ES2575370T3 - Derivados de 5-carbamoil-adamantan-2-il amida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y procesos de preparación de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la Fórmula Química I, su racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en el que el anillo A es un grupo arilo o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en las Fórmulas Químicas (II) a (VIII):**Fórmula** en las cuales X es O, S o N-Y, Y se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 y un grupo alquilo cíclico de C3 a C5, R1, que está unido a uno cualquiera de los carbonos aromáticos del anillo A, se selecciona del grupo que consiste en H; un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5; un grupo alquilo cíclico de C3 a C5; O-R3; - N(R4)R5; y un grupo fenilo, grupo piridina, grupo furano, grupo tiazol, grupo tiofeno, grupo hidro-1H-isoquinolina y grupo isoxazol, estando de uno a tres átomos de hidrógeno sustituidos con R2, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un átomo halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, un grupo alquilo cíclico de C3 a C5, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, -O-R6 y -N(R7)R8; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, un grupo alquilo cíclico de C3 a C5, un -CH2-alquilo cíclico de C5 a C6, un -CH2-arilo de C6 a C10 y un -CH2-heteroarilo de C2 a C8 con al menos uno de O, N y S en el anillo aromático; R4 y R5, que son iguales o diferentes el uno del otro, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, o R4 y R5 se unen para formar un anillo de 5-7 miembros, en donde el anillo de 5-7 miembros es uno no sustituido o tiene un grupo fenilo como un sustituyente; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3; y R7 y R8, que son iguales o diferentes el uno del otro, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3, o R7 y R8 se unen para formar un anillo de 5-7 miembros.
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DESCRIPCION
Derivados de 5-carbamoil-adamantan-2-il amida, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y procesos de preparacion de los mismos
Antecedentes de la invencion
(a) Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de 5-carbamoil-adamantan-2-il amida, a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y a derivados de 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para inhibir la actividad de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) y/o para prevenir y/o tratar diversas enfermedades mediadas por la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
(b) Descripcion de la tecnica relacionada
El glucocorticoide (cortisol en humanos, corticosterona en ratones y ratas), un tipo de adrenocorticosteroide, juega papeles criticos regulando un rango de metabolismo y homeostasia, viendose implicado en una reaccion relacionada con el estres y similares. Tales acciones de glucocorticoides se realizan a traves de unirse al glucocorticoide activo con un receptor de glucocorticoides (GR). La interconversion entre el 11 -hidroxi glucocorticoide (cortisol en humanos) y el 11-ceto glucocorticoide (cortisona en humanos) se cataliza por la endoenzima 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11b-HSD), que esta presente en dos isoformas. La 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) toma parte en volver un metabolito 11-ceto inactivo en un metabolito 11 -hidroxi activo, mientras que la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 juega un papel conmutando la forma activa en la forma inactiva. El 11- hidroxi glucocorticoide activo esta involucrado regulando la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), que es una enzima principal para la gluconeogenesis a traves de la union al receptor de glucocorticoides intracelular.
La gluconeogenesis es un proceso del proceso de sintesis de glucosa que tiene lugar en el higado e implica las acciones de enzimas importantes tales como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) promoviendo la conversion de oxalacetato en fosfoenolpiruvato y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) facilitando la hidrolisis de glucosa- 6-fosfato para proporcionar glucosa libre. Con respecto a esto, la etapa de control de velocidad que determina la velocidad de la gluconeogenesis es la conversion de oxalacetato en fosfoenolpiruvato, que se promueve por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
En particular, estar en ayunas provoca la regulacion positiva tanto de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa como de la glucosa-6-fosfatasa, dando como resultado una velocidad aumentada de la gluconeogenesis y por lo tanto el nivel de glucosa en sangre tambien se vuelve mas alto. En consecuencia, la inhibicion de la actividad de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) puede regular la concentracion del 11 -hidroxi glucocorticoide activo, controlar la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y disminuir el nivel de glucosa en sangre y por lo tanto puede ser una aproximacion util para tratar la diabetes.
Ademas de las anteriores resenas bioquimicas, algunas investigaciones clinicas a pequena escala para humanos o ratones transformados han evidenciado el potencial para tratar la diabetes a traves de la inhibicion de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Un experimento llevado a cabo usando ratones transformados ha revelado que modular la actividad de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 puede llevar efectos beneficiosos para tratar la diabetes y el sindrome metabolico. Por ejemplo, en el caso de ratones knockout que carecen de un gen de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, estar en ayunas dio lugar a no aumentar la cantidad de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y a glucosa-6-fosfatasa y no desarrollaron hiperglucemia asociada a estres u obesidad tambien (Vease, Kotolevstev Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1997, 94, 14924). Ademas, los ratones knockout que carecen de un gen de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 mostraron una mejora en el perfil de lipidos y la sensibilidad a insulina y se descubrio que tenian una funcion de tolerancia a la glucosa (Vease, Morton et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293). Se llevo a cabo una investigacion adicional con respecto a ratones con el gen de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 sobre-expresado. El raton con el gen de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 sobre- expresado mostro una concentracion aumentada de corticosterona y una actividad potenciada de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 en el tejido adiposo. Tambien induce fenotipos de obesidad abdominal y sindrome-X. En particular, cuando se alimenta con una dieta alta en grasas, el raton mostro un nivel considerablemente aumentado de obesidad y tambien tenia un alto nivel de glucosa en sangre e insulina incluso cuando se alimentaba con una dieta baja en grasas. Ademas, mostraron tolerancia a la glucosa y resistencia a insulina alteradas (Vease, Masuzaki et al., Science 2001,294, 2166).
Ademas, una prueba clinica a pequena escala para la carbenoxolona, un inhibidor no selectivo de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, confirmo que la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 puede tener un efecto tratando la diabetes. Hubo una investigacion que descubrio que la carbenoxolona aumenta la sensibilidad a insulina sistemica a traves de una disminucion de la produccion de glucosa hepatica (Vease, Walker et al., J. Clin.
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Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155). En otra investigation, los pacientes diabeticos a los que se administraba carbenoxolona se descubrio que tenian un nivel disminuido de la production de glucosa incluso cuando se les administraba glucagon, y tambien mostraron un nivel disminuido de la descomposicion de glucogeno. Sin embargo, tal fenomeno no se observo en una persona sana (Vease, Andrews et al. J. Clin. Endocrinol. Metabl. 2003, 22, 285). Tales resultados indicaron que regular la actividad de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 puede tener un efecto tratando la diabetes y el sindrome metabolico.
Ademas, la investigacion reciente ha demostrado que la inhibition de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 permite el alivio de la hipertension (Vease, Masuzaki et al., J. Clin. Invest. 2003, 12, 83; Rauz et al., QJM 2003, 96, 481).
El documento EP 2163543 desvela derivados heterociclicos que contienen nitrogeno que tienen actividad inhibitoria de la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Teniendo todos estos informes en cuenta, uno puede esbozar una conclusion que la inhibicion de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 sera capaz de presentar aproximaciones seguras y eficaces para tratar sintomas de diversas enfermedades tales como diabetes, sindrome metabolico y similares.
Sumario de la invention
De esta manera, una realization de la presente invencion proporciona un derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otra realizacion proporciona una composition para inhibir la actividad de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) que contiene el derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
Otra realizacion proporciona una composicion para prevenir y/o tratar diversas enfermedades mediadas por la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 que contiene el derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
Otra realizacion proporciona el derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar inhibiendo la actividad de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 como un principio activo.
Otra realizacion proporciona el derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar previniendo y/o tratando diversas enfermedades mediadas por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 como un principio activo.
Otra realizacion proporciona un uso del derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir la actividad de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) como un principio activo.
Todavia otra realizacion proporciona un uso del derivado 5-carbamoil-adamantan-2-il amida y/o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para prevenir y/o tratar diversas enfermedades mediadas por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11b-HSD1) como un principio activo.
Description detallada de la realizacion
Los compuestos, las composiciones, de la presente invencion pueden aplicarse a mamiferos incluyendo humanos, y tienen algunos beneficios de inhibir eficaz y selectivamente la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, de esta manera usandose ventajosamente para tratar enfermedades provocadas por la modulation anormal de la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 tales como diabetes, sindrome metabolico y similares.
En primer lugar, una realizacion proporciona un compuesto amina de 5-carbamoil-adamantan-2-ilo representado por la Formula Quimica I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
en la formula anterior,
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el anillo A puede ser un grupo arilo o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en las Formulas Qdmicas (II) a (VIII):
en las cuales X puede ser O, S o N-Y,
Y puede seleccionarse a partir del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 y un grupo alquilo dclico de C3 a C5,
R1, que esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, puede seleccionarse del grupo que consiste en H; un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5; un grupo alquilo dclico de C3 a C5; O-R3; - N(R4)R5; y un grupo fenilo, un piridina, un furano, un tiazol, un tiofeno, un hidro-IH-isoquinolina y un isoxazol, uno a tres atomos de hidrogeno de los cuales esta o estan sustituidos con R2,
R2 puede seleccionarse del grupo que consiste en H, un atomo halogeno (por ejemplo F, C1 o Br), un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, un grupo alquilo dclico de C3 a C5, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, -O-R6 y -N(R7)R8;
R3 puede seleccionarse del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, un grupo alquilo dclico de C3 a C5, un alquilo -CH2-dclico de C5 a C6, un -CH2-arilo de C6 a C10 y un -CH2-heteroarilo de C2 a C8 que comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en O, N y S en el anillo aromatico;
R4 y R5, que son iguales o diferentes el uno del otro, pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, o R4 y R5 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros, en el que el anillo de 5-7 miembros formado por la union de R4 y R5 puede tener uno no- sustituido o un grupo fenilo como un sustituyente;
R6 puede seleccionarse del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3; y R7 y R8, que son iguales o diferentes el uno del otro, pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3, o R7 y R8 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros.
En una realizacion, el anillo A puede ser un grupo heteroarilo de Formula Qdmica (II):
en la que R1, que esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, puede seleccionarse del grupo que consiste en H; un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo metilo); -O-R3 (en el que R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4 para formar, por ejemplo, un grupo metoxi, propoxi y similares; -CH2-arilo de C6 a C10 para formar, por ejemplo, un grupo benciloxi; o CH2-heteroarilo de C2 a C8 que tiene al menos uno de O, N y S en el anillo aromatico para formar, por ejemplo, un grupo dimetil oxazolil metoxi); N(R4)R5 [en el que R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo propilamino, un grupo dietilamino y similares); R4 y R5 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros (por ejemplo, un grupo piperidina); o el anillo de 5-7 miembros puede comprender un grupo fenilo como un sustituyente (por ejemplo, un grupo fenil piperidina)]; y 3,4-dihidro-1H-isoquinolina.
En otras realizaciones, el anillo A puede ser un grupo heteroarilo de Formula Qdmica (III):
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tin)
en la que R1, el cual esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, puede ser H u O-R3 [en el que R3 puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4 (por ejemplo, para formar un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo 1-metiletiletoxi, un grupo 2-metilpropoxi, un grupo 1-metilpropoxi y similares) o -CH2-arilo de C6 a C10 (por ejemplo, para formar un grupo benciloxi) o un alquilo -CH2-dclico de C5 a C6].
En otra realizacion, el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (IV):
en la que R1, que esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, puede ser H o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5.
En otra realizacion, el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (V):
"HO.
N '
I _
■-dv''
(?) ■
en la que R1, que esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, puede ser H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo metilo) o -N(R4)R5 [en el que R4 y R5 pueden ser el mismo o diferentes el uno del otro y se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo dimetilamino)].
En otra realizacion, el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (VI):
en la que R1, que esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, puede ser H o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5.
En otra realizacion, el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (VII):
en la que X es O, S o N-Y;
Y es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5;
R1, que esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, puede ser un grupo alquilo lineal o
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ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo metilo), un grupo fenilo estando de uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2 [en los que R2 puede ser H, un atomo halogeno (por ejemplo, un grupo clorofenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo diclorofenilo, un grupo difluorofenilo, un grupo trifluorofenilo y similares), un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo metilfenilo), un grupo nitro (por ejemplo, un grupo nitrofenilo) o un grupo alcoxi de C1 a C3 (por ejemplo, un grupo metoxifenilo)] o un grupo tiofeno.
En otra realizacion de la presente invencion, el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (VIII):
mil)
en la que R1, que esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, puede ser H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo t-butilo), un grupo fenilo con uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2, un furano o un grupo tiofeno, un grupo tiazol con uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2 o un grupo hidroxilo. R2 puede ser H, un atomo halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3, donde por ejemplo, en el caso de un grupo fenilo con uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2, R2 puede ser H, un atomo halogeno (por ejemplo, un clorofenilo o un fluorofenilo), un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo metil fenilo) o un grupo alcoxi de C1 a C3 (por ejemplo, un grupo metoxi fenilo) y en el caso de un grupo tiazol con uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2, R2 puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 (por ejemplo, un grupo metil tiazol).
En la presente invencion, los ejemplos especificos del compuesto definiendose como Formula Quimica I incluyen al menos uno seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-fenilfuran-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-nitrofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-metilfenil)furan-2-carboxamida,
5-t-butil-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-metilfenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(furan-3-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(tiofen-3-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metilpiridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-8-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-tiofen-2-il-tiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-4-metiltiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-metiltiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-metoxifenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,4-difluorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,4-diclorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,5-diclorofenil)furan-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metil-5-fenilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirrol-2-carboxamida,
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N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-feniltiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)tiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metoxipiridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-propoxipiridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-fenilmetoxipiridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-propoxiquinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-metoxiquinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-etoxiquinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-propan-2-iloxiquinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-bencilmetoxiquinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-(2-metilpropoxi)quinolin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-(ciclohexilmetoxi)quinolin-2-carboxamida,
8-butan-2-iloxi-N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2=carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dietilamino)piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(propilamino)piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metil-1-oxidopiridin-1-io-2-carboxamida,
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-oxidoquinolin-1-io-2-carboxamida y
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)-1-oxidopiridin-1 io-2-carboxamida.
Los presentes inventores han descubierto que un compuesto representado por la Formula Qmmica I posee un excelente efecto inhibiendo la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11p-HSD1) y tambien mantiene el efecto de inhibir la 11p-HSD1 durante un periodo de tiempo extendido (Vease, Ejemplos de ensayo y Tabla 1 a Tabla 3).
Tales efectos medicinales del compuesto representado por la Formula Quimica I pueden retenerse por todas sus posibles formas isomericas tales como un racemato, un enantiomero y un diastereomero y por una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invention se proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un compuesto representado por la Formula Quimica I y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente eficaz. La composicion farmaceutica puede comprender un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Al preparar una medicina tomando ventaja de los efectos medicinales del compuesto representado por la Formula Quimica I, el compuesto de Formula Quimica I puede estar en forma de cualquier isomero posible tal como un racemato, un enantiomero y un diastereomero o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En particular, la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un compuesto representado por la Formula Quimica I y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser una composicion para inhibir la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Alternativamente, la composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un compuesto representado por la Formula Quimica I y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede ser una composicion para la prevention y/o el tratamiento de las enfermedades mediadas (causadas) por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. La enfermedad mediada por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 puede ser al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes (por ejemplo, diabetes dependiente de insulina, diabetes no insulinodependiente y similares), artritis, obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, sindrome metabolico, hipertension, hiperlipidemia, ateroesclerosis y similares y puede incluir cualquier otra enfermedad conocida por mediarse por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
La sal farmaceuticamente aceptable puede incluir cualquiera de las sales de adicion de un acido o de una base y sus isomeros estereoquimicos. Las sales pueden ser una cualquiera capaz de mantener una actividad de sus compuestos parentales sin dar lugar a ningun efecto indeseable y sus tipos no se limitan particularmente. Pueden incluir sales organicas e inorganicas y los ejemplos de las mismas comprenden las sales del acido acetico, del acido nitrico, del acido aspartico, del acido sulfonico, del acido sulfurico, del acido maleico, del acido glutamico, del acido
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formico, del acido sucdnico, del acido fosforico, del acido ftalico, del acido tanico, del acido tartarico, del acido bromhidrico, del acido propionico, del acido bencensulfonico, del acido benzoico, del acido estearico, del acido esilico, del acido butmco, del acido bicarbonico, del acido bisulfurico, del acido bitartarico, del acido oxalico, del acido butilico, de edetato calcico, del acido cams^lico, del acido carbonico, del acido clorobenzoico, del acido citrico, del acido edetico, del acido toluensulfonico, del acido edisilico, del acido esilinico, del acido fumarico, del acido gluceptico, del acido pamoico, del acido gluconico, del acido glicolilarsamlico, del acido metilmtrico, del acido poligalacturonico, del acido hexilresorcinoico, del acido malonico, del acido hidrabamico, del acido clorddrico, del acido yodhidrico, del acido hidroxinaftolico, del acido icetionico, del acido lactobionico, del acido mandelico, del acido estorlinico, del acido mucico, del acido nafsilico, del acido muconico, del acido p-nitrometansulfonico, del acido hexamico, del acido pantotenico, del acido monohidrogeno fosforico, del acido dihidrogeno fosforico, del acido salicilico, del acido sulfamlico, del acido metansulfonico y del acido teoclico. Ademas, los tipos de las sales alcalinas incluyen, por ejemplo, una sal de amonio, sales de un metal alcalino y uno alcalinoterreo tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, una sal que tenga una base organica tal como benzatina, N-metil-D-glucamina y sales de hidrabamina y por ejemplo, una sal que tenga un aminoacido tal como arginina y lisina. Ademas, tales tipos de una sal pueden transformarse en un acido libre o en una base libre tratando las sales correspondientes con un acido o una base apropiados. La frase “sal de adicion incluye un solvato que puede formarse por un compuesto de Formula Quimica I y una sal del mismo. El compuesto solvato puede ser, por ejemplo, un hidrato o un alcoholato.
La composicion farmaceutica puede formularse en diversos tipos para la administracion oral o parenteral. A modo de un ejemplo, puede formularse en cualquier forma de dosificacion para la administracion oral tal como comprimidos, pildoras, capsulas blandas o duras, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, granulos y elixires. Ademas del ingrediente eficaz, una forma de dosificacion tal para la administracion oral puede incluir adicionalmente cualquier vehiculo farmaceuticamente aceptable dependiendo de una construccion tipica de cada formulacion, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina o lubricantes tales como silice, talco, acido esterico y su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol.
En el caso de que la formulacion para la administracion oral este en forma de comprimido, puede comprender tambien agentes aglutinantes tales como silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona y, si se desea, tambien puede incluir agentes desintegrantes tales como acido alginico o su sal sodica, agar, almidon o una mezcla de ebullicion y/o un agente absorbente, un colorante, un agente saborizante o un agente edulcorante.
La composicion farmaceutica puede formularse en una forma de administracion parenteral. En este caso, puede administrarse por medio de metodos de administracion parenteral tales como una inyeccion hipodermica, una inyeccion intravenosa, una inyeccion intramuscular o una inyeccion intratoracica. Para formular la composicion farmaceutica de la presente invencion en una forma de dosificacion para administracion parenteral, el ingrediente eficaz (es decir, un derivado de Formula Quimica I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo= se mezcla con un agente estabilizante o uno tamponante en agua para preparar como una solucion o una suspension, que se produce despues como una forma de dosificacion unitaria tal como una ampolla o un vial.
Ademas, la composicion farmaceutica puede esterilizarse o puede comprender adicionalmente un adyuvante tal como un conservante, un agente estabilizante, un agente hidratante, un agente emulsionante o una sal para controlar la presion osmotica y/o un agente tamponante y puede incluir adicionalmente otras sustancias terapeuticamente beneficiosas y puede formularse de acuerdo con metodos convencionales de mezcla, granulado o recubrimiento.
La composicion farmaceutica puede comprender el ingrediente eficaz, es decir, un derivado de Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz de 0,1 a 500 mg/kg (peso corporal), preferentemente de 0,5 a 100 mg/kg (peso corporal) en el caso de mamiferos incluyendo un humano, y tales composiciones farmaceuticas pueden dividirse en una o dos dosis por dia y administrarse a traves de una ruta oral o parenteral.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos I para usar en un metodo para inhibir la 11p- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, comprendiendo la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado de Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad de la inhibicion de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. El metodo de inhibicion puede comprender adicionalmente una etapa de identificar el paciente quien esta en necesidad de la inhibicion de la actividad de la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 antes de la etapa de administracion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos I para usar en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad mediada por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado de Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un paciente en necesidad de la prevencion o del tratamiento de la enfermedad mediada por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. El metodo de tratamiento o prevencion puede comprender adicionalmente una etapa de identificar el paciente quien esta en necesidad de la prevencion o del tratamiento de la enfermedad mediada por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 antes de la etapa de administracion.
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La enfermedad mediada (causada) por la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 puede ser, por ejemplo, al menos una seleccionada del grupo que consiste en diabetes dependiente de insulina, diabetes no insulinodependiente, artritis, obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, sindrome metabolico, hipertension, hiperlipidemia, ateroesclerosis y similares y puede incluir cualquier otra enfermedad conocida por estar asociada a la actividad de la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
El paciente puede ser un mamifero, preferentemente un humano.
Ademas, una persona experta en la materia puede seleccionar facilmente un metodo de administracion espedfico y una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado de Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente eficaz del mismo sin limitaciones particulares, teniendo en cuenta los tipos de mamiferos a administrarse y la enfermedad y los tipos espedficos del derivado de Formula Quimica I y su inhibicion contra la actividad de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. A modo de un ejemplo, la administracion del derivado de Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede realizarse con una cantidad eficaz de 0,1 a 500 mg/kg (peso corporal), preferentemente de 0,5 a 100 mg/kg (peso corporal) por dia, una vez o dos veces al dia a traves de una via oral o parenteral.
El derivado de Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede tener un efecto inhibiendo la 11 p-HSD1 durante un periodo de tiempo extendido y por lo tanto uno puede disminuir el numero de administraciones por dia.
En otra realizacion se proporciona un metodo para preparar el compuesto de Formula Quimica I. La preparation del compuesto de Formula Quimica I puede llevarse a cabo usando un compuesto conocido o un compuesto facilmente preparado a partir del mismo desde la perspectiva de un experto en la materia con respecto a una sintesis quimica. En consecuencia, las siguientes explicaciones en cuanto al metodo para preparar el compuesto de Formula Quimica I son meramente metodos ilustrativos de presentation y si es necesario, la secuencia de cada etapa puede alterarse selectivamente y no limita el alcance de la invention.
En una realizacion, el metodo de preparacion puede comprender las etapas de:
someter acido 4-oxoadamantan-1-carboxflico a amidacion para preparar amida de acido 4-oxoadamantan-1- carboxflico;
someter amida de acido 4-oxoadamantan-1-carboxflico a amidacion para preparar amida de acido 4- aminoadamantan-1-carboxflico; y
tratar amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxflico con un acido para producir una sal y llevar a cabo una recristalizacion de la sal para preparar un tipo puro (E) de amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxflico (Vease, Esquema de Reaction 1).
[Esquema de Reaccion 1]
{3} (4)
Mas explicaciones detalladas de la Formula de Reaccion 1 son como sigue: se trata acido 4-oxoadamantan-1- carboxflico (1) con cloruro oxalico y amoniaco en agua para preparar amida de acido 4-oxoadamantan-1-carboxflico (2) y el compuesto resultante se trata con amoniaco y se somete a una reaccion de reduction usando hidrogeno para producir amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxflico (3). La amida de acido 4-aminoadamantan-1- carboxflico preparada de esta manera es una mezcla de los tipos (E) y (Z), que se produce en una forma salina usando acido clorhidrico y despues se somete a recristalizacion usando acetonitrilo y agua para producir un tipo puro (E) de amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxflico (4).
En otra realizacion, el metodo de production puede comprender una etapa de hacer reaccionar un acido heteroaril carboxflico y amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxflico en presencia de un agente de acoplamiento y una
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sustancia alcalina (Vease, Esquema de Reaccion 2):
Explicando el Esquema de Reaccion 2 con detalle adicional, un agente de acoplamiento (por ejemplo, TBTU) y una base se anaden a un acido heteroaril carboxHico (5) y amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxHico (4) y la mezcla resultante reacciona para proporcionar un compuesto final (6) de Compuesto Qmmico I.
En otra realization de la presente invention, el metodo de production puede comprender las etapas de preparar un compuesto amida a partir de un acido heteroaril carboxilico con un grupo protector a traves de la reaccion como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2 y produciendo un producto final de Formula Quimica I a traves del acoplamiento de Suzuki (vease, Esquema de Reaccion 3):
Explicando el Esquema de Reaccion 3 con mas detalle, un acido heteroaril carboxilico (7) con un grupo bromo se somete a la reaccion como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2 para producir un compuesto amida (8), que despues se somete a la reaccion de acoplamiento de Suzuki usando acido boronico (9) y Pd(OAc)2, base para producir un compuesto final (10) de Formula Quimica I.
En otra realizacion, el metodo de produccion puede comprender las etapas de llevar a cabo una reaccion como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2 con acido 6-hidroxi piridin 2-carboxilico para preparar un compuesto amida y hacer reaccionar el mismo con un reactivo que tiene un haluro en una condition alcalina para preparar un compuesto de Formula Quimica I (Vease, Esquema de Reaccion 4)
[Esquema de Reaccion 4]
mi
Explicando el Esquema de Reaccion 4 con mas detalle, el acido 6-hidroxi piridin 2-carboxilico (11) se somete a la reaccion como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2 para producir un compuesto amida (12), que se hace 5 reaccionar despues con un reactivo que contiene haluro (13) para preparar un compuesto final (14) de Formula Quimica I.
En otra realization, el metodo de production puede comprender las etapas de llevar a cabo la reaccion como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2 con 6-cloropiridin 2-carboxilico para preparar un compuesto amida (16) y hacer 10 reaccionar el mismo con una amina para sustituirse usando microondas para preparar un producto final de Formula Quimica I (Vease, Esquema de Reaccion 5).
15 Explicando el Esquema de Reaccion 5 con mas detalle, el acido 6-cloropiridin-2-carboxilico (15) se somete a la reaccion como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2 para proporcionar un compuesto amida (16) y se hace reaccionar el mismo con una amina (17) para sustituirse en presencia de un disolvente DMSO usando microondas para preparar un compuesto final (18) de Formula Quimica I.
20 En otras realizaciones, el metodo de produccion puede comprender las etapas de anadir hexahidrato de bis(monoperoxiftalato) de magnesio (MMPP) a un derivado piridinamida y calentar la mezcla resultante para preparar un compuesto N-oxido de piridina (Vease, Esquema de Reaccion 6):
[Esquema de Reaccion 6]
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Explicando el Esquema de Reaccion 6 con mas detalle, se anade hexahidrato de bis(monoperoxiftalato) de magnesio (MMPP) a un derivado piridinamida (19) como se sintetiza de las maneras como se ilustra en el Esquema de Reaccion 2, el Esquema de Reaccion 4 y el Esquema de Reaccion 5 y la mezcla resultante se calienta a 60 °C para proporcionar un compuesto N-oxido de piridina (20).
De acuerdo con la presente invencion se proporcionan un nuevo derivado de 5-carbamoil adamantan-2-il amida y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene un efecto excelente inhibiendo la 11 b-HSD1. Por lo tanto, el nuevo derivado de 5-carbamoil adamantan-2-il amida y similares pueden utilizarse eficazmente para el tratamiento y la prevention de las enfermedades mediadas por la 11p-HSD1, incluyendo, por ejemplo, diabetes dependiente de insulina, diabetes no insulinodependiente, artritis, obesidad, sindrome metabolico, hipertension, hiperlipidemia, ateroesclerosis, tolerancia alterada a la glucosa y similares.
De acuerdo con la presente invencion tambien se proporciona un metodo para producir el nuevo derivado de amida de 5-carbamoil adamantan-2-ilo, una composition farmaceutica que comprende el mismo.
EJEMPLO
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira en referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invencion, el alcance de la cual no debe limitarse a los mismos.
Ejemplo de Preparacion 1. Sintesis del tipo (E) de 4-aminoadamantan-1-carboxamida
'(3) ' (4>i
Etapa 1
Se disolvieron 50 g de acido 4-oxoadamantan-1-carboxilico (1) en 300 ml de MC y a la solution resultante se anadieron lentamente gota a gota 30 ml de cloruro oxalico. Despues, se anadieron cinco gotas de DMF y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante dos horas, se destilo a presion reducida y despues se seco al vacio. El compuesto segun se seco al vacio se disolvio en 150 ml de THF anhidro y la solucion resultante se anadio gota a gota a una solucion preparada mezclando 60 ml de amoniaco en agua y 150 ml de THF. Esta reaccion era extremadamente exotermica y de esta manera el reactor se enfrio con agua helada. Despues de agitarse durante 30 minutos, los solidos en el producto de reaccion se filtraron usando MC y la solucion organica que se recogia se seco sobre MgSO4 y despues se filtro y se seco a presion reducida. El producto resultante se recristalizo con una solucion de MeOH y eter para proporcionar 43 g de 4-oxoadamantan-1-carboxamida (2).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 5,58 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,63 (s, 2H), 2,21 (m, 5H), 2,12 (s, 2H), 2,04 (q, 4H)
Etapa 2
Se pusieron 26 g de 4-oxoadamantan-1-carboxamida (2) en un recipiente sellado y se anadieron al mismo 190 ml de NH3 7 N disuelto en MeOH. Despues, se puso en el reactor 1 g de un catalizador de paladio (Pd/C al 10 % en peso) y el reactor se lleno con un gas nitrogeno y los reactivos se agitaron durante 18 horas. Despues de que el gas nitrogeno se remplazara completamente por un gas hidrogeno, los reactivos se agitaron durante 24 horas y despues se filtraron y se destilaron a presion reducida para proporcionar un producto solido. Este producto solido se coloco y se agito en 100 ml de agua y despues de que los solidos se retiraran de la misma, la solucion que quedaba se destilo a presion reducida para proporcionar 20 g de 4-aminoadamantan-1-carboxamida (3).
Etapa 3
Se disolvieron 20 g de 4-aminoadamantan-1-carboxamida (3) en 10 ml de agua y a la solucion resultante se anadieron 10 ml de HCl sin diluir para preparar una sal de la misma. A la sal se anadieron gota a gota 260 ml de acetonitrilo y se agito durante 6 horas para producir un producto solido blanco por filtration. Este producto solido se disolvio de nuevo en 20 ml de agua y a la solucion resultante se anadieron gota a gota 200 ml de acetonitrilo y despues se agito durante 6 horas y se filtro para preparar 9,5 g de tipo (E) de 4-aminoadamantan-1-carboxamida (4) como un producto solido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6 + CDCb, 500 MHz) 5 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,13 (s, 2H), 1,97 (m, 5H), 1,83 (s, 2H), 1,56 (d, 2H)
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Ejemplo de Preparacion 2. Sintesis de 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida
A una solucion preparada disolviendo 100 mg de acido 5-bromofuran-2-carboxHico, 145 mg de tipo (E) de amida de acido 4-aminoadamantan-1-carboxHico (preparado a partir del Ejemplo de Preparacion 1) y 202 mg de TBTU en MC se anadieron gota a gota 0,2 ml de DIEA y despues se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La solucion de reaccion se lavo con una solucion 1 N de HCl y una solucion 1 N de NaOH, respectivamente, y despues se lava de nuevo con salmuera. La solucion organica resultante se seco sobre MgSO4 y despues de la filtracion, se destilo a presion reducida. El compuesto obtenido de esta manera se purifico a traves de recristalizacion usando MeOH y eter para producir 150 mg de un producto solido blanco.
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,07 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,91-1,66 (dd, 4H)
Ejemplo de Preparacion 3. Sintesis de 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-bromo-1-metilpirrol-2-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 85 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 6,55 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,06 (m, 5H), 1,92 (s, 2H), 1,84-1,64 (dd, 4H)
Ejemplo de Preparacion 4. Sintesis de 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-bromotiofen-2-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,84-1,66 (dd, 4H)
Ejemplo de Preparacion 5. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 6-cloropiridin-2-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 89 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,20 (d, 1H), 8,13(t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,59 (a, 1H), 5,27 (a, 1H), 4,22 (m,
1H), 2,22 (s, 2H), 2,12-1,95 (m, 7H), 1,68 (d, 2H)
Ejemplo 1. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-fenilfuran-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: fenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del Utulo del Ejemplo de Preparation 2 usando acido 5-fenilfuran-2-carboxHico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,71 (d, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,62 (s, 91H), 5,34 (s, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,93-1,70 (dd, 4H)
5
Ejemplo 2. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo 4- clorofenilo)
10
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(4-clorofenil)furan-2-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 85 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,93-1,70 (dd, 4H)
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Ejemplo 3. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-nitrofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: nitrofenilo)
20 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(4-nitrofenil)furan-2-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 90 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,32 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,23 (s, 2H), 2,13 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,70 (d, 2H)
25 Ejemplo 4. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-metilfenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo metilfenilo)
30 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(4-metilfenil)furan-2-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 90 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,96 (m, 4H), 1,69 (d, 2H)
35 Ejemplo 5. Sintesis de 5-t-butil-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: un grupo alquilo ramificado C3)
40 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-t-butil-isoxazol-3-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 83 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,07 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,92-1,65 (dd, 4H), 1,38 (s, 9H)
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El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(3-metilfenil)-isoxazol-3-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 85 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,62 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,11 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,93-1,55 (dd, 4H)
Ejemplo 7. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: un grupo 2-metoxifenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(2-metoxifenil)-isoxazol-3-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 80 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,97 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,10 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,68 (d, 2H)
Ejemplo 8. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: un grupo
2-metilfenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(2-metilfenil)-isoxazol-3-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 78 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,74 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,11 (m, 5H), 1,96 (m, 4H), 1,69 (d, 2H)
Ejemplo 9. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: un grupo 3-metoxifenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(3-metoxifenil)-isoxazol-3-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 83 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,41 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,21 (s,
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1H), 4,26 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,11 (m, 5H), 1,96 (m, 4H), 1,69 (d, 2H)
Ejemplo 10. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(furan-3-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: furano)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(furan-3-il)-isoxazol-3-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 85 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,22 (s, 2H), 2,10 (m, 5H), 1,94 (m, 4H), 1,68 (d, 2H)
Ejemplo 11. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(tiofen-3-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: tiofeno)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(tiofen-3-il)-isoxazol-3-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 86 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,84 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,23 (s, 2H), 2,11 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,68 (d, 2H)
Ejemplo 12. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: grupo
3-fluorofenilo)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tUulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(3-fluorofenil)-isoxazol-3-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 90 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,62 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,05 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,65 (d, 2H)
Ejemplo 13. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida (A: VIII, R1: grupo 4- clorofenilo)
Cl
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tUulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 90 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,74 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,94 (m, 4H), 1,68 (d, 2H)
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40
El compuesto del tftulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-isoxazol-3-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 78 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,70 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,10 (m, 5H), 1,94 (m, 4H), 1,68 (d, 2H)
Ejemplo 15. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metilpiridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo metilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 6-metilpiridin-2-carboxnico como un material de partida (rendimiento: 78 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,71 (d, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,30 (d, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,15 (m, 7H), 1,98 (s, 2H), 1,72 (d, 2H)
Ejemplo 16. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-piridin-2-carboxamida (A: II, R1: H)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido piridin-2-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,10-1,94 (m, 9H), 1,66 (d, 2H)
Ejemplo 17. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (A: VII, X: N-Y, Y: grupo metilo, R1: H)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 1-metilpirrol-2-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,06 (m, 5H), 1,93 (s, 2H), 1,86-1,64 (dd, 4H)
5
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40
Ejemplo 18. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2-carboxamida (A: III, R1: H)
El compuesto del Utulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del Utulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido quinolin-2-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 93 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 8,60 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,88-1,66 (dd, 4H)
Ejemplo 19. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-8-carboxamida (A: IV, R1: H)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido quinolin-8-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 11,90 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,29 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,65 (a, 1H), 5,30 (br, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,34-1,92 (m, 11H), 1,70 (d, 2H)
Ejemplo 20. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (A: VIII, R1: grupo hidroxi)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 8-hidroxiquinolin-2-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 8,35 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,29 (s, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,98 (m, 4H), 1,74 (d, 2H)
Ejemplo 21. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-tiofen-2-il-tiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo tiofeno)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido [2,2’]bitiofenil-5-carboxilico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,42 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,22 (d, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,05 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,88-1,67 (dd, 4H)
Ejemplo 22. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: H)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo de Preparation 2 usando acido tiofen-2-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,53-7,48 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,88-1,67 (dd, 4H)
5
Ejemplo 23. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-4-metiltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo 4-metilo)
10 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 4-metiltiofen-2-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 8,10-8,00 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,88-1,67 (dd, 4H)
15 Ejemplo 24. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-metiltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo 5-metilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo de 20 Preparacion 2 usando acido 5-metiltiofen-2-carboxflico como un material de partida (rendimiento: 89 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,35 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,17 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,04 (m, 5H), 1,91 (s, 2H), 1,88-1,63 (dd, 4H)
Ejemplo 25. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo 25 fluorofenilo)
100 mg de 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-furan-2-carboxamida (Ejemplo 8) y 100 mg de acido 430 fluorofenilboronico, 10 mg de acetato de paladio (Pd(OAc)2), 130 mg de K2CO3, 25 mg de tri(o-tolil)fosfina y 100 mg de bromuro de tetrabutilamonio (nBu4NBr) se disolvieron en 2 ml de tolueno, 2 ml de metanol y 1 ml de agua y despues se agito a 75 °C durante 12 horas. Despues de que la finalization de la reaction se confirmara a traves de HPLC, se pusieron 10 ml de acetato de etilo (EA) en la solution de reaccion, la cual se neutralizo despues con una solution 1 N de HCl. Despues de filtrarse a traves de Celite, el producto de reaccion se separo en una capa de 35 disolvente organico y en una capa acuosa. Las capas de disolvente organico segun se recogieron se secaron sobre MgSO4 y despues se filtraron y se destilaron a presion reducida para producir el producto del tUulo. El producto obtenido de esta manera se purifico a traves de una cromatografia en tubo (MC:MeOH=19:1, (v/v)) y despues finalmente a traves de una LC prep para producir 50 mg de un producto solido blanco.
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,67 (dd, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,21 40 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,23 (s, 2H), 2,07 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,93-1,69 (dd, 4H)
Ejemplo 26. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo 3- clorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,96 (m, 4H), 1,70 (d, 2H)
Ejemplo 27. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo 2- clorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 2- clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,10 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,92-1,68 (dd, 4H)
Ejemplo 28. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-metoxifenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo
4-metoxifenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 4- metoxifenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,63 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,91-1,69 (dd, 4H)
Ejemplo 29. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,4-difluorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo 3,4-difluorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 3,4- difluorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,49 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,93-1,70 (dd, 4H)
Ejemplo 30. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo 2- fluorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 2- fluorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,80 (t, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,23 (s, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,99 (s, 2H), 1,94-1,70 (dd, 4H)
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 31. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,4-diclorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo
3,4-diclorofenilo)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 3,4- diclorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 83 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,76 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,25 (d, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,07 (q, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,93-1,70 (dd, 4H)
Ejemplo 32. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,5-diclorofenil)furan-2-carboxamida (A: VII, X: O, R1: grupo
3,5-diclorofenilo)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)furan-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 2) y acido 3,5- diclorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,55 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,07 (q, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,94-1,70 (dd, 4H)
Ejemplo 33. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)1-metilpirrol-2-carboxamida (A: VII, X: N-Y, Y: grupo metilo, R1: grupo 3-clorofenilo)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tUulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 3-clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,35 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,04 (m, 5H), 1,93 (s, 2H), 1,88-1,67 (dd, 4H)
Ejemplo 34. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metil-5-fenilpirrol-2-carboxamida (A: VII, X: N-Y, Y: grupo metilo, R1: grupo fenilo)
El compuesto del tUulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tUulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 3-clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,43 (m, 5H), 6,64 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,89-1,60 (dd, 4H)
5
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15
20
25
30
35
40
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del Utulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 4-clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,88-1,66 (dd, 4H)
Ejemplo 36. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (A: VII, X: N-Y, Y: grupo metilo, R1: grupo 4-fluorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 4-fluorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,13 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,89-1,66 (dd, 4H)
Ejemplo 37. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirrol-2-carboxamida (A: VII, X: N-Y, Y: grupo metilo, R1: grupo trifluorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 4-trifluoro-fenilboronico como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,69 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,89-1,67 (dd, 4H)
Ejemplo 38. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (A: VII, X: N-Y, Y: grupo metilo, R1: grupo 2-clorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 2-clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,48 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,90-1,66 (dd, 4H)
5
10
15
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40
45
El compuesto del trtulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparacion 3) y acido 2-fluorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,89-1,66 (dd, 4H)
Ejemplo 40. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-feniltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo fenilo)
El compuesto del trtulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 4) y acido fenilboronico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,64 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,89-1,68 (dd, 4H)
Ejemplo 41. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)ltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo 4- clorofenilo)
El compuesto del tftulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 4) y acido 4- clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 90 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,55 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,88-1,68 (dd, 4H)
Ejemplo 42. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)ltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo 3- clorofenilo)
El compuesto del tftulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del tftulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 4) y acido 3- clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCh, 500 MHz) 5 7,61 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4:23 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,88-1,68 (dd, 4H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 43. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)ltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo 2- clorofenilo)
El compuesto del Utulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo de Preparation 4) y acido 2- clorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,53 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,88-1,67 (dd, 4H)
Ejemplo 44. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofen)ltiofen-2-carboxamida (A: VII, X: S, R1: grupo 2- fluorofenilo)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 25 usando acido 5-bromo-N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 4) y acido 2- fluorofenilboronico como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 7,65 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,21 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,23 (d, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,89-1,67 (dd, 4H)
Ejemplo 45. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metoxipiridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo metoxi)
N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-hidroxipiridin-2-carboxamida se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparacion 2 usando acido 6-hidroxi piridin-2-carboxilico como un material de partida.
100 mg de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-hidroxipiridin-2-carboxamida se disolvieron en DMF y despues se anadieron al mismo 67 mg de yoduro de metilo y 87 mg de K2CO3 y se agito durante 12 horas. Despues de que el DMF se secara a presion reducida, se anadieron acetato de etilo y agua al producto resultante para producir una separation de capas. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4 y despues se filtro y se destilo a presion reducida.
El producto resultante se purifico usando una cromatografia en tubo (MC:MeOH = 19:1, (v/v)) para producir 78 mg de un producto solido blanco.
RMN-1H (CDCb, 500 MHz) 5 8,36 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,08 (m, 4H), 1,95 (s, 2H), 1,93-1,54 (dd, 4H)
Ejemplo 46. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-propoxipiridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo propoxi)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 45 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-hidroxipiridin-2-carboxamida (un intermedio del Ejemplo 45) y yoduro de propilo como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCI3, 500 MHz) 6 8,35 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,23 (d, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,06 (m, 4H), 1,95 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,69 (d, 2H), 1,05 (3, 3H)
Ejemplo 47. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-fenilmetoxipiridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo fenilmetoxi)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 45 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-hidroxipiridin-2-carboxamida (un intermedio del Ejemplo 45) y bromuro de 10 bencilo como un material de partida (rendimiento: 78 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 6 8,20 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,43-7,30 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,21 (d, 1H), 2,17 (s, 2H), 2,05 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,80-1,62 (dd, 4H)
Ejemplo 48. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]piridin-2-carboxamida (A: 15 II, R1: grupo dimetil oxazolil metoxi)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 45 20 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-hidroxipiridin-2-carboxamida (un intermedio del Ejemplo 45) y 4-clorometil-
3,5-dimetil-isoxazol como un material de partida (rendimiento: 75 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 6 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,26 (d, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,92-1,70 (dd, 4H)
25 Ejemplo 49. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-propoxiquinolin-2-carboxamida (A: III, R1: grupo propoxi)
100 mg de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) se disolvieron en DMF y 30 despues se anadieron al mismo 70 mg de yoduro de propilo y 76 mg de K2CO3 y se agito durante 12 horas. Despues de que el DMF se secara a presion reducida a partir de la misma, se anadieron acetato de etilo y agua al producto de reaccion para producir una separacion de capas. La capa organica se recogio y se seco sobre MgSO4 y despues se filtro y se destilo a presion reducida. El compuesto obtenido de esta manera se purifico a traves de una cromatogratia en tubo (MC:MeOH = 19:1, (v/v)) para producir 70 mg de un producto solido blanco.
35 RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 6 9,04 (d, 1H), 8,29 (q, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,09 (m, 9H), 1,97 (m, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,21 (t, 3H)
Ejemplo 50. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-metoxiquinolin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo metoxi)
40
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y yoduro de metilo como un material de partida (rendimiento: 85 %).
45 RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 6 8,78 (d, 1H), 8,30 (q, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,34 (s,
1H), 4,28 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,10 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,70 (d, 2H)
Ejemplo 51. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-etoxiquinolin-2-carboxamida (A: III, R1: grupo etoxi)
5 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y yoduro de etilo como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 9,03 (d, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,28 (m, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,10 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,62 (t, 3H)
10
Ejemplo 52. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-iloxiquinolin-2-carboxamida (A: III, R1: grupo 1-metiletoxi)
15 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y 2-bromopropano como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 9,04 (d, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,13 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,72 (d, 2H), 1,50 (d, 6H)
20
Ejemplo 53. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-bencilmetoxiquinolin-2-carboxamida (A: III, R1: grupo bencilmetoxi)
25
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y bromuro de bencilo como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,90 (d, 1H), 8,31 (q, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 30 1H), 5,65 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,30 (s, 3H), 4,28 (d, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,07 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,91-1,57 (dd, 4H)
Ejemplo 54. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-(2-metilpropoxi)quinolin-2-carboxamida (A: III, R1: grupo metilpropoxi)
35
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y 1-bromo-2-metilpropano como un material de partida (rendimiento: 85 %).
40 RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 9,03 (d, 1H), 8,27 (q, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,23 (s,
1H), 4,30 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,08 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,17 (d, 6H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y bromuro de ciclohexilo como un material de partida (rendimiento: 87 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,97 (d, 1H), 8,29 (q, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,10 (m, 11H), 1,97 (s, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,24 (m, 4H)
Ejemplo 56. Sintesis de 8-butan-2-iloxi-N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2-carboxamida (A: III, R1: grupo 1-metil propoxi)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 49 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida (Ejemplo 20) y 2-bromobutano como un material de partida (rendimiento: 85 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 9,07 (d, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,64 (q, 1H), 4,33 (d, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,09 (m, 7H), 1,99 (s, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,12 (t, 3H)
Ejemplo 57. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)piridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo dimetilamino)
100 mg de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida (del Ejemplo de Preparation 5) se disolvieron en DMF y despues se anadieron al mismo 34 mg de dietilamina y la mezcla resultante se hizo reaccionar en un reactor de microondas a 75 °C durante 10 minutos. Se anadieron 10 ml de acetato de etilo al producto de reaction, que se lavo despues con agua y salmuera. La solution organica resultante se seco sobre MgSO4 y despues se filtro y se destilo a presion reducida. El producto obtenido de esta manera se purifico con LC prep para producir 50 mg del compuesto del titulo.
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,56 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,61 (a, 1H), 5,26 (a, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 2,19-1,92 (m, 11H), 1,67 (d, 2H)
Ejemplo 58. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-piperidin-1-il-piridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo piperidina)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 57 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 5) y piperidina como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCI3, 500 MHz) 5 8,50 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,62 (a, 1H), 5,23 (a, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,22-1,91 (m, 11H), 1,67 (d, 2H), 0,89 (m, 6H)
Ejemplo 59. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dietilamino)piridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo 5 dietilamino)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 57 10 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 5) y dietilamina como un material de partida (rendimiento: 80 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,60 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,62 (a, 1H), 5,28 (a, 1H), 4,21 (m, 1 H), 3,53 (m, 4H), 2,17-1,91 (m, 11 H), 1,67 (d, 2H), 1,22 (t, 6H)
15 Ejemplo 60. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(propilamino)piridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo propilamino)
20 El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del trtulo del Ejemplo 57 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 5) y propilamina como un material de partida (rendimiento: 50 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,50 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,66 (a, 1H), 5,42 (a, 1H), 4,64 (a, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,24-1,94 (m, 11H), 1,71 (d, 4H), 1,04 (t, 3H)
25
Ejemplo 61. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo 3,4-dihidro-1H-isoquinolina)
30
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 57 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 5) y 1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina como un material de partida (rendimiento: 83 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,55 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,23-7,17 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 5,63 (a, 1H), 35 5,29 (a, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,21-1,97 (m, 11H), 1,72 (m, 2H)
Ejemplo 62. Smtesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida (A: II, R1: grupo fenil piperidina)
40
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 57 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-cloropiridin-2-carboxamida (Ejemplo de Preparacion 5) y 4-fenilpiperidina como un material de partida (rendimiento: 85 %).
45 RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,46 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,50(d, 1H), 7,33-7,22(m, 5H), 6,88(d, 1H), 5,66(a, 1H),
5,44(a, 1H), 4,44(d, 2H), 4,20(d, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,02(t, 2H), 2,79(t, 1H), 2,18(s, 2H), 2,05-1,64(m, 13H)
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50 mg de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metilpiridin-2-carboxamida (Ejemplo 15) se disolvieron en metanol y despues se anadieron al mismo 200 mg de hexahidrato de bismonoperoxi ftalato de magnesio (MMPP) y se agito a 65 °C durante 3 horas. Despues de la adicion de acetato de etilo, el producto de reaccion se filtro usando Celite. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y despues se filtro y se destilo a presion reducida. El compuesto obtenido de esta manera se purifico usando una cromatografia en tubo (MC:MeOH = 19:1, (v/v)) para producir 34 mg de un producto solido blanco.
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 12,05 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,08 (m, 7H), 1,94 (s, 2H), 1,65 (d, 2H)
Ejemplo 64. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-oxidoquinolin-1-io-2-carboxamida (A: VI, R1: H)
El compuesto del titulo se sintetizo de la misma manera que se sintetizo el compuesto del titulo del Ejemplo 63 usando N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2-carboxamida (Ejemplo 18) como un material de partida (rendimiento: 65 %).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 12,15 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,73 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,37 (d, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,09 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,69 (d, 2H)
Ejemplo 65. Sintesis de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)-1-oxidopiridin-1-io-2-carboxamida (A: V, R1: grupo dimetilamino)
27 mg de N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)piridin-2-carboxamida (Ejemplo 57) se disolvieron en metanol y despues se anadieron al mismo 150 mg de hexahidrato de bismonoperoxi ftalato de magnesio (MMPP) y se agito a 65 °C durante 3 horas. Los solidos en el reactor se filtraron y se lavaron con metanol en PolaPak Rxn Cx. A partir del producto resultante, se disolvio un producto deseado usando NH3 (7 N en MeOH) y la solucion resultante se destilo a presion reducida. La sustancia de esta manera se purifico usando una cromatografia en tubo (MC:MeOH = 19:1, (v/v)) para producir 15 mg de un producto solido blanco.
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz) 5 8,84 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,65 (s, 6H), 2,22 (s, 2H), 2,09 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,85-1,72 (dd, 4H)
Ejemplos Experimentales: Ensayos para la actividad farmacologica
Con el compuesto de Formula Quimica I y la sal acida farmaceuticamente aceptable del mismo, la actividad para inhibir la 11P-HSD1 se ensayo de las siguientes maneras:
(1) Fuente de enzima
Un ADNc (humano: N.° de Acceso U12978,2; raton: N.° de Acceso NM_008288,2) que codifica la secuencia de aminoacidos de longitud completa de la 11P-HSD1 en un humano y en un raton se incorporo en pMSCVpuro (de Clontech. Co. Ltd.), un vector de expresion de celulas de mamifero para la produccion de un retrovirus, y el producto resultante se introdujo en una celula GP2-293 (de Clontech. Co. Ltd.), una linea celular de empaquetamiento de retrovirus junto con el vector pVSV-G (de Clontech. Co. Ltd.) usando un reactivo Lipotamina plus (de Invitrogen Co. Ltd.) de acuerdo con el metodo expuesto en el apendice (usando un kit de ensayo de cortisol HTRF de Cisbio assays Co., Ltd., N.° de catalogo 62CO2PEB) y se estabilizo durante 48 horas. A partir de entonces, los virus que se
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30
obteman de esas celulas se usaron para infectar celulas CHO-K1 (de Korean Cell Line Bank, KCLB n.° 10061) y en 24 horas, las celulas se trataron con 10 |jg/ml de pumicina (de Sigma Co. Ltd.) durante dos semanas para producir un sistema celular estabilizado en el que cada 11p-HSD1 en humanos o en ratones se sobre-expresaba. Cuando las celulas se estaban manteniendo, se pusieron 5 jg/ml de puromicina en el medio y se usaron (RPMI (Gibco), 37 °C). Material de referencia: The EMBO Journal (2008) 27,642 - 653
(2) Medicion de la constante de inhibicion de la enzima
Las celulas obtenidas con 11b-HSD1 en un humano y en un raton sobre-expresandose se sub-cultivaron en una placa de 96 pocillos siendo un numero de celulas 3 x 104 celulas por pocillo y se estabilizaron durante 24 horas [RPMI (Gibco), a 37 °C, usandose en 5 dias despues de descongelar]. Despues de que un medio se diluyera con DMSO incluyendo 160 nM de cortisona (de Sigma Co. Ltd.) y un compuesto de ensayo a una concentracion diferente se pusiera en cada pocillo en una cantidad de 200 jl, el pocillo se cultivo en un cultivador celular a 37 °C durante 3 horas. 10 jl de la solucion cultivada se pusieron en una placa de 384 pocillos y la cantidad de cortisol conforme se generaba se media usando un kit de cortisol (de Cisbio International Co. Ltd., ensayo HTRF) de acuerdo con el metodo expuesto en el manual adjunto.
Como un grupo control, se pusieron 160 nM de cortisona y un 1 % de DMSO en un pocillo correspondiente. El valor de fondo se obtuvo a partir de un pocillo que incluia solamente 160 nM de cortisona y un 1 % de DMSO sin celulas igual que el grupo control. El calculo de un nivel de % de inhibicion se realizo siguiendo el manual adjunto.
Material de referencia: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Volumen 104, Publicaciones 3-5, mayo de 2007, paginas 123-129
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volumen 19, Publication 10, 15 de mayo de 2009, paginas 2674-2678
Igual que el metodo de analisis como se indica anteriormente, la eficiencia para inhibir la 11b-HSD1 se calculo como IC50 y los resultados se muestran en la Tabla 1:
[Tabla 1]
- La constante de inhibicion de la enzima 11 b HSD1 en humanos y ratones
- compuesto
- IC50 de 11 b-HSD1 humana (nM) IC50 de 11 b-HSD1 de raton (nM)
- Ejemplo 1
- + + + + + +
- Ejemplo 2
- + + + + +
- Ejemplo 3
- + + + +
- Ejemplo 4
- + + + + +
- Ejemplo 6
- + +
- Ejemplo 7
- + +
- Ejemplo 8
- + + +
- Ejemplo 12
- + +
- Ejemplo 13
- + + +
- Ejemplo 15
- + + + + +
- Ejemplo 16
- + +
- Ejemplo 17
- + +
- Ejemplo 18
- + + + + + +
- Ejemplo 19
- + + + + + +
- Ejemplo 21
- + + + + + +
- Ejemplo 22
- + + +
- Ejemplo 23
- + + + +
- Ejemplo 24
- + + + + +
- Ejemplo 25
- + + + + + +
- Ejemplo 26
- + + + + + +
- Ejemplo 27
- + + + + + +
- Ejemplo 28
- + + + + +
- Ejemplo 29
- + + + + +
- Ejemplo 30
- + + + + + +
- Ejemplo 31
- + + + + +
- Ejemplo 32
- + + + + +
- Ejemplo 33
- + + + + + +
- Ejemplo 34
- + + + + + +
- Ejemplo 35
- + + + + +
- Ejemplo 36
- + + + + + +
- Ejemplo 37
- + + + + +
- Ejemplo 38
- + + + + + +
- Ejemplo 39
- + + + + + +
- Ejemplo 40
- + + + + + +
- Ejemplo 41
- + + + + +
- Ejemplo 42
- + + + + + +
- Ejemplo 43
- + + + + + +
- Ejemplo 44
- + + + + + +
- Ejemplo 45
- + + + + +
- Ejemplo 46
- + + + + + +
- Ejemplo 47
- + + + + +
- Ejemplo 48
- + + + ND
- Ejemplo 49
- + + + + +
- Ejemplo 50
- + + + + +
- Ejemplo 51
- + + + + + +
- Ejemplo 52
- + + + + +
- Ejemplo 53
- + + + +
- Ejemplo 54
- + + + +
- Ejemplo 56
- + + + + +
- Ejemplo 57
- + + + + + +
- Ejemplo 58
- + + + + + +
- Ejemplo 59
- + + + + + +
- Ejemplo 60
- + + + + + +
- Ejemplo 61
- + + + + + +
- Ejemplo 62
- + + + + +
- Ejemplo 63
- + + +
- Ejemplo 64
- + + +
- Ejemplo 65
- + + + + +
- +++: IC50 <100 nM, ++: 100 nM < IC50 < 500 nM, +: 500 nM < IC50
3) ensayo ex vivo PD
El compuesto preparado se administro oralmente a un raton (C57B1/6, oriente de 8 semanas de edad,
5 aproximadamente 25 g, macho) y en una cantidad de tiempo adecuada (2 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas y 24
horas), el raton se sacrifico y se obtuvieron alrededor de 30 a 40 mg de los tejidos de la grasa abdominal y del higado. A 500 jl de un medio (RPMI, Gibco) que incluye 1 |jM de cortisona (de Sigma Co. Ltd.) y 400 |jM de NADPH (de Sigma Co. Ltd.) se anadio el tejido como se obtuvo (30-40 mg), que reacciono despues en un cultivador celular a 37 °C durante 3 horas. Despues de que se tomaran 50 jl de la solucion reaccionada y se diluyeran con medio 10 DMEM a una relacion de volumen 1/10, la cantidad de cortisol que estaba generandose se midio usando un kit de
cortisol (Assay designs Co. Ltd., kit ELISA) de acuerdo con el metodo expuesto en el manual adjunto. A partir de los
resultados que estaban midiendose, se obtuvo el grado de inhibicion por la conversion en comparacion con el grupo vehiculo (vehiculo: DMSO al 5 % + cremoforo al 5 % en dw, siendo la cantidad proporcional al peso corporal, es
dedr, la administracion se realizo al mismo volumen que el farmaco a introducirse).
Material de referencia: Publicado el 15 de agosto, 2005 // JEM vol. 202 n.° 4 517-527 The Rockefeller University Press
5 % de inhibicion = {(la cantidad de cortisol del grupo vehiculo - la cantidad del cortisol del grupo con el compuesto
que estaba administrandose)/(la cantidad de cortisol del grupo vehiculo)} x 100
10
De acuerdo con el metodo anteriormente analizado, la eficiencia para inhibir la 11b-HSD1 del compuesto de ensayo en el organo diana se calculo como valores de % de inhibicion, que se muestran en la Tabla 2 y la Tabla 3:
[Tabla 2]
- Valores de % de inhibicion de la enzima 11 b-HSD1 en la grasa y en el higado (10 mg/kg, 2 h)
- Compuesto
- % de inhibicion de 11 b-HSD1 en la grasa % de inhibicion de 11 b-HSD1 en el higado
- Ejemplo 1
- 91 % 85 %
- Ejemplo 2
- 84 % 68 %
- Ejemplo 18
- 58 % 62 %
- Ejemplo 19
- 51 % 50 %
- Ejemplo 64
- 51 % 61 %
[Tabla 3]
- Valores de % de inhibicion de la enzima 11 b-HSD1 en la grasa y en el higado (20 mg/kg, 6 h)
- Compuesto
- % de inhibicion de 11 b-HSD1 en la grasa % de inhibicion de 11 b-HSD1 en el higado
- Ejemplo 1
- 83 % 70 %
- Ejemplo 2
- 85 % 44 %
- Ejemplo 18
- 65 % 61 %
- Ejemplo 26
- 71 % 47 %
- Ejemplo 27
- 80 % 65 %
- Ejemplo 30
- 72 % 69 %
- Ejemplo 34
- 96 % 92 %
- Ejemplo 38
- 98 % 98 %
- Ejemplo 39
- 98 % 96 %
- Ejemplo 40
- 63 % 38 %
- Ejemplo 43
- 70 % 59 %
- Ejemplo 64
- 57 % 48 %
15
Claims (15)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la Formula Quimica I, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen1 en el que el anillo A es un grupo arilo o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en las Formulas Quimicas (II) a (VIII):imagen2 en las cuales X es O, S o N-Y,Y se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 y un grupo alquilo ciclico de C3 a C5,R1, que esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, se selecciona del grupo que consiste en H; un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5; un grupo alquilo ciclico de C3 a C5; O-R3; - N(R4)R5; y un grupo fenilo, grupo piridina, grupo furano, grupo tiazol, grupo tiofeno, grupo hidro-IH-isoquinolina y grupo isoxazol, estando de uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2,R2 se selecciona del grupo que consiste en H, un atomo halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, un grupo alquilo ciclico de C3 a C5, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, -O-R6 y -N(R7)R8;R3 se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, un grupo alquilo ciclico de C3 a C5, un -CH2-alquilo ciclico de C5 a C6, un -CH2-arilo de C6 a C10 y un -CH2-heteroarilo de C2 a C8 con al menos uno de O, N y S en el anillo aromatico;R4 y R5, que son iguales o diferentes el uno del otro, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, o R4 y R5 se unen para formar un anillo de 5-7 miembros, en donde el anillo de 5-7 miembros es uno no sustituido o tiene un grupo fenilo como un sustituyente;R6 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3; y R7 y R8, que son iguales o diferentes el uno del otro, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C3, o R7 y R8 se unen para formar un anillo de 5-7 miembros. - 2. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (II):
imagen3 en la que R1, segun esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, se selecciona del grupo que consiste en H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, -O-R3, N(R4)R5 y 3,4-dihidro-1H- isoquinolina;R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, -CH2-arilo de C6 a C10 o -CH2-heteroarilo de C2 a C8 que tiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en O, N y S en el anillo aromatico;R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 o R4 y R5 se unen para formar un anillo de 5-7 miembros, en donde el anillo de 5-7 miembros es uno no sustituido o tiene un grupo fenilo como un sustituyente.5101520253035 - 3. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (III):
imagen4 (HI)en la que R1, segun esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, es H u O-R3; yR3 es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C4, -CH2-arilo de C6 a C10 o un -CH2-alquilo dclico de C5 aC6. - 4. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (IV):
imagen5 en la que R1, segun esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, es H o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5. - 5. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (V):
imagen6 (V)en la que R1, segun esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, es H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 o -N(R4)R5;R4 y R5, que son iguales o diferentes el uno del otro, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5. - 6. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (VI):
imagen7 en la que R1, segun esta unido a uno cualquiera de los atomos de carbono del anillo A, es H o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5. - 7. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (VII):5101520253035404550
imagen8 en la que X es O, S o N-Y;Y es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5;R1, segun esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, es H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, un grupo fenilo estando de uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2 o un grupo tiofeno;R2 es H, un atomo halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1 a C3. - 8. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo A es un grupo heteroarilo de Formula Quimica (VIII):--CjJi..■■■X N 0(VIII)en la que R1, segun esta unido a uno cualquiera de los carbonos aromaticos del anillo A, puede ser H, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5, un fenilo, estando uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2, un furano o un grupo tiofeno, un grupo tiazol, estando uno a tres atomos de hidrogeno sustituidos con R2 o un grupo hidroxilo; y R2 es H, un atomo halogeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C5 o un grupo alcoxi de Cl a C3.
- 9. El compuesto, su racemato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el derivado de 5-carbamoil adamantan-2-il amida se selecciona del grupo que consiste en:N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-fenilfuran-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-nitrofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-metilfenil)furan-2-carboxamida,5-t-butil-N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-metilfenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metilfenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(furan-3-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(tiofen-3-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-1,2-oxazol-3-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metilpiridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-8-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-hidroxiquinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-tiofen-2-il-tiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)tiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-4-metiltiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-metiltiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-metoxifenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,4-difluorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)furan-2-carboxamida,510152025303540455055N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,4-diclorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3,5-diclorofenil)furan-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metil-5-fenilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)-1-metilpirrol-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-feniltiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(4-clorofenil)tiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-clorofenil)tiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-5-(2-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metoxipiridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-propoxipiridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-fenilmetoxipiridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-[(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)metoxi]piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-propoxiquinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-metoxiquinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-etoxiquinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-propan-2-iloxiquinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-bencilmetoxiquinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-(2-metilpropoxi)quinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-8-(ciclohexilmetoxi)quinolin-2-carboxamida,8-butan-2-iloxi-N-(5-carbamoil-2-adamantil)quinolin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dietilamino)piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(propilamino)piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)6-(4-fenilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-metil-1-oxidopiridin-1-io-2-carboxamida,N-(5-carbamoil-2-adamantil)-1-oxidoquinolin-1-io-2-carboxamida yN-(5-carbamoil-2-adamantil)-6-(dimetilamino)-1-oxidopiridin-1-io-2-carboxamida
- 10. Una composition farmaceutica, que comprende como un principio activo el compuesto, su racemato o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 a la reivindicacion 9.
- 11. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde comprende adicionalmente un adyuvante, un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
- 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la composicion se usa para el tratamiento o la prevention de una enfermedad provocada por la modulation anormal de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para inhibir la actividad de la 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
- 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la enfermedad provocada por la modulacion anormal de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 es diabetes, artritis, obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, sindrome metabolico, hipertension, hiperlipidemia o ateroesclerosis.
- 14. El compuesto, su racemato o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de lareivindicacion 1 a la reivindicacion 9 para su uso en la inhibition de la actividad de la 11p-hidroxiesteroidedeshidrogenasa tipo 1 o en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad provocada por la modulacion anormalde la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 como un principio activo.
- 15. El compuesto, su racemato o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con lareivindicacion 14, en donde la enfermedad provocada por la modulacion anormal de la 11p-hidroxiesteroidedeshidrogenasa tipo 1 es diabetes, artritis, obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, sindrome metabolico, hipertension, hiperlipidemia o ateroesclerosis.
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