ES2576231T3 - Proceso para alquinilar 17-cetoesteroides 16-sustituidos - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de 16-metilen-17α-etinil-17ß-hidroxiesteroides, que comprende (a) tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halógeno y (b) desililar el 16-metilen-17α-sililetinil-17ß-hidroxiesteroide resultante.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para alquinilar 17-cetoesteroides 16-sustituidos Campo de la invencion
La invencion se refiere a un proceso para etinilar 16-metilen-17-cetoesteroides a los correspondientes 16-metilen- 17a-etinil-17p-hidroxiesteroides, que son intermedios utiles en la preparacion de varios agentes farmaceuticamente activos, tales como, por ejemplo, Nestorone® o acetato de melengestrol.
Antecedentes de la invencion
Los expertos en la materia conocen bien la etinilacion de 17-cetoesteroides para producir 17a-etinil-17p- hidroxiesteroides comercialmente importantes. Veanse, por ejemplo, los documentos US 2.272.131, US 2.843.609, US 2.723.280, US 3.275.666, US 3.275.666, US 2.877.240, 3.470.217, US 4.041.055, US 3.927.046, Steroids de Fieser y Fieser, Reinhold Publishing Co, Nueva York, 1959, 557-591 y J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2477.
Un metodo general para esta reaccion consiste en hacer reaccionar el 17-cetoesteroide con acetiluro de dipotasio, que puede usarse con A4-3-cetoesteroides sin tener que proteger el grupo carbonilo en la posicion 3. Sin embargo, este proceso no es adecuado para 16-metilen-17-cetoesteroides debido al impedimento esterico de estos sistemas, que reduce la reactividad e induce la formacion de diferentes impurezas.
La etinilacion de 16-metilen-17-cetoesteroides es comercialmente importante porque los productos de 16-metilen-17- a-etinil-17-p-hidroxilo resultantes son intermedios en la preparacion de compuestos terapeuticamente valiosos, tales como, por ejemplo, Nestorone® o acetato de melengestrol.
Se han usado otros acetiluros metalicos, tales como acetiluros de mono- y di-magnesio, en la etinilacion de 16-metil- 17-cetoesteroides (documento US 3.704.253), aunque se han obtenido rendimientos bajos (inferiores al 50%) debido a la necesidad de purificacion cromatografica y la formacion de dfmeros como impureza principal. El ejemplo II en el documento US 3.704.253 divulga un rendimiento inferior al 30 % en la adicion de acetiluro de magnesio a un 16-metilen-17-cetoesteroide.
Se han logrado mejores resultados usando acetiluro de monolitio, que puede obtenerse haciendo reaccionar acetileno con n-butillitio a baja temperatura, preferentemente inferior a -70 °C en solucion diluida tal como se notifica por Midland en J. Org. Chem. 1975, 40, 2250. El uso de acetiluro de monolitio en la preparacion de etinil-carbinoles se divulga, por ejemplo, en Fieser y Fieser, reagents for Organic Chemistry Vol. 1, Wiley, Nueva York, 1967, pag. 573.
Sin embargo, el acetiluro de monolitio se descompone facilmente en el correspondiente acetiluro de dilitio (que es insoluble y precipita) simplemente aumentando la temperatura o concentrando la solucion. Esto es un inconveniente importante con respecto a su reactividad y disponibilidad en el medio de reaccion. Por consiguiente, su uso se limita a temperaturas muy bajas con el fin de mantener el sistema de acetiluro de monolitio (veanse los documentos US 4.055.562, US 4.567.001). Esto impide su aplicacion eficaz en sistemas mas impedidos, tales como derivados de 16- metileno.
Para impedir la formacion de acetiluro de dilitio se usan agentes complejantes (por ejemplo, etilendiamina) que pueden estabilizar el acetiluro de monolitio. El complejo de acetiluro de monolitio-etilendiamina se vende comercialmente. No obstante, la formacion de complejo reduce altamente su reactividad. Como consecuencia, aunque puede lograrse la etinilacion de cetonas reactivas (documento US 4.320.236), se obtienen bajos rendimientos en sistemas mas impedidos estericamente, tales como 16-metil-17-cetoesteroides (documento US 3.704.253; ejemplo 4).
Este problema se resuelve parcialmente mediante el uso de aminas mas impedidas (vease el documento US 4.614.621), por ejemplo diisopropilamina (ejemplo 1) o trietilamina (ejemplo 13), que permiten realizar la reaccion a una temperatura entre -20 y -40 °C sin descomposicion del acetiluro de monolitio. Sin embargo, si se prolongan las condiciones de reaccion se forma acetiluro de dilitio a una velocidad constante. No se mencionan datos de rendimiento o pureza en este documento. Esta patente estadounidense divulga el uso de acetiluro de monolitio complejado con aminas impedidas en la smtesis de, por ejemplo, acetato de melengestrol mediante la siguiente secuencia:
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El documento WO 97/23498 describe un proceso sintetico similar al anterior pero con un compuesto que tiene un grupo etilo en la posicion 18 y que carece del radical metilo en la posicion 19 (ejemplos 4 y 5):
En este caso, la etinilacion se logra usando un alto exceso de acetiluro de monolitio, generado in situ a partir de nBuLi (7 mol) y acetiluro gaseoso a -70 °C. La reaccion se lleva a cabo a -40 °C durante 2,5 h, dando lugar al producto etinilado con un rendimiento moderado (67 %).
El uso de (trimetilsilil)acetiluro de litio en la etinilacion de 17-cetoesteroides se divulgo en Tetrahedron 2010, 66, 4068-4072. Se genero (trimetilsilil)acetiluro de litio haciendo reaccionar trimetilsililacetileno con nBuLi a -40 °C y se desililo adicionalmente el producto etinilado mediante tratamiento con TBAF catalftico, dando lugar a mestranol y levonorgestrel en un 90 %. Sin embargo, estos esteroides no estan sustituidos en la posicion 16 y, por tanto, son mas reactivos y menos propensos a producir productos secundarios no deseados que los correspondientes esteroides sustituidos con 16-metileno.
En general, las condiciones de reaccion divulgadas en la tecnica anterior para la etinilacion de 16-metil- o 16- metilen-17-cetoesteroides se refieren al uso de acetiluros de magnesio (documento US 3.275.666) que proporcionan rendimientos muy escasos, o al uso de acetiluro de litio inestable, que tiene que generarse in situ haciendo reaccionar gas acetileno inflamable con bases diffciles de manipular, tales como BuLi, a temperatura muy baja (desde -70 hasta -40 °C). Los rendimientos notificados en la tecnica anterior para este tipo de sistemas 16- sustituidos son bajos o moderados (documento WO 97/23498, ejemplos 4 y 5) con la necesidad en algunos casos de un alto exceso de acetiluro de litio.
Como consecuencia, todavfa es necesario desarrollar un proceso para la etinilacion de esteroides impedidos, tales como derivados de 16-metilen-17-ceto, que supere la totalidad o parte de los problemas asociados con los procesos conocidos pertenecientes al estado de la tecnica. Especialmente, senan deseables procesos mas eficaces, mas
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faciles y/o industrialmente aplicables.
El documento WO 93/15103 se refiere a la smtesis de intermedios de esteroides mediante un proceso que comprende etinilacion de 16-metil-17-cetoesteroides que tienen un grupo hidroxi o carbonato en la posicion 9. Se describe el uso en este proceso de trimetilsililacetiluro de litio como una alternativa al acetiluro de litio. No se mencionan ventajas de la utilizacion del compuesto silil-sustituido.
Sin embargo, el uso de sililacetiluros trisustituidos de litio en la etinilacion de 16-metilen-17-cetoesteroides no se ha notificado en la tecnica anterior. Los inventores han observado que los sililacetiluros trisustituidos de litio se pueden utilizar de manera eficiente en la preparacion de compuestos 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxi. Ademas, los inventores han observado sorprendentemente que el uso de este agente alquinilante proporciona un proceso mejorado para la obtencion de compuestos 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxi en comparacion con el uso de acetiluro de litio u otros agentes etinilantes utilizados en la tecnica anterior para la preparacion de este tipo de compuestos.
Sumario de la invencion
La invencion se enfrenta al problema de proporcionar un proceso mejorado para la etinilacion de 16-metilen-17- cetoesteroides. Los inventores han encontrado sorprendentemente que pueden usarse eficazmente acetiluros de litio protegidos con sililo en la etinilacion de 16-metilen-17-cetoesteroides estericamente impedidos, proporcionando los correspondientes compuestos 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxi con un alto rendimiento, al tiempo que se evita el uso de condiciones experimentales complejas o no aplicables industrialmente. Adicionalmente, los compuestos resultantes se obtienen con una alta pureza.
En particular, los inventores han observado, por ejemplo, que la adicion de (trimetilsilil)acetiluro de litio al compuesto 3, seguido por la escision del grupo sililo, conduce al correspondiente producto de 17-etinilo 4 con un alto rendimiento (92 %) y pureza. No se detectaron impurezas tfpicas de los procesos de etinilacion, tales como dfmeros o productos di-etinilados.
TMS
En cambio, la reaccion del compuesto 3 con acetiluro de magnesio dio como resultado la desproteccion parcial del enol-eter en la posicion 3, proporcionando asf el producto di-etinilado en las posiciones 3 y 17 como impureza principal. El producto deseado se obtuvo en rendimientos inferiores al 50 %.
El complejo de acetiluro de monolitio-etilendiamina comercialmente disponible mostro baja reactividad frente a este sistema, dando lugar a la formacion de dfmeros cuando se forzaron las condiciones.
El uso de acetiluros de sodio, potasio, magnesio y litio en condiciones similares a las notificadas en la tecnica anterior proporciono bajos rendimientos (como mucho del 55 %) del producto deseado junto con impurezas de dimerizacion resultantes de la reaccion del acetiluro con dos moleculas de esteroide y productos di-etinilados en las posiciones 3 y 17. El doble enlace en la posicion 16 tambien podfa reaccionar, conduciendo a impurezas adicionales.
Por consiguiente, el proceso de etinilacion de la invencion proporciona rendimientos muy superiores a otros procesos de adicion de acetiluro de la tecnica anterior ensayados con el mismo sustrato sustituido con 16-metileno.
Por tanto, en un primer aspecto, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 16-metilen-17a-etinil- 17p-hidroxiesteroides, que comprende tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de formula (I)
Li—==—SiR3
(I)
en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halogeno,
seguido por la desililacion del 16-metilen-17a-sililetinil-17p-hidroxiesteroide correspondiente.
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En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto intermedio de formula (III):
(III)
en la que
cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halogeno;
R3 se selecciona de O u -OR1, en el que R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y Ca, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y Ca;
Ra se selecciona de H, alquilo CrCa sustituido o no sustituido, halogeno y metileno (=CH2); con la condicion de que cuando Ra es metileno entonces hay un doble enlace entre Ca y Ra y un enlace sencillo entre C5 y Ca;
R9 se selecciona de H y halogeno o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;
R11 se selecciona de H, OH y halogeno o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;
R18 se selecciona de metilo y etilo;
R19 se selecciona de H y metilo;
— es un enlace sencillo o doble.
Descripcion detallada de la invencion
El termino "alquilo" se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta a ("alquilo C1- Ca"), preferentemente desde 1 hasta 3 ("alquilo C1-C3") atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula a traves de un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene desde 3 hasta 7 ("cicloalquilo C3- C7"), preferentemente desde 3 hasta a ("cicloalquilo C3-Ca") atomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El termino "arilo" se refiere a un grupo aromatico que tiene entre a y 18, preferentemente entre a y 10, mas preferentemente a o 10 atomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 nucleos aromaticos unidos a traves de un enlace carbono-carbono o condensados entre sl Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, etc.
El termino "halogeno" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluor.
"Heterociclilo" se refiere a un radical dclico estable de 3 a 10 miembros, preferentemente un ciclo de 5 o a miembros que consiste en atomos de carbono y desde 1 hasta 5, preferentemente desde 1 hasta 3, heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que puede estar completa o parcialmente saturado o ser aromatico ("heteroarilo"). En la presente invencion, el heterociclilo puede ser un sistema mono-, bi- o tridclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Ejemplos ilustrativos de grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, indol, etc.
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Tal como se entiende en esta area tecnica, puede haber un determinado grado de sustitucion en los radicales mencionados anteriormente. Por tanto, puede haber sustitucion en cualquiera de los grupos de la presente invencion. Los grupos anteriores pueden estar sustituidos en una o mas posiciones disponibles con uno o mas sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en un sentido no limitativo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halogeno, -CN, NO2, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(Rh), -OC(O)Ri; en los que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo Ci-
C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y trifluorometilo.
La expresion "disolvente organico" incluye, por ejemplo, eteres dclicos y adclicos (por ejemplo Et2O, iPr2O, 1,4- dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo pentano, hexano), disolventes halogenados (por ejemplo diclorometano, cloroformo), disolventes aromaticos (por ejemplo tolueno), esteres (por ejemplo EtOAc), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol) y mezclas de los mismos.
En un primer aspecto, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 16-metilen-17a-etinil-17p- hidroxiesteroides, que comprende tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de formula (I)
Li—==—SiR3
(I)
en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y halogeno,
seguido por la desililacion del 16-metilen-17a-sililetinil-17p-hidroxiesteroide resultante.
Tras la adicion del compuesto de formula (I) al 16-metilen-17-cetoesteroide, se obtiene el 16-metilen-17-a-sililetinil- 17-p-hidroxiesteroide correspondiente. Este compuesto puede aislarse y desililarse adicionalmente para producir el 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxiesteroide o, como alternativa, puede desililarse in situ, sin aislamiento del producto sililado intermedio, para proporcionar los 16-metilen-17-a-etinil-17-p-hidroxiesteroides en un proceso "en una sola etapa".
Por tanto, en una realizacion particular, la reaccion de desililacion se realiza sin aislamiento del correspondiente producto intermedio 16-metilen-17-a-sililetinil-17-p-hidroxiesteroide.
En otra realizacion se afsla el producto intermedio 16-metilen-17-a-sililetinil-17-p-hidroxiesteroide correspondiente antes de la reaccion de desililacion.
La reaccion del 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de formula (I) se realiza preferentemente en presencia de un disolvente organico, preferentemente, un disolvente organico anhidro, tal como, por ejemplo, un eter dclico o adclico (por ejemplo Et2O, iPr2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (por ejemplo pentano, hexano), un disolvente halogenado (por ejemplo diclorometano, cloroformo), un disolvente aromatico (por ejemplo tolueno) o mezclas de los mismos. Preferentemente, el disolvente organico es un eter dclico o adclico, tal como Et2O, iPr2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos. En una realizacion particular, el disolvente organico es tetrahidrofurano. En la presente solicitud, la expresion disolvente anhidro se refiere a un disolvente que contiene menos de 500 ppm de agua.
En una realizacion particular, esta reaccion se realiza a una temperatura inferior a 30 °C. En otra realizacion se realiza a una temperatura de entre -40 y +25 °C, preferentemente entre -10 y +5 °C.
En una realizacion particular, el compuesto de formula (I) esta presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5,0 equivalentes con respecto al 16-metilen-17-cetoesteroide. Preferentemente desde 1,0 hasta 4,0, mas preferentemente desde 1,1 hasta 2,0 equivalentes.
En una realizacion particular, el compuesto de formula (I) se forma in situ haciendo reaccionar un compuesto de formula (I')
== SiR3
(I')
en la que R es como se ha definido anteriormente,
con una base de litio, tal como por ejemplo, n-BuLi, n-hexil-litio, s-BuLi, t-BuLi, LiN(i-Pr)2, LiNEt2, 2,2,6,6- tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) o LiN(SiMe3)3 (LiHMDS). En una realizacion particular, la base de litio es una base de amida de litio, tal como, por ejemplo, LiN(i-Pr)2, LiNEt2, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) o
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LiN(SiMe3)3 (LiHMDS). Preferentemente, es LiHMDS.
En una realizacion particular, el compuesto de formula (I') esta presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5,0 equivalentes con respecto al 16-metilen-17-cetoesteroide. Preferentemente, desde 1,0 hasta 4,0, mas preferentemente desde 1,1 hasta 2,0 equivalentes.
En una realizacion particular, la base de litio esta presente en una cantidad de desde 1,0 hasta 5,0 equivalentes con respecto al 16-metilen-17-cetoesteroide. Preferentemente, desde 1,1 hasta 4,0, mas preferentemente desde 1,3 hasta 2,5 equivalentes.
La reaccion de desililacion del 16-metilen-17-a-sililetinil-17-p-hidroxiesteroide intermedio puede llevarse a cabo por metodos conocidos en la tecnica anterior (por ejemplo Green TW et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edicion (1999), Ed. John Wiley & Sons). En una realizacion particular, la desililacion se lleva a cabo usando sales de fluor o bases en presencia de agua, un disolvente organico o mezclas de los mismos. Pueden usarse disolventes organicos, tales como, por ejemplo, eteres dclicos o adclicos (por ejemplo Et2O, iPr2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo pentano, hexano), disolventes halogenados (por ejemplo diclorometano, cloroformo), disolventes aromaticos (por ejemplo tolueno), esteres (por ejemplo EtOAc), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo), alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol) o mezclas de los mismos. Pueden usarse sales de fluor, tales como fluoruro de piridinio, fluoruro de potasio o fluoruro de amonio (por ejemplo TBAF); o bases inorganicas, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de litio, hidroxido de potasio o carbonato de potasio. En una realizacion particular, la reaccion de desililacion se lleva a cabo en presencia de una base inorganica, preferentemente carbonato de potasio, y un disolvente organico, preferentemente metanol.
En una realizacion particular, la reaccion de desililacion se realiza a una temperatura de entre -60 y +100 °C. En otra realizacion, se realiza a una temperatura de entre -10 y +60 °C, preferentemente entre 10 y 35 °C.
En una realizacion particular, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, fenilo y Cl. En una realizacion adicional, cada R se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, Ph y Cl. Preferentemente, -SiR3 se selecciona de Et3Si-, Me3Si-, iPr3Si-, nPr3Si-, nHex3Si-, 4Bu3Si-, Pt^Si-, Cl3Si-, MeEt2Si-, *BuMe2Si-, ‘BuPI^Si-, ClP^Si-, ClMe2Si-, MePh2Si-, EtMe2Si-, EtChSi-, MeChSi-, PhMe2Si- y PhMeClSi-. Mas preferentemente, -SiR3 se selecciona de Me3Si-, Et3Si-, iPr3Si-, PhMe2Si-, 4BuMe2Si- y 4BuPh2Si-. Todavfa mas preferentemente, -SiR3 se selecciona de Me3Si-, iPr3Si- y PhMe2Si-.
En una realizacion de la invencion, el 16-metilen-17-cetoesteroide es un compuesto de formula (II)
(II)
en la que
R3 se selecciona de O y -OR1, en el que R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y C6, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6;
R6 se selecciona de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, halogeno y metileno (=CH2); con la condicion de que cuando R6 es metileno entonces hay un doble enlace entre C6 y R6 y un enlace sencillo entre C5 y C6;
R9 se selecciona de H y halogeno, o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;
R11 se selecciona de H, OH y halogeno, o esta ausente cuando hay un doble enlace entre C9 y C11;
R18 se selecciona de metilo y etilo;
R19 se selecciona de H y metilo;
— es un enlace sencillo o doble.
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Por tanto, en una realizacion particular, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (IV)
(IV)
O (S Q 4 4 4 Q 4 Q
en la que R, R, R, R, R, R y — son como se definen en el presente documento, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II) como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente para proporcionar un compuesto de formula (III)
(III)
O (S Q 4 4 4 Q 4 Q
en la que R, R, R, R, R, R, R y — son como se definen en el presente documento y
(b) desililar el compuesto resultante de formula (III) para proporcionar el compuesto de formula (IV).
En una realizacion particular, el compuesto de formula (III) se afsla, y opcionalmente se purifica, antes de someterlo a la etapa (b). En otra realizacion, el compuesto de formula (III) se desilila in situ, sin aislamiento previo, para proporcionar el compuesto de formula (IV) en un proceso "en una sola etapa".
En una realizacion particular, R3 es un grupo OR1 en el que R1 es un alquilo C1-C6, preferentemente un alquilo C1-C3, mas preferentemente se selecciona de metilo y etilo.
En una realizacion particular, R6 se selecciona de H, halogeno, metileno y alquilo C1-C3, mas preferentemente se selecciona de H, F, metileno y metilo.
En una realizacion particular, R9 se selecciona de H y halogeno, mas preferentemente se selecciona de H y F.
En una realizacion particular, R11 se selecciona de H, OH y halogeno, mas preferentemente se selecciona de H y OH.
En otra realizacion, hay un doble enlace entre C9 y C11 y, por tanto, R9 y R11 estan ausentes.
En una realizacion particular, R18 se selecciona de metilo y etilo, mas preferentemente es metilo.
En una realizacion particular, R19 se selecciona de H y metilo.
En una realizacion particular, R3 es -OR1 y hay enlaces sencillos entre C3 y R3, entre C4 y C5 y entre C1 y C2 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6.
En una realizacion particular, R3 es O y hay dobles enlaces entre C3 y R3, entre C4 y C5 y entre C1 y C2 y enlaces
sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y C6.
5
10
15
20
25
30
35
En una realizacion particular, hay un enlace sencillo entre Ci y C2.
En una realizacion particular, el compuesto de formula (II) es un compuesto de formula (IIa)
1 fi Q 11 1R 1 q
en la que R , R , R , R , R y R son tal como se han definido anteriormente.
En los compuestos de formula (IIa), R1 se selecciona preferentemente de alquilo C1-C6; R6 se selecciona preferentemente de H y metilo; R9 es preferentemente H; R11 es preferentemente H; R18 es preferentemente metilo; y R19 se selecciona preferentemente de H y metilo.
Otros compuestos preferidos adicionales de formula (II) son los siguientes:
en los que R1 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, preferentemente un alquilo C1-C3, mas preferentemente se selecciona de metilo y etilo.
Por consiguiente, en una realizacion particular, el compuesto de formula (III) es un compuesto de formula (IIIa) o (IIIa')
SiR3 SiR3
■318
318
Realizaciones preferidas adicionales para los compuestos de formula (IIIa) y (IIIa') son tal como las definidas anteriormente para (IIa).
Otros compuestos preferidos adicionales de formula (III) son los siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
SiRa
en los que
R es como se ha definido antes, preferentemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y fenilo, mas preferentemente, cada R se selecciona independientemente de metilo, iso-propilo y fenilo; y
R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, preferentemente un alquilo C1-C3, mas preferentemente se selecciona de metilo y etilo.
Ademas, en una realizacion particular, el compuesto de formula (IV) es un compuesto de formula (IVa) o (IVa')
318
(IVa)
318
O
(IVa')
1 fi Q 11 1ft 1q
en las que R , R , R , R , R y R son tal como se han definido anteriormente.
Realizaciones preferidas adicionales para los compuestos de formula (IVa) y (IVa') son tal como las definidas anteriormente para (IIa).
Otros compuestos preferidos adicionales de formula (IV) son los siguientes:
se selecciona de metilo y etilo.
Los compuestos de formula (II) los conocen bien los expertos en la materia o pueden prepararse facilmente mediante metodos conocidos en el estado de la tecnica (por ejemplo, tal como se divulga en los documentos WO 97/23498, US 3.166.551, US 3.516.991, US 3.275.666, US 3.300.521, US 3.641.069 y US 4.416.821).
En una realizacion particular, pueden prepararse compuestos de formula (II) que tienen un grupo metileno (=CH2) en la posicion 16 haciendo reaccionar un compuesto de formula (V)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R18 O
R3'
R6
(V)
en la que R3, R6, R9, R", R18, R y = son tal como se han definido anteriormente,
t3 o6 d9 o11 o18 o19
con oxolato de dimetilo o dietilo en presencia de una base (por ejemplo un alcanoato de metal alcalino, tal como metoxido de sodio o etoxido de sodio) y, posteriormente, con formaldetndo en presencia de acido acetico y trietilamina. En una realizacion, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de entre -20 y +50 °C, preferentemente entre -10 y +20 °C, mas preferentemente entre -5 y +10 °C.
Los 16-metilen-17a-etinil-17p-hidroxiesteroides obtenidos por el proceso de etinilacion de la invencion son intermedios utiles en la preparacion de varios agentes farmaceuticamente activos, tales como, por ejemplo, Nestorone®, alcohol de nestorone o acetato de melengestrol. Por tanto, en otro aspecto, la invencion se refiere al uso de compuestos de formula (III) como se define en el presente documento en la preparacion de Nestorone®, alcohol de nestorone o acetato de melengestrol.
En un aspecto adicional la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de Nestorone®, alcohol de nestorone o acetato de melengestrol, que comprende el proceso de etinilacion de la invencion.
Los expertos en la materia conocen bien procesos para convertir 16-metilen-17a-etinil-17p-hidroxiesteroides en dichos compuestos farmaceuticamente activos. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos de formula (IV) en Nestorone®, alcohol de nestorone y acetato de melengestrol siguiendo los metodos divulgados, por ejemplo, en los documentos US 4.614.621 y WO 97/23498.
En una realizacion particular, pueden convertirse adicionalmente compuestos de formula (IVa-1)
en la que R1 es como se define en el presente documento;
en Nestorone® siguiendo metodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, siguiendo un procedimiento sintetico similar al divulgado en el documento Wo 97/23498 (ejemplos 4-14) y en el documento US 4.614.621 (ejemplos 5-8).
En una realizacion, pueden obtenerse alcohol de Nestorone y Nestorone® a partir de un compuesto de formula (IVa- 1) mediante un proceso que comprende:
(a) hidrolizar el enol-eter e hidratar el grupo etinilo para proporcionar un compuesto de formula 6
R1O
(IVa-1)
O
O
(6)
5
10
15
20
25
30
35
40
(b) hacer reaccionar el compuesto 6 con un agente de fenilsulfenilacion para proporcionar un compuesto de formula 7
O
(7)
(c) hacer reaccionar el compuesto 7 con un reactivo tiofflico para proporcionar un compuesto de formula 8 (alcohol de Nestorone)
(d) acetilar el compuesto de formula 8 para proporcionar Nestorone® (9)
En una realizacion particular, la etapa (a) anterior se realiza tratando un compuesto de formula (IVa-1) con un acido, preferentemente un acido inorganico tal como acido sulfurico, acido mtrico o acido clorhffdrico, en presencia de oxido de mercurio (HgO) y un disolvente organico (por ejemplo acetona).
En una realizacion particular, la etapa (b) anterior se realiza tratando el compuesto 6 con un agente de fenilsulfenilacion, tal como, por ejemplo, PhSCl, PhSBr o PhSSPh, en presencia de un disolvente organico (por ejemplo cloruro de metileno) y una base.
En una realizacion particular, la etapa (c) anterior se realiza tratando el compuesto 7 con un reactivo tiofflico, tal como, por ejemplo, trimetilfosfito, tris(dimetilamino)fosfina, tris(dietilamino)fosfina, tiofenoxido, sulfuro de sodio, piperidina o pirrolidina, en presencia de un disolvente organico (por ejemplo un alcohol, tal como MeOH).
En una realizacion particular, puede purificarse alcohol de Nestorone (compuesto 8) mediante recristalizacion en acetona. Esta purificacion permite obtener el compuesto 8 con un alto rendimiento y pureza.
En una realizacion particular, la etapa (d) anterior se realiza tratando el compuesto 8 con un agente acetilante, tal como, por ejemplo, anhffdrido de acetilo o cloruro de acetilo, en presencia de un disolvente organico.
En otra realizacion pueden convertirse adicionalmente compuestos de formula (IVa-2)
5
10
15
20
25
30
35
III
en la que
R1 es como se define en el presente documento;
R6 es H o Me;
en acetato de melengestrol siguiendo metodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, siguiendo un procedimiento sintetico similar al divulgado en el documento WO 97/23498 (ejemplos 4-14) y en el documento US 4.614.621 (ejemplos 3-8).
En una realizacion puede obtenerse acetato de melengestrol a partir de un compuesto de formula (IVa-2) en la que R6 es H mediante un proceso que comprende:
- las etapas (a), (b) y (c) como se han definido para la smtesis de Nestorone®, es decir, hidrolizar el enol-eter, hidratar el grupo etinilo, hacer reaccionar el compuesto resultante con un agente de fenilsulfenilacion y despues con un reactivo tiofflico, para proporcionar un compuesto de formula 10
- someter el compuesto 10 a una reaccion de Mannich seguido por una eliminacion de Hoffmann para formar el doble enlace exodclico en la posicion 6 y acetilar para proporcionar el compuesto 11
- isomerizar el doble enlace exodclico en la posicion 6 en el compuesto 11 para proporcionar acetato de melengestrol (12)
5
10
15
20
25
30
35
40
En una realizacion particular, la hidrolisis del enol-eter, la hidratacion del grupo etinilo, el tratamiento con un agente de fenilsulfenilacion y con un reactivo tiofflico, y la reaccion de acetilacion pueden realizarse en las condiciones definidas anteriormente para la smtesis de Nestorone®.
La reaccion de Mannich, la eliminacion de Hoffmann y la isomerizacion del doble enlace exodclico pueden realizarse mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo, siguiendo el proceso divulgado en el documento US 2009/012321.
En una realizacion particular, la reaccion de Mannich puede realizarse en presencia de una amina primaria o secundaria tal como N,N-dimetilanilina, N-metilanilina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietilamina, diisopropilamina o N-metilbencilamina, preferentemente N,N-dimetilanilina. En una realizacion, la reaccion de Mannich se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de trietilo, formaldefndo y N,N-dimetilanilina.
En una realizacion particular, la eliminacion de Hoffmann puede realizarse en presencia de acidos tales como acidos minerales (por ejemplo cloruro de hidrogeno, acido sulfurico, acido fosforico) o acidos organicos fuertes (por ejemplo acido tricloroacetico, acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico), preferentemente en presencia de cloruro de hidrogeno.
En una realizacion particular, la isomerizacion del doble enlace exodclico en la posicion 6 puede realizarse mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador de paladio/carbono (Pd/C).
Compuestos de formula (III)
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (III)
(III)
o o q ■d-d do dq
en la que R, R, R, R, R, R, R y — son como se definen en el presente documento.
En una realizacion particular, el compuesto de formula (III) es un compuesto de formula (IIIa) o (IIIa')
SIRs
i.
(IIIa')
En otra realizacion, el compuesto de formula (III) se selecciona de los siguientes:
5
3
en los que
R es como se ha definido antes, preferentemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y fenilo. Mas preferentemente, cada R se selecciona independientemente de metilo, iso-propilo y fenilo. En una 10 realizacion adicional, -SiR3 se selecciona de Me3Si-, Pr3Si-, PhMe2Si-; y
R1 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, preferentemente un alquilo C1-C3, mas preferentemente se selecciona de metilo y etilo.
15 En una realizacion adicional, el compuesto de formula (III) se selecciona de los siguientes:
SiPhMe
2
y
20
en los que
HO^^Me >°H
Mel H
O
5
10
15
20
25
30
35
40
R1 es preferentemente un alquilo C1-C3, mas preferentemente se selecciona de metilo y etilo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion y no deben considerarse limitativos de la invencion. Ejemplos
Ejemplo 1. Sintesis de 3-etoxi-16-metilen-18-metil-19-norandrosta-3.5-dien-17-ona (3)
Se preparo el enol-eter (2) haciendo reaccionar 19-norandrostendiona (1) con ortoformiato de trimetilo en THF mediante catalisis acida. No se aislo el compuesto (2). sino que se uso directamente en la siguiente etapa.
Se obtuvo el compuesto (3) tratando el enol-eter (2) con oxalato de dietilo y una base. Se han usado tanto metoxido de sodio como etoxido de sodio como base. proporcionando la terminacion de la reaccion en aproximadamente una hora. Despues, se anadieron acido acetico, metanol y trietilamina y formaldehndo acuoso a la mezcla de reaccion. Se llevo a cabo la reaccion a 0 °C y se completo en aproximadamente 2 horas (el documento WO 97/23498 divulga que esta reaccion se realiza preferentemente a 0 °C, sin embargo se ha observado que la reaccion avanza a temperatura inferior. tal como 0 °C, proporcionando el producto deseado con menos impurezas). Despues, se anadio agua y se evaporo a vado el disolvente. Se filtro el solido resultante, se lavo con agua y se seco. Puede purificarse opcionalmente mediante recristalizacion en una mezcla de MeOH/H2O 6/1 proporcionando el compuesto (3) con un rendimiento del 80 %.
El compuesto (3), 16-metilen-norAD, es un producto comercial bien conocido en el estado de la tecnica y se divulga en los documentos US 3.275.666 y US 3.300.521.
Ejemplo 2. Sintesis de 3-etoxi-16-metilen-17a-etinil-17B-hidroxi-18-metil-19-norandrosta-3,5-dieno (4)
Se anadieron 24,5 ml de THF a un matraz de fondo redondo en atmosfera inerte y se enfrio hasta -5/-10°C. Despues, se anadio trimetilsililacetileno (1,6 equiv.) seguido por la adicion gota a gota de HMDSLi 1,3 M (1,8 equiv.).
Se agito la mezcla a -5/-10 °C durante 30 minutos. Despues, se anadio una solucion de compuesto 3 (9,74 g) en THF (39 ml) a la misma temperatura. Cuando se completo la reaccion, se anadieron 49 ml de metanol y 2,14 g de carbonato de potasio (0,5 equiv.) disueltos en 13,5 ml de agua. Se aumento la temperatura hasta 20-25 °C hasta que se completo la reaccion. Se anadieron 29 ml de agua y se destilaron a vacfo los disolventes. Se filtro el solido resultante, se lavo con 20 ml de agua y se seco a 50 °C, dando lugar al compuesto 4 con un rendimiento del 92 %.
Ejemplo 3. Sintesis de 16-metilen-17a-acetil-17B-hidroxi-18-metil-19-norandrosta-4-en-3-ona (6)
Se obtuvo el compuesto (5) tratando una solucion de compuesto (4) en acetona con una solucion de acido sulfurico
5
10
15
20
25
30
35
40
y HgO en agua. Se formo el intermedio (5) mediante hidrolisis del enol-eter y, sin aislamiento, se mantuvo a 65 °C durante 1 hora dando lugar a la hidratacion del grupo etinilo para dar metilcetona. Cuando se completo la reaccion, se eliminaron las sales de mercurio. Se neutralizo la mezcla de reaccion con amoniaco, se anadio agua y se evaporo a vado la acetona. Se extrajo la mezcla con CH2O2, se trato con acido acetico y Zn para eliminar residuos de mercurio.
Se aislo el compuesto (6) con una alta pureza (mas del 99 % mediante HPLC), de modo que no se necesita purificacion adicional.
Ejemplo 4. Sintesis de 16-fenilsulfinilmetilen-18-metil-19-norpregna-4.16-dieno (7)
6 7
Se anadio una solucion de cloruro de fenilsulfenilo (1,6 equiv.) en CH2Cl2 al compuesto (6). Se realizo la reaccion a una temperatura de -20 °C ± 5 °C y se emplearon DMAP (0,2 equiv.) y Et3N (3 equiv.) catalfticos. Cuando se completo la reaccion, se elimino el exceso de PhSCl con MeOH y adicion adicional de HCl al 10 %. Se decanto la mezcla, se lavo con NaHCO3 para eliminar residuos acidos y se sustituyo el disolvente por metanol mediante destilacion.
Ejemplo 5. Sintesis de 16-metilen-17a-hidroxi-18-metil-19-norpregn-4-en-3-ona (8)
7 8
Se realizo la reaccion en presencia de trimetilfosfito (4 equiv.) y Et3N (0,6 equiv.) y MeOH como disolvente en una razon optima de 8 l/kg de compuesto (7) a 65 °C durante 14 h. Cuando se completo la reaccion, se enfrio hasta 10 °C y precipito alcohol de Nestorone (8) como un solido blanco. Se anadio HCl al 10 %, se neutralizo y se elimino a vado el metanol. Se extrajo la mezcla con CH2O2, se elimino el disolvente y se anadio acetona para purificar el compuesto (8) por cristalizacion.
Ejemplo 6. Reaccion de etinilacion con trimetilsililacetileno y aislamiento del intermedio de sililetinilo
SiMe3
Se anadieron gota a gota 67,5 ml de una solucion de HMDSLi 1,3 M en THF a una solucion de 11,4 ml de trimetilsililacetileno (80 mmol) y 37,5 ml de THF anhidro a -10 °C en atmosfera inerte. Se agito la mezcla resultante durante 30 minutos para formar el anion. Despues, se anadio una solucion de compuesto 3 (15 g, 48 mmol) en THF anhidro (60 ml). Cuando se completo la reaccion (aproximadamente 30 min), se anadieron 90 ml de una solucion acuosa de cloruro de amonio al 12 % y se separaron las fases. Se destilo el disolvente de la fase organica hasta que se obtuvo un residuo, produciendo 19,5 g de 3-etoxi-16-metilen-17a-trimetilsililetinil-17p-hidroxi-19-norandrosta-3,5- dieno como un aceite (rendimiento del 99 %). El aceite resultante es lo bastante puro como para usarse directamente en la siguiente reaccion o puede purificarse mediante cromatograffa en columna.
RMN 1H (400 MHz; CDCla): 6 0,75 (3H, s, H18); 0,11 (9H, (Si-(CHa)); 1,25 (3H, m, (CH2-CH3)); 3,71 (2H, m, (CH2-
5
10
15
20
25
30
35
40
CHa)); 5,16 (1H, s, H4); 5,25 (1H, s, H6); 5,01-5,32 (2H, s, CH2 exodclico).
RMN 13C (100 MHz; CDCls): 6 0,02 (Si-(CHa)); 12,6 (CHa, C18); 14,6 (CH2-CH3); 26,5; 27,2; 28,9; 30,3; 31,0; 32,1; 37,1; 41,5; 43,8; 47,2; 47,1; 62,2 (CH2-CH3); 67,8 (C, C21); 80,8 (C, C17); 90,2 (C, C20); 99,7 (CH, C4); 109,1 (CH2, exodclico); 117,3 (CH2, C6); 136,2 (C, C5); 154,1 (C, C3); 156,9 (C, C16).
Ejemplo 7. Reaccion de etinilacion con triisopropilsililacetileno y aislamiento del intermedio de sililetinilo
Se anadieron gota a gota 4,5 ml de una solucion de HMDSLi 1,3 M en THF a una solucion de 0,54 ml de triisopropilsililacetileno (3,64 mmol) y 3,0 ml de THF anhidro a -5 °C en atmosfera inerte. Se agito la mezcla resultante durante 30 minutos para formar el anion. Despues, se anadio una solucion de compuesto 3 (1 g, 3,2 mmol) en THF anhidro (4 ml). Cuando se completo la reaccion (aproximadamente 30 min), se anadieron 3 ml de una solucion acuosa de cloruro de amonio al 12 % y se separaron las fases. Se destilo el disolvente de la fase organica hasta que se obtuvo un aceite, produciendo 1,27 g de 3-etoxi-16-metilen-17a-triisopropilsililetinil-17p-hidroxi-19- norandrosta-3,5-dieno como un aceite (rendimiento del 81 %). El aceite resultante es lo bastante puro como para usarse directamente en la siguiente reaccion o puede purificarse mediante cromatograffa en columna.
RMN 1H (400 MHz; (CDs^SO): 6 0,64 (3H, s, H18); 1,01 (18H, (Si-CH(CHa)): 1,14 (3H, m, (CH2-CH3)); 3,69 (2H, m, (CH2-CH3)); 5,16 (1H, s, H4); 5,22 (1H, s, H6); 4,89-5,48 (2H, s, exodclico).
RMN 13C (100 MHz; (CD3)2SO): 6 10,8 (Si-CHfC^)?); 12,6 (CH3, C18); 14,0 (Si-CHfC^)?); 14,4 (CH2-CH3); 26,7; 25,9; 28,3; 29,7; 30,8; 31,7; 36,5; 40,7; 43,7; 46,7; 46,6; 61,8 (CH2-CH3); 55,9 (C, C22); 79,7 (C, C17); 84,3 (C, C21); 99,6 (CH, C4); 110,7 (CH2, exodclico); 116,9 (CH2, C6); 135,6 (C, C5); 154,6 (C, C3); 155,7 (CH2, C16).
Ejemplo 8. Reaccion de etinilacion con dimetilfenilsililacetileno y aislamiento del intermedio de sililetinilo
EtO
Me
I .Ph
SiC
Me
Se anadieron gota a gota 4,5 ml de una solucion de HMDSLi 1,3 M en THF a una solucion de 0,50 ml de dimetilfenilsililacetileno (3,4 mmol) y 3,0 ml de THF anhidro a 0 °C en atmosfera inerte. Se agito la mezcla resultante durante 30 minutos para formar el anion. Despues, se anadio una solucion de compuesto 3 (1,0 g, 3,2 mmol) en THF anhidro (4 ml). Cuando se completo la reaccion (aproximadamente 30 min), se anadieron 0,5 ml de agua y se agito la mezcla a 15 °C durante aproximadamente 30 min. Despues, se anadieron 3 ml de una solucion acuosa de cloruro de amonio al 12% y se separaron las fases. Se destilo el disolvente de la fase organica hasta que se obtuvo un aceite, produciendo 1,49 g de 3-etoxi-16-metilen-17a-dimetilfenilsililetinil-17p-hidroxi-19-norandrosta-3,5-dieno como un aceite (rendimiento del 98 %). El aceite resultante es lo bastante puro como para usarse directamente en la siguiente reaccion o puede purificarse mediante cromatograffa en columna.
RMN 1H (400 MHz; (CD3)2SO): 6 0,26 (6H, s, (Si-(CH3)); 0,64 (3H, s, H18); 1,16 (3H, m, (CH2-CH3)); 3,67 (2H, m, (CH2-CH3)); 5,15 (1H, s, H4); 5,22 (1H, s, H6); 4,91-5,17 (2H, s, exodclico); 7,32-7,49 (5H, m, Ph)
RMN 13C (100 MHz; (CD3)2SO): 6 0,8 (Si-(CH3)); 12,7 (CH3, C18); 14,6 (CH2-CH3); 26,7; 25,9; 28,4; 29,9; 30,6; 31,9; 36,5; 40,8; 43,5; 46,6; 61,9 (CH2-CH3); 75,6 (CH, C22); 79,1 (C, C17); 86,1 (C, C21); 99,8 (CH, C4); 108,4 (CH2, exodclico); 117,1 (CH2, C6); 127,8-132,7 (Ph); 135,6 (C, C5); 154,2 (C, C3); 155,7 (CH2, C16); 170,4 (Ph).
Ejemplo 9. Reaccion de etinilacion usando complejo de acetiluro de litio-etilendiamina (comparativo)
5
10
15
20
25
IV/I^N O
III
EtO
EtO'
3
4
Se anadio una suspension de complejo de acetiluro-etilendiamina (6 g, 65,2 mmol, comercialmente disponible de Aldrich) en 25 ml de THF, a una solucion de compuesto 3 (5 g, 16 mmol) en 50 ml de THF a -30 °C. Se agito la mezcla resultante a la misma temperatura durante 3 h (en ese momento, se observo un 5,4 % de material de partida sin reaccionar mediante HPLC) y despues se hidrolizo mediante la adicion de 75 ml de una solucion acuosa de NH4Cl al 12 %. Se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt, se combinaron las fases organicas y se evaporo el disolvente. Se aislo el producto en AcOEt y se seco produciendo 1,8 g de compuesto 4 (rendimiento del 33 %) junto con el 0,55 % de producto dimerizado.
Ejemplo 10. Reaccion de etinilacion usando cloruro de etinilmagnesio (comparativo)
Se anadio una solucion de 7 g de compuesto 3 (22,4 mmol) en 35,5 ml de THF a 5 °C, a una solucion de 84 ml de cloruro de etinilmagnesio (0,56 M, 47 mmol) en THF a la misma temperatura. Se agito la mezcla resultante a la misma temperatura durante 5 h y despues se hidrolizo mediante la adicion de una solucion acuosa de NH4Cl al 12 %. Se separaron las dos fases. Se lavo la fase organica con salmuera y se evaporo el disolvente. Se aislo el producto en acetona y se seco produciendo 3,73 g de compuesto 4 (rendimiento del 49 %).
Ejemplo 11. Reaccion de etinilacion usando cloruro de etinilmagnesio y tricloruro de lantano (LaCh*2LiCl) (comparativo)
Se anadieron 10 ml de una solucion de complejo de tricloruro de lantano-LiCl (0,6 M, 6 mmol) a una solucion de 5 g de compuesto 3 (16 mmol) en 23 ml de THF a 5 °C. Se enfrio la mezcla hasta 0 °C y se anadio una solucion de 48 ml de cloruro de etinilmagnesio (0,56 M, 26,9 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Cuando se completo la reaccion, se hidrolizo mediante la adicion de 100 ml de una solucion de acido acetico en agua al 10 %. Se separaron las dos fases. Se lavo la fase organica con salmuera, y se evaporo el disolvente. Se aislo el producto en acetona y se seco produciendo 2,63 g de compuesto 4 (rendimiento del 48 %).
Claims (15)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de 16-metilen-17a-etiniM7p-hidroxiesteroides, que comprende(a) tratar un 16-metilen-17-cetoesteroide con un compuesto de formula (I)Li—==—SiR3(I)en la que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halogeno y(b) desililar el 16-metilen-17a-sililetiniM7p-hidroxiesteroide resultante.
- 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparacion de un compuesto de formula (IV)
imagen1 (IV)en la queR3 se selecciona de O y -OR1, en el que R1 es alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y C6, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y C6;R6 se selecciona de H, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, halogeno y metileno; con la condicion de que cuando R6 es metileno entonces hay un doble enlace entre C6 y R6 y un enlace sencillo entre C5 y C6;R9 se selecciona de H y halogeno o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;R11 se selecciona de H, OH y halogeno o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;R18 se selecciona de metilo y etilo;R19 se selecciona de H y metilo;— es un enlace sencillo o doble,que comprende:(a) hacer reaccionar un compuesto de formula (II)imagen2 (II)con un compuesto de formula (I) como se ha definido en la reivindicacion 1, para proporcionar un compuesto de5101520253035formula (III)imagen3 (III)y(b) desililar el compuesto de formula (III) para proporcionar un compuesto de formula (IV). - 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula (IV) es un compuesto de formula (IVa) o (IVa')318
imagen4 R (IVa)318Oimagen5 R6 (IVa')1 fi Q 11 1R 1qen las que R , R , R , R , R y R son como se han definido en la reivindicacion 2. - 4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que R3 se selecciona de O u -OR1, en el que R1 es un alquilo C1-C3;R6 se selecciona de H, F, metilo y metileno;R9 se selecciona de H y F;R se selecciona de H y OH o hay un doble enlace entre C9y C11 y R y R estan ausentes;R18 se selecciona de metilo y etilo;R19 se selecciona de H y metilo.
- 5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el compuesto de formula (IV) se selecciona de
imagen6 y5101520253035imagen7 IIIOen las que R1 es alquilo C1-C3. - 6. Proceso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y fenilo.
- 7. Proceso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que el compuesto de formula (I) es trimetilsililacetileno de litio.
- 8. Proceso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que la etapa de desililacion (b) se realiza por tratamiento con carbonato de potasio.
- 9. Proceso de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que el producto etinilado se convierte ademas en un compuesto seleccionado del grupo formado por Nestorone®, alcohol de Nestorone y acetato de melengestrol.
- 10. Proceso para la preparacion de alcohol de Nestorone de acuerdo con la reivindicacion 9, que comprende las siguientes etapas:(a) tratar un compuesto de formula (IIa-1)
imagen8 OR1O'(IIa-1)con un compuesto de formula (I)LiSiR-■3(I)para proporcionar un compuesto de formula (IIIa-1)R1Oimagen9 (IIIa-1)(b) desililar el compuesto de formula (IIIa-1) para proporcionar un compuesto de formula (IVa-1)51015202530IIIimagen10 (c) hidrolizar el enol-eter e hidratar el grupo etinilo en el compuesto de formula (IVa-1) para proporcionar un compuesto de formula 6nimagen11 (6)(d) hacer reaccionar el compuesto 6 con un agente de fenilsulfenilacion para proporcionar un compuesto de formula 7Oimagen12 (7)(e) hacer reaccionar el compuesto 7 con un reactivo tiofflico para proporcionar el compuesto de formula 8 (alcohol de Nestorone®)imagen13 - 11. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, que comprende ademas acetilar el compuesto de formula 8 para proporcionar Nestorone® (9)
imagen14 O - 12. Un compuesto de formula (III):5101520253035
imagen15 (III)en la quecada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y halogeno;R3 se selecciona de O y -OR1, en el que R1 es un alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; con la condicion de que cuando R3 es O entonces hay dobles enlaces entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y enlaces sencillos entre C3 y C4 y entre C5 y Ca, y cuando R3 es -OR1 entonces hay enlaces sencillos entre C3 y R3 y entre C4 y C5 y dobles enlaces entre C3 y C4 y entre C5 y Ca;Ra se selecciona de H, alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido, halogeno y metileno; con la condicion de que cuando Ra es metileno entonces hay un doble enlace entre Cay Ray un enlace sencillo entre C5 y Ca;R9 se selecciona de H y halogeno o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;R11 se selecciona de H, OH y halogeno o esta ausente cuando hay un doble enlace entre Cg y C11;R18 se selecciona de metilo y etilo;R19 se selecciona de H y metilo;— es un enlace sencillo o doble. - 13. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, que se selecciona de:SiR3
imagen16 imagen17 3en las quecada R se selecciona independientemente de alquilo C1-C3 y fenilo y R1 es alquilo C1-C3. - 14. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13, que se selecciona de:SiMe3SiMe3SiMe3
imagen18 5imagen19 en las que R1 se selecciona de metilo y etilo.MeOHy R1O'imagen20 - 15. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12-14 para la preparacion de un compuesto seleccionado del grupo formado por Nestorone®, alcohol de Nestorone y acetato de melengestrol.
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