при нагревании позволяет получить карбаматы формулы (20-4). Элиминирование трет-бутоксикарбонильной группы в кислой среде, в условиях, аналогичных описанным выше условиям расщепления трет-бутилового эфира, с последующей обработкой основанием, например метоксидом натрия в метаноле, позволяет получить циклизованные соединения формулы (20-5).
Схема 21
Figure 00000041
Как показано на схеме 21, соединения формулы (21-5) и формулы (21-6), которые представляют собой соединения формулы (I), где R11, X1 и X2 соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (21-1). Соединения формулы (21-1) можно обработать нитрометаном в присутствии гидрохлорида этиламина и гидроксида натрия в этаноле. Последующая обработка уксусным ангидридом в присутствии 4-(диметиламино)пиридина и триэтиламина позволяет получить соединения формулы (21-2). Соединения формулы (21-2) можно ввести во взаимодействие с 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутаналем в присутствии основания, например пиперидина, получая соединения формулы (21-3). Соединения формулы (21-3) можно ввести во взаимодействие с цинком в присутствии уксусной кислоты, для восстановления нитрогруппы с одновременной циклизацией с альдегидной группой. Восстановление промежуточно образующейся пирролидиниевой группы цианоборгидридом натрия приводит к получению пирролидинового фрагмента. Восстановительное алкилирование бензальдегидом в присутствии цианоборгидрида натрия приводит к получению соединений формулы (21-4). Обработка соединений формулы (21-4) фторидом тетрабутиламмония позволяет удалить защитную силилоксигруппу. Обработка полученной спиртовой группы основанием, например трет-бутоксидом калия, приводит к циклизации с образованием соединений формулы (21-5). Действие на соединения формулы (21-5) водородом и катализатором, например гидроксидом палладия, позволяет получить соединения формулы (21-6).
Схема 22
Figure 00000042
Как показано на схеме 22, соединения формулы (22-4), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (22-1). Соединения формулы (22-1) можно обработать N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамином, как показано на схеме 4, получая соединения формулы (22-2). Соединения формулы (22-2) можно вначале обработать диизобутилалюминийгидридом в толуоле с получением соответствующего альдегида. Затем этот альдегид можно ввести во взаимодействие с трет-бутоксикарбонилметилентрифенилфосфораном в толуоле при нагревании. После этого полученный ненасыщенный эфир можно гидрировать в присутствии никеля Ренея, получая соединения формулы (22-3). Затем соединения формулы (22-3) можно ввести в реакцию с кислотой, например трифторуксусной кислотой в хлористом метилене или хлористоводородной кислотой в диоксане, для расщепления трет-бутилового эфира и высвобождения соответствующей карбоновой кислоты. После этого полученную карбоновую кислоту можно обработать полифосфорной кислотой при нагревании, что приводит к циклизации с образованием соединений формулы (22-4).
Схема 23
Figure 00000043
Как показано на схеме 23, соединения формулы (23-2) и (23-4), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (22-4). Соединения формулы (22-4) можно гидрировать в присутствии катализатора, например гидроксида палладия-на-угле, что приводит к восстановлению карбонильной группы до соответствующих метиленового и спиртового фрагмента. Обработка ди-трет-бутилдикарбонатом позволяет получить соединения формул (23-1) и (23-3). Затем соединения формулы (23-1) и формулы (23-3) могут быть введены в реакцию с кислотой, например трифторуксусной кислотой в хлористом метилене или хлористоводородной кислотой в диоксане для удаления защитной трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединений формулы (23-2) и формулы (23-4), соответственно.
Схема 24
Figure 00000044
Как показано на схеме 24, соединения формулы (24-2), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определениям, данным в разделе «Сущность изобретения», могут быть получены из соединений формулы (24-1). Соединения формулы (24-1) можно ввести во взаимодействие с триметиламиноксидом в присутствии диизопропиламида лития (LDA), начиная реакцию при -78°C с последующим повышением температуры и продолжая при комнатной температуре, с получением соединений формулы (24-2).
Схема 25
Figure 00000045
Как показано на схеме 25, соединения формулы (12-6), которые представляют собой соединения формулы (I), где A соответствует определению, данному в разделе «Сущность изобретения», можно также получить из соединений формулы (25-1). Соединения формулы (25-1) можно обработать нитрометаном в присутствии гидрохлорида этиламина и гидроксида натрия в этаноле. Последующее взаимодействие с уксусным ангидридом в присутствии 4-(диметиламино)пиридина и триэтиламина позволяет получить соединения формулы (25-2). Соединения формулы (25-2) можно ввести во взаимодействие с метил 4-оксобутаноатом в присутствии основания, например пиперидина, с получением соединений формулы (25-3). Нитрогруппу соединений формулы (25-3) можно восстановить цинком в присутствии уксусной кислоты и воды с последующей циклизацией и восстановлением иминиевого промежуточного соединения с получением пирролидина. После повышения pH до 8 с помощью основания, например бикарбоната натрия, обработка ди-трет-бутилдикарбонатом приводит к получению соединений формулы (25-4). Сложноэфирную группу соединений формулы (25-4) можно восстановить литийалюминийгидридом, получая соответствующий спирт. Циклизация с получением бензоксепинопиррола может быть осуществлена в условиях реакции Мицунобу. Удаление трет-бутоксикарбонильной группы в кислой среде приводит к получению соединений формулы (12-6).
Следует понимать, что описанные схемы синтеза и конкретные примеры, приведенные в разделе Примеров, являются иллюстративными, и их не следует считать ограничением объема изобретения, который определен приложенной формулой изобретения. Все альтернативы, модификации и эквиваленты способов синтеза и конкретных примеров включены в объем формулы изобретения.
Оптимальные условия реакции и время проведения реакции для каждой индивидуальной стадии могут меняться в зависимости от конкретных использованных реагентов и заместителей, имеющихся в использованных реагентах. Если не указано иное, растворители, температуры и другие условия проведения реакции могут быть легко подобраны рядовым специалистом в данной области. Конкретные методики приведены в разделе «Примеры». Реакционные смеси можно обрабатывать обычным образом, например удалением растворителя из остатка и дальнейшей очисткой способами, широко известными в технике, например, но не ограничиваясь перечисленными, кристаллизацией, перегонкой, экстракцией, растиранием с растворителем и хроматографией. Если не указано иное, исходные вещества и реагенты можно приобрести на рынке, или их может получить специалист в данной области из имеющихся в продаже веществ с использованием методик, описанных в химической литературе.
Стандартные особенности проведения экспериментов, в том числе подходящий выбор условий реакций, реагентов и последовательности стадий синтеза, защиты любых химических групп, которые могут оказаться не совместимыми с условиями реакции, и снятие защиты в подходящей точке реакционной последовательности использованной методики, включены в объем настоящего изобретения. Подходящие защитные группы и методики введения и снятия защиты различных заместителей с использованием этих подходящих защитных групп, хорошо известны специалистам в данной области; примеры использования защитных групп можно найти в книге T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), которая включена в настоящую заявку во всей полноте. Синтез соединений по настоящему изобретению можно осуществлять способами, аналогичными описанным выше в разделе «Общее описание способов синтеза», а также в конкретных примерах.
Исходные вещества, которые отсутствуют в продаже, можно получить по методикам, выбранным из стандартных методик органической химии, методик, аналогичных методикам синтеза известных структурно родственных соединений, или методик, которые аналогичны описанным выше схемам, или методикам, описанным в разделе примеров синтеза.
Если необходима оптически активная форма соединения по настоящему изобретению, ее можно получить по одной из описанных в заявке методик, используя оптически активные исходные вещества (полученные, например, путем асимметрической индукции на соответствующей стадии реакции), или путем разделения смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с использованием стандартных методик (например, хроматографического разделения, прекристаллизации или ферментного разделения).
Аналогично, если необходим чистый геометрический изомер соединения по настоящему изобретению, его можно получить по одной из описанных выше методик, используя чистый геометрический изомер исходного соединения или путем разделения смеси геометрических изомеров соединения или промежуточных соединений, используя стандартные методики, например хроматографическое разделение.
g. Примеры
Соединения и способы по настоящему изобретению должны стать более понятными при обращении к приведенным ниже примерам, причем они предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящей заявки.
Сокращения: AA означает ацетат аммония; APCI означает химическую ионизацию при атмосферном давлении; aq означает водный; DCI означает десорбционную химическую ионизацию; DMSO (ДМСО) означает диметилсульфоксид; eq (экв) означает эквивалент(ы); ESI означает ионизацию электрораспылением; HPLC (ВЭЖХ) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; LC/MS (ЖХ/МС) означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; PS означает на полимерной подложке; psi означает фунтов на квадратный дюйм; TFA означает трифторуксусную кислоту; TLC (ТСХ) означает тонкослойную хроматографию.
Методика аналитической ВЭЖХ(ЖХ/МС): Аналитическую ЖХ/МС проводили на масс-спектрометре Finnigan Navigator и системе ВЭЖХ Agilent 1100, действующей под управлением программ Xcalibur 1.2, Open-Access 1.3 и специализированного программного обеспечения. Масс-спектрометр функционировал в условиях положительной APCI ионизации. Система ВЭЖХ включала насос Agilent Quaternary, дегазатор, секцию колонки, устройство для автоматической подачи образца и детектор на диодной матрице с испаряющим детектором светорассеяния Sedere Sedex 75. Использовалась колонка Phenomenex® Luna® Combi-HTS C8(2) 5 мкм 100Å (2,1×30 мм).
Методика с использованием трифторуксусной кислоты (TFA): использовали градиент 10-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B), при скорости потока 2,0 мл/минута (0-0,1 минуты 10%A, 0,1-2,6 минуты 10-100%A, 2,6-2,9 минуты 100%A, 2,9-3,0 минуты 100-10%A. 0,5 минуты перерыв после прохождения образца).
Методика с использованием ацетата аммония (AA): использовали градиент 10-100% ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B), при скорости потока 2,0 мл/минута (0-0,1 минуты 10%A, 0,1-2,6 минуты 10-100%A, 2,6-2,9 минуты 100%A, 2,9-3,0 минуты 100-10%A. 0,5 минуты перерыв после прохождения образца).
Методика препаративной ВЭЖХ: Если не указано иное, соединения очищали ВЭЖХ по следующему протоколу. Образцы очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Luna C8(2) 5 мкм 100Å AXIA (30 мм × 75 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B), при скорости потока 50 мл/минута (0-0,5 минуты 10%A, 0,5-7,0 минуты линейный градиент 10-95%A, 7,0-10,0 минуты 95%A, 10,0-12,0 минуты линейный градиент 95-10%A). Образцы вводили в 1,5 мл смеси диметилсульфоксид:метанол (1:1). Там, где это указано, вместо трифторуксусной кислоты использовали ацетат аммония. Использовали стандартную систему очистки, состоящую из следующих модулей: насос для препаратов Waters LC4000; детектор на диодной матрице Waters 996; устройство для автоподачи образцов Waters 717+; модуль Waters SAT/IN, испаряющий детектор светорассеяния Alltech Varex III; блок сопряжения Gilson 506C; и два коллектора фракций Gilson FC204. Системой управляли, используя программу Waters Millenium 32, для автоматического управления коллектором фракций и прохождения фракций использовали программу на Visual Basic, разработанную Abbot. Фракции собирали, основываясь на пороговом значении УФ-сигнала, и затем анализировали собранные фракции с помощью проточно-инжекционного анализа с масс-спектрометическим детектированием с использованием положительной APCI ионизации, на приборе Finnigan LCQ, используя смесь 70:30 метанол:10 мМ NH4OH (водн.) при скорости потока 0,8 мл/мин. Масс-спектры с петлевым впрыском регистрировали, используя прибор Finnigan LCQ под управлением программы LCQ Navigator 1.2 и устройство подачи жидкостей Gilson 215 для введения фракций, управляемое программой на Visual Basic, разработанной Abbot.
Пример 1: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 1A: метил 2-(2-циановинил)бензоат
Метил 2-формилбензоат (10 г, 60,9 ммоль) растворяли в толуоле (200 мл). Затем к смеси добавляли (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил (20,19 г, 67,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 20 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и растирали остаток с эфиром (2×). Эфирный раствор пропускали через слой силикагеля, получая соединение примера 1A (смесь E- и Z-изомеров). Полученную смесь E- и Z-изомеров непосредственно использовали в следующей стадии. МС (DCI+) m/z 205,0 [M+NH3]+.
Пример 1B: транс-метил 2-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)бензоат
В 500-мл круглодонной колбе смешивали метил 2-(2-циановинил)бензоат (Пример 1A, 11,03 г, 58,9 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,045 мл, 0,589 ммоль) и дихлорметан (100 мл). К полученной смеси по каплям в течение 15 минут при перемешивании в атмосфере аргона добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (64,8 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего гасили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме, получая неочищенный продукт. Смесь изомеров вводили в колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/гексан (градиент 0-20%, 40 минут), получая указанное в заглавии соединение, являющееся быстрее элюируемым (менее полярным) изомером. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,82 (дд, 1H, J=9,09 Гц, J=7,81 Гц), 2,88 (дд, 1H, J=9,74 Гц, J=4,27 Гц), 2,99-3,03 (м, 1H), 3,05-3,09 (м, 1H), 3,29 (т, 1H, J=8,37 Гц), 3,71 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 4,51 (ддд, 1H, J=8,29 Гц, J=6,36 Гц, J=4,35 Гц), 7,25-7,40 (м, 6H), 7,50 (дт, 1H, J=7,65 Гц, J=1,45 Гц), 7,62 (д, 1H, J=7,24 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=7,89 Гц, J=1,29 Гц); МС (DCI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Пример 1C: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 1B (9,25 г, 30,2 ммоль) и 100 мл 7М раствора NH3 в метаноле добавляли к никелю Ренея (смоченному водой, 19 г) в сосуде для работы под давлением, и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов при давлении водорода 40 фунтов/кв.дюйм. После завершения реакции по данным ВЭЖХ, раствор фильтровали через мембрану из нейлона и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. Неочищенное вещество растирали с этилацетатом (3×50 мл). Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования на воронке Бюхнера и промывали этилацетатом. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,23-2,27 (м, 1H), 2,69 (д, 2H, J=8,54 Гц), 3,00 (дд, 1H, J=10,53 Гц, J=9,00 Гц), 3,13 (дд, 1H, J=8,54 Гц, J=6,41 Гц), 3,20-3,25 (м, 1H), 3,30-3,35 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 3,69-3,72 (м, 1H), 7,08 (д, 1H, J=7,32 Гц), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,53 (д, 1H, J=7,32 Гц), 8,40 (дд, 1H, J=7,48 Гц, J=1,07 Гц), 8,77 (ушир.с, 1H); МС (DCI+) m/z 293,2 [M+H]+.
Пример 2: транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Раствор соединения примера 1 (10,91 г, 37,3 ммоль) в 200 мл метанола добавляли к 20% Pd(OH)2 на угле (смоченному водой, 1,1 г) в сосуд для работы под давлением и перемешивали при 50°C в течение 32 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм). После завершения реакции по данным ВЭЖХ, раствор охлаждали, фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,10-2,17 (м, 1H), 2,91 (т, 1H, J=10,07 Гц), 3,12-3,40 (м, 6H), 7,16 (д, 1H, J=7,32 Гц), 7,38 (т, 1H, J=7,02 Гц), 7,42 (дт, 1H, J=7,40 Гц, J=1,37 Гц), 8,25 (дд, 1H, J=7,48 Гц, J=1,07 Гц), 8,80 (ушир.с, 1H); МС (DCI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Пример 3: цис-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 3A: метил цис-2-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)бензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 1B, в виде медленнее элюируемого (более полярного) изомера. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,87 (дд, 2H, J=9,5 Гц, J=7,73 Гц), 2,97-3,01 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,45 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 6H), 7,55 (дт, 1H, J=7,65 Гц, J=1,29 Гц), 7,70 (д, 1H, J=7,89 Гц), 7,91 (дд, 1H, J=7,89 Гц, J=1,13 Гц); МС (DCI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Пример 3B: цис-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 3A (7 г, 21,85 ммоль) и 100 мл 7М раствора NH3 в метаноле добавляли к никелю Ренея (смоченному водой, 14 г) в сосуде для работы под давлением, и перемешивали при 50ºC в течение 16 часов в атмосфере водорода (50 фунтов/кв.дюйм). После завершения реакции по данным ВЭЖХ, раствор охлаждали, фильтровали через мембрану из нейлона и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,59 (т, 1H, J=9,51 Гц), 2,65-2,67 (м, 1H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,93-2,99 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,59-3,66 (м, 1H), 7,23-7,43 (м, 8H), 8,15-8,18 (м, 1H), 9,12 (т, 1H, J=5,83 Гц); МС (DCI+) m/z 293,2 [M+H]+.
Пример 4: цис-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 3 (12,3 г, 42,1 ммоль), растворенное в метаноле (150 мл), добавляли к 20% Pd(OH)2 на угле (смоченному водой, 2,46 г) в сосуде для работы под давлением и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм). После завершения реакции по данным ВЭЖХ, реакционную смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридид-d5) δ м.д. 3,10-3,15 (м, 1H), 3,17-3,26 (м, 1H), 3,58 (т, 1H, J=3,58 Гц), 3,88-4,00 (м, 2H), 4,11-4,20 (м, 2H), 7,31 (ушир.с, 1H), 7,40 (дт, 2H, J=3,97 Гц), 8,03-8,05 (м, 1H), 9,40 (т, 1H, J=5,95 Гц); МС (DCI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Пример 5: транс-2-бензил-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он
Пример 5A: (E)-этил 3-(2-цианофенил)акрилат
2-формилбензонитрил (5 г, 38,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу, снабженную якорем магнитной мешалки, и растворяли в толуоле (50 мл). Затем к этой смеси добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (14,6 г, 41,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 20 часов. Раствор концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в дихлорметане. Полученный раствор пропускали через слой оксида кремния (элюент: дихлорметан), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,37 (т, 3H, J=7,12 Гц), 4,30 (кв., 2H, J=7,12 Гц), 6,61 (д, 1H, J=15,94 Гц), 7,47 (дт, 1H, J=7,71 Гц, J=1,19 Гц), 7,62 (дт, 1H, J=7,80 Гц, J=1,36 Гц), 7,7-7,75 (м, 2H), 7,97 (д, 1H, J=15,94 Гц); МС (DCI+) m/z 218,9 [M+NH3]+.
Пример 5B: транс-этил 1-бензил-4-(2-цианофенил)пирролидин-3-карбоксилат
Соединение примера 5A (12,12 г, 60,3 ммоль) смешивали с трифторуксусной кислотой (4,6 мл, 0,603 ммоль) и дихлорметаном (300 мл). С помощью капельной воронки, по каплям, в течение 1 часа, при перемешивании в атмосфере аргона добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (15,74 г, 66,3 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем гасили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,24 (т, 3H, J=7,12 Гц), 2,85 (м, 2H), 3,00 (т, 1H, J=8,48 Гц), 3,06-3,13 (м, 1H), 3,20 (т, 1H, J=8,48 Гц), 3,69 (д, 2H), 4,02-4,08 (м, 1H), 4,15 (дкв., 2H, J=7,12 Гц, J=2,3 Гц), 7,25-7,40 (м, 6H), 7,55-7,70 (м, 3H); МС (DCI+) m/z 335,2 [M+H]+.
Пример 5C: транс-2-бензил-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он
Соединение примера 5B (20,14 г, 60,2 ммоль) и 200 мл 7М раствора NH3 в метаноле добавляли к никелю Ренея (смоченному водой, 40 г) в сосуде для работы под давлением, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода (60 фунтов/кв.дюйм). После завершения реакции по данным ВЭЖХ, раствор фильтровали через мембрану из нейлона и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,68 (т, 1H, J=9,31 Гц), 2,84 (т, 1H, J=9,15 Гц), 3,53 (т, 1H, J=8,24 Гц), 3,59-3,64 (м, 1H), 3,72-3,82 (м, 3H), 3,97 (дд, 1H, J=9,31 Гц, J=6,87 Гц), 4,28 (дд, 1H, J=16,78 Гц, J=6,71 Гц), 4,93 (д, 1H, J=18,00 Гц), 7,00 (д, 1H, J=7,63 Гц), 7,11-7,12 (м, 1H), 7,16-7,24 (м, 5H), 7,31 (т, 1H, J=7,48 Гц), 7,40 (т, 1H, J=7,48 Гц), 7,54 (д, 1H, J=6,31 Гц); МС (DCI+) m/z 293,2 [M+H]+.
Пример 6: транс-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он
Соединение примера 5 (6,74 г, 20,05 ммоль), растворенное в метаноле (80 мл), добавляли к 20% Pd(OH)2 на угле (смоченному водой, 1,2 г) в сосуде для работы под давлением и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм). После завершения реакции по данным ВЭЖХ, реакционную смесь охлаждали, фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 3,07 (т, 1H, J=10,07 Гц), 3,45-3,62 (м, 3H), 3,89 (дд, 1H, J=10,22 Гц, J=6,87 Гц), 4,07 (дд, 1H, J=10,68 Гц, J=7,93 Гц), 4,26 (дд, 1H, J=16,78 Гц, J=7,02 Гц), 4,96 (дд, 1H, J=16,94 Гц, J=3,51 Гц), 7,12-7,27 (м, 4H), 8,82 (ушир.с, 1H); МС (DCI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Пример 7: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
К 1М раствору комплекса борана и тетрагидрофурана (46,1 мл, 46,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли соединение примера 5 (3,37 г, 11,53 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере азота. Осторожно добавляли метанол (6 мл) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляли 2М HCl (10 мл) и нагревали смесь при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, остаток разбавляли H2O, подщелачивали K2CO3 (pH 10) и экстрагировали дихлорметаном (2×). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Mg2SO4 и упаривали, получая неочищенный продукт. Этот неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,63-2,71 (м, 1H), 3,03-3,07 (м, 1H), 3,15 (т, 1H, J=10,37 Гц), 3,45 (т, 1H, J=10,22 Гц), 3,65 (дд, 1H, J=9,31 Гц, J=6,26 Гц), 3,72 (т, 1H, J=12,51 Гц), 3,98-4,04 (м, 2H), 4,07-4,10 (м, 1H), 4,19-4,21 (м, 1H), 4,61-4,64 (м, 1H), 4,70-4,73 (м, 1H), 7,11 (д, 1H, J=7,63 Гц), 7,18 (т, 1H, J=7,32 Гц), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,38 (т, 1H, J=7,32 Гц), 7,42 (т, 2H, J=7,32 Гц), 7,64 (д, 2H, J=7,32 Гц); МС (DCI+) m/z 279,2 [M+H]+.
Пример 8: транс-2-бензил-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
Соединение примера 7 (106,5 мг, 0,383 ммоль) добавляли в реакционный сосуд и растворяли в смеси 1:1 пиридина и дихлорметана (2 мл). К этой смеси добавляли 3-фторбензол-1-сульфонилхлорид (56 мкл, 0,421 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха, остаток повторно растворяли в смеси 1:1 метанол/диметилсульфоксид и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в форме соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (300 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,10-2,19 (м, 1H), 2,80 (д, 1H, J=8,54 Гц), 3,06 (т, 1H, J=9,92 Гц), 3,16 (т, 1H, J=12,21 Гц), 3,44-3,47 (м, 1H), 3,60-3,65 (м, 1H), 3,84 (д, 1H, J=12,84 Гц), 4,01 (д, 1H, J=12,82 Гц), 4,23-4,26 (м, 2H), 4,98 (д, 1H, J=15,26 Гц), 6,98 (д, 1H, J=8,24 Гц), 7,2-7,6 (м, 10H), 7,77 (д, 1H, J=8,24 Гц), 7,81 (дт, 1H, J=8,31 Гц, J=2,10 Гц); МС (DCI+) m/z 437,2 [M+H]+.
Пример 9: транс-2-бензил-5-(2,3-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 мл), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2,3-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,03-2,11 (м, 1H), 2,67 (т, 1H, J=9,92 Гц), 2,91 (т, 1H, J=9,76 Гц), 3,17-3,21 (м, 2H), 3,26 (дд, 1H, J=13,27 Гц, J=11,44 Гц), 3,47-3,52 (м, 1H), 3,63 (д, 1H, J=12,82 Гц), 3,85 (дд, 1H, J=13,43 Гц, J=2,75 Гц), 4,50-4,53 (м, 1H), 4,59-4,62 (м, 1H), 7,09 (д, 1H, J=7,63 Гц), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 4H), 7,57 (т, 1H, J=8,09 Гц), 7,93 (дд, 1H, J=8,09 Гц, J=1,37 Гц), 7,99 (дд, 1H, J=7,93 Гц, J=1,53 Гц); МС (DCI+) m/z 487,1 [M+H]+.
Пример 10: транс-2-бензил-5-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2,5-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,00-2,10 (м, 1H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,89-2,96 (м, 1H), 3,25 (дд, 1H, J=13,43 Гц, J=11,6 Гц), 3,47-3,53 (м, 1H), 3,65 (д, 1H, J=12,51 Гц), 3,81 (д, 1H, J=12,82 Гц), 3,90 (дд, 1H, J=12,82 Гц, J=2,75 Гц), 4,36-4,39 (м, 2H), 4,52 (д, 1H, J=15,56 Гц), 4,66 (д, 1H, J=15,56 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,32 Гц), 7,16-7,19 (м, 1H), 7,22-7,37 (м, 7H), 7,68-7,72 (м, 2H), 7,92 (д, 1H, J=2,14 Гц); МС (DCI+) m/z 487,1 [M+H]+.
Пример 11: транс-2-бензил-5-(2-бромфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2-бромбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,05-2,13 (м, 1H), 2,66 (т, 1H, J=10,07 Гц), 2,90 (т, 1H, J=9,76 Гц), 3,18-3,26 (м, 2H), 3,50 (тд, 1H, J=10,37 Гц, J=6,1 Гц), 3,63 (д, 1H, J=13,12 Гц), 3,75-3,85 (м, 3H), 4,50 (д, 1H, J=15,87 Гц), 4,62-4,65 (м, 2H), 7,08 (д, 1H, J=7,93 Гц), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 4H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,86 (дд, 1H, J=7,63 Гц, J=1,53 Гц), 8,00 (дд, 1H, J=7,63 Гц, J=1,83 Гц); МС (DCI+) m/z 497,1 [M+H]+.
Пример 12: транс-2-бензил-5-(3-бромфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 3-бромбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 1,85 (ушир., 1H), 2,61 (ушир., 1H), 2,75 (ушир., 1H), 2,93 (ушир., 1H), 3,09 (т, 1H, J=12,21 Гц), 3,25 (ушир., 1H), 3,42 (ушир., 1H), 3,87 (ушир., 2H), 3,98 (д, 1H, J=13,43 Гц), 4,32 (д, 1H, J=15,26 Гц), 4,68 (д, 1H, J=15,26 Гц), 7,02 (д, 1H, J=6,71 Гц), 7,21-7,41 (м, 8H), 7,49 (т, 1H, J=7,93 Гц), 7,74-7,77 (м, 2H), 7,82 (д, 1H, J=7,02 Гц); МС (DCI+) m/z 497,1 [M+H]+.
Пример 13: транс-2-бензил-5-(нафталин-1-илсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и нафталин-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,02-2,12 (м, 1H), 2,57-2,64 (м, 1H), 2,79 (ушир., 1H), 3,02 (ушир., 1H), 3,18-3,33 (м, 2H), 3,46-3,52 (м, 1H), 4,49 (д, 1H, J=15,56 Гц), 4,71 (д, 1H, J=15,56 Гц), 7,05 (д, 1H, J=7,05 Гц), 7,17-7,41 (м, 8H), 7,64-7,70 (м, 3H), 8,07-8,12 (м, 2H), 8,24 (д, 1H, J=8,54 Гц), 8,44-8,47 (м, 1H); МС (DCI+) m/z 469,2 [M+H]+.
Пример 14: транс-2-бензил-5-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 3-хлор-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (2 мл). Полученный раствор последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 1,86 (ушир., 1H), 2,60 (ушир., 1H), 2,76 (ушир., 1H), 2,95 (ушир., 1H), 3,09 (т, 1H, J=12,21 Гц), 3,18 (с, 1H), 3,23 (ушир., 1H), 3,42 (ушир., 1H), 3,86 (ушир., 1H), 3,98 (д, 1H, J=12,82 Гц), 4,32 (д, 2H, J=15,56 Гц), 4,68 (д, 1H, J=15,26 Гц), 7,02 (д, 1H, J=7,32 Гц), 7,21-7,39 (м, 8H), 7,55 (т, 1H, J=8,07 Гц), 7,76-7,79 (м, 1H), 7,82 (дд, 1H, J=6,87 Гц, J=2,29 Гц); МС (DCI+) m/z 471,2 [M+H]+.
Пример 15: транс-2-бензил-5-(2,5-диметоксифенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В-8 мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2,5-диметоксибензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,12 (ушир., 1H), 2,73 (ушир., 1H), 3,02 (т, 1H, J=11,90), 3,41 (ушир., 1H), 3,51 (ушир., 1H), 3,77 (с, 3H), 3,81-4,1 (м, 6H), 4,31 (д, 1H, J=15,56 Гц), 4,63 (д, 1H, J=15,87 Гц), 7,07 (д, 1H, J=7,07 Гц), 7,16-7,22 (м, 4H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,33-7,44 (м, 5H); МС (DCI+) m/z 479,2 [M+H]+.
Пример 16: транс-2-бензил-5-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 3-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 1,77 (ушир., 1H), 2,69 (ушир., 1H), 2,84 (ушир., 1H), 3,12-3,19 (м, 3H), 3,39 (ушир., 1H), 3,64 (ушир., 1H), 3,80 (ушир., 1H), 4,02 (д, 1H, J=11,60 Гц), 4,39 (д, 1H, J=15,56), 4,72 (д, 1H, J=15,26 Гц), 6,98 (д, 1H, J=7,32 Гц), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 4H), 7,76 (т, 1H, J=7,78 Гц), 7,84 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=7,93 Гц), 8,03 (д, 1H, J=7,63); МС (DCI+) m/z 487,2 [M+H]+.
Пример 17: транс-2-бензил-5-(2,5-диметилфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2,5-диметилбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,27 (ушир., 1H), 2,33 (с, 3H), 2,42 (т, 3H), 2,90 (ушир., 1H), 3,29 (ушир., 2H), 3,83 (д, 1H, J=12,21 Гц), 4,23 (ушир.д, 2H), 4,44 (д, 1H, J=15,56 Гц), 4,61 (д, 1H, J=15,56 Гц), 7,10 (с, 1H, J=7,32 Гц), 7,18-7,20 (м, 1H), 7,24 (т, 1H, J=7,32 Гц), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,40-7,46 (м, 3H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,57 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 447,2 [M+H]+.
Пример 18: транс-2-бензил-5-(3-метоксифенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 3-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 1,91 (ушир., 1H), 2,63 (ушир., 1H), 2,81 (ушир., 1H), 2,98-3,02 (м, 2H), 3,16 (с, 1H), 3,28 (ушир., 1H), 3,42 (ушир., 1H), 3,76 (с, 3H), 3,85-3,98 (м, 2H), 4,26 (д, 1H, J=15,26 Гц), 4,66 (д, 1H, J=15,26 Гц), 7,03 (д, 1H, J=7,32 Гц), 7,13 (с, 1H), 7,18-7,41 (м, 10H), 7,47 (т, 1H, J=7,93 Гц); МС (DCI+) m/z 449,2 [M+H]+.
Пример 19: транс-2-бензил-5-(2-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 2,15 (ушир., 1H), 2,68 (ушир., 1H), 3,05-3,24 (м, 2H), 3,37 (ушир., 1H), 3,55 (ушир., 1H), 3,77-4,05 (м, 3H), 4,47 (д, 1H, J=15,56 Гц), 4,63 (д, 1H, J=15,87 Гц), 7,09 (д, 1H, J=7,63 Гц), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 5H), 7,55 (ддд, 1H, J=8,16 Гц, J=6,22 Гц, J=1,98 Гц), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,98-7,99 (м, 1H); МС (DCI+) m/z 453,2 [M+H]+.
Пример 20: транс-2-бензил-5-(3-хлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 3-хлорбензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 1,83 (ушир., 1H), 2,55 (ушир., 1H), 2,70 (ушир., 1H), 2,88 (ушир., 1H), 3,08 (т, 1H, J=12,51 Гц), 3,19 (ушир., 1H), 3,66 (ушир., 1H), 3,82 (ушир., 1H), 3,96 (д, 1H, J=13,73 Гц), 4,32 (д, 1H, J=15,26 Гц), 4,67 (д, 1H, J=14,95 Гц), 7,02 (д, 1H, J=87,02 Гц), 7,20-7,31 (м, 4H), 7,56 (т, 1H, J=7,93 Гц), 7,63-7,65 (м, 1H), 7,69 (дт, 1H, J=7,86 Гц, J=1,37 Гц); МС (DCI+) m/z 453,2 [M+H]+.
Пример 21: транс-2-бензил-5-(2-цианофенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 7 (75 мг, 0,269 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (0,296 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия, после чего очищали препаративной тонкослойной хроматографией, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 1,97-2,07 (м, 1H), 2,66-2,73 (м, 1H), 2,86-2,94 (м, 1H), 3,16-3,22 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 1H), 3,64 (д, 1H, J=11,90 Гц), 3,80 (д, 1H, J=13,12 Гц), 3,97 (дд, 1H, J=13,43 Гц, J=3,05 Гц), 4,49 (д, 1H, J=15,56), 4,68 (д, 1H, J=15,56 Гц), 7,05 (д, 1H, J=7,05 Гц), 7,16-7,29 (м, 4H), 7,33-7,37 (м, 4H), 7,81 (дт, 1H, J=7,55 Гц, J=1,07 Гц), 7,81 (дт, 1H, J=7,70 Гц, J=1,37 Гц), 8,02 (дд, 1H, J=7,93 Гц, J=0,92 Гц), 8,07 (дд, 1H, J=7,48 Гц, J=1,07 Гц); МС (DCI+) m/z 444,2 [M+H]+.
Пример 22: транс-2-(3,5-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3,5-диметилбензальдегид (23 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,27-2,33 (с, 6H), 2,72-2,89 (м, 1H), 3,13-3,23 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,61-3,73 (м, 1H), 3,85-4,04 (м, 3H), 4,13-4,24 (м, 1H), 4,70-4,85 (м, 2H), 7,11-7,18 (м, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,37-7,44 (с, 2H), 7,66-7,71 (с, 1H), 8,03-8,10 (м, 1H); МС (ESI+) 321 [M+H]+.
Пример 23: транс-2-(2,5-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2,5-диметилбензальдегид (27 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,28-2,35 (с, 3H), 2,46-2,51 (с, 3H), 2,68-2,81 (м, 1H), 3,15-3,27 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,61-3,67 (м, 1H), 3,78-4,02 (м, 3H), 4,10-4,22 (м, 1H), 4,67-4,76 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 2H), 7,62-7,71 (м, 2H), 8,03-8,13 (м, 1H); МС (ESI+) 321 [M+H]+.
Пример 24: транс-2-(2,4-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2,4-диметилбензальдегид (27 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65ºC. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,23-2,26 (с, 3H), 2,47-2,53 (с, 3H), 2,72-2,83 (м, 1H), 3,16-3,28 (м, 1H), 3,49-3,57 (м, 1H), 3,61-3,67 (м, 1H), 3,81-4,00 (м, 3H), 4,11-4,23 (м, 1H), 4,70-4,77 (м, 2H), 7,06-7,11 (м, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,37-7,50 (м, 2H), 7,66-7,69 (м, 1H), 7,71-7,76 (м, 1H), 8,03-8,14 (м, 1H); МС (ESI+) 321 [M+H]+.
Пример 25: транс-2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3,4-диметилбензальдегид (27 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,12-2,20 (м, 6H), 2,69-2,78 (м, 1H), 3,14-3,23 (м, 1H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,61-3,65 (м, 1H), 3,81-3,97 (м, 3H), 4,07-4,16 (м, 1H), 4,68-4,77 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 2H), 7,55-7,63 (м, 2H), 8,02-8,11 (м, 1H); МС (ESI+) 321 [M+H]+.
Пример 26: транс-2-(3-метилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3-метилбензальдегид (24 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,26-2,33 (с, 3H), 2,67-2,80 (м, 1H), 3,13-3,24 (м, 1H), 3,46-3,53 (м, 1H), 3,60-3,64 (м, 1H), 3,80-3,97 (м, 3H), 4,06-4,16 (м, 1H), 4,72-4,77 (м, 2H), 7,10-7,16 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,32-7,46 (м, 3H), 7,59-7,66 (м, 2H), 8,04-8,10 (м, 1H); МС (ESI+) 307 [M+H]+.
Пример 27: транс-2-(2,3-диметилбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2,3-диметилбензальдегид (27 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,13-2,18 (с, 3H), 2,35-2,40 (с, 3H), 2,70-2,82 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,60-3,66 (м, 1H), 3,79-4,01 (м, 3H), 4,08-4,23 (м, 1H), 4,75-4,81 (м, 2H), 7,17-7,27 (м, 3H), 7,36-7,49 (м, 2H), 7,68-7,71 (м, 1H), 8,04-8,13 (м, 1H); МС (ESI+) 321 [M+H]+.
Пример 28: транс-2-(3-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3-метоксибензальдегид (27 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,73-2,86 (м, 1H), 3,14-3,22 (м, 1H), 3,46-3,55 (м, 1H), 3,60-3,67 (м, 1H), 3,82-3,85 (м, 3H), 3,85-3,91 (м, 2H), 3,91-3,99 (м, 1H), 4,10-4,23 (м, 1H), 4,77-4,85 (м, 2H), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,11-7,16 (м, 1H), 7,37-7,49 (м, 4H), 7,52-7,57 (м, 1H), 8,02-8,08 (м, 1H); МС (ESI+) 323 [M+H]+.
Пример 29: транс-2-(2-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2-метоксибензальдегид (27 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,69-2,82 (м, 1H), 3,12-3,22 (м, 1H), 3,48-3,57 (м, 1H), 3,63-3,71 (м, 1H), 3,82-3,88 (м, 3H), 3,88-4,02 (м, 3H), 4,15-4,24 (м, 1H), 4,70-4,82 (м, 2H), 6,99-7,10 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,37-7,53 (м, 3H), 7,76-7,86 (м, 1H), 7,98-8,11 (м, 1H); МС (ESI+) 323 [M+H]+.
Пример 30: транс-2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3,5-дихлорбензальдегид (35 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,37-2,46 (м, 1H), 3,03-3,20 (м, 2H), 3,22-3,30 (м, 1H), 3,35-3,50 (м, 3H), 3,51-3,57 (м, 1H), 4,05-4,26 (м, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,36-7,50 (м, 3H), 7,61-7,65 (м, 2H), 8,16-8,22 (м, 1H); МС (ESI+) 361 [M+H]+.
Пример 31: транс-2-(2,5-дихлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2,5-дихлорбензальдегид (35 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,23-2,48 (м, 1H), 2,91-3,04 (м, 2H), 3,22-3,42 (м, 4H), 3,41-3,53 (м, 1H), 4,02-4,10 (м, 2H), 7,07-7,17 (м, 1H), 7,37-7,53 (м, 4H), 7,78-7,83 (м, 1H), 8,20-8,27 (м, 1H); МС (ESI+) 361 [M+H]+.
Пример 32: транс-2-(3-хлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3-хлорбензальдегид (28 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,57-2,68 (м, 1H), 3,18-3,29 (м, 1H), 3,37-3,50 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 1H), 3,71-3,82 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 4,48-4,60 (м, 2H), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,35-7,48 (м, 4H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,83-7,90 (м, 1H), 8,08-8,16 (м, 1H); МС (ESI+) 327 [M+H]+.
Пример 33: транс-2-(2-хлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2-хлорбензальдегид (28 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,49-2,58 (м, 1H), 3,22-3,36 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,62-3,82 (м, 3H), 4,38-4,55 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 1H), 7,35-7,55 (м, 5H), 7,86-7,94 (м, 1H), 8,12-8,25 (м, 1H); МС (ESI+) 321 [M+H]+.
Пример 34: транс-2-(3-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3-фторбензальдегид (25 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,54-2,65 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,34-3,56 (м, 3H), 3,68-3,78 (м, 2H), 3,81-3,88 (м, 1H), 4,51-4,61 (м, 2H), 7,10-7,22 (м, 2H), 7,36-7,51 (м, 3H), 7,57-7,65 (м, 2H), 8,11-8,16 (м, 1H); МС (ESI+) 311 [M+H]+.
Пример 35: транс-2-(2-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2-фторбензальдегид (25 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,53-2,62 (м, 1H), 3,17-3,27 (м, 1H), 3,35-3,50 (м, 2H), 3,53-3,59 (м, 1H), 3,68-3,78 (м, 2H), 3,81-3,90 (м, 1H), 4,49-4,60 (м, 2H), 7,10-7,18 (м, 1H), 7,18-7,27 (м, 2H), 7,36-7,50 (м, 3H), 7,81-7,91 (м, 1H), 8,11-8,19 (м, 1H); МС (ESI+) 311 [M+H]+.
Пример 36: 3-((транс-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-ил)метил)бензонитрил
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3-формилбензонитрил (25 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,53-2,62 (м, 1H), 3,20-3,34 (м, 2H), 3,41-3,49 (м, 2H), 3,63-3,81 (м, 3H), 4,39-4,61 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,38-7,49 (м, 2H), 7,56-7,61 (м, 1H), 7,69-7,74 (м, 1H), 7,99-8,05 (м, 1H), 8,07-8,12 (м, 1H), 8,13-8,16 (м, 1H); МС (ESI+) 318 [M+H]+.
Пример 37: транс-2-(2,5-диметоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 2,5-диметоксибензальдегид (33 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,70-2,83 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,46-3,56 (м, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 3,80-3,85 (м, 6H), 3,85-4,05 (м, 3H), 4,16-4,27 (м, 1H), 4,74-4,81 (м, 2H), 6,99-7,06 (м, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 1H), 8,02-8,10 (м, 1H); МС (ESI+) 353 [M+H]+.
Пример 38: транс-2-(3,5-диметоксибензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 2 (36 мг, 0,2 ммоль) растворяли в этаноле (0,4 мл) и затем добавляли 3,5-диметоксибензальдегид (33 мг, 0,2 ммоль), растворенный в этаноле (0,9 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (0,4 мл), и затем макропористую цианоборгидридную смолу (253 мг, 3 эквивалента; замещение 2,15 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение ночи при 65°C. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5/D2O) δ м.д. 2,69-2,83 (м, 1H), 3,15-3,28 (м, 1H), 3,47-3,65 (м, 2H), 3,82-3,86 (м, 2H), 3,86-3,89 (м, 6H), 3,91-3,97 (м, 1H), 4,06-4,19 (м, 1H), 4,65-4,82 (м, 2H), 6,72-6,77 (м, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,37-7,50 (м, 2H), 8,02-8,14 (м, 1H); МС (ESI+) 353 [M+H]+.
Пример 39: транс-2-(2,3-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-4(10bH)-он
В 8-мл сосуд добавляли соединение примера 6 (75 мг, 0,371 ммоль), дихлорметан (1,2 мл), сухой пиридин (1,2 мл) и 2,3-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (0,408 ммоль). Сосуд плотно закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку по каплям добавляли воду (1,5 мл), после чего смесь энергично встряхивали. Осадок фильтровали и промывали смесью вода/метанол 2:1, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6/D2O) δ м.д. 3,31 (дд, 1H, J=10,68 Гц, J=9,15 Гц), 3,47-3,54 (м, 1H), 3,63 (т, 1H, J=8,85 Гц), 3,89 (дт, 1H, J=12,89 Гц, J=8,96 Гц), 3,98 (д, 1H, J=16,78 Гц), 4,39 (дд, 1H, J=8,85 Гц, J=7,63 Гц), 4,85 (д, 1H, J=16,78 Гц), 7,16-7,22 (м, 1H), 7,60 (т, 1H, J=8,09 Гц), 7,96 (дд, 1H, J=8,09 Гц, J=1,37 Гц), 8,03 (дд, 1H, J=7,93 Гц, J=1,53 Гц); МС (DCI+) m/z 411,1 [M+H]+.
Пример 40: цис-2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 4 (39 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл) и затем добавляли 3,5-дихлорбензальдегид (42 мг, 0,24 ммоль), растворенный в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (1,2 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл). Смесь встряхивали, добавляли макропористую цианоборгидридную смолу (239 мг, 3 эквивалента; замещение 2,44 ммоль/г) и полученную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,59-2,68 (м, 1H), 2,88-3,00 (м, 2H), 3,03-3,10 (м, 1H), 3,11-3,19 (м, 2H), 3,33-3,52 (м, 1H), 3,66-3,82 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 2H), 8,05-8,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 361 [M+H]+.
Пример 41: цис-2-(3-хлорбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 4 (39 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл) и затем добавляли 3-хлорбензальдегид (34 мг, 0,24 ммоль), растворенный в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (1,2 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл). Смесь встряхивали, добавляли макропористую цианоборгидридную смолу (239 мг, 3 эквивалента; замещение 2,44 ммоль/г) и полученную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,68-2,76 (м, 1H), 2,91-3,10 (м, 2H), 3,11-3,24 (м, 3H), 3,44-3,59 (м, 1H), 3,77-3,90 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 7,52-7,57 (м, 1H), 8,03-8,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Пример 42: цис-2-(3-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 4 (39 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл) и затем добавляли 3-фторбензальдегид (30 мг, 0,24 ммоль), растворенный в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (1,2 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл). Смесь встряхивали, добавляли макропористую цианоборгидридную смолу (239,3 мг, 3 эквивалента; замещение 2,44 ммоль/г) и полученную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,71-2,85 (м, 1H), 2,95-3,06 (м, 1H), 3,07-3,29 (м, 4H), 3,55-3,63 (м, 1H), 3,73-4,01 (м, 3H), 7,04-7,16 (м, 1H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 2H), 8,05-8,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 311 [M+H]+.
Пример 43: цис-2-(нафталин-1-илметил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 4 (39 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл) и затем добавляли 1-нафтальдегид (37 мг, 0,24 ммоль), растворенный в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (1,2 мл). После этого добавляли раствор уксусной кислоты (60 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (раствор 1:1) (0,7 мл). Смесь встряхивали, добавляли макропористую цианоборгидридную смолу (239,3 мг, 3 эквивалента; замещение 2,44 ммоль/г) и полученную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, проверяли с помощью ЖХ/МС и концентрировали, удаляя все летучие компоненты. Остаток растворяли в смеси 1:1 диметилсульфоксид/метанол и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5/D2O) δ м.д. 2,76-3,02 (м, 2H), 3,10-3,28 (м, 4H), 3,59-3,68 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 1H), 4,20-4,49 (м, 2H), 7,16-7,25 (м, 1H), 7,37-7,65 (м, 6H), 7,84-8,00 (м, 2H), 8,05-8,13 (м, 1H), 8,40-8,52 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 343 [M+H]+.
Пример 44: (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 1 разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию: колонку ChiralPak® OD-H 21×250 мм SN 711141 элюировали смесью метанол/сверхкритический CO2, и чистый энантиомер (200 мг, 0,68 ммоль) растворяли в трифторэтаноле (20 мл) в 50 мл сосуде для работы под давлением. Добавляли 20% Pd(OH)2 на угле (влажный, 40,0 мг, 0,285 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при 50°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, фильтрат концентрировали и растворяли в 1 мл CH2Cl2. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (218 мг, 1 ммоль). Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетат/гексаны и чистый (3aR,10bS)-трет-бутил 6-оксо-1,3a,4,5,6,10b- гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат обрабатывали 1 мл 4 н. HCl в диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с хлористоводородной кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,32 (с, 2H), 8,06 (м, 1H), 7,65 (дд, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,51 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,96 (м, 1H) и 2,45 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 203 [M+H]+.
Пример 45: транс-2-бензил-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 45A: (E)-метил 5-хлор-2-(2-циановинил)бензоат
К раствору метил 2-бром-5-хлорбензоата (25 г, 100 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли ацетат палладия(II) (480 мг, 2,1 ммоль), три(о-толил)фосфин (1,2 г, 3,9 ммоль), акрилонитрил (6 г, 113 ммоль) и безводный ацетат натрия (10 г, 122 ммоль). Эту смесь нагревали при 120°C. Через 36 часов добавляли дополнительную порцию ацетата палладия(II) (224 мг, 1 ммоль) и три(о-толил)фосфина (600 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 24 часов. N,N-диметилформамид удаляли в вакууме, и оставшуюся смесь гасили 1 н. HCl (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Экстракты в этилацетате концентрировали и остаток растворяли в смеси 1:1 дихлорметана и метанола (50 мл). По каплям добавляли (триметилсилил)диазометан (30 мл, 2н в диэтиловом эфире, 60 ммоль). После перемешивания в течение ночи, смесь гасили уксусной кислотой, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2:1 гексаны:этилацетат, и получая указанное в заглавии соединение (E/Z-изомеры 2:1). 1H ЯМР (E-изомер, пример 45A, 300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,08 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 6,45 (д, J=16,5 Гц, 1H) и 3,88 (с, 3H).
Пример 45B: транс-метил 2-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)-5-хлорбензоат
К соединению примера 45A (3,7 г, 16,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мг). По каплям добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (4,0 г, 16,7 ммоль). Через 4 часа добавляли дополнительную порцию этого реагента (2 г, 8,4 ммоль), и оставляли перемешиваться реакционную смесь в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:1 гексаны:этилацетат, и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,71 (м, 3H), 7,34 (м, 4H), 7,27 (м, 1H), 4,25 (кв., J=6,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,36 (м, 1H), 3,16 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,00 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,78 (дд, J=6,3, 9,3 Гц, 1H) и 2,59 (дд, J=5,7, 9,6 Гц, 1H).
Пример 45C: транс-2-бензил-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 45B в 7М растворе NH3 в метаноле (56,4 мл) добавляли никель Ренея (смоченный водой, 14,0 г, 239 ммоль), один раз промытый метанолом, и перемешивали полученную смесь в 250-мл сосуде из нержавеющей стали для работы под давлением в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 60 минут. Никель Ренея отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали и остаток растирали в этилацетате, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,05 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,25 (т, J=7,0, 1H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,79 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,70 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,19 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,97 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,72 (т, J=8,5 Гц, 1H), 2,60 (т, J=8,5 Гц, 1H) и 2,19 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Пример 46: транс-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 46A: транс-трет-бутил 8-хлор-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
К суспензии соединения примера 45 (1,5 г, 4,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Добавляли метанол (10 мл) и H2O (0,3 мл), нагревали смесь при 80°C в течение 4 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в 5 мл CH2Cl2 и добавляли триэтиламин до pH10. Добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,6 г, 7,3 ммоль). Через 1 час смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:2 гексаны:этилацетат и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,16 (м, 1H), 7,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,52 (дт, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=4,2, 8,4 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=6,9, 9,6 Гц, 1H), 3,62 (т, J=11,7 Гц, 1H), 3,50 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,05 (м, 4H) и 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 337 [M+H]+.
Пример 46B: гидрохлорид транс-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она
Соединение примера 46A (190 мг, 0,56 ммоль) обрабатывали 4 н. раствором HCl в диоксане (3 мл, 12 ммоль) в дополнительном объеме диоксана (6 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 24 часов и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида (сольватированного 1 эквивалентом диоксана). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,40 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,94 (м, 1H) и 2,25 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Пример 47: (3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 46A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию: колонку ChiralPak® OD-H 21×250 мм SN 711141 элюировали смесью метанол/сверхкритический CO2, и чистый энантиомер (190 мг, 0,56 ммоль) обрабатывали HCl (4н в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и собирали осадок, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида (сольватироанного 1 эквивалентом диоксана). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,40 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,94 (м, 1H) и 2,25 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Пример 48: транс-2-бензил-10-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 48A: (E)-метил 3-хлор-2-(2-циановинил)бензоат
К раствору 4-хлорбензофуран-1,3-диона (1,82 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -20°C добавляли литий-три-трет-бутоксиалюминийгидрид (0,5М, 20 мл, 10 ммоль, в диглиме). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил (3,0 г, 10 ммоль) и полученную смесь нагревали при 120°C в течение 16 часов. Добавляли 2н гидроксид натрия (водн.) и экстрагировали смесь этилацетатом (2×). К водному слою добавляли 1М HCl (водн.) до pH 3, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические экстракты высушивали и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл смеси 1:1 CH2Cl2:метанол, после чего добавляли (триметилсилил)диазометан (4 мл, 2н в диэтиловом эфире, 8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и гасили уксусной кислотой. Полученную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2:1 гексаны:этилацетат, и получали указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,85 (дд, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 6,04 (д, J=17 Гц, 1H) и 3,84 (с, 3H).
Пример 48B: транс-2-бензил-10-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примерах 45B и 45C, используя соединение примера 48A вместо соединения примера 45A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,24 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=1,0, 8,0 Гц, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,24 (м, 1H), 3,86 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,73 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=8,5, 11,5 Гц, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,97 (дд, J=6,5, 14,5 Гц, 1H), 2,89 (дт, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 2,65 (д, J=9,5 Гц, 2H) и 2,38 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Пример 49: транс-7-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида, согласно методике примера 46, используя соединение примера 48 вместо соединения примера 45. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,55 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,35 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=1,5, 8,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 2,92 (м, 2H) и 2,48 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Пример 50: транс-7-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида, согласно методике примера 45 и примера 46, используя метил 2-бром-6-хлорбензоат вместо метил 2-бром-5-хлорбензоата. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,42 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,42 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,26 (дд, J=2,0, 6,5 Гц, 1H), 3,62 (м, 31H), 3,50 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,95 (м, 1H) и 2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Пример 51: транс-2-бензил-9-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 45, используя метил 2-бром-4-хлорбензоат вместо метил 2-бром-5-хлорбензоата. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,05 (т, J=4,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (м, 5H), 7,25 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,79 (д, J=13 Гц, 1H), 3,70 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,99 (т, J=10 Гц, 1H), 2,72 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,60 (т, J=9,0 Гц, 1H) и 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Пример 52: транс-9-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида по методике примера 46, используя соединение примера 51 вместо соединения примера 45. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,34 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,18 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=2,0, 8,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,55 (м, 2H), 3,22 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,94 (м, 1H) и 2,29 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 237 [M+H]+.
Пример 53: транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 46 (27 мг, 0,1 ммоль) добавляли формальдегид (8 мг, 37% в H2O, 0,1 ммоль) в метанол-ацетатном буфере (0,5 мл, 1М) при pH4, затем добавляли цианоборгидрид натрия (6,2 мг, 0,1 ммоль). Через 3 часа смесь гасили 2М NaOH (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, и получали указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,12 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=2,5, 8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,84 (дд, J=9,0, 10,5 Гц, 1H), 2,62 (м, 2H) и 2,18 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 251 [M+H]+.
Пример 53 (альтернативный способ получения): транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 45A (альтернативный способ получения): (E)-метил 5-хлор-2-(2-циановинил)бензоат
В сосуд с инертной атмосферой помещали трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (14,3 г), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (9,1 г) и дегазированный диоксан (1,1 л). В отдельную колбу вводили метил 2-бром-5-хлорбензоат (420 г), дегазированный диоксан (420 мл), N,N-дициклогесилметиламин (378 г) и акрилонитрил (98 г). После этого колбу, содержащую акрилонитрил, дегазировали, барботируя аргон в течение 1 часа. Часть раствора, содержащего акрилонитрил (примерно 15%), добавляли в сосуд, содержащий палладий, и затем нагревали смесь до 60°C. Остаток раствора, содержащего акрилонитрил, добавляли в течение 1 часа, поддерживая температуру на уровне 60°C. Через 1,5 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой диатомовой земли и затем концентрировали в вакууме до твердого состояния. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (4 л) и обрабатывали активированным углем (30 г). После удаления угля фильтрованием, раствор дважды экстрагировали 1 н. HCl, водой и затем дважды насыщенным раствором соли. После выпаривания растворителя, остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата (2,4 л), нагревания до 45°C и последующего охлаждения до -5°C. В течение 1 часа добавляли гептан (1,2 л) и затем выделяли продукт фильтрованием, промывали смесью гептан/этилацетат (в соотношении 2:1, 500 мл) и высушивали в вакууме при 40°C (140 г). Данные ЯМР идентичны данным примера 45A.
Пример 53 (альтернативный способ получения): транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
В сосуд, содержащий соединение примера 45A (128 г), 2-метилтетрагидрофуран (1,1 кг) и трифторуксусную кислоту (3,2 г) в течение примерно 2,5 часов добавляли 1-метокси-N-метил-N-((триметилсилил)метил)метанамин (178 г). Добавляли этилацетат (650 мл), дважды экстрагировали смесь 9% водным раствором бикарбоната натрия (1 л) и затем 25% раствором соли (0,8 л). Органический слой концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (1 л) и затем фильтровали для удаления неорганических солей. Выделяли продукт, концентрируя фильтрат в вакууме и меняли растворитель на изопропанол (500 мл). Суспензию охлаждали до 0°C, фильтровали и промывали холодным изопропанолом. Твердое вещество высушивали в вакууме при 50°C, получая транс-метил 5-хлор-2-(4-циано-1-метилпирролидин-3-ил)бензоат (154 г).
В сосуд Парра объемом 2 галлона (9,1 л) помещали никель Ренея (77 г, Grace 2800 (вода декантирована)), 7М раствор аммиака в метаноле (3 л) и транс-метил 5-хлор-2-(4-циано-1-метилпирролидин-3-ил)бензоат (152,7 г). Реактор плотно закрывали, продували азотом, затем водородом и заполняли водородом под давлением 30 фунтов/кв.дюйм. Через два часа реакционную смесь фильтровали через полипропиленовый картридж и промывали метанолом (1 л). Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (неочищенное), которое использовали в примере 199.
Пример 54: транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
Пример 54A: транс-2-бензил-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
К раствору соединения примера 7 (397 мг, 1,43 ммоль) в смеси 1:1 N,N-диметилформамида и дихлорметана (20 мл) добавляли триэтиламин (506 мг, 5,0 ммоль) и затем 3-фторбензолсульфонилхлорид (311 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную фракцию экстрагировали дополнительной порцией этилацетата и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и высушивали (Na2SO4). Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (3:1 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,75-1,90 (м, 1H), 2,52-2,63 (м, 2H), 2,75-2,86 (м, 1H), 3,04 (д, J=13,09 Гц, 1H), 3,09-3,17 (м, 1H), 3,41 (тд, J=10,31, 5,95 Гц, 1H), 3,57 (д, J=13,09 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,09 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=13,09, 3,17 Гц, 1H), 4,31 (д, J=15,07 Гц, 1H), 4,64 (д, J=15,47 Гц, 1H), 6,97-7,07 (м, 1H), 7,18-7,33 (м, 8H), 7,46-7,60 (м, 4H); МС (DCI+) m/z 437,2 [M+H]+.
Пример 54B: транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
Раствор соединения примера 54A (3,39 г, 7,77 ммоль) в смеси 4:1 2,2,2-трифторэтанол:тетрагидрофуран (50 мл) помещали в сосуд для работы под давлением, добавляли влажный 20% гидроксид палладия (Degussa type, 747 мг) и закрывали сосуд. Реакционную смесь перемешивали в течение 32 часов в атмосфере водорода под давлением 30 фунтов/кв.дюйм при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Остаток очищали флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (95:5 дихлорметан:2М раствор аммиака в метаноле), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,61-1,76 (м, 1H), 2,97-3,10 (м, 4H), 3,18-3,28 (м, 3H), 4,02 (дд, J=13,22, 2,71 Гц, 1H), 4,25 (д, J=15,26 Гц, 1H), 4,67 (д, J=15,26 Гц, 1H), 7,00-7,08 (м, 1H), 7,16-7,30 (м, 3H), 7,45-7,61 (м, 4H); МС (DCI+) m/z 347,1 [M+H]+.
Пример 55: транс-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 55A: метил 2-бром-5-фторбензоат
К раствору 2-бром-5-фторбензойной кислоты (7,92 г, 36,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (75 мл) одной порцией при комнатной температуре добавляли твердый карбонат калия (6,91 г, 50,0 ммоль). Перемешивали смесь в течение 5 минут и одной порцией добавляли йодметан (6,39 г, 45,0 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали дополнительными порциями этилацетата (3×) и объединенные органические экстракты последовательно промывали 10% раствором карбоната калия, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фракцию высушивали (Na2SO4) и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,87 (с, 3H), 7,41 (тд, J=8,56, 3,22 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,99, 3,22 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=9,16, 5,09 Гц, 1H); МС (+DCI/NH3) m/z 250,0 [M+NH4]+.
Пример 55B: (E)-метил 2-(2-циановинил)-5-фторбензоат
Смесь продукта примера 55A (8,25 г, 35,6 ммоль), ацетата натрия (3,28 г, 40,0 ммоль) и акрилонитрила (2,39 г, 45,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (65 мл) обрабатывали раствором ацетата палладия(II) (112 мг, 0,50 ммоль) и три(о-толил)фосфина (609 мг, 2,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 135°C в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водную фракцию экстрагировали дополнительными порциями этилацетата (3×) и объединенные органические экстракты промывали водой (2×), насыщенным раствором соли (1×) и высушивали (Na2SO4). Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (15:85 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение в виде смеси с соответствующим Z-изомером в соотношении примерно 4:1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,88 (с, 3H), 6,40 (д, J=16,61 Гц, 1H), 7,59 (тд, J=8,39, 2,54 Гц, 1H), 7,65-7,72 (м, 1H), 7,78-7,91 (м, 2H); МС (+DCI/NH3) m/z 223,0 [M+NH4]+.
Пример 55C: метил 2-транс(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)-5-фторбензоат
Раствор продукта примера 55B (2,05 г, 10,0 ммоль) с добавлением раствора одной капли трифторуксусной кислоты в дихлорметане (50 мл) обрабатывали раствором N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (2,61 г, 11,0 ммоль) в дитхлорметане (25 мл), добавляя его по каплям в течение 30 минут в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов и затем гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Слои разделяли и водную фракцию экстрагировали дополнительной порцией дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и высушивали (Na2SO4). Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (1:9 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение и соответствующий цис-изомер. Транс-изомер 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,60 (дд, J=9,72, 5,75 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=9,12, 6,35 Гц, 1H), 2,97-3,05 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,72 Гц, 1H), 3,32-3,42 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,21-4,30 (м, 1H), 7,22-7,32 (м, 1H), 7,35 (д, J=4,36 Гц, 4H), 7,45-7,54 (м, 2H), 7,72 (дд, J=8,73, 5,55 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 339,2 [M+H]+. Цис-изомер 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,75 (дд, J=9,72, 7,73 Гц, 1H), 2,81-2,88 (м, 1H), 2,96 (дт, J=9,62, 2,92 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,78-3,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,21 (ддд, J=9,82, 7,63, 5,16 Гц, 1H), 7,25-7,37 (м, 3H), 7,37-7,40 (м, 2H), 7,46-7,58 (м, 2H), 7,77 (дд, J=8,72, 5,55 Гц, 1H).
Пример 55D: транс-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К раствору соединения примера 55C (370 мг, 1,09 ммоль) в 7М растворе аммиака в метаноле (10 мл) добавляли влажный никель Ренея (1,85 г) в 50 мл сосуде для работы под давлением. Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 30 фунтов/кв.дюйм при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Полученную смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (98:2 дихлорметан:2н раствор аммиака в метаноле), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,04 (тд, J=7,24, 3,37 Гц, 1H), 2,69 (т, J=10,11 Гц, 1H), 2,98-3,03 (м, 1H), 3,05-3,15 (м, 3H), 3,25 (дд, J=9,52, 6,35 Гц, 2H), 7,19-7,34 (м, 2H), 7,45 (дд, J=9,91, 2,78 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Пример 56: транс-2-бензил-8,9-дихлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 56A: 4,5-дихлор-2-(метоксикарбонил)бензойная кислота
К метанолу (200 мл) порциями в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли гидрид натрия (2,72 г, 60% дисперсия, 68,0 ммоль). Затем к этому раствору по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли раствор 4,5-дихлорфталевого ангидрида (5,90 г, 27,2 ммоль) в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа и затем концентрировали, удаляя метанол. Остаток смешивали с 10% водным раствором карбоната калия и экстрагировали этилацетатом (2×). Водную фракцию подкисляли до pH 2 10% раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3×), высушивали (Na2SO4) и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,81 (с, 3H), 7,94-8,01 (м, 2H), 13,60-13,70 (ушир., 1H); МС (+DCI/NH3) m/z 266,0 [M+NH4]+.
Пример 56B: метил 4,5-дихлор-2-(хлоркарбонил)бензоат
К смеси соединения примера 56A (5,5 г, 22,2 ммоль) и оксалилхлорида (3,17 г, 25,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли одну каплю N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,81 (с, 3H), 7,97 (с, 1H), 8,01 (с, 1H); МС (+DCI/NH3) m/z 266,0 [M+NH4-H2O]+.
Пример 56C: метил 4,5-дихлор-2-формилбензоат
К раствору соединения примера 56B (5,7 г, 21,4 ммоль) в диглиме (50 мл) по каплям при -70°C в атмосфере азота добавляли раствор литий три-трет-бутоксиалюминийгидрида (44 мл, 0,5М раствора в диглиме, 22,0 ммоль). По окончании добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем удаляли большую часть растворителя в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и 10% хлористоводородной кислотой. Водную фракцию экстрагировали дополнительными порциями этилацетата (2×), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и высушивали (Na2SO4). Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (5:95 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,91 (с, 3H), 8,04 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 10,32 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 232,9 [M+H]+.
Пример 56D: (E)-метил 4,5-дихлор-2-(2-циановинил)бензоат
Смесь продукта примера 56C (2,0 г, 8,6 ммоль) и (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрила (2,87 г, 9,5 ммоль) в толуоле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через тонкий слой силикагеля, элюируя диэтиловым эфиром для удаления оксида трифенилфосфина. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (5:95 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение и соответствующий Z-изомер. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,88 (с, 3H), 6,55 (д, J=16,27 Гц, 1H), 8,05 (д, J=16,95 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,13 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 273,0 [M+H]+.
Пример 56E: метил 2-транс-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)-4,5-дихлорбензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 55C, используя соединение примера 56D вместо соединения примера 55B. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,63-2,77 (м, 2H), 2,93 (дд, J=9,83, 7,80 Гц, 1H), 3,24 (т, J=8,82 Гц, 1H), 3,38-3,47 (м, 1H), 3,63-3,76 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 4,26 (ддд, J=7,88, 5,51, 5,26 Гц, 1H), 7,24-7,33 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 4H), 7,95 (д, J=6,44 Гц, 2H); МС (DCI+) m/z 389,2 [M+H]+.
Пример 56F: транс-2-бензил-8,9-дихлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 55D, используя соединение примера 56E вместо соединения примера 55C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,15-2,30 (м, 1H), 2,59 (т, J=8,53 Гц, 1H), 2,72 (т, J=8,92 Гц, 1H), 2,91-3,01 (м, 1H), 3,08 (ддд, J=13,88, 6,74, 4,36 Гц, 1H), 3,15-3,29 (м, 3H), 3,66-3,82 (м, 2H), 7,22-7,31 (м, 1H), 7,32-7,38 (м, 5H), 7,97 (с, 1H), 8,18 (т, J=3,57 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 361,2 [M+H]+.
Пример 57: транс-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 54B используя соединение примера 55D вместо соединения примера 54A. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,99-2,14 (м, 1H), 2,73 (т, J=10,17 Гц, 1H), 2,97-3,12 (м, 4H), 3,19-3,33 (м, 3H), 7,19-7,34 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 1H), 8,15 (т, J=4,58 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 221,0 [M+H]+.
Пример 58: транс-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 58A: 3-фтор-2-(метоксикарбонил)бензойная кислота
Гидрид натрия (3,36 г, 60% дисперсия, 84,0 ммоль) порциями в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли к метанолу (175 мл). К этому раствору по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли раствор 3-фторфталевого ангидрида (5,56 г, 33,5 ммоль) в метаноле (50 мл). Затем реакционную смесь обрабатывали по методике, описанной в примере 56A, получая указанное в заглавии соединение. Согласно данным ЯМР продукт был загрязнен 20% 6-фторзамещенного изомера. Полученное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,79-3,84 (два с, 3H), 7,53-7,69 (м, 2H), 7,76 (ддд, J=15,60, 7,29, 1,53 Гц, 1H), 13,56 (с, 1H); МС (+DCI/NH3) m/z 216,0 [M+NH4]+.
Пример 58B: метил 2-(хлоркарбонил)-6-фторбензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 56B, используя соединение примера 58A вместо соединения примера 56A. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,82-3,85 (два с, 3H), 7,57-7,69 (м, 2H), 7,76 (ддд, J=15,17, 7,21, 1,70 Гц, 1H); МС (+DCI/NH3) m/z 216,0 [M+NH4-H2O]+.
Пример 58C: метил 2-фтор-6-формилбензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 56C, используя соединение примера 58B вместо соединения примера 56B. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (5:95 этилацетат:гексан), получая чистый единственный изомер. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,89 (с, 3H), 7,66-7,75 (м, 1H), 7,78-7,91 (м, 2H), 10,04 (д, J=2,03 Гц, 1H); МС (+DCI/NH3) m/z 200,0 [M+NH4]+.
Пример 58D: (E)-метил 2-(2-циановинил)-6-фторбензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 56D, используя соединение примера 58C вместо соединения примера 56C. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (7:93 этилацетат:гексан), получая продукт в виде смеси E- и Z-изомеров (приблизительное соотношение E/Z = 5,5/1). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,87-3,94 (м, 3H), 6,54 (д, J=16,27 Гц, 1H), 7,44-7,53 (м, 1H), 7,57-7,72 (м, 3H); МС (+DCI/NH3) m/z 223,0 [M+NH4]+.
Пример 58E: метил 2-транс-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)-6-фторбензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 55C, используя соединение примера 58D вместо соединения примера 56B. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (15:85 этилацетат:гексан), получая как транс-, так и цис-изомеры в соотношении 5/1. Транс-изомер 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,62 (дд, J=9,49, 6,10 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=9,16, 6,44 Гц, 1H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,13 (т, J=8,65 Гц, 1H), 3,33-3,42 (м, 1H), 3,56-3,65 (м, 1H), 3,69 (д, J=2,37 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,33-7,36 (м, 4H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,59 (тд, J=8,14, 6,10 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 339,2 [M+H]+.
Пример 58F: цис-метил 2-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)-6-фторбензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 58E. Цис-изомер 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,77-2,86 (м, 2H), 2,92 (тд, J=9,66, 4,38 Гц, 2H), 3,64-3,72 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 4H), 7,49 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,54-7,60 (м, 1H); МС (DCI+) m/z 339,2 [M+H]+.
Пример 58G: транс-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 55D, используя соединение примера 58E вместо соединения примера 55C. В данном случае не происходила циклизация с образованием циклического лактама. Полученную реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали 5% раствором метоксида натрия в метаноле при 65ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (97,5:2,5 дихлорметан:2н аммиака в метаноле). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,05-2,19 (м, 1H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,79 (т, J=8,33 Гц, 1H), 2,95-3,11 (м, 4H), 3,14-3,23 (м, 1H), 3,75-3,88 (м, 2H), 7,02 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,11-7,18 (м, 1H), 7,24 (тд, J=6,15, 2,38 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 4H), 7,44 (тд, J=8,03, 5,75 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 311,1 [M+H]+.
Пример 59: цис-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 55D, используя соединение примера 58F вместо соединения примера 55C. В данном случае не происходила циклизация с образованием циклического лактама. Полученную реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали 5% раствором метоксида натрия в метаноле при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (97,5:2,5 дихлорметан:2н аммиака в метаноле). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,16-2,30 (м, 1H), 2,46 (с, 2H), 2,67-2,74 (м, 1H), 2,81 (с, 1H), 2,88-3,04 (м, 1H), 3,11 (т, J=8,82 Гц, 1H), 3,52-3,67 (м, 3H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,22-7,29 (м, 1H), 7,32 (д, J=4,41 Гц, 4H), 7,36-7,45 (м, 1H), 8,38 (т, J=5,93 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Пример 60: транс-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 54B, используя соединение примера 58 вместо соединения примера 54A. 1H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,01 (ддд, J=7,77, 4,18, 3,98 Гц, 1H), 2,71-2,79 (м, 1H), 2,88-2,96 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 4H), 3,21-3,28 (м, 2H), 7,04 (д, J=7,56 Гц, 1H), 7,14-7,21 (м, 1H), 7,47 (тд, J=7,93, 5,71 Гц, 1H), 8,29 (т, J=5,55 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 221,0 [M+H]+.
Пример 61: (3aS,10bS)-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Осуществляли хиральное разделение соединения 55, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC). Препаративное хиральное SFC разделение осуществляли на модифицированной системе Berger Instruments MultigramIITM. Вариант системы Berger с ручным управлением объединяли с автоматическим устройством для впрыскивания образцов Gilson 232 и микродозатором Carvo MiniPrepTM, оптимизированным для сбора фракций при атмосферном давлении (Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74). Стандартный держатель пробирок для сбора фракций позволяет использовать пробирки 18×150 мм и система промывания метанолом дает возможность промывать держатель между фракциями для увеличения выхода продукта и во избежание загрязнения фракциями друг друга. Использовали колонку ChiralPak® AS (Chiral Technologies Inc., Weat Chester, PA), 10 мкм (внутр. диам. 21,2 мм × 250 мм). Использовали градиент 10-30% метанола с 0,1% диэтиламина и диоксидом углерода при скорости потока 40 мл/мин, давление на выходе составляло 100 бар и температура печи равнялась 35°C. Образцы впрыскивали в виде раствора в 1,5 мл метанола. Управление препаративной системой SFC осуществляли с использованием программы SFC ProNToTM (версия 1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.) и стандартного программного обеспечения для устройства впрыскивания образцов и управления устройством сбора фракций. Фракции собирали, руководствуясь превышением порогового значения УФ-сигнала. Полученный продукт подвергали дополнительной очистке флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (97:3 дихлорметан:2н раствор аммиака в метаноле), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,18 (дд, J=6,35, 3,97 Гц, 1H), 2,60 (т, J=8,72 Гц, 1H), 2,73 (т, J=8,72 Гц, 1H), 2,97-3,11 (м, 2H), 3,13-3,26 (м, 3H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,77-3,84 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,22-7,37 (м, 6H), 7,55 (дд, J=9,91, 2,78 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Пример 62: транс-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 54B, используя соединение примера 58 вместо соединения примера 54A. Выделенный продукт не требовал дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,04 (тд, J=7,24, 3,37 Гц, 1H), 2,69 (т, J=10,11 Гц, 1H), 2,98-3,03 (м, 1H), 3,05-3,15 (м, 3H), 3,25 (дд, J=9,52, 6,35 Гц, 2H), 7,19-7,34 (м, 2H), 7,45 (дд, J=9,91, 2,78 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 221,1 [M+H]+.
Пример 63: транс-2-бензил-9-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 55, используя метил 2-бром-4-фторбензойную кислоту вместо 2-бром-5-фторбензойной кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,14-2,28 (м, 1H), 2,59 (т, J=8,65 Гц, 1H), 2,73 (т, J=8,65 Гц, 1H), 2,96-3,09 (м, 2H), 3,12-3,28 (м, 3H), 3,67-3,83 (м, 2H), 6,97 (дд, J=10,00, 2,54 Гц, 1H), 7,13 (тд, J=8,56, 2,54 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 4H), 7,85 (дд, J=8,82, 6,10 Гц, 1H), 7,98 (т, J=3,90 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Пример 64: транс-9-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 54B, используя соединение примера 63 вместо соединения примера 54A. Для получения указанного в заглавии соединения в виде соли трифторуксусной кислоты применяли препаративную ВЭЖХ. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,05 (тд, J=6,95, 3,39 Гц, 1H), 2,67 (т, J=9,83 Гц, 1H), 2,95-3,11 (м, 5H), 3,13-3,21 (м, 2H), 6,99 (дд, J=10,00, 2,54 Гц, 1H), 7,14 (тд, J=8,65, 2,71 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,48, 6,10 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 221,1 [M+NH4]+.
Пример 65: транс-2-бензил-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали из 2-бром-3-фторбензойной кислоты, используя последовательность стадий, описанную в синтезе примера 55. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,33 (с, 1H), 2,57-2,72 (м, 2H), 3,01-3,06 (м, 2H), 3,12-3,23 (м, 2H), 3,25-3,29 (м, 1H), 3,68-3,77 (м, 1H), 3,79-3,87 (м, 1H), 7,21-7,38 (м, 7H), 7,51 (дд, J=7,46, 1,36 Гц, 1H), 8,14 (т, J=4,75 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Пример 66: цис-2-бензил-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали из 2-бром-3-фторбензойной кислоты, используя последовательность стадий, описанную в примерах 55A, 55B, 58E и 58F. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,13 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1H), 2,74-2,82 (м, 1H), 2,84-2,94 (м, 2H), 3,01 2,45-2,55 (м, 2H), (ддд, J=14,67, 5,55, 2,38 Гц, 1H), 3,12 (т, J=8,72 Гц, 1H), 3,53-3,67 (м, 2H), 3,94 (тд, J=10,91, 7,14 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 6H), 7,41-7,44 (м, 1H), 8,31 (т, J=6,15 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 311,3 [M+H]+.
Пример 67: транс-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 54B, используя соединение примера 65 вместо соединения примера 54A. Продукт перекристаллизовывали из этанола. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,37-2,48 (м, 1H), 2,87 (т, J=11,50 Гц, 1H), 3,03-3,17 (м, 4H), 3,58 (тд, J=11,50, 4,36 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=10,31, 6,35 Гц, 1H), 7,33-7,48 (м, 3H), 8,19-8,32 (м, 1H), 9,15 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 221,1 [M+H]+.
Пример 68: транс-метил-3-((6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-ил)метил)бензоат
В 50-мл круглодонную колбу добавляли соединение примера 2 (80 мг, 0,396 ммоль), метил 3-формилбензоат (64,9 мг, 0,396 ммоль), уксусную кислоту (119 мг, 1,978 ммоль), макропористую цианоборгидридную смолу (0,55 г, 1,18 ммоль, 2,15 ммоль/г) и этанол (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 5 часов и по данным ЖХ/МС реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, промывали этанолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ в нейтральной среде, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,96 (м, 2H), 7,89-7,81 (м, 1H), 7,76 (дд, J=1,4, 7,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (тд, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,97-3,73 (м, 4H), 3,29-2,98 (м, 5H), 2,75 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,62 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,22 (дд, J=8,8, 15,8 Гц, 1H); МС (APCI+) m/z 351,0 [M+H]+.
Пример 69: транс-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 68, используя формальдегид вместо метил 3-формилбензоата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,98 (с, 1H), 7,84-7,77 (м, 1H), 7,43 (дт, J=3,8, 7,5 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,29-2,98 (м, 1H), 2,98-2,87 (м, 5H), 2,64 (дд, J=3,1, 8,3 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,16 (м, 1H); МС (APCI+) m/z 216,9 [M+H]+.
Пример 70: транс-2-(5-хлор-2-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 68, используя 5-хлор-2-фторбензальдегид вместо метил 3-формилбензоата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04-7,95 (м, 1H), 7,75 (дд, J=1,4, 7,7 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,7, 6,3 Гц, 1H), 7,48-7,12 (м, 5H), 3,90-3,73 (м, 2H), 3,31-2,98 (м, 5H), 2,78 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,66 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,21 (т, J=12,2 Гц, 1H); МС (APCI+) m/z 344,9 [M+H]+.
Пример 71: транс-2-метил-5-(фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
Пример 71A: транс-трет-бутил 6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К суспензии соединения примера 2 (2 г, 9,89 ммоль) в дихлорметане (49,4 мл) добавляли триэтиламин (2,76 мл, 19,78 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (2,76 мл, 11,87 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои один раз промывали водой, высушивали над Na2SO4 и выпаривали растворитель, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (с, 1H), 7,61 (дд, J=1,1, 7,6 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,31-7,18 (м, 1H), 3,70 (дт, J=7,7, 15,3 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=8,9, 20,0 Гц, 1H), 3,50 (т, J=8,5 Гц, 1H), 3,26-3,09 (м, 1H), 3,09-2,93 (м, 3H), 2,25-2,11 (м, 1H), 1,42-1,45 (ушир.д, 9H); МС (ESI-) m/z 301,0 [M-H]-.
Пример 71B: транс-2-метил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
К раствору соединения примера 71A (2,62 г, 8,66 ммоль) в тетрагидрофуране (87 мл) небольшими порциями добавляли литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (13,00 мл, 26,0 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Осторожно добавляли воду и продукт один раз экстрагировали дихлорметаном, высушивали над Na2SO4 и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 7,31 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,20-7,17 (м, 2H), 7,13 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=14,5, 48,4 Гц, 2H), 4,01-3,90 (м, 2H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,40 (т, J=10,4 Гц, 1H), 3,19-3,05 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,66-2,52 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 203,0 [M+H]+.
Пример 71C: транс-2-метил-5-(фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
К раствору соединения примера 71B (0,11 г, 0,544 ммоль) в дихлорметане (1,088 мл) добавляли триэтиламин (0,114 мл, 0,816 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (0,087 мл, 0,680 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем выпаривали растворитель. Неочищенное вещество очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д 7,80-7,70 (м, 2H), 7,69-7,59 (м, 1H), 7,58-7,48 (м, 2H), 7,34-7,20 (м, 3H), 7,11-6,97 (м, 1H), 4,69 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,25 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=3,9, 13,2 Гц, 1H), 3,96-3,80 (м, 1H), 3,80-3,49 (м, 3H), 3,14-3,05 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,30 (ушир.с, 1H); МС (ESI+) m/z 342,9 [M+H]+.
Пример 72: цис-2-метил-(5-фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
Указанное в заглавии соединение получали в виде соли трифторуксусной кислоты по методике, изложенной в примере 71, используя соединение примера 4 вместо соединения примера 2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 7,85-7,73 (м, 2H), 7,64 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,28 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,03 (м, 3H), 4,60 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,39 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,05-3,76 (м, 2H), 3,73-3,55 (м, 1H), 3,50 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,91 (с, 5H), 2,83-2,60 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 342,9 [M+H]+.
Пример 73: транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-2-(4-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 20-мл сцинтилляционный флакон помещали соединение примера 54 (30 мг, 0,0866 ммоль, 1,0 экв.), растворенное в 1,0 мл метанола, 4-метоксибензальдегид (10,41 мг, 0,104 ммоль, 1,20 экв.) и уксусную кислоту (24,79 мкл, 0,433 ммоль, 5,0 экв.). Содержимое флакона перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После этого добавляли макропористую цианоборгидридную смолу (38,66 мг, 2,24 ммоль/г), затем закрывали флакон и перемешивали в течение ночи при комнатной тепературе. Затем смесь фильтровали, концентрировали и повторно растворяли в 1,4 мл смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1 об./об.). Неочищенный продукт очищали с использованием ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,25-2,35 (м, 1H), 3,07 (т, 1H), 3,20 (т, 1H), 3,31 (т, 1H), 3,40 (т, 1H), 3,72-3,76 (м, 4H), 3,77-3,84 (м, 1H), 4,15 (д, 1H), 4,31 (ддд, 3H), 4,97 (д, 1H), 7,03 (д, 3H), 7,23 (д, 2H), 7,35 (ддд, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,64-7,65 (м, 1H), 7,79 (т, 2H); МС (ESI+) m/z 467,1 [M+H]+.
Пример 74: транс-2-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин
В 20-мл сцинтилляционный флакон помещали соединение примера 54 (30 мг, 0,0866 ммоль, 1,0 экв.), растворенное в 1,0 мл метанола, 4-фторбензальдегид (12,90 мг, 0,104 ммоль, 1,20 экв.) и уксусную кислоту (24,79 мкл, 0,433 ммоль, 5,0 экв.). Содержимое флакона перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После этого добавляли макропористую цианоборгидридную смолу (38,66 мг, 2,24 ммоль/г), затем закрывали флакон и перемешивали в течение ночи при комнатной тепературе. Затем смесь фильтровали, концентрировали и повторно растворяли в 1,4 мл смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1 об./об.). Неочищенный продукт очищали с использованием ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d 5) δ м.д. 2,18-2,29 (м, 1H), 2,98 (тт, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,60 (кв., 1H), 3,69-3,76 (м, 1H), 4,03 (д, 1H), 4,17 (д, 1H), 4,27-4,34 (м, 2H), 4,98 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 7,21 (т, 2H), 7,24-7,25 (м, 2H), 7,37 (ддд, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,66 (д, 2H), 7,80 (т, 2H); МС (ESI+) m/z 455,1 [M+H]+.
Пример 75: транс-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
В микроволновый флакон помещали смесь соединения примера 53 (750 мг, 2,99 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (1674 мг, 11,97 ммоль), Cs2CO3 (1170 мг, 3,59 ммоль) и N,N-диметилформамида (6,5 мл). Затем в атмосфере азота добавляли три-трет-бутилфосфин (0,179 мл, 0,179 ммоль, 1,0 М в толуоле), ацетат палладия(II) (20,15 мг, 0,09 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,067 мл, 0,449 ммоль). Флакон плотно закрывали и смесь облучали микроволновым излучением в приборе Biotage InitiatorTM 2.0 в течение 50 минут при 150°C. Завершение реакции определяли с помощью ЖХ/МС. Получали еще одну порцию продукта, используя те же количества реагентов. После охлаждения реакционных смесей до комнатной температуры обе реакционные смеси объединяли и разбавляли этилацетатом и затем фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали насыщенным раствором соли (2×) и объединенные водные фазы экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя метанолом в дихлорметане (0-20%, 0,5% триэтиламина). Получали твердое вещество, которое повторно очищали кристаллизацией из этилацетата, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74-7,66 (м, 3H), 7,34-7,22 (м, 3H), 3,34-3,21 (м, 2H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,93 (дд, J=8,9, 10,3 Гц, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,30-2,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Пример 76: транс-8-(3-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя 3-фторфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,77 (дд, J=2,2, 8,0 Гц, 1H), 7,50 (тд, J=2,5, 5,9 Гц, 3H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (тд, J=3,2, 5,9 Гц, 1H), 3,42-3,20 (м, 2H), 3,19-3,05 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,30-2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Пример 77: транс-8-(2-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя 2-фторфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=6,9, 8,9 Гц, 1H), 7,47-7,39 (м, 1H), 7,31 (дт, J=5,7, 14,9 Гц, 3H), 3,39-3,23 (м, 2H), 3,20-3,06 (м, 2H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,26 (с, 1H); МС (ESI+) m/z 311,0 [M+H]+.
Пример 78: транс-8-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,08 (т, J=5,0 Гц, 2H), 7,81-7,70 (м, 2H), 7,52 (дд, J=4,6, 9,7 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,32-3,21 (м, 3H), 3,19-3,03 (м, 2H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,68-2,59 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,30-2,13 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 328,9 [M+H]+.
Пример 79: транс-2-метил-8-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,85 (дт, J=5,3, 10,9 Гц, 5H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,37-3,23 (м, 2H), 3,20-3,06 (м, 2H), 2,99-2,88 (м, 1H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,22 (с, 1H); МС (ESI+) m/z 361,1 [M+H]+.
Пример 80: транс-2-метил-8-(нафталин-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя нафталин-2-илбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,98-7,82 (м, 3H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,29 (дд, J=6,8, 10,2 Гц, 3H), 3,16 (дд, J=8,5, 13,5 Гц, 2H), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,67 (дд, J=3,2, 8,3 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,27 (с, 1H); МС (ESI+) m/z 343,0 [M+H]+.
Пример 81: транс-2-метил-8-м-толил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя м-толилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,71 (дд, J=2,1, 7,9 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 2H), 7,35 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,34-3,21 (м, 2H), 3,19-3,05 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 1H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,25 (дд, J=9,5, 17,0 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 307,0 [M+H]+.
Пример 82: транс-2-метил-8-п-толил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя п-толилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,70 (дд, J=2,1, 8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (дд, J=8,0, 14,2 Гц, 3H), 3,26 (дд, J=9,7, 16,0 Гц, 2H), 3,10 (ддд, J=6,5, 9,5, 13,7 Гц, 2H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,30-2,18 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 307,0 [M+H]+.
Пример 83: транс-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,04 (д, J=44,5 Гц, 1H), 8,19 (т, J=4,7 Гц, 1H), 8,00 (кв., J=8,7 Гц, 6H), 7,37 (дд, J=8,0, 18,7 Гц, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,70-3,45 (м, 1H), 3,26 (с, 4H), 3,18 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,65 (д, J=20,0 Гц, 1H), 2,32 (д, J=12,7 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 371,0 [M+H]+.
Пример 84: транс-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,15 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,84 (дд, J=2,1, 8,0 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,30 (м, 3H), 3,26 (д, J=3,1 Гц, 2H), 3,20-3,06 (м, 2H), 2,98-2,89 (м, 1H), 2,65 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,23 (дд, J=7,3, 17,7 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 371,0 [M+H]+.
Пример 85: транс-2-метил-8-стирил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной описанной в примере 75, используя (E)-стирилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,70-7,59 (м, 3H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,31-7,23 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,30-3,19 (м, 2H), 3,15-3,03 (м, 3H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,63 (дд, J=3,0, 8,3 Гц, 2H), 2,36 (д, J=8,8 Гц, 3H), 2,25-2,12 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 319,0 [M+H]+.
Пример 86: транс-2-метил-8-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
В микроволновый флакон добавляли соединение примера 53 (40 мг, 0,16 ммоль), фенилбороновую кислоту (42,8 мг, 0,35 ммоль), K2CO3 (2М водный раствор, 0,25 мл), FC-1007 (палладиевый катализатор на полимерной подложке Johnson Matthey, 44,4 мг, 0,36 ммоль/г) и этанол (1 мл). Флакон плотно закрывали и затем облучали реакционную смесь в микроволновом устройстве Biotage InitiatorTM 2.0 в течение 40 минут при 150ºC. Завершение реакции определяли с помощью ЖХ/МС. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее фильтровали через слой диатомовой земли и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,73 (дд, J=2,1, 7,9 Гц, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=8,5, 18,8 Гц, 2H), 3,18-3,04 (м, 2H), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,68-2,62 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,24 (дд, J=9,6, 16,7 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 292,9 [M+H]+.
Пример 87: транс-2-метил-8-фенетил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
В 50-мл сосуд для работы под давлением помещали смесь соединения примера 85 (31,8 мг, 0,100 ммоль), влажный 5% палладий-на-угле (7,95 мг, 0,075 ммоль) и метанол (10 мл). Эту смесь перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре. Момент завершения реакции определяли по данным ЖХ/МС. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (0-20%) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,90 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,32-7,12 (м, 6H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,27-3,13 (м, 2H), 3,07 (дт, J=9,2, 18,4 Гц, 2H), 2,92-2,82 (м, 5H), 2,65-2,56 (м, 2H), 2,35 (д, J=3,9 Гц, 3H), 2,20-2,06 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 321,0 [M+H]+.
Пример 88: транс-метил 2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксалат
Пример 88A: диметил 4-бромизофталат
К раствору 4-бромизофталевой кислоты (5,13 г, 20,94 ммоль) в метаноле (55 мл) при 0ºC по каплям добавляли тионилхлорид (6,09 мл, 84 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на 24 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток смешивали с этилацетатом и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, концентрировали и высушивали в вакуумном эксикаторе, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (дт, J=5,2, 16,5 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,31 (с, 3H).
Пример 88B: диметил 4-(транс-4-циано-1-метилпирролидин-3-ил)изофталат
В микроволновый флакон в атмосфере азота помещали диметил 4-бромизофталат (Пример 88A, 500 мг, 1,83 ммоль), акрилонитрил (117 мг, 2,20 ммоль), N,N-дициклогексилметиламин (429 мг, 2,20 ммоль), три-трет-бутилфосфин (0,11 мл, 0,11 ммоль, 1,0М в толуоле), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (50,3 мг, 0,055 ммоль) и 1,4-диоксан (1,4 мл). Эту реакционную смесь нагревали до 80°C на масляной бане в течение 4 часов. После этого по данным тонкослойной хроматографии (40% этилацетат/гексан) реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Соли HBr удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали. Остаток растирали со смесью этилацетат/гексан (1:6), получая диметил 4-(2-циановинил)изофталат в виде смеси транс- и цис-изомеров (в соотношении 5,5:1), которую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
В 100-мл круглодонную колбу помещали диметил 4-(2-циановинил)изофталат (380 мг, 1,55 ммоль), 2-(метиламино)уксусную кислоту (276 мг, 3,1 ммоль), параформальдегид (326 мг, 10,85 ммоль) и толуол (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 125°C в атмосфере азота в течение 2 часов. Затем раствор переносили в другую колбу, оставляя в первой колбе темное смолистое вещество. Добавляли 2-(метиламино)уксусную кислоту (276 мг, 3,1 ммоль) и параформальдегид (326 мг, 10,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C в атмосфере азота в течение еще 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, концентрировали и распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 80-100% этилацетат/гексан и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,43-4,33 (м, 1H), 3,89 (д, J=5,7 Гц, 3H), 3,36 (кв., J=8,1 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,20-3,10 (м, 1H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,75 (дд, J=6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=5,5, 9,5 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H); МС (ESI+) m/z 302,9 [M+H]+.
Пример 88C: транс-метил 2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, аналогичной показанной в примере 45C, используя соединение примера 88B вместо соединения примера 45B. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,99 (дд, J=1,9, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,92-3,81 (м, 3H), 3,31-3,23 (м, 2H), 3,13 (ддд, J=4,4, 6,9, 9,8 Гц, 2H), 2,94-2,83 (м, 1H), 2,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,20 (тд, J=7,6, 15,4 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 274,9 [M+H]+.
Пример 89: транс-10-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 88, используя 2-бром-3-фторбензойную кислоту вместо 4-бромизофталевой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=1,0, 6,5 Гц, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 3,22 (ддд, J=1,5, 6,5, 8,0 Гц, 1H), 3,13 (ддд, J=6,0, 10,5, 10,5 Гц, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 2,62 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,58 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,37 (с, 3H) и 2,31 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Пример 90: транс-9-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 88, используя 2-бром-4-фторбензойную кислоту вместо 4-бромизофталевой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,96 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=6,3, 8,7 Гц, 1H), 7,12 (дт, J=2,7, 8,7 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=2,4, 9,9 Гц, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,08 (м, 2H), 2,85 (дд, J=8,7, 10,2 Гц, 1H), 2,64 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,57 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H) и 2,20 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Пример 91: транс-8-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 88, используя 2-бром-5-фторбензойную кислоту вместо 4-бромизофталевой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,10 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=3,0, 10,5 Гц, 1H), 7,27 (дт, J=3,0, 8,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=5,5, 8,5 Гц, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,84 (дд, J=9,0, 10,5 Гц, 1H), 2,61 (м, 2H), 2,37 (с, 3H) и 2,17 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Пример 92: транс-7-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 88, используя 2-бром-6-фторбензойную кислоту вместо 4-бромизофталевой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,26 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,14 (т, J=9,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,09 (м, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,72 (т, J=8,5 Гц, 1H), 2,60 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H) и 2,10 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Пример 93: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 93A: 4,5-дигидробензо[b]фуро[3,4-d]оксепин-1,3-дион
К трет-бутоксиду калия (1,35 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям при 0°C добавляли диэтилоксалат (2,2 г, 15 ммоль) и этил 4-феноксибутаноат (2,08 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, концентрировали, гасили 1 н. HCl (водн.), экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Часть полученного вещества (308 мг, 1 ммоль) при 0°C добавляли к концентрированной H2SO4. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов и выливали на колотый лед. Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,44 (дд, J=1,5, 8,1 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,1 Гц, 2H) и 3,02 (т, J=5,1 Гц, 2H).
Пример 93B: цис-N-бензил-4,5-дигидробензо[b]пиро[3,4-d]оксепин-1,3-дион и
Пример 93C: транс-N-бензил-4,5-дигидробензо[b]пиро[3,4-d]оксепин-1,3-дион
К соединению примера 93A (3,1 г, 14 ммоль) в метаноле (60 мл), помещенному в 250 мл стальной сосуд для работы под давлением, добавляли влажный 5% палладий-на-угле (0,93 г, 8,7 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при 50°C. Полученную смесь фильтровали через найлоновую мембрану и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли бензиламин (1,3 г, 12,5 ммоль), триэтиламин (1,5 г, 15 ммоль) и тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (4 г, 12,5 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли этилацетат, смесь промывали водой (3×) и концентрировали. Неочищенный продукт обрабатывали 1 н. гидроксидом лития в смеси метанол:вода (5:3, 20 мл) и через 4 часа гасили 1М водным раствором HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и затем добавляли триэтиламин (2 г, 20 ммоль) и тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (4 г, 12,5 ммоль). Эту смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Добавляли этилацетат и промывали смесь водой (3×). Очистка колоночной хроматографией, при элюировании смесью 30% этилацетат/гексан, позволяла получить указанные в заглавии соединения.
Пример 93B: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,27-7,38 (м, 7H), 7,19 (дт, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,68 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,63 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,23 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=3,0, 9,3 Гц, 2H), 3,42 (м, 1H), 1,94 (м, 1H) и 1,72 (м, 1H).
Пример 93C: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,37 (м, 6H), 7,11 (дт, J=1,2, 7,5 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=1,5, 7,8 Гц, 1H), 4,67 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,62 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,51 (м, 2H), 3,58 (м, 1H), 2,94 (м, 1H) и 2,23 (м, 2H).
Пример 93D: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
К соединению примера 93C (200 мг, 0,65 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли литийалюминийгидрид (1,5 мл, 1 н. в толуоле, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили метанолом и NaHCO3 (водн.). Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 50% этилацетат/гексан и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,34 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,03 (т, J=7,0 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,35 (дт, J=2,5, 12,5 Гц, 1H), 3,79 (д, J=13 Гц, 1H), 3,64 (д, J=13 Гц, 1H), 3,23 (д, J=10 Гц, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,13 (дд, J=6,4, 8,5 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=9,0, 10 Гц, 1H), 2,76 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=7,0, 9,0 Гц, 1H), 1,96 (м, 1H) и 1,84 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 280 [M+H]+.
Пример 94: транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 94A: трет-бутил транс-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
К соединению примера 93 (90 мг, 0,32 ммоль) в трифторэтаноле (20 мл), помещенному в 50-мл сосуд для работы под давлением, добавляли влажный 20% Pd(OH)2 на угле (18 мг, 0,13 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) и 50°C. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (218 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,18 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,97 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,37 (дт, J=2,4, 12,3 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=7,5, 10,2 Гц, 1H), 3,58 (м, 3H), 3,22 (м, 1H), 3,01 (кв., J=10,2 Гц, 1H), 2,02 (м, 2H), 1,83 (м, 1H) и 1,42 (с, 9H).
Пример 94B: гидрохлорид транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррола
Соединение примера 94A (30 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали 4 н. HCl в диоксане (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрировали и растирали в этилацетате, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,25 (с, 2H), 7,22 (дт, J=1,5, 6,5 Гц, 1H), 7,11 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,00 (дт, J=3,5, 12,5 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=7,0, 11 Гц, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,46 (т, J=11,5 Гц, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,94 (т, J=11 Гц, 1H), 2,09 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,00 (м, 1H) и 1,80 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 180 [M+H]+.
Пример 95: транс-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Соединение примера 94A (29 мг, 0,1 ммоль) и N-хлорсукцинимид (27 мг, 0,2 ммоль) нагревали в N,N-диметилформамиде (0,3 мл) при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (3×) и концентрировали. Неочищенный остаток перемешивали с 4 н. раствором HCl в диоксане (1 мл) в течение 2 часов, концентрировали и растирали в этилацетате, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,21 (с, 2H), 7,27 (дд, J=2,5, 8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,00 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=7,0, 11 Гц, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,47 (т, J=11,5 Гц, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,94 (т, J=11 Гц, 1H), 2,06 (м, 2H) и 1,82 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 224 [M+H]+.
Пример 96: цис-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида по методике, изложенной в примере 94, используя соединение примера 93B вместо соединения примера 93C. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,37 (с, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,11 (дт, J=1,0, 7,5 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=1,0, 7,0 Гц, 1H), 4,17 (дт, J=3,5, 12,0 Гц, 1H), 3,83 (ддд, J=4,0, 9,0, 12,5 Гц, 1H), 3,62 (кв., J=8,5 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=8,0, 11,5 Гц, 1H), 3,42 (дд, J=7,0, 11,5 Гц, 1H), 3,25 (т, 10,5 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=7,0, 11,5 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H) и 1,70 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 180 [M+H]+.
Пример 97: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(1H)-он
Пример 97A: метил 3-бромбензо[b]тиофен-2-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 55A, используя 3-бромбензо[b]тиофен-2-карбоновую кислоту вместо 2-бром-5-фторбензойной кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,92 (с, 3H), 7,59-7,69 (м, 2H), 7,93-8,00 (м, 1H), 8,14 (д, J=7,12 Гц, 1H).
Пример 97B: (E)-метил 3-(2-циановинил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат
В колбу, заполненную азотом, помещали трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (313 мг, 0,34 ммоль) в 25 мл 1,4-диоксана и затем продукт примера 97A (4,5 г, 16,7 ммоль), N-метилдициклогексиламин (3,91 г, 20,0 ммоль), три-трет-бутилфосфин (0,68 мл 1,0 М раствора в толуоле, 0,68 ммоль) и акрилонитрил (1,06 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 50°C в атмосфере азота в течение 90 минут, затем охлаждали, разбавляли 100 мл этилацетата и перемешивали в течение 15 мин. Эту смесь фильтровали и промывали осадок 25 мл этилацетата. Фильтрат концентрировали и обрабатывали, как описано в примере 55B, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,92 (с, 3H), 6,55 (д, J=17,29 Гц, 1H), 7,54-7,66 (м, 2H), 8,13-8,25 (м, 3H).
Пример 97C: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(1H)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примерах 45B и 45C, из продукта, полученного в примере 97B. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,51-2,62 (м, 2H), 2,85-2,98 (м, 2H), 3,52 (д, J=7,80 Гц, 1H), 3,76-3,91 (м, 3H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 7H), 7,81-7,94 (м, 2H), 8,27 (дд, J=5,43, 2,37 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 349,1 [M+H]+.
Пример 98: транс-2-бензил-8,10-диметокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 1, используя метил 2-формил-3,5-диметоксибензоат вместо метил 2-формилбензоата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,13-2,28 (м, 1H), 2,52-2,66 (м, 2H), 2,89-3,02 (м, 3H), 3,17 (дд, J=8,99, 5,93 Гц, 1H), 3,31-3,42 (м, 1H), 3,67-3,80 (м, 8H), 6,63 (д, J=2,37 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,71 Гц, 1H), 7,20-7,35 (м, 5H), 8,02 (т, J=5,43 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Пример 99: транс-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(1H)-он
Продукт примера 97 (315 мг, 0,90 ммоль) в атмосфере азота растворяли в 10 мл этанола и обрабатывали уксусной кислотой (162 мг, 2,70 ммоль), 1,4-циклогексадиеном (361 мг, 4,50 ммоль) и 10% палладием-на-угле (300 мг). Смесь перемешивали и нагревали при 51°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой диатомовой земли, промывали этанолом (10 мл) и концентрировали фильтрат. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (95:5 дихлорметан:2М аммиак в метаноле), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,39 (дд, J=10,85, 7,12 Гц, 1H), 2,63-2,77 (м, 3H), 3,08 (дд, J=9,49, 7,46 Гц, 2H), 4,07 (дд, J=9,66, 7,63 Гц, 1H), 7,35-7,47 (м, 3H), 7,92 (д, J=7,80 Гц, 3H), 8,28 (д, J=3,73 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 259,1 [M+H]+.
Пример 100: транс-8,10-диметокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как показано в примере 2, используя продукт примера 98 вместо продукта примера 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,00-2,14 (м, 1H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,71 (тд, J=11,90, 5,95 Гц, 1H), 2,84-2,99 (м, 3H), 3,16-3,28 (м, 1H), 3,39-3,48 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 6,64 (д, J=2,38 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,78 Гц, 1H), 8,04 (т, J=5,35 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 263,1 [M+H]+.
Пример 101: транс-8-бензил-6,6a,7,8,9,9a-гексагидропирроло[3,4-e]тиено[2,3-c]азепин-4(5H)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 97, используя 2-бром-3-тиофенкарбоновую кислоту вместо 3-бромбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,20 (т, J=8,99 Гц, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,76-2,85 (м, 1H), 2,87-3,01 (м, 2H), 3,03-3,15 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,65-3,76 (м, 1H), 7,18 (д, J=5,09 Гц, 1H), 7,22-7,35 (м, 6H), 7,95 (т, J=5,76 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 299,1 [M+H]+.
Пример 102: транс-2-бензил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 97, используя 2-бром-6-(трифторметокси)бензойную кислоту вместо 3-бромбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,13 (д, J=5,76 Гц, 1H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,79 (т, J=8,14 Гц, 1H), 2,92-3,01 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 2H), 3,16-3,26 (м, 1H), 3,76-3,89 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,30-7,38 (м, 5H), 7,49-7,59 (м, 1H), 8,32 (т, J=5,76 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Пример 103: транс-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как показано в примере 2, используя продукт примера 102 вместо продукта примера 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,92-2,06 (м, 1H), 2,73 (дд, J=11,53, 9,49 Гц, 1H), 2,88-3,04 (м, 5H), 3,19-3,25 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,46 Гц,1H), 7,34 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,97 Гц, 1H), 8,35 (т, J=5,59 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 287,1 [M+H]+.
Пример 104: транс-6,6a,7,8,9,9a-гексагидропирроло[3,4-e]тиено[3,2-c]азепин-4(5H)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как показано в примере 99, используя продукт примера 101 вместо продукта примера 97. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,92-2,06 (м, 1H), 2,73 (дд, J=11,53, 9,49 Гц, 1H), 2,88-3,04 (м, 4H), 3,19-3,25 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,46 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,97 Гц, 1H), 8,35 (т, J=5,59 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 209,1 [M+H]+.
Пример 105: (3aS,10bS)-2-бензил-8,10-дифтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как указано в примере 97, используя 2-бром-3,5-дифторбензойную кислоту вместо 3-бромбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты. Рацемическую смесь подвергали хиральной очистке, используя колонку Chiralpak® AS, 5 см ID × 50 см (подвижная фаза: гексан/этилацетат/метанол/диэтиламин 70:15:15:0,1, скорость потока 75 мл/мин, температура колонки 40°C, детектор УФ 230 нм), время удерживания 39 минут, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,26-2,41 (м, 1H), 2,56-2,71 (м, 2H), 3,01-3,14 (м, 4H), 3,28 (с, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,79-3,86 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,29-7,35 (м, 5H), 7,36-7,39 (м, 1H), 8,26 (т, J=4,75 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 329,2 [M+H]+.
Пример 106: (3aR,10bS)-8,10-дифтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 2, используя продукт примера 105 вместо продукта, полученного в примере 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,18 (дд, J=11,53, 3,39 Гц, 1H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,82 (ддд, J=11,61, 5,68, 5,43 Гц, 1H), 2,87-2,95 (м, 1H), 3,05 (т, J=4,75 Гц, 2H), 3,16-3,26 (м, 2H), 7,27-7,38 (м, 2H), 8,29 (с, 1H); МС (DCI+) m/z 239,1 [M+H]+.
Пример 107: транс-2-бензил-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 107A: этил 4-(3-фторфенокси)бутаноат
Смесь 3-фторфенола (10,0 г, 89,2 ммоль), этил 4-бромбутаноата (21,5 г, 110 ммоль), карбоната калия (17,3 г, 125 ммоль) и 100 мл N,N-диметилформамида перемешивали при нагревании до 100°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Водную фракцию отделяли и экстрагировали 2×50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 3×50 мл воды, 1×50 мл насыщенного раствора соли и высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (95:5 гексан:этилацетат), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,18 (т, J=7,12 Гц, 3H), 1,91-2,00 (м, 2H), 2,44 (т, J=7,29 Гц, 2H), 4,00 (т, J=6,44 Гц, 2H), 4,07 (кв., J=7,12 Гц, 2H), 6,71-6,82 (м, 3H), 7,25-7,34 (м, 1H); МС (DCI+) m/z 244,1 [M+NH4]+.
Пример 107B: 8-фтор-4,5-дигидробензо[b]фуро[3,4-d]оксепин-1,3-дион
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примера 93A, используя продукт примера 107A вместо этил 4-феноксибутаноата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,02 (т, J=5,16 Гц, 2H), 4,32 (т, J=5,16 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=10,11, 2,58 Гц, 1H), 7,16 (тд, J=8,53, 2,78 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=9,12 6,74 Гц, 1H).
Пример 107C: (Z)-диметил 8-фтор-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4,5-дикарбоксилат
К суспензии продукта примера 107B (2,34 г, 10,0 ммоль) в 20 мл метанола одной порцией при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (594 мг, 11,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали. Остаток растворяли в 25 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре, одной порцией добавляли метилйодид (2,28 г, 15,0 ммоль) и продолжали перемешивать еще 2,5 часа. Реакционную смесь распределяли между 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Отделяли водную фракцию и экстрагировали ее 2×50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 2×50 мл воды, 1×50 мл насыщенного раствора соли и высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (15:85 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,70 (т, J=5,76 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,48 (т, J=5,76 Гц, 2H), 6,99-7,09 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,82, 6,44 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 298,1 (M+NH4)+.
Пример 107D: транс-диметил 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-4,5-дикарбоксилат
В колбу, высушенную в печи, в атмосфере азота помещали магниевую стружку (1,46 г, 60,0 ммоль) и затем одной порцией при комнатной температуре добавляли раствор продукта примера 107C (1,70 г, 6,1 ммоль) в 50 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем концентрировали. Остаток распределяли между 2н водным раствором HCl и этилацетатом. Водную фракцию отделяли, экстрагировали 2×50 мл этилацетата и объединенные органические экстракты промывали 50 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл насыщенного раствора соли и высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (9:1 гексан:этилацетат), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,03-2,15 (м, 2H), 3,38 (кв., J=5,55 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 3,83-3,92 (м, 1H), 4,07-4,15 (м, 1H), 4,32 (д, J=5,55 Гц, 1H), 6,80-6,93 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,33, 6,74 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 300,2 [M+NH4]+.
Пример 107E: (транс-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-4,5-диил)диметанол
Раствор продукта примера 107D (695 мг, 2,46 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана охлаждали до -70°C в атмосфере азота и добавляли по каплям раствор литийалюминийгидрида (5,0 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране). По окончании добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов, затем гасили 5 мл этилацетата и после этого 15 мл 2н водного раствора хлористоводородной кислоты. Слои разделяли, водный слой экстрагировали 4×10 мл этилацетата и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом (100%) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,71 (дд, J=12,89, 2,03 Гц, 1H), 2,01-2,15 (м, 2H), 2,86 (тд, J=7,71, 3,90 Гц, 1H), 3,16-3,29 (м, 2H), 3,52 (ддд, J=10,51, 7,12, 5,43 Гц, 1H), 3,66-3,78 (м, 2H), 4,12 (дт, J=12,12, 4,11 Гц, 1H), 4,48 (т, J=5,09 Гц, 1H), 4,59 (т, J=5,43 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=10,17, 2,71 Гц, 1H), 6,81 (тд, J=8,31, 2,71 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,48, 6,78 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 226,1 [M+NH4]+.
Пример 107F: (транс-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-4,5-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфонат)
К раствору продукта примера 107E (410 мг, 1,81 ммоль) в 10 мл пиридина в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане одной порцией добавляли тозилхлорид (715 мг, 3,75 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 16 часов, повышая температуру до комнатной. Реакционную смесь гасили 10 мл воды, водную фракцию отделяли и экстрагировали 2×10 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 2×10 мл воды, 1×10 мл насыщенного раствора соли и высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (3:7 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,58 (д, J=13,48 Гц, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H), 2,30 (тд, J=7,54, 3,17 Гц, 1H), 2,40 (с, 2H), 2,41 (с, 1H), 3,09 (тд, J=7,54, 3,97 Гц, 1H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,83 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 2H), 3,97-4,06 (м, 1H), 4,10-4,19 (м, 1H), 4,31 (дд, J=9,52, 6,74 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=9,91, 2,78 Гц, 1H), 6,75 (тд, J=8,53, 2,78 Гц, 1H), 6,88-6,95 (м, 1H), 7,41 (дд, J=17,25, 8,13 Гц, 4H), 7,58 (д, J=8,33 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,33 Гц, 2H).
Пример 107G: транс-2-бензил-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Раствор продукта примера 107F (570 мг, 1,07 ммоль), бензиламина (375 мг, 3,50 ммоль), триэтиламина (465 мг, 4,60 ммоль) в 5 мл N,N-диметилформамида нагревали при 110°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между 20 мл воды и 20 мл этилацетата. Водную фракцию отделяли, экстрагировали 2×10 мл этилацетата, промывали объединенные органические экстракты 2×10 мл воды, 1×10 мл насыщенного раствора соли и высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (1:1 этилацетат:гексан), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,81-1,90 (м, 1H), 1,92-2,00 (м, 1H), 2,59 (дд, J=9,16, 7,12 Гц, 1H), 2,77 (т, J=8,82 Гц, 1H), 2,83-2,91 (м, 1H), 3,11-3,18 (м, 2H), 3,56-3,67 (м, 2H), 3,75-3,82 (м, 1H), 4,37 (дт, J=12,21, 3,73 Гц, 1H), 6,78-6,86 (м, 2H), 6,99-7,08 (м, 1H), 7,24 (ддд, J=6,95, 5,26, 2,37 Гц, 1H), 7,31-7,36 (м, 4H); МС (DCI+) m/z 298,2 [M+H]+.
Пример 108: транс-8-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 108A: транс-2-бензил-8-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 107, используя бифенил-3-ол вместо 3-фторфенола в методике примера 107A.
Пример 108B: транс-8-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали по методике примера 2, используя продукт примера 108A вместо продукта примера 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,78-1,93 (м, 2H), 2,04-2,13 (м, 1H), 2,74-2,88 (м, 1H), 3,16 (тд, J=10,81, 6,94 Гц, 2H), 3,51-3,67 (м, 3H), 4,43 (дт, J=12,29, 3,37 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,34 Гц, 2H), 7,65 (с, 2H); МС (DCI+) m/z 266,2 [M+H]+.
Пример 109: транс-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 2, используя продукт примера 107G вместо продукта примера 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,67-1,83 (м, 2H), 1,96-2,09 (м, 1H), 2,61 (дд, J=10,31, 8,73 Гц, 1H), 2,83-2,96 (м, 1H), 3,06 (т, J=10,51 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=10,71, 7,93 Гц, 1H), 3,51-3,66 (м, 2H), 4,38 (дт, J=12,20, 3,42 Гц, 1H), 6,84 (ддд, J=16,26, 9,12, 2,78 Гц, 2H), 7,02-7,14 (м, 1H); МС (DCI+) m/z 208,1 [M+H]+.
Пример 110: транс-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 110A: метил 2-((3S,4R)-4-циано-1-метилпирролидин-3-ил)-6-(трифторметокси)бензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 88B, используя (E)-метил 2-(2-циановинил)-6-(трифторметокси)бензоат вместо диметил 4-(2-циановинил)изофталата.
Пример 110B: метил 2-((3S,4S)-4-(аминометил)-1-метилпирролидин-3-ил)-6-(трифторметокси)бензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, приведенной в примере 45C, используя продукт примера 110A вместо продукта примера 45B. В данном синтезе циклизация аминоэфира не происходила. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,42 (с, 1H), 2,10-2,21 (м, 1H), 2,32-2,48 (м, 4H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,48 Гц, 1H), 2,79-2,87 (м, 3H), 3,87 (с, 3H), 7,28-7,36 (м, 1H), 7,55-7,64 (м, 3H); МС (DCI+) m/z 333,2 [M+H]+.
Пример 110C: транс-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Продукт примера 110B (5,5 г) растворяли в 25 мл метанола и обрабатывали 5 мл 25% (по массе) раствора метоксида натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (95:5 дихлорметан:2н аммиак в метаноле), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,04-2,20 (м,1H), 2,41 (с, 3H), 2,62 (дд, J=10,85 Гц, 8,82 Гц, 1H), 2,73 (т, J=8,31 Гц, 1H), 2,93-3,01 (м, 3H), 3,03-3,14 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,51-7,59 (м, 1H), 8,33 (т, J=5,76 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 301,1 [M+H]+.
Пример 111: транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3,4-d][1,2]бензотиазепина 6,6-диоксид
Пример 111A: (E)-перфторфенил 2-(2-циановинил)бензолсульфонат
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 97B, используя пентафторфенил 2-бромбензолсульфонат вместо продукта примера 97A.
Пример 111B: перфторфенил 2-((3S,4R)-1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил))бензолсульфонат
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 45B, используя продукт примера 111A вместо продукта примера 45A.
Пример 111C: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3,4-d][1,2]бензотиазепина 6,6-диоксид
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 55D, используя продукт примера 111B вместо продукта примера 55C. Неочищенный продукт реакции обрабатывали 1,1 экв. тетра-н-бутиламмонийхлорида в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды в течение одного часа и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом натрия. Органическую фракцию концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1) и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 111D: транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3,4-d][1,2]бензотиазепина 6,6-диоксид
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 54B, используя продукт примера 111C вместо продукта примера 54A. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (9:1 дихлорметан:2М раствор аммиака в метаноле), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,76-1,91 (м, 1H), 2,58 (дд, J=11,36, 6,61 Гц, 1H), 3,03 (ддд, J=17,12, 10,51, 10,34 Гц, 2H), 3,17 (д, J=3,73 Гц, 2H), 3,52 (тд, J=10,43, 5,93 Гц, 1H), 4,07 (д, J=5,09 Гц, 1H), 7,30-7,43 (м, 2H), 7,53 (тд, J=7,63, 1,36 Гц, 2H), 7,89 (дд, J=7,63, 1,53 Гц, 1H); МС (+ESI) m/z 239,2 [M+H]+.
Пример 112: (3aR,10bR)-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в результате хирального разделения продукта примера 110, как описано в примере 61 (время удерживания 6,25 мин). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,04-2,19 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,31 Гц, 1H), 2,93-3,01 (м, 3H), 3,03-3,17 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,51-7,61 (м, 1H), 8,34 (т, J=5,59 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 301,1 [M+H]+.
Пример 113: (3aS,10bS)-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в результате хирального разделения продукта примера 110, как описано в примере 61 (время удерживания 8,2 мин). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,04-2,19 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,31 Гц, 1H), 2,93-3,01 (м, 3H), 3,03-3,17 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,51-7,61 (м, 1H), 8,34 (т, J=5,59 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 301,1 [M+H]+.
Пример 114: транс-2-метил-7-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 114A: метил 2,6-дибромбензоат
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 55A, используя 2,6-дибромбензойную кислоту вместо 2-бром-5-фторбензойной кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,91 (с, 3H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,14 Гц, 2H).
Пример 114B: метил 3-бромбифенил-2-карбоксилат
Смесь продукта примера 114A (2,2 г, 7,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (919 мг, 7,5 ммоль), карбоната натрия (7,55 мл, 2М водный раствор, 15,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (261 мг, 0,23 ммоль) и 50 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между 50 мл воды и 50 мл этилацетата. Водную фракцию отделяли, экстрагировали 2×25 мл этилацетата, объединенные органические экстракты промывали 2×25 мл воды, 1×25 мл насыщенного раствора соли и высушивали над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (95:5 гексан:этилацетат), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,63 (с, 3H), 7,35-7,60 (м, 6H), 7,71-7,79 (м, 2H); МС (DCI+) m/z 308,0 [M+NH4]+.
Пример 114C: (E)-метил 3-(2-циановинил)бифенил-2-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 97B, используя продукт примера 114B вместо продукта примера 97A. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,58 (с, 3H), 6,57 (д, J=16,62 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,40-7,49 (м, 3H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,65 (т, J=7,80 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,12 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 281,1 [M+NH4]+.
Пример 114D: Метил 3-(транс-циано-1-метилпирролидин-3-ил)бифенил-2-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 88B, используя продукт примера 114C вместо диметил 4-бромизофталата. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 2,33 (с, 3H), 2,59 (дд, J=9,49, 6,10 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=9,49, 6,10 Гц, 1H), 2,93-3,01 (м, 1H), 3,04-3,12 (м, 1H), 3,35-3,42 (м, 1H), 3,49-3,56 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 7,30-7,47 (м, 6H), 7,55-7,61 (м, 2H); МС (DCI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Пример 114E: транс-2-метил-7-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали из продукта примера 114D, используя методику, описанную в примере 110B, и затем методику, описанную в примере 110C. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) 2,10-2,24 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,80 (т, J=8,33 Гц, 1H), 2,98-3,12 (м, 3H), 3,14-3,27 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,54 Гц, 1H), 7,28-7,41 (м, 6H), 7,45 (т, J=7,54 Гц, 1H), 8,20 (т, J=5,95 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 293,1 [M+H]+.
Пример 115: (3aS,10bS)-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 75 разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-50% метанола с 0,1% диэтиламином-CO2 в течение 20 минут при 40 мкл/мин, время удерживания = 10,2 мин), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74-7,66 (м, 3H), 7,34-7,22 (м, 3H), 3,34-3,21 (м, 2H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,93 (дд, J=8,9, 10,3 Гц, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,30-2,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Пример 116: (3aR,10bR)-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 75 разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-50% метанола с 0,1% диэтиламином-CO2 в течение 20 минут при 40 мкл/мин, время удерживания = 15,8 мин), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,74-7,66 (м, 3H), 7,34-7,22 (м, 3H), 3,34-3,21 (м, 2H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,93 (дд, J=8,9, 10,3 Гц, 1H), 2,71-2,59 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,30-2,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 310,9 [M+H]+.
Пример 117: транс-2-бензил-8-гидрокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 117A: транс-2-бензил-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 45A-C, используя метил 2-бром-5-метоксибензоат вместо метил 2-бром-5-хлорбензоата в методике примера 45A (10:1 транс/цис-изомеры).
Пример 117B: транс-2-бензил-8-гидрокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 117A (2,66 г, 8,25 ммоль) по каплям при -78°C добавляли BBr3 (1,0М в дихлорметане, 10,73 мл, 10,73 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку после этого хроматограмма ТСХ (дихлорметан/метанол 9:1) все еще показывала наличие исходных веществ, реакционную смесь вновь охлаждали до -78°C и добавляли к ней дополнительную порцию BBr3 (1,0М в дихлорметане, 5,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, затем нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего по данным ТСХ реакция завершилась. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 до pH=6-7 и разделяли фазы. Затем органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 10-20% метанолом в дихлорметане (с добавкой 0,5% триэтиламина) и получая указанное в заглавии соединение. Объединенные водные фазы концентрировали и затем экстрагировали смесью 10% метанол/дихлорметан, получая вторую порцию указанного в заглавии соединения. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,42 (с, 1H), 7,85-7,87 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 5H), 7,19 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,3, 2,7 Гц, 1H), 3,89-3,68 (м, 2H), 3,22-2,94 (м, 5H), 2,63 (м, 2H), 2,12-2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 308,9 [M+H]+.
Пример 118: транс-2-бензил-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 117 (60 мг, 0,195 ммоль) добавляли (S)-1-фенилпропан-2-ол (34,4 мг, 0,253 ммоль), ди-трет-бутил азодикарбоксилат (DBAD, 67,2 мг, 0,292 ммоль), PS-трифенилфосфин (134 мг, 0,428 ммоль, 3,2 ммоль/г) и 2 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого по данным ЖХ/МС реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали через разделитель фаз (Biotage) и затем промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя (0-20%) метанола в дихлорметане и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,95 (м, 1H), 7,38-7,16 (м, 11H), 6,98 (дт, J=8,5, 5,0 Гц, 2H), 4,65 (дт, J=12,5, 6,3 Гц, 1H), 3,84-3,66 (м, 2H), 3,21-3,07 (м, 3H), 2,99 (м, 3H), 2,89-2,80 (м, 1H), 2,71 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,59 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,25-1,17 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 427,3 [M+H]+.
Пример 119: транс-2-бензил-8-(3-фторфенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 118, используя 2-(3-фторфенил)этанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,00-7,93 (м, 1H), 7,38-7,29 (м, 6H), 7,24 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=11,8, 4,7 Гц, 2H), 7,08-6,96 (м, 3H), 4,26-4,16 (м, 2H), 3,85-3,67 (м, 2H), 3,21-3,10 (м, 3H), 3,08-2,94 (м, 4H), 2,72 (т, J=8,5 Гц, 1H), 2,60 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,18-2,08 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 431,5 [M+H]+.
Пример 120: транс-2-бензил-8-((S)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 118, используя (R)-1-фенилпропан-2-ол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,60 (д, J=71,4 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,48 (д, J=5,9 Гц, 3H), 7,28-7,26 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 4H), 7,25-7,00 (м, 4H), 4,73-4,68 (м, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,86-3,50 (м, 4H), 3,25-2,91 (м, 4H), 2,86 (дт, J=13,6, 5,7 Гц, 1H), 2,19 (с, 1H), 1,23 (дд, J=6,0, 2,3 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 427,4 [M+H]+.
Пример 121: транс-2-бензил-8-фенэтокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 118, используя 2-фенилэтанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,26 (д, J=56,9 Гц, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,60-7,57 (т, J=6,6 Гц, 2H), 7,49 (т, J=5,9 Гц, 3H), 7,31 (дд, J=8,7, 5,3 Гц, 4H), 7,24-7,20 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 7,06 (дт, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 4,53 (дд, J=20,8, 3,6 Гц, 2H), 4,23-4,20 (м, 2H), 3,83-3,59 (м, 2H), 3,58-3,46 (м, 1H), 3,18-3,08 (м, 3H), 3,03 (дд, J=13,8, 7,1 Гц, 3H), 2,61-2,11 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 413,5 [M+H]+.
Пример 122: транс-2-метил-8-(пиперидин-1-карбонил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 122A: транс-2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоновая кислота
К соединению примера 88 (2,115 г, 7,71 ммоль), растворенному в смеси метанол/вода (10 мл/5 мл) добавляли моногидрат LiOH (0,324 г, 7,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным аналитической ЖХ/МС (методика с TFA) реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали, удаляя метанол, и затем нейтрализовали 1 н. HCl до pH=4-5. Смесь концентрировали, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 122B: транс-2-метил-8-(пиперидин-1-карбонил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
В 20-мл флакон помещали соединение примера 122A (100 мг, 0,384 ммоль), тетрафторборат 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (185 мг, 0,576 ммоль), триэтиламин (117 мг, 1,153 ммоль), пиперидин (39,3 мг, 0,461 ммоль) и 1,5 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. За это время по данным аналитической ЖХ/МС (методика с TFA) реакция завершалась. Реакционную смесь фильтровали и очищали, во-первых, ВЭЖХ на обращенной фазе и затем повторно очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10-20% метанолом в дихлорметане и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,26 (д, J=66,5 Гц, 1H), 8,17 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,82-3,46 (м, 4H), 3,14 (д, J=25,9 Гц, 3H), 2,95 (д, J=25,5 Гц, 4H), 2,64 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 1,56 (дд, J=57,6, 25,7 Гц, 7H). МС (ESI+) m/z 328,6 [M+H]+.
Пример 123: транс-8-фенэтокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 121 (146,4 мг, 0,355 ммоль), растворенное в трифторэтаноле (10 мл), добавляли к 20% Pd(OH)2 на угле (смоченному водой, 29,3 мг, 0,208 ммоль) в 50-мл сосуде для работы под давлением и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при 50°C. Затем смесь охлаждали и фильтровали через нейлоновую мембрану. Полученный раствор концентрировали и остаток растирали с дихлорметаном, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88 (д, J=31,0 Гц, 2H), 8,07 (дд, J=6,3, 3,9 Гц, 1H), 7,44-6,94 (м, 8H), 4,22 (тд, J=6,7, 1,5 Гц, 2H), 3,59 (м, 1H), 3,56-3,36 (м, 2H), 3,21-2,99 (м, 5H), 2,88 (с, 1H), 2,29-2,10 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,5 [M+H]+.
Пример 124: транс-8-(3-фторфенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 123, используя соединение примера 119 вместо соединения примера 121. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,03-8,91 (м, 2H), 8,09-8,07 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 4H), 7,10-7,01 (м, 2H), 4,30-4,18 (м, 2H), 3,65-3,57 (м, 1H), 3,55-3,38 (м, 3H), 3,19-3,09 (м, 2H), 3,06 (т, J=6,6 Гц, 3H), 2,25-2,13 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 341,6 [M+H]+.
Пример 125: транс-N,2-диметил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 122, используя метанамин вместо пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,63-8,56 (м, 1H), 8,22-8,14 (м, 2H), 7,96 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=8,2 Гц, 4H), 3,27-2,96 (м, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,42 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 291,3 [M+NH4]+.
Пример 126: транс-2-метил-6-оксо-N-фенетил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 122, используя 2-фенилэтанамин вместо пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,22-8,16 (м, 2H), 7,96 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,32-7,26 (м, 3H), 7,27-7,16 (м, 3H), 3,69 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 3,19-3,02 (м, 4H), 2,94-2,81 (м, 5H), 2,44 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 364,9 [M+H]+.
Пример 127: транс-2-метил-6-оксо-N-(3-(трифторметил)фенетил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 122, используя 2-(3-(трифторметил)фенил)этанамин вместо пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,77-8,70 (м, 1H), 8,22-8,14 (м, 2H), 7,96-7,90 (м, 1H), 7,62-7,48 (м, 4H), 7,33-7,26 (м, 1H), 3,68-3,59 (м, 1H), 3,53 (дт, J=6,6, 5,3 Гц, 3H), 3,21-3,10 (м, 4H), 3,00-2,93 (м, 3H), 2,87-2,79 (м, 3H), 2,47-2,37 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 432,7 [M+H]+.
Пример 128: транс-2-метил-6-оксо-N-фенил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксамид
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 122, используя анилин вместо пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,37 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 8,06 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,78 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 3H), 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1H), 3,46-3,30 (м, 4H), 3,27-3,10 (м, 3H), 2,81 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,32 (дд, J=15,3, 9,2 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 336,8 [M+H]+.
Пример 129: транс-метил 2-бензил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методикам, описанным в примерах 55B-55D, используя диметил 4-бромизофталат вместо метил-2-бром-5-фторбензоата в методике примера 55B. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,40 (ушир.с, 1H), 8,12 (ушир.с, 1H), 8,02-7,94 (м, 1H), 7,38-7,22 (м, 6H), 3,88-3,81 (м, 3H), 3,71 (д, J=13,2 Гц, 2H), 3,29-2,96 (м, 5H), 2,79-2,52 (м, 2H), 2,41-2,13 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 351,8 [M+H]+.
Пример 130: цис-2-бензил-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 45A-C, используя метил 2-бром-5-метоксибензоат вместо метил 2-бром-5-хлорбензоата в методике примере 45A (транс/цис изомеры 10:1). Указанное в заглавии соединение отделяли от соответствующего транс-изомера флэш-хроматографией на силикагеле (1-15% метанол/дихлорметан). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,19 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,25-7,20 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,64-3,53 (м, 2H), 3,49 (тд, J=10,6, 7,3 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=9,5, 7,7 Гц, 1H), 2,99 (ддд, J=14,4, 5,5, 2,7 Гц, 1H), 2,87 (т, J=7,8 Гц, 1H), 2,82-2,67 (м, 2H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 131: транс-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (м, 2H), 7,69 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,26-3,02 (м, 5H), 2,94-2,67 (м, 5H), 2,25 (д, J=9,2 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 132: транс-2-метил-8-(3-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (м, 2H), 7,81 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=10,5, 5,3 Гц, 2H), 7,43-7,36 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,29-3,08 (м, 5H), 2,90 (м, 4H), 2,75 (дд, J=13,4, 5,4 Гц, 1H), 2,27 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Пример 133: транс-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 3-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,05 (дд, J=7,3, 2,9 Гц, 2H), 7,74 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,14 (м, 3H), 6,95 (дд, J=7,9, 2,3 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,36-2,96 (м, 4H), 2,70 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 2,26 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 134: транс-8-(3-изобутоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 3-изобутоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,05 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,74 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=12,6, 8,0 Гц, 2H), 7,18-7,13 (м, 1H), 6,94 (дд, J=7,9, 2,3 Гц, 1H), 3,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,37-3,19 (м, 6H), 3,18-3,00 (м, 3H), 2,87-2,67 (м, 4H), 2,47 (с, 3H), 2,33-2,20 (м, 1H), 2,02 (дкв., J=13,1, 6,5 Гц, 1H). МС (ESI+) m/z 365,3 [M+H]+.
Пример 135: цис-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 123, используя соединение примера 130 вместо соединения примера 121. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,15 (т, J=3,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=11,2, 1,9 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,24-3,15 (м, 3H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,80-2,75 (м, 1H), 2,65-2,56 (м, 1H), 2,41 (т, J=10,6 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 233,1 [M+H]+.
Пример 136: транс-2-бензил-8-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 136A: транс-2-бензил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбоновая кислота
Указанное в заглавии соединение получали по методике, описанной в примере 122A, используя соединение примера 129 вместо соединения примера 88.
Пример 136B: транс-2-бензил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-карбогидразид
К соединению примера 136A (300 мг, 0,892 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) добавляли тионилхлорид (1,3 мл, 18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 6 часов, и после этого аналитическая ЖХ/МС (методика с TFA) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Полученный остаток добавляли к 3 мл дихлорэтана и затем охлаждали смесь до 0°C. Добавляли гидразин (0,28 мл, 8,92 ммоль), перемешивали полученную смесь при 0°C в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего ЖХ/МС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали с последующей промывкой дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали водой и разделяли. Слой этилацетата концентрировали, получая первую порцию указанного в заглавии соединения. Водную фазу концентрировали, остаток растворяли в смеси дихлорметан/этилацетат (соотношение объемов 1:1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая вторую порцию указанного в заглавии соединения.
Пример 136C: транс-2-бензил-8-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 136B (114,7 мг, 0,327 ммоль) добавляли триэтилортоформиат (3 мл, 18 ммоль) и 1,25 мг моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,655 мкмоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 6 часов. ТСХ (дихлорметан/метанол 9:1 с 0,5% триэтиламина) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 0-10% метанола в дихлорметане (0,5% триэтиламина) позволяла получить указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,36 (с, 1H), 8,44 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,19 (т, J=3,7 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,42-7,31 (м, 5H), 7,26 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,77 (ддд, J=45,5, 13,2, 6,1 Гц, 2H), 3,26 (ддд, J=14,0, 6,6, 3,3 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=8,6, 6,5 Гц, 1H), 3,17 (с, 1H), 3,12 (ддд, J=13,8, 6,5, 4,7 Гц, 1H), 3,06-3,00 (м, 1H), 2,75 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,63 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,29-2,22 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 361,2 [M+H]+.
Пример 137: транс-8-(2-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 2-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,05 (м, 1H), 7,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 3,77 (д, J=3,7 Гц, 3H), 3,26-3,10 (м, 6H), 2,94 (м, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,38 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 138: транс-8-(4-изопропилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 4-изопропилфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,06 (м, 1H), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,37-3,20 (м, 5H), 3,20-3,09 (м, 4H), 2,97-2,86 (м, 4H), 2,78 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,54 (с, 3H), 2,34-2,25 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 335,3 [M+H]+.
Пример 139: транс-8-(4-этилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 4-этилфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,06 (м, 1H), 8,03 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,37-3,21 (м, 3H), 3,19-3,08 (м, 4H), 2,94-2,84 (м, 4H), 2,77 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,29 (дд, J=20,4, 11,0 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 321,2 [M+H]+.
Пример 140: транс-2-метил-8-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,08 (м, 1H), 7,81-7,78 (м, 2H), 7,78-7,75 (м, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,37-3,21 (м, 1H), 3,16-3,09 (м, 2H), 3,08-3,02 (м, 1H), 2,80 (дт, J=11,8, 8,0 Гц, 3H), 2,75-2,68 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,31-2,23 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Пример 141: транс-8-амино-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 45A-C, используя метил 2-бром-5-нитробензоат вместо метил 2-бром-5-хлорбензоата в методике примера 45A (7:1 транс/цис-изомеры). Указанное в заглавии соединение отделяли от соответствующего цис-изомера флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-7% метанола в дихлорметане, содержащем 0,5% триэтиламина. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,74 (м, 1H), 7,37-7,29 (м, 4H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,75 (дд, J=30,4, 13,3 Гц, 2H), 3,20-2,89 (м, 5H), 2,76-2,66 (м, 1H), 2,58 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,16-2,00 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 308,4 [M+H]+.
Пример 142: цис-8-амино-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 45A-C, используя метил 2-бром-5-нитробензоат вместо метил 2-бром-5-хлорбензоата в методике примера 45A (7:1 транс/цис-изомеры). Указанное в заглавии соединение отделяли от соответствующего транс-изомера флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-7% метанола в дихлорметане, содержащем 0,5% триэтиламина. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,96 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,28-7,18 (м, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,12-2,93 (м, 3H), 2,73 (м, 4H), 2,09 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 308,4 [M+H]+.
Пример 143: транс-2-метил-8-(пиридин-3-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя пиридин-3-илбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,33 (д, J=59,8 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,71 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,22 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=14,3, 2,0 Гц, 1H), 8,00-7,92 (м, 1H), 7,72 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=25,5, 8,0 Гц, 1H), 3,80-3,59 (м, 2H), 3,58-3,31 (м, 2H), 3,28-3,08 (м, 2H), 3,06-2,91 (м, 2H), 2,66 (д, J=7,1 Гц 1H), 2,41-2,30 (м, 1H), 1,64 (д, J=10,2 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 294,6 [M+H]+.
Пример 144: транс-8-амино-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 123, используя соединение примера 141 вместо соединения примера 121. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,82 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,36-3,10 (м, 4H), 3,04 (дд, J=11,5, 6,3 Гц, 2H), 2,92 (тд, J=11,8, 6,6 Гц, 1H), 2,81-2,71 (м, 1H), 2,01 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 218,3 [M+H]+.
Пример 145: цис-8-амино-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 123, используя соединение примера 142 вместо соединения примера 121. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,95 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (т, J=9,0 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,18 (м, 5H), 3,01 (ддд, J=14,4, 5,5, 3,0 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=11,7, 6,7 Гц, 1H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,62 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 218,6 [M+H]+.
Пример 146: транс-8-(3-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 227F (80 мг, 0,251 ммоль) добавляли 3-фторбензиловый спирт (41,2 мг, 0,327 ммоль), ди-трет-бутил азодикарбоксилат (DBAD, 87 мг, 0,377 ммоль), PS-трифенилфосфин (173 мг, 0,553 ммоль, 3,2 ммоль/г) и 2 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого по данным ЖХ/МС (методика с TFA) реакция завершалась. Реакционную смесь фильтровали и после этого промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли 0,3 мл 1,4-диоксана и 0,4 мл 4М HCl в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего ЖХ/МС показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,02 (м, 2H), 8,14-8,08 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,32-7,25 (м, 3H), 7,22-7,13 (м, 3H), 5,19 (с, 2H), 3,49-3,39 (м, 3H), 3,22-3,12 (м, 2H), 3,10-3,03 (м, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,27-2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327,5 [M+H]+.
Пример 147: транс-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-фторбензиловый спирт вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,99 (д, J=46,0 Гц, 2H), 8,10 (дд, J=6,6, 3,8 Гц, 1H), 7,56 (тд, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,47-7,39 (м, 1H), 7,30-7,13 (м, 5H), 5,18 (с, 2H), 3,59-3,37 (м, 3H), 3,22-3,02 (м, 3H), 2,94 (дт, J=17,7, 9,6 Гц, 1H), 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327,5 [M+H]+.
Пример 148: транс-8-(2-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-(трифторметил)бензиловый спирт вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,96 (д, J=45,9 Гц, 2H), 8,11 (дд, J=6,4, 3,9 Гц, 1H), 7,84-7,69 (м, 3H), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 5,28 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,67-3,56 (м, 2H), 3,22-3,02 (м, 2H), 2,93 (т, J=12,2 Гц, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 377,4 [M+H]+.
Пример 149: транс-8-((S)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 123, используя соединение примера 120 вместо соединения примера 121. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,10-7,90 (м, 1H), 7,30-7,27 (м, 4H), 7,22-7,16 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 4,73-4,63 (м, 1H), 3,30-3,21 (м, 2H), 3,21-3,14 (м, 1H), 3,10-3,01 (м, 3H), 3,01-2,90 (м, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,77-2,67 (м, 1H), 2,09-1,96 (м, 1H), 1,22 (дд, J=6,0, 2,8 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 337,4 [M+H]+.
Пример 150: транс-8-((R)-1-фенилэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя (S)-(-)-фенилэтанол вместо 3-фторбензилового спирта. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,97 (д, J=48,5 Гц, 2H), 8,04 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,16 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 5,60-5,48 (м, 1H), 3,64-3,52 (м, 1H), 3,51-3,35 (м, 2H), 3,16-2,85 (м, 4H), 2,25-2,09 (м, 1H), 1,54 (дт, J=17,9, 8,9 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 323,5 [M+H]+.
Пример 151: транс-9-бензил-7,7a,8,9,10,10a-гексагидропиридо[2,3-e]пирроло[3,4-c]азепин-5(6H)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 154A-C, используя в качестве исходного вещества метил 2-бромникотинат вместо 3-бромпиколината. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,52 (дд, J=4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,39-7,21 (м, 6H), 3,70 (дд, J=30,6, 13,0 Гц, 2H), 3,47 (дд, J=17,2, 9,0 Гц, 1H), 3,41-3,35 (м, 2H), 3,17 (ддд, J=13,0, 9,6, 3,1 Гц, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H), 2,80 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,29 (дд, J=14,2, 8,4 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 294,4 [M+H]+.
Пример 152: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,4-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 154A-C, используя в качестве исходного вещества метил 3-бромизоникотинат вместо 3-бромпиколината. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,56 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,25 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,40-7,21 (м, 5H), 3,75 (дд, J=38,8, 13,2 Гц, 2H), 3,25-3,10 (м, 4H), 3,08-2,96 (м, 1H), 2,77-2,61 (м, 1H), 2,64 (дд, J=33,9, 9,0 Гц, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 294,6 [M+H]+.
Пример 153: транс-7,7a,8,9,10,10a-гексагидропиридо[2,3-e]пирроло[3,4-c]азепин-5(6H)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примерах 157, используя соединение примера 151 вместо соединения примера 154. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,62 (дд, J=4,9, 1,7 Гц, 1H), 8,27 (м, 1H), 8,15 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 2H), 3,77 (т, J=11,3 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=11,0, 7,0 Гц, 1H), 3,62-3,49 (м, 3H), 3,25 (дд, J=8,7, 4,4 Гц, 1H), 3,03 (т, J=11,3 Гц, 1H), 2,43 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 204,0 [M+H]+.
Пример 154: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 154A: (E)-метил 3-(2-циановинил)пиколинат
В микроволновый флакон в атмосфере азота помещали метил 3-бромпиколинат (2,84 г, 13,15 ммоль), акрилонитрил (0,907 г, 17,09 ммоль), N,N-дициклогексилметиламин (3,08 г, 15,78 ммоль), три-трет-бутилфосфин (0,789 мл, 0,789 ммоль, 1М в толуоле), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,361 г, 0,394 ммоль) и 10 мл 1,4-диоксана. Реакционный сосуд закрывали и нагревали до 80°C на масляной бане в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с этилацетатом, получая первую порцию указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества. Спектроскопия 1H ЯМР показала наличие только транс-изомера. Материнский раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 20-50% этилацетатом в гексане и получая вторую порцию указанного в заглавии соединения. Спектроскопия 1H ЯМР показала наличие только транс-продукта. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,70 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,04-7,94 (м, 1H), 7,71 (дд, J=8,1, 4,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H).
Пример 154B: транс-метил 3-(1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)пиколинат
Смешивали соединение примера 154A (1,26 г, 6,70 ммоль), трифторуксусную кислоту (5,16 мкл, 0,067 ммоль) и дихлорметан (15 мл). По каплям добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (2,06 мл, 8,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и после этого ЖХ/МС продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 20-50% этилацетатом в гексане и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 154C: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 154B (1,35 г, 4,20 ммоль) и 7М аммиак в метаноле (7,50 мл) добавляли к смоченному водой никелю Ренея® A-7000 (6,75 г, 115 ммоль) в 50-мл сосуде для работы под давлением. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре. ВЭЖХ показала отсутствие исходного вещества. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Остаток растирали со смесью этилацетат/гексан, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,53 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,25-8,18 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,41 (дд, J=7,6, 4,5 Гц, 1H), 7,38-7,29 (м, 4H), 7,24 (ддд, J=8,5, 3,6, 1,8 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=30,8, 13,4 Гц, 2H), 3,19-3,12 (м, 2H), 3,10-3,01 (м, 3H), 2,79 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=16,8, 6,8 Гц, 1H), 2,21-2,12 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 294,2 [M+H]+.
Пример 155: транс-8-((S)-1-фенилэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя (R)-(+)-1-фенилэтанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,00-8,76 (м, 2H), 8,08-7,99 (м, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 1H), 7,16 (дд, J=5,0, 2,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 7,04 (м, 2), 3,62-3,52 (м, 2), 3,17-2,95 (м, 4H), 2,96-2,83 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 323,7 [M+H]+.
Пример 156: транс-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя (S)-(-)-1-фенилпропан-2-ол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,03 (д, J=47,2 Гц, 2H), 8,12-8,04 (м, 1H), 7,33-7,26 (м, 4H), 7,25-7,17 (м, 1H), 7,17-7,10 (м, 2H), 7,08-7,00 (м, 1H), 4,71 (тт, J=12,4, 6,0 Гц, 2H), 3,66-3,56 (м, 1H), 3,56-3,36 (м, 2H), 3,20-3,01 (м, 3H), 3,02-2,80 (м, 3H), 2,27-2,04 (м, 1H), 1,23 (дд, J=6,0, 2,0 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 337,5 [M+H]+.
Пример 157: транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 154 (690 мг, 2,352 ммоль) и трифторэтанол (10 мл) добавляли к 20% влажному Pd(OH)2-C (138 мг, 0,983 ммоль) в 50-мл сосуд для работы под давлением и перемешивали в атмосфере водорода (30 фунтов/кв.дюйм) при 50°C. За ходом реакции наблюдали с помощью ВЭЖХ до завершения реакции, что определяли по отсутствию исходного вещества. Смесь фильтровали через найлоновую мембрану и концентрировали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,56-8,51 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 3,22-3,02 (м, 5H), 3,02-2,90 (м, 2H), 2,70 (т, J=10,2 Гц, 1H), 2,01 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 204,2 [M+H]+.
Пример 158: (3aS,10bS)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 158A: транс-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 4-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
Пример 158B: (3aS,10bS)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 158A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламин-CO2 в течение 20 минут при скорости 40 мл/мин, время удерживания = 12,05 мин), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,31-3,21 (м, 3H), 3,17-3,06 (м, 2H), 2,95-2,88 (м, 1H), 2,68-2,60 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,27-2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 159: (3aR,10bR)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 158A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламин-CO2 в течение 20 минут при скорости 40 мл/мин, время удерживания = 16,87 мин), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04-7,99 (м, 1H), 7,67 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,30-3,20 (м, 3H), 3,21-3,04 (м, 2H), 2,91 (дд, J=10,4, 8,7 Гц, 1H), 2,67-2,60 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,28-2,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 160: (3aS,10bS)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 160A: транс-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 3-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
Пример 160B: (3aS,10bS)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 160A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламин-CO2 в течение 20 минут при скорости 40 мл/мин, время удерживания = 14,0 мин), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07-8,02 (м, 1H), 7,73 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=12,3, 7,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,35-3,23 (м, 3H), 3,18-3,05 (м, 2H), 2,96-2,88 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,37-2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 161: (3aR,10bR)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 160A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламин-CO2 в течение 20 минут при скорости 40 мл/мин, время удерживания = 16,5 мин), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,08 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,04 (т, J=3,7 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 7,18-7,14 (м, 1H), 6,98-6,92 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,32-3,23 (м, 3H), 3,17-3,07 (м, 2H), 2,92 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 2,68-2,60 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,27-2,18 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 162: (3aS,10bS)-8,10-дифтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 68, используя формальдегид вместо метил 3-формилбензоата и соединение примера 106 вместо соединения примера 2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,28 (с, 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 3,29-3,21 (м, 1H), 3,18-2,96 (м, 4H), 2,61 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,36-2,27 (м, 1H); MS(ESI+) m/z 253,2 [M+H]+.
Пример 163: (3aR,10bS)-8-фтор-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 68, используя формальдегид вместо метил 3-формилбензоата и гидрохлорид (3aR,10bS)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она (пример 225B) вместо соединения примера 2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,46 (дт, J=16,6, 8,3 Гц, 1H), 7,27 (тд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 5,6 Гц, 1H), 3,36 (ддд, J=19,2, 14,5, 5,7 Гц, 3H), 3,15-2,92 (м, 5H), 2,71 (дт, J=25,9, 9,0 Гц, 2H), 2,41 (д, J=6,1 Гц, 3H), 2,24-2,07 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 249,1 [M+H]+.
Пример 164: транс-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 164A: транс-8-метокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 88B и примере 88C, используя метил 2-бром-5-метоксибензоат вместо диметил 4-бромизофталата.
Пример 164B: транс-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 117B, используя соединение примера 164A, вместо соединения примера 117A.
Пример 164C: транс-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 2-фторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 164B вместо соединения примера 117. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14 (дд, J=6,8, 3,9 Гц, 1H), 7,56 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 4H), 7,19-7,15 (м, 1H), 5,22-5,15 (м, 2H), 4,27 (дд, J=11,1, 7,7 Гц, 1H), 3,82 (дт, J=23,9, 12,4 Гц, 2H), 3,64 (тд, J=12,6, 7,6 Гц, 1H), 3,49-3,41 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,21-3,13 (м, 1H), 3,09 (ддд, J=15,2, 7,2, 3,9 Гц, 1H), 2,87-2,74 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 341,4 [M+H]+.
Пример 165: транс-8-втор-бутокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-бутанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,90 (д, J=32,7 Гц, 2H), 8,10-8,01 (м, 1H), 7,15 (дд, J=5,5, 2,9 Гц, 2H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 4,49-4,34 (м, 1H), 3,69-3,55 (м, 1H), 3,58-3,36 (м, 2H), 3,23-3,01 (м, 3H), 2,93 (дт, J=17,2, 9,3 Гц, 1H), 2,31-2,13 (м, 1H), 1,74-1,50 (м, 2H), 1,22 (дт, J=6,0, 3,0 Гц, 3H), 0,92 (тд, J=7,3, 1,0 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 275,1 [M+H]+.
Пример 166: транс-8-изобутокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-метилпропан-1-ол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,90 (д, J=32,5 Гц, 2H), 8,12-8,02 (м, 1H), 7,16 (дд, J=5,4, 2,7 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 4H), 3,21-3,02 (м, 3H), 3,00-2,85 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,09-1,91 (м, 1H), 0,99 (с, 3H), 0,97 (с, 3H); МС (ESI+) m/z 275,1 [M+H]+.
Пример 167: транс-8-(циклогексилметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя циклогексилметанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,85 (д, J=34,0 Гц, 2H), 8,12-8,02 (м, 1H), 7,15 (дд, J=5,5, 2,8 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,80 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,66-3,54 (м, 1H), 3,22-3,03 (м, 3H), 2,92 (с, 1H), 2,28-2,12 (м, 2H), 1,75 (дд, J=26,1, 12,0 Гц, 6H), 1,10-1,20 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 315,2 [M+H]+.
Пример 168: транс-8-(2,6-дифторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя (2,6-дифторфенил)метанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,96 (д, J=44,8 Гц, 2H), 8,16-8,05 (м, 1H), 7,61-7,49 (м, 1H), 7,46-7,34 (м, 1H), 7,29 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,26-7,14 (м, 3H), 7,11-7,02 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,50 (с, 1H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,11 (м, 3H), 2,93 (м, 1H), 2,22 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 345,1 [M+H]+.
Пример 169: транс-8-(изопентилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 3-метилбутан-1-ол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,85 (д, J=34,0 Гц, 2H), 8,15-7,98 (м, 1H), 7,15 (дд, J=5,5, 2,8 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,80 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,69-3,55 (м, 2H), 3,23-3,01 (м, 3H), 2,92 (м, 1H), 2,29-2,11 (м, 1H), 1,75 (дд, J=26,1, 12,0 Гц, 5H), 1,17 (м, 5H); МС (ESI+) m/z 289,2 [M+H]+.
Пример 170: транс-8-втор-бутокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя бутан-2-ол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 164B вместо соединения примера 117. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,33 (д, J=54,9 Гц, 1H), 8,06 (т, J=4,7 Гц, 1H), 7,27-6,95 (м, 3H), 4,40 (дт, J=11,9, 6,0 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=14,4, 8,4 Гц, 1H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,44-3,01 (м, 4H), 3,02-2,81 (м, 4H), 2,32-2,16 (м, 1H), 1,73-1,53 (м, 2H), 1,22 (дд, J=6,0, 1,8 Гц, 3H), 0,92 (тд, J=7,4, 1,4 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 289,2 [M+H]+.
Пример 171: транс-8-(изопентилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 3-метилбутан-1-ол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 164B вместо соединения примера 117. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,33-10,07 (м, 1H), 8,14-8,01 (м, 1H), 7,25-7,00 (м, 3H), 4,07-3,90 (м, 3H), 3,81-3,70 (м, 1H), 3,40-2,81 (м, 8H), 2,30-2,16 (м, 1H), 1,84-1,72 (м, 1H), 1,66-1,57 (м, 2H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 303,2 [M+H]+.
Пример 172: транс-8-изобутокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 2-метилпропан-1-ол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 164B вместо соединения примера 117. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,05 (д, J=42,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,13 (ддд, J=28,6, 12,3, 7,0 Гц, 3H), 3,96 (с, 1H), 3,77 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,30-2,81 (м, 7H), 2,22 (с, 1H), 2,01 (дт, J=13,1, 6,5 Гц, 2H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 289,2 [M+H]+.
Пример 173: транс-8-(2-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-(2-метоксифенил)этанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (д, J=47,2 Гц, 2H), 8,14-8,05 (м, 1H), 7,28-7,11 (м, 4H), 7,07 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95-6,81 (м, 2H), 4,20-4,11 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,56-3,38 (м, 2H), 3,21-2,85 (м, 4H), 2,71 (т, J=7,3 Гц, 1H), 2,20 (д, J=6,1 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Пример 174: транс-8-(3-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-(3-метоксифенил)этанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (д, J=42,2 Гц, 2H), 8,08 (дд, J=6,5, 3,8 Гц, 1H), 7,27-7,19 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,07 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (т, J=4,1 Гц, 2H), 6,83-6,76 (м, 1H), 4,27-4,16 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,66-3,42 (м, 5H), 3,20-3,04 (м, 3H), 3,01 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,93 (с, 1H), 2,19 (дд, J=12,3, 5,7 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Пример 175: транс-8-(4-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-(4-метоксифенил)этанол вместо 3-фторбензилового спирта. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,87 (ушир.с, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=5,5, 2,8 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,16 (дд, J=9,9, 6,7 Гц, 2H), 3,71 (д, J=5,4 Гц, 3H), 3,67-3,39 (м, 3H), 3,21-3,01 (м, 3H), 3,01-2,88 (м, 3H), 2,18 (с, 1H); МС (ESI+) m/z 353,2 [M+H]+.
Пример 176: транс-8-(циклогексилметокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя циклогексилметанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 164B вместо соединения примера 117. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,10 (д, J=43,9 Гц, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,26-7,00 (м, 3H), 4,02-3,90 (м, 1H), 3,84-3,70 (м, 2H), 3,41-3,00 (м, 3H), 2,94 (дд, J=22,5, 17,4 Гц, 4H), 2,21 (с, 1H), 1,85-1,59 (м, 5H), 1,33-0,95 (м, 5H); МС (ESI+) m/z 329,2 [M+H]+.
Пример 177: транс-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227I, используя пиридин-4-илбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,58 (д, J=21,0 Гц, 2H), 8,91 (д, J=6,5 Гц, 2H), 8,32 (д, J=5,8 Гц, 3H), 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,40-3,20 (м, 4H), 3,18-2,89 (м, 3H), 2,33 (дд, J=16,7, 9,6 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 280,2 [M+H]+.
Пример 178: транс-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227I, используя 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,38 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,35-8,13 (м, 1H), 8,02-7,76 (м, 2H), 7,38 (дд, J=21,2, 8,0 Гц, 1H), 3,59-3,38 (м, 6H), 3,31-2,91 (м, 4H), 2,36-2,20 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 311,2 [M+H]+.
Пример 179: (3aR,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 179A: (3aS,10bS)-трет-бутил 8-(2-фторбензилокси)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя 2-фторбензиловый спирт вместо 3-фторбензилового спирта и опуская стадию снятия защиты в кислой среде.
Пример 179B: (3aR,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 179A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламин-CO2 в течение 20 минут, со скоростью 40 мл/мин, время удерживания 14,1 минуты) и чистый энантиомер (140 мг, 0,328 ммоль) обрабатывали 3 мл HCl (4 н в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и растирали со смесью гексан:этилацетат (1:4), получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,42 (с, 2H), 8,12 (м, 1H), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 7,34-7,12 (м, 5H), 5,27-5,11 (м, 2H), 3,67-3,43 (м, 2H), 3,25-3,02 (м, 3H), 2,92 (дд, J=14,8, 9,2 Гц, 1H), 2,20 (дт, J=11,9, 6,3 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 327,1 [M+H]+.
Пример 180: (3aS,10bR)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 179A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламина-CO2 в течение 20 минут, со скоростью 40 мл/мин, время удерживания 16,2 минуты) и чистый энантиомер (150 мг, 0,352 ммоль) обрабатывали 3 мл HCl (4 н в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и растирали со смесью гексан:этилацетат (1:4), получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,34-9,25 (м, 2H), 8,14-8,08 (м, 1H), 7,56 (тд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 7,30-7,13 (м, 5H), 5,17 (ушир.с, 2H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,21-3,01 (м, 3H), 3,00-2,87 (м, 1H), 2,27-2,11 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327,1 [M+H]+.
Пример 181: (3aR,10bS)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 181A: (3aS,10bS)-трет-бутил 6-оксо-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 146, используя (S)-1-фенилпропан-2-ол вместо 3-фторбензилового спирта и опуская стадию снятия защиты в кислой среде.
Пример 181B: (3aR,10bS)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 181A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламина-CO2 в течение 20 минут, со скоростью 40 мл/мин, время удерживания 9,2 минуты) и чистый энантиомер (140 мг, 0,321 ммоль) обрабатывали 3 мл HCl (4 н в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и растирали со смесью гексан:этилацетат (1:4), получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,30-9,15 (м, 2H), 8,11-8,04 (м, 1H), 7,33-7,26 (м, 4H), 7,27-7,10 (м, 3H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 4,76-4,66 (м, 1H), 3,62-3,54 (м, 1H), 3,50-3,36 (м, 3H), 3,20-2,82 (м, 5H), 2,41-2,11 (м, 1H), 1,23 (д, J=5,9 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Пример 182: (3aS,10bR)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 181A разделяли на чистые энантиомеры, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (ChiralPak® AS, 21×250 мм, 5 мкм, градиент 10-30% метанол с 0,1% диэтиламина-CO2 в течение 20 минут, со скоростью 40 мл/мин, время удерживания 12,2 минуты) и чистый энантиомер (150 мг, 0,344 ммоль) обрабатывали 3 мл HCl (4 н в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и растирали со смесью гексан:этилацетат (1:4), получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,28-9,08 (м, 2H), 8,08 (дд, J=6,6, 3,9 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 4H), 7,25-7,16 (м, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,04 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 4,76-4,64 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,5, 6,5 Гц, 1H), 3,50-3,35 (м, 3H), 3,19-2,81 (м, 4H), 2,90 (д, J=11,3 Гц, 1H), 2,35-1,97 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,0 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Пример 183: транс-8-(2-метоксифенэтокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 2-(2-метоксифенил)этанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 164B вместо соединения примера 117. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,06 (д, J=44,9 Гц, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,30-7,18 (м, 3H), 7,17-7,05 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=7,3, 6,5 Гц, 1H), 4,22-4,10 (м, 2H), 3,95 (дд, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,75 (дд, J=10,8, 6,1 Гц, 1H), 3,40-3,09 (м, 4H), 3,09-2,83 (м, 6H), 2,20 (д, J=6,5 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 397,3 [M+H]+.
Пример 184: транс-8-(тиофен-3-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H и примере 227I, используя тиофен-3-илбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,02 (д, J=51,8 Гц, 2H), 8,16 (дд, J=6,5, 3,8 Гц, 1H), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,86 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=5,0, 2,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=5,1, 1,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,59-3,42 (м, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,98 (дд, J=15,9, 9,2 Гц, 1H), 2,34-2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 285,1 [M+H]+.
Пример 185: транс-2-метил-8-(3-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 185A: транс-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 3-ацетилфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
Пример 185B: транс-2-метил-8-(3-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 185A (60 мг, 0,179 ммоль) и 1,44 мл 0,5М (трифторметил)триметилсилана (в тетрагидрофуране) добавляли 0,197 мл 1,0М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране при 0°C. Затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной и перемешивали в течение ночи. ЖХ/МС указала на неполное превращение. При 0°C добавляли дополнительное количество (трифторметил)триметилсилана (0,72 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране) и тетрабутиламмонийфторида (0,19 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) и затем перемешивали реакционную смесь в течение еще одного дня при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным раствором Na2CO3 и экстрагировали дихлорметаном (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,11 (д, J=50,9 Гц, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,99-7,77 (м, 3H), 7,68 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44-7,28 (м, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,69 (м, 2H), 3,39-3,28 (м, 3H), 3,18 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,98 (дд, J=17,5, 12,4 Гц, 2H), 2,67-2,32 (м, 1H), 1,75 (с, 3H); МС (ESI+) m/z 405,1 [M+H]+.
Пример 186: транс-8-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К охлажденному (-10°C) соединению примера 185A (83,5 мг, 0,25 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (0,7 мл) при перемешивании по каплям добавляли метилмагнийбромид (0,54 мл, 1,4М в смеси толуол/тетрагидрофуран). Затем температуру реакционной смеси медленно повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,27-10,05 (м, 1H), 8,19-8,11 (м, 1H), 7,93 (дд, J=15,5, 2,0 Гц, 1H), 7,85-7,76 (м, 2H), 7,53-7,44 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,37-7,25 (м, 1H), 4,07-3,95 (м, 1H), 3,83-3,48 (м, 2H), 3,42-3,26 (м, 5H), 3,23-2,90 (м, 3H), 2,56-2,27 (м, 1H), 1,48 (с, 6H); МС (ESI+) m/z 351,3 [M+H]+.
Пример 187: транс-8-(3-ацетилфенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 187A: транс-трет-бутил 5-метил-6-оксо-8-(трифторметилсульфонилокси)-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
К соединению примера 227G (500 мг, 1,11 ммоль) и йодметану (354 мг, 2,493 ммоль) в 5 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре добавляли NaH (101 мг, 2,53 ммоль, 60% в минеральном масле). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлористого аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом (50-80%) в гексане, получая указанное в заглавии соединение.
Пример 187B: транс-трет-бутил 8-(3-ацетилфенил)-5-метил-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-ацетилфенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 187A вместо соединения примера 227G.
Пример 187C: транс-8-(3-ацетилфенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 187B вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24 (д, J=61,6 Гц, 2H), 8,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,97 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=39,0 Гц, 2H), 3,44 (дт, J=15,5, 11,1 Гц, 3H), 3,28-3,06 (м, 5H), 2,67 (с, 3H), 2,29 (дд, J=16,2, 9,8 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 335,2 [M+H]+.
Пример 188: транс-8-метокси-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 188A: транс-трет-бутил 8-метокси-5-метил-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали в качестве побочного продукта при реализации методики, описанной в примере 187A.
Пример 188B: транс-8-метокси-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 188A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,53-9,23 (м, 2H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,09-7,02 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,63-3,54 (м, 1H), 3,54-3,37 (м, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,02-3,07 (м, 2H), 2,22-2,09 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 247,1 [M+H]+.
Пример 189: транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 189A: транс-трет-бутил 8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-метил-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-(2-гидроксиэтил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 187A вместо соединения примера 227G.
Пример 189B: транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в виде гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 189A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24-9,10 (м, 2H), 7,86-7,82 (м, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,28-7,21 (м, 1H), 4,71-4,62 (м, 1H), 3,71-3,63 (м, 3H), 3,62-3,52 (м, 3H), 3,54-3,36 (м, 3H), 3,24-3,06 (м, 3H), 2,85-2,77 (м, 2H), 2,34-2,20 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Пример 190: транс-8-метокси-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 188 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,39-10,17 (м, 1H), 7,17-7,02 (м, 3H), 3,78 (с, 5H), 3,58-3,41 (м, 4H), 3,41-3,26 (м, 3H), 3,10 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,97 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 3H), 2,48-2,12 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 261,1 [M+H]+.
Пример 191: транс-8-(3-ацетилфенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 187 вместо соединения примера 46. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,25 (д, J=55,7 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03-7,85 (м, 4H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=18,5, 8,0 Гц, 1H), 4,11-3,97 (м, 3H), 3,87-3,77 (м, 1H), 3,72-3,19 (м, 3H), 3,15 (д, J=6,7 Гц, 3H), 3,11-2,95 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,37-2,23 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 349,2 [M+H]+.
Пример 192: транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 189 вместо соединения примера 46. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,30-10,08 (м, 1H), 7,92-7,75 (м, 2H), 7,65-7,47 (м, 2H), 7,47-7,35 (м, 1H), 7,37-7,22 (м, 2H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,74-3,23 (м, 6H), 3,17-3,11 (м, 5H), 3,00 (дд, J=8,9, 4,8 Гц, 3H), 2,80 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,48-2,22 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 351,2 [M+H]+.
Пример 193: транс-8-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 238, используя соединение примера 191 вместо соединения примера 237. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,23 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,86-4,75 (м, 1H), 3,49-3,39 (м, 4H), 3,21-3,04 (м, 2H), 2,76 (дт, J=18,4, 8,9 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,28-2,15 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 351,2 [M+H]+.
Пример 194: транс-8-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 186, используя соединение примера 191 вместо соединения примера 185A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=11,4, 4,6 Гц, 2H), 7,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 3,52-3,38 (м, 2H), 3,22-3,05 (м, 6H), 2,78 (дт, J=18,4, 8,9 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,22 (с, 1H), 1,47 (с, 6H); МС (ESI+) m/z 365,3 [M+H]+.
Пример 195: транс-8-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 195A: транс-2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-илтрифторметансульфонат
К суспензии соединения примера 164B (850 мг, 3,66 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (459 мг, 4,54 ммоль) и затем 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (1361 мг, 3,81 ммоль). Реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×). Органические фазы объединяли, высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом (1-10%) в дихлорметане и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 195B: транс-8-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-илбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 195A вместо соединения примера 227G. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,37 (д, J=65,5 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,23 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=15,0, 2,0 Гц, 1H), 8,08-8,00 (м, 2H), 7,41 (дд, J=25,6, 8,1 Гц, 1H), 4,18-3,99 (м, 2H), 3,87-3,31 (м, 3H), 3,31 (м, 2H), 3,09-2,90 (м, 3H), 2,68-2,27 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 335,0 [M+H]+.
Пример 196: транс-8-изопропил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 196A: транс-2-метил-8-(проп-1-ен-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
Пример 196B: транс-8-изопропил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Соединение примера 196A (85 мг, 0,332 ммоль) и метанол (10 мл) добавляли к влажному 5% Pd-C (17,00 мг, 0,160 ммоль) в 50 мл сосуде для работы под давлением и перемешивали в течение 70 минут в атмосфере водорода (40 фунтов/кв.дюйм) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,28 (д, J=56,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 1H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,19-7,04 (м, 1H), 3,98 (дт, J=10,6, 8,2 Гц, 1H), 3,82-3,19 (м, 4H), 3,19-2,84 (м, 5H), 2,58 (дд, J=17,2, 9,6 Гц, 1H), 2,35-2,20 (м, 1H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 259,0 [M+H]+.
Пример 197: транс-2-метил-8-(2-метилпроп-1-енил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 2-метилпроп-1-енилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,28 (д, J=53,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,60-7,46 (м, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=22,0, 7,9 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,00 (дд, J=14,0, 8,2 Гц, 1H), 3,66-3,23 (м, 4H), 3,21-3,02 (м, 2H), 2,93 (дт, J=18,3, 8,9 Гц, 3H), 2,60-2,22 (м, 1H), 1,93-1,81 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 271,2 [M+H]+.
Пример 198: транс-3-(2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-ил)бензальдегид
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-формилфенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 195A вместо соединения примера 227G. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,12 (м, 2H), 8,35-8,22 (м, 1H), 8,23-8,16 (м, 1H), 8,13-7,99 (м, 2H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,73 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=24,7, 8,0 Гц, 1H), 4,12-4,00 (м, 1H), 3,62-3,45 (м, 3H), 3,44-3,31 (м, 2H), 3,26-3,08 (м, 2H), 3,00 (дд, J=7,7, 5,0 Гц, 2H), 2,68-2,30 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 321,3 [M+H]+.
Пример 199: (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
12-л 4-горлую колбу снабжали механической мешалкой, температурным зондом и затем в атмосфере азота помещали в нее дибензоил-D-винную кислоту (189,7 г) и метанол (5,5 кг). В отдельной колбе растворяли в метаноле (1,48 кг) соединение примера 53 (126,3 г). Часть раствора (13,5%) соединения примера 53 в метаноле в течение 1 часа добавляли к раствору дибензоил-D-винной кислоты в метаноле. Затем в полученную смесь вносили кристаллические затравки продукта (которые получали по описанной ниже методике) (250 мг). Оставшуюся часть раствора соединения примера 53 добавляли в течение 7,5 часов. Для смывания остатков исходного вещества со стенок 2-л колбы Эрленмейера использовали метанол (278 мл) и образовавшуюся смесь перекачивали в реакционный сосуд в течение 1 часа. Реакции давали пройти в течение 14 часов. Суспензию фильтровали, промывали трет-бутилметиловым эфиром (0°C, 2 л) и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в форме дибензоил-D-тартрата. Судя по данным хиральной ВЭЖХ на обращенной фазе, ee (энантиомерный избыток) продукта составлял 98,2% [методика: изократическое элюирование: 70% водной фазы (с 5 мМ фосфатным буфером, pH 6,9): 30% ацетонитрила в течение 15 минут. Колонка: Chiralpak® AS-RH (4,6 мм × 150 мм). Температура 35ºC. Длина волны, использованная при расчетах, составляла 210 нм]. Соль превращали в свободное основание добавлением этилацетата (1 л) и двукратной экстракцией 15% водным раствором K3PO4 (600 мл). Затем объединенные основные водные слои экстрагировали этилацетатом (500 мл). После этого объединенные органические слои дважды экстрагировали 20% раствором соли (500 мл). Указанное в заглавии соединение получали упариванием органического слоя в вакууме (47,5 г). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,12 (с, 1H), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=2,5, 8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,84 (дд, J=9,0, 10,5 Гц, 1H), 2,62 (м, 2H) и 2,18 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 251 [M+H]+.
Пример 199: (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он: получение кристаллических затравок
Кристаллические затравки, использованные в эксперименте, описанном в настоящей заявке, получали из предыдущего эксперимента, в котором использовали затравки, в свою очередь, полученные в предыдущем эксперименте, где применялись затравки и т.д. Этот же эксперимент можно осуществить без введения кристаллических затравок, что ухудшит энантиомерную чистоту продукта:
В 4-мл флакон, снабженный мембраной, помещали дибензоил-D-винную кислоту (72 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.), метанол (0,5 мл) и якорь магнитной мешалки. К перемешиваемой соли быстро добавляли раствор соединения примера 53 в этаноле с концентрацией 0,1 г/мл (0,5 мл = 50 мг, 0,20 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи. Образовавшийся твердый осадок препятствовал перемешиванию раствора, поэтому во флакон добавляли дополнительную порцию метанола (2,0 мл). Твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заглавии соединение в форме дибензоил-D-тартрата, причем лепешку осадка и фильтрат исследовали как на хиральной, так и на ахиральной системе ВЭЖХ. Анализ с использованием описанной выше хиральной методики показал, что ee желаемого продукта составил 84%.
Пример 200: (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 200A: (3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Ацетат палладия(II) (1,075 г, 4,79 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (2,76 г, 5,74 ммоль), карбонат цезия (58,5, 179 ммоль) и (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он (пример 199, 30,0 г, 120 ммоль) помещали в трехгорлую 2-л круглодонную колбу, снабженную якорем магнитной мешалки, термопарой и обратным холодильником. Колбу продували аргоном в течение примерно 2 часов. В отдельной 1-л круглодонной колбе смешивали толуол (240 мл) и бензиловый спирт (248 мл, 2393 ммоль) и продували смесь аргоном в течение примерно 60 минут. Эту смесь в атмосфере аргона по трубке переносили в колбу, содержащую исходные реагенты. Повышали температуру до 95°C и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Реакционную колбу и воронку промывали этилацетатом. Раствор разбавляли этилацетатом (1 л) и затем промывали H2O (210 мл). После этого органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (220 мл). К объединенным водным слоям добавляли основание (2М водный раствор KOH) до нейтрального значения pH (7) и затем вносили кристаллические затравки (кристаллические затравки получали по методике, описанной в примере 199) в количестве примерно 20 мг. После этого к раствору добавляли 2М KOH до pH=12. Раствор энергично перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Твердое вещество высушивали в вакууме при комнатной температуре. Продукт растворяли в теплом метаноле и полученный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество. К этому твердому веществу добавляли смесь этилацетата и трет-бутилметилового эфира (100 мл каждого). После энергичного перемешивания в течение 30 минут, продукт собирали фильтрованием и промывали трет-бутилметиловым эфиром (200 мл), предварительно охлажденным до 0°C. Твердый продукт помещали в вакуумную печь при комнатной температуре в токе азота и высушивали в течение ночи. Собирали твердое вещество, получая указанное в заглавии соединение (18,0 г). Альтернативный способ получения указанного в заглавии соединения описан в примере 274. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,96 (дд, J=8,9, 5,3 Гц, 1H), 7,46-7,28 (м, 6H), 7,08-7,02 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,25-3,00 (м, 4H), 2,83 (дд, J=10,3, 8,6 Гц, 1H), 2,64-2,55 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,18-2,05 (м, 1H).
Пример 200B: (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
(3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он (пример 200A, 18 г, 96,9% чистоты) и катализатор JM UK#3: 3,54 г (10% влажности по отн. к сухой массе, катализатор на 50,9% состоит из воды) помещали в 1,8-л реактор Парра для встряхивания, после чего вводили в реактор 900 мл метанола. Реактор плотно закрывали и продували азотом, после чего продували водородом. Давление водорода в реакторе повышали до 30 фунтов/кв.дюйм. Реакция, по-видимому, завершалась в течение 5 минут, но ей давали пройти в течение ночи. По данным анализа ВЭЖХ на обращенной фазе после этого в реакционной смеси не оставалось исходных веществ. Раствор фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, и затем дважды обрабатывали 2-метилтетрагидрофураном (150 мл). Полученную суспензию быстро охлаждали на ледяной бане и затем собирали твердое вещество фильтрованием, получая после высушивания (вакуум, 50°C) указанное в заглавии соединение (12,2 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,86 (т, J=3,8 Гц, 1H), 7,23 (т, J=2,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,2, 2,7 Гц, 1H), 3,18 (ддд, J=13,3, 6,5, 3,1 Гц, 3H), 3,13-2,98 (м, 3H), 2,84-2,76 (м, 1H), 2,64-2,53 (м, 2H), 2,49 (дт, J=3,7, 1,8 Гц, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 233,3 [M+H]+.
Пример 201: транс-8-циклопентенил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 2-циклопентенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 195A вместо соединения примера 227G. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,28 (д, J=51,9 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,70 (дд, J=12,7, 1,8 Гц, 1H), 7,65-7,56 (м, 1H), 7,17 (дд, J=22,1, 8,0 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,99 (дт, J=10,4, 8,0 Гц, 1H), 3,82-3,45 (м, 2H), 3,43-3,22 (м, 2H), 3,21-2,83 (м, 7H), 2,66 (дд, J=10,6, 4,3 Гц, 2H), 2,59-2,21 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 283,2 [M+H]+.
Пример 202: транс-2-метил-8-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 4,4,6-триметил-2-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 195A вместо соединения примера 227G. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,23 (д, J=58,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=17,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=14,9, 7,7 Гц, 1H), 7,39-7,26 (м, 1H), 6,17 (д, J=13,7 Гц, 2H), 3,85-3,69 (м, 2H), 3,68-3,44 (м, 2H), 3,39 (дд, J=25,4, 8,3 Гц, 2H), 3,24-3,04 (м, 2H), 3,03-2,88 (м, 2H), 2,67 (м, 1H), 2,33 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 311,1 [M+H]+.
Пример 203: транс-2-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя эфир пинакола 5-метилфуран-2-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,34-10,08 (м, 1H), 8,19-8,12 (м, 1H), 7,92 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,29-7,17 (м, 1H), 6,91 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,25-6,17 (м, 1H), 3,23-3,06 (м, 4H), 3,02-2,93 (м, 6H), 2,40-2,31 (м, 3H), 2,2 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 297,2 [M+H]+.
Пример 204: транс-8-циклогексил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 204A: транс-8-циклогексенил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 2-циклогексенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 195A вместо соединения примера 227G.
Пример 204B: транс-8-циклогексил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 196B, используя соединение примера 204A вместо соединения примера 196A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,00 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,34 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,37 (дд, J=14,4, 7,2 Гц, 1H), 3,20-3,08 (м, 3H), 3,01 (кв., J=7,2 Гц, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,33 (с, 1H), 1,91 (с, 1H), 1,82-1,65 (м, 5H), 1,46-1,30 (м, 5H); МС (ESI+) m/z 299,3 [M+H]+.
Пример 205: транс-8-циклопентил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 196B, используя соединение примера 201 вместо соединения примера 196A. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,27 (д, J=71,1 Гц, 1H), 8,04 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=18,8 Гц, 1H), 7,44-7,37 (м, 1H), 7,18-7,06 (м, 1H), 3,97 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,39-3,22 (м, 3H), 3,19-2,81 (м, 5H), 2,56 (д, J=21,0 Гц, 1H), 2,27 (м, 1H), 2,01 (дд, J=14,1, 10,8 Гц, 2H), 1,82-1,71 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 285,2 [M+H]+.
Пример 206: (3aS,10bS)-8-(3-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 3-фторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,01 (д, J=48,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=13,9, 8,1 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,15 (ддд, J=22,5, 14,1, 5,5 Гц, 3H), 5,18 (с, 2H), 3,95 (дд, J=10,3, 5,6 Гц, 1H), 3,80-3,54 (м, 2H), 3,36-3,04 (м, 3H), 2,92 (ддд, J=29,9, 12,9, 8,2 Гц, 4H), 2,60-2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Пример 207: (3aS,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 2-фторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,22 (д, J=49,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 1H), 7,22 (дддд, J=32,1, 28,8, 21,2, 5,6 Гц, 5H), 5,18 (с, 2H), 3,71-3,10 (м, 7H), 3,10-2,82 (м, 3H), 2,61-2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Пример 208: (3aS,10bS)-8-(3,5-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 3,5-дифторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,50-10,22 (м, 1H), 8,10 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,21 (м, 6H), 5,19 (с, 2H), 3,83-3,16 (м, 5H), 3,18-2,83 (м, 5H), 2,64-2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 359,2 [M+H]+.
Пример 209: (3aS,10bS)-8-(2,6-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя (2,6-дифторфенил)метанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,17 (д, J=48,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,59-7,48 (м, 1H), 7,31 (дд, J=16,4, 5,5 Гц, 1H), 7,25-7,02 (м, 4H), 5,15 (с, 2H), 3,96 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=14,1, 9,1 Гц, 1H), 3,40-3,02 (м, 4H), 3,01-2,81 (м, 4H), 2,62-2,14 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 359,1 [M+H]+.
Пример 210: (3aS,10bS)-8-(3,4-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 3,4-дифторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,22 (д, J=51,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,59-7,42 (м, 2H), 7,37-7,28 (м, 2H), 7,20-7,08 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,02-3,92 (м, 2H), 3,70-3,41 (м, 4H), 3,40-3,15 (м, 2H), 3,16 (с, 2H), 2,62-2,17 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 359,2 [M+H]+.
Пример 211: (3aS,10bS)-8-(4-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 4-фторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,22 (д, J=50,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 5,7 Гц, 2H), 7,33-7,05 (м, 5H), 5,12 (с, 2H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,62-2,82 (м, 9H), 2,62-2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Пример 212: (3aS,10bS)-8-(2,3-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 2,3-дифторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,16 (д, J=47,8 Гц, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,52-7,36 (м, 2H), 7,28 (ддд, J=19,8, 13,4, 5,4 Гц, 2H), 7,23-7,09 (м, 2H), 5,22 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,96 (дт, J=12,6, 6,6 Гц, 1H), 3,60-3,04 (м, 6H), 2,92 (м, 3H), 2,64-2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 359,2 [M+H]+.
Пример 213: (3aS,10bS)-2-метил-8-(2,3,6-трифторбензилокси)- 1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 2,3,6-трифторбензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,25 (д, J=51,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,61 (кв.д, J=9,5, 5,1 Гц, 1H), 7,38-7,06 (м, 4H), 5,21 (д, J=12,1 Гц, 2H), 4,02-3,91 (м, 2H), 3,71-2,80 (м, 8H), 2,63-2,17 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 377,2 [M+H]+.
Пример 214: транс-9-бром-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 214A: трет-бутил транс-9-бром-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
В круглодонную колбу, содержащую соединение примера 94A (0,198 г, 0,684 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) при 80ºC добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,244 г, 1,368 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80ºC в течение 2 часов. После этого реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Органические слои объединяли и выпаривали растворитель в вакууме. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат 2:1 и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,40-7,26 (м, 1H), 7,13 (т, J=15,9 Гц, 1H), 7,00-6,88 (м, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,90-3,75 (м, 1H), 3,69-3,43 (м, 3), 3,28-3,15 (м, 1), 3,05-2,95 (м, 1), 2,08-1,9 (м, 2H), 1,9-1,55 (м, 1H), 1,43 (д, J=7,9 Гц, 9H).
Пример 214B: транс-9-бром-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
В круглодонную колбу, содержащую соединение примера 214A (0,062 мг, 0,168 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане. Полученную смесь перемешивали в течение 8 часов, затем растворитель выпаривали и продукт кристаллизовали из этилацетата, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,37 (ддд, J=8,5, 2,4, 0,5 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=2,4, 0,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,46 (ддд, J=12,4, 3,8, 3,0 Гц, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,76-3,56 (м, 3), 3,43 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=11,9, 10,3 Гц, 1H), 2,21-2,10 (м, 2), 1,95 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 1H); МС (DCI+) m/z 268,1 [M+H]+.
Пример 215: транс-9-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 215A: трет-бутил транс-9-фенил-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
В микроволновый флакон, содержащий соединение примера 214A (0,08 г, 0,217 ммоль) в диметоксиэтане (1 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (0,029 г, 0,239 ммоль) и затем 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,045 г, 0,109 ммоль), ацетат палладия(II) (4,87 мг, 0,022 ммоль) и карбонат калия (0,217 мл, 0,434 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом устройстве CEM microwave Explorer® 48 при 150°C (максимум 300 Вт) в течение 25 минут. После этого, растворитель удаляли при пониженном давлении и оставшееся масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат 3:1 и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,60 (дд, J=11,9, 7,9 Гц, 2H), 7,69-7,51 (м, 3H), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,37 (т, J=13,2 Гц, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,77-3,51 (м, 3H), 3,23 (м, 1H), 3,35-2,66 (м, 30H), 3,02 (м, 1H), 2,08-1,92 (м, 2H), 1,91-1,75 (м, 1H), 1,42 (с, 12H).
Пример 215B: транс-9-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
В круглодонную колбу, содержащую соединение примера 215A (0,55 мг, 0,150 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане. Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов, затем растворитель выпаривали и продукт кристаллизовали из этилацетата, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,61-7,55 (м, 2H), 7,49-7,38 (м, 3H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,13-7,06 (м, 1H), 4,48 (дт, J=12,4, 3,1 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=11,0, 6,9 Гц, 1H), 3,87-3,70 (м, 2H), 3,68-3,55 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,17-3,08 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 2H), 2,09-1,87 (м, 1H); МС (DCI+) m/z 266,1 [M+H]+.
Пример 216: транс-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Во флакон, заполненный аргоном, добавляли соединение примера 53 (0,125 г, 0,5 ммоль) 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,019 г, 0,040 ммоль), карбонат цезия (0,060 мл, 0,750 ммоль), бензиловый спирт (1,035 мл, 10,00 ммоль) и толуол (0,1 мл), и через полученную суспензию барботировали аргон. Добавляли ацетат палладия(II) (4,49 мг, 0,020 ммоль), флакон закрывали и нагревали смесь при перемешивании при 90°C в течение 3 часов. Растворители выпаривали и неочищенный продукт растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол, фильтровали и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,98 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,47-7,37 (м, 4H), 7,36-7,27 (м, 4H), 7,19-7,08 (м, 2H), 5,22-5,11 (м, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,80-3,42 (м, 2H), 3,26-2,79 (м, 8H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 217: транс-8-(3-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 216, используя 3-фторбензиловый спирт вместо бензилового спирта. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,09 (м, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,38-7,27 (м, 3H), 7,20-7,01 (м, 4H), 5,18 (с, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 3,39-2,82 (м, 9H). МС (ESI+) m/z 341,2 [M+H]+.
Пример 218: транс-2-бензил-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя соединение примера 45 вместо соединения примера 53. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (т, J=4,0 Гц, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,36-7,21 (м, 8H), 3,81 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,72 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,28-3,15 (м, 3H), 3,09-3,04 (м, 2H), 2,74 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=9,0 Гц, 1H) и 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 387 [M+H]+.
Пример 219: транс-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 219A: транс-трет-бутил 8-(4-фторфенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 94A, используя соединение примера 218 вместо соединения примера 93.
Пример 219B: гидрохлорид транс-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 219A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,42 (ушир.с, 1H), 9,37 (ушир.с, 1H), 8,18 (дд, J=3,5, 6,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,5, 8,5 Гц, 2H), 3,64 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,97 (м, 1H) и 2,28 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 297 [M+H]+.
Пример 220: (3aR,10bS)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 220A: (3aS,10bS)-трет-бутил 8-(4-фторфенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 44, используя соединение примера 219A вместо соединения примера 1 (время удерживания 6,5 минут).
Пример 220B: гидрохлорид (3aR,10bS)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 220A вместо соединения примера 46A. Данные ЯМР и МС идентичны данным соединения примера 219.
Пример 221: (3aS,10bR)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 221A: (3aR,10bR)-трет-бутил 8-(4-фторфенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 44, используя соединение примера 219A вместо соединения примера 1 (время удерживания 11,9 минут).
Пример 221B: гидрохлорид (3aS,10bR)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 221A вместо соединения примера 46A. Данные ЯМР и МС идентичны данным соединения примера 219B.
Пример 222: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин-5(6H)-он
Пример 222A: (E)-метил 4-(2-нитрофенил)бут-3-еноат
Смесь 2-(2-нитрофенил)ацетальдегида (760 мг, 4,6 ммоль) и метоксилкарбонилметилентрифенилфосфорана (1,5 г, 4,6 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 110°C в течение 3 часов. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном и этилацетатом (2:1) и получая указанное в заглавии соединение, наряду с (E)-метил 4-(2-нитрофенил)бут-2-еноатом.
Пример 222B: метил 2-(транс-1-бензил-4-(2-нитрофенил)пирролидин-3-ил)ацетат
К соединению примера 222A (460 мг, 2,1 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мкл) и затем по каплям N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (700 мг, 3,0 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем несколькими порциями добавляли дополнительное количество N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (700 мг, 3,0 ммоль). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (5:1), получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,83 (м, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,58 (м, 3H) и 2,45 (м, 1H).
Пример 222C: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин-5(6H)-он
В сосуде для работы под давлением к соединению примера 222B (470 мг, 1,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли суспензию в воде Raney®-nickel 2800 (470 мг, 8,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов под давлением водорода 30 фунтов/кв.дюйм при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Неочищенный продукт в метаноле (20 мл) обрабатывали 5 мл 25% раствора метоксида натрия в метаноле и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (5:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,67 (с, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,25 (м, 1H), 7,12 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,95 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,74 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,62 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,85 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=5,5, 17,5 Гц, 1H), 2,70 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=11, 17,5 Гц, 1H), 2,47 (дд, J=6,5, 9,0 Гц, 1H) и 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 293 [M+H]+.
Пример 223: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[d]пирроло[3,4-b]азепин-5(6H)-он
Пример 223A: (E)-трет-бутил 3-(2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)акрилат
К смеси этил 2-(2-бромфенил)ацетата (0,97 г, 4 ммоль), трет-бутилакрилата (0,51 г, 4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (91 мг, 0,1 ммоль), дициклогексилметиламина (0,98 г, 5 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли три-трет-бутилфосфин (0,2 мл, 1 н. в толуоле, 0,2 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 30 минут в атмосфере N2. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (10:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,79 (м, 1H), 7,72 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,34 (м, 3H), 6,40 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,06 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 1,48 (с, 9H) и 1,17 (т, J=2 Гц, 3H).
Пример 223B: транс-трет-бутил 1-бензил-4-(2-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)пирролидин-3-карбоксилат
К соединению примера 223A (1,3 г, 4,4 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мкл) и затем по каплям добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамин (1,0 г, 4,2 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (5:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,49 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,14 (м, 2H), 4,03 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,80 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,55 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,66 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,98 (м, 2H), 2,84 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,75 (м, 1H), 1,34 (с, 9H) и 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 223C: этил 2-(2-(транс-1-бензил-4-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-3-ил)фенил)ацетат
К соединению примера 223B (1,2 г, 2,83 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли HCl (3 мл, 4 н. в диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали, получая промежуточную карбоновую кислоту (1 г, 96%). К этой карбоновой кислоте (1 г, 2,5 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (1 мл, 7,2 ммоль) и дифенилфосфорил азид (0,69 г, 2,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. К полученному неочищенному продукту добавляли толуол (3 мл) и нагревали смесь при 115°C в течение 30 минут, после чего добавляли трет-бутанол (1 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли этилацетат и 1 н. NaOH (водн.). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (5:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,45 (м, 1H), 7,31 (м, 4H), 7,25 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 3,99 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,27 (с, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 1,32 (с, 9H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,07 (м, 1H).
Пример 223D: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[d]пирроло[3,4-b]азепин-5(6H)-он
К соединению примера 223C (240 мг, 0,55 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl (1,5 мл, 4 н. в диоксане). Эту смесь перемешивали в течение 6 часов и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (2 мл) и затем обрабатывали 25% раствором метоксида натрия в метаноле (3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Добавляли этилацетат и промывали смесь водой. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,88 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 7,14 (м, 3H), 7,06 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 4,04 (м, 1H), 3,83 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,57 (д, J=16,0 Гц, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,88 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,84 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,81 (т, J=9,0 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 293 [M+H]+.
Пример 224: транс-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 224A: транс-трет-бутил 8-фтор-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К соединению примера 57 (4,0 г, 12,9 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,3 г, 15 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и растирали в гексанах. Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение.
Пример 224B: транс-трет-бутил 8-фтор-5-метил-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К суспензии соединения примера 224A (3,8 г, 11,9 ммоль) и йодметана (2,1 г, 15 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) порциями при 0°C добавляли NaH (0,6 г, 60%, 15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и затем добавляли воду. Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,33 (м, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,17 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,16 (м, 1H) и 1,43 (с, 9H).
Пример 224C: гидрохлорид транс-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 224B вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,43 (ушир.с, 1H), 9,28 (ушир.с, 1H), 7,34 (м, 3H), 3,62 (м, 1Н), 3,47 (м, 4H), 3,10 (с, 3H), 3,09 (м, 1H) и 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 235 [M+H]+.
Пример 225: (3aR,10bS)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 225A: (3aS,10bS)-трет-бутил 8-фтор-5-метил-6-оксо-1, 3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали, применяя методику хиральной хроматографии, изложенную в примере 44, используя соединение примера 224B вместо соединения примера 1 (время удерживания 6,0 минут).
Пример 225B: гидрохлорид (3aR,10bS)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 225A вместо соединения примера 46A. Спектры ЯМР и МС продукта идентичны спектрам продукта соединения примера 224.
Пример 226: (3aS,10bR)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 226A: (3aR,10bR)-трет-бутил 8-фтор-5-метил-6-оксо-1, 3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали, применяя методику хиральной хроматографии, изложенную в примере 44, используя соединение примера 224B вместо соединения примера 1 (время удерживания 6,5 минут).
Пример 226B: гидрохлорид (3aS,10bR)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 226A вместо соединения примера 46A. Спектры ЯМР и МС продукта идентичны спектрам продукта соединения примера 224.
Пример 227: транс-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 227A: метил 5-ацетокси-2-бромбензоат
К метил 2-бром-5-гидроксибензоату (20 г, 87 ммоль) в пиридине (100 мл) при 0°C добавляли уксусный ангидрид (10,2 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, концентрировали и добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, получая ненасыщенный продукт, указанный в заглавии. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,79 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H) и 2,28 (с, 3H).
Пример 227B: (E)-метил 5-ацетокси-2-(2-циановинил)бензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 223A, используя соединение примера 227A вместо этил 2-(2-бромфенил)ацетата и акрилонитрил вместо трет-бутилакрилата.
Пример 227C: метил 5-ацетокси-2-(транс-1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)бензоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 223B, используя соединение примера 227B вместо соединения примера 223A. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,34 (м, 4H), 7,27 (м, 1H), 4,29 (кв., J=6,3 Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,82 (дд, J=9,3, 6,2 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=9,5, 6,0 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H).
Пример 227D: транс-2-бензил-8-гидрокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 1C, используя соединение примера 227C вместо соединения примера 1B.
Пример 227E: транс-8-гидрокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 2, используя соединение примера 227D вместо соединения примера 1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,44 (м, 1H), 7,89 (дд, J=4,9, 4,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=7,7, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 3,14 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 2,96 (м, 2H), 2,85 (дт, J=10,3, 4,0 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H) и 1,95 (м, 1H).
Пример 227F: транс-трет-бутил 8-гидрокси-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К суспензии соединения примера 227E (1,1 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,1 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли воду. Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,54 (с, 1H), 7,92 (м, 1H), 7,03 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,83 (дт, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=6,9, 9,6 Гц, 1H), 3,55 (т, J=11,4 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=7,5, 9,6 Гц, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,10 (м, 1H) и 1,42 (с, 9H).
Пример 227G: транс-трет-бутил 6-оксо-8-(трифторметилсульфонилокси)-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К суспензии соединения примера 227F (0,77 г, 2,4 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли триэтиламин (0,3 г, 3,0 ммоль) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (0,9 г, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и обрабатывали водой. Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,28 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,45 (дд, J=8,4, 3,7 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=9,6, 6,9 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=21,3, 10,4 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=10,0, 7,4 Гц, 1H), 3,19 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,04 (м, 3H), 2,27 (м, 1H) и 1,43 (с, 9H).
Пример 227H: транс-трет-бутил 8-(3-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К суспензии соединения примера 227G (90 мг, 0,2 ммоль) и мета-метилсульфонилфенилбороновой кислоты (40 мг, 0,2 ммоль) в диметоксиэтане (0,3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль) и 3н Na2CO3 (водн.) (0,2 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа и после охлаждения до комнатной температуры разбавляли водой. Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,18 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,06 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,07 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,45 (с, 4H) и 1,44 (с, 5H).
Пример 227I: гидрохлорид транс-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 227H вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,39 (ушир.с, 1H), 9,35 (ушир.с, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (дт, J=2,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,77 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 3,24 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,99 (м, 1H) и 2,32 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 357 [M+H]+.
Пример 228: (3aS,10bS)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 228A: транс-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 227 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13 (м, 1H), 8,11 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,04 (ушир.д, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (ушир.д, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,0, 7,6 Гц, 1H), 7,76 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,93 (дд, J=10,4, 10,8 Гц, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,39 (с, 3H) и 2,22 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 371 [M+H]+.
Пример 228B: (3aS,10bS)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, применяя методику хиральной хроматографии, описанную в примере 44, и используя соединение примера 228A вместо соединения примера 1. Данные ЯМР и МС являются такими же, как и для соединения примера 228A (время удерживания 13,3 минуты).
Пример 229: (3aR,10bR)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, применяя методику хиральной хроматографии, описанную в примере 44, и используя соединение примера 228A вместо соединения примера 1. Данные ЯМР и МС являются такими же, как и для соединения примера 228A (время удерживания 18,3 минуты).
Пример 230: N,N-диметил-3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензамид
Пример 230A: транс-трет-бутил 8-(3-(диметилкарбамоил)фенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 230B: гидрохлорид N,N-диметил-3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензамида
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 230A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,37 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 8,19 (дд, J=6,6, 3,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,55 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,94 (с, 3H) и 2,30 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 350 [M+H]+.
Пример 231: транс-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 231A: транс-трет-бутил 8-(2-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 2-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 231B: гидрохлорид транс-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 231A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,40 (ушир.с, 1H), 9,34 (ушир.с, 1H), 8,18 (дд, J=6,2, 3,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,89 (с, 3H) и 2,33 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 357 [M+H]+.
Пример 232: транс-2-метил-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 231 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,10 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,69 (тд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,95 (т, J=9,6 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,68 (п, J=9,1 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H) и 2,30 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 371 [M+H]+.
Пример 233: (3aR,10bS)-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 233A: трет-бутил (3aR,10bS)-9-хлор-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике хлорирования, изложенной в примере 95, используя соединение примера 270A вместо соединения примера 94A.
Пример 233B: гидрохлорид (3aR,10bS)-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррола
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 48B, используя соединение примера 233A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,40 (с, 2H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,40 (дт, J=12,3, 3,5 Гц, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,06 (м, 2H) и 1,82 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 224, 226 (3:1) [M+H]+.
Пример 234: (3aR,10bS)-9-хлор-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 233 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,18 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,37 (дт, J=12,1, 3,4 Гц, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,04 (дд, J=8,7, 6,5 Гц, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,67 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=9,1, 6,9 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H) и 1,88 (м, 3H); МС (ESI+) m/z 238, 240 (3:1) [M+H]+.
Пример 235: (3aR,10bS)-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 270 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 11,31 (с, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,03 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,40 (дт, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 4,04-3,85 (м, 1H), 3,83-3,65 (м, 1H), 3,62-3,43 (м, 4H), 2,90 (м, 3H), 2,31-2,03 (м, 2H) и 1,87 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 204 [M+H]+.
Пример 236: гидрохлорид транс-8-(3-ацетилфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Пример 236A: транс-трет-бутил 8-(3-ацетилфенил)-6-оксо-1, 3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-ацетилфенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 236B: гидрохлорид транс-8-(3-ацетилфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 236A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,29 (с, 2H), 8,21 (м, 2H), 7,98 (м, 3H), 7,89 (м, 1H), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,47 (м, 1), 3,29 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,98 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H) и 2,30 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 321 [M+H]+.
Пример 237: транс-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 236 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,17 (м, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,28 (м, 3H), 3,13 (м, 2H), 2,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,39 (с, 3H) и 2,23 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 335 [M+H]+.
Пример 238: транс-8-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
К соединению примера 237 (31 мг, 0,093 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли NaBH4 (3,5 мг, 0,093 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем гасили 1 н. водным раствором HCl. Добавляли 1 н. водный NaOH, доводя pH до значения 10. Смесь экстрагировали этилацетатом и неочищенный продукт растирали в смеси гексанов с этилацетатом (1:1). Осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,72 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,23 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,27 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,94 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,24 (с, 1H) и 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 336 [M+H]+.
Пример 239: 3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензонитрил
Пример 239A: транс-трет-бутил 8-(3-цианофенил)-6-оксо-1, 3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-цианофенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 239B: гидрохлорид 3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензонитрила
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 239A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,21 (с, 2H), 8,20 (м, 2H), 8,06 (м, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,91 (дт, J=5,4, 2,7 Гц, 1H), 7,86 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,69 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=6,8, 8,4 Гц, 1H), 3,57 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=7,6, 10,8 Гц, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,97 (т, J=11,2 Гц, 1H) и 2,29 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 304 [M+H]+.
Пример 240: 3-(транс-2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-8-ил)бензонитрил
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 239 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,15 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,08 (т, J=3,7 Гц, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,93 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,38 (с, 3H) и 2,21 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 318 [M+H]+.
Пример 241: транс-8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 241A: транс-трет-бутил 8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3,6-дигидро-2H-пиран-4-илбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 241B: гидрохлорид транс-8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 241A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,27 (м, 2H), 8,10 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,58 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,21 (м, 2H), 3,81 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,60 (дд, J=6,4, 10,4 Гц, 1H), 3,51 (т, J=10,8 Гц, 1H), 3,41 (дд, J=7,2, 10,4 Гц, 1H), 3,16 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,92 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,43 (м, 2H) и 2,22 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 285 [M+H]+.
Пример 242: транс-8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 241 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,98 (м, 1H), 7,87 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,25 (м, 1H), 4,21 (кв., J=2,5 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,22 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,89 (дд, J=1,0, 9,0 Гц, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,37 (с, 3H) и 2,16 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 299 [M+H]+.
Пример 243: транс-8-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Смесь соединения примера 53 (125 мг, 0,5 ммоль), 4-фторфенола (168 мг, 1,5 ммоль), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметилбифенил-2-ил)фосфина (24 мг, 0,05 ммоль), карбоната цезия (228 мг, 0,7 ммоль) и диацетоксипалладия (5,6 мг, 0,025 ммоль) в толуоле (0,5 мл) продували N2 и нагревали при 110°C в течение 3 часов. Добавляли этилацетат и промывали смесь водой. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (т, J=3,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (м, 3H), 3,26 (м, 1H), 3,19 (тд, J=10,4, 6,4 Гц, 1H), 3,09 (м, 2H), 2,83 (дд, J=10,3, 8,8 Гц, 1H), 2,61 (м, 2H), 2,36 (с, 3H) и 2,18 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 327 [M+H]+.
Пример 244: транс-8-изобутил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 196B, используя соединение примера 197 вместо соединения примера 196A. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,42-10,15 (м, 1H), 8,10-7,98 (м, 1H), 7,54-7,41 (м, 1H), 7,35-7,27 (м, 1H), 7,18-7,06 (м, 1H), 4,04-3,92 (с, 1H), 3,60 (д, J=1,1 Гц, 1H), 3,60-3,22 (м, 2H), 3,20-3,09 (м, 4H), 3,08-2,85 (м, 3H), 2,65-2,21 (м, 2H), 1,89-1,76 (м, 1H), 0,92-0,81 (м, 6H); МС (ESI+) m/z 273,3 [M+H]+.
Пример 245: транс-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 245A: транс-трет-бутил 8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 245B: транс-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
К 55 мг (0,138 ммоль) соединения примера 245A добавляли 1 мл дихлорметана и 0,3 мл трифторуксусной кислоты. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 9,06 (д, J=56,1 Гц, 2H), 8,18 (дд, J=6,4, 4,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,74-3,64 (м, 1H), 3,64-3,53 (м, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,19 (кв.дд, J=10,8, 9,5, 5,3 Гц, 2H), 2,99 (дт, J=17,5, 9,7 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,32 (ддд, J=19,9, 12,5, 7,4 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H); МС (ESI+) m/z 298,1 [M+H]+.
Пример 246: транс-8-(4,4-диметилциклогексилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 246A: транс-трет-бутил 8-(4,4-диметилциклогексилокси)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя 4,4-диметилциклогексанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 227F вместо соединения примера 117B.
Пример 246B: транс-8-(4,4-диметилциклогексилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 246A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 9,23 (с, 2H), 8,08 (дд, J=6,4, 3,9 Гц, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,09-7,02 (м, 1H), 4,42-4,28 (м, 1H), 3,67-3,53 (м, 1H), 3,44 (дд, J=31,4, 11,7 Гц, 3H), 3,21-3,01 (м, 2H), 2,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,20 (дд, J=16,3, 9,8 Гц, 1H), 1,78 (с, 2H), 1,65-1,51 (м, 2H), 1,44 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,28 (т, J=11,4 Гц, 2H), 0,93 (д, J=4,3 Гц, 6H); МС (ESI+) m/z 329,2 [M+H]+.
Пример 247: транс-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 247A: транс-трет-бутил 6-оксо-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 247B: гидрохлорид транс-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 247A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,38 (с, 2H), 8,20 (дд, J=6,4, 3,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 3,08 (м, 1H), 2,99 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,71 (м, 2H) и 2,30 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 333 [M+H]+.
Пример 248: (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 248A: трифторметансульфонат (3aS,10bS)-2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-8-ила
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 195A, используя (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он (соединение примера 200) вместо соединения примера 164B.
Пример 248B: (S)-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанол
В 100-мл круглодонную колбу помещали [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (146 мг, 0,199 ммоль), ацетат калия (1464 мг, 14,92 ммоль), (S)-1-(3-бромфенил)этанол (1000 мг, 4,97 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2-диоксаборолан) (1642 мг, 6,47 ммоль) и 10 мл диоксана. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом 20-40% этилацетат/гексан и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 248C: (3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя соединение примера 248B вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 248A вместо соединения примера 227G. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 8,14 (т, J=4,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,24 (д, J=4,1 Гц, 1H), 4,88-4,74 (м, 1H), 3,50 (д, J=52,2 Гц, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,03 (с, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,42 (с, 1H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Пример 249: (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 249A: (R)-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанол
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 248B, используя (R)-1-(3-бромфенил)этанол вместо (S)-1-(3-бромфенил)этанола.
Пример 249B: (3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя соединение примера 249A вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты и соединение примера 248A вместо соединения примера 227G. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 8,08 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,51 (дд, J=6,3, 1,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,26 (т, J=14,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,27-3,07 (м, 5H), 2,91 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,80 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 337,2 [M+H]+.
Пример 250: транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 250A: транс-трет-бутил 8-(3-(этилтио)фенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-(этилтио)фенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 250B: транс-трет-бутил 8-(3-(этилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К неочищенному соединению примера 250A (220 мг, 0,5 ммоль) в 5 мл CH2Cl2 добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 270 мг, 1,2 ммоль), причем наблюдалась экзотермическая реакция. Смесь перемешивали в течение 30 минут, разбавляли CH2Cl2 и промывали 1 н. водным раствором NaOH. Неочищенный продукт растирали с гексанами и этилацетатом (1:1) и осадок собирали, получая указанное в заглавии соединение.
Пример 250C: гидрохлорид транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 250B вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 9,23 (с, 1H), 9,19 (w, 1H), 8,23 (м, 1H), 8,13 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,41 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,19 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,14 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 371 [M+H]+.
Пример 251: транс-2-метил-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 247 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,99 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,25 (м, 4H), 3,14 (м, 3H), 3,04 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,70 (м, 2H), 2,47 (с, 3H) и 2,27 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 347 [M+H]+.
Пример 252: транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 252A: транс-трет-бутил 8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 3-(2-гидроксиэтил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 252B: гидрохлорид транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 252A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,36 (с, 1H), 9,29 (м, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,66 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,13 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,80 (т, J=6,9 Гц, 2H) и 2,29 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323 [M+H]+.
Пример 253: транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 252 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,04 (т, J=3,3 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 4,65 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,64 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,92 (дд, J=8,4, 10,4 Гц, 1H), 2,80 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,62 (м, 2H), 2,37 (с, 3H) и 2,20 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 337 [M+H]+.
Пример 254: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин
К соединению примера 222 в тетрагидрофуране (0,5 мл) при -78°C добавляли литийалюминийгидрид (0,2 мл, 1М в толуоле, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и последовательно гасили этилацетатом, метанолом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через диатомовую землю. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом и этилацетатом (1:10) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,33 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 6,94 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,71 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 5,19 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,60 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,84 (дд, J=10,2, 8,6 Гц, 1H), 2,71 (т, J=9,4 Гц, 1H), 2,58 (м, 2H), 1,81 (м, 2H) и 1,50 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 279 [M+H]+.
Пример 255: транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 250 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 8,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,10 (с, 2H), 8,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,40 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,27 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 3,09 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,65 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,25 (м, 1H) и 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ESI+) m/z 385 [M+H]+.
Пример 256: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он
Пример 256A: метил 3-(трифторметилсульфонилокси)-2-нафтоат
К метил 3-гидрокси-2-нафтоату (0,40 г, 2 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли триэтиламин (0,25 г, 2,5 ммоль) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (0,74 г, 2,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (10:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,80 (с, 1H), 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (дт, J=1,5, 6,9 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=1,2, 6,9 Гц, 1H) и 3,94 (с, 3H).
Пример 256B: (E)-метил 3-(2-циановинил)-2-нафтоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 97B, используя метил 3-(трифторметилсульфонилокси)-2-нафтоат вместо соединения примера 97A (3:1 транс:цис). Транс-изомер: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,61 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,26 (д, J=16,5 Гц, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 6,42 (т, J=9,6 Гц, 1H) и 3,93 (с, 3H).
Пример 256C: метил 3-(транс-1-бензил-4-цианопирролидин-3-ил)-2-нафтоат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 223B, используя соединение примера 256B вместо соединения примера 223A. Транс-изомер: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,44 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,06 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (ддд, J=8,2, 6,9, 1,3 Гц, 1H), 7,59 (ддд, J=8,1, 6,9, 1,3 Гц, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,29 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,03 (м, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,79 (с, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,19 (м, 1H) и 2,96 (м, 1H).
Пример 256D: транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 1C, используя соединение примера 256C вместо соединения примера 1B. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,35 (с, 1H), 8,06 (т, J=5,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (ддд, J=8,2, 6,9, 1,2 Гц, 1H), 7,51 (ддд, J=8,1, 6,9, 1,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (дт, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 3,85 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 3,10 (дт, J=14,2, 5,2 Гц, 1H), 2,78 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,67 (т, J=8,9 Гц, 1H) и 2,21 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 343 [M+H]+.
Пример 257: транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он
К соединению примера 256 (411 мг, 1,2 ммоль) и 20% Pd(OH)2-C (влажный, 40 мг, 0,029 ммоль) в 20-мл сосуде для работы под давлением добавляли трифторэтанол (4 мл). Полученную смесь перемешивали под давлением водорода 60 фунтов/кв.дюйм при 50°C в течение 19 часов. Смесь фильтровали через полипропиленовую мембрану и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение и соединение примера 258. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,25 (с, 1H), 8,09 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,58 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,52 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,77 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,06 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 253 [M+H]+.
Пример 258: транс-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-декагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-e]азепин-6(12bH)-он
К соединению примера 256 (411 мг, 1,2 ммоль) и 20% Pd(OH)2-C (влажный, 40 мг, 0,029 ммоль) в 20-мл сосуде для работы под давлением добавляли трифторэтанол (4 мл). Полученную смесь перемешивали под давлением водорода 60 фунтов/кв.дюйм при 50°C в течение 19 часов. Смесь фильтровали через полипропиленовую мембрану и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение и соединение примера 257. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,86 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,98 (м, 1H), 2,71 (м, 4H), 2,02 (м, 1H) и 1,73 (м, 4H); МС (ESI+) m/z 257 [M+H]+.
Пример 259: (3aR,10bS)-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 94, используя соединение примера 261 вместо соединения примера 93. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,56 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,04 (м, 1H) и 1,76 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 232 [M+H]+.
Пример 260: 2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
Пример 260A: (E)-2-хлор-3-(2-нитровинил)пиридин
К 2-хлорникотиновому альдегиду (2,8 г, 19,8 ммоль) в нитрометане (6,1 г) добавляли гидрохлорид этиламина (100 мг, 1,2 ммоль) и NaOH (25 мг) в этаноле (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в CH2Cl2 (30 мл) и обрабатывали триэтиламином (2,8 г, 28 ммоль), 4-(диметиламино)пиридином (20 мг) и уксусным ангидридом (2,0 г, 20 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут, добавляли концентрированный насыщенный водный раствор NaHCO3 и собирали осадок, получая указанное в заглавии соединение.
Пример 260B: 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-нитробутаналь
К соединению примера 260A (1,66 г, 9,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутаналь (1,82 г, 9,0 ммоль) и пиперидин (0,34 г, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (5:1) и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 260C: 3-(1-бензил-4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)пирролидин-3-ил)-2-хлорпиридин
К соединению примера 260B в метаноле (25 мл) добавляли воду (1 мл), уксусную кислоту (1 мл) и цинковую пыль порциями (5х330 мг, 25 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, после чего добавляли NaBH3CN (180 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли бензальдегид (1,1 г) и NaBH3CN (180 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивали 30 минут и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат распределяли между этилацетатом и 1 н. водным раствором NaOH. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (5:1) и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 260D: 2-(1-бензил-4-(2-хлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)этанол
К соединению примера 260C (1,8 г, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,1 г, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая указанное в заглавии соединение. Фракции чистого транс-изомера объединяли, получая соединение примера 262A.
Пример 260E: 2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 262B, используя соединение примера 260D вместо соединения примера 262A.
Пример 260F: 2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали в форме бис-гидрохлорида по методике, изложенной в примере 264, используя соединение примера 260E вместо соединения примера 262. Смесь транс/цис-изомеров 2:1. Транс-изомер: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,55 (с, 2H), 8,17 (дд, J=4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=12,4, 3,8 Гц, 1H), 3,87 (ддд, J=2,4, 10,4, 12,3 Гц, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,12 (м, 2H) и 1,85 (м, 1H). Цис-изомер: 9,75 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,24 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=1,6, 5,6 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=4,0, 6,4 Гц, 1H), 4,35 (дт, J=11,6, 4,4 Гц, 1H), другие сигналы скрыты под сигналами транс-изомера. МС (ESI+) m/z 191 [M+H]+.
Пример 261: транс-2-бензил-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он
Пример 261A: (E)-метил 3-(3-метоксифенил)акрилат
Смесь (E)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (3,56 г, 20 ммоль), K2CO3 (3,1 г, 22 ммоль) и йодметана (4,0 г, 28 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали до 70°C в течение 16 часов. Полученную смесь концентрировали и распределяли между водой и этилацетатом, получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде.
Пример 261B: транс-метил 1-бензил-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 223B, используя соединение примера 261A вместо соединения примера 223A. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,33 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,27 (м, 1H), 7,20 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,77 (ддд, J=8,2, 2,4, 0,9 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,67 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,57 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,49 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,09 (дт, J=8,4, 6,6 Гц, 1H), 2,93 (м, 2H), 2,82 (дд, J=9,1, 6,4 Гц, 1H) и 2,55 (дд, J=8,9, 6,9 Гц, 1H).
Пример 261C: транс-1-бензил-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-карбальдегид
К соединению примера 261B (5,7 г, 17,5 ммоль) в толуоле (40 мл) при -78°C добавляли диизобутилалюминийгидрид (чистый, 2,5 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40 минут и последовательно гасили метанолом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через диатомовую землю. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (5:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,25 (м, 1H), 7,20 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (м, 2H), 6,78 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,0 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=8,0, 5,6 Гц, 1H), 3,04 (м, 2H), 2,79 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,45 (т, J=8,7 Гц, 1H).
Пример 261D: (E)-трет-бутил 3-(транс-1-бензил-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)акрилат
Смесь соединения примера 261C (1,86 г, 6,3 ммоль) и трет-бутоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (2,37 г, 6,3 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревали при 110°C в течение 1 часа. Летучие компоненты удаляли и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (3:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,32 (м, 4H), 7,25 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,76 (д, J=15,3 Гц, 1H), 5,69-5,61 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,70 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,59 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,98 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,53 (м, 1H), 1,39 (с, 9H).
Пример 261E: трет-бутил 3-(транс-1-бензил-4-(3-метоксифенил)пирролидин-3-ил)пропаноат
К соединению примера 261D (1,85 г, 4,70 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли Raney®-nickel 2800 (суспензия в воде, 1,85 г, 31,5 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2 часов под давлением водорода (40 фунтов/кв.дюйм) и фильтровали через нейлоновую мембрану, получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,32 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (м, 2H), 6,4 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,64 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,55 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,89 (т, J=8,2 Гц, 1H), 2,80 (м, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,11 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,11 (м, 1H), 1,59 (м, 2H) и 1,28 (с, 9H).
Пример 261F: транс-2-бензил-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он
К соединению примера 261E в CH2Cl2 (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Добавляли полифосфорную кислоту (50 мл) и нагревали смесь при 100°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 н. водный раствор NaOH до pH=8. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, промывали 1 н. водным раствором NaOH и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (5:1) и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,25 (м, 1H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 2,63 (дд, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,53 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 1,65 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 322 [M+H]+.
Пример 262: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
Пример 262A: 2-(транс-1-бензил-4-(2-хлорпиридин-3-ил)пирролидин-3-ил)этанол
К соединению примера 260C (1,8 г, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,1 г, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 262B: транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
К соединению примера 262A (680 мг, 2,1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (350 мг, 3,1 ммоль). Смесь нагревали при 75°C в течение 30 минут и гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,24 (м, 1H), 7,06 (дд, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 4,41 (дт, J=12,3, 4,1 Гц, 1H), 3,78 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=2,4, 9,6, 12,4 Гц, 1H), 3,65 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,19 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,78 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=9,3, 7,7 Гц, 1H), 1,99 (м, 2H) и 1,81 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 281 [M+H]+.
Пример 263: транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол
Пример 263A: трет-бутил (транс)-9-метокси-3,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
К соединению примера 261 (300 мг, 0,93 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) добавляли 20% Pd(OH)2-C (влажный, 60 мг, 0,43 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 36 часов под давлением водорода 30 фунтов/кв.дюйм при 50°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и неочищенный продукт растворяли в CH2Cl2 (3 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (1:1) и получая указанное в заглавии соединение и соединение примера 266A.
Пример 263B: транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 263A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,27 (м, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,65 (м, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,53 (м, 1H) и 1,20 (м, 1H). МС (ESI+) m/z 218 [M+H]+.
Пример 264: транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 94, используя соединение примера 262 вместо соединения примера 93. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,55 (с, 2H), 8,17 (дд, J=4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=12,4, 3,8 Гц, 1H), 3,87 (ддд, J=2,4, 10,4, 12,3 Гц, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,12 (м, 2H) и 1,85 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 191 [M+H]+.
Пример 265: транс-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Пример 265A: транс-трет-бутил 6-оксо-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-2(3H)-карбоксилат
К соединению примера 241A (160 мг, 0,42 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли 5% Pd-C (влажный, 32,0 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов под давлением водорода 30 фунтов/кв.дюйм при комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, получая указанное в заглавии соединение.
Пример 265B: гидрохлорид транс-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-она
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 265A вместо соединения примера 46A (78%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,31 (м, 2H), 8,10 (м, 1H), 7,52 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,45 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,81 (м, 1H), 2,20 (м, 1H) и 1,65 (м, 4H); МС (ESI+) m/z 287 [M+H]+.
Пример 266: транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол
Пример 266A: трет-бутил (транс)-6-гидрокси-9-метокси-3,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-2(1H)-карбоксилат
К соединению примера 261 (300 мг, 0,93 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) добавляли 20% Pd(OH)2-C (влажный, 60 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 36 часов под давлением водорода 30 фунтов/кв.дюйм при 50°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и неочищенный продукт растворяли в CH2Cl2 (3 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексанов и этилацетата (1:1), получая указанное в заглавии соединение и соединение примера 263A.
Пример 266B: транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 266A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,62 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=12,6 Гц, 1H), 5,68 (ддд, J=12,5, 5,2, 3,1 Гц, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,53 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,60 (дт, J=18,6, 4,6 Гц, 1H), 2,44 (м, 1H) и 2,31 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 216 [M+H]+.
Пример 267: транс-2-метил-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 265 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,93 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=10,8, 3,6 Гц, 2H), 3,43 (тд, J=11,5, 2,3 Гц, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,87 (дд, J=10,4, 8,9 Гц, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,62 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,16 (м, 1H) и 1,64 (м, 4H); МС (ESI+) m/z 301 [M+H]+.
Пример 268: транс-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3',4':4,5]оксепино[2,3-b]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 53, используя соединение примера 264 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,08 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 4,41 (дт, J=12,4, 4,1 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=12,4, 9,8, 2,6 Гц, 1H), 3,18 (тд, J=10,1, 6,7 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=8,7, 6,6 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=9,8, 8,9 Гц, 1H), 2,69 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,61 (дд, J=9,1, 7,4 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,94 (м, 1H) и 1,83 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 205 [M+H]+.
Пример 269: цис-2-метил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол
К диизопропиламину (808 мг, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (4,0 мл, 2,0н в гексанах, 8,0 ммоль) и затем нитрометан (300 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли (Z)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен (288 мг, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Температуру смеси повышали до комнатной в течение 10 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая указанное в заглавии соединение. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,14 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 3,55 (дд, J=17,4, 10,0 Гц, 1H), 3,21 (т, J=8,1 Гц, 1H), 2,97 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,75 (тд, J=12,7, 6,9 Гц, 1H), 2,56 (м, 1H), 2,38 (дт, J=11,1, 5,6 Гц, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,66 (м, 2H), 1,44 (м, 1H), 1,33 (дд, J=13,7, 6,4 Гц, 1H) и 0,87 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 202 [M+H]+.
Пример 270: (3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 270A: трет-бутил (3aR,10bS)-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
Соединение примера 94A разделяли на колонке Kromasil trifunctional (R,R) (Whelk-O 10 мкм, 2,54 мм ID×25 см), элюируя гексанами и изопропиламином (95/5) при скорости потока 30 мл/минута, используя УФ-детектор (220 нм), и получая указанное в заглавии соединение (время удерживания 4,6 минуты).
Пример 270B: гидрохлорид (3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррола
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 270A вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,36 (с, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,07 (дд, J=7,6, 1,1 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 4,40 (дт, J=12,3, 3,5 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=11,0, 7,0 Гц, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,5 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,99 (м, 1H) и 1,82 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 190 [M+H]+.
Пример 271: (3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 271: трет-бутил (3aS,10bR)-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
Соединение примера 94A разделяли на колонке Kromasil trifunctional (R,R) (Whelk-O 10 мкм, 2,54 мм ID×25 см), элюируя гексанами и изопропиламином (95/5) при скорости потока 30 мл/минута, используя УФ-детектор (220 нм), и получая указанное в заглавии соединение (время удерживания 5,2 минуты).
Пример 271B: (3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 271A вместо соединения примера 46A. Данные ЯМР и МС спектроскопии идентичны данным примера 270.
Пример 272: транс-10-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Пример 272A: (E)-3-метокси-2-(2-нитровинил)фенол
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 260A, используя 2-гидрокси-6-метоксибензальдегид вместо 2-хлорникотинового альдегида.
Пример 272B: транс-метил 3-формил-4-(2-гидрокси-6-метоксифенил)-5-нитропентаноат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 260B, используя соединение примера 272A вместо соединения примера 260A и метил 4-оксобутаноат вместо 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутаналя.
Пример 272C: транс-трет-бутил 3-(2-гидрокси-6-метоксифенил)-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат
К соединению примера 272B в метаноле (50 мл), уксусной кислоте (5 мл) и H2O (5 мл) в течение 1 часа добавляли цинковую пыль (5×800 мг). Смесь перемешивали в течение ночи и добавляли этилацетат (100 мл). Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, доводя значение pH до 8. Смесь фильтровали через диатомовую землю и к фильтрату добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,36 г, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем распределяли между водой и этилацетатом. Слой этилацетата очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (2:1) и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 272D: транс-трет-бутил 3-(2-гидрокси-6-метоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилат
К соединению примера 272C (2,4 г, 6,6 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°C добавляли литийалюминийгидрид (5 мл, 2М в тетрагидрофуране, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и последовательно гасили этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3. Полученную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали слой этилацетата, получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде.
Пример 272E: трет-бутил (транс)-10-метокси-1,3,3a,4,5,10b-гексагидро-2H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол-2-карбоксилат
К соединению примера 272D (170 мг, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трифенилфосфин (132 мг, 0,50 ммоль) и (E)-ди-трет-бутилдиазен-1,2-дикарбоксилат (116 мг, 0,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя гексанами и этилацетатом (4:1) и получая указанное в заглавии соединение.
Пример 272F: транс-10-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение 272E вместо соединения примера 46A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,26 (с, 1H), 7,12 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,11 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,44 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,26 (м, 1H) и 1,69 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 220 [M+H]+.
Пример 273: транс-10-метокси-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-c]пиррол
Указанное в заглавии соединение получали в форме гидрохлорида по методике, изложенной в примере 53, используя соединение 272 вместо соединения примера 46. 1H ЯМР (свободное основание): (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,04 (дд, J=10,3, 6,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,23 (м, 3H), 2,73 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,08 (м, 1H) и 1,72 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 234 [M+H]+.
Пример 274: (3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя бензиловый спирт вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. Альтернативный способ получения указанного в заглавии соединения описан в примере 200A. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,28 (д, J=51,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,52-7,24 (м, 6H), 7,22-7,06 (м, 2H), 5,16 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,95 (дт, J=11,2, 6,3 Гц, 2H), 3,81-3,68 (м, 1H), 3,66-2,85 (м, 7H), 2,53-2,15 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 275: (3aS,10bS)-8-(2-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 2-метоксифенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты и соединение примера 199 вместо соединения примера 53. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,03-7,97 (м, 1H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,28 (дд, J=7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (тд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,28-3,19 (м, 2H), 3,17-3,05 (м, 3H), 2,91-2,71 (м, 2H), 2,52 (д, J=3,1 Гц, 3H), 2,37-2,23 (м, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 276: транс-8-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Пример 276A: транс-трет-бутил 8-(2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-2(3H)-карбоксилат
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 227H, используя 2,6-дифенилбороновую кислоту вместо 3-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.
Пример 276B: транс-8-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 46B, используя соединение примера 276A вместо соединения примера 46A. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,00 (д, J=52,7 Гц, 2H), 8,23-8,16 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (тт, J=8,3, 6,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,21 (м, 2H), 3,75-3,53 (м, 4H), 3,49 (дд, J=9,4, 6,0 Гц, 1H), 3,36-3,10 (м, 3H), 2,98 (дд, J=15,0, 9,4 Гц, 1H), 2,35 (дд, J=11,3, 5,9 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 323,2 [M+H]+.
Пример 277: (3aS,10bS)-8-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 118, используя циклопропанметанол вместо (S)-1-фенилпропан-2-ола и соединение примера 200B вместо соединения примера 117. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая указанное в заглавии соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,10 (с, 1H), 8,06 (т, J=5,0 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,08 (с, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,89-3,79 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 3,11 (с, 2H), 2,96 (с, 3H), 1,21 (ддд, J=12,7, 7,7, 4,9 Гц, 1H), 0,62-0,53 (м, 2H), 0,38-0,29 (м, 2H); МС (ESI+) m/z 287,2 [M+H]+.
Пример 278: (3aS,10bS)-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-c]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали по методике, изложенной в примере 75, используя 3-ацетилфенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты и соединение примера 199 вместо соединения примера 53. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,17 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,15 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (т, J=3,7 Гц, 1H), 8,00-7,91 (м, 2H), 7,81 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,31-3,23 (м, 1H), 3,22-3,08 (м, 3H), 3,02-2,94 (м, 1H), 2,73-2,62 (м, 6H), 2,42 (с, 3H), 2,24 (дд, J=17,6, 7,1 Гц, 1H); МС (ESI+) m/z 335,2 [M+H]+.
Пример 279: цис-8-фтор-9-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[c]пирроло[3,4-e]азепин-6(10bH)-он
Указанное в заглавии соединение получали, как описано в примере 97, используя 2-бром-4-метил-5-трифторбензойную кислоту вместо 3-бромбензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты в методике примера 97A. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,94-2,08 (м, 1H), 2,26 (д, J=1,70 Гц, 3H), 2,66 (т, J=9,83 Гц, 1H), 2,91-3,01 (м, 2H), 3,04-3,13 (м, 3H), 3,15-3,21 (м, 2H), 7,08 (д, J=7,46 Гц, 1H), 7,41 (д, J=10,51 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H); МС (+DCI) m/z 235,1 [M+H]+.
Имеется в виду, что приведенное выше по тексту подробное описание и сопровождающие его примеры служат лишь иллюстративным целям и их не следует рассматривать как ограничение объема изобретения, который определяется только пунктами приложенной формулы изобретения и их эквивалентами. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления должны быть очевидны специалисту в данной области техники. Эти изменения и модификации, в том числе, но не ограничиваясь этим, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезам, составам и/или способам применения по настоящему изобретению, могут быть осуществлены без отступления от сути изобретения и выхода за рамки его объема.

Claims (33)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000046

или его фармацевтически приемлемая соль, где
фрагмент А выбран из группы, состоящей из
Figure 00000047
,
Figure 00000048
, и
Figure 00000049

R1, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила;
каждый из R4a и R5a в каждом случае независимо представляет собой водород;
G1 в каждом случае независимо представляет собой арил или гетероарил, где каждый из фрагментов G1 независимо является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, циано, -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)R1b, -С(O)OR1b, -ОС(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2 и галогеналкила;
G2 означает циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл, незамещенный или замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила;
каждый из Rb представляет собой водород или алкил;
каждый из R1b и R3b в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
R2b в каждом случае независимо представляет собой алкил;
каждый из R4b и R5b в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;
m в каждом случае независимо представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, -(CR4aR5a)m-G1 и -S(O)2R6;
R6 представляет собой G1;
Х1 означает N или CR9;
X2 означает N или CR10;
X3 означает CR11;
X4 означает N или CR12;
при условии, что только один фрагмент из числа X1, X2 или X4 может представлять собой N;
каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, -G1, -G2, -OR1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR6a=C(R7a)2, галогеналкил и фрагмент (v); где
Figure 00000050

каждый из R1a и R3a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2;
R6a является алкилом или галогеналкилом;
R7a в каждом случае независимо представляет собой водород, алкил или галогеналкил;
G3 представляет собой гетероцикл, присоединенный к соседнему карбонильному фрагменту через атом азота, входящий в гетероцикл;
или
R10 и R11 или R13 и R14 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный фенил или циклоалкил;
Y1 означает NR17, CR18R19, C(O), S(O)n или О;
Y2 означает NR20, CR18R19 или С(О);
Y3 означает NR17, CR18R19 или С(О); или
Y1 и Y2 вместе представляют собой CR18=CR19,
при условии, что Y3 отличается от NR17;
n означает 2;
при условии, что только один из фрагментов Y1 и Y3 может являться NR17; или Y1 и Y3 отличаются от NR17, если Y2 означает NR20; или только один из фрагментов Y1, Y2 или Y3 может представлять собой С(О) или S(O)n; или Y2 отличается от NR20 или S(O)n, если Y1 означает О; или Y3 отличается от NR17, если Y1 означает О;
R17 представляет собой водород;
R18 и R19 представляют собой водород; и
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и
-S(O)n-G1,
где алкил означает C1-10алкил;
алкенил означает C2-10алкенил;
циклоалкенил означает циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, содержащую 1 или 2 двойных углерод-углеродных связи;
циклоалкил означает моноциклический циклоалкил, который представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи;
моноциклический циклоалкил означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ни одного гетероатома и ни одной двойной связи;
арил означает фенил или бициклический арил;
гетероарил в настоящем описании означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил;
моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным циклом, причем пятичленный цикл содержит две двойных связи и может содержать один гетероатом, выбранный из О или S; или один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или серы, шестичленный цикл содержит три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота;
бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероциклом;
гетероцикл означает моноциклический гетероцикл, причем моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из О, N и S.
2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой фрагмент (i).
Figure 00000051
3. Соединение по п.1, в котором А представляет собой фрагменты (ii) или (iii).
Figure 00000052
4. Соединение по п.1, в котором Y1 означает С(О) или S(O)n, Y2 означает NR20 и Y3 представляет собой CR18R19; или где Y1 означает С(О) и каждый из Y2 и Y3 представляет собой CR18R19.
5. Соединение по п.1, в котором Y1 означает CR18R19, Y2 означает NR20 и Y3 представляет собой С(О).
6. Соединение по п.1, в котором Y1 означает CR18R19, Y2 означает NR20 и Y3 представляет собой CR18R19.
7. Соединение по п.6, где R20 представляет собой -S(O)n-G1.
8. Соединение по п.1, где Y1 означает О и Y2 и Y3 независимо представляют собой CR18R19.
9. Соединение по п.1, в котором Y1 означает NR17 и Y2 и Y3 независимо означают CR18R19.
10. Соединение по п.1, в котором Y1 означает NR17, Y2 означает С(О) и Y3 означает CR18R19.
11. Соединение по п.1, где Y1 и Y2 совместно представляют собой CR18=CR19 и Y3 означает CR18R19.
12. Соединение по п.2, где каждый из R9, R10, R11 и R12 является водородом или где один или два из R9, R10, R11 и R12 независимо представляют собой алкил, алкенил, галоген, -G1, -G2, -OR1a, -S(O)2R2a, -C(O)G3, -С(O)OR1a, -С(О)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), (CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, галогеналкил или фрагмент (v), а другие из R9, R10, R11 и R12 являются атомами водорода.
Figure 00000053
13. Соединение по п.3, где каждый из R13 и R14 независимо представляет собой водород или алкил или R13 и R14 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный фенил.
14. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из таких соединений, как
транс-2-бензил-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-бензил-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
цис-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,5,6-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-4(10bH)-он;
транс-1,2,3,3а,5,6-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-4(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,3-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2-бромфенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-бромфенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(нафталин-1-илсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,5-диметоксифенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-(трифторметил)фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2,5-диметилфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-метоксифенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(3-хлорфенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-5-(2-цианофенилсульфонил)-1,2,3,3а,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-(3,5-диметилбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,5-диметилбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,4-диметилбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-метилбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,3-диметилбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-метоксибензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2-метоксибензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,5-дихлорбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-хлорбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2-хлорбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3-фторбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2-фторбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
3-((транс-6-оксо-1,3а,4,5,6,10b-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-2(3H)-ил)метил)бензонитрил;
транс-2-(2,5-диметоксибензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(3,5-диметоксибензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(2,3-дихлорфенилсульфонил)-1,2,3,3а,5,6-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-4(10bH)-он;
цис-2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-(3-хлорбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-(3-фторбензил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-(нафталин-1-илметил)-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-10-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-9-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-хлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[e]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8,9-дихлор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-бензил-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-бензил-8-фтор-1,2,3,3а,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-9-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
цис-2-бензил-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-10-фтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-метил-3-((6-оксо-1,3a,4,5,6,10b-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-2(3H)-ил)метил)бензоат;
транс-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-(5-хлор-2-фторбензил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-(5-фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
цис-2-метил-(5-фенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-5-(3-фторфенилсульфонил)-2-(4-метоксибензил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-2-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенилсульфонил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин;
транс-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3,4-дифторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(нафталин-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-м-толил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-п-толил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-стирил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-фенетил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-метил 2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-карбоксилат;
транс-10-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-фтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
цис-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-с]пирроло[3,4-е]азепин-6(1H)-он;
транс-2-бензил-8,10-диметокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2,3,3a,4,5,11c-гексагидро[1]бензотиено[2,3-с]пирроло[3,4-е]азепин-6(1H)-он;
транс-8,10-диметокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-бензил-6,6а,7,8,9,9а-гексагидропирроло[3,4-е]тиено[3,2-е]азепин-4(5H)-он;
транс-2-бензил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-6,6а,7,8,9,9а-гексагидропирроло[3,4-е]тиено[3,2-с]азепин-4(5H)-он;
(3aS,10bS)-2-бензил-8,10-дифтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8,10-дифтор-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-8-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-8-фтор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3,4-d][1,2]бензотиазепина 6,6-диоксид;
(3aR,10bR)-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-метил-7-(трифторметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-7-фенил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-8-(4-фторфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-гидрокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-(3-фторфенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-((S)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-фенэтокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(пиперидин-1-карбонил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-фенэтокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторфенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-N,2-диметил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-карбоксамид;
транс-2-метил-6-оксо-N-фенетил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-карбоксамид;
транс-2-метил-6-оксо-N-(3-(трифторметил)фенетил)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-карбоксамид;
транс-2-метил-6-оксо-N-фенил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-карбоксамид;
транс-метил 2-бензил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-карбоксилат;
цис-2-бензил-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-изобутоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
цис-8-метокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-изопропилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-этилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-амино-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
цис-8-амино-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(пиридин-3-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-амино-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
цис-8-амино-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-(трифторметил)бензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((S)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((R)-1-фенилэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-бензил-7,7а,8,9,10,10а-гексагидропиридо[2,3-е]пирроло[3,4-с]азепин-5(6H)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,4-е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-7,7а,8,9,10,10а-гексагидропиридо[2,3-е]пирроло[3,4-с]азепин-5(6H)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((S)-1-фенилэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидропиридо[3,2-е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-8-(4-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-8-(3-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8,10-дифтор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-фтор-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-втор-бутокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изобутокси-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(циклогексилметокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2,6-дифторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(изопентилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-втор-бутокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(изопентилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изобутокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-метоксифенэтокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(циклогексилметокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-(2-фторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-((R)-1-фенилпропан-2-илокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2-метоксифенэтокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(тиофен-3-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-ацетилфенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-метокси-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-метокси-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-ацетилфенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2,5-диметил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изопропил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(2-метилпроп-1-енил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-3-(2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-8-ил)бензальдегид;
(3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-циклопентенил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(5-метилфуран-2-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-циклогексил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-циклопентил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3,5-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2,6-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3,4-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(4-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2,3-дифторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-метил-8-(2,3,6-трифторбензилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-бром-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-9-фенил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-фторбензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-(4-фторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин-5(6H)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[d]пирроло[3,4-b]азепин-5(6H)-он;
транс-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bR)-8-фтор-5-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bR)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
N,N-диметил-3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-8-ил)бензамид;
транс-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aR,10bS)-9-хлор-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
(3aR,10bS)-9-хлор-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
(3aR,10bS)-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
гидрохлорид транс-8-(3-ацетилфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-она;
транс-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
3-(транс-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-8-ил)бензонитрил;
3-(транс-2-метил-6-оксо-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-8-ил)бензонитрил;
транс-8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4-фторфенокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-изобутил-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(4,4-диметилциклогексилокси)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-8-(3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[b]пирроло[3,4-d]азепин;
транс-8-(3-(этилсульфонил)фенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-бензил-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-с]пирроло[3,4-е]азепин-6(12bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5-гексагидронафто[2,3-c]пирроло[3,4-е]азепин-6(12bH)-он;
транс-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-декагидронафто[2,3-с]пирроло[3,4-е]азепин-6(12bH)-он;
(3aR,10bS)-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он;
2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3′,4′:4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
транс-2-бензил-9-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол-6(1H)-он;
транс-2-бензил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3′,4′:4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол;
транс-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3′,4′:4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
транс-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-9-метокси-1,2,3,3a,4,10b-гексагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-с]пиррол;
транс-2-метил-8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
транс-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-пирроло[3′,4′:4,5]оксепино[2,3-b]пиридин;
цис-2-метил-1,2,3,3a,4,5,6,10b-октагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-c]пиррол;
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-10-метокси-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
транс-10-метокси-2-метил-2,3,3a,4,5,10b-гексагидро-1H-[1]бензоксепино[4,5-с]пиррол;
(3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(2-метоксифенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
транс-8-(2,6-дифторфенил)-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(циклопропилметокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он;
(3aS,10bS)-8-(3-ацетилфенил)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-он; и
цис-8-фтор-9-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[с]пирроло[3,4-е]азепин-6(10bH)-он;
или их фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение по п.1 формулы (Ia):
Figure 00000054

или его фармацевтически приемлемые соли, где
R20 означает водород или алкил.
16. Соединение по п.15, где
R1 и R3 являются атомами водорода; и
R2 означает водород, алкил или -(CR4aR5a)m-G1.
17. Соединение по п.1, формулы (Ib):
Figure 00000055

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R20 означает водород или алкил.
18. Соединение по п.17, где
R1 и R3 означают атомы водорода и
R2 представляет собой водород, алкил или -(CR4aR5a)m-G1.
19. Соединение по п.1 формулы (Ic):
Figure 00000056

или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y1 означает CR18R19 или S(O)2.
20. Соединение по п.1 формулы (Id):
Figure 00000057

или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.20, где
R1, R3, R18 и R19 означают атомы водорода и
R2 представляет собой водород, алкил или -(CR4aR5a)m-G1.
22. Соединение по п.21, где R2 означает водород или метил.
23. Соединение по п.1 формулы (Ih):
Figure 00000058

или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.1 формулы (Ii):
Figure 00000059

или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.1 формулы (Ie):
Figure 00000060

или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1 формулы (If):
Figure 00000061

или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, применимая для лечения или предупреждения состояний, расстройств или нарушений, модулируемых рецептором 5-HT2C, рецептором 5-HT6 или обоими рецепторами 5-HT2C и 5-HT6, где указанное состояние, расстройство или нарушение выбрано из группы, состоящей из когнитивных нарушений, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, личностных расстройств, аффективных расстройств, расстройств движения или моторики, мигрени, расстройств сна, расстройств пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболеваний, связанных с нейродегенерацией, болезненных зависимостей, ожирения, диабета, псориаза или глазной гипертензии, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, применимая для лечения расстройства или состояния, модулируемого рецептором 5-HT2C, выбранного из группы, состоящей из биполярного расстройства, депрессии, тревожности, шизофрении, когнитивных нарушений при шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, мигрени, эпилепсии, зависимости от психотропных веществ, расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, сексуальных нарушений/эректильной дисфункции, расстройств сна, псориаза, болезни Паркинсона, боли и повреждения спинного мозга, боли, дисфункции мочевого пузыря/недержания мочи, отказа от курения, глазной гипертензии и болезни Альцгеймера, путем введения субъекту, у которого имеется такая необходимость, соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Соединение по п.27 или его фармацевтически приемлемая соль, применимая для лечения расстройства или состояния, модулируемого рецептором 5-HT2C, где расстройство, модулируемое рецептором 5-HT2C, представляет собой шизофрению или когнитивные нарушения при шизофрении, где указанное соединение, применимое для лечения расстройства или состояния, модулируемого рецептором 5-HT2C, дополнительно включает стадию введения субъекту, у которого имеется такая необходимость, соединения по п.15 или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, применимая для лечения расстройства, модулируемого рецептором 5-HT6, выбранного из группы, состоящей из нарушений памяти, познавательной способности и способности к обучению, болезни Альцгеймера, возрастного снижения познавательной способности, умеренного ухудшения познавательной способности, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, шизофрении, дефицита познавательной способности при шизофрении, депрессии, тревожности, обсессивно-компульсивных расстройств, болезни Паркинсона, эпилепсии, мигрени, расстройств сна, анорексии, булимии, синдрома раздраженного кишечника, инсульта, травмы спины или головы и повреждений головы, зависимости от наркотиков и ожирения, путем введения субъекту, у которого имеется такая необходимость, соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора рецептора 5-HT2C и/или 5-НТ6, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.14 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
32. Способ получения дибензоил-D-тартрата (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она, включающий:
(a) смешивание дибензоил-D-винной кислоты и метанола;
(b) добавление раствора транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она в метаноле;
(c) добавление к раствору затравок (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она, которые были получены в меньшем количестве в результате неоднократного выполнения той же последовательности стадий при постепенном повышении энантиомерного избытка на каждом следующем шаге;
(d) медленное добавление дополнительного количества транс-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она, растворенного в метаноле; и
(e) перемешивание полученной смеси в течение определенного периода времени, приводящее к кристаллизации, с последующим выделением кристаллического дибензоил-D-тартрата (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она.
33. Способ получения (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она, включающий:
(a) смешивание ацетата палладия(II), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенила, карбоната цезия и (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она;
(b) добавление к указанной смеси ацетата палладия(II), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенила, карбоната цезия и (3aS,10bS)-8-хлор-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она раствора бензилового спирта в толуоле;
(c) выделение (3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она;
(d) смешивание (3aS,10bS)-8-(бензилокси)-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она с катализатором 10% Pd(OH)2/C и метанолом и гидрирование смеси в течение 5 минут - 24 часов; и
(е) выделение (3aS,10bS)-8-гидрокси-2-метил-1,2,3,3a,4,5-гексагидробензо[е]пирроло[3,4-с]азепин-6(10bH)-она.
RU2011152312/04A 2009-05-22 2010-05-20 Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения RU2542103C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18056909P 2009-05-22 2009-05-22
US61/180,569 2009-05-22
PCT/US2010/035626 WO2010135560A1 (en) 2009-05-22 2010-05-20 Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014147175/04A Division RU2014147175A (ru) 2009-05-22 2010-05-20 Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011152312A RU2011152312A (ru) 2013-06-27
RU2542103C2 true RU2542103C2 (ru) 2015-02-20

Family

ID=42562780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011152312/04A RU2542103C2 (ru) 2009-05-22 2010-05-20 Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения
RU2014147175/04A RU2014147175A (ru) 2009-05-22 2010-05-20 Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014147175/04A RU2014147175A (ru) 2009-05-22 2010-05-20 Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9187483B2 (ru)
EP (2) EP2641907B1 (ru)
JP (2) JP5791595B2 (ru)
KR (1) KR101784674B1 (ru)
CN (2) CN105481864A (ru)
AU (1) AU2010249472B2 (ru)
BR (1) BRPI1010604A2 (ru)
CA (1) CA2761961C (ru)
ES (2) ES2423668T3 (ru)
IL (1) IL216193A (ru)
MX (1) MX2011012479A (ru)
NZ (2) NZ618902A (ru)
RU (2) RU2542103C2 (ru)
SG (3) SG10201706590VA (ru)
TW (1) TWI492947B (ru)
WO (1) WO2010135560A1 (ru)
ZA (1) ZA201601457B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2542103C2 (ru) 2009-05-22 2015-02-20 Эббви Инк. Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения
US9018227B2 (en) 2010-03-19 2015-04-28 Indiana State University Nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2011146089A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Abbott Laboratories Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof
JP6198715B2 (ja) * 2012-03-06 2017-09-20 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
ES2625547T3 (es) * 2012-09-27 2017-07-19 Bayer Cropscience Ag Procedimiento de preparación de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas
US9643947B2 (en) 2013-08-28 2017-05-09 Northwestern University 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis
RU2667954C2 (ru) * 2016-03-04 2018-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
CN107311948A (zh) * 2017-06-16 2017-11-03 福州大学 一种mi‑2关键中间体及其制备方法
CN111788206B (zh) * 2018-03-05 2024-03-08 国立研究开发法人科学技术振兴机构 化合物以及包含该化合物的高分子化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014104B1 (ru) * 2005-06-17 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые тетрациклические производные тетрагидрофурана, содержащие боковую цепь циклического амина

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268513A (en) 1979-10-22 1981-05-19 Ici Americas Inc. Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US4350814A (en) 1979-10-22 1982-09-21 Ici Americas Inc. Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
US4440768A (en) 1981-01-08 1984-04-03 Ici Americas Inc. Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
US5049564A (en) 1989-11-17 1991-09-17 Abbott Laboratories 5-HT selective agents
ATE139230T1 (de) 1988-12-15 1996-06-15 Abbott Lab 5-ht-selektive mittel
US5387590A (en) 1989-08-30 1995-02-07 Pfizer Inc. Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors
JP3427937B2 (ja) 1992-08-24 2003-07-22 メレルダウファ−マス−ティカルズ インコーポレイテッド エンケファリナーゼ阻害剤として有用な新規な２‐置換インダン‐２‐メルカプトアセチルアミド三環式誘導体類
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5597922A (en) 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore
WO1996038435A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
JPH09221475A (ja) 1996-02-13 1997-08-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なオキシム誘導体
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AU2657499A (en) 1998-02-04 1999-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of quinobenzoxazine analogues with topoisomerase ii and quadruplex interactions for use as antineoplastic agents
WO2001047510A2 (en) 1999-12-29 2001-07-05 Glaxo Group Limited Methods and compositions related to modulators of annexin and cartilage homeostasis
EP1406631A4 (en) 2001-06-13 2005-03-23 Univ Michigan DOPAMIN RECEPTOR LIGANDS AND THERAPEUTIC METHODS BASED THEREFOR
US20080146583A1 (en) 2003-05-15 2008-06-19 Pfizer Inc Treatment of Incontinence
US8466143B2 (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Azepine derivatives as pharmaceutical agents
KR100601641B1 (ko) 2003-08-08 2006-07-14 삼성전자주식회사 비피리딘계 금속 착화합물 및 이를 포함하는 잉크 조성물
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
US7618980B2 (en) * 2004-07-14 2009-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
TW200621677A (en) 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
BRPI0515862A2 (pt) * 2004-12-23 2011-10-11 Arena Pharm Inc uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas
MX2008000461A (es) * 2005-07-12 2008-03-10 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de piridazina como inhibidores de la glucogeno sintasa cinasa 3.
US20070022527A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Jessica Russo Foot scrubbing and massaging assembly
CN101268084A (zh) 2005-07-28 2008-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物
GB0517292D0 (en) 2005-08-24 2005-10-05 Univ Dundee Cell migration modulating compounds
MY145464A (en) 2005-08-31 2012-02-15 Hoffmann La Roche Pyrazolone derivatives as 11-beta hsd1 inhibitors
EP1948191B1 (en) 2005-11-01 2013-01-16 The Regents of the University of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
JP5237108B2 (ja) 2005-12-08 2013-07-17 アボット・ラボラトリーズ タンパク質キナーゼ阻害薬としての９員ヘテロ二環式化合物
JP4873614B2 (ja) * 2006-01-16 2012-02-08 国立大学法人 東京大学 カリウムチャネル開口薬
AU2007230997A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Treatment of pain
AR060324A1 (es) 2006-03-24 2008-06-11 Wyeth Corp Metodos para modular la funcion de la vejiga
CA2672860C (en) 2006-12-28 2013-01-29 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
TW200924752A (en) 2007-09-17 2009-06-16 Organon Nv Tricyclic heterocyclic derivatives
US8119628B2 (en) 2008-03-27 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine fused indolobenzadiazepine HCV NS5B inhibitors
GB0817576D0 (en) 2008-09-25 2008-11-05 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
CN102482292B (zh) * 2009-04-23 2017-07-18 Abbvie 公司 5‑ht受体的调节剂和其使用方法
RU2542103C2 (ru) 2009-05-22 2015-02-20 Эббви Инк. Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014104B1 (ru) * 2005-06-17 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые тетрациклические производные тетрагидрофурана, содержащие боковую цепь циклического амина

Also Published As

Publication number Publication date
KR101784674B1 (ko) 2017-10-12
KR20120060784A (ko) 2012-06-12
EP2641907A1 (en) 2013-09-25
SG10201706590VA (en) 2017-09-28
NZ596827A (en) 2014-01-31
HK1168853A1 (en) 2013-01-11
RU2014147175A (ru) 2015-06-27
AU2010249472B2 (en) 2015-09-10
US20100298292A1 (en) 2010-11-25
CN102712643B (zh) 2015-12-16
IL216193A0 (en) 2012-01-31
JP6117872B2 (ja) 2017-04-19
ES2535490T3 (es) 2015-05-12
EP2432783B1 (en) 2013-05-01
JP2016006092A (ja) 2016-01-14
CN102712643A (zh) 2012-10-03
SG2014014328A (en) 2014-07-30
SG176100A1 (en) 2011-12-29
MX2011012479A (es) 2012-03-06
WO2010135560A1 (en) 2010-11-25
CA2761961C (en) 2017-10-24
BRPI1010604A2 (pt) 2017-05-23
ES2423668T3 (es) 2013-09-23
TW201100434A (en) 2011-01-01
US20180346484A1 (en) 2018-12-06
JP2012527476A (ja) 2012-11-08
NZ618902A (en) 2015-06-26
EP2432783A1 (en) 2012-03-28
AU2010249472A1 (en) 2011-12-22
RU2011152312A (ru) 2013-06-27
IL216193A (en) 2016-02-29
RU2014147175A3 (ru) 2018-06-27
ZA201601457B (en) 2019-04-24
EP2641907B1 (en) 2015-01-28
TWI492947B (zh) 2015-07-21
CA2761961A1 (en) 2010-11-25
US9187483B2 (en) 2015-11-17
JP5791595B2 (ja) 2015-10-07
US20160096851A1 (en) 2016-04-07
CN105481864A (zh) 2016-04-13
US9879033B2 (en) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2542103C2 (ru) Модуляторы рецепторов 5-нт и способы их применения
RU2567751C2 (ru) Трициклические производные пирролидина, полезные в качестве модуляторов 5-ht рецепторов
AU2015224388B2 (en) Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
HK1168853B (en) Modulators of 5-ht receptors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190521