ES2652185T3 - Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de producción del mismo, y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo - Google Patents

Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de producción del mismo, y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo Download PDF

Info

Publication number
ES2652185T3
ES2652185T3 ES13806654.3T ES13806654T ES2652185T3 ES 2652185 T3 ES2652185 T3 ES 2652185T3 ES 13806654 T ES13806654 T ES 13806654T ES 2652185 T3 ES2652185 T3 ES 2652185T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
adamantane
compound
followed
carboxylic acid
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13806654.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Cheol Kyu Han
Jin Auh
Nam Song Choi
Chang Kyun Han
Tae-Jeong Kim
Kamsa PAE
Young June Shin
Dong-Oh Han
Soon Kil Ahn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incheon National University INU
Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
Bamichem Co Ltd
Original Assignee
Incheon National University INU
Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd
Bamichem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incheon National University INU, Ahn Gook Pharmaceutical Co Ltd, Bamichem Co Ltd filed Critical Incheon National University INU
Application granted granted Critical
Publication of ES2652185T3 publication Critical patent/ES2652185T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos: (3) amida de ácido E-4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1- carboxílico; (22) amida de ácido E-4-[1-((2-fluoro-N-metil-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxílico; (71) amida de ácido E-4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]-adamantano-1-carboxílico; (84) amida de ácido E-4-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]adamantano-1-carboxílico; (113) E-[3-((5-carbamoiladamantan-2-il)carbamoil)fenil]-2-fluoro-3-cloro-bencenosulfonilamida de sodio; y (119) amida de ácido E-4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzamido]-adamantano-1-carboxílico.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo de produccion del mismo, y composicion farmaceutica que contiene el mismo como principio activo
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para inhibir la actividad enzimatica de 11p-HSD1, un metodo de preparacion del mismo, y una composicion farmaceutica que comprende el mismo como principio activo.
2. Descripcion de la tecnica relacionada
El smdrome metabolico es una enfermedad en aumento particularmente en pa^ses avanzados, en Asia, y en pafses en desarrollo. Esta enfermedad se caracteriza por obesidad, diabetes de tipo II, hiperlipidemia, hipertension, arteriosclerosis, enfermedad cardfaca coronaria e insuficiencia renal cronica (C. T. Montague et al. (2000), Diabetes, 49,883-888).
El glucocorticoide (cortisol en ser humano y corticosterona en rata y raton) que se une al receptor de glucocorticoide es una hormona esteroidea encontrada en casi cualquier vertebrado (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347).
Esta hormona regula las expresiones de las enzimas hepaticas implicadas en la gluconeogenesis para liberar glicerol de adipocitos y aminoacido de musculo, produciendo el aumento del suplemento de sustratos. Tambien se ha informado que el glucocorticoide desempena una funcion importante en la diferenciacion de precursores de adipocitos en adipocitos maduros que pueden almacenar triglicerido (Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). Esto implica que el glucocorticoide inducido por "estres" esta profundamente implicado en la enfermedad producida por obesidad abdominal, que es un factor de riesgo importante que causa diabetes de tipo II, hipertension y enfermedad de las arterias coronarias (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
Se confirmo experimentalmente que la actividad de glucocorticoide podna ser controlada al nivel de tejido no solo por la secrecion de cortisol, sino tambien por la interconversion intracelular entre cortisol activo y cortisol inactivo mediada por 11p-HSD1 (11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1) y 11p-HSD2 (11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453).
El glucocorticoide y 11p-HSD1 son conocidos como factores importantes para la diferenciacion de adipocitos. El nivel de ARNm de 11p-HSD1 es elevado en el tejido adiposo visceral de un paciente con obesidad, en comparacion con aquel en el tejido subcutaneo. La expresion en exceso de 11p-HSD1 en el tejido adiposo de un raton transgenico esta relacionada con la regulacion por incremento de la corticosterona en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes de tipo II, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). Asf, puede decirse que 11p-HSD1 participa principalmente en la obesidad visceral y el smdrome metabolico.
En este momento, la 11p-HSD1 convierte el glucocorticoide inactivo en la forma activa, sugiriendo que desempena una funcion importante en la activacion del receptor de glucocorticoide en tejidos diana y en regular las concentraciones de glucocorticoide allf.
Se ha confirmado que el mecanismo anterior puede ser favorablemente usado para el tratamiento de diabetes y obesidad. Particularmente, se confirmo el efecto del tratamiento cuando se uso el agente antiulceroso carbenoxolona que puede inhibir tanto 11 p-HSD1 como 11p-HSD2 para el tratamiento. Este tratamiento aumento la sensibilidad a la insulina, y la 11p-HSD1 suprimida redujo el nivel de cortisol intracelular, sugiriendo que podna controlarse el efecto de la insulina (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). La inhibicion de 11p-HSD1 en el raton inactivado en 11p-HSD1 debilito la actividad de la enzima de gluconeogenesis para inducir glucocorticoide y redujo el nivel de glucosa en plasma que responde al estres u obesidad (Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26):14924-14929), que indica que la inhibicion de 11p-HSD1 fue eficaz en reducir la glucosa en plasma y la glucosa hepatica en diabetes de tipo II. La inhibicion de 11p-HSD1 no solo reduce los smtomas tfpicos relacionados con la diabetes, sino que tampoco conlleva ningun efecto secundario significativo.
En el transcurso del estudio usando el inhibidor no espedfico carbenoxolona, sin embargo, se observo un efecto secundario tal como aumento de la tension arterial cuando se inhibio 11p-HSD2. Asf, es necesario desarrollar un inhibidor que tenga selectividad por 11p-HSD1.
El desarrollo osteologico y la funcion osea tambien estan regulados por glucocorticoide. 11p-HSD1 existe en osteoclastos y osteoblastos humanos. Cuando un voluntario sano se trato con carbenoxolona, el marcador de formacion de hueso no mostro cambios, pero se redujo el marcador de resorcion osea (Cooper MS et al 2000; Bone
5
10
15
20
25
30
35
40
27, 375-381). La inhibicion de la actividad de 11p-HSD1 en hueso puede usarse como un mecanismo protector en el tratamiento de osteoporosis.
Ademas, el glucocorticoide tambien participa en enfermedad ocular como glaucoma. Se sabe que 11p-HSD1 afecta la tension intraocular en el ser humano, y asf se espera que la inhibicion de 11 p-HSD1 alivie el aumento de tension intraocular en relacion con el glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Ophthalmology & Visual Science 42, 20372042).
Los documentos US 2009/176783 A1 y US 2009/192141 A1 desvelan inhibidores de la enzima 11-beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y su uso en el tratamiento de diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, smdrome metabolico, trastornos del sistema nervioso central, y enfermedades y afecciones que estan relacionadas con el exceso de glucocorticoides.
En el transcurso del estudio para preparar compuestos que pueden inhibir selectivamente 11p-HSD1, los presentes inventores tuvieron exito en sintetizar compuestos novedosos que mostraron excelente actividad para inhibir 11p- HSD1 y para tener efecto reductor de glucosa en plasma dependiente de la dosis, que se confirmo por estudio en animales in vivo. Los presentes inventores completaron la presente invencion confirmando que los compuestos novedosos sintetizados por los inventores podnan ser eficientemente usados en el tratamiento de las siguientes enfermedades o afecciones; diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, smdrome metabolico, y otras enfermedades mediadas por la excesiva actividad de glucocorticoide.
SUMARIO DE LA INVENCION
Es un objeto de la presente invencion proporcionar un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene actividad para inhibir la enzima 11p-HSD1.
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar un metodo de preparacion de dicho compuesto.
Tambien es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Para lograr los objetivos anteriores, la presente invencion proporciona:
[1] Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto esta seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(3) amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1- carboxflico;
(22) amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-N-metil-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxflico;
(71) amida de acido E-4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]-adamantano-1- carboxflico;
(84) amida de acido E-4-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]adamantano-1- carboxflico;
(113) E-[3-((5-carbamoiladamantan-2-il)carbamoil)fenil]-2-fluoro-3-cloro-bencenosulfonilamida de sodio; y (119) amida de acido E-4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzamido]-adamantano-1-carboxflico;
[2] Un metodo de preparacion del compuesto de [1] que contiene la etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la formula 2 con el compuesto representado por la formula 3 en presencia de un disolvente organico para preparar el compuesto de formula 1:
imagen1
(en la que
X es sulfonilo,
5
10
15
20
25
30
35
R1 es
imagen2
R2 es -H, R3 es
imagen3
R4 es -H, -CH3 o -Na, A es
imagen4
[3] Una composicion farmaceutica para la prevencion o el tratamiento de enfermedad que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo, como se presento en [1] anteriormente, en la que la enfermedad es diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos o smdrome metabolico.
EFECTO VENTAJOSO
Como se explico anteriormente en este documento, los compuestos de la presente invencion pueden ser eficientemente usados como agente terapeutico para el tratamiento de la enfermedad o afeccion mediada por la activacion en exceso de 11p-HSD1, tal como diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, smdrome metabolico, y otras enfermedades mediadas por la excesiva actividad de glucocorticoide, inhibiendo selectivamente la actividad de 11p-HSD1 (11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1).
DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
En lo sucesivo, la presente invencion se describe en detalle.
La presente invencion proporciona un compuesto que tiene actividad para inhibir la enzima 11p-HSD1 o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que el compuesto de la presente invencion esta seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(3) amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1- carboxflico;
(22) amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-N-metil-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxflico;
(71) amida de acido E-4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]-adamantano-1-carboxflico;
(84) amida de acido E-4-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]adamantano-1-carboxflico;
(113) E-[3-((5-carbamoiladamantan-2-il)carbamoil)fenil]-2-fluoro-3-cloro-bencenosulfonilamida de sodio; y
(119) amida de acido E-4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfonilamino)-benzamido]-adamantano-1-carboxflico.
El compuesto de la presente invencion puede usarse como una forma de una sal farmaceuticamente aceptable, en la que la sal es preferentemente sal de adicion de acido formada por acidos libres farmaceuticamente aceptables. En el presente documento, la sal farmaceuticamente aceptable indica cualquier sal de adicion organica o inorganica del compuesto de base que es relativamente no toxica para un paciente y tiene actividad no perjudicial cuyo efecto secundario no puede reducir cualquier efecto positivo de dicho compuesto de base. La sal de adicion de acido en el presente documento puede obtenerse de acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido bromico, acido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
nftrico, acido sulfurico, acido perclorico y acido fosforico; o acidos organicos tales como acido cftrico, acido acetico, acido lactico, acido maleico, acido fumarico, acido gluconico, acido metanosulfonico, acido gluconico, acido succmico, acido tartarico, acido galacturonico, acido embonico, acido glutamico, acido aspartico, acido oxalico, acido (D) o (L)-malico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido salidlico, acido dtrico, acido benzoico y acido malonico. La sal en el presente documento incluye sal de metal alcalino (sal de sodio, sal de potasio) y sal de metal alcalinoterreo (sal de calcio, sal de magnesio). Por ejemplo, la sal de adicion de acido se ejemplifica por sal de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, etilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, metilato, metilsulfato, naftalato, 2-naftilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y de cinc. Entre ellas, se prefiere clorhidrato o trifluoroacetato.
El compuesto de la presente invencion no solo incluye las sales farmaceuticamente aceptables, sino que tambien incluye cualquier sal, isomeros, hidrato y solvato posible construidos a partir del mismo por el metodo convencional.
La sal de adicion de acido en la presente invencion puede prepararse por el metodo convencional conocido para aquellos en la materia. Por ejemplo, el compuesto de la presente invencion se disuelve en un disolvente organico miscible en agua tal como acetona, metanol, etanol o acetonitrilo, al que se anade en exceso acido organico o disolucion acuosa de acido de acido inorganico para inducir la precipitacion o cristalizacion. Entonces, el disolvente o el exceso de acido se evapora de la mezcla, seguido de secado de la mezcla dando la sal de adicion o filtrado por aspiracion de la sal precipitada dando el mismo.
Algunos compuestos de la presente invencion contienen centro quiral o centro isomerico geometrico (isomeros E y Z). Se entiende que la presente invencion incluye todos los isomeros opticos, diaestereomeros e isomeros geometricos que tienen actividad para inhibir 11 p-HSD1.
La presente invencion tambien proporciona un metodo de preparacion del compuesto segun [1] anterior, que contiene la etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la formula 2 con el compuesto representado por la formula 3 en presencia de un disolvente organico para preparar el compuesto de formula 1, como se representa en la siguiente formula de reaccion 1.
[Formula de reaccion 1]
R2
. I
^Nn 4
R' > Y R3
R4 O
1
Los compuestos de formula 2 y formula 3 pueden ser los compuestos comerciales en el mercado o pueden ser sintetizados por aquellos de conocimiento en la materia, considerando los sustituyentes en ellos.
Particularmente, el compuesto de la presente invencion puede ser facilmente preparado haciendo reaccionar el compuesto de derivado de amina representado por la formula 3 con el derivado de haluro de sulfonilo representado por la formula 2 en presencia de un disolvente organico general como diclorometano con la adicion de una cantidad apropiada de diisopropiletilamina. En este momento, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion pueden variar con la reactividad qmmica del derivado de haluro de sulfonilo representado por la formula 2, pero se prefiere la reaccion durante 1 - 24 horas a temperatura ambiente, pero no siempre se limita a esto.
Despues de prepararse el compuesto de formula 1 por el metodo descrito anteriormente, se confirmo la estructura molecular del compuesto por espectroscopfa infrarroja (IR), espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN), espectrometria de masas (masa), cromatograffa de lfquidos, cristalograffa de rayos X, polarimetria y la comparacion de los datos estimados y los datos analizados en el compuesto representativo.
Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para la prevencion o el tratamiento de enfermedades producidas por la activacion en exceso de la enzima 11p-HSD1 que comprende el compuesto de la invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
imagen5
En la formula de reaccion 1,
R1 - R4, X y A son como se definen en [2] anteriormente.
Se confirmo que el compuesto de la invencion tema excelente actividad inhibitoria de 11p-HSD1. Precisamente, la CI 50 del compuesto, que era la concentracion del compuesto para inhibir la actividad de 11p-HSD1 el 50 %, era 0,02 -6,2 nM.
Por tanto, como el compuesto de la presente invencion tiene excelente actividad inhibitoria de 11p-HSD1, puede ser 5 eficientemente usado para la prevencion o el tratamiento de enfermedades mediadas por 11p-HSD1 anormalmente activada, tal como diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, smdrome metabolico, y otras enfermedades mediadas por la excesiva actividad de glucocorticoide.
La composicion farmaceutica de la presente invencion que comprende el compuesto de la invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo puede administrarse por via oral o por via parenteral y 10 usarse en formas generales de formulacion farmaceutica, pero no siempre se limita a esto.
Las formulaciones para administracion por via oral se ejemplifican por comprimidos, pfldoras, capsulas duras/blandas, disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, granulos y elixires. Estas formulaciones pueden incluir diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, sflice, talco, estearato y su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol), ademas del principio activo. Los 15 comprimidos puede incluir aglutinantes tales como silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, y si fuera necesario, agentes disgregantes tales como almidon, agarosa, acido algmico o su sal de sodio o mezclas azeotropicas y/o absorbentes, agentes colorantes, aromas y edulcorantes pueden ser adicionalmente incluidos en ellas.
La dosificacion eficaz del compuesto de la presente invencion puede determinarse segun la edad, peso, sexo, 20 metodo de administracion, condicion de salud y gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, la dosis para un adulto de 70 kg de peso corporal es 0,1 - 1.000 mg/dfa y preferentemente 1 - 500 mg/dfa. Esta administracion puede realizarse una vez al dfa - varias veces al dfa segun la decision de un medico o un farmaceutico.
Realizaciones practicas de la presente invencion se muestran en los siguientes ejemplos.
Ejemplo de preparacion 1: Preparacion de clorhidrato de acido 1-(aminometil)-ciclopropilacetico
25
Se disolvieron 200 mg (1,75 mmoles) de acido 1-ciano-1-ciclopropilacetico en 10 ml de metanol, a la que se anadieron 40 mg (20 % en peso) de oxido de platino. Se cargaron 0,3 ml de disolucion concentrada de acido clorhudrico a la misma, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas en corriente de hidrogeno. Tras completarse la reaccion, la mezcla se filtro para eliminar el oxido de platino. El disolvente se evaporo a presion 30 reducida dando 256 mg de clorhidrato de acido 1-(aminometil)-ciclopropilacetico (rendimiento: 97 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 3,13 (s, 2H), 1,36-1,38 (m, 2H), 1,16-1,18 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 2: Preparacion de clorhidrato de ester metilico de acido 1-(aminometil)-ciclopropilcarboxilico
imagen6
o
Se disolvieron 273 mg (1,8 mmoles) del clorhidrato de acido 1-(aminometil)-ciclopropilacetico preparado en el 35 Ejemplo de preparacion 1 en 6 ml de metanol, al que se anadieron 0,26 ml (3,6 mmoles) de cloruro de tionilo, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reaccion, el disolvente se evaporo a presion reducida dando 291 mg de clorhidrato de ester metilico de acido 1-(aminometil)- ciclopropilcarboxflico (rendimiento: 98 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 3,60 (s, 3H), 3,06 (s, 2H), 1,28-1,31 (m, 2H), 0,97-0,99 (m, 2H)
40 Ejemplo de preparacion 3: Preparacion de ester metilico de acido 1-r(2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil1- ciclopropilcarboxilico
imagen7
imagen8
Se disolvieron 150 (0,91 mmoles) mg del clorhidrato del ester metilico de acido 1-(aminometil)-cidopropilcarboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 2 en 3 ml de cloruro de metileno, al que se anadieron 0,25 ml de TEA, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 194 mg (1,0 mmol) de cloruro de 2- fluorosulfonilo al reactante, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de evaporacion a 5 presion reducida para eliminar el disolvente de reaccion. El residuo se disolvio en 5 ml de agua, seguido de extraccion con 310 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 215 mg de ester metilico de acido 1-[(2-fluoro- bencenosulfonilamino)metil]-ciclopropilcarboxflico (rendimiento: 83 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,86-7,92 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H), 5,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,6410 3,72 (m, 3H), 3,14-3,21 (m, 2H), 1,17-1,21 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 4: Preparacion de acido 1-[(2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil1-ciclopropilcarboxilico
imagen9
Se disolvieron 215 mg (0,75 mmoles) del ester metilico de acido 1-[(2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil]- ciclopropilcarboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 3 en 7,5 ml del disolvente mixto de agua destilada y
15 THF (1:2), al que se anadieron 94 mg (2,25 mmoles) de hidroxido de litio monohidratado, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completarse la reaccion, el disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida y el residuo se acidifico con HCl 1 N para tener pH 3, seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 200 mg de acido 1-[(2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil]-ciclopropilcarboxflico (rendimiento: 98 %).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,85-7,90 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 6,98-7,31 (m, 2H), 5,90 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,153,17 (m, 2H), 1,29-1,32 (m, 2H), 0,93-0,97 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 5: Preparacion de acido 1-[(t-butoxicarbonilamino)metil1ciclopropilacetico
imagen10
Se disolvieron 256 mg (1,69 mmoles) del clorhidrato de acido 1-(aminometil)-ciclopropilacetico preparado en el 25 Ejemplo de preparacion 1 en 3 ml de cloruro de metileno, al que se anadieron 0,26 ml (1,86 mmoles) de TEA, seguido de agitacion durante 10 minutos. Se elimino el cloruro de metileno mediante evaporacion a presion reducida. El reactante se disolvio en 2 ml de NaOH 1,0 N y 6 ml de 1,4-dioxano, y entonces se anadieron 443 mg (2,0 mmoles) de Boc2O a la misma. Despues de agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas, se elimino el 1,4-dioxano mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se acidifico con HCl 1 N para tener pH 3, 30 seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 345 mg de acido 1-[(t-butoxicarbonilamino)metil]ciclopropilacetico (rendimiento: 95 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 1,51 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,13-1,16 (m, 2H), 0,89-0,91 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 6: Preparacion de ester metilico de acido 4-oxo-adamantano-1-carboxilico
35
Se calento disolucion al 30 % de acido sulfurico fumante a 60 °C, a la que se anadio lentamente 1 g (6,02 mmoles) de 5-hidroxi-2-adamantanona disuelta en 6 ml de acido formico al 99 % durante 1 hora. Despues de anadir lentamente 6 ml de acido formico al 99 % durante 1 hora, la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. La disolucion de reaccion se anadio lentamente a 50 ml de metanol enfriado a 0 °C, seguido de agitacion a temperatura ambiente 40 durante 2 horas. Entonces, la disolucion de reaccion se evaporo a presion reducida. Se anadieron 15 g de hielo y 50 ml de cloruro de metileno a la misma, seguido de extraccion con cloruro de metileno dos veces. Despues de lavar con salmuera, el extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 1,09 g de ester metilico de acido 4-oxo-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 87 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,69 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,98-2,24 (m, 11H)
imagen11
imagen12
Se disolvieron 1,09 g (5,234 mmoles) del ester metilico de acido 4-oxo-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 6 y 0,5 g de tamices moleculares de 4 A en 9,3 ml de amoniaco metanolico (7 N). La mezcla 5 se agito a temperatura ambiente durante la noche, seguido de enfriamiento a 0 °C. Se anadio lentamente NaBH4 a la misma, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales flotantes generados en ella se eliminaron filtrando. El disolvente se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 100 ml de cloruro de metileno, seguido de acidacion con 10 % de acido cftrico. Entonces, el reactante se neutralizo con disolucion de NaHCO3, seguido de lavado con salmuera. El reactante se extrajo dos veces con cloruro de 10 metileno. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 800 mg de ester metilico de acido 4-amino-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 73 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 3. 67 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 1,48-2,02 (m, 13H)
Ejemplo de preparacion 8: Preparacion de r(1-(adamantan-2-ilcarbamoil)ciclopropil)metil1carbamato de t-butilo
imagen13
15 Se disolvieron 33 mg (0,15 mmoles) del acido 1-[(t-butoxicarbonilamino)metil]ciclopropilacetico preparado en el Ejemplo de preparacion 5 y 32 mg (0,17 mmoles) de clorhidrato de 2-admantanoamina en 1,5 ml de cloruro de metileno, al que se anadieron 44 mg (0,17 mmoles) de BOP-Cl. Tambien se anadieron 0,04 ml (0,31 mmoles) de TEA a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 5 ml de agua, seguido de extraccion 20 con 310 ml de cloruro de metileno. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 34 mg de [(1-(adamantan-2-
ilcarbamoil)ciclopropil)metil]carbamato de t-butilo (rendimiento: 64 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,02 (s a, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,49-2,05 (m, 14 H), 1,44 (s, 9H), 1,23-1,26 (m, 2H). 0,60-0,66 (m, 2H)
25 Ejemplo de preparacion 9: Preparacion de ester metilico de acido 4-[1-(t-butoxicarbonilamino)metil- ciclopropanocarboxamido1-adamantano-1-carboxilico
imagen14
Se disolvieron 391 mg (1,82 mmoles) del acido 1-[(t-butoxicarbonilamino)metil]ciclopropilacetico preparado en el Ejemplo de preparacion 5 y 492 mg (2,00 mmoles) del ester metilico de acido 4-amino-adamantano-1-carboxflico 30 preparado en el Ejemplo de preparacion 7 en 6,0 ml de cloruro de metileno, al que se anadieron 525 mg (2,00 mmoles) de BOP-Cl. Tambien se anadieron 0,5 ml (3,64 mmoles) de TEA a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 10 ml de agua, seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en 35 columna dando 400 mg de ester metilico de acido 4-[1-(t-butoxicarbonilamino)metil-ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 54 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,16 (s a, 1H), 4,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 2H), 1,54 (s, J = 12,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25-1,28 (m, 2H). 0,63-0,65 (m, 2H)
O
Se disolvieron 4,0 g (9,8 mmoles) del ester metilico de acido 4-[1-(t-butoxicarbonilamino)metil-
5 ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 9 en 33 ml de acetato de etilo, al que se anadieron 25 ml de disolucion de HCl 4 M-1,4-dioxano. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras completarse la reaccion, el disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 50 ml de acetato de etileno y se filtro el compuesto solido precipitado. Como resultado, se obtuvieron 3,2 g de clorhidrato de ester metilico de acido 4-[1- 10 (aminometil)ciclopropanilcarboxamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 92 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 3,90 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,90-2,05 (m, 11H), 1,55 (s, J= 12,4 Hz, 2H), 1,35-1,38 (s, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 11: Preparacion de ester metilico de acido 4-[1-((2-fluoro-
bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxilico
15
Se disolvio 1,0 g (3,2 mmoles) del clorhidrato de ester metilico de acido 4-[1-(aminometil)ciclopropanilcarboxamido]- adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 10 en 10 ml de cloruro de metileno, al que se anadieron 0,8 ml de TEA, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 624 mg (3,2 mmoles) de cloruro de 2-fluorosulfonilo a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente 20 durante 6 horas. El disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 20 ml de agua, seguido de extraccion con 350 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 1,5 g de ester metilico de acido 4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 99 %).
25 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,90 (dt, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,64(m, 1H), 7,32 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-2,05 (m, 11H), 1,47 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,21-1,23 (m, 2H), 0,67-0,70 (m, 2H)
Ejemplo______de______preparacion______12______Preparacion______de______acido______4-[1-((2-fluoro-
bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxilico
30
Se disolvieron 1,5 g (3,23 mmoles) del ester metilico de acido 4-[1-((2-fluoro- bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 11 en 20 ml de disolucion mixta de THF/etanol (1:1), a la que se anadieron 8,0 ml de disolucion 2 N de NaOH, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se acidifico con HCl 1 N, seguido 35 de extraccion con acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 1,44 g de acido 4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 99 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 7,89 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 4,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,16 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,98-2,03 (m, 7H), 1,94 (s, 2H), 1,60 (d, J = 13,2 40 Hz, 2H), 1,13-1,16 (m, 2H), 0,69-0,72 (m, 2H)
imagen15
imagen16
imagen17
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 3: Preparacion de amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamidol- adamantano-1-carboxilico
imagen18
Se disolvieron 1,44 g (3,20 mmoles) del acido 4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 12 en 107 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 533 mg (3,84 mmoles) de HOBt y 736 mg (3,84 mmoles) de EDCI. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se anadieron 107 ml de amoniaco al 35 % a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Tras completarse la reaccion, la extraccion se realizo con cloruro de metileno. Despues de lavar con salmuera, el extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de cromatograffa en columna dando 1,09 g de amida de E-4-[1-((2-fluoro-
bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 76 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,88-7,92 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,61 (s a, 1H), 5,45 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,33 (s a, 1H), 4,06 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-2,09 (m, 11H), 1,63 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,22-1,24 (m, 2H), 0,67-0,69 (m, 2H)
El compuesto del Ejemplo 22 se preparo por el metodo de preparacion descrito en el Ejemplo 3.
[Tabla 1]
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura Datos de RMN
22
Amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-A/-metil- bencenosulfonilamino )metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carboxflico 0 1 V H X o'' '0 J 0 RMN 'H (400 MHz, CDCl3) d 7,86-7,90 (m, 1H), 7,617,66 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 6,05 (s a, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,90 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,90-2,12 (m, 11H), 1,61 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,36-1,38 (m, 2H), 0,57-0,60 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 13: Preparacion de clorhidrato de acido 1-aminociclopropilacetico
CIHH?N
O
Despues de reducir la presion en el recipiente de reaccion, el recipiente se lleno con gas nitrogeno, al que se cargaron 6,8 ml de NH3 7 N en MeOH. Se disolvio 1,0 g (6,30 mmoles) de dimetilciclopropano-1,1-dicarboxilato en 63 ml de MeOH, que tambien se cargo en el recipiente de reaccion. Si todavfa quedaba material de partida, el gas NH3 podna proporcionar burbujeo durante 15 minutos. Tras completarse la reaccion, el disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida y el compuesto solido precipitado se filtro y se lavo con metanol a 0 °C, seguido de secado a vado. El producto de reaccion obtenido se disolvio en 5 ml de 7,4 % de NaOH/H2O, seguido de agitacion a 40 °C durante 20 minutos. Entonces, la temperatura se redujo hasta temperatura ambiente (Reactante A). Se agitaron 7 ml de 12,3 % de NaOCl y 2 ml de 30 % de NaOH/H2O juntos a temperatura ambiente durante 1 hora (Reactante B). Estos reactantes A y B se mezclaron y se agitaron a 80 °C durante 4 minutos. Despues de reducir la temperatura de la misma, se anadieron 4 ml de acido clorhfdrico lentamente a la misma cuidadosamente para no aumentar la temperatura por encima de 60 °C. El disolvente se elimino mediante evaporacion a presion reducida y el reactante se disolvio en etanol. Se filtro el compuesto solido precipitado. La disolucion restante se evaporo a presion reducida y entonces se disolvio en acetona caliente. El compuesto solido generado se filtro y se seco dando 0,5 g de clorhidrato de acido 1-aminociclopropilacetico (rendimiento: 58 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 1,40-1,43 (m, 2H), 1,22-1,25 (m, 2H)
imagen19
imagen20
Se disolvieron 4,18 g (30,37 mmoles) del clorhidrato de acido 1-aminociclopropilacetico preparado en el Ejemplo de preparacion 13 en 61 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 4,7 ml (33,40 mmoles) de TEA. La mezcla se 5 agito durante 10 minutos y entonces se evaporo el cloruro de metileno a presion reducida. El reactante se disolvio en 36,5 ml de disolucion 1 N de NaOH y 101 ml de 1,4-dioxano, a la que se anadieron 8,4 ml (36,44 mmoles) de Boc2O. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se evaporo el 1,4-dioxano a presion reducida. El residuo se acidifico con HCl 1 N para tener pH 3, seguido de extraccion con 3100 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 10 3,59 g de acido 1-(t-butoxicarbonilamino)ciclopropilacetico (rendimiento: 59 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 1,51 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,44 (s, 4H)
Ejemplo de preparacion 15: Preparacion de ester metilico de acido 4-[1-(t-butoxicarbonilamino)- ciclopropanocarboxamidol-adamantano-1-carboxilico
imagen21
15 Se disolvieron 3,59 g (17,85 mmoles) del acido 1-(t-butoxicarbonilamino)ciclopropilacetico preparado en el Ejemplo de preparacion 14 y 4,83 g (19,64 mmoles) del ester metilico de acido 4-amino-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 7 en 60 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 5,15 g (19,64 mmoles) de BOP-Cl. Tambien se anadieron 4,98 ml (35,70 mmoles) de TEA a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporo el cloruro de metileno a presion reducida. El residuo se disolvio en 50 ml de 20 agua, seguido de extraccion con 3100 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 4,95 g de ester metilico de acido 4-[1- (t-butoxicarbonilamino)-ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 71 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,27 (s a, 1H), 5,10 (s a, 1H), 4,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,90-2,05 (m, 9H), 1,80 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,53-1,56 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). 0,98-1,01 (m, 2H)
25 Ejemplo de preparacion 16: Preparacion de clorhidrato de ester metilico de acido 4-(1- aminociclopropanilcarboxamido)-adamantano-1-carboxilico
imagen22
Se disolvieron 4,95 g (14,42 mmoles) del ester metilico de acido 4-[1-(t-butoxicarbonilamino)- ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 15 en 48 ml de
30 acetato de etilo, a la que se anadieron 36 ml de HCl 4 M-1,4-dioxano, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 6 horas. Tras completarse la reaccion, el disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 50 ml de acetato de etileno y se filtro el compuesto solido precipitado. Como resultado, se obtuvieron 4,1 g de clorhidrato de ester metilico de acido 4-(1-aminociclopropanilcarboxamido)- adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 86 %).
35 RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 3,79 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,86-1,95 (m, 7H), 1,71 (d, J= 13,6 Hz, 2H), 1,401,46 (m, 4H), 1,30-1,33 (m, 2H)
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de preparacion 17: Preparacion de ester metilico de acido 4-[1-(3-cloro-
bencenosulfonilamino)ciclopropanocarboxamido1-adamantano-1-carboxilico
imagen23
Se disolvieron 200 mg (0,61 mmoles) del clorhidrato de ester metilico de acido 4-(1-aminociclopropanilcarboxamido)- adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 16 en 2 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 0,17 ml de TEA, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 142 mg (0,67 mmoles) de cloruro de 2-clorosulfonilo al reactante, que entonces se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 10 ml de agua, seguido de extraccion con 330 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 108 g de ester metilico de acido 4-[1-(3-cloro-bencenosulfonilamino)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 38 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,85 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,89-2,05 (m, 10H),
1,64 (s, 1H), 1,59 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,44-1,48 (m, 2H), 0,82-0,85 (m, 2H)
Ejemplo de preparacion 18: Preparacion de acido 4-[1-(3-cloro-bencenosulfonilamino)ciclopropanocarboxamido1- adamantano-1-carboxilico
imagen24
Se disolvieron 100 mg (0,21 mmoles) del ester metilico de acido 4-[1-(3-cloro-
bencenosulfonilamino)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 17 en 1,5 ml de disolucion mixta de THF/etanol, a la que se anadieron 1,5 ml de disolucion 2 N de NaOH, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se acidifico con HCl 1 N, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 96 mg de acido 4-[1-(3-cloro-bencenosulfonilamino)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 98 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,98 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,75-2,01 (m, 11H), 1,47 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,16-1,19 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 11H)
Ejemplo de preparacion 19: Preparacion de acido 3-azido-2,2-dimetilpropanoico
imagen25
Se disolvio 1 g (7,32 mmoles) de acido 3-cloro-2,2-dimetilpropanoico en 15,0 ml de agua, a la que se anadieron 4,8 g (73,22 mmoles) de NaN3, seguido de agitacion durante 18 horas con reflujo a alta temperatura. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl conc. para tener pH 3, seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 1 g de acido 3-azido- 2,2-dimetilpropanoico (rendimiento: 95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,48 (s, 2H), 1,31 (s, 6H)
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de preparacion 20: Preparacion de acido 3-amino-2.2-dimetilpropanoico
imagen26
o
Se disolvio 1 g (6.99 mmoles) del acido 3-azido-2,2-dimetilpropanoico preparado en el Ejemplo de preparacion 19 en 100 ml de MeOH. a la que se anadieron 695 mg de 10% de Pd/C. seguido de agitacion durante 3 horas en presencia de hidrogeno. Se anadieron 100 ml de agua a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion durante 30 minutos. La mezcla se filtro usando filtro de Celite y la disolucion resultante se evaporo a presion reducida dando 753 mg de acido 3-amino-2,2-dimetilpropanoico (rendimiento: 92 %).
RMN 1H (400 MHz. DMSO) 8 2.65 (s. 2H). 1,30 (s. 2H). 1,01 (s. 6H)
Ejemplo de preparacion 21: Preparacion de acido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2.2-dimetilpropanoico
imagen27
0
Se disolvieron 256 mg (2,22 mmoles) del acido 3-amino-2,2-dimetilpropanoico preparado en el Ejemplo de preparacion 20 en 2.0 ml de agua y 3.0 ml de t-BuOH, a la que se anadieron 4.0 ml de disolucion 1.0 N de NaOH y 725 mg (3,32 mmoles) de Boc2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo se acidifico con HCl 1 N para tener pH 3. seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 305 mg de acido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanoico (rendimiento: 63 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 3,25 (s. 2H). 1.44 (s. 9H). 1.18 (s. 6H)
Ejemplo de preparacion 22: Preparacion de ester metilico de acido 4-(3-(t-butoxicarbonil)amido)-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxilico
imagen28
Se disolvieron 305 mg (1,40 mmoles) del acido 3-(t-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanoico preparado en el Ejemplo de preparacion 21 y 379 mg (1,54 mmoles) del ester metilico de acido 4-amino-adamantane-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 7 en 5.0 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 323 mg (1.38 mmoles) de EDCI y 227 mg (1.68 mmoles) de HOBt. Tambien se anadieron 0,6 ml (4,21 mmoles) de TEA a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 10 ml de agua. seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. y se evaporo a presion reducida. seguido de cromatogratia en columna dando 466 mg de ester metilico de acido 4-(3-(t-butoxicarbonil)amido)-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 95 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 6,11 (s a. 1H). 5,12 (s a. 1H). 3.98 (m. 1H). 3,67 (s. 3H). 3,24 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 2,051,74 (m. 10H), 1,63 (s. 3H). 1,43 (s. 9H). 1,21 (s. 6H)
Ejemplo de preparacion 23: Preparacion de clorhidrato de ester metilico de acido 4-(3-amido-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxilico
imagen29
Se disolvieron 466 mg (1,33 mmoles) del ester metilico de acido 4-(3-(t-butoxicarbonil)amido)-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carbox^lico preparado en el Ejemplo de preparacion 22 en 6 ml de acetato de etilo, a la que se anadieron 3,32 ml de disolucion de HCl 4 M-1,4-dioxano, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completarse la reaccion, el disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion 5 a presion reducida dando 422 mg de clorhidrato de ester metflico de acido 4-(3-amido-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carbox^lico (rendimiento: 92 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 8,73 (s a, 2H), 5,98 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, 9H), 1,66 (s, 4H), 1,39 (s, 6H)
Ejemplo de preparacion 24: Preparacion de ester metilico de acido 4-(3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-2,2- 10 dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxilico
imagen30
Se disolvieron 80 mg (0,23 mmoles) del clorhidrato de ester metflico de acido 4-(3-amido-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 23 en 1 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 0,1 ml de TEA, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se 15 anadieron 59 mg (0,28 mmoles) de cloruro de 3-clorosulfonilo al reactante, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 20 ml de agua, seguido de extraccion con 350 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatograffa en columna dando 101 g de ester metflico de acido 4-(3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-2,2-dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxflico 20 (rendimiento: 91 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,57 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,99 (s, 8H), 1,85 (s, 2H),
1,65 (m, 3H), 1,26 (s, 6H)
Ejemplo de preparacion 25: Preparacion de acido 4-(3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-2,2-
25 dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxilico
imagen31
Se disolvieron 100 mg (0,21 mmoles) del ester metflico de acido 4-(3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-2,2- dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 24 en 1,0 ml de disolucion mixta de THF/etanol (1:1), a la que se anadio 1,0 ml de disolucion 2 N de NaOH, seguido de agitacion a temperatura 30 ambiente durante la noche. El reactante se acidifico con HCl 1 N, seguido de extraccion con acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 98 mg de acido 4-(3-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-2,2-dimetilpropanamido)adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 99 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,85 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,00 (m, 2H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,00 (s, 7H), 1,93 (s, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,26 (s, 6H)
35 Ejemplo de preparacion 26: Preparacion de acido 2-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico
imagen32
Se disolvieron 200 mg (1,94 mmoles) de acido 2-amino-2-metilpropanoico en 8,0 ml de disolucion 1,0 N de NaOH y 8,0 ml de disolucion de 1,4-dioxano, a la que se anadieron 846 mg (3,88 mmoles) de Boc2O. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, y entonces se elimino el 1,4-dioxano mediante evaporacion a presion 40 reducida. El residuo se acidifico con HCl 1 N para tener pH 3, y seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo.
El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 315 mg de acido 2-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico (rendimiento: 80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 5,07 (s a, 1H), 1,54 (s, 6H), 1,45 (s, 9H)
Ejemplo de preparacion 27: Preparacion de ester metilico de acido 4-(2-((t-butoxicarbonil)amino)-2- 5 metilpropanamido)adamantano-1-carboxilico
imagen33
Se disolvieron 380 mg (1,87 mmoles) del acido 2-(t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico preparado en el Ejemplo de preparacion 26 y 505 mg (2,06 mmoles) del ester metilico de acido 4-amino-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 7 en 10,0 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 430 mg (2,24 mmoles) de 10 EDCI y 303 mg (2,24 mmoles) de HOBt. Tambien se anadieron 0,8 ml (5,61 mmoles) de TEA a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 10 ml de agua, seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 580 mg de ester metilico de acido 4-(2-((t-butoxicarbonil)amino)-2- 15 metilpropanamido)adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 92 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,30 (s, 1H), 4,84 (s a, 1H), 3,98 (s a, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,02-1,44 (m, 28H)
Ejemplo de preparacion 28: Preparacion de clorhidrato de ester metilico de acido 4-(2-amino-2- metilpropanamido)adamantano-1-carboxilico
imagen34
20 Se disolvieron 580 mg (1,72 mmoles) del ester metilico de acido 4-(2-((t-butoxicarbonil)amino)-2- metilpropanamido)adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 27 en 6 ml de acetato de etilo, a la que se anadieron 4,31 ml de HCl 4 M-1,4-dioxano. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completarse la reaccion, el disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida dando 495 mg de clorhidrato de ester metilico de acido 4-(2-amino-2-metilpropanamido)adamantano-1-carboxflico 25 (rendimiento: 87 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,80 (s a, 2H), 6,48 (s a, 1H), 4,01 (s a, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,09-1,60 (m, 19H)
Ejemplo de preparacion 29: Preparacion de ester metilico de acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2- metilpropanamidol-adamantano-1-carboxilico
imagen35
30 Se disolvieron 100 mg (0,3 mmoles) del clorhidrato de ester metilico de acido 4-(2-amino-2- metilpropanamido)adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 28 en 1 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 0,13 ml de TEA, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 70 mg (0,36 mmoles) de cloruro de 3-clorosulfonilo al reactante, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente de reaccion se elimino mediante evaporacion a presion reducida. El 35 residuo se disolvio en 20 ml de agua, seguido de extraccion con 350 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 107 g de ester metilico de acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 78 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 7,89 (td, Ji = 1,6 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,03 (m, 7H), 1,88 (m, 4H), 1,62 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H)
Ejemplo de preparacion 30: Preparacion de acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]- adamantano-1-carboxilico
5
Se disolvieron 105 mg (0,23 mmoles) del ester metilico de acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2- metilpropanamido1-adamantano-1-carbox^lico preparado en el Ejemplo de preparacion 29 en 1,0 ml de disolucion mixta de THF/etanol (1:1), a la que se anadio 1,0 ml de disolucion 2 N de NaOH, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. El reactante se acidifico con HCl 1 N, seguido de extraccion con acetato de etilo. El 10 extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida dando 100 mg de acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 99 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,89 (td, Ji = 2,0 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,05 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H)
15 Ejemplo 71: Preparacion de amida de acido E-4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido1- adamantano-1-carboxilico
imagen36
imagen37
Se disolvieron 100 mg (0,23 mmoles) del acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2-metilpropanamido]- adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 30 en 7,0 ml de cloruro de metileno, a la que se 20 anadieron 34 mg (0,25 mmoles) de HOBt y 48 mg (0,25 mmoles) de EDCI. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se anadieron 7,0 ml de 35% de amoniaco-agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. Tras completarse la reaccion, la extraccion se realizo con cloruro de metileno. Despues de lavar con salmuera, el extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de cromatograffa en columna dando 15 mg de amida de acido 4-[2-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-2- 25 metilpropanamido]-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 15 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,89 (td, Ji = 1,6 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,57 (s a, 1H), 3,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 1,63 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,39 (s, 6H)
El compuesto del Ejemplo 84 se preparo por el metodo de preparacion descrito en el Ejemplo 71.
30 [Tabla 4]
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura Datos de RMN
84
Amida de acido E-4-[2-(2,6- difluoro-bencenosulfonilamino)- 2- metilpropanamido]adamantano- 1-carboxflico ■ ■■ ■ 0 RMN 'H (400 MHz, CDCl3) d 7,58-7,51 (m, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,09-1,86 (m, 8H), 1,65 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H)
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de preparacion 31: Preparacion de ester metilico de acido 4-(3-nitro-benzamido)-adamantano-1-carboxilico
imagen38
Se disolvieron 33 mg (0,2 mmoles) de acido 3-nitrobenzoico y 50 mg (0,2 mmoles) de ester metilico de acido 4- amino-adamantano-1-carboxflico en 5,0 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 60 mg (0,3 mmoles) de EDC y 40 mg (0,3 mmoles) de HOBt. Tambien se anadieron 0,3 ml de tEa a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 10 ml de agua, seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 70 mg de ester metilico de acido 4-(3-nitro-benzamido)-adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 97 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,56 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H) 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,27 -4,26 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 2,12-2,03 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,68
1,66 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 32: Preparacion de ester metilico de acido 4-(3-amino-benzamido)-adamantano-1- carboxilico
imagen39
Se disolvieron 30 mg (0,08 mmoles) del ester metilico de acido 4-(3-nitro-benzamido)-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 31 en 10 ml de metanol, a la que se anadieron 3 mg de Pd/C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas en presencia de hidrogeno, que entonces se filtro. Se elimino el metanol mediante evaporacion a presion reducida. El compuesto obtenido paso a la siguiente reaccion sin purificacion.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,40 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,36-6,35 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,18-1,85 (m, 9H), 1,88-1,85 (m, 2H) 1,69-1,61 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 33: Preparacion de ester metilico de acido 4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido1- adamantano-1-carboxilico
imagen40
Se disolvieron 30 mg (0,09 mmoles) del ester metilico de acido 4-(3-amino-benzamido)-adamantano-1-carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 32 en 5,0 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 14 mg (0,18 mmoles) de piridina. Tambien se anadieron 20 mg (0,11 mmoles) de cloruro de 2-fluoro-bencenosulfonilo a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 10 ml de agua, seguido de extraccion con 320 ml de acetato de etilo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatogratia en columna dando 30 mg de ester metilico de acido 4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido]- adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 70 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,85 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,22 -7,09 (m, 2H) 7,01 (s, 1H), 6,33-6,28 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,14- 1,93 (m 9H), 1,78-1,65 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 34: Preparacion de acido 4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido]-adamantano-1- carboxilico
imagen41
Se disolvieron 30 mg (0,06 mmoles) del ester metflico de acido 4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido]- 5 adamantano-1-carbox^lico preparado en el Ejemplo de preparacion 33 en 1,0 ml de metanol y 1,0 ml de agua, a la que se anadieron 24 mg (0,6 mmoles) de hidroxido sodico. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar metanol. El residuo se acidifico con HCl 1 N, seguido de extraccion con 320 ml de cloroformo. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de evaporacion a presion reducida. El compuesto obtenido paso a la siguiente reaccion sin purificacion.
10 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,85-7,80 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 -7,45 (m, 1H) 7,35-7,21 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,20-2,00 (m 9H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 91: Preparacion de amida de acido E-4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido1- adamantano-1-carboxilico
imagen42
15 Se disolvieron 15 mg (0. 03 mmoles) del acido 4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido]-adamantano-1- carboxflico preparado en el Ejemplo de preparacion 34 en 5,0 ml de cloruro de metileno, a la que se anadieron 9 mg (0,045 mmoles) de EDC y 6 mg (0,045 mmoles) de HOBt. Entonces, tambien se anadieron amoniaco-agua a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido de evaporacion a presion reducida para eliminar el cloruro de metileno. El residuo se disolvio en 10 ml de agua, seguido de extraccion con 320 ml de 20 cloruro de metileno. El extracto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporo a presion reducida, seguido de cromatograffa en columna dando 6 mg de amida de acido 4-[3-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzamido]- adamantano-1-carboxflico (rendimiento: 43 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,53 (s, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,50 (s, 1H) 7,46-7,32 (m, 2H), 7,28-7,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,17-1,94 (m, 9H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H).
25 Los compuestos del Ejemplo 113 y Ejemplo 119 se prepararon por el metodo de preparacion descrito en el Ejemplo de preparacion 91.
[Tabla 5]
Ejemplo
Nombre del compuesto Estructura Datos de RMN
113
E-sodio[3-((5-carbamoilad amantan-2-il)carbamoil)fenil]-2- fluoro-3-cloro- bencenosulfonilamida m J j'1'I H ^ YY ' V':: 'y'S-f XJ i T ZQ-r- 0. RMN 'H (400 MHz, DMSO) d 7,69-7,65 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,03 (s a, 1H), 6,97-6,92 (m, 3H), 6,73 (s a, 1H), 3,90 (s a, 1H) 2,092,01 (m, 4H), 1,99-1,73 (m, 7H), 1,43-1,40 (m, 2H)
119
Amida de acido E-4-[3-(3,5- dicloro-bencenosulfonilamino)- benzamido]-adamantano-1- carboxflico %P H Gl 0 RMN ‘H (400 MHz, DMSO) d 7,89 (s, 2H), 7,70(s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 27,6 Hz, 7H), 1,91 (s 3H), 1,43 (d, J = 11,6 Hz, 3H)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo experimental 1: Examen del efecto inhibidor de 11B-HSD1
Para investigar la actividad inhibitoria de 11p-HSD1 de los compuestos preparados en los ejemplos de la presente invencion, se realizo el siguiente experimented
Se midio la actividad inhibitoria de 11p-HSD1 derivada de fracciones de microsomias usando el ensayo de HTRF (62CO2PEB, Cisbio). Se anadieron diferentes concentraciones de compuestos a placas de 96 pocillos, seguido de la adicion de tampon Te (tampon Tris 20 mM y EDTA 5 mM, pH 6,0) que contema NADPH 200 pM (N1630, Sigma) y cortisona 160 nM (C2755, Sigma). Las reacciones se iniciaron mediante la adicion de fracciones de microsomas humanos (M0317, Sigma), y se dejaron incubar durante 2 h a 37 °C. Entonces se anadieron criptato de europio (Eu3+) y cortisol conjugado con XL665 a cada pocillo y se incubaron durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La concentracion de cortisol se calculo usando una curva de calibracion. Los valores de CI50 se calcularon a partir de curvas de respuesta a dosis usando el software GraphPad Prism. Se obtuvo la CI50 del compuesto de ejemplo para 11p-HSD1. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
[Tabla 7]
Ejemplo
CI50 humana (nM) Ejemplo CI50 humana (nM)
3
6,2 22 0,02
71
0,6 84 0,36
91 (Ejemplo de prep.)
- 113 2,7
119
0,9
Como se muestra en la Tabla 7, la CI50 de los compuestos de ejemplo para 11p-HSD1 fue 0,02 - 6,2 nM, que indica que los compuestos teman una actividad inhibitoria significativa de 11p-HSD1. En particular, la CI50 de aquellos compuestos preparados en los Ejemplos 22, 71, 84 y 119 fueron todas inferiores a 1,0 nM, que indica que tuvieron una excelente actividad inhibitoria de 11p-HSD1.
Por tanto, el compuesto de la presente invencion puede ser eficientemente usado para la prevencion o el tratamiento de enfermedades producidas por la activacion anormal de 11p-HSD1 tales como diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, smdrome metabolico, y otras enfermedades mediadas por la excesiva actividad de glucocorticoide.
Ejemplo experimental 2: Estudio in vivo del efecto reductor sobre glucosa en plasma en el modelo de raton KKAy
Se investigo in vivo el efecto inhibidor sobre la glucosa en plasma de los compuestos preparados en los ejemplos de la presente invencion y mostro una excelente actividad de 11p-HSD1.
<2-1> Estudio in vivo
Se introdujo el gen Ay en ratones KK para inducir obesidad severa e hiperglucemia. Los ratones macho KKAy (9 semanas de edad, Dae Han Bio Link, Corea) que tienen obesidad severa e hiperglucemia asf preparados se administraron por via oral con los compuestos preparados en los Ejemplos 3, 22, 71, 84, 113 y 119 a las concentraciones de 50 mg/kg y 100 mg/kg. Despues de ayunar 4 horas, se midieron los niveles de glucosa e insulina en plasma. La prueba continuo durante 3 semanas.
<2-2> Efecto reductor de la glucosa en plasma
Se administraron ratones KKAy por via oral con los compuestos preparados en los Ejemplos 3, 22, 71 y 113 a la concentracion de 100 mg/kg durante 3 semanas. A partir de aqrn, se midio el nivel de glucosa en plasma despues de ayunar. Como resultado, el efecto reductor de la glucosa en plasma fue aproximadamente del 9 % en el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 3. En el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 22, el nivel de glucosa en plasma disminuyo aproximadamente el 32 %. En los grupos tratados con los compuestos de los Ejemplos 71 y 113, el efecto reductor de la glucosa en plasma fue respectivamente del 27 % y 28 %.
En el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 84 a la concentracion de 50 mg/kg, el efecto reductor de la glucosa en plasma fue del 19%. En el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 119 a la concentracion de 50 mg/kg, el efecto reductor de la glucosa en plasma fue del 47 %. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
5
10
15
20
25
[Tabla 8]
Efecto reductor de la glucosa en plasma
Ejemplo 3 Ejemplo 22 Ejemplo 71 Ejemplo 84 Ejemplo 113 Ejemplo 119
100 mg/kg
9 % 32 % 27 % 28 %
50 mg/kg
19 % 47 %
<2-3> Efecto reductor de la insulina en plasma
Se administraron ratones KKAy por via oral con los compuestos preparados en los Ejemplos 22, 71 y 113 a la concentracion de 100 mg/kg durante 3 semanas. A partir de aquf, se midio el nivel de insulina en plasma despues de ayunar. Como resultado, el efecto reductor de la insulina en plasma fue aproximadamente del 53 % en el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 22. En los grupos tratados con los compuestos de los Ejemplos 71 y 113, el efecto reductor de la insulina en plasma fue respectivamente del 40 % y 60 %.
En el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 84 a la concentracion de 50 mg/kg, el efecto reductor de la insulina en plasma fue del 43%. En el grupo tratado con el compuesto del Ejemplo 119 a la concentracion de 50 mg/kg, el efecto reductor de la insulina en plasma fue del 52 %. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
[Tabla 9]
Efecto reductor de la insulina en plasma
Ejemplo 22 Ejemplo 71 Ejemplo 84 Ejemplo 113 Ejemplo 119
100 mg/kg
53 % 40 % 60 %
50 mg/kg
43 % 52 %
Como se muestra en la Tabla 8 y Tabla 9, cuando los ratones KKAy se trataron con los compuestos preparados en los Ejemplos 3, 22, 71, 84, 113 y 119 a la concentracion de ya sea 100 mg/kg o 50 mg/kg, se redujeron significativamente los niveles de glucosa en plasma e insulina en plasma. Estos resultados sugieren que los compuestos tienen un excelente efecto antidiabetico.
Por tanto, el compuesto de la presente invencion puede ser eficientemente usado para la prevencion o el tratamiento de enfermedades producidas por la activacion anormal de 11 p-HSD1 tales como diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, sfndrome metabolico, y otras enfermedades mediadas por la excesiva actividad de glucocorticoide.
El compuesto de la presente invencion puede formularse en diversas formas segun el fin de uso. Lo siguiente son los ejemplos de formulaciones que comprenden el compuesto de la presente invencion como principio activo, pero estos no pueden limitar la presente invencion a estos.
Ejemplo de fabricacion 1: Preparacion de polvos
El compuesto de la invencion 2 g
Lactosa 1 g
Se prepararon polvos mezclando todos los componentes anteriores, que se envasaron en envases hermeticos segun el metodo convencional para preparar polvos.
Ejemplo de fabricacion 2: Preparacion de comprimidos
El compuesto de la invencion 100 mg
Almidon de mafz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Se prepararon comprimidos mezclando todos los componentes anteriores por el metodo convencional para preparar comprimidos.
Ejemplo de fabricacion 3: Preparacion de capsulas

El compuesto de la invencion 100 mg

Almidon de ir^z 100 mg

Lactosa 100 mg

Estearato de magnesio 2 mg
Se prepararon capsulas mezclando todos los componentes anteriores, que se envasaron en capsulas de gelatina 5 segun el metodo convencional para preparar capsulas.
Ejemplo de fabricacion 4: Preparacion de disoluciones inyectables
El compuesto de la invencion 100 mg
Manitol 180 mg
Na2HPO4 • 2H2O 26 mg
Agua destilada 2974 mg
Se prepararon disoluciones inyectables mezclando todos los componentes anteriores por el metodo convencional para preparar disoluciones inyectables.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
10 Como el compuesto de la presente invencion inhibe selectivamente la actividad de 11p-HSD1 (11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1), el compuesto de la invencion puede ser eficientemente usado como agente terapeutico para el tratamiento de enfermedades producidas por la activacion en exceso de 11p-HSD1 tales como diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos, smdrome metabolico, y otras enfermedades o afeccion mediada por la excesiva actividad de glucocorticoide.
15 Aquellos expertos en la materia apreciaran que las concepciones y realizaciones espedficas desveladas en la anterior realizacion pueden ser facilmente utilizadas como base para el diseno de realizaciones

Claims (3)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto esta seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
    (3) amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]-adamantano-1- carbox^lico;
    (22) amida de acido E-4-[1-((2-fluoro-N-metil-bencenosulfonilamino)metil)ciclopropanocarboxamido]- adamantano-1-carbox^lico;
    (71) amida de acido E-4-[2-(2-fluoro-bencenosulfomlamino)-2-metilpropanamido]-adamantano-1-carboxflico;
    (84) amida de acido E-4-[2-(2,6-difluoro-bencenosulfomlamino)-2-metilpropanamido]adamantano-1-carboxflico; (113) E-[3-((5-carbamoiladamantan-2-il)carbamoil)fenil]-2-fluoro-3-cloro-bencenosulfonilamida de sodio; y (119) amida de acido E-4-[3-(3,5-dicloro-bencenosulfomlamino)-benzamido]-adamantano-1-carboxflico.
  2. 2. Un metodo de preparacion del compuesto de la reivindicacion 1 que contiene la etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la formula 2 con el compuesto representado por la formula 3 en presencia de un disolvente organico para preparar el compuesto de formula 1:
    R1" "Cl + 2
    R2
    l
    Hx. ,A. ,NV ,
    n y *3
    R4 O
    (en la que,
    X es sulfonilo,
    R2
    r,'x'n'aYN'R3
    R4 O 1
    R1 es
    imagen1
    R2 es -H, R3 es
    imagen2
    R4 es -H, -CH3 o -Na, A es
    imagen3
  3. 3. Una composicion farmaceutica para la prevencion o el tratamiento de enfermedad que comprende un compuesto
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo, segun la reivindicacion 1, en la que la enfermedad es diabetes de tipo II no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lfpidos o smdrome metabolico.
ES13806654.3T 2012-06-20 2013-06-04 Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de producción del mismo, y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo Active ES2652185T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120066333 2012-06-20
KR20120066333A KR20130142801A (ko) 2012-06-20 2012-06-20 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
PCT/KR2013/004913 WO2013191396A1 (ko) 2012-06-20 2013-06-04 11β-HSD1 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2652185T3 true ES2652185T3 (es) 2018-01-31

Family

ID=49768954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13806654.3T Active ES2652185T3 (es) 2012-06-20 2013-06-04 Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de producción del mismo, y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9464044B2 (es)
EP (1) EP2865664B1 (es)
JP (1) JP5775649B2 (es)
KR (1) KR20130142801A (es)
CN (1) CN104903290B (es)
AU (1) AU2013278234B2 (es)
BR (1) BR112014031649A2 (es)
CA (1) CA2876584C (es)
CL (1) CL2014003436A1 (es)
CO (1) CO7170176A2 (es)
EA (1) EA026005B1 (es)
ES (1) ES2652185T3 (es)
HU (1) HUE035928T2 (es)
IN (1) IN2014MN02622A (es)
MX (1) MX336945B (es)
PE (1) PE20150345A1 (es)
PH (1) PH12014502802B1 (es)
PL (1) PL2865664T3 (es)
WO (1) WO2013191396A1 (es)
ZA (1) ZA201500362B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230766B (zh) * 2013-06-17 2017-06-23 上海医药集团股份有限公司 甲酰胺衍生物、中间体、制备方法、药物组合物和应用
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
SI3796975T1 (sl) * 2018-05-22 2024-02-29 Orsobio, Inc. Derivati sulfonilaminobenzamida
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
CN109593061B (zh) * 2018-12-03 2021-09-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
CN113527536B (zh) * 2020-04-21 2024-03-22 杭州德柯医疗科技有限公司 一种含氟多糖高分子化合物及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US8415354B2 (en) * 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP1807391A4 (en) * 2004-10-29 2010-01-06 Astrazeneca Ab NOVEL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR AND FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US8198331B2 (en) * 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR20110062797A (ko) 2009-12-04 2011-06-10 현대약품 주식회사 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 및 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 가용성 에폭사이드 하이드롤라제 억제용 약학조성물
WO2011149213A2 (ko) 2010-05-25 2011-12-01 주식회사 이큐스앤자루 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR101853818B1 (ko) * 2011-07-29 2018-06-15 삼성전자주식회사 오디오 신호 처리 방법 및 그에 따른 오디오 신호 처리 장치
KR101409847B1 (ko) * 2011-08-04 2014-06-27 현대약품 주식회사 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CO7170176A2 (es) 2015-01-28
BR112014031649A2 (pt) 2017-06-27
US9464044B2 (en) 2016-10-11
EA201590051A1 (ru) 2015-05-29
PE20150345A1 (es) 2015-03-10
CN104903290A (zh) 2015-09-09
JP5775649B2 (ja) 2015-09-09
KR20130142801A (ko) 2013-12-30
EP2865664B1 (en) 2017-11-01
AU2013278234B2 (en) 2015-05-21
BR112014031649A8 (es) 2021-03-16
PH12014502802A1 (en) 2015-02-09
EA026005B1 (ru) 2017-02-28
PH12014502802B1 (en) 2015-02-09
CL2014003436A1 (es) 2015-08-07
WO2013191396A1 (ko) 2013-12-27
HUE035928T2 (en) 2018-05-28
JP2015525238A (ja) 2015-09-03
US20150210635A1 (en) 2015-07-30
EP2865664A4 (en) 2016-05-11
CA2876584C (en) 2015-11-17
MX2014015191A (es) 2015-04-09
CN104903290B (zh) 2017-04-26
IN2014MN02622A (es) 2015-07-10
MX336945B (es) 2016-02-08
ZA201500362B (en) 2016-01-27
AU2013278234A1 (en) 2015-01-22
PL2865664T3 (pl) 2018-03-30
CA2876584A1 (en) 2013-12-27
EP2865664A1 (en) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2652185T3 (es) Compuesto novedoso que tiene capacidad para inhibir la enzima 11B-HSD1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de producción del mismo, y composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo
US10125112B2 (en) Modulators of the relaxin receptor 1
CN105646389B (zh) 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
JP4748338B2 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
BR112020017443A2 (pt) Polimorfos de sal de cálcio como agentes anti-inflamatórios, imunomoduladores e antiproliferativos
JP6177246B2 (ja) ヒドロキシルアミンで置換された、ｈｎｏ供与体としてのメルドラム酸、バルビツール酸、及びピラゾロンの誘導体
HUE023239T4 (en) Modulators of the prostacycline (PGI2) receptor that can be used to treat related diseases
JPWO2000015603A1 (ja) ベンゼン誘導体及びその医薬用途
EP2062878A1 (en) Hydrazine amide derivative
CN102361853A (zh) 甲苯胺磺酰胺及其用途
CN103857655B (zh) 用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1的化合物及包含该化合物的药物组合物
ES2907746T3 (es) Compuestos de amida y uso de los mismos
JP2000063363A (ja) 新規なトリアゾール誘導体
JP6415985B2 (ja) ケイ皮酸アミド誘導体
JP5314597B2 (ja) 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用
KR101377419B1 (ko) １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20230078737A (ko) Fxr 저분자 작용제 및 이의 제조 방법과 용도
KR101456628B1 (ko) １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
ES2575370T3 (es) Derivados de 5-carbamoil-adamantan-2-il amida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y procesos de preparación de los mismos
KR20140026598A (ko) １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20120108999A (ko) 인간 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1을 억제하는 화합물 및 이를 포함하는 약학조성물