ES2574402T3 - Procedimiento para la producción de un preparado farmacéutico que contiene IBP - Google Patents

Procedimiento para la producción de un preparado farmacéutico que contiene IBP Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la producción de un preparado farmacéutico que contiene un IBP (inhibidor de la bomba de protones) en forma de gránulos esféricos (pellets), y que comprende los siguientes pasos: (a) granulación del IBP, al menos de un componente de carácter básico, al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, y al menos un alcohol, preferentemente etanol y/o isopropanol, en especial isopropanol, utilizando una mezcladora rápida, para la obtención de núcleos que contienen IBP, (b) secado de los núcleos, (c) recubrimiento de los núcleos secos con una capa intermedia inerte, (d) recubrimiento de los núcleos revestidos con una capa entérica en forma de película, y (e) secado de los núcleos recubiertos con la película entérica hasta una humedad residual inferior o igual a 1,5% en peso, preferentemente inferior o igual a 1% en peso, para la obtención de pellets de IBP, siendo la velocidad de la paleta de la mezcladora rápida superior o igual a 50 rpm, preferentemente superior o igual a 65 rpm, se sitúa aún más preferentemente en el intervalo de 70 a 140 rpm, el tiempo de granulación preferentemente inferior a 20 minutos, más preferentemente inferior o igual a 10 minutos, en particular preferentemente inferior o igual a 8 minutos y más preferentemente de 5 a 8 minutos, y la granulación (a) se realiza preferentemente en ausencia de agua.

Description

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En otra forma de realización particularmente ventajosa, la presente invención proporciona un preparado farmacéutico, obtenible según el procedimiento conforme a la invención, el cual, medido in vitro en un aparato de disolución de cesta o paleta según la Farmacopea Europea Versión 6 en ácido clorhídrico, respectivamente tampón fosfato con 900 ml de disolvente a 100 rpm y 37° C, esencialmente tiene la siguiente velocidad de disolución:
(i)
al cabo de un tiempo de medición de 2 h a pH 1,2, se ha disuelto 10% o menos, preferentemente 5% o menos, del IBP total y 10% o menos, preferentemente 5% o menos, del AINE total,
(ii)
al cabo de un tiempo de medición de 10 min a pH 6,8, se ha disuelto 80% o más, preferentemente 90% o más del IBP total, y
(iii) al cabo de un tiempo de medición de 1 h a pH 6,8, se ha disuelto 40 a 70% del AINE total, y durante un período de medición adicional de 5 h a pH 6,8, se ha disuelto adicionalmente de 2,5 a 10% del AINE total por hora.
Las mediciones (ii) y (iii) anteriormente descritas a un pH de 6,8 pueden efectuarse a continuación de la medición (i) a pH 1,2, pero también sin la medición (i) previa a pH 1,2. La composición conforme a la invención, que comprende pellets de IBP y pellets de AINE, muestra preferentemente:
(a)
una liberación muy baja (es decir, 10% o menos, preferentemente 5% o menos) de los respectivos principios activos en un período de 120 minutos a un pH de 1,2;
(b)
una liberación muy rápida de IBP (superior a 80%, preferentemente superior a 90%) durante un corto período de tiempo (en 20 min o menos, en especial en 10 min o menos) a pH 6,8;
(c)
una liberación muy rápida de una parte del AINE (alrededor del 40 al 70%, especialmente alrededor del 50 al 60%) durante un corto período de tiempo (40 a 80 min, especialmente alrededor de 40 a 60 min) a pH 6,8, y una liberación retardada de una parte del AINE (alrededor del 20 al 60%, especialmente alrededor del 30 al 50%) después de la liberación rápida, durante un período de tiempo más prolongado (alrededor de 5 horas o más, preferentemente alrededor de 7 horas o más, en especial preferentemente alrededor de 12 horas o más), en donde particularmente es ventajosa una velocidad de disolución del AINE de 2,5%/h a 10%/h, preferentemente de 4%/h a 8%/h durante este período de tiempo más prologado.
Se describe además un preparado farmacéutico que comprende pellets que contienen IBP y pellets que contienen AINE, en el cual:
los pellets que contienen IBP comprenden un núcleo que comprende IBP, al menos un componente de carácter básico y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde el núcleo está recubierto con una capa intermedia inerte y con una capa entérica en forma de película, y una parte de los pellets que contienen AINE comprenden un núcleo, que comprende el AINE y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde el núcleo está revestido con una capa entérica en forma de película, y otra parte de los pellets que contienen AINE comprenden un núcleo, que comprende el AINE y al menos un coadyuvante de farmacéuticamente aceptable, en donde el núcleo está envuelto en una membrana difusora con permeabilidad retardada para el AINE, en donde:
el AINE se presenta en forma libre o en forma de una sal, por ejemplo como sal de sodio, el preparado farmacéutico contiene 5 mg a 40 mg, preferentemente 10 mg a 30 mg, en especial 10 mg, 15 mg, 20 mg o 30 mg de IBP, y 50 mg a 150 mg, preferentemente 50 mg, 75 mg o 150 mg, en especial 75 mg de AINE, el IBP se selecciona de entre omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, preferentemente de omeprazol, el AINE se selecciona de entre diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam, meloxicam, ácido acetilsalicílico, celecoxib, parecoxib y etoricoxib, preferentemente de diclofenaco, y el al menos un componente de carácter básico se selecciona independientemente del grupo formado por: carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, citrato de calcio, carbonato sódico, hidrógenocarbonato sódico, fosfato sódico, citrato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico y citrato potásico, y es preferentemente carbonato de magnesio.
Se describe, además, un preparado farmacéutico que comprende pellets que contienen IBP y pellets que contienen AINE, en el cual:
los pellets que contienen IBP comprenden un núcleo que comprende IBP, al menos un componente de carácter básico y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde el núcleo está recubierto con una capa intermedia inerte y con una capa entérica en forma de película, y
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una parte de los pellets que contienen AINE comprenden un núcleo, que comprende el AINE y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde el núcleo está recubierto con una capa entérica en forma de película, y otra parte de los pellets que contienen AINE comprenden un núcleo, que comprende el AINE y al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde el núcleo está envuelto en una membrana difusora con permeabilidad retardada para el AINE, en donde:
el preparado farmacéutico contiene 5 mg a 40 mg, preferentemente 10 mg a 30 mg, en especial 10 mg, 15 mg o 20 mg de IBP, y 50 mg a 150 mg, preferentemente 50 mg, 75 mg o 150 mg, en especial 75 mg de AINE, el IBP se presenta en forma de omeprazol y el AINE, en forma de diclofenaco o diclofenaco sódico, y el al menos un componente de carácter básico es carbonato de magnesio.
Los preparados farmacéuticos conformes a la invención, que contienen tanto IBP como también AINE, en los que el IBP es de liberación rápida y el AINE es parcialmente de liberación rápida y parcialmente de liberación retardada, presentan la ventaja que (i) se produce un rápido inicio de acción del AINE, (ii) se mantiene el nivel necesario de AINE en la sangre durante un espacio de tiempo de varias horas y (iii) los efectos secundarios del AINE, que pueden presentarse especialmente en la administración a largo plazo, tales como problemas gástricos e intestinales que puede ser causados por una inhibición de COX-1 presente en la mucosa gástrica, se reducen o evitan por completo mediante la administración simultánea de un IBP. Esto fomenta, además, el cumplimiento del tratamiento, puesto que no es necesario tomar dos o tres medicamentos diferentes. Por ello aumenta, además, la seguridad de su administración.
Los siguientes ejemplos ilustran la producción y caracterización del procedimiento conforme a la invención y su utilización para la producción de los preparados farmacéuticos. Si bien estos ejemplos describen formas de realización especiales de la invención, sólo sirven para ilustrar la invención y no se debe considerar de modo alguno limitativos de la invención. Como es conocido por el experto en la materia, se pueden efectuar numerosas modificaciones sin salirse del marco de protección de la invención definido por las reivindicaciones adjuntas de esta patente.
Ejemplos Cabe destacar que los datos porcentuales, a menos que se indique de otro modo, se refieren a porcentajes en peso (% en peso). La humedad residual (contenido de agua) de los núcleos recubiertos con capa entérica en forma de película o de liberación retardada (pellets de IBP o pellets de AINE) se determinó después del secado mediante la titulación de Karl Fischer conforme a la Farmacopea Europea, Versión 6, (por ej., con un instrumento Methrom KF Titrino 701) utilizando reactivos Hydranal. La merma por secado se midió con un analizador de humedad halógeno, por ej., Mettler Toledo HR73, a 85° C durante 10 min.
Ejemplo 1: Ensayos de titulación en núcleos de pellets de omeprazol con diversos componentes de carácter básico Para optimizar el núcleo del pelet se incorporaron diversos componentes de carácter básico a recetas exentas de un principio activo, que comprendían manitol, hidroxipropilcelulosa y laurilsulfato sódico, que fueron titulados a continuación con HCl 0,1 N. Para esto, se utilizaron diversas cantidades de Na2HPO4, MgCO3 y meglumina.
El objeto de las investigaciones era seleccionar una base con buena acción tamponadora para el núcleo del pelet para evitar la degradación del omeprazol al incorporar pequeñas cantidades de ácido durante el paso por el estómago (o durante la prueba de resistencia al jugo gástrico). Además, después de abrirse el polímero entérico debería presentarse un pH levemente alcalino para evitar la posible degradación del principio activo in vivo.
Para Na2HPO4 se investigó un intervalo de 0,5-1,0 g. Se renunció a cantidades más elevadas puesto que el Na2HPO4 tiene propiedades higroscópicas que pueden tener un efecto adverso sobre la estabilidad del omeprazol. Para MgCO3 (obtenible, por ej., de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania o de Magnesia, Lüneburg, Alemania) se investigó un intervalo de 1 g a 10 g, y para la meglumina (N-metil-D-glucamina), de 1 g a 5 g (en cada caso, relativo a 79 g de núcleos de pellets sin principio activo).
Para fines comparativos, también se incluyó en la serie de pruebas una receta sin base en el núcleo en bolita.
Los resultados, detallados en las Tablas 1a y 1b, pueden resumirse de la siguiente manera:
-
La receta sin base no muestra ninguna acción tamponadora; el pH después de la suspensión en agua está dentro de la zona de pH ligeramente ácido (aprox. pH 6,1) después de agitar durante unos 15 min.
-
La adición de MgCO3 a la mezcla de coadyuvantes provoca un aumento del valor del pH a aproximadamente 9,5 a 10 después de la suspensión en agua. Si bien los valores de pH de las recetas con 1 g a 10 g de MgCO3 en agua sólo difieren ligeramente, puede observarse un claro aumento de la acción
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Ejemplo 2. Rendimiento de pellets de omeprazol en función de las condiciones / escala de producción
Se investigó el efecto de diversos parámetros en la producción de los núcleos de los pellets (cantidad de isopropanol (agente de granulación) añadida, tiempo de granulación, velocidad de la mezcladora) sobre el rendimiento de pellets a escala de producción (cantidad total de sólidos en un lote de 300 kg).
Los resultados se presentan en la siguiente tabla:
Lote
Cantidad de agente de granulación (isopropanol) (kg) Tiempo de granulación (min) Mezcladora (rpm) Rendimiento de pellets de 700-1250 µm (kg)
A
50-53 25-30 40 10-20
B
50-53 17-19 40 50-60
C
56-59 10-15 50 65-75
D
56-59 10-15 60 80-90
E
62-65 9-10 65 120-140
F
62-65 5-8 70-80 170-200
10 Se puede apreciar que el rendimiento de los pellets en el intervalo especialmente importante de 700-1250 µm se puede aumentar notablemente si se acorta el tiempo de granulación a menos de 20 minutos (en especial a un tiempo inferior o igual a 8 minutos), mediante el aumento del agente de granulación, y mediante el aumento de la velocidad de la mezcladora durante la granulación a un valor superior o igual a 50 rpm, en especial a un valor superior o igual a 65 rpm.
15 Ejemplo 3. Ejemplos de producción para pellets de omeprazol Se pueden preparar recetas con diferentes proporciones de principio activo y coadyuvantes según el procedimiento descrito. La siguiente Tabla 2 aporta ejemplos de distintas recetas en función de la composición del núcleo del pelet, de la capa protectora y de la capa entérica. Los ejemplos de receta descritos se refieren a tamaños de lote de 1 kg
20 de núcleos de pellets.
Tabla 2. Ejemplos de receta para pellets de omeprazol
Ejemplo de receta
1 2 3 4 5
Núcleo del pelet
Omeprazol
100 180 180 360 540
Manitol
874 760 755 515 330
Carbonato de magnesio
20 50 50 100 100
Hidroxipropilcelulosa
1 5 5 5 10
Lauril sulfato sódico
5 5 10 20 20
Capa intermedia
Hidroxipropilcelulosa (6cP)
3,12 3,12 4,35 4,35 4,35
Carbonato de magnesio
4,87 4,87 -- -- ---
Talco
3,12 3,12 4,35 4,35 4,35
Capa entérica
Eudragit L30-D55 (sólido)
35,01 35,01 31,06 24,15 31,06
NaOH para ajustar el pH a pH 5,2
q.s. q.s -- q.s ---
Talco
7,00 7,00 12,42 9,66 12,42
PEG 6000
3,50 3,50 -- 2,42 ---
Citrato de trietilo
-- -- 3,11 -- 3,11
Dióxido de titanio
2,10 2,10 -- 2,10 --
25 Una vez pesados, los componentes del núcleo del pelet se transfieren a una mezcladora rápida para uso farmacéutico y se mezclan. Bajo continua mezcladura /granulación se agrega isopropanol a la mezcla en polvo en la mezcladora hasta obtener pellets de la calidad deseada (esfericidad, diámetro aprox. de 1 mm). El tiempo de mezcladura es de 1 a 10 min, generalmente de 5 a 8 min, para conseguir una calidad y un rendimiento adecuados.
30 Los pellets humedecidas con isopropanol se secan a continuación en un secador con una temperatura del aire de entrada de aprox. 50-70° C durante aprox. 30-60 min, hasta obtener una merma por secado inferior a 1% en peso, preferentemente inferior a 0,3% en peso. Los pellets con el diámetro deseado inferior a 2 mm, en especial los que tienen un diámetro de 700 a 1250 µm, se separan a continuación por un tamiz.
11
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35
40
-Después de modificar el pH a pH 6,8, tiene lugar la liberación de los pellets con capa de liberación retardada, de forma continua durante un tiempo superior a 6 horas -Después de modificar el pH a pH 6,8, la mezcla de pellets muestra la suma de las liberaciones de diclofenaco sódico previamente mencionadas, con la ventaja de una liberación rápida de la parte entérica (dosis inicial) y la liberación lenta de la parte con liberación retardada (dosis continua) durante un tiempo de 6 horas o más.
-
Por ello se asegura, in vivo, un rápido inicio del efecto (a través de la dosis inicial de la parte entérica) y el mantenimiento de niveles adecuados en la sangre durante un tiempo más prolongado (a través de la parte con liberación retardada), lo que es especialmente ventajoso farmacológicamente, especialmente para el tratamiento de afecciones reumatoideas.
Ejemplo 7. Preparado farmacéutico que contiene una combinación de pellets de omeprazol y pellets de diclofenaco
Se llenó una cápsula de gelatina dura con pellets de omeprazol con capa entérica en forma de película conforme a la invención (contenido total: 20 mg de omeprazol), pellets de diclofenaco sódico con capa entérica en forma de película (contenido total: 25 mg de diclofenaco sódico) y pellets de diclofenaco sódico de liberación retardada (contenido total: 50 mg de diclofenaco sódico) para obtener un compuesto farmacéutico que contiene una combinación de ambos principios activos. Los pellets de omeprazol con capa entérica en forma de película se prepararon conforme al Ejemplo 3 (ejemplo de receta 3). Los pellets de diclofenaco sódico con capa entérica y de liberación retardada se prepararon conforme al Ejemplo 5 (ejemplos de receta 6 y 7 respectivamente).
A continuación se examinó la liberación de los principios activos a distintos valores de pH. Se empleó un aparato con cesta rotativa conforme a la Farmacopea Europea Versión 6, con 900 ml de disolvente a 100 rpm y 37° C. Al cabo de 2 horas de la prueba de liberación utilizando ácido clorhídrico como medio (pH 1,2) tuvo lugar el cambio del medio de liberación por un tampón fosfato (pH 6,8) y se observó la velocidad de disolución durante otras 6 horas. Ambos principios activos se determinaron después de su separación por cromatografía en fase líquida de alta presión mediante la absorción de UV a 280 nm. El omeprazol liberado al cabo de 2 horas se obtuvo indirectamente mediante la determinación del contenido residual de omeprazol de los pellets aislados en una prueba paralela de resistencia al jugo gástrico utilizando condiciones de ensayo idénticas (pH 1,2 durante 2 horas). Las velocidades de disolución se indican en Tabla 11 y se muestran en forma gráfica en la Figura 7.
Tabla 11. Velocidad de disolución del preparado combinado
pH 1,2
pH 1,2
pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
Tiempo (min) 0
120
165 240 480
Liberación de omeprazol (%) 0
1*
90 No determinado No determinado
Liberación de diclofenaco (%) 0
2
57 74 89
* Dato referido al contenido residual de omeprazol en las pruebas de resistencia al jugo gástrico bajo condiciones de ensayo idénticas (pH 1,2 durante 2 horas)
Ejemplo 8. Pellets con capa entérica en forma de película, que contienen una combinación de omeprazol y diclofenaco También se pueden preparar pellets con recubrimiento entérico en forma de película que contienen una combinación de omeprazol y diclofenaco sódico en diversas proporciones conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo 3. La siguiente Tabla 12 indica ejemplos de receta referentes a la composición del núcleo del pellet, la capa protectora y la capa entérica. Los ejemplos de receta indicados se refieren a tamaños de lote de 1 kg de núcleos de pellets.
16
Tabla 12. Ejemplos de recetas de pellets con capa entérica en forma de película que contienen omeprazol y diclofenaco
Ejemplo de receta
8 9 10
Núcleo del pelet
Omeprazol
250 180 90
Diclofenaco sódico
250 225 270
Manitol
430 520 560
Carbonato de magnesio
50 50 50
Hidroxipropilcelulosa
10 15 25
Lauril sulfato sódico
10 10 5
Capa intermedia
Hidroxipropilcelulosa (6cP)
4,35 4,35 3,12
Carbonato de magnesio
- - 4,87
Talco
4,35 4,35 3,12
Capa entérica
Eudragit L30-D55 (sólido)
31,06 31,06 35,01
NaOH para ajustar el pH a pH 5,2
- - q.s.
Talco
12,42 12,42 7,00
PEG 6000
- - 3,50
Citrato de trietilo
3,11 3,11 --
Dióxido de titanio
- - 2,10
5 Los pellets con capa entérica en forma de película obtenidos según el procedimiento de producción conforme a la invención se tamizan y se envasan en cápsulas de gelatina dura. A continuación, los pellets con capa entérica se envasan en cápsulas de gelatina dura en una dosis de 20 mg de omeprazol y 25 mg de diclofenaco sódico, así como en una dosis de 10 mg de omeprazol y 25 mg de diclofenaco sódico.
10 La liberación de los principios activos de las formas de presentación conforme a los ejemplos de receta 9 y 10 se examinó a diversos valores de pH, análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 7 (aparato con cesta rotativa, 900 ml, 100 rpm, 37° C). Al cabo de 2 horas de pruebas de liberación, tuvo lugar el cambio de medio de pH 1,2 a pH 6,8, continuándose la medición de la velocidad de disolución durante otros 45 minutos. Ambos principios activos se determinaron a través del análisis descrito en el Ejemplo 7.
15 Las velocidades de disolución se indican en la Tabla 13 y la Tabla 14, y se muestran en forma gráfica en la Figura 8 y la Figura 9.
20 Tabla 13. Velocidad de disolución de un preparado combinado que comprende 20 mg de omeprazol y 25 mg de diclofenaco sódico
pH 1,2
pH 1,2
pH 6,8 pH 6,8 pH 6,8
Tiempo (min)
0 120 135 150 165
Liberación de Omeprazol (%)
0 1* 91 98 97
Liberación de Diclofenaco (%)
0 2 85 96 97
* Dato referido al contenido residual de omeprazol en la prueba de resistencia al jugo gástrico bajo idénticas condiciones de ensayo (pH 1,2 durante 2 horas)
17
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