ES2574130T3 - Bencimidazoles sustituidos con fluoroalquilo como agonistas cannabinoides - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que n es un número entero 0, 1 o 2; R1 es n-trifluorobutilo o n-trifluoropentilo; R2 es alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo de C1-8 sustituido con cicloalquilo de C3-8; alquilo de C1-8 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-8, o arilo; heterociclilo; arilo; o heteroarilo; en el que heterociclilo se selecciona de pirrolidinonilo; arilo es fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de alquiloxi de C1-4, ciano, o R7-carbonilo; en el que R7 es amino; heteroarilo se selecciona de pirazolilo no sustituido o piridinilo no sustituido; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que 2-terc-butil-5-[(4-metoxibencil)sulfanil]-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol no esté incluido.

Description

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Se disolvió intermedio (6) (0,0023 moles) en CHCl3 (40 ml) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente (reacción exotérmica) ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,0054 moles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con NaHCO3 saturado y una vez con NaOH 1N. Las capas orgánicas se lavaron con agua y se secaron (MgSO4). El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones usando el método B de purificación. Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporó, produciendo intermedio (7).
c) Preparación de compuesto (4)
imagen10
Se disolvió intermedio (7) (0,0006 moles) en ácido acético (10 ml), y se añadió polvo de hierro (0,0057 moles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas. Te reacción se enfrió, se evaporó y se extrajo (CH2Cl2/NaHCO3). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó, produciendo compuesto (4).
Ejemplo B.5
Preparación de compuesto (8)
imagen11
Se añadió dioxano (10ml) a una mezcla de 1-benzoil-4-yodo-1H-pirazol (0,003 moles) y Cs2CO3 (0,00235 moles). La mezcla de reacción se desgasificó aplicando de manera alternativa una atmósfera de nitrógeno y vacío. Una mezcla de intermedio (5) (0,0023 moles) en dioxano (10 ml) se desgasificó aplicando de manera alternativa una atmósfera de nitrógeno y vacío. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,1 g) y Xantphos (0,13 g), y la mezcla de reacción se desgasificó aplicando de manera alternativa una atmósfera de nitrógeno y vacío. La mezcla se agitó a 70ºC toda la noche. La mezcla se enfrió, se añadió agua (150 ml), y la mezcla se extrajo 2 veces con CH2Cl2 (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en el evaporador giratorio. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones mediante el método A de purificación. La fracción de producto deseada se recogió como compuesto (8).
Ejemplo B.6
Preparación de compuesto (7)
imagen12
Una mezcla de compuesto (9) (0,0024 moles), ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,95 g; 70%) en CHCl3 (20 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1N (2 x 15 ml), con agua (15 ml) y después se filtró sobre un filtro Isolute™ y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo obtenido se purificó vía cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa. La fracción de producto deseada se recogió como compuesto (7).
Ejemplo B.7
a) Preparación de intermedio (12)
imagen13
A una mezcla de intermedio (11) (0,009 moles) e intermedio (5) (0,003 moles) en DMF (15 ml) se añadió K2CO3 (0,0045 moles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora. Después se añadió NaBH4 (0,0009 moles), y la agitación se continuó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se
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purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando una mezcla de CH2Cl2/metanol (NH3 7N) desde 100:0 hasta 98:2 como eluyente. Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó, produciendo intermedio (12).
b) Preparación de intermedio (13)
imagen14
Se disolvió intermedio (12) (0,0011 moles) en CH2Cl2 (30 ml) a temperatura ambiente. Se añadió ácido 3clorobencenocarboperoxoico (0,0033 moles) en porciones, y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó con agua y con NaOH 1N. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó, produciendo intermedio (13).
c) Preparación de compuesto (16)
imagen15
Una mezcla de intermedio (13) (0,007 moles) en CF3COOH (5 ml) se calentó en un microondas durante 20 min. a 100ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa de NaHCO3. Después la capa orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando CH2Cl2/metanol (NH3 7N) desde 100:0 hasta 98:2 como eluyente. Las fracciones del producto se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en metanol y en éter diisopropílico. El sólido se separó mediante filtración, se lavó y se secó, produciendo compuesto (16).
Ejemplo B.8
a) Preparación de intermedio (14)
imagen16
A una mezcla de intermedio (11) (0,002 moles) e intermedio (9) (0,001 moles) en DMF (15 ml) se añadió K2CO3 (0,0015 moles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora. Después se añadió NaBH4 (0,0003 moles), y la agitación se continuó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, produciendo intermedio (14).
c) Preparación de compuesto (17)
imagen17
Una mezcla de intermedio (14) (0,004 moles) en CF3COOH (5 ml) se calentó en un microondas durante 5 min. a 100ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa de NaHCO3. Después la capa orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones mediante el método A de purificación. La fracción de producto deseada se recogió como el compuesto (17).
Ejemplo B.9
Preparación de compuesto (18)
imagen18
Una mezcla de compuesto (6) (0,0002 moles) en H2SO4 (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo (100 ml) y se basificó con disolución acuosa de NH3. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2, la capa orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones mediante el método B de purificación. La fracción de producto deseada se recogió como compuesto (18).
Ejemplo B.10
a) Preparación de intermedio (15)
imagen19
10 Una mezcla de intermedio (9) (0,01 moles), bromuro de 4-cianobencilo (0,015 moles) y K2CO3 (0,015 moles) en DMF (100 ml) se agitó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH2Cl2 como eluyente. Las fracciones del producto se recogieron y se evaporaron, produciendo intermedio (15).
15 b) Preparación de compuesto (19)
imagen20
Se disolvió intermedio (12) (0,0069 moles) en CH2Cl2 (100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió ácido 3clorobencenocarboperoxoico (0,0172 moles) en porciones (reacción exotérmica), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua y con NaOH 1N. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con DIPE y 2-propanol, produciendo compuesto (19).
Ejemplo B.11
Preparación de compuesto (20)
imagen21
Una mezcla de compuesto (19) (0,0021 moles) en THF (50 ml) se agitó a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se
25 añadió gota a gota una disolución 1M de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en THF (7,3 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió yoduro de metilo (0,0314 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se recogió en CH2Cl2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se solidificó en DIPE y 2-propanol, produciendo compuesto (20).
30 Ejemplo B.12
Preparación de compuesto (21)
imagen22
Una mezcla de compuesto (19) (0,0003 moles) en THF (50 ml) se agitó a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución 1M de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en THF (1,3 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió N-fluoro-dibencenosulfonimida (0,0013 moles), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
5 durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se recogió en CH2Cl2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones mediante el método B de purificación. La fracción de producto deseada se recogió como compuesto (21).
La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos anteriores.
10 Tabla F-1 (*): El compuesto (1) se proporciona solo para fines ilustrativos
Co. Nº 1 (*); Ej. B.1
Co. Nº 13; Ej. B.3
Co. Nº 2; Ej. B.2
Co. Nº 14; Ej. B.2
Co. Nº 3; Ej. B.3
Co. Nº 15; Ej. B.5
Co. Nº 4; Ej. B.4
Co. Nº 16; Ej. B.7
Co. Nº 5; Ej. B.3
Co. Nº 17; Ej. B.8
Co. Nº 6; Ej. B.3
Co. Nº 18; Ej. B.9
Co. Nº 7; Ej. B.6
Co. Nº 19; Ej. B.10
Co. Nº 8; Ej. B.5
Co. Nº 20; Ej. B.11
Co. Nº 9; Ej. B.5
Co. Nº 21; Ej. B.12
Co. Nº 10; Ej. B.1
Co. Nº 22; Ej. B.9
Co. Nº 11; Ej. B.3
Co. Nº 23; Ej. B.3
Co. Nº 12; Ej. B.4
C. Identificación de los compuestos
C. Parte analítica
C.1 Puntos de fusión
Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión (p.f.) se determinaron con un aparato DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. Los valores reseñados son los valores pico. La temperatura máxima fue de 400ºC. Los valores se obtienen con incertidumbres experimentales que están asociadas habitualmente con este método analítico.
5
10
15
20
25
30
35
Co. Nº
p. f. (ºC) Co. Nº p. f. (ºC)
1
143,2 16 208,7
4
155,4 18 207,8
5
220,8 19 177,4
6
165,1 20 187,6
12
180,1 22 222,8
13
147,6
C.2 LCMS
Procedimiento general de LCMS A
La medición por HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna (ajustado a 40ºC, a menos que se indique lo contrario), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna según se especifica en los respectivos métodos que figuran más adelante. El caudal de la columna se dividió a un espectrómetro de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionización por electroproyección. Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido desde 100 a 1000 en 1 segundo utilizando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo en 140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general de LCMS B
La medición de LC se realizó utilizando un sistema de Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de la muestra, un calentador de la columna (ajustado a 55ºC), un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna según se especifica en los respectivos métodos que figuran más adelante. El caudal de la columna se dividió a un espectrómetro de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionización por electroproyección. Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido desde 100 a 1000 en 0,18 segundos utilizando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. La tensión de la aguja capilar era 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo en 140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
LCMS – Procedimiento 1
Además del procedimiento general A: una HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3,5 m, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% de A a 1% de A, 49% de B y 50% de C en 6,5 minutos, a 1% de A y 99% de B en 1 minuto y mantener estas condiciones durante 1 minuto y re-equilibrar con 100% de A durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 l. La tensión del cono era 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
LCMS – Procedimiento 2
Además del proceso general B: la UPLC (cromatografía de líquidos de ultraprestaciones) de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada (BEH) (1,7 m, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y mantener durante 0,2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 0,5 l. La tensión del cono era 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Tabla: Datos analíticos – tiempo de retención (Rt en minutos), pico de (MH)+ y procedimiento de LCMS.
Co. Nº
Rt (MH)+ Procedimiento de LCMS
3
5,71 403 1
9
1,35 418 2
imagen23
6
7,1 9,4 18 5,7 8,5
7
<5,0 8,6 19 < 5,0 8,7
8
< 5,0 9,2 20 5,7 8,8
9
7,6 9,0 21 7,1 8,5
10
< 5,0 8,2 22 7,1 8,7
11
7,5 8,8 23 5,8 8,3
12
7,6 9,0

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  1. imagen1
    imagen2
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