ES2578228T3 - Agentes de formación de imágenes para detectar trastornos neurológicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo representado por la Fórmula Vb':**Fórmula** en la que R15 es H, nitro, ciano, amino, alquilo, alquilarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alquilamina, arilamina, arilamino, alcoxi, NR10COOalquilo, NR10COOarilo, NR10COalquilo, NR10COarilo, COOalquilo, COOarilo, COalquilo, COarilo, arilo, cicloalquilo, en el que al menos un H está reemplazado opcionalmente por halo o un isótopo radiactivo.

Description

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DESCRIPCION
Agentes de formacion de imagenes para detectar trastornos neurologicos
La presente solicitud es una continuacion en parte del documento USSN 12/661.777, presentado el 23 de marzo de 2010, que se incorpora en el presente documento por referencia, en su totalidad. El documento USSN 12/661.777 se basa en y reivindica un beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los EE.UU. N.° 61/162.421, presentada el 23 de marzo de 2009, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
La solicitud anterior y todos los documentos citados en ella o durante su procesamiento ("documentos citados en la solicitud") y todos los documentos citados o referenciados en los documentos citados en la solicitud, y todos los documentos citados o referenciados en el presente documento ("documentos citados en el presente documento"), y todos los documentos citados o referenciados en los documentos citados en el presente documento, junto con cualesquier instrucciones, descripciones, especificaciones de producto y hojas de productos de fabricantes para cualesquier productos mencionados en el presente documento o en cualquier documento incorporado por referencia en el presente documento, se incorporan por la presente en el presente documento por referencia y pueden emplearse en la implementacion de la invencion.
Campo
La presente invencion se refiere en general a agentes de formacion de imagenes para detectar trastornos neurologicos. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere al descubrimiento de nuevos agentes de formacion de imagenes diagnosticas dirigidas a placas seniles (PS) y/o ovillos neurofibrilares (ONF) para la deteccion, el diagnostico preclmico y para el seguimiento de la progresion de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Antecedentes
Actualmente, la enfermedad de Alzheimer (EA), una de las principales causas de demencia, se desarrolla en un uno por ciento de la poblacion entre las edades de 65 y 69 anos y se eleva al 40-50 % en los que tienen 95 anos y mas edad. Los pacientes que padecen EA muestran smtomas clmicos reveladores que incluyen el deterioro cognitivo e insuficiencias en la funcion de la memoria. En el modelo de trabajo actual, existen tres "etapas" que se asocian a la EA. En primer lugar, las celulas neuronales se enferman como resultado de una disfuncion sinaptica/metabolica que conduce a deficiencias neuronales. En segundo lugar, en la etapa histologica, se inicia una acumulacion de ovillos neurofibrilares y placas de amiloide beta, lo que conduce a la agregacion prematura de protemas insolubles en el cerebro. Por ultimo, en ultima instancia la EA provoca la muerte neuronal y la contraccion del volumen cerebral. Los pacientes que padecen EA tienen normalmente una carga pesada de placa senil (PS) localizada en la corteza cerebral que se verifica mediante examen histopatologico post mortem. Las PS son depositos extracelulares que contienen amiloide p, peptido escindido de una protema precursora de amiloide mas larga para producir un peptido de 40-43 aminoacidos. Los agregados de amiloide en el cerebro desempenan un papel clave en una cascada de acontecimientos que conducen a la EA. Curiosamente, a pesar del desarrollo y la presencia de placas seniles en ancianos con una funcion cognitiva normal, la gravedad del deposito de ONF y de placa senil supuestamente se relaciona con una perdida de funcion cognitiva y un deterioro de la circuitena neuronal.
Importantes observaciones neuropatologicas del examen post mortem de cerebros con EA confirman la presencia de la EA a traves de la deteccion de peptidos de amiloide p extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares (ONF). Los ONF derivan de filamentos de protemas tau hiperfosforiladas. La presencia y la gravedad de los ONF se relacionan con la gravedad de la demencia y del deterioro cognitivo (Dickinson, D. W., Neurobiol. Aging 1997, 18 [4 supl]: S21-S26). El proceso patologico de la EA debe iniciarse antes de la presentacion de los smtomas clmicos de demencia.
Aunque la enfermedad de Alzheimer ocupe el cuarto lugar entre las principales causas de muerte en los Estados Unidos, la intervencion farmaceutica todavfa tiene que comercializar una terapia curativa. Recientemente, Marwan N. Sabbagh publico una vision de conjunto del estado actual del desarrollo clmico de la farmacoterapia de la EA (The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 2009, 7 (3), pag. 167). Se notificaron resultados alentadores de los ensayos de Fase II finalizados de dimebon, huperzina A, inmunoglobulina intravenosa y cloruro de metiltioninio en ICAD 2008. Diecinueve compuestos se encuentran actualmente en ensayos de Fase II y 3 compuestos (AN 1792, lecozotan SR y SGS742) fracasaron en esta etapa de desarrollo.
Ademas de los enfoques farmaceuticos para frenar los efectos de la EA, los investigadores estan intentando detectar la EA por otros medios, incluyendo el establecimiento de tecnologfas para la deteccion temprana. Actualmente, existen muchas estrategias que intentan identificar patologfas asociadas a la EA, ya sea dirigiendose a la enfermedad celular o a las etapas histologicas de la enfermedad. Existe una serie de agentes de formacion de imagenes de la EA que confirman potencialmente la manifestacion bien establecida de la EA, sin embargo, este diagnostico en etapa tardfa ofrece poca defensa contra una progresion adicional de la enfermedad pasados 36 meses. Curiosamente, la deteccion de placas seniles y ovillos en el cerebro no comprueba necesariamente que un paciente haya desarrollado la EA.
Como se resume a partir de un coloquio reciente del 5 de diciembre de 2006 (Coloquio de Farmacologfa Bioqmmica,
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copatrocinado por la Sociedad Americana de Qmmica seccion de Nueva York), los investigadores ahora se estan centrando en procedimientos que se dirigen a los precursores de la EA, ya sea mediante el bloqueo de la produccion de protema amiloide p (PAB) o mediante el control de la formacion de la protema tau mutante. Claramente, este esfuerzo de investigacion focalizado apunta a controlar la formacion de precursores de la EA que potencialmente conducen a la EA y esta nueva estrategia podna retrasar la EA de aparicion completa mas eficazmente que las terapias actuales. De forma paralela, la formacion de imagenes neurologicas debe reflejar la tendencia terapeutica identificando los precursores de la EA en un doble esfuerzo para complementar tanto el desarrollo terapeutico en la EA como, ademas, identificar los pacientes presintomaticos que padecen EA en situacion de riesgo. El reciente desarrollo de farmacos ha estado dirigido a evitar la acumulacion de PS y ONF en pacientes presintomaticos que padecen EA. La capacidad de medir los niveles de estas lesiones en el cerebro del ser humano vivo es, por tanto, deseable para el diagnostico presintomatico de la EA y tambien para controlar la progresion de la enfermedad.
Por desgracia, puesto que la EA no puede confirmarse en los pacientes hasta que se realiza un examen histologico, la comprension de la conexion entre la captacion de estos indicadores y los procesos bioqmmicos pertinentes involucrados podna permanecer sin resolver durante muchos anos.
Por tanto, la formacion de imagenes in vivo de ONF en conjunto con la formacion de imagenes de PS podna ser util para el diagnostico precoz y preciso de la EA. La evaluacion cuantitativa de la alteracion anatomopatologica tau tambien podna ser util para el seguimiento de la gravedad de la demencia, porque la formacion de la alteracion anatomopatologica neuntica se relaciona bien con la gravedad clmica de la demencia (Dickson, 1997). El deposito de ONF en la corteza entorrinal se asocia estrechamente a la perdida neuronal en pacientes que padecen eA muy precoz (Gomez-Isla y col., 1996). Si los nuevos tratamientos que evitan la formacion patologica de la alteracion anatomopatologica neurofibrilar se pudieran convertir en aplicaciones clmicas, esta tecnica de formacion de imagenes sena aplicable para la evaluacion de la eficacia del tratamiento.
Actualmente, la formacion de imagenes neurologicas de la EA ha visto la aparicion de indicadores de formacion de imagenes que parecen confirmar la presencia de la EA basandose en la captacion de indicadores mediada por placa y fibrillas y, posteriormente, estan experimentando actualmente un extenso examen clmico. Muchos de estos indicadores contienen quimiotipos que se derivan de tintes fluorescentes.
Los posibles ligandos para detectar agregados de Ap en el cerebro vivo deben atravesar la barrera hematoencefalica intacta. Por tanto, la captacion en el cerebro puede mejorarse usando ligandos con un tamano molecular relativamente menor y una lipofilia aumentada.
La investigacion neuropatologica anterior indica que el deposito de ONF se produce antes de la presentacion de los smtomas clmicos de la EA. Incluso en las etapas tempranas de la eA, los pacientes presentan un numero considerable de ONF en la corteza entorrinal y el hipocampo, suficiente para el diagnostico neuropatologico de la EA. Por tanto, la formacion de imagenes in vivo de oNf en conjunto con la formacion de imagenes de PS podna ser util para el diagnostico precoz y preciso de la EA, para controlar la progresion de la enfermedad y para evaluar la eficacia del tratamiento.
La optimizacion de los candidatos actuales y el descubrimiento de nuevos compuestos que se unen espedficamente a tau o a agregados Ap son de gran interes para el desarrollo de agentes de formacion de imagenes de tau y Ap in vivo para la deteccion de trastornos neurologicos y, en particular, para la formacion de imagenes y la deteccion de la EA en los pacientes.
Sumario
La presente invencion desvela una serie de compuestos de formula (Vb') que tienen propiedades de union potenciadas a PS y ONF. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas de diagnostico que comprenden un compuesto radiomarcado de formula (Vb) y un veldculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento de formacion de imagenes y de deteccion de depositos de amiloide y/o agregados de tau, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a depositos de amiloide o agregados de tau.
Una realizacion de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (Vb') o a su sal farmaceuticamente aceptable, en la que R15 es H, nitro, ciano, amino, alquilo, alquilarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alquilamina, arilamina, arilamino, alcoxi, NRioCOOalquilo, NRioCOOarilo, NRioCOalquilo, NRioCOarilo, CoOalquilo, CoOarilo, COalquilo, COarilo, arilo, cicloalquilo y en la que al menos un H esta opcionalmente reemplazado por halo o un isotopo radiactivo.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere al compuesto de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente, en la que R15 es un alquilo C1-C6 en el que al menos un H esta reemplazado por halo.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere al compuesto de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente, en la que R15 es alquilo C1-C6 en el que al menos un H esta reemplazado por un isotopo radiactivo.
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Otra realizacion de la presente invencion se refiere a los compuestos de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente, en la que R15 es un alquil C2-C6-18F.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (Vb'-1) o (Vb'-2), en la que F puede estar reemplazado por 18F u otro radiomarcador.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere al compuesto de formula (Vb'-1) o (Vb'-2) como se ha descrito anteriormente, en la que F esta reemplazado por 18F.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere al compuesto que es 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere al compuesto que es metanosulfonato de 2-(1- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de diagnostico que comprenden un compuesto radiomarcado de formula (Vb') o su sal farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente y, un vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes y deteccion de trastornos neurologicos asociados a la agregacion de la placa amiloide y/o la protema tau, que comprende administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a depositos de amiloide y/o agregados de tau.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes y deteccion de trastornos neurologicos asociados a la agregacion de la placa amiloide que comprende administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente o su sal
farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a depositos de amiloide.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes y deteccion de trastornos neurologicos asociados a la agregacion de la protema tau que comprende administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente o su sal
farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a agregados de tau.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes y deteccion
de la enfermedad de Alzheimer asociada a la agregacion de la placa amiloide y/o la protema tau, que comprende
administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a depositos de amiloide y/o agregados de tau.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes y deteccion de la enfermedad de Alzheimer asociada a la agregacion de la placa amiloide que comprende la administracion de una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a depositos de amiloide.
Otra realizacion mas de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes y deteccion de la enfermedad de Alzheimer asociada a la agregacion de la protema tau que comprende administrar una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula (Vb') como se ha descrito anteriormente o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite y detectar el compuesto marcado asociado a agregados de tau.
Se observa que en esta divulgacion y en particular en las reivindicaciones y/o parrafos, expresiones tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de Patentes de los EE.UU.; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluido", "que incluye" y similares; y que expresiones tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en" tienen el significado que se les atribuye en la ley de Patentes de los EE.UU., por ejemplo, admiten elementos no citados explfcitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que influyen en una caractenstica basica o novedosa de la invencion.
Estas y otras realizaciones se haran evidentes a partir de, y seran abarcadas por, la siguiente Descripcion Detallada cuando se toman en conjunto con los dibujos adjuntos. La totalidad de las divulgaciones de todas las patentes y referencias citadas en toda la presente solicitud se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
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Breve descripcion de los dibujos
El archivo de solicitud contiene al menos una imagen ejecutada en color. Se proporcionaran copias de la presente publicacion de solicitud de patente con imagenes en color por la Oficina tras la peticion y el pago de la tasa necesaria.
La siguiente descripcion detallada, proporcionada a modo de ejemplo, pero que no pretende limitar la invencion unicamente a las realizaciones espedficas descritas, puede comprenderse mejor en conjunto con los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1a muestra un ejemplo de un ensayo de cortes de cerebro utilizado para determinar los valores de CI50 de W366 y compuestos relacionados.
La Figura 1b muestra un ejemplo de un ensayo de cortes de cerebro utilizado para determinar los valores de CI50 de W366 y compuestos relacionados.
La Figura 2 muestra la union total a tau del compuesto fluorescente T482 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap (doble marcaje de T482 a 100 uM).
La Figura 3 muestra imagenes de autorradiograffa ex vivo de un compuesto preferido, T482.
Las Figuras 4a y 4b muestran la union del compuesto fluorescente T540 a secciones de cerebro con EA, que contiene placas de Ap y agregados de tau como se confirmo mediante inmunotincion con anticuerpos contra Ap o tau (doble marcaje de T540 a 100 uM).
La Figura 5 muestra imagenes de autorradiograffa ex vivo de un compuesto preferido, T540, en tres tipos diferentes de secciones de cerebro: los cerebros Ap+/tau- contienen placas de Ap, pero ningun agregado de tau (diagnostico por banco de cerebros como donante sin EA): los cerebros Ap+/tau+ contienen tanto placas de Ap como agregados de tau (diagnosticados por banco de cerebros como paciente que padece EA) y cerebros normales (de control). La presencia o ausencia de Ap y/o tau se confirmo mediante inmunotincion.
Las Figuras 6a, 6b y 6c muestran la union del compuesto fluorescente T542 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
La Figura 7 muestra la union del compuesto fluorescente T544 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
Las Figuras 8a y 8b muestran la union del compuesto fluorescente T520 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
Las Figuras 9a y 9b muestran la union total del compuesto fluorescente T522 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
Las Figuras 10a y 10b muestran la union del compuesto fluorescente T541 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
La Figura 11 muestra la union del compuesto fluorescente T527 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
La Figura 12 muestra la union del compuesto fluorescente T539 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
Las Figuras 13a y 13b muestran la union del compuesto fluorescente T499 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
La Figura 14 muestra la union del compuesto fluorescente T525 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
La Figura 15 muestra imagenes de autorradiograffa ex vivo de un compuesto preferido, T525.
La Figura 16 muestra la union del compuesto fluorescente T543 a secciones de cerebro con EA confirmada mediante inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap.
La Figura 17 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicadorT 114.
La Figura 18 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T442.
La Figura 19 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T549.
La Figura 20 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T525.
La Figura 21 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T482.
La Figura 22 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T510.
La Figura 23 muestra una autorradiograffa de 18F-T777.
La Figura 24 muestra la correlacion de 18F-T777 con la carga de Tau y Amiloide.
La Figura 25 muestra la farmacocinetica de 18F-T777 en ratones.
La Figura 26 muestra una autorradiograffa de 18F-T808.
La Figura 27 muestra la correlacion de 18F-T808 con la carga de Tau y Amiloide.
La Figura 28 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T557.
La Figura 29 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T620.
La Figura 30 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T684.
La Figura 31 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T704.
La Figura 32 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T713.
La Figura 33 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T721.
La Figura 34 muestra imagenes de cerebro (captacion en el cerebro) del indicador T730.
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Descripcion detallada
La siguiente descripcion describira la invencion en relacion con realizaciones ventajosas de la misma. La invencion no se limita de ninguna manera a estas realizaciones ventajosas ya que se incluyen puramente para ejemplificar la invencion y se pretende que la invencion incluya las posibles variaciones y modificaciones como sena facilmente evidente para un experto en la materia sin apartarse del ambito de la invencion.
Una de las realizaciones de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (Vb') o a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
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en la que R15 es H, nitro, ciano, amino, alquilo, alquilarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alquilamina, arilamina, arilamino, alcoxi, NRioCOOalquilo, NRioCOOarilo, NRioCOalquilo, NRioCOarilo, COOalquilo, COOarilo, COalquilo, COarilo, arilo, cicloalquilo y
en la que al menos un H esta opcionalmente reemplazado por halo o un isotopo radiactivo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de formula Vb' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la que R15 es un alquilo C1-C6 en el que al menos un H esta reemplazado por halo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de formula Vb' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que R15 es alquilo C1-C6 en el que al menos un H esta reemplazado por un isotopo radiactivo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de formula Vb' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la que R15 es un alquil C2-C6-18F.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de formula Vb' o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la que el compuesto se selecciona entre
en las que
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En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona el compuesto de estructura Vb'-1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que F puede estar reemplazado por 18F u otro radiomarcador.
En una realizacion preferida adicional, la presente invencion proporciona el compuesto de estructura Vb'-2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que F puede estar reemplazado por 18F u otro radiomarcador.
En una realizacion preferida adicional, la presente invencion proporciona el compuesto de estructura Vb'-2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que F esta reemplazado por 18F.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de estructura
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto de estructura
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)piperidin-4-il)etanol.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona el compuesto metanosulfonato de 2-(1- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica de diagnostico que comprende un compuesto radiomarcado como se ha descrito en las realizaciones anteriores o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vetnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien incluye los estereoisomeros de los compuestos de formula (Vb). Dichos estereoisomeros incluyen, pero no se limitan a mezclas de enantiomeros y diastereoisomeros asf como enantiomeros y diastereomeros individuales.
Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente de la formula (Vb'), su definicion en cada caso es independiente de su definicion en cualquier otro caso. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Los compuestos de formula (Vb') tambien pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratacion puede producirse durante la preparacion de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos de formula (Vb') o la hidratacion puede producirse con el tiempo debido a la naturaleza higroscopica de los compuestos.
Los compuestos de formula (Vb') pueden prepararse mediante la aplicacion o la adaptacion de procedimientos conocidos (es decir, los procedimientos utilizados (procedimientos A-S, como se presentan en detalle en la seccion EJEMPLoS EXPERIMeNtALES) o descritos hasta ahora en la bibliograffa qrnmica.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes de depositos de amiloide y/o de agregados de tau. Cuando los compuestos de formula (Vb') se usan como agentes de formacion de imagenes, estan marcados con isotopos radiactivos adecuados, por ejemplo halogenos radiactivos, tales como 18F, metales radiactivos y otros atomos radiactivos detectables tal como 11C.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos radiomarcados de formula (Vb') como agentes de formacion de imagenes. Estos agentes de formacion de imagenes son unicos ya que contienen nuevos restos de union unidos firmemente a traves del enlazador alquino. Estos motivos de union pueden interactuar simultaneamente con sitios de union ortogonales proporcionando una vision de conjunto mas completa de los fenomenos bioqmmicos asociados a los pacientes que padecen EA.
Los agentes formadores de imagenes ofrecen el potencial de proporcionar un conjunto de datos mas completo de informacion bioqmmica. Las Figuras 1a y 1b muestran ejemplos de ensayo de cortes de cerebro utilizados para determinar los valores de CI50 de W366 y compuestos relacionados.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a compuestos de formula (Vb') como agentes de formacion de imagenes para agregados de tau.
Se ha demostrado que las soluciones de los compuestos de la presente invencion cuando se inyecta por via intravenosa en ratones normales, presentan una excelente captacion en el cerebro. Estos compuestos tambien muestran alta afinidad de union a las fibrillas de tau. La autorradiograffa usando los presentes compuestos demostro el marcado de ONF en secciones de cerebro con EA. Los datos de ensayo de fluorescencia muestran la capacidad de union de estos agentes a los agregados de tau y las fibrillas de Ap. En la tincion neuropatologica, los compuestos de la presente invencion tineron las placas de amiloide y/o los agregados de tau.
Los resultados presentados en el presente documento se basan en los estudios de tincion de secciones del cerebro y la autorradiograffa de indicadores en secciones de cerebro de tres tipos diferentes (Tau+/Ap+, Tau-/Ap+ y Tau- /Ap). Estos resultados se muestran en las Figuras 2-16 y las Tablas 1-3.
Las Figuras 12, 13a-13b y 14 muestran la union de los compuestos fluorescentes T539, T499, T525 a secciones de cerebro con EA confirmada por inmunotincion con anticuerpos contra tau o Ap. La Figura 15 muestran imagenes de autorradiograffa ex vivo de T525, en tres tipos diferentes de cortes de cerebro: los cerebros Ap-/tau- que contienen placas de Ap, pero no hay agregados de tau (diagnosticado mediante banco de cerebros como donante sin EA); los cerebros Ap-/tau- que contienen tanto placas de Ap como agregados de tau (diagnosticado mediante banco de
cerebros como pacientes que padece EA) y los cerebros normales (control). La presencia o ausencia de Ap y/o tau se confirma mediante inmunotincion.
La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula Vb' o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en diagnostico.
5 La presente invencion tambien proporciona compuestos de formula Vb' o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en el diagnostico de la enfermedad de Alzheimer o una enfermedad seleccionada entre la fiebre Mediterranea, el smdrome de MuckleWells, el mieloma idiopatico, la polineuropatfa amiloide, la cardiomiopatfa amiloide, la amiloidosis senil sistemica, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, el smdrome de Down, la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, el Kuru, el smdrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, el 10 carcinoma medular de tiroides, el amiloide auricular aislado, el amiloide por p2-microglobulina en pacientes en dialisis, la miositis por cuerpos de inclusion, los depositos de p2-amiloide en la enfermedad de atrofia muscular, la encefalopatfa traumatica cronica (ETC) o el insulinoma de la diabetes de tipo II de los islotes de Langerhans.
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Esquema 1: Resultados cualitativos de la union de compuestos fluorescentes a 15 Tau/Ap (tambien utilizado en el presente documento como Ab) en una seccion
del cerebro (4+ es la mas fuerte, 1+ es la mas debil)
Los compuestos que se muestran en el Esquema 2 tienen una alta afinidad de union a protemas tau. Estos compuestos incorporan cadenas laterales extendidas, que contienen especialmente polieteres tales como PEG en una estructura nucleo de biaril alquino, en la que uno de los componentes arilo es un benzimidazol sustituido. Dicha 20 modificacion estructural conduce a un aumento de la selectividad de estos compuestos.
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Esquema 2: Resultados cualitativos de la union de compuestos fluorescentes a Tau/Ap en una seccion del cerebro (4+ es la mas fuerte, 1 + es la mas debil)
25 Las bencimidazol pirimidinas que se muestran en el Esquema 3, presentan alta afinidad de union a protemas tau.
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ID
T777 T808
nP
PM
270,3 298,4
ClogP
3,1 3,7
KD (tau)
19 nM 22 nM
Selectividad (tau/Ab)
25x 27x
Intensidad de MG (comp. con W372)
9 % 18 %
fondo (cerebro normal 32566) PSL/mm2
21 42
correlacion Tx/tau/amiloide
sf sf
Captacion en el cerebro
s^ (4 ratas, 4 ratones) Sf (4 ratas, 5 ratones)
metabolismo in vivo
5, 15 min 15 min
metabolismo in vivo: un d^a
5, 30 min
hepatocitos humanos
no estable (metabolitos polares) estable
FC
sf sf
panel de cerebro 45
realizado realizado
doble tincion
actividad AChE (CI50)
3 uM 3 uM
inhibicion de la MAO
9 % (1 uM) MAO-A 0 % (1 uM) MAO-B 22 % (1 uM) MAO-A 29 % (1 uM) MAO-B
Identificacion
T777 T808
panel de selectividad de SNC
10 uM bombesina BB3 (49 %) Transp. de monoaminas (49 %) Trans. de norepinefrina (42 %) bombesina BB3 (<20 % ) Transp de monoaminas (CI50 2,7 uM) Transp. de norepinefrina. (CI50 0,82 uM)
MDS SDL/cita N.°
SDL-19, N.° 22576
Se entendera que "F" puede estar reemplazado por 18F u otro radiomarcador.
Ademas, se comprendera que el radiomarcador (por ejemplo, 18F) puede estar reemplazado por una etiqueta 5 fluorescente. Dichas etiquetas pueden incluir bromuro de etidio, fluorescema, protema fluorescente verde, etc.
La presente invencion tambien se refiere a procedimientos de uso de compuestos de Formula Vb'.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento para la formacion de imagenes y la deteccion de placas seniles y/o ovillos neurofibrilares en un tejido cerebral, comprendiendo el procedimiento tratar el tejido con un compuesto de formula (Vb') para la deteccion de trastornos neurologicos.
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En una realizacion, la invencion es el procedimiento anterior en el que el trastorno neurologico se detecta mediante la medicion de la afinidad de un compuesto de formula (Vb') por las placas seniles.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento anterior en el que el trastorno neurologico se detecta mediante la medicion de la afinidad de los compuestos de formula (Vb') por los agregados de tau.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento para la deteccion ex vivo o in vitro de un deposito de amiloide en un tejido cerebral, comprendiendo el procedimiento tratar el tejido con un compuesto de formula (Vb') para detectar el deposito amiloide.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento para la deteccion in vivo de depositos de amiloide en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula (Vb') radiomarcado al paciente y detectar el nivel de union del compuesto al deposito amiloide al paciente.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento para la deteccion ex vivo o in vitro de las protemas tau en un tejido cerebral, comprendiendo el procedimiento tratar el tejido con un compuesto de formula (Vb') para detectar los ovillos neurofibrilares.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento para la deteccion in vivo de los ovillos neurofibrilares en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula (Vb') radiomarcado al paciente y detectar el nivel de union del compuesto a las protemas tau.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento anterior, en el que el trastorno es la enfermedad de Alzheimer (EA).
En una realizacion, la invencion es un procedimiento anterior, en el que la deteccion se realiza usando formacion de imagenes gamma, formacion de imagenes por resonancia magnetica, espectroscopia de resonancia magnetica o espectroscopia de fluorescencia.
En una realizacion, la invencion es un procedimiento anterior, en el que la deteccion mediante la formacion de imagenes gamma es por TEP o TCEFI.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos y composiciones que comprenden las formulas como se describen en el presente documento, en las que el compuesto es un compuesto de union a amiloide y/o protema tau. Un compuesto de union a amiloide y/o protema tau de la invencion puede administrarse a un paciente en cantidades adecuadas para la formacion de imagenes in vivo de los depositos de amiloide y/o ONF y distinguir entre tejido neurologico con depositos de amiloide y/o ONF y tejido neurologico normal.
Los compuestos de Ap normalmente se evaluan en un ensayo de union competitiva usando fibrillas Ap1-42 sinteticas (CI50). La situacion es mas complicada para tau, porque existen 6 isoformas de tau potencialmente presente en los cerebros con EA como productos de corte y empalme alternativo de un solo gen tau. La mayona de los informes de la bibliograffa se basan por tanto en una sola isoforma recombinante, Tau-441. Para anadir mas complejidad, las diversas isoformas de tau estan hiperfosforiladas in vivo, algo que es difmil de imitar in vitro. Ademas, la informacion estructural sobre estas fibrillas de tau es deficiente, haciendo difmil una interpretacion de la union de los compuestos.
Las formas nativas de tau (diversas isoformas, hiperfosforiladas) y los agregados de amiloide estan presentes en las secciones del cerebro y por tanto se prefieren para ensayar los compuestos. El uso de la auto-fluorescencia de un compuesto de ensayo puede proporcionar una indicacion de si el compuesto se une a ovillos de tau/FPH y/o placas de amiloide. Esto se confirma adicionalmente mediante inmunotincion con anticuerpos contra Ap y tau y la superposicion de las imagenes. El inconveniente es que las senales fluorescentes no pueden utilizarse para la cuantificacion ya que algunos compuestos pueden presentar una senal fluorescente mas fuerte que otros y por la coexistencia de placas de Ap y ovillos de tau en los cerebros con EA. Sin embargo, es posible "tasar" la intensidad de la senal de forma cualitativa y distinguir los compuestos que muestran union a estos agregados.
Ademas, la selectividad puede evaluarse en cerebros que contienen solo placas de Ap/sin agregados de tau, placas de Ap/y agregados de tau y en cerebros control. Por desgracia, no existen cerebros con EA solamente con tau y sin Ap presente. Mediante el ensayo de indicadores radiomarcados en estas secciones de cerebro, se puede evaluar de forma mas cuantitativa la fuerza de union relativa (fuerza de la senal) y la selectividad de diversos compuestos de ensayo, ya que todos contienen el mismo indicador radioactivo. Por ejemplo, si es un indicador de ensayo se une solo a tau y no al amiloide, no debe mostrar ninguna senal en las secciones del cerebro con solo placas de Ap. Si un compuesto se une solo al amiloide, debe mostrar captacion en ambos tipos de cerebros. La dificultad de identificar y cuantificar adicionalmente compuestos selectivos reside en la abundancia relativa del amiloide frente al tau, que es difmil de medir.
En una de las realizaciones de la presente invencion, la auto-fluorescencia del compuesto de formula (Vb') se usa para determinar si el compuesto se une a tau/amiloide en las secciones de cerebro y para proporcionarle una clasificacion cualitativa. La siguiente etapa es la de proceder a la autorradiograffa usando diferentes tipos de cerero
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para la evaluacion y la cuantificacion adicionales.
Las sondas de amiloide y/o de protema tau de la invencion pueden usarse para detectar y cuantificar depositos de amiloide y/o ONF en enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, la fiebre Mediterranea, el smdrome de MuckleWells, el mieloma idiopatico, la polineuropatfa amiloide, la cardiomiopatfa amiloide, la amiloidosis senil sistemica, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, el smdrome de Down, la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, el Kuru, el smdrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, el carcinoma medular de tiroides, el amiloide auricular aislado, el amiloide por p2-microglobulina en pacientes en dialisis, la miositis por cuerpos de inclusion, los depositos de p2-amiloide en la enfermedad de atrofia muscular, la encefalopatfa traumatica cronica (ETC) o el insulinoma de la diabetes de tipo II de los islotes de Langerhans.
Los compuestos y las sondas de la invencion presentan preferentemente una baja toxicidad a dosis eficaces para la formar imagenes (incluyendo el diagnostico, la deteccion, la cuantificacion y la evaluacion) del amiloide y/o de afecciones relacionadas.
En una de la realizaciones, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de diagnostico que comprende un compuesto radiomarcado de formula (Vb') o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un vehmulo o diluyente adecuado para la formacion de imagenes y la deteccion de trastornos neurologicos.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de diagnostico para la deteccion de peptidos de amiloide.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de diagnostico para la deteccion de las protemas tau de los ovillos neurofibrilares.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de diagnostico para la deteccion del trastorno neurologico.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de diagnostico para la deteccion de la enfermedad de Alzheimer.
En otra realizacion de la presente invencion, la composicion de agente de diagnostico radiactivo puede contener cualquier aditivo tal como agentes de control del pH (por ejemplo, acidos, bases, tampones), estabilizantes (por ejemplo, acido ascorbico) o agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio).
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento para la formacion de imagenes y la deteccion de placas seniles y/u ovillos neurofibrilares en un tejido cerebral, comprendiendo el procedimiento tratar el tejido con un compuesto de formula (Vb').
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento para la deteccion ex vivo o in vitro de un deposito de amiloide en un tejido cerebral, comprendiendo el procedimiento tratar el tejido con un compuesto de formula (Vb') para la deteccion del deposito de amiloide.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento para la deteccion in vivo de depositos de amiloide en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz del compuesto de formula (Vb') al paciente y detectar el nivel de union del compuesto al deposito de amiloide al paciente.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento para la deteccion ex vivo o in vitro de las protemas tau en un tejido cerebral, comprendiendo el procedimiento tratar el tejido con un compuesto de formula (Vb') para la deteccion de los ovillos neurofibrilares.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento para la deteccion in vivo de ovillos neurofibrilares en un paciente, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz del compuesto de formula (Vb') al paciente y detectar el nivel de union del compuesto a las protemas tau.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento de deteccion de PS y ONF caractensticos de un trastorno neurologico.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento para detectar la enfermedad de Alzheimer (EA).
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento de formacion de imagenes y de deteccion de un trastorno neurologico realizado mediante el uso de formacion de imagenes gamma, formacion de imagenes por resonancia magnetica, espectroscopia de resonancia magnetica o espectroscopia de fluorescencia.
En otra realizacion mas, la invencion se refiere ademas a un procedimiento de formacion de imagenes y de deteccion de PS y ONF, en el que la deteccion es mediante TEP o TCEFI.
De acuerdo con una realizacion particular de la presente invencion, los compuestos y procedimientos de la presente
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invencion se usan para la formacion de imagenes, especialmente la formacion de imagenes medicas.
Las tecnicas de diagnostico en medicina nuclear usan indicadores radiactivos que emiten rayos gamma desde dentro del cuerpo. Estos indicadores son por lo general isotopos de vida corta unidos a compuestos qmmicos que permiten procesos fisiologicos espedficos que deben controlarse. Pueden administrarse por inyeccion, inhalacion o por v^a oral. El primer tipo es en el que los fotones individuales se detectan mediante una camara gamma que puede visualizar los organos desde muchos angulos diferentes. La camara construye una imagen a partir de los puntos desde los que se emite la radiacion; esta imagen se potencia mediante un ordenador y son visualizadas por un medico en un monitor para las determinar indicaciones de condiciones anormales.
La Tomograffa por Emision de Positrones (TEP) es una tecnica precisa y sofisticada que usa isotopos producidos en un ciclotron.
Un radionuclido emisor de positrones se introduce, por lo general mediante inyeccion, y se acumula en el tejido objetivo. A medida que se desintegra emite un positron, que se combina rapidamente con un electron cercano dando como resultado la emision simultanea de dos rayos gamma identificables en direcciones opuestas. Estos se detectan mediante una camara de TEP y proporcionan una indicacion muy precisa de su origen. El papel clmico mas importante de la TEP es en oncologfa, con fluor-18 como indicador, puesto que ha demostrado ser el procedimiento no invasivo mas preciso de deteccion y evaluacion de la mayoffa de los tipos de cancer. Tambien se usa en formacion de imagenes cardfacas y del cerebro.
Un numero de procedimientos de diagnostico medico, incluyendo la TEP y la TCEFI usan compuestos radiomarcados y son bien conocidos en la tecnica. La PET y la TCEFI son tecnicas muy sensibles y requieren pequenas cantidades de compuestos radiomarcados, llamados indicadores. Los compuestos marcados se transportan, se acumulan y se convierten in vivo exactamente de la misma manera que el compuesto no radiomarcado correspondiente. Los indicadores, o sondas, pueden radiomarcarse con un radionuclido util para la
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formacion de imagenes por TEP, tal como C, N, O, F, Cu y lo con un radionuclido util para la formacion de imagenes por TCEFI, tal como 99Tc, 77Br, 61Cu, l53Gd, 123l, 125l, 131I y 32P.
La TEP crea imagenes basadas en la distribucion de los marcadores de formacion de imagenes moleculares que llevan isotopos emisores de positrones en el tejido del paciente. El procedimiento de la TEP tiene el potencial de detectar una disfuncion a nivel celular en los tejidos u organos investigados. La TEP se ha usado en oncologfa clmica, tal como para la formacion de imagenes de tumores y metastasis y se ha usado para el diagnostico de ciertas enfermedades cerebrales, asf como cartografiar el cerebro y la funcion del corazon. Del mismo modo, la TCEFI puede usarse para complementar cualquier estudio de formacion de imagenes gamma, en el que una verdadera representacion 3D puede ser util, por ejemplo, la formacion de magenes de tumores, de infecciones (leucocitos), de tiroides o de los huesos.
De acuerdo con otra realizacion, la presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de formacion de imagenes de depositos de amiloide y ONF. Cuando se usan los compuestos de la presente invencion como agentes de formacion de imagenes, se marcan con isotopos radiactivos o radiomarcadores o marcadores radiactivos adecuados, por ejemplo, halogenos radiactivos, tales como 18F o, metales radiactivos y otros atomos radiactivos detectable tales como 11C.
En cuanto a los radiohalogenos, los isotopos de 125I son utiles para los ensayos de laboratorio, pero por lo general no son utiles para fines de diagnostico, debido a la semivida relativamente larga (60 dfas) y a la baja emision gamma (30-65 keV) del 125I. El isotopo 123I tiene una semivida de trece horas y una energfa gamma de 159 Kev y por tanto se espera que el marcaje de los ligandos que se usen para fines de diagnostico sea con este isotopo o con 18F (semivida de 2 horas). Otros isotopos que pueden usarse incluyen 131I, 77Br y 76Br.
En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tambien contienen un isotopo radiactivo de carbono como radiomarcador. Esto se refiere a un compuesto que comprende uno o mas atomos de carbono radiactivos, preferentemente 11C, con una actividad espedfica superior a la del nivel de fondo para ese atomo. Es bien sabido que los elementos de origen natural estan presentes en forma de diferentes isotopos, algunos de los cuales son radiactivos. La radiactividad de los elementos de origen natural es el resultado de la distribucion o abundancia natural de estos isotopos y se conoce habitualmente como un nivel de fondo. Los compuestos de carbono marcados de la presente invencion tienen una actividad espedfica que es mayor que la abundancia natural y por tanto superior al nivel de fondo. Las composiciones de carbono marcado de la presente invencion pueden usarse para el seguimiento, la formacion de imagenes, la radioterapia y similares.
Los expertos en la materia estan familiarizados con las diversas formas de detectar compuestos marcados para los fines de la formacion de imagenes. Por ejemplo, la tomograffa por emision de positrones (TEP) o la tomograffa computarizada por emision de fotones individuales (TCEFI) pueden usarse para detectar compuestos radiomarcados. El marcador que se introduce en el compuesto puede depender del procedimiento de deteccion deseado. Los expertos en la materia estan familiarizados con la deteccion por TEP de un atomo emisor de positrones, tal como 18F. La presente invencion tambien se refiere a compuestos espedficos descritos en el presente documento en los que el atomo de 18F esta reemplazado por un atomo de fluor sin radiomarcar. Los expertos en la
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materia estan familiarizados con la deteccion por TCEFI de un atomo emisor de fotones, tal como 123I o 99mTc.
El agente de diagnostico radiactivo debe tener suficiente radiactividad y concentracion de radiactividad que pueda asegurar un diagnostico fiable. El nivel de radiactividad deseado puede alcanzarse mediante los procedimientos proporcionados en el presente documento para la preparacion de compuestos de Formula Vb'. La formacion de imagenes de depositos de amiloide y ONF tambien puede realizarse cuantitativamente de manera que la cantidad de depositos de amiloide y ONF pueda determinarse.
Uno de los requisitos clave para un agente de formacion de imagenes in vivo del cerebro es la capacidad para atravesar la barrera hematoencefalica intacta despues de una inyeccion intravenosa en bolo. En la primera etapa del presente procedimiento de formacion de imagenes, un compuesto marcado de formula Vb' se introduce en un tejido o un paciente en una cantidad detectable. El compuesto es normalmente parte de una composicion farmaceutica y se administra al tejido o al paciente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse por via oral, rectal, parenteral (intravenosa, por via intramuscular o subcutanea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, localmente (polvos, unguentos o gotas) o como una pulverizacion bucal o nasal.
En otras realizaciones de la invencion, el compuesto marcado se introduce en un paciente en una cantidad detectable y despues de que haya pasado el tiempo suficiente para que el compuesto se asocie a los depositos de amiloide y/o protemas tau, el compuesto marcado se detecta de forma no invasiva. En otra realizacion de la invencion, un compuesto marcado de formula Vb' se introduce en un paciente, se deja tiempo suficiente para que el compuesto se asocie a los depositos de amiloide y despues se extrae una muestra de tejido del paciente y el compuesto marcado se detecta en el tejido separado del paciente. En otra realizacion de la invencion, se retira una muestra de tejido de un paciente y se introduce un compuesto marcado de formula Vb' en la muestra de tejido. Despues de una cantidad de tiempo suficiente para que el compuesto se una a los depositos de amiloide y/o protemas tau, se detecta el compuesto.
Una cantidad detectable es una cantidad de compuesto marcado necesaria para detectarse mediante el procedimiento de deteccion elegido. La cantidad de un compuesto marcado que se introduce en un paciente con el fin de proporcionar la deteccion puede determinarse facilmente por los expertos en la materia. Por ejemplo, pueden proporcionarse cantidades crecientes del compuesto marcado a un paciente hasta que el compuesto se detecta mediante el procedimiento de deteccion de eleccion. Se introduce un marcador en los compuestos para prever la deteccion de los compuestos.
La cantidad de tiempo necesaria puede determinarse facilmente introduciendo una cantidad detectable de un compuesto marcado de formula Vb' en un paciente y detectando despues el compuesto marcado en diversos tiempos despues de la administracion.
La administracion del compuesto marcado a un paciente puede ser por una via de administracion general o local. Por ejemplo, el compuesto marcado puede administrarse al paciente de tal manera que se distribuya por todo el cuerpo. Como alternativa, el compuesto marcado puede administrarse a un organo o tejido espedfico de interes. Por ejemplo, es deseable localizar y cuantificar depositos de amiloide en el cerebro con el fin de diagnosticar o seguir el progreso de la enfermedad de Alzheimer en un paciente.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a aquellas sales de carboxilato o sales de adicion de acido de los compuestos de la presente invencion que son, dentro del ambito del criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso pretendido, asf como a las formas zwitterionicas, cuando sean posibles, de los compuestos de la invencion. El termino "sales" se refiere a las sales de adicion de acido inorganicas y organicas relativamente atoxicas de compuestos de la presente invencion. Tambien se incluyen las sales derivadas de acidos organicos atoxicos tales como los acidos alifaticos mono y dicarboxflicos, por ejemplo acido acetico, acidos alcanoicos sustituidos con fenilo, acidos hidroxialcanoicos y alcanodioicos, acidos aromaticos y acidos sulfonicos alifaticos y aromaticos. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado y aislando la sal formada de este modo. Otras sales representativas incluyen, pero no se limitan a sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, propionato, ftalato, ciclamato, isetionato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, asf como, cationes de amonio atoxico, amonio cuaternario y amina incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetmetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Vease, por ejemplo, Berge S. M., y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm Sci 66: 1-19 (1977), que se incorpora en el presente documento por referencia).
El termino "alquilo" como se emplea en el presente documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6 carbonos, preferentemente de hasta 4 carbonos.
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El termino "alqueno" como se emplea en el presente documento por s^ mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6 carbonos, preferentemente de hasta 4 carbonos, que tienen un doble enlace entre dos atomos de carbono.
El termino "alquino" como se emplea en el presente documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 6 carbonos, preferentemente de hasta 4 carbonos, que tienen un triple enlace entre dos atomos de carbono. Los alquinos son conocidos tradicionalmente como acetilenos, aunque el nombre de acetileno se refiere espedficamente a C2H2.
El termino "alcoxi" se utiliza en el presente documento para significar un alquilo de cadena lineal o ramificada, como se ha definido anteriormente, a menos que la longitud de la cadena este limitada a ello, unido a un atomo de oxfgeno, incluyendo, pero no limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. Preferentemente, la cadena de alcoxi tiene de 1 a 4 atomos de carbono de longitud, mas preferentemente 1 o 2 atomos de carbono de longitud.
El termino "halo" o "halogeno" como se emplea en el presente documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, fluor o yodo, a menos que se defina lo contrario en los usos espedficos del texto y/o las reivindicaciones.
El termino "radiohalogeno" como se emplea en el presente documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere a 18F, 123I, 125I, 131I, 76Br y 77Br.
El termino "haloalquilo" como se emplea en el presente documento se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituidos con uno o mas cloro, bromo, fluor o yodo, prefiriendose el fluor. Mas preferentemente, el alquilo esta sustituido con un solo halo, tal como fluor, en el extremo distal del alquilo.
El termino "radiohaloalquilo" se refiere a un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene un radioisotopo de halogeno. Un ejemplo de este tipo de grupo es 18F-alquil (C1-4)-.
El termino "hidroxialquilo" como se emplea en el presente documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que contienen un sustituyente -OH.
El termino "arilo" como se emplea en el presente documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromaticos monodclicos, bidclicos, tridclicos o polidclicos que contienen de 5 a 14 atomos en la porcion de anillo. Los compuestos de arilo de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, fenilo sin sustituir o sustituido adicionalmente, naftilo, tetrahidronaftilo y similares. El grupo arilo tambien puede contener al menos un heteroatomo, tal como N, S u O, para formar un "heteroarilo". Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a grupos tienilo sin sustituir o sustituido adicionalmente, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, benzopirazolilo, benzoimidazolilo, benzoimidazol benzopirimidinas, imidazoimidazol piridina, benzofuropiridina, benzofuropirimidina, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, quinazolinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo y similares.
El termino "ariloxi" como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo "arilo" unido a un atomo de oxfgeno, e incluye benciloxi y fenoxi, que pueden estar sustituidos adicionalmente y similares.
El termino "tejido" significa una parte del cuerpo de un paciente. Es un conjunto de celulas, no necesariamente identicas, pero del mismo origen, que en conjunto realizan una funcion espedfica. Los ejemplos de tejidos incluyen, pero no se limitan a, el cerebro, el corazon, el hugado, los vasos sangumeos y las arterias.
El termino "paciente" o "sujeto" significa seres humanos y otros animales.
Los expertos en la materia tambien estan familiarizados con la determinacion de la cantidad de tiempo suficiente para que un compuesto se asocie a depositos de amiloide con fines de formacion de imagenes.
El termino "asociado" significa una interaccion qmmica entre el compuesto marcado y el deposito de amiloide. Los ejemplos de asociaciones incluyen los enlaces covalentes, los enlaces ionicos, las interacciones hidrofilas-hidrofilas, las interacciones hidrofobas-hidrofobas y los complejos.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del procedimiento y las composiciones de la presente invencion. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la diversidad de condiciones y parametros que normalmente se encuentran y que son obvias para los expertos en la materia estan dentro del espmtu y el ambito de la invencion.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES:
Nota: equivalentes se refiere a equivalentes molares. Los volumenes reales se calculan mediante la multiplicacion de los equivalentes molares por litros. Por tanto, 1 °mmol 5 veces en un vol igual a 5°mmol. 1
1. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS
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DESVELADOS:
Procedimiento A: Procedimiento general para las reacciones de acoplamiento de Suzuki:
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Una mezcla de haluro de arilo/heterodclico (1,0 equiv.), acido boronico o ester de boronato (1,1-1,5 equiv.), K2CO3 (3,0equiv.) y Pd[PPh3]4 (0,01-0,05 equiv) en DMF (30 ml) se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Initiator (250 W) a 100 °C durante 30 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se retiro al vado. El residuo se purifico en columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:Hexanos o EtOAc:DCM o MeOH:DCM como eluyente para proporcionar los productos de biarilo deseados.
Procedimiento B: Procedimiento general para la reaccion de Acoplamiento de Sonogashira:
__ Sonogashira
ArBr + Ar' --------------------► Ar = Ar1
Una mezcla de haluro (1,0 equiv.), acetileno (1,1-1,5 equiv.), Cul (0,05 equiv.), Pd[PPh3]4 o PdCl2(PPh3)2 (0,010,05 equiv.) y DIPEA (3,0 equiv.) en ACN (30 ml) se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Initiator (250 W) a 100 °C durante 30 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se retiro al vado. El residuo se purifico en columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando EtOAc:Hexanos o EtOAc:DCM o MeOH:DCM como eluyente para proporcionar los derivados de acetileno disustituidos.
Procedimiento C: Procedimiento general para la alquilacion fenolica:
alquilacion
ArOH + RX -----------------------*• ArOR
Una mezcla de derivados de fenol (1,0 equiv.), agentes alquilantes (1,1 equiv.) y Cs2CO3 (3,0 equiv.) en DMF (10 ml) se calento a 60 °C en atmosfera de Ar durante 1-3 horas. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se purifico en columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:Hexanos o EtOAc:DCM o MeOH:DCM como eluyente para proporcionar los productos alquilados.
Procedimiento D: Procedimiento general para la N-alquilacion usando NaH como base:
R1
_ .NH + RX
R2
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A una solucion de amina (1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se le anadio NaH (1,5-6 equiv.), seguido de agente alquilante (1,1-2 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1-15 horas y se controlo mediante CLEM. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml, 4 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml, 3 veces), salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos o EtOAc:DCM o MeOH:DCM como eluyente para proporcionar los productos de N-alquilados.
Procedimiento E: Procedimiento general para la N-alquilacion usando Cs2CO3 como base:
R1
_^NH + RX R2
A/-alquilacion R1
---------------------**
Cs2C03 *2 R
A una solucion de amina (1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se le anadio agente alquilante (1,1-2 equiv.) y Cs2CO3 (23 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 1-15 horas. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. Se anadio agua (30 ml) al residuo. Si los productos deseados precipitan en forma de un solido, se filtran, se lavan con agua y se secan para proporcionar los productos puros. Si los productos deseados no se retiran por precipitacion, las mezclas se extraen con EtOAc (40 ml, 4 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O (40 ml, 3 veces), salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando
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EtOAc:hexanos o EtOAc:DCM o MeOH:DCM como eluyente para proporcionar los productos N-alquilados. Procedimiento F: Procedimiento general de tosilacion de alcohol:
ROH + Ts20 ------------------» ROTs
A una solucion enfriada de alcohol (1,0 equiv.) en DCM (20 ml) se le anadio TS2O (1,5 equiv.) y Et3N (3,0 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C y despues se calento gradualmente a la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 1-5 horas. Despues de que la reaccion se completara, el DCM se retiro al vado. El residuo se purifico en columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos como eluyente para proporcionar los tosilatos finales.
Procedimiento G: Procedimiento general para la desmetilacion de aril metil eter:
ArOMe ------------------► AfOH
A una solucion enfriada de aril metil eter (1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se le anadio BBr3 (5,0 equiv.) lentamente. La mezcla resultante se agito a 0°C y despues se calento gradualmente a la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues de que la reaccion se completara, la reaccion se inactivo con solucion de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con DCM (10 ml, 4 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml, 3 veces), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado para proporcionar los fenoles esperados.
Procedimiento H: Procedimiento general para la reaccion Clic entre azidas y acetilenos usando CuI y DIPEA:
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A una solucion de derivados de azida (1,0 equiv.) en THF (29 ml) se le anadieron derivados de acetileno (1,0 equiv.), CuI (0,2 equiv.), DIPEA (0,4 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente en atmosfera de Ar hasta que la reaccion se considero completa mediante CLEM. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos como eluyente para proporcionar los triazoles finales.
Procedimiento I: Procedimiento general para la desproteccion de sililo usando K2CO3:
k2co3
R-SiR's -----------------------► R-H
A una solucion de compuestos protegidos con sililo (1,0 equiv.) en MeOH (20 ml) se le anadio K2CO3 (1,2 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de que la reaccion se completara, el disolvente se retiro al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos como eluyente para proporcionar los productos desprotegidos.
Procedimiento J: Procedimiento general para la desproteccion de sililo con TBAF:
TBAF
R-SiR'a ---------------------- r-h
A una solucion del compuesto protegido con sililo (1,0 equiv.) en THF (20 ml) se le anadio una solucion de TBAF en THF (1,0 M, 1,0 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 10 min. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos como eluyente para proporcionar los productos desprotegidos.
Procedimiento K: Procedimiento general para la desproteccion de Boc, THP y derivados de cetal:
Boc (THP) HCI
R-X ----------------------► R-XH
A una solucion de derivados protegidos (1,0 equiv.) en 1,4-dioxano (20 ml) se le anadio una solucion de HCl en 1,4- dioxano (4,0 M, 3,8 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente y se controlo mediante
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CLEM. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado para proporcionar los productos desprotegidos deseados.
Procedimiento L: Procedimiento general para la conversion de nitropiridilo en compuestos de fluoropiridilo:
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A una solucion de derivados de nitropiridilo (1,0 equiv.) en DMSO (10 ml) se le anadio KF (5 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 140 °C durante 1,5 horas. Despues de que la reaccion se completara, la reaccion se inactivo con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml, 4 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml, 3 veces), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos o EtOAc:DCM o MeOH:DCM como eluyente para proporcionar los compuestos F-piridilo.
Procedimiento M: Procedimiento general para la conversion de fluoropiridilo en compuestos de aminopiridilo:
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Una suspension de derivados de fluoropiridilo (1,0 equiv.) y derivados de amina (exceso) se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Initiator (250 W) a 120 °C durante 10 min. Despues de que la reaccion se completara, la reaccion se inactivo con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml, 4 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml, 3 veces), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de silice usando EtOAc:DCM como eluyente para proporcionar los compuestos de aminopiridilo.
Procedimiento N: Procedimiento general para la reaccion Clic entre azidas y acetilenos usando CuSO4-H2O y ascorbato de sodio:
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A una solucion de derivados de azida (1,0 equiv.) en una mezcla de ferc-BuOH:H2O (1:1, 100 ml) se le anadio acetileno (0,9-1,2 equiv.), CuSO4-5H2O (0,2 equiv.) y L-ascorbato de sodio (0,4 equiv.). La mezcla de reaccion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente en atmosfera de Ar hasta que se considero completa mediante CLEM. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se mezclo con agua (100 ml), se enfrio a 0 °C y se filtro. El solido recogido se lavo con eter (10 ml, 5 veces) y se seco al vado para proporcionar los triazoles finales
Procedimiento O: Procedimiento general para la fluoracion:
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A una solucion de precursor (tosilatos/bromuros de alquilo, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (1,0 ml) se le anadio una solucion de Bu4NF en THF (4 M, 1,0 equiv.). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 90 °C durante 30 min y se enfrio. La mezcla de reaccion se diluyo con agua/acetonitrilo (1 ml), se filtro a traves de un filtro 0,45 pm antes de la purificacion mediante HPLC usando ACN:agua conteniendo ambos TFA al 0,05 % para proporcionar el producto fluorado.
Procedimiento P: Procedimiento general para las desprotecciones de Boc y cetal usando TFA:
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A una solucion de compuesto protegido (1,0equiv.) en DCM (100 ml) se le anadio TFA (10 ml). La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 horas y despues se vertio en agua (200 ml). La mezcla se extrajo con DCM (100 ml, 2 veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion sat. de NaHCO3 (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico en una columna de cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos como eluyente para proporcionar los productos desprotegidos.
Procedimiento Q: Procedimiento general para la aminacion reductora en una sola etapa de anilinas a partir de alcoholes.
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A una solucion de alcoholes (0,2°mmol) en DCE (1 ml) se le anadio reactivo de Dess-Martin (0,2°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos y el solido se retiro por filtracion con filtro de jeringa. El filtrado se anadio a una solucion de anilinas sustituidas (0,1°mmol) y NaBH(OAc)3 (0,3°mmol) en DCE (1 ml). La mezcla se agito de 5 a 10 min a temperatura ambiente y se inactivo rapidamente con solucion de NaOH 1 N (1 ml). La fase de DCE se separo y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc al 0-20 %/DCM) para proporcionar las anilinas mono alquiladas deseadas.
Procedimiento R: Procedimiento general para la dimetilacion reductora de anilinas con paraformaldehdo.
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A una suspension de paraformaldelddo (1,0°mmol) en THF (5 ml) se le anadio acido sulfurico concentrado (98 %, 0,1 ml, 1,9°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente mientras que una suspension de anilinas (0,1°mmol) y NaBH4 (1,0°mmol) en THF (5 ml) se anadfa a la suspension de paraformaldelddo anterior. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se inactivo mediante la adicion de solucion de NaOH 1 N (1 ml). La mezcla se concentro y el residuo se repartio entre DCM y agua. La fase de DCM se separo y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc al 0-10 %/DCM) para proporcionar las N,N-dimetil anilinas deseadas.
Procedimiento S: Procedimiento general para la preparacion de derivados de bencimidazol:
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Una solucion de 2-aminoanilina (1,0equiv.), derivados de benzoaldelddo/aldelddo (1,0equiv.) y 1,4-benzoquinona (1,0 equiv.) en EtOH (10 ml) se calento a 95 °C durante 4-6 horas y despues se enfrio y se concentro al vado. El residuo se purifico en columna de cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc al 0-5 %/DCM) para proporcionar los productos deseados.
2. PREPARACION DE LOS COMPUESTOS REIVINDICADOS DE ACUERDO CON LOS PROCEDIMIENTOS GENERALES DESCRITOS ANTERIORMENTE:
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Preparacion de 2-yodo-6-metoxibenzo[d]tiazol (2).
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitacion magnetica, ACN (33,0 ml) y PTSA (6,3 g, 33,33°mmol), se le anadio 1 (2,0 g, 11,11°mmol) a 0 °C y se agitaron durante 15 min. A esto, se le anadio una solucion de NaNO2 (1,5 g, 22,22°mmol) y KI (4,6 g, 27,78°mmol) en H2O (7 ml) y se agitaron durante 4 h a TA. A la mezcla de reaccion se le anadio H2O (175 ml) y despues se hizo basica con NaHCO3 sat. (pH = 9) y Na2S2O3 (2 M, 23 ml). La mezcla de reaccion resultante se extrajo con EtOAc (50 ml, 3 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de silice usando EtOAc:hexanos (0,5:9,5) como eluyente para proporcionar 2 (1,62 g, 50%) en forma de un solido cristalino de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 6: 3,85 (s, 3H), 7,00 7,04 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,89 (d, J = 9,19 Hz, 1H); EM (IEN) 291,9 (M+H+).
Preparacion de 4-bromo-2-fluoro-N-metilanilina (4).
A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitacion magnetica se le anadio a TA MeOH (26,0 ml), 3 (0,5 g, 2,63°mmol), NaOMe (0,71 g, 13,16°mmol) y paraformaldelddo (0,394 g, 13,16°mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio NaHB4 (0,5 g, 13,16°mmol) en porciones. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento a reflujo de nuevo durante 1 h. Despues de que la reaccion se completara, se retiro el MeOH, se anadio agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos (0,5:9,5) como eluyente para proporcionar 4 (0,5 g, 93 %) en forma de un aceite de color marron. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 6: 2,86 (s, 3H), 6,64 6,68 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H); EM (IEN): 203,9 (M+H+).
Preparacion de 2-fluoro-N-metil-4-((trimetilsilil)etinil)anilina (6).
Un tubo para microondas de 5 ml se cargo con 4 (0,5 g, 2,45°mmol), 5 (0,7 ml, 4,9°mmol), [Pd(PPh3)4] (0,3 g, 0,245°mmol), Cul (0,07 g, 0,37°mmol) y NH(C2H5)2 (0,8 ml, 7,35°mmol) en DmF (2,5 ml). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer (250 W) a 100 °C durante 15 min. Despues de enfriar a la temperatura ambiente se anadio agua (50 ml) y despues se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y la mezcla en bruto se uso para la siguiente etapa. EM (IEN): 222,1 (M+H+).
Preparacion de 4-etinil-2-fluoro-N-metilanilina (7).
A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitacion magnetica, se le anadieron 6 (0,4 g en bruto), MeOH (9 ml) y K2CO3 (0,5 g, 3,62°mmol). La reaccion se agito a TA durante 30 min. A la mezcla de reaccion se le anadio gel de sflice (aproximadamente 10 g) y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos (1:3) como eluyente para proporcionar 7 (0,26 g, 96 %) en forma de un aceite de color marron. EM (IEN): 150,1 (M+H+).
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Un tubo para microondas de 5 ml se cargo con 2 (0,2 g, 0,68°mmol), 7 (0,1 g, 0,68°mmol), [Pd(PPh3)4] (0,08 g, 0,034°mmol), CuI (0,02 g, 0,05°mmol) y TEA (0,28 ml, 2,04°mmol) en AcN (2,0 ml). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer (250 W) a 100 °C durante 5 min. Despues del enfriamiento a la temperature ambiente el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:diclorometano (DCM) (0-100 %) como eluyente para proporcionar el producto del acoplamiento 8 (0,084 g, 39 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh), 6: 2,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,64 (t, J =
8.4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 10,4, 2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,96 (d, J = 12 Hz, 1H); EM (IEN): 313,0 (M+H+).
Preparacion de 2-((3-fluoro-4-(metilamino)fenil)etinil)benzo[d]tiazol-6-ol (W366).
A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitacion magnetica que conterna DCM (5,2 ml) se le puso 8 (0,08 g, 0,26°mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio BBr3 (0,75 ml de 1 M en DCM) gota a gota. La reaccion se agito a TA durante 8 h. Despues, la reaccion se neutralizo con NaHCO3 sat. y se extrajo en DCM (10 ml, 2 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos (1:3) como eluyente para proporcionar W366 (0,02 g, 26%) en forma de un solido de color marron. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), 6: 2,5 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 6,06-6,08 (m, 1H), 6,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8,
2.4 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8, 1H), 9,76 (s a, 1H); EM (IEN): 299,0 (M+H+).
Preparacion de W378 patron:
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Preparacion de 2-yodo-5-metoxitiazolo[5,4-b]piridina (10).
A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barra de agitacion magnetica, se le anadieron ACN (4,0 ml), PTSA (0,79 g, 4,14°mmol) y 9 (0,25 g, 1,38°mmol) a 0 °C y se agitaron durante 15 min. A esto, se le anadio una solucion de NaNO2 (0,19 g, 2,76°mmol) y KI (0,57 g, 3,45°mmol) en H2O (0,9 ml) y se agito durante 4 h a TA. Despues, la mezcla de reaccion se anadio a H2O (15 ml), se hizo basica con NaHCO3 sat. (pH = 9) y se anadio Na2S2O3 (2 M, 3 ml). La mezcla de reaccion resultante se extrajo con EtOAc (20 ml, 3 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando EtOAc:hexanos (1:4) como eluyente para proporcionar 10 (0,12 g, 30 %) en forma de un solido cristalino de color blanco. RMN 1H (400 Mhz, CDCh), 6: 3,97 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H); EM (IEN): 292,9 (M+H+).
Preparacion de 2-fluoro-4-((5-metoxitiazolo[5,4-b]piridin-2-il)etinil)-N-metilanilina (W378).
Un tubo para microondas de 5 ml se cargo con 10 (0,12 g, 0,041°mmol), 7 (0,06 g, 0,041°mmol), [Pd(Ph3)4] (0,05 g, 0,004°mmol), CuI (0,012 g, 0,06°mmol) y TEA (0,2 ml, 1,23°mmol) en ACN (2,0 ml). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer (250 W) a 100 °C durante 5 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:DCM (0-100%) como eluyente para proporcionar el producto de acoplamiento W378 (0,04 g, 31 %) en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN): 314,0 (M+H+).
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Preparacion del precursor de marcaje W366:
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>53
X
i + | v]
Oil Pa(PPh$U TEA, ACN
hcm
^ N -f 'nNOj
4-etinil-A/-metil-2-nitroanilina
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4-((6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)etinil)-A/-metil-2-nitroanilina
BBr3 en DCM ho <>
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NaH. MOMCt, THF ' ’ -NM — '
2-((4-(metilamino)-3-nitrofenil)etinil)benzo[d]tiazol-6-ol
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A
HCOOH,CH;SCD,GOCCH;>
CHyCfs
4-((6-metoximetoxi)benzo[d]tiazol-2-il)etinil)-A/-
metil-2-nitroanilina
A/-(4-((6-(etoximetoxi)benzo[d]tiazol-2-il)etinil)-2-nitrofenil)-A/-metilformamida precursor de marcaje W366
Preparacion de 4-((6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)etinil)-N-metil-2-nitroanilina.
Un tubo para microondas de 5 ml se cargo con 2 (1 equiv.), 4-etinil-N-metil-2-nitroanilina (1 equiv.), [Pd(PPh3)4] (0,05 equiv.), CuI (0,05equiv.) y TEA (5equiv.) en ACN (5vol). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer (250W) a 100 °C durante 5 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vacio. El residuo se purifico sobre gel de silice usando hexanos:DCM (0100 %) como eluyente para proporcionar el producto de acoplamiento.
Preparacion de 2-((4-(metilamino)-3-nitrofenil)etinil)benzo[d]tiazol-6-ol.
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica que contenia DCM (5 vol) se le puso 4-((6-metoxi-benzo[d]tiazol-2-il)etinil)-N-metil-2-nitroanilina (1 equiv.). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se anadio BBr3 (5 equiv de 1 M en DCM) gota a gota y la reaccion se agito a TA durante 8 horas. La reaccion se neutralizo con NaHCO3 saturado, se extrajo en DCM (5 vol, 2 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (5 vol), salmuera (5 vol), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacio. El residuo se purifico sobre gel de silice usando EtOAc:hexanos (1:3) como eluyente para proporcionar el producto deseado.
Preparacion de 4-((6-(etoximetoxi)benzo[d]tiazol-2-il)etinil)-N-metil-2-nitroanilina.
A un matraz de fondo redondo en atmosfera de Ar que contenia 2-((4-(metilamino)-3-nitrofenil)etinil)benzo[d]tiazol-6- ol (1 equiv.) se le anadio THF (5vol). A esta solucion se le anadio NaH (1,3 equiv.). La solucion se agito a TA durante 30 min. A esta solucion se le anadio MOM-Cl (1,5 equiv.). La reaccion se agito durante la noche a TA. La reaccion se vertio en agua (10vol) y se extrajo en DCM (10 vol). La fase organica se lavo con agua (10 vol), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a sequedad. El material se purifico usando EtOAc:Hexanos como eluyente sobre gel de silice para proporcionar el producto final.
Preparacion de N-(4-((6-(etoximetoxi)benzo[d]tiazol-2-il)etinil)-2-nitrofenil)-N-metilformamida (precursor de marcaje W366).
A un matraz de fondo redondo que contenia 4-((6-(etoximetoxi)benzo[d]tiazol-2-il)etinil)N-metil-2-nitroanilina (1 equiv.) se le anadio acido formico (5 equiv.), anhidrido acetico (5 equiv.) y DCM (5 vol). La reaccion se calento a 60 °C durante 7 dias. Despues, la reaccion se concentro al vacio y el material se purifico usando EtOAc:Hexanos como eluyente sobre gel de silice para proporcionar el producto final.
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Se preparo 2-(piridin-4-il)quinolina T123 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5°mmol) y acido 4-piridin-ilboronico (61,5 mg, 0,5°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (100 mg, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,75 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,55 (m, J = 1H); EM (IEN): 207 (M+H+).
Preparacion de 5-(quinolin-2-il)picolinonitrilo (T124)
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Se preparo 5-(quinolin-2-il)picolinonitrilo T124 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5°mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (115 mg, 0,5°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (3 mg, 3 %). RmN 1H (400 MHz, CDCh): 6 9,48 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,63 (m, 1H); EM (IEN): 232 (M+H+).
Preparacion de N,N-dimetil-5-(qumolm-2-il)piridm-2-amma (T125)
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Se preparo N,N-dimetil-5(qumolm-2-il)piridm-2-amma T125 usando el procedimiento general A a partir de 2- cloroquinolina (82 mg, 0,5°mmol) y acido (6-(dimetilamino)piridin-3-il)boronico (83 mg, 0,5°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (90 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,93 (dd, J = 2,4, 1H), 8,40 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 6H); EM (IEN): 250 (M+H+).
Preparacion de 2-(4-Fluoropiridin-3-il)quinolina (T126)
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Se preparo 2-(4-fluoropiridin-3-il)quinolina T126 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5 mmol) y acido (5-fluoropiridin-3-il)boronico (70 mg, 0,5 mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color blanco (80 mg, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,93 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,06 (m, 1H); EM (IEN): 225 (M+H+).
Preparacion de 2-(6-Fluoropiridin-3-il)quinoxalina (T127)
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Se preparo 2-(6-fluoropiridin-3-il)quinoxalina T127 usando el procedimiento general A a partir de 2-(6-fluoropiridin- 3-il)quinoxalina (82 mg, 0,5°mmol) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (111 mg, 0,5°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color blanco (93 mg, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,32 (s, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,15 (m, 1H); EM (IEN): 226 (M+H+).
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Se preparo 2-(piridin-3-il)quinoxalina T128 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5°mmol) y acido (5-fluoropiridin-3-il)bor6nico (70 mg, 0,5°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color blanco (80 mg, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 9,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,8 Hz, 1 Hz, 8,51 (m, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,49 (m, 1H); EM (IEN): 208 (M+H+).
Preparacion de
imagen26
Se preparo 2-(6-fluoropiridin-3-il)-6-metoxiquinolina T138 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloro-6- metoxiquinolina (65 mg, 0,33 mmol) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (75 mg, 0,33 mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (30 mg, 35%). rMn 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,91 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); EM (IEN): 255 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo 4-(6-metoxiqumolm-2-il)-N,N-dimetilamlma T139 usando el procedimiento general A a partir de 2- cloro-6-metoxiquinolina (65 mg, 0,33°mmol) y acido (4-(dimetilamino)fenil)bor6nico (55 mg, 0,33°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (30 mg, 33 %). rMn 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
6,83 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,03 (s, 6H); EM (IEN): 279 (M+H+).
Preparacion de
imagen28
Boc
Se preparo 5-(quinolin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo T432 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinoxalina (24 mg, 0,145°mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol- 1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,145°mmol). El producto se obtuvo en forma de una cera de color blanco (30 mg, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,55 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 1,76 (s, 9H); EM (IEN): 346 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo 2-(1H-indol-5-il)quinolina T433 usando el procedimiento general P. La reaccion se realizo a una escala 10 mg de T432. Se aislo t433 en forma de un solido de color amarillo (5 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6
8,83 (t, 1H), 8,70-8,51 (m, 4H), 8,24-8,22 (m, 1H), 8,14-8,08 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 7,88 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H); EM (IEN): 246 (M+H+).
Preparacion de
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5 Se preparo 2-(1-metil-1H-indol-5-il)quinolina T453 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinolina (32 mg, 0,2°mmol) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (51 mg, 0,2°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color blanquecino (22 mg, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,43 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 3,82 10 (s, 3H); EM (IEN): 259 (M+H+).
Preparacion de 2-(1-(3-fluoropropil)-1H-indol-5-il)quinolina (T461)
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Procedimiento General (A)
2-( 1 H-indol-5-il)quinolina
2-( 1 (3 fluoropropil)-1 H-indol-5-il)quinolina
TsO
CS2CO3
Se preparo 2-(1H-indol-5-il)quinolina usando el procedimiento general A a partir de 2-cloroquinolina (32 mg, 0,2°mmol) y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (51 mg, 0,2°mmol). El producto se obtuvo 15 en forma de un solido de color blanquecino (22 mg, 42 %). EM (IEN): 245 (M+H+).
Se preparo 2-(1-(3-fluoropropil)-1H-indol-5-il)quinolina T461 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 24 mg de 2-(1H-indol-5-il)quinolina. Se aislo T461 en forma de una cera de color amarillo (0,8 mg, 2,6%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03-7,98 (m, 3H), 7,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,2 Hz, 20 1H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36 (m, 3H), 2,29-2,16 (m, 2H); EM (IEN): 305 (M+H+).
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Metil(4-(4-nitroquinolin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo
Se enfrio 1-oxido de 4-nitroquinolina (940 mg, 4,9°mmol) en cloroformo (12 ml) a 0 °C. A esta solucion, se le anadio POBr3 (1,77 g, 6,2°mmol) en pequenas porciones. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 h y se diluyo con DCM (50 ml) y se vertio en hielo (50 g). A esta suspension, se le anadio NaOH 1 M para ajustar el pH a aproximadamente 9. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (50 ml, 2 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en silice para proporcionar 2-bromo-4- nitroquinolina en forma de un solido de color amarillo (620 mg, 50 %). RMN 1H (400 MHz, cDcl3): 6 7,63-7,94 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (t, J = 7,16, 6,84 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,76 Hz, 1H).
Se hicieron reaccionar 2-bromo-4-nitroquinolina (50 mg, 0,2°mmol) y metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamato de ferc-butilo (66 mg, 0,2°mmol) usando el procedimiento general (A) para proporcionar metil(4-(4- nitroquinolin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (52 mg, 68%). RMN H (400 MHz, CDCl3): 6 8,43-8,40 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,50 (s, 9H); EM (IEN): 380 (M+R+).
4-(4-Fluoroqumolm-2-il)-W-metilamlma T466
Se preparo metil(4-(4-flouroquinolin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo usando el procedimiento general M a partir de metil(4-(4-nitroquinolin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (10 mg, 0,026°mmol) y KF (60 mg, 1°mmol). Se aislo (4-(4- fluoroquinolin-2-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite transparente (4,5 mg, 49%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,16 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); EM (IEN): 353 (M+H+).
Se trato (4-(4-fluoroquinolin-2-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo (4,5 mg, 0,013°mmol) con TFA mediante el uso del procedimiento general P. El producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar T466 en forma de un solido de color naranja (1,8 mg, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 3H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H); EM (IEN): 253 (M+H+).
Preparacion de N-metil-4-(quinolin-3-il)anilina (T477)
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Se hicieron reaccionar 3-bromoquinolina (42 mg, 0,2°mmol) y metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamato de ferc-butilo (66 mg, 0,2°mmol) usando el Procedimiento General (A) para proporcionar metil(4-
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(quinolin-3-il)fenil)carbamato de ferc-butilo en forma de una cera transparente (44 mg, 66%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 9,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 1,50 (s, 9H); EM (IEN): 335 (M+H+).
Despues se trato el metil(4-(quinolin-3-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (44 mg, 0,13°mmol) con TFA mediante el uso del procedimiento general P. El producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar T477 en forma de una cera de color naranja (13 mg, 29 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 9,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 2,94 (s, 3H); EM (IEN): 235 (M+H+).
Preparacion de
imagen34
Se preparo 5-(4-fluoroqumolm-2-il)-W,W-dimetilpiridm-2-amma T480 usando el procedimiento general M a partir de W,W-dimetil-5-(4-nitroquinolin-2-il)piridin-2-amina (4 mg, 0,014°mmol) y KF (16 mg, 0,28°mmol). El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en sflice para proporcionar 5-(4-fluoroquinolin-2-il)-W,W-dimetilpiridin-2- amina en forma de un solido de color marron claro (1,4 mg, 37 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 11,6 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 6H); EM (IEN): 268 (M+H+).
Preparacion de
imagen35
Se preparo 4-(4-fluoroquinolin-2-il)anilina T492 usando el procedimiento general M a partir de 4-(4-nitroquinolin-2- il)anilina (6 mg, 0,02°mmol) y KF (26 mg, 0,45°mmol). El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en sflice para proporcionar 4-(4-fluoroquinolin-2-il)anilina en forma de un solido de color amarillo (2 mg, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,11 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,48 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,93 (s a, 2H); EM (IEN): 239 (M+H+).
Preparacion de
imagen36
Se preparo 4-(isoqumolm-3-il)-N,N-dimetilamma T500 usando el procedimiento general A a partir de 3- cloroisoquinolina (41 mg, 0,25°mmol) y acido (4-(dimetilamino)fenil)boronico (41 mg, 0,25°mmol). El producto T500 se obtuvo en forma de un solido de color blanco (11 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 9,27 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,03 (s, 6H); EM (IEN): 249 (M+H+).
Preparacion de
imagen37
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Se hicieron reaccionar 3-cloroisoquinolina (33 mg, 0,2°mmol) y metil(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamato de ferc-butilo (66 mg, 0,2°mmol) usando el procedimiento general A para proporcionar (4- (isoquinolin-3-il)fenil)(metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite transparente (12 mg, 18%). RMN H (400 MHz, CDCla): 6 9,33 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (m, 1H),
7,38 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); EM (IEN): 335 (M+H+).
Se preparo 4-(isoqumolm-3-il)-W-metilamlma T501 usando el procedimiento general K. La reaccion se realizo a una escala de 12 mg de (4-(isoquinolin-3-il)fenil)(metil) carbamato de ferc-butilo. Se aislo T501 en forma de un solido de color blanquecino (7 mg, 72%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 9,71 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,01-7,95 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H); EM (IEN): 235
(M+H+).
Preparacion de
imagen38
Se preparo N,N-dimetil-4-(qumolm-7-il)amlma T504 usando el procedimiento general A a partir de 7- bromoquinolina (52 mg, 0,25°mmol) y acido (4-(dimetilamino)fenil)boronico (41 mg, 0,25°mmol). El producto T504 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (52 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,89 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,12 (dc, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H),
6,84 (m, 2H), 3,00 (s, 3H); EM (IEN): 249 (M+H+).
Preparacion de
imagen39
Se preparo N,N-dimetil-4-(qumolm-6-il)amlma T505 usando el procedimiento general A a partir de 6- bromoquinolina (52 mg, 0,25°mmol) y acido (4-(dimetilamino)fenil)boronico (41 mg, 0,25°mmol). El producto T505 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (42 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz,CDCl3): 6 8,85 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H),
6,84 (m, 2H), 3,01 (s, 6H); EM (IEN): 249 (M+H+).
Preparacion de
imagen40
Se preparo N-metil-4-(qumolm-6-il)amlma T514 usando el procedimiento general A a partir de 6-bromoquinolina (41 mg, 0,2°mmol) y N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (46 mg, 0,2°mmol). El producto T514 se obtuvo en forma de un solido de color negro (20 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,86 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 2,91 (s, 3H); EM (IEN): 235 (M+H+).
Preparacion de
imagen41
Se preparo N-metil-4-(qumolm-7-il)amlma T515 usando el procedimiento general A a partir de 7-bromoquinolina
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(41 mg, 0,2°mmol) y N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (46 mg, 0,2°mmol). Se obtuvo T515 en forma de una cera de color amarillo (18 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,90 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82-7,81 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 2,90 (s, 3H); EM (IEN): 235 (M+H+).
Preparacion de
imagen42
Se preparo 4-(6-metoxiquinolin-2-il)-N-metilanilina T523 usando el procedimiento general A a partir de 2-cloro-6- metoxiquinolina (39 mg, 0,2°mmol) y N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (46 mg, 0,2°mmol). Se obtuvo T523 en forma de un solido de color marron (27 mg, 51 %). RMN 1H (400 mHz, CDCh): 6 8,03-7,99 (m, 4H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,89 (s, 3H); EM (IEN): 235 (M+H+).
Preparacion de
imagen43
Se preparo 1-(4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)etanona T405 usando el procedimiento general A a partir de 1-(4- bromofenil)etanona (117 mg, 0,5°mmol) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (100 mg, 0,5°mmol). Se obtuvo T405 en forma de un solido de color amarillo (64 mg, 59%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,47 (m, 1H), 8,06 9m, 2H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,4, 3,2, 0,8 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H); EM (IEN): 216 (M+H+).
Preparacion de 5-((1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)piridin-2-amina (T568)
imagen44
■NHBoc
(5-{(1-(2-fluoroetil)*1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil) piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
5-((1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2- i I) et i n i I) pi ri d i n -2-a m i n a
TBAF
IMS—=
NHBoc
NHBoc
Se preparo (5-etinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo a partir de (5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)carbamato de terc- butilo (200 mg, 0,69°mmol) usando el procedimiento general J. El producto se obtuvo en forma de un solido de color blanco (98 mg, 65 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls): 6 8,44 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 1,26 (s, 9H).
Se hizo reaccionar (5-etinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butilo (22 mg, 0,1°mmol) y 2-bromo-1-(2-fluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol (24,3 mg, 0,1°mmol) usando el procedimiento general B para proporcionar (5-((1-(2-fluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)etinil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (12 mg, 31 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,31 (d, J = 12,8 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,80 (t, J =
4,8 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 1,55 (s, 9H).
Se preparo 5-((1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)piridin-2-amina usando el procedimiento general P a partir de (5-((1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)piridin-2-il)carbamato de terc-butilo (10 mg, 0,026°mmol). El producto T568 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (0,5 mg, 5 %). RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4): 6
8,32 (s a, 1H), 8,01 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,412 (m, 1H), 6,98 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 4,89-4,76 (m, 4H) ; EM (IEN): 281 (M+H+).
Preparacion de
imagen45
5 Se preparo 4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)(N-metil) carbamato de ferc-butilo T406 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,1 g. Se aislo T406 en forma de un solido de color blanco (0,118 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,10-8,07 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 3H), 7,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,56 (s a, 2H); EM (IEN): 365,2 (M+H+).
Preparacion de
10
imagen46
Se preparo sal de bis TFA de 4-(6-metoxiquinolin-2-il)-N-metilanilina T407 usando el procedimiento general P. La reaccion se realizo a una escala de 0,045 g. La mezcla en bruto se purifico mediante un sistema HPLC (Acetonitrilo:H2O:TFA al 0,05%). Se aislo T407 en forma de un solido de color naranja (0,018 g, 33%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 9,2, 15 2,8 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,89
(s, 3H); EM (IEN): 265,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen47
Se preparo 4-(6-fluoroetoxi)quinolin-2-il)-N-metilanilina carbamato de ferc-butilo T408 usando el procedimiento 20 general A y el procedimiento general C secuencialmente. La reaccion se realizo a una escala de 0,042 g. Se aislo T408 en forma de un solido de color blanco (0,070 g, 76 %, en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,10-8,08 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (da, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); EM (IEN): 397,2 (M+H+).
25 Preparacion de
imagen48
Se preparo diclorhidrato de 4-(6-fluoroetoxi)quinolin-2-il)-N-metilanilina T409 usando el procedimiento general K. La reaccion se realizo a una escala de 0,045 g. Se aislo T409 en forma de un solido de color naranja (0,035 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 15,2, 9,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 30 2H), 7,71 (da, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (s a, 1H), 6,88 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 4,84 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J =
4,0 Hz, 1H), 4,46 y 4,39 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H); EM (IEN): 297,1 (M+H+).
imagen49
Se preparo (4-(quinolin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo T410 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,164 g. Se aislo T410 en forma de un solido de color blaquecino (0,203 g, 64 %). RMN 5 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,12 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J =
8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 6,63 (s a, 1H), 1,53 (s, 9H); EM (IEN): 321,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen50
10 Se preparo diclorhidrato de N-(2-fluoroetil)4-(quinolin-2-il)anilina T411 usando el procedimiento general A y el procedimiento general D secuencialmente. La reaccion se realizo a una escala de 0,036 g. Se aislo T411 en forma de un solido de color naranja (0,018 g, 48 %, en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 9,11 (s a, 1H), 8,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,007 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,83 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,57 (c, J = 4,8 Hz, 15 1H), 3,51 (c, J = 4,8 Hz, 1H); EM (IEN): 267,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen51
Se preparo (2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etil)(4-(quinolin-2-il)fenil-carbamato de ferc-butilo (AS-5306-190 Boc)
usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 0,020 g. Se aislo AS-5332-190 Boc en 20 forma de un semisolido de color blanquecino (0,020, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,21 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 8,11 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,40 (d a, J = 8,4 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62-3,59 (m, 6H), 3,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H); EM (IEN): 478,1 (M+H+).
Preparacion de
25
imagen52
Se preparo N-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etil)(4-(quinolin-2-il)anilina T412 usando el procedimiento general K. La reaccion se realizo a una escala de 0,020 g. El producto en bruto se neutralizo con NaHCO3 y se purifico. Se aislo T412 en forma de un aceite de color amarillo (0,010 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,26-8,14 (m, 4H), 7,887,72 (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70-3,60 30 (m, 6H), 3,39 (t, J = 5,2 Hz, 4H); EM (IEN): 378,1 (M+H+).
imagen53
Se preparo 4-(isoquinolin-1-il)-N,N-dimetilanilina T420 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,105 g. Se aislo T420 en forma de solido de color blanco (0,115 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, 5 CDCl3): 6 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H); EM (IEN): 249,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen54
10 Se preparo (4-(isoquinolin-1-il)fenil)-N-metil)carbamato de ferc-butilo T426 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,082 g. Se aislo T426 en forma de un aceite incoloro (0,078 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,56 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 3H), 7,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); EM (IEN): 335,1 (M+H+).
15 Preparacion de
imagen55
Se preparo diclorhidrato de 4-(isoquinolin-1-il)fenil)-N-metilanilina T427 usando el procedimiento general K. La reaccion se realizo a una escala de 0,048 g. Se aislo T427 en forma de un solido de color amarillo (0,038 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN): 6 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 20 7,2 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H),
7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H); EM (IEN): 235,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen56
Se aislo 3-(4-(quinolin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona T428 como un subproducto durante la N-alquilacion de T-410
5
10
15
20
25
30
35
usando NaH como base (0,010 g, 33 %); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6 8,20 (dt, J = 9,2, 2,4 Hz, 2H), 8,15 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 9,2, 2,4 Hz, 2H), 7,51 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H); EM (IEN): 291,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen57
Se preparo N-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil-4-(quinolin-2-il)anilina T442 usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 0,031 g. Se aislo T442 en forma de un aceite de color amarillo (0,015 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 8,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,75-6,72 (m, 3H), 4,64 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,38 (s a, 1H), 3,80-3,67 (m, 8H), 3,38 (m, 2H), EM (IEN): 355,2 (M+H+).
Preparacion de
imagen58
Se preparo 2-fluoro-4-(quinolin-2-il)anilina T445 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,090 g. Se aislo T445 en forma de un solido de color blanco (0,120 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 12,8, 2,0 Hz, 1H), 7,82-7,62 (m, 3H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s a, 2H); EM (IEN): 239,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen59
Una mezcla de T445 (0,024 g, 0,95°mmol) y paraformaldel'ndo (0,06 g, 2,0 eq) en DCE-AcOH (10:1, 5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (0,061 g, 3,0 eq). La mezcla resultante se agito durante la noche. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vacfo y el producto se purifico en un sistema de purificacion Combiflash (gel de sflice, EtOAc al 0-10 %:DCM). Se aislo T458 en forma de un semisolido de color blanquecino (0,005 g, 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,14 (dt, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H); EM (IEN): 253,1 [M+H+].
Preparacion de
imagen60
Se preparo N-metil-2-nitro-4-(quinolin-2-il)anilina T463 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,045 g. Se aislo T463 en forma de un solido de color amarillo (0,068 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,8, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,8, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 5,2 Hz, 3H); EM (IEN): 280,1 (M+H+).
5
10
15
20
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imagen61
Se preparo 2-fluoro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)anilina T467 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,1 g. Se aislo T467 en forma de un solido de color blanquecino (0,112 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,08 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 12,4, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H); EM (IEN):
269,0 (M+H+).
Preparacion de
imagen62
Se preparo N,N-dimetil-4-(quinolin-2-il)anilina T476 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,092 g. Se aislo T-467 en forma de un solido de color amarillo (0,120 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,11 (t a, J = 7,6 Hz, 4H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 9,2, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 9,2, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 6H); EM (IEN): 249,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen63
Se preparo diclorhidrato de 2-fluoro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)-N-metilanilina T483 usando el procedimiento general D y el procedimiento general K secuencialmente. La reaccion se realizo a una escala de 0,030 g. Se aislo T483 en forma de un solido de color naranja (0,025 g, 86 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 9,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H); EM (IEN): 283,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen64
Se preparo 4-(4-fluoroquinolin-2-il)-N,N-dimetilanilina T484 usando el procedimiento general L. La reaccion se realizo a una escala de 0,030 g. Se aislo T484 en forma de un solido de color amarillo claro (0,012 g, 44 %), RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 6,80 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 6H); EM (IEN): 267,1 (M+H+).
imagen65
Se preparo 4-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de 3-fluoropropilo T498-1 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,032 g. Se aislo T498 en forma de un solido de 5 color blanquecino (0,030 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,07 (t a, J = 8,0 Hz, 4H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,09 (quintete, J = 6,0 Hz, 1H), 2,02 (quintete, J = 6,0 Hz, 1H); EM (IEN): 224,1 (M+H+).
Preparacion de
10
imagen66
Se preparo 2-(4-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-il)fenil)-6-metoxiquinolina T499 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,032 g. Se aislo T499 en forma de un solido de color blanquecino (0,005 g, 13 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,05 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 8,03 y 8,00 (d, J = 7,6 y 9,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 4,60 (t, 15 J = 6,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,34 (s a, 4H), 2,68 (s a, 4H), 2,56 (s a, 2H), 1,97 (d a, J =
24,8 Hz, 2H); EM (IEN): 380,2 (M+H+).
Preparacion de
imagen67
Se preparo (4-(6-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etoxi)quinolin-2-il)-fenil)-carbamato de ferc-butilo T509 usando el 20 procedimiento general C y el procedimiento general A secuencialmente. La reaccion se realizo a una escala de 0,045 g. Se aislo T509 en forma de un solido de color blanquecino (0,010 g, 8,4% en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,05 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 8,04 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9.2,2.8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,61 (td, J = 4,4, 0,4 Hz, 1H), 4,49 (td, J = 4,4, 0,4 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,80-3,76 (m, 3H), 3,74-3,70 (m, 3H), 1,53 25 (s, 9H); EM (IEN): 471,2 (M+H+).
Preparacion de
imagen68
Se preparo 4-(6-(2-(2-(fluoroetoxi)etoxi)etoxi)quinolin-2-il)-N,N-dimetilanilina T510 usando el procedimiento general C y el procedimiento general A secuencialmente. La reaccion se realizo a una escala de 0,037 g. Se aislo 30 T510 en forma de un solido de color amarillo claro (0,006 g, 7,2 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6
8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J =
5
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20
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30
2,4 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,25 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 5H), 3,02 (s, 6H); EM (IEN): 399,2 (M+H+).
Preparacion de
imagen69
Se preparo 2-(6-fluoropiridin-3-il)-N,N-dimetilquinolin-6-amina T513 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,036 g. Se aislo T513 en forma de un solido de color amarillo (0,015 g, 54 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,86 (m, 1H), 8,57 (td, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 6H); EM (IEN): 268,1 [M+H+].
Preparacion de
imagen70
Se preparo 2-(4-(4-(2-fluoroetil)piperizin-1-il)-6-metoxiquinolina T519 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,050 g. Se aislo T519 en forma de un solido de color blanquecino (0,010 g, 17,5 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,01 (dt, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,69-2,66 (m, 5H); EM (IEN):
366,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen71
Se preparo 2-(4-(4-(2-(2-fluoroetoxi)etil)piperazin-1-il)fenil)-6-metoxiquinolina T530 usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 0,032 g. Se aislo T530 en forma de un semisolido de color blanquecino (0,004 g, 9 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,04 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 10,4, 7,6 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 2H), 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,19 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 2,70 (m, 3H); EM (IEN): 454,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen72
Se preparo 2-(4-dimetilamino)fenil)quinolin-6-ol T531 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,0236 g. Se aislo t531 en forma de un solido de color amarillo (0,218 g, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN): 6 8,08 (td, J = 8,4, 2,0 Hz, 3H), 7,86 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,8, 5,6, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H); EM (IEN): 365,1 (M+H+).
5
10
15
20
25
imagen73
Se prepare 4-fluoro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilquinolina T559 usando el procedimiento general L. La reaccion se realizo a una escala de 0,005 g. Se aislo T559 en forma de un solido de color amarillo claro (0,004 g, 89 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,06-7,96 (m, 4H), 7,66 (td, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (td, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J =
11,2 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 9,2, 2,4 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,54 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H); EM (IEN):
322,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen74
Se prepare 6-metoxi-2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinolina AS-5332-52 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,194 g. Se aislo AS-5332-52 en forma de un solido de color blanquecino
(0,269 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,01 (dt, J = 8,0, 4,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,24 (td, J = 5,2,
2,8 Hz, 4H), 3,06 (td, J = 5,2, 2,8 Hz, 4H); EM (IEN): 320,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen75
Se prepare 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-nitroquinolina AS-5332-80 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,06 g. Se aislo AS-5332-80 en forma de un solido de color rojo (0,062 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,35 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 9,2, 0,4 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 9,2, 2,0 Hz, 2H), 7,80 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H); EM (IEN): 349 (M+H+).
Preparacion de
imagen76
N-metil-N-(2-nitro-4-(quinolin-2-il)fenil)formamida AS-5332-30. Una mezcla de anhfdrido acetico (0,600 g, 22 equiv.) y HCO2H (0,252 g, 22 equiv.) se calento a 60 °C durante 15 min. A esta mezcla se le anadio una solucion de t463 (0,078 g) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 2 dfas. Las sustancias volatiles se retiraron al vacre. El producto en bruto se purifico en un sistema de purificacion Combiflash (gel de sflice, EtOAc al 0-20 %:DCM). Se aislo AS-5332-30 en forma de un solido de color amarillo (0,054 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,84 y 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H cada uno), 8,52-8,49 (m, 1H), 8,29 y 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H cada uno), 8,26
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(s, 1H), 8,18 y 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H cada uno), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,617,57 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,7 y 3,28 (s, 3H cada uno); EM (IEN): 308,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen77
2-Fluoro-4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo AS-5332-32): A una solucion de T467 (0,050 g, 0,186°mmol) en THF (3,0 ml) se le anadio anhndrido de Boc (0,82 g, 0,373°mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a 100 °C durante la noche. Las sustancias volatiles se retiraron al vado y el residuo se purifico en un sistema de purificacion Combiflash (gel de sflice, EtOAc al 0-20 %:DCM). Se aislo AS-5332-32 en forma de un solido de color blanquecino (0,040 g, 58 %). RMN-1H (400 MHz, CDCla): 6 8,22 (a, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz 1H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,2 Hz,
2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,83 (a, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,54 (s, 9 H); EM (IEN): 369,2 (M+H+).
Preparacion de
imagen78
Se preparo N,N-dimetil-4-(4-nitoquinolin-2-il)anilina AS-5332-36 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,126 g. Se aislo AS-5332-36 en forma de un solido de color amarillo (0,103 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,34-8,32 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 9,2, 2,8 Hz, 2H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,4, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (d a, J = 9,2 Hz, 2H), 3,07 (s, 6H); EM (IEN): 294,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen79
Se preparo 4-(6-metoxiquinolin-2-il)-N-metil-2-nitroanilina AS-5332-42 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,050 g. Se aislo AS-5332-42 en forma de un solido de color amarillo (0,080 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,92 (d, J = 2,0 Hz 1H), 8,50 (a, 1H), 8,23 (a, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz 1H), 3,94 (s, 3H), 3,11 (d, J = 4,8 Hz, 3H); EM (IEN): 310,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen80
N-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)-2-nitrofenil)-N-metilformamida AS-5332-43: Una mezcla de anhfdrido acetico (0,305 g, 22 eq) y HCO2H (0,137 g, 22 eq) se calento a 60 °C durante 15 min. A esta mezcla se le anadio una solucion de aS-5332-42 (0,042 g) en DcM (5 ml). La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 3 dfas. Las
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sustancias volatiles se retiraron al vado. El residuo se purifico en un sistema de purificacion Combiflash (gel de sflice, EtOAc al 0-20 %:DCM) para proporcionar AS-5332-43 en forma de un solido de color amarillo (0,034 g, 74 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6: 8,80 y 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47-8,46 (m, 1H), 8,25 y 8,24 (s, 1H cada uno), 8,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 y 7,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H cada uno), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,11 y 7,10 (d, J = 0,8 Hz, 1H cada uno), 3,96 y 3,95 (s, 3H cada uno), 3,46 y 3,27 (s, 3H cada uno); EM (IEN): 338,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen81
4-(6-Metoxiquinolin-2-il)-2-nitrofenil(metil)carbamato de ferc-butilo AS-5332-46: A una solucion de AS-5332-42
(0,030 g, 0,186°mmol) en THF (3,0 ml) se le anadio anddrido de Boc (0,063 g, 0,0291°mmol) y DMAP (0,012 g, 0,097°mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento a 100 °C durante 30 min. Las sustancias volatiles se
retiraron al vado y el residuo se purifico en un sistema de purificacion Combiflash (gel de sflice, EtOAc al 0
7 %:DCM) para proporcionar AS-5332-43 en forma de un solido de color blanquecino (0,040 g, 100%) RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6: 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 2,8, 1H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,95 (s,
3H), 3,34 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); EM (IEN): 410,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen82
Se preparo N,N-dimetil-5-(6-nitroquinolin-2-il)piridin-2-amina AS-5332-49 usando el procedimiento general A. Se siguio el acoplamiento de Suzuki (procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,104 g. Se aislo AS- 5332-49 en forma de un solido de color rojo anaranjado (0,1 g, 68 %). RMN-1H (400 MHz, CDCh) 6: 8,99 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,21 (s, 6H); EM (IEN): 295,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen83
2-(4-Azidofenil)quinolina*TFA: T446 A una solucion de diclorhidrato de 4-(quinolin-2-il)anilina (29,0 mg, 0,1°mmol) en HCl 1 N (1 ml) se le anadio una solucion de NaNO2 (7,0 mg en 0,3 ml de agua, 0,1°mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas antes de que se anadiera NaN (7,8 mg en 1,0 ml de agua, 0,12°mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar T446 en forma de un solido de color amarillo claro (23,0 mg, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,16 (m, 2H); EM (IEN): 247 (M+H+).
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Se preparo 2-(4-(4-(3-Fluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)quinolina*TFA: T443 usando el procedimiento general N. La reaccion se realizo a una escala de 4,0 mg de T446. Se aislo T443 en forma de un solido de color marron (2,7 mg, 39 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 2H), 8,198,24 (m, 2H), 8,09-8,14 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 4,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,14 (m, 2H); EM (IEN): 333 (M+H+).
Preparacion de
imagen85
Se preparo 4-(Quinolin-2-iletinil)anilina: T444 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 16,0 mg de 2-cloroquinolina. Se aislo T444 en forma de un solido de color amarillo claro (6,0 mg, 25 %). RMN 1H (400HMz, CDCla): 6 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 3,91 (s a, 2H); EM (IEN): 245 (M+H+).
Preparacion de
imagen86
N-(4-(Quinolin-2-il)fenil)benceno-1,4-diamina*3TFA: T447 A una solucion de diclorhidrato de 4-(quinolin-2- il)anilina (7,6 mg, 0,026°mmol) en DCM (1,0 ml) se le anadieron acido 4-(terc-butoxicarbonilamino)fenilboronico (12,4 mg, 0,052°mmol), Cu(OAc)2 (4,8 mg, 0,026°mmol) y trietilamina (0,036 ml, 0,26°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La CLEM mostro que se formo el producto deseado. A la mezcla se le anadio HCl 4 N en dioxano (1,0 ml) y se agitaron durante otra hora. La mezcla se concentro al vacfo y se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar T447 en forma de un solido de color marron (4,3 mg, 25 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 6H); EM (IEN): 312 (M+H+).
Preparacion de
imagen87
Se preparo N-(3-fluoropropil)-4-(quinolin-2-iletinil)anilina: T454 usando el procedimiento general Q. La reaccion se realizo a una escala de 4,0 mg de T444. Se aislo T454 en forma de un solido de color amarillo claro (2,3 mg, 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,26-7,58 (m, 4H), 6,59 (m, 2H), 4,66 (t, J = 5,6 Hz, 1), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); EM (IEN): 305 (M+H+).
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imagen88
H
Se preparo 4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)anilina: T464 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizado a una escala de 60,0 mg de 2-bromo-1H-benzo[d]imidazol. Se aislo T464 en forma de un solido de color amarillo claro (35,9 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 7,50 (s a, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,64 (m, 2H); EM (IEN): 234 (M+H+).
Preparacion de
imagen89
Se preparo 4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)-N-(3-fluoropropil)anilina: T465 usando el procedimiento general Q. La reaccion se realizo a una escala de 33,3 mg de T464. Se aislo T465 en forma de un solido de color blanco (8,9 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,61 (m, 2H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,95 (m, 2H); EM (IEN): 294 (M+H+).
Preparacion de
imagen90
Se preparo 2-(6-(benciloxi)naftalen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol: T469 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 100 mg de 2-bromo-1H-benzo[d]imidazol. Se aislo T469 en forma de un solido de color blanco (75,0 mg, 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 12,95 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,24 (s, 2H); EM (IEN): 351 (M+H+).
Preparacion de
imagen91
6-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)naftalen-2-ol*formiato: T470 A una solucion de 2-(6-(benciloxi)naftalen-2-il)-1H- benzo[d]imidazol (73 mg, 0,21°mmol) en THF (2 ml) se le anadio MeOH (2 ml), Pd-C (10 %, 30 mg) y acido formico (0,30 ml). La mezcla se lavo abundantemente con argon y se sello en un vial para microondas. La mezcla se calento a 100 °C durante 5 minutos en un sintetizador de microondas. A la mezcla se le retiro por filtracion el Pd-C y el filtrado se concentro para proporcionar T470 en forma de un solido de color blanco (60 mg, 94%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,46 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 2H); EM (IEN): 261 (M+H+).
Preparacion de
imagen92
Se preparo 2-(6-(2-fluoroetoxi)naftalen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol*TFA: T473 usando el procedimiento general. La reaccion se realizo a una escala de 16 mg de T470. Se aislo T473 en forma de un solido de color amarillo claro (1,9 mg, 8,6 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01-8,11 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,0 Hz, 1H); EM (IEN): 307 (M+H+).
Preparacion de
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imagen93
Se preparo 2-(6-(2-fluoroetoxi)naftalen-2-il)-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol*TFA: T474 usando el procedimiento general C. La reaccion se realizo a una escala de 16 mg de T470. Se aislo T474 en forma de un solido de color amarillo claro (9,4 mg, 39 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 4,95-5,00 (m, 2H), 4,86-4,92 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,37 (m, 1H); EM (IEN): 353 (M+H+).
Preparacion de
imagen94
Se preparo 4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)-N,N-dimetilanilina: T481 usando el procedimiento general R. La reaccion se realizo a una escala de 26,0 mg de T464. Se aislo T481 en forma de un solido de color amarillo claro (11,2 mg, 39 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 7,51 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 3,00 (s, 6H); EM (IEN): 262 (M+H+).
Preparacion de
imagen95
Se preparo 4-((1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)-N,N-dimetilanilina: T482 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 10,1 mg de T481. Se aislo T482 en forma de un solido de color amarillo claro (9,6 mg, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,87 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H); EM (IEN): 308 (M+H+).
Preparacion de
imagen96
Se preparo 5-(quinolin-2-il)piridin-2-amina: T490 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 106 mg de 2-cloroquinolina. Se aislo T490 en forma de un solido de color blanco (135 mg, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,66 (s a, 2H); EM (IEN): 222 (M+H+).
Preparacion de
imagen97
Se preparo N-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-N-metil-5-(quinolin-2-il)piridin-2-amina: T502 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 7,4 mg de precursor de T502. Se aislo T502 en forma de un aceite de color amarillo claro (3,8 mg, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,92 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,69 (m, 1H),
7,47 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65-3,78 (m, 8H), 3,19 (s, 3H); EM (IEN): 370 (M+H+).
Preparacion de
imagen98
5 5-(Quinolin-2-il)piridin-2-il-carbamato de ferc-butilo T503: A una solucion de 5-(quinolin-2-il)piridin-2-amina (l3o mg, 0,59°mmol) en DCM (5 ml) se le anadio B0C2O (154 mg, 0,71°mmol), DIEA (76 mg, 0,59°mmol) y DMAP (14 mg, 0,11°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La CLEM mostro que el mono- Boc, el producto di-Boc y el material de partida estaban presentes. El disolvente se retiro y el residuo se disolvio en una mezcla de acetato de etilo y DCM. Segun se evaporo el DCM se formaron cristales en aguja. Los cristales se 10 recogieron mediante filtracion, se lavaron con acetato de etilo y se secaron para proporcionar agujas blancas de T503 (67 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 10,03 (s, 1H), 9,11 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,8,
2,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); EM (IEN): 322 (M+H+).
Preparacion de
15
Se preparo 4-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-N,N-dimetilanilina: T516 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 90 mg de 5-bromo-2-fluoropiridina. Se aislo T516 en forma de un solido de color amarillo claro (50 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,34 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 3,00 (s, 6H); EM (IEN): 241 (M+H+).
20 Preparacion de
imagen99
imagen100
Se preparo N-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-5-(quinolin-2-il)piridin-2-amina: T525 usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 22,0 mg de T490. Se aislo T525 en forma de un aceite de color amarillo claro (3,3 mg, 9,3 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 25 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,57 (dd, J =
8,8, 0,8 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,65 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,68-3,77 (m, 7H), 6,63 (dd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H); EM (IEN): 356 (M+H+).
Preparacion de
imagen101
30 Se preparo 2-((5-((4-(dimetilamino)fenil)etinil)piridin-2-il)(metil)amino)etanol: T526 usando el procedimiento
general M a partir de derivados de 2-fluoropiridina y 2-(metilamino)etanol. La reaccion se realizo a una escala de 45 mg de T516. Se aislo T526 en forma de un solido de color amarillo claro (40 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,22 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (s, 6H); EM (IEN): 296 35 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
imagen102
Se preparo 2-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinolina*3TFA: T535 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 17,0 mg de 2-cloroquinolina. Se aislo T535 en forma de un solido de color amarillo claro (10,0 mg, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11-8,21 (m, 5H), 7,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H),
7,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 3,66 (t a, J = 5,4 Hz, 4H), 3,40 (t a, J = 5,4 Hz, 4H); EM (IEN): 290 (M+H+).
Preparacion de
imagen103
2-Bromo-1-(4-(4-(quinolin-2-il)fenil)piperazin-1-il)etanona T536: A una solucion de 2-(4-(piperazin-1- il)fenil)quinolina*3TFA (8,6 mg, 0,014°mmol) en DCM (2 ml) se le anadio TEA (9,0 mg, 0,089°mmol), seguido de bromuro de 2-bromoacetilo (12,0 mg, 0,059°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivo mediante la adicion de solucion de NaHCO3. La fase de DCM se separo y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, acetato de etilo al 0-30 %/DCM) para proporcionar T536 en forma de un solido de color blanco (3,7 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,11-8,18 (m, 4H), 7,84 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,83 (t a, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (t a, J = 5,2 Hz, 2H), 3,39 (t a, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 (t a, J = 5,2 Hz, 2H); EM (IEN): 410 (M+H+).
Preparacion de
imagen104
Se preparo 2-fluoro-1-(4-(4-(quinolin-2-il)fenil)piperazin-1-il)etanona: T537 usando el procedimiento general O. La reaccion se realizo a una escala de 2,8 mg de T536. Se aislo T537 en forma de un solido de color blanco (1,9 mg, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,11-8,18 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,84 (s a, 2H), 3,67 (s a, 2H), 3,33 (t a, J = 5,0 Hz, 2H); EM (IEN): 350 (M+H+).
Preparacion de
imagen105
Se preparo N-(3-fluoropropil)-4-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)anilina: T540 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 6,7 mg de T465. Se aislo T540 en forma de un solido de color blanco (5,9 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,74 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 3H), 6,59 (m, 2H), 4,66 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,15 (s a, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,02 (m, 2H); EM (IEN): 308 (M+H+).
5
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35
imagen106
Se prepare 5-((4-(dimetilamino)fenil)etinil)-N-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-N-metilpiridin-2-amina: T546 usando el procedimiento general O. La reaccion se realizo a una escala de 30,2 mg de precursor de T546. Se aislo T546 en forma de una goma de color amarillo claro (11,6 mg, 53 %). RMN 1H (400 Hz, CDCh): 6 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,64 (d a, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,60-3,79 (m, 10H), 3,11 (s, 3H), 2,97 (s a, 6H); EM (IEN): 386 (M+H+).
Preparacion de
imagen107
Se prepare 6-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etoxi)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinolina: T550 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 38,6 mg de 2-cloro-6-(2-(2-(2- fluoroetoxi)etoxi)etoxi)quinolina. Se aislo T550 en forma de un cristal de color blanco (7,2 mg, 13%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,99-8,08 (m, 4H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,62 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70-3,81 (m, 6H), 3,43 (s a, 4H), 2,78 (s a, 4H), 2,50 (s a, 3H); EM (IEN): 454 (M+H+).
Preparacion de
imagen108
Se prepare 2-(4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol: T468 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,029 g de 2-aminoanilina. El producto deseado T468 se aislo en forma de un solido de color amarillo (0,043 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, MeOHd,): 6 8,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,4,
2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H); EM (IEN): 290 (M+H+).
Preparacion de
imagen109
Se prepare 2-(4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol: T460 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,027 g de 2-aminoanilina. El producto deseado T460 se aislo en forma de un solido de color amarillo (0,010 g, 14%). RMN 1H (400 MHz, MeOHd,): 6 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (c, J = 3,2 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (c, J = 3,2 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H); EM (IEN): 290 (M+H+).
Preparacion de
imagen110
Se prepare 4'-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amina: EW5338-028 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,052 g de 2-aminoanilina. Se aislo EW5338-028 en forma de un solido de color amarillo (0,076 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H); EM (IEN): 314
5
10
15
20
25
30
(M+H+).
imagen111
Se preparo 4'-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo: EW5338-043 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,052 g de 2-aminoanilina. Se aislo EW5338-043 en forma de un solido de color amarillo (0,076 g, 50 %). RMN 1H (DMSO-de): 6 8,66 (s, 2H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92-8,02 (m, 6H), 7,16-7,22 (m, 2H); EM (IEN): 296 (M+H+).
Preparacion de
imagen112
Se preparo 4'-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-amina: EW5338-036 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,052 g de 2-aminoanilina. Se aislo EW5338-036 en forma de un solido de color amarillo (0,076 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,20-7,51 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 6,84-6,91 (m, 2H), 3,02 (s, 6H); EM (IEN): 314 (M+H+).
Preparacion de
imagen113
H
Se preparo 2-(benzofuran-2-il)-1H-benzo[d]imidazol: T488 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,34 g de 2-aminoanilina. Se aislo T488 en forma de un solido de color amarillo (0,1 g, 14%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 7,54-7,74 (m, 5H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 3H); EM (IEN): 235 (M+H+).
Preparacion de
imagen114
H
Se preparo 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol: T493 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,4 g de 2-aminoanilina. Se aislo T493 en forma de un solido de color amarillo (0,7 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 8,25 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,98-8,06 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,48-7,56 (m, 4H); EM (IEN): 251 (M+H+).
Preparacion de
F
imagen115
Se preparo 2-(benzofuran-2-il)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol: T495 usando el procedimiento general S. La reaccion se realizo a una escala de 0,34 g de 2-aminoanilina. Se aislo T495 en forma de un solido (0,3 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 7,72-7,78 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H); EM (IEN): 253 (M+H+).
5
10
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25
imagen116
Se preparo 1-(2-fluoroetil)-2-(4-(6-fluoropiridin-3-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol: T538 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,01 g de T468. Se aislo T538 en forma de un solido de color blanco (0,012 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 8,49 (dt, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,51 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 8,8, 0,4 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 46,4, 5,2 Hz, 2H), 4,61 (dt, J = 24, 4,8 Hz, 2H); EM (IEN): 336 (M+H+).
Preparacion de
imagen117
Se preparo 4'-(1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amina: T543 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,030 g de EW5338-028. Se aislo T543 en forma de un solido de color amarillo (0,007 g, 20 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 7,83-8,20 (m, 6H), 7,67-7,73 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,96 (dt, J = 46,4, 5,2 Hz, 2H), 4,61 (dt, J = 24, 4,8 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H); EM (IEN): 360 (M+H+).
Preparacion de
imagen118
Se preparo 4'-(1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-[1,1'bifenil]-4-carbonitrilo: T556 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,036 g de EW5338-043. Se aislo T556 en forma de un solido de color amarillo (0,009 g, 22 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,72-7,79 (m, 6H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 4,83 (dt, J = 4,6, 4,8 Hz, 2H), 4,59 (dt, J = 24, 5,2 Hz, 2H); EM (IEN): 342 (M+H+).
Preparacion de
imagen119
Se preparo 4'-(1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-amina: T548 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,036 g de EW5338-036. Se aislo T548 en forma de un solido de color amarillo (0,014 g, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 7,85-7,89 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 3H), 6,95-7,02 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 3,02 (s, 6H); EM (IEN): 360 (M+H+).
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imagen120
Se preparo 2-(benzofuran-2-il)-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol: T489 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,052 g de T488. Se aislo T489 en forma de un solido de color amarillo (0,076 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 7,81-7,88 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 4H), 4,92-5,03 (m, 2H), 4,85-4,95 (m, 2H); EM (IEN): 281 (M+H+).
Preparacion de
imagen121
Se preparo 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol: T494 usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,052 g de T493. Se aislo T494 en forma de un solido de color amarillo (0,076 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,85-7,92 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 2H), 4,91 (dt, J = 46,4, 4,8 Hz, 2H), 4,75 (dt, J = 24, 4,8 Hz, 2H); EM (IEN): 297 (M+H+).
Preparacion de
imagen122
Se preparo 6-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol: T532 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,08 g de 6-bromobenzoimidazol. Se aislo T532 en forma de un solido de color amarillo (0,025 g, 29%). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): 6 9,16 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 10, 2,4 Hz, 1H), 8,0-8,04 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H); EM (IEN): 214 (M+H+).
Preparacion de
imagen123
Se preparo 4-(1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N,N-dimetilanilina: T533 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,08 g de 6-bromo-N-2-fluoroetilbenzoimidazol. Se aislo T533 en forma de un solido de color amarillo (0,025 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, D2O): 6 9,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,817,89 (m, 4H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,90 (dt, J = 27,2, 5,2 Hz, 2H), 4,78-4,83 (m, 2H), 3,25 (s, 6H); EM (IEN): 284 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo 2-(6-fluoropiridin-3-il)quinolina: T455 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,1 g. Se aislo T455 en forma de un solido de color blanco (0,14 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (ddd, J = 10,4, 7,6, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H),
7,75 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (ddd, J = 8,0, 6,3, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,8, 3,2, 0,2 Hz, 1H); EM (IEN): 225,0 (M+H+).
Preparacion de
imagen125
Se preparo 4-fluoro-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)quinolin-2,2,2-trifluoroacetato: T485 usando el procedimiento general L. La reaccion se realizo a una escala de 0,017 g. El producto se purifico mediante HPLC usando ACN (TFA al 0,05 %)/H2O (TFA al 0,05 %). Se aislo T485 en forma de un solido de color blanco (0,09 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 9,24 (s, 1H), 8,65-8,64 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,95 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,0, 6,8, 0,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H); EM (IEN): 278,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen126
Se preparo 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N,N-dimetilpiridin-2-amina: T487 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,02 g. El producto se purifico mediante HPLC usando ACN (TFA al 0,05 %)/H2O (TFA al 0,05 %). Se aislo T487 en forma de un solido de color blanco (0,018 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 9,2, 2,4, 0,4 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,63 (ddd, J = 5,6, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 5,00 (t, J =
4,4 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,83 (s, 6 H), 4,84 (m, 1H), 4,79 (t, J = 4,4 Hz, 1H); EM (IEN): 285,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen127
Se preparo N,N-dimetil-4-(quinolin-6-iletinil)anilina: T517 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 0,1 g. Se aislo T517 en forma de un solido de color amarillo (0,1 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,87 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,00 (s, 6 H); EM (IEN): 273,1 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo 2-fluoro-4-(1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)anilina: T524 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,1 g. Se aislo T524 en forma de un solido de color blanco (0,09 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 7,81-7,78 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H); EM (IEN): 274,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen129
Se preparo 4-(5-(6-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etoxi)quinolin-2-il)piridin-2-il)morfolina: T539 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,037 g. Se aislo T539 en forma de un solido de color blanco (0,04 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 6,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74-3,69 (m, 6H), 3,66-3,56 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H); EM (IEN): 442,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen130
Se preparo 6-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etoxi)-2-(6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)quinolina: T545 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,039 g. Se aislo T545 en forma de un solido de color blanco (0,035 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J =
2,04 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,94 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,80-3,71 (m, 6H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,05-2,02 (m, 4H); EM (IEN): 426,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen131
Se preparo 4-(isoquinolin-1-iletinil)-N,N-dimetilanilina: T547 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 0,064 g. Se aislo T547 en forma de un solido de color amarillo (0,1 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,622-7,56 (m, 3H), 6,70 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H); EM (IEN): 273,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen132
Se preparo 4-(4-(6-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etoxi)quinolin-2-il)fenil)morfolina: T549 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,033 g. Se aislo T549 en forma de un solido de color blanco (0,035 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 9,6, 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 4,0 Hz, 1H),
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4,44 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,75-3,65 (m, 6H), 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H); EM (IEN): 441,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen133
T450: Una mezcla de 1,2-fenilendiamina (80 mg, 0,740°mmol) y cloruro de 4-dimetilamino-benzoMo (80 mg, 0,436°mmol) en DMF (1,0 ml) se calento a 200 °C durante 15 minutos en un microondas. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa y se neutralizo con NaHCO3 para proporcionar T450 (20 mg, 19,35 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 8,03-8,01 (d, 2H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 2H), 3,06 (s, 6H); EM (IEN): 238,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen134
T452 Una mezcla de 2-bromobencimidazol (0,05 g, 0,254°mmol), acido 2-fluoropiridin-5-boronico (0,036 g, 0,254°mmol), carbonato de potasio (0,190 ml, 0,381°mmol) y PdCh(dppf)2DCM (10,36 mg, 0,013°mmol) en DMF (1,0 ml) se calento a 150 °C durante 15 min. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T452 (6 mg, 11,09%). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 9,01 (s, 1H), 8,70-8,65 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H); EM (IEN): 214,0 (M+H+).
Preparacion de
imagen135
Se preparo T497 usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 20 mg de T450. Se aislo la sal de TFA de T497 (6 mg, 25,1 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 7,96-7,93 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,83-4,80 (m, 2H), 4,76-4,74 (m, 1H),
3,04 (s, 6H); EM (IEN): 284,10 (M+H+).
Preparacion de
imagen136
T555: A una solucion de 5-bromo-7-azaindol (0,1 g, 0,508°mmol), acido 4-dimetilaminofenil boronico (0,084 g, 0,508°mmol), yoduro de cobre(I) (9,67 mg, 0,051°mmol) y carbonato de potasio (0,508 ml, 1,015°mmol) en DMF (2,0 ml) se le anadio una solucion de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,021 g, 0,025°mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla resultante se calento a 120 °C en un microondas durante 30 min y despues se enfrio a la temperatura ambiente. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T555 (0,010 g, 5,61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 11,80 (s, 1H), 8,48-8,47 (m, 1H), 8,22-8,21 (m, 1H), 7,617,58 (m, 2H), 7,51-7,50 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,51-6,50 (m, 1H), 2,97 (s, 6H); EM (IEN): 238,7 (M+H+).
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T558: A una solucion de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidina (0,08 g, 0,404°mmol), acido 4-dimetilaminofenilboronico (0,087 g, 0,525°mmol), yoduro de cobre(I) (7,69 mg, 0,040°mmol) y carbonato de potasio (0,404 ml, 0,808°mmol) en DMF (2,0 ml) se le anadio una solucion de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,016 g, 0,020°mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla resultante se calento por microondas a 120 °C durante 30 min, se enfrio y se filtro. El filtrado se concentro al vacfo. El residuo se purifico en HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T558 (0,008 g, 0,023°mmol, rendimiento del 5,62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 9,44 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,148,11 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 2H), 2,99 (s, 3H); EM (IEN): 239,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen138
Se preparo T496 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 50 mg. Se filtro y se purifico en HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T496 (0,02 g, 30,8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 8,52-8,50 (m, 1H), 8,07-8,04 (m, 2H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,74-7,69 (m, 3H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,87-4,86 (m, 1H), 4,80 (m, 2H); EM (IEN): 316,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen139
Se preparo T508 usando el procedimiento general D a partir de T481 y 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2- fluoroetoxi)etoxi)etilo. La reaccion se realizo a una escala de 60 mg de T481. El producto en bruto se purifico mediante HpLC preparativa para proporcionar T508 (5 mg, 5,51 %). RMN 1H (400 Mhz, CD3CN) 6 7,83-7,77 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 4H), 6,79-6,77 (m, 2H), 4,66-4,63 (m, 2H), 4,43-4,41 (m, 1H), 4,31-4,29 (m, 1H), 3,96-3,94 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 3H), 3,48-3,44 (m, 3H), 3,05 (s, 6H); . EM (IEN): 396,20 (M+H+).
Preparacion de
imagen140
Se preparo T527 usando el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H- benzo[of]imidazol y 5-etinil-7-azaindol. La reaccion se realizo a una escala de 105 mg de 2-bromo-1-(2-(2-(2-
fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H-benzo[d]imidazol. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T527 (0,01 g, 6,24 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 10,14 (s, 1H), 8,59-8,58 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,69-4,67 (m, 2H), 4,424,40 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 3H), 3,49-3,44 (m, 3H); EM (IEN): 393,10 (M+H+).
5 Preparacion de
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Se preparo T528 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 63 mg. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T528 (0,005 g, 4,21 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 8,28 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 3H), 6,66-6,64 (m, 2H), 6,42-6,41 (m, 1H), 2,88 (s, 10 6H); EM (IEN): 261,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen142
s
F
Se preparo T534 usando el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol y metil- 4-(etinil)fenilcarbamato de ferc-butilo. La reaccion se realizo a una escala de 53 mg de 2-bromo-1-(2-fluoroetil)-1H- 15 benzo[d]imidazol. El producto en bruto se purifico mediante columna ISCO para proporcionar 4-((1-(2-fluoroetil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)etinil)fenil(metil)carbamato de ferc-butilo (0,03 g, 35,3 %). Se disolvio en acetonitrilo (0,5 ml). A esta solucion se le anadio una solucion de acido sulfurico al 20 % (1,5 ml, 5,63°mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyo con agua (2,0 ml) y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T534 en forma de sal de TFA (0,004 g, 12,88 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 7,81-7,79 (m, 1H), 20 7,67-7,65 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 4H), 6,66-6,64 (m, 2H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,83-4,478 (m, 2H), 4,74-4,73 (m, 1H),
2,82 (s, 3H); EM (IEN): 294,1 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo T541 usando el procedimiento general B a partir de 2-bromo-1-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H- 25 benzo[d]imidazol y metil-4-(etinil)fenilcarbamato de ferc-butilo. La reaccion se realizo a una escala de 72 mg de 2- bromo-1-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H-benzo[d]imidazol. El producto en bruto se purifico mediante columna ISCO para proporcionar 4-((1-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)fenil(metil)carbamato de ferc- butilo (0,02 g, 19,21 %). Despues, se disolvio en acetonitrilo (1,0 ml). A esta solucion se le anadio acido sulfurico al 20 % (1,0 ml, 3,75°mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto 30 en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T541 (0,004 g, 19,44 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 7,78-7,76 (m, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 6,66-6,64 (m, 2H), 4,63-4,60 (m, 2H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 3H), 3,48-3,45 (m, 3H), 2,82 (m, 3H). EM (IEN): 382,1 (M+H+).
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s
F
Se preparo T551 usando el procedimiento general B a partir de 2-etinil-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol y 3- bromopiridina. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg de 2-etinil-1-(2-fluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T551 (0,006 g, 7,44 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN): 6 8,92-8,91 (m, 1H), 8,70-8,69 (m, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,82-4,80 (m, 2H), 4,76-4,73 (m, 1H); EM (IEN): 266,1 (M+H+).
Preparacion de
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2-(2-Amino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-(4-(dietilamino)fenil)etanona: Una solucion de 2-aminobencimidazol (197 mg, 1,5°mmol) y 2-bromo-4'-(dietilamino)acetofenona (402 mg, 1,5°mmol) en MeOH (7 ml) se agito a t.a. durante 18 horas. Las sustancias volatiles se retiraron al vado y se anadio NaHCO3 (sat. ac., 30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces). Los extractos de EtOAc combinados se secaron con MgSO4 y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice eluyendo con un gradiente de hasta 5:95 (MeOH:DCM) para aislar 2-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-(4-(dietilamino)fenil)etanona (176 mg, 36%) en forma de un solido de color beige.
Preparacion de
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Trifluoroacetato de 4-(1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)-N,N-dietilanilina T506: Una solucion de 2-(2- amino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-(4-(dietilamino)fenil)etanona (50 mg, 0,155°mmol) se calento a reflujo en AcOH (2 ml) durante varias horas. Las sustancias volatiles se retiraron al vado. El residuo se disolvio en ACN y se purifico mediante HPLC semipreparativa para aislar T506 (15 mg, 24%) en forma de un solido de color beige. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 1,19 (t, 6H), 3,48 (c, 4H), 6,92 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 8,06 (s, 1H); EM (IEN): 305,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen147
s
F
Se preparo T552 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T552 (0,006 g, 6,98%). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 9,08-9,07 (m, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 2H),
4,86 (m, 2H), 4,79-4,74 (m, 2H); EM (IEN): 291,0 (M+H+). Preparacion de
imagen148
Se preparo T553 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T553 (0,006 g, 7,42%). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 9,23 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,84-4,80 (m, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H); EM (IEN): 267,1 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo T554 usando el procedimiento general B. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar sal de TFA de T554 (0,006 g, 6,85%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 11,63-11,61 (m, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,17-8,16 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 4,84-4,83 (m, 1H), 4,76-4,68 (m, 3H); EM (IEN): 299,6 (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo T564 usando el procedimiento general B a partir de 5-bromo-1-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina y 5-etinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de ferc-butilo, seguido de una hidrolisis con NaOH. La reaccion se realizo a una escala de 85 mg de 5-bromo-1-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina. Se aislo la sal de TFA de T564 (0,007 g, 5,40 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 11,53 (s, 1H), 8,50-8,49 20 (m, 2H), 8,41-8,4 (m, 2H), 8,17 (m, 2H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 6,54-6,53 (m, 1H),
4,53-4,51 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 4,41-4,39 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 2H), 3,64-3,62 (m, 1H), 3,59-3,53 (m, 5H); EM (IEN): 393,5 (M+H+).
Preparacion de
imagen151
25 Bistrifluoroacetato de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N-metilanilina T522: A una suspension de 4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimin-2-il)-anilina (25 mg, 0,10°mmol) en MeOH (3 ml) a ta se le anadio paraformaldel'ndo (110 mg, 3,7°mmol) seguido de NaCNBH3 (40 mg, 0,63°mmol). La mezcla se calento en un reactor de microondas a 100 °C durante 20 minutos. Las sustancias volatiles se retiraron al vacfo. El residuo se disolvio en EtOAc (15 ml), se lavo con NaHCO3 (15 ml, 2 veces) y salmuera (15 ml). La fase de EtOAc se seco con MgSO4, se filtro y se evaporo 30 para obtener un aceite que se purifico mediante HPLC semipreparativa. Se obtuvo bistrifluoroacetato de 4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N,N-dimetilanilina (2,0 mg, 4 %) en forma de un solido de color naranja. RMN
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1H (400 MHz, CD3OD) 6 3,17 (s, 6H), 6,91 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,34 (m, 2H), 9,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H). EM (IEN): 275,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen152
Tambien se obtuvo bistrifluoroacetato de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)N,N-dimetilanilina T521 a
partir de la reaccion precedente (1 mg, 2 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 2,92 (s, 3H), 6,75 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24-8,30 (m, 3H), 9,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H). EM (IEN): 289,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen153
4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina T520: A una solucion de 4-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidina (35 mg, 0,12°mmol) en MeOH:THF:H2O (1:1:3, 2 ml) se le anadio un gran exceso de Na2S2O4. La reaccion se inactivo con NaHCO3 (sat. ac.) y se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavo con H2O y despues con salmuera. La fase de EtOAc se seco con MgSO4. El residuo se purifico mediante HPLC semipreparativa para proporcionar T520 en forma de sal de TFA (3 mg, 7%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 6,81 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 9,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H). EM (IEN): 261,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen154
4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina T518: A una suspension de 2-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidina (58 mg, 0,20°mmol) en etanol (3 ml) se le anadio SnCb2H2O (361 mg, 1,6°mmol). La solucion se calento a reflujo durante 1,5 horas y despues las sustancias volatiles se retiraron al vado. El residuo se disolvio en DCM, se lavo con NaOH 1 N y despues H2O. La fase de DCM se seco con MgSO4. El producto en bruto se purifico en cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, MeOH al 5 %/DCM) para proporcionar T518 en forma de un solido de color amarillo (35 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 5,94 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 9,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H). EM (IEN): 261,1 (M+H+).
Preparacion de
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2-(4-Nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina T511: Una solucion de (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)prop- 2-en-1-ona (410 mg, 1,9°mmol) y 1H-benzo[d]imidazol-2-amina (248 mg, 1,9°mmol) en AcOH (10 ml) se calento a reflujo durante la noche. Las sustancias volatiles se retiraron mediante evaporacion rotatoria y el residuo se repartio entre DCM y NaHCO3 acuoso. La mezcla se filtro para obtener 2-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina pura (85 mg, 15 %) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 7,47 (m 1H), 7,59 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 9,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H). EM (IEN): 291,0 (M+H+).
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4-(4-Nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina T512: La fase de DCM de la reaccion precedente se lavo con H2O y se seco (MgSO4). El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc al 100 %) 5 para proporcionar 4-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (120 mg, 22%) en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 6,65 (m 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,54 (m, 2H), 8,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H). EM (IEN): 291,1 (M+H+).
Preparacion de
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10 4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidm-2-il)-N-(3-fluoropropil)amlma T542: A 3-fluoropropan-1-ol (4 mg,
0,05°mmol) en 0,5 ml de DCM se le anadio reactivo de Dess-Martin (42 mg, 0,1°mmol). La mezcla se agito a ta durante 1 h y se filtro directamente en una mezcla de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (4 mg, 0,015°mmol) y NaBH(OAc)3 (43 mg, 0,2°mmol) con agitacion. Despues de que se agitara vigorosamente durante 5 min, la reaccion se inactivo mediante la adicion de NaOH 0,5 M (2 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml, 3 15 veces) y la fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-W-(3-fluoropropil)anilina en forma de un solido de color amarillo (2,7 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,34 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,02 (m, 1H); EM (IEN): 321 (M+H+).
20 Preparacion de
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Se preparo 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidm-4-il)-W-(3-fluoropropil)amlma T544 usando el procedimiento para 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-A/-(3-fluoropropil)anilina a partir de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)anilina (10 mg, 0,038°mmol) y 3-fluoropropan-1-ol (8 mg, 0,1°mmol). El producto T544 se obtuvo en 25 forma de un solido (7 mg, 33 %) de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,08 (m, 1H); EM (IEN): 321 (M+H+).
Preparacion de
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4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidm-2-il)-N-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)-amlma T557: Se preparo 4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-W-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)anilina usando el procedimiento para 4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-W-(3-fluoropropil)anilina a partir de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)anilina (10 mg, 0,038°mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etilo (23 mg, 0,075°mmol). El
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producto T557 se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (1,2 mg, 5,1 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 9,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 6,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,71 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,69-3,65 (m, H), 3,47-3,43 (m, H); EM (IEN): 395 (M+H+).
Preparacion de
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Smtesis de GC-5333-63: Se disolvio 4-bromoanilina (10 g, 58°mmol) en MeOH (20 ml). A la mezcla de reaccion se le anadio paraformalde^do (5,18 ml, 174°mmol) y solucion de metoxido de sodio al 25 % (48,3 ml, 291°mmol). La mezcla se calento a 65°C durante 1 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio borohidruro de sodio (6,17 ml, 174°mmol) a la mezcla de reaccion en porciones. La mezcla de reaccion se calento durante otras 2 h. La mezcla se concentro, se diluyo con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml, 3 veces). Las fases organicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico en columna de cromatografia ultrarrapida (gel de silice, EtOAc al 10%/DCM) para proporcionar GC-5333-63 (7,5 g, 69 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 5 7,277,25 (m, 2H), 6,50-6,48 (m, 2H), 3,80 (a, 1H), 2,81 (s, 3H); EM (IEN): 186,1 (M+H+).
Se preparo GC-5333-65 usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 4 g. Se eluyo GC-5333-65 en una mezcla de EtOAc al 20 %:hexanos en una elucion en gradiente en un sistema de purification Biotage (500 mg, 10 %) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDC^): 5 7,31-7,29 (m, 2H), 6,59-5,58 (m, 2H), 4,59 (dt, J = 47,2, 5,2 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 24,8, 5,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H); EM (IEN): 232,1 (M+H+).
Se preparo T478 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 30 mg. Se aislo T78 en forma de un solido (8 mg, 23 %). RMN-1H (400 MHz, CDCb): 5 7,75-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,81-6,76 (m, 3H), 4,63 (dt, J = 47,2, 5,2 Hz, 2H), 3,70 (dt, J = 24,8, 5,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H); EM (IEN): 270,1 (M+H+).
3. PREPARACION DE PRECURSORES DE RADIOMARCAJE:
Preparacion de
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Se preparo 2-((ferc-butoxicarboml)(4-(qumolm-2-M)feml)ammo)etN-4-metM-benceno-sulfonato T411P usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 0,187 g. Se aislo T411P en forma de un aceite (0,014 g, 6%); RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 8,28-8,19 (m, 2H), 8,09 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,54 (ddd, J = 8,0, 6,8, 0,8 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 4H), 4,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); EM (IEN): 519,1 [M+H+], 541,1 (M+Na+).
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Se preparo 2,2-dimetil-4-oxo-5-(4-(quinolin-2-il)fenil)3,8,11-trioxaazatridecan-13il-4-metilbencenosulfonato
T442P usando el procedimiento general D. [00303] La reaccion se realizo a una escala de 0,032 g. Se aislo T442P en forma de un aceite de color amarillo claro (0,028 g, 46 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J =
6,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,52 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,43 (s, 9H); EM (IEN): 607,2 M+H+).
Preparacion de
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Se preparo 3-(tosiloxi)propil-4-(4-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)piperazin-1-carboxilato T498P usando el procedimiento experimental general E para la N-alquilacion usando Cs2CO3 como base (procedimiento E). La reaccion se realizo a una escala de 0,032 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 20 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislo T498P en forma de un solido de color amarillo claro (0,010 g, 18 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,06 (t a, J = 8,8 Hz, 4H), 7,79 (dt, J = 8,4 y 1,6 Hz, 2H), 7,77 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dt, J = 8,8 y 1,6 Hz, 2H), 4,14 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (s a, 4H), 3,22 (s a, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,01 (c, J = 8,0 Hz, 2H); CL-EM (IEN): (M+H+).
Preparacion de
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Se preparo 2-(2-(2-((2-(4-(dimetilamino)fenil)quinolin-6-il)oxi)etoxi)etoxi)etil-4-metilbencenesulfonato T510P
usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,050 g. Se aislo T510P en forma de un solido de color amarillo (0,030 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,05 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,77 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz), 4,21 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70-3,66 (m, 3H), 3,63-3,60 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,39 (s, 6H); EM (IEN): 551,2 (M+H+), 324 (M+Na+).
Preparacion de
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Se preparo 2-(4-(4-(2-(6-metoxiquinolin-2-il)fenil)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etil-metilbencenosulfonato T530P
usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,1 g. Se aislo T530P en forma de un aceite de color blanquecino (0,046 g, 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 7,99 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,613,52 (m, 6H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,64-2,60 (m, 6H); EM (IEN): 606,1 (M+H+).
Preparacion de
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OTs
Se preparo 2-(2-((4-(mimetilamimo)fenil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil-4-metilbencenosulfonato: T482P
usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 140 mg de T481. Se aislo T482P en forma de un solido de color blanco (135 mg, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,67 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 4H), 7,25-7,27 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (m, 2H), 4,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,33 (s, 3H); EM (IEN): 460 (M+H+).
Preparacion de
imagen167
Se preparo 2-(metil(5-(quinolin-2-il)piridin-2-il)amino)etanol: T491 usando el procedimiento general M. La reaccion se realizo a una escala de 110 mg de T455. Se aislo T491 en forma de un solido de color amarillo claro (120 mg, 88%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,86 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 4,92 (s a, 1H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H); EM (IEN): 280 (M+M+).
Preparacion de
imagen168
Se preparo 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-(metil(5-(quinolin-2-il)piridin-2-il)amino)etoxi)etoxi)etilo: T502P
usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 94 mg de T491. Se aislo T502P en forma de un aceite de color amarillo claro (86 mg, 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,92 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,66-3,72 (m, 4H), 3,57 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); EM (IEN): 522 (M+H+).
Preparacion de
imagen169
Se preparo 4-metilbencenosulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-5-(5-(quinolin-2-il)piridin-2-il)-3,8,11-trioxa-5- azatridecan-13-ilo: T525P usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 67,0 mg de T503. Se aislo T525P en forma de un aceite incoloro (80,5 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 9,10 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,86 (m, 6H), 7,54 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,53 (m, 2H),
3,49 (m, 2H), 2,40 (s, 3H); EM (IEN): 608 (M+H+). Preparacion de
imagen170
Se preparo 4-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)anilina: Intermedio CL-5311-144 para T540P usando el 5 procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 277 mg de T464. Se aislo cL-5311-144 en forma de un solido de color amarillo claro (140 mg, 48%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 6 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,097,38 (m, 4H), 6,66 (m, 2H), 3,91 (s, 3H); EM (IEN): 248 (M+H+).
Preparacion de
imagen171
10 Se preparo 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)fenilamino)propilo: T540P
usando el procedimiento general Q. La reaccion se realizo a una escala de 80,0 mg de CL-5311-144. Se aislo T540P en forma de un solido de color amarillo claro (83,0 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CD2Ch): 6 7,77 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 5H), 6,53 (m, 2H), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,95 (m, 2H); EM (IEN): 460 (M+H+).
15 Preparacion de
imagen172
Se preparo 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-((5-((4-(dimetilamino)fenil)etinil)piridin-2- il)(metil)amino)etoxi)etoxi)etilo: T546P usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 35 mg de T526. Se aislo T546P en forma de una goma incolora (30,2 mg, 47 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 8,26 20 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61-3,64 (m, 4H), 3,52-3,53 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 2,42 (s, 3H); EM (IEN): 538 (M+H+).
Preparacion de
imagen173
25 Se preparo 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-6-ol: Intermedio CL-5311-146 para T550P usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 208 mg de 2-cloroquinolin-6-ol. Se aislo CL-5311- 146 en forma de un solido de color gris (214 mg, 58 %). RMN 1H (400 Hz, DMSO-cfe): 6 9,88 (s, 1H), 8,10 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 3,22 (a, 4H), 2,45 (s a, 4H), 2,22 (s, 3H); EM (IEN): 320 (M+H+).
30 Preparacion de
imagen174
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Se preparo 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinolin-6- iloxi)etoxi)etoxi)etilo: T550P usando el procedimiento general C. La reaccion se realizo a una escala de 101 mg de CL-5311-146. Se aislo T550P en forma de un solido de color blanco (90,0 mg, 47 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 7,97-8,08 (m, 4H), 7,75-7,79 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,24 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,67-3,70 (m, 4H), 3,61-3,64 (m, 2H), 3,35 (s a, 4H), 2,66 (s a, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); EM (IEN): 606 (M+H+).
Preparacion de
imagen175
Se preparo 2-(2-(4'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil-4-metilbencenesulfonato T543P usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,082 g. Se aislo T543F en forma de un solido de color amarillo (0,050 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d J = 8,4 Hz, 2H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,8, Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8, Hz, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,32 (s, 3H); EM (IEN): 512 (M+H+).
Preparacion de
imagen176
Se preparo 2-cloroquinolin-6-ol: DHK-6-71 usando el procedimiento general G. La reaccion se realizo a una escala de 2 g. Se aislo DhK-6-71 en forma de un solido de color amarillo (1,72 g, 93 %). EM (IEN): 180,0 (M+H+).
Se preparo 2-(4-morfolinofenil)quinolin-6-ol: DHK-6-77 usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,2 g. Se aislo DhK-6-77 en forma de un solido de color amarillo (0,31 g, 91 %). EM (IEN): 307,1 (M+H+).
Se preparo 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-((2-(4-morfolinofenil)quinolin-6-il)oxi)etoxi)etoxi)etilo: T549P
usando el procedimiento general C. La reaccion se realizo a una escala de 0,19 g. Se aislo T549P en forma de un solido de color blanco (0,1 g, 27 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,35 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 4,4 Hz, H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H); EM (IEN): 593,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen177
Se preparo 5-((6-nitropiridin-3-il)etinil)benzo[d]tiazol: T114P usando el procedimiento general A. La reaccion se realizo a una escala de 0,04 g. Se aislo T114P en forma de un solido de color amarillo (0,070 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 6 9,53 (s, 1H), 8,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46-8,39 (m, 3H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H); EM (IEN): 282,0 (M+H+).
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imagen178
Se preparo T508P usando el procedimiento general D. La reaccion se realizo a una escala de 0,2 g. Se aislo T508P en forma de un solido (0,18 g, 42,9 %). RMN 1H (400 MHz, CD3CN): 8 7,74-7,72 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,517,48 (m, 3H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,77-6,75 (m, 2H), 4,52-4,49 (m, 2H), 3,94-3,92 (m, 2H), 3,863,83 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 6H), 3,01 (s, 6H), 2,42 (s, 3H); EM (IEN): 548,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen179
Se preparo T527P usando el procedimiento general D a partir de 5-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)-1H pirrolo[2,3- b]piridin-1 -carboxilato de butilo y bis(4-metilbencenosulfonato) de 2,2'-(etano-1,2-diilbis(oxi))bis(etano-2,1 -diilo). La reaccion se realizo a una escala de 0,21 g de 5-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)etinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de butilo. Se aislo T527P en forma de un aceite incoloro (0,07 g, 18,53 %). rMn 1H (400 MHz, CD3CN) 8 8,69 (m, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,88-7,87 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 3H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 6,71-6,70 (m, 1H), 4,59-4,56 (m, 2H), 4,48-4,44 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 4H), 3,47-3,45 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,57 -1,51 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 3H); EM (IEN): 645,0 (M+H+).
Preparacion de
imagen180
(£)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona: Una solucion de 1-(4-nitrofenil)etanona (2,2 g, 13°mmol) y dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (25 ml) se calento a 120 °C en un tubo sellado durante la noche. Las sustancias volatiles se retiraron. El residuo se disolvio en DCM y se lavo dos veces con H2O. La fase de DCM se seco con MgSO4. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc al 100 %) para aislar (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (2,2 g,) en forma de un solido de color amarillo, RMN 'H (400 MHz, CDCla) 8 2,99 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 5,70 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,26 (m, 2H). EM (IEN): 221 (M+H+).
5
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imagen181
(4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)carbamato de ferc-butilo: Una solucion de 4-
(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-N)anNina (350 mg, 1,3°mmol) en dicarbonato de di-ferc-butilo (4 ml) se calento en un tubo sellado a 120 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se purifico directamente mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, EtOAc al 100%) para proporcionar (4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (249 mg, 53 %) en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 1,59 (s, 9H), 6,89 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 3H), 8,11 (m, 1H), 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H). EM (IEN): 361 (M+H+).
Preparacion de
imagen182
4-Metilbencenosulfonato de 3-((4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidm-4-il)feml)(ferc-
butoxicarbonil)amino)propilo T544P El compuesto del tftulo se preparo usando el procedimiento general D a partir de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina y bis(4-metilbencenosulfonato) de propano-1,3-diilo. Se aislo T554P en forma de un solido (130 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 1,51 (s, 9H), 2,09 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,87-3,90 (m, 2H), 4,12-4,15 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,04 (s a, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52-7,65 (m, 5H), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H). EM (IEN): 573,1 (M+H+).
Preparacion de
imagen183
Se preparo N,N-dimetil-5-(4-mtroqumolm-2-il)piridm-2-amma T480P usando el procedimiento general A a partir de 2-bromo-4-nitroquinolina (50 mg, 0,2°mmol) y acido (6-(dimetilamino)piridin-3-il)boronico (34 mg, 0,2°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color amarillo (40 mg, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,99 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,36-8,34 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 6H); EM (IEN): 295 (M+H+).
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imagen184
Se preparo 4-(4-nitroquinolin-2-il)anilina T492P usando el procedimiento general A a partir de 2-Bromo-4- nitroquinolina (50 mg, 0,2°mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (44 mg, 0,2°mmol). El producto se obtuvo en forma de un solido de color marron oscuro (31 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,36 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 3,99 (s a, 2H); EM (IEN): 266 (M+H+).
Preparacion de
imagen185
Se preparo N-Metil-4-(4-nitroquinolin-2-il)anilina T466P usando el procedimiento general A a partir de 2-bromo-4- nitroquinolina (50 mg, 0,2°mmol) y N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (46 mg, 0,2°mmol). El producto T466P se obtuvo en forma de un solido de color marron (37 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,34 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 2,93 (s, 3H); EM (IEN): 280 (M+H+).
Preparacion de
imagen186
Se preparo 6-metoxi-2-(4-(4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piperazin-1-il)-fenil)quinolina AS-5332-79
usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,032 g. Se aislo AS-5332-79 en forma de un solido de color blanquecino (0,025 g, 54 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,05 (dt, J = 8,8, 2,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 9,2,
2,8 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,30 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,53-2,49 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 4H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,59-1,49 (m, 4H); EM (IEN): 462,4 (M+H+).
Preparacion de
imagen187
Se preparo 2-(4-(4-(3-cloropropil)piperazin-1-il)fenil)-6-metoxiquinolina AS-5332-94, T499P (Cl) usando el procedimiento general E. La reaccion se realizo a una escala de 0,025 g. Se aislo T-99P (Cl) en forma de un solido de color blanquecino (0,010 g, 32 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 8,6-7,99 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J =
4,8 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H); EM (IEN): 396,1 (M+H+).
4. PROCEDIMIENTOS GENERALES PARA LA RADIOQWMICA
Radiomarcaje de 18F:
Se hizo pasar ion fluoruro[F-18] acuoso producido en la camara objetivo ("target") del ciclotron, a traves de un 5 cartucho de resina de intercambio anionico. El H2O[O-18] paso facilmente a traves de la resina de intercambio anionico, mientras que el fluoruro[F-18] quedo retenido. El fluoruro[F-18] se eluyo de la columna usando una solucion de carbonato de potasio (3 mg) en agua (0,4 ml) y se recogio en un vaso de reaccion. Se anadio Kryptofix® 222 (20 mg) disuelto en acetonitrilo (1 ml) a la mezcla de fluoruro[F-18] acuoso en el vaso de reaccion. El Kryptofix secuestro los iones de potasio impidiendo la formacion de pares ionicos K+/F fuertes. Esto aumento la reactividad 10 qmmica de los iones fluoruro[F-18]. La mezcla se seco mediante calentamiento entre 70 a 115 °C en una corriente
de gas inerte y/o a presion reducida (25 kPa) y podfan anadirse alfcuotas adicionales de acetonitrilo para asegurar que la mezcla de fluoruro estuviera completamente seca. Esta etapa de evaporacion retiro el agua y convirtio el [F- 18] en una forma anhidra, que era mucho mas reactiva que el fluoruro[F-18] acuso.
Se produjo fluor-18 [F-18] mediante bombardeo de protones del isotopo estable, oxfgeno-18 (O-18) en agua. Para el 15 bombardeo, la forma qmmica del O-18 enriquecido fue H2O[O-18]. El fluor[F-18] producido fue el ion fluoruro[F-18] acuoso. El agua objetivo se cargo en una camara objetivo ("target") de aproximadamente 1-2 ml y se presurizo a aproximadamente 2,41 MPa. El cuerpo de la camara objetivo ("target") de tantalio estaba equipado con una hoja de metal duradero de alta resistencia. La lamina era una aleacion denominada "Havar®". Los componentes principales del Havar® son cobalto, mquel, cromo y hierro. Esta ventana de lamina Havar® delgada permitfa la entrada de los 20 protones, sin embargo, era lo suficientemente resistente para soportar la presion del agua y la irradiacion de protones. La instalacion utilizaba dos ciclotrones Siemens rDS-111 Eclipse, que produdan protones de 11 MeV con una corriente de haz de 40-60 microamperios. Ambas camaras objetivo ("targets") estaban fabricadas de metal tantalio y se utilizaban exclusivamente para la produccion de F-18. Despues del bombardeo de protones, el H2O[O- 18] que contema el ion fluoruro[F-18] se transfirio a un recinto blindado ("celda caliente"). Despues, el fluoruro[F-18] 25 acuoso se separo del H2O[O-18].
Extraccion del fluoruro[F-18] y conversion en la forma anhidra
Se hizo pasar el ion fluoruro[F-18] acuoso producido en la camara objetivo ("target") del ciclotron, como se ha descrito en la seccion anterior, a traves de un cartucho de resina de intercambio anionico. El H2O[O-18] facilmente a traves de la resina de intercambio anionico, mientras que el fluoruro[F-18] quedo retenido. El fluoruro[F-18] se eluyo 30 de la columna usando una solucion de carbonato de potasio (3 mg) en agua (0,4 ml) y se recogio en un vaso de reaccion. Se anadio Kryptofix® 222 (20 mg) disuelto en acetonitrilo (1 ml) a la mezcla de fluoruro[F-18] acuso de en el vaso de reaccion. El Kryptofix secuestro los iones de potasio impidiendo la formacion de pares ionicos K+/F fuertes. Esto aumento la reactividad qmmica de los iones fluoruro[F-18].
La mezcla se seco mediante calentamiento entre 70-115 °C en una corriente de gas inerte y/o a presion reducida 35 (25 kPa) y podfan anadirse alfcuotas adicionales de acetonitrilo para asegurar la mezcla de fluoruro estuviera
completamente seca. Esta etapa de evaporacion retiro el agua y convirtio el [F-18] en una forma anhidra, que era mucho mas reactiva que el fluoruro[F-18] acuoso.
Reaccion del fluoruro[F-18] anhidro con el precursor de W366
Una solucion del precursor de nitro, (1 a 20 mg), disuelto en DMSO anhidro (0,5-2,5 ml) se anadio al vaso de 40 reaccion que contema el fluoruro[F-18] anhidro. El vaso se calento a aproximadamente 150 ± 10 °C durante 15 ± 5 minutos para inducir el desplazamiento del grupo saliente nitro aromatico por el fluoruro[F-18] como se ilustra en el esquema a continuacion. Despues, la mezcla de reaccion se trato con HCl 2 N (1 ml) y se calento a reflujo a 105 °C durante 10 min.
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45 Purificacion por HPLC de W366[F-18]
La mezcla de reaccion que contema W366[F-18] en bruto se enfrio y se paso primero a traves de un cartucho de Al2O3, seguido de una mezcla de MeCN (1 ± 0,5 ml) y H2O (2 ± 1,0 ml). Despues, la solucion final se transfirio al bucle de muestras de HPLC y se purifico a traves de una separacion cromatografica usando una columna de HPLC semipreparativa (ya sea ACE C18 Pyramid, 7 p, 250 * 10°mm, Phenomenex Luna, C18, 5 p, 10 * 250°mm o 50 Phenomenex Synergi Hydro-RP C18, 250 * 10°mm, usando un sistema de gradiente, hasta 5,5 ml/min, sin embargo pueden usarse caudales menores si existe una alta contrapresion, o el sistema puede comenzar con un caudal
menor y despues aumentar al caudal maximo). La primera columna uso un gradiente lineal que comenzo con MeCN al 5 % (acido formico al 0,1 %):H2O al 95 % (acido formico al 0,1 %) que contema acido ascorbico 100 mg/l y hasta una mezcla 95:5 de los disolventes a los 30 minutos. El efluente de la columna se controlo usando UV (220, 254 o 280 nm) y detectores radiometricos conectados en serie. El W366[F-18] purificado se recogio de la columna a la 5 ventana de tiempo de retencion determinada para el patron de referencia de W366 que coincidio con el momento en
el que los detectores radiometricos comenzaron a mostrar el maximo principal. Despues que eluyera el producto, se recogio, se cargo en el bucle de carga del HPLC y se purifico de nuevo. (Ya ACE C18 Pyramid, 7 |j, 250 * 10°mm, Phenomenex Luna, C18, 5 j, 10 * 250°mm o Phenomenex Synergi Hydro-RP C18, 250 * 10°mm, usando un sistema de sistema de disolvente isocratico adecuado para purificar W366, tal como MeCN al 40 %:agua con acido 10 formico al 0,1 % y acido ascorbico 100 mg/l, hasta 5,5 ml/min, sin embargo pueden usarse caudales menores si
existe una alta contrapresion, o el sistema puede comenzar con un caudal menor y despues aumentar al caudal maximo).
Formulacion, filtracion esteril y llenado aseptico de W366[F-18] purificado
La fraccion W366[F-18] purificada eluida de la segunda columna de purificacion por HPLC, se diluyo con agua (4015 100 ml) que contema 5 ± 5 mg/ml de acido ascorbico y se capturo sobre un cartucho SepPak C 18. El cartucho
SepPak C 18 se lavo con agua (10 ml) que contema acido ascorbico 5 ± 5 mg/ml, seguido de la elucion del producto con 0,5-0,9 ml de EtOH. Despues, la muestra se diluyo con agua esteril (4,5-9,0 ml de agua) que contema 25 ± 25 mg/ml de acido ascorbico proporcionando una formulacion final de W366[F-18] en un maximo de EtOH al 10%:agua. Despues, la solucion se proceso a traves de un filtro esteril de 0,45 pm en el vial de recogida 20 precargado.
Datos Biologicos
Los compuestos desvelados compiten favorablemente por la union contra 18F-PiB, como se muestra a continuacion. Brevemente, se incubaron cortes de cerebro humano de 5 micrometros de espesor de regiones del cerebro que llevan una gran carga de placa amiloide y fibrillas con aproximadamente 20 uCi de un indicador radiomarcado en 25 DMSO:EtOH:PBS 2,5 %:2,5 %:95 % en presencia de bloqueante (concentracion total 2,5 y 0,25 uM) o en ausencia de bloqueante (control). Los cortes se incubaron a ta durante 90 min. Despues, los cortes se lavaron rapidamente en PBS, seguido de EtOH al 70 %:PBS durante 2 min, despues EtOH al 30 %:PBS durante 2 min y despues se lavaron rapidamente con PBS. Los cortes se secaron durante 30 min y despues se expusieron sobre una pelfcula autorradiografica durante 20 min. Despues, los cortes de cerebro se retiraron del portaobjetos y la radiactividad se 30 conto en un contador gamma. Los recuentos se normalizaron y el bloqueo en porcentaje se determino con el fin de determinar los valores de CI50. Cuanto menor era el numero, los compuestos desplazaron el indicador mas eficazmente.
Reaccion del fluoruro[F-18] anhidro con precursor de T114
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35 Se preparo fluoruro[F-18] usando K2CO3 y Kryptofix-2.2.2 de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Una solucion de T114P (10 mg) disuelta en DMSO anhidro (1,0 ml) se anadio al vaso de reaccion que contema el fluoruro[F-18] anhidro. El vaso se calento a aproximadamente a 150 °C durante 20 minutos. La reaccion se cargo en un vial que contema agua (4 ml) y la solucion resultante despues se transfirio al bucle de muestras de HPLC (5 ml) y se purifico a traves de separacion cromatografica usando una columna de HPLC 40 semipreparativa (Phenomenex Gemini C18, 250 * 10°mm). Esta columna uso un caudal de 5 ml/min y un sistema de disolvente isocratico de MeCN al 40 %:H2O al 60% que contema 0,85 ml de HCl 12 N por 1000 ml de agua. El efluente de la columna se controlo mediante UV (254 nm) y detectores radiometricos conectados en serie. El T114[F-18] purificado se recogio de la columna a la ventana de tiempo de retencion determinada para el patron de referencia de T114 que coincidio con el momento en el que los detectores radiometricos comenzaron a mostrar el 45 maximo principal. El tiempo de retencion del T114[F-18]en este sistema es de aproximadamente 39 minutos.
Formulacion de T114[F-18] purificado
La fraccion de T114[F-18] purificada eluida de la columna de purificacion por HPLC se diluyo con agua (50 ml) y se filtro a traves de un cartucho SepPak C18. El cartucho SepPak C18 se lavo con agua (10 ml) seguida de la elucion del producto con 0,5 ml de alcohol etflico. Despues, la muestra se diluyo con 4,5 ml de agua para proporcionar una 50 formulacion final de T114[F-18] en un maximo de alcohol etflico al 10 % en agua.
Procedimiento general para el marcaje con [F-18] de tosilatos alifaticos
Se preparo fluoruro[F-18] usando K2CO3 y Kryptofix-2.2.2 de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Despues de que se enfriara, se anadio una solucion del precursor de tosilato (5 mg a 20 mg) en
DMSO anhidro o MeCN (1 ml) al residuo de ion fluoruro[F-18] reactivo "seco" en el vaso de reaccion del modulo de smtesis Explora RN y la reaccion se calento (80 °C a 110 °C) durante 10 a 15 minutos. La reaccion se enfrio a 70 °C.
Si el precursor contema un grupo protector labil al acido, se anadio HCl 1 N (1 ml) a la mezcla de reaccion y se calento a 100 °C. Despues de 5 minutos, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio NaOAc 2 M 5 (0,5 ml). La mezcla resultante se anadio a un vial separado que contema agua (1,5 ml) y se cargo al bucle de
muestras de HPLC para iniciar la purification.
Si el precursor contema un grupo protector labil a las bases, se anadio MeOH:NaOH 1 N 1:1 (1 ml) a la mezcla de reaccion y se calento a 100 °C. Despues de 5 minutos, la reaccion se anadio a un vial separado que contema agua (2 ml) y se cargo al bucle de muestras de HPLC para iniciar la purificacion.
10 Si el precursor no contema grupos protectores, la mezcla de reaccion resultante se anadio a un vial separado que contema agua (3 ml) y se cargo al bucle de muestras de HPLC para iniciar la purificacion.
La purificacion se realizo mediante HPLC semipreparativa (Phenomenex Gemini C18, 250 x 10 mm, caudal 5 ml/min). La elucion del producto final se inicio con MeCN al 5 % (TFA al 0,05 %) en H2O (TFA al 0,05 %) hasta que se alcanzo la concentration final de MeCN (TFA al 0,05%) en 15 a 20 minutos. Una vez que se alcanzo la 15 concentracion final del MeCN (0,05 % TFA) se dejo que la elucion se desarrollara de forma isocratica hasta que se recogio el producto [F-18]. Una vez recogido, se siguio la formulation final descrita anteriormente.
Tabla 4: Resultados de radiomarcaje de tosilatos alifaticos
N.° de Compuest o
Precursor Producto [F-18] Rendimiento (mCi) Pureza radioqmmica Condiciones de HPLC
T114
S^O----^N02 N t£>—Q* N 48 > 98 % como se ha descrito anteriormente
T442
l^^X^N-^0^0^,OTs O^O H 40 > 98 % Conc final: MeCN al 25 % (TFA al 0,05 %) en agua (TFA al 0,05 %)
T482
awx OTs C0—CX 28 > 98 % Conc final: MeCN al 30 % (TFA al 0,05 %) en agua (TFA al 0,05 %)
T510
---- Ip] 1 COq 30 > 98 % Conc final: MeCN al 30 % (TFA al 0,05 %) en agua (TFA al 0,05 %)
T525
N 0^°TS cPq H 258 > 98 % Conc final: MeCN al 20 % (TFA al 0,05 %) en agua (TFA al 0,05 %)
T527
Ctr? _ y° S 0 s OTs s " X 15 > 98 % Conc final: MeCN al 25 % en agua (HCl al 0,08 %)
T549
1 fy 0 1 o s o 78 > 98 % Conc final: MeCN al 25 % (TFA al 0,05 %) en agua (TFA al 0,05 %)
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DESVELADOS:
20 Procedimiento experimental general A: acoplamiento de Suzuki
A un vial para microondas equipado con una barra de agitation magnetica se le puso haluro de arilo/heteroticlico (1 equiv.), acido boronico o ester de boronato (1,1 equiv.), K2CO3 (3 equiv.), P[PPh3]4 (0,05 equiv.) y DMF (30 vol).
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La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Initiator (250 W) a 100 °C durante 30 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se retiro al vado. El residuo se purifico sobre gel de s^lice usando hexanos:EtOAc o DCM:EtOAc o DCM:MeOH como eluyente para proporcionar el biarilo.
Procedimiento experimental general B: acoplamiento de Sonogashira
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica se le puso haluro de arilo/heterodclico (1 equiv.), acetileno (1,1-1,5 equiv.), Cul (0,05 equiv.), P[PPh3]4 o PdCl2(PPh3)2 (0,01-0,05 equiv.), DIPEA (3 equiv.) y ACN (30vol). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Initiator (250 W) a 120 °C durante 30 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se retiro al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc o DCM:EtOAc o DCM:MeOH como eluyente para proporcionar el acetileno disustituido.
Procedimiento experimental general C: alquilacion de fenoles
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, un septo de goma y una entrada de argon que contema DMF (10vol) se le puso fenol (1 equiv.). A esta solucion se le anadio agente de alquilacion (1,1 equiv.), Cs2COa (3 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 1-3 h. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc o DCM:EtOAc o DCM:MeOH como eluyente para proporcionar el producto alquilado.
Procedimiento experimental general D: N-alquilacion usando NaH
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, un septo de goma y una entrada de argon que contema DMF (10vol) se le puso amina (1 equiv.). A esta solucion se le anadio NaH (1,5-6 equiv.), agente alquilante (1,1-2 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1-15 h. Despues, la reaccion se vertio en agua (50 vol) y se extrajo en EtOAc (40 vol, 4 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con H2O (40 vol, 3 veces), salmuera (50 vol), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc o DCM:EtOAc o DCM:MeOH como eluyente para proporcionar el producto N-alquilado.
Procedimiento experimental general E: N-alquilacion usando CS2CO3
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica que contema DMF (10 vol) se le puso amina (1 equiv.). A esta solucion se le anadio agente alquilante (1,1-2 equiv.), Cs2CO3 (2-3 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante 1-15 h. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 vol). Si el producto es un solido, se filtra, se lava con agua y se seca.
Si el producto es hidrosoluble se extrae en EtOAc (40 vol, 4 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con H2O (40 vol, 3 veces), salmuera (50 vol), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc o DCM:EtOAc o DCM:MeOH como eluyente para proporcionar el producto N-alquilado.
Procedimiento experimental general F: tosilacion de alcoholes
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica que contema DCM (17 vol) se le puso alcohol (1 equiv.) enfriado a 0 °C. A esta solucion se le anadio Ts2O (1.5 equiv.), Et3N (3 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de que la reaccion se completara, el DCM se retiro al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc como eluyente para proporcionar el tosilato final.
Procedimiento experimental general G: desmetilacion de aril metil eter
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, un septo de goma y entrada de argon que contiene DCM (5 vol) se le puso metil eter (1 equiv.) enfriada a 0 °C. A esta solucion se anadio BBr3 (5 equiv.) lentamente y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 15 h. Despues de que la reaccion se completara, la reaccion se inactivo condeNaHCO3 solucion(50 vol) y se extrajo en DCM (4 x 10 vol). Los extractos organicos combinados se lavaron con H2O (3 x 10 vol), se seco (Na2SO4) y se concentraron al vado para proporcionar el fenolH:
Procedimiento experimental general H: reaccion "Clic" entre azidas y acetilenos usando Cul y DIPEA
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, un septo de goma y una entrada de argon que contema THF (29 vol) se le puso azida (1 equiv.). A esta solucion se le anadio acetileno (1 equiv.), Cul (0,2 equiv.), DIPEA (0,4 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente hasta que se considero completa mediante CLEM. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc como eluyente para proporcionar el triazol final.
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica se le puso compuesto protegido con sililo (1 equiv.) en MeOH (20vol). A este compuesto se le anadio K2CO3 (1,2equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de s^lice usando hexanos:EtOAc como eluyente para proporcionar el producto desprotegido.
Procedimiento experimental general J: desproteccion de sililo con TBAF
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica se le puso compuesto protegido con sililo (1 equiv.). A este compuesto se le anadio TBAF (solucion 1 M en THF) (1 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 10 min. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc como eluyente para proporcionar el producto desprotegido.
Procedimiento experimental general K: desprotecciones de Boc, THP y cetal
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica se le puso el material protegido (1 equiv.). A este compuesto se le anadio HCl (solucion 4 M en dioxano, 3,8 vol) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 h. A esta solucion se le anadio HCl conc. (0,08 vol) en MeOH (3,8 vol) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado para proporcionar el compuesto final.
Procedimiento experimental general L: conversion de nitropiridilo en un compuesto de fluoropiridilo
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnetica que contema DMSO (10 vol) se le puso un nitro compuesto (1 equiv.). A esta solucion se le anadio KF (5 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 140 °C durante 1,5 h. Despues de que la reaccion se completara, la reaccion se inactivo con agua (10 vol) y se extrajo en DCM (10 vol, 4 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con H2O (10 vol, 3 veces), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc o DCM:EtOAc o DCM:MeOH como eluyente para proporcionar el compuesto de F-piridilo.
Procedimiento experimental general M: conversion de fluoropiridilo en un compuesto de aminopiridilo
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica se le puso derivado de fluoropiridilo (1 equiv.) y amina (exceso). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Initiator (250 W) a 120 °C durante 10 min. Despues de que la reaccion se completara, la reaccion se inactivo con agua (10 vol) y se extrajo en DCM (10 vol, 4 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con H2O (10 vol, 3 veces), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando EtOAc:DCM como eluyente para proporcionar el compuesto de aminopiridilo.
Procedimiento experimental general N: reaccion "Clic" entre azidas y acetilenos usando CuSO4.H2O y ascorbato de sodio
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, un septo de goma y una entrada de argon que contema f-BuOH:H2O (1:1, 100 vol) se le puso azida (1 equiv.). A esta solucion se le anadio acetileno (0,9-1,2 equiv.), CuSO4.5H2O (0.2 equiv.), L-ascorbato de sodio (0,4 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente hasta que se considero completa mediante CLEM. Despues de que la reaccion se completara, los disolventes se retiraron al vado. El residuo se lavo con agua (100 vol), se enfrio a 0 °C, se filtro, se lavo con eter (50 vol) y se seco al vado para proporcionar el triazol final.
Procedimiento experimental general O: fluoracion con TBAF
A un matraz de fondo redondo o un vial equipado con una barra de agitacion magnetica, se le puso el precursor (1 equiv.). A este compuesto se le anadio Bu4Nf (solucion 4 M en THF, 20 vol) y la reaccion se dejo en agitacion a 90 °C durante 30 min. A esta reaccion se le anadio HCl (1 N, 40 vol) y la reaccion se dejo en agitacion a 65 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con agua/acetonitrilo (1 ml), se filtro a traves de un filtro de 0,45 pm antes de la purificacion mediante HPLC usando ACN:agua conteniendo los dos TFA al 0,05 % para proporcionar el producto fluorado.
Procedimiento experimental general P: desprotecciones de Boc y cetal usando TFA
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica se le puso material protegido (1 equiv.) en DCM (200 vol). A este compuesto se le anadio TFA (10 vol) y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 15 h. Despues, la reaccion se vertio en agua (200 vol) y se extrajo en DCM (100 vol, 2 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (50 vol), solucion de NaHCO3 (50 vol), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vado. El residuo se purifico sobre gel de sflice usando hexanos:EtOAc como eluyente para proporcionar el material de desprotegido.
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Una solucion de 2-bromo-1-ariloetanona (20°mmol) en 30 ml de 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina se calento a 110 °C durante 15 h y se enfrio a ta. Las sustancias volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de s^lice para proporcionar 3-(dimetilamino)-1-arilprop-2-en-1-ona.
Una mezcla de 3-(dimetilamino)-1-arilprop-2-en-1-ona (10°mmol) y 1H-benzo[d]imidazol-2-amina (10°mmol) en 40 ml de acido acetico se calento a reflujo durante 15 h y se enfrio a ta. Las sustancias volatiles se retiraron a presion reducida. El residuo se suspendio en EtOAc (50 ml) y se lavo con Na2CO3 saturado (50 ml, 2 veces). El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice o HPLC de fase inversa para proporcionar 2-aril benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en forma lineal y 4-aril benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en forma de "L".
Procedimiento experimental general R: Reduccion de nitrobenceno a anilina con SnCh
Una suspension de nitrobenceno (1°mmol) y SnCh2H2O (5°mmol) en 30 ml de EtOH se calento a reflujo durante 2 h y se enfrio a ta. Las sustancias volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se recogio en NaOH 1 M (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (30 ml, 3 veces) y la fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en silice o HPLC de fase inversa.
Procedimiento experimental general S: Alquilacion de la anilina a traves de aminacion reductora
A una solucion agitada de alcohol (1°mmol) en 3 ml de DCM a ta se le anadio reactivo de Dess-Martin (1,5°mmol). La mezcla se agito durante 1 h a ta y se anadieron 3 ml de DCE. Se filtro a traves de un lecho de algodon directamente en una mezcla agitada de anilina (0,5°mmol) y NaBH(AcO)3 (1,5°mmol) en 3 ml de DCE. La reaccion se agito vigorosamente durante 5 min y se inactivo mediante la adicion de Na2CO3 (30 ml, saturado). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml, 3 veces) y la fase organica combinada se lavo con agua (50 ml, 2 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en sflice o HPLC en fase inversa.
PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DESVELADOS DE ACUERDO CON LOS PROCEDIMIENTOS GENERALES DESCRITOS ANTERIORMENTE:
Sintesis de T698:
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Preparacion de 2-(4-metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: DHK-7-8:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema AcOH (2 ml) se le puso 1H-benzoimidazol-2-amina (0,13 g, 0,974°mmol, 1,0equiv.). A esta solucion se le anadio (E)-3-(dimetilamino)-1-(4- metoxifenil)prop-2-en-1-ona (0,2 g, 0,974°mmol, 1 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 120 °C durante 24 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y la mezcla de reaccion se neutralizo con solucion de NaHCO3, se extrajo con DCM (3 veces), se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante un sistema de purificacion Combiflash usando una mezcla de EtOAc al 60 %:hexanos en una elucion en gradiente proporciono 0,05 g (20 %) del metoxi compuesto DHK-7-8 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos.) m/z: 276,1[M+H]+.
Preparacion de bromhidrato de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenol: DHK-7-10:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema HBr (al 40 % en H2O (10 ml) se le puso DHK-7,8 (0,02 g, 0,0727°mmol, 1,0 equiv.). La reaccion se dejo en agitacion a 135 °C durante 15 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente para proporcionar 0,023 g (82 %) de DHK-7-10 en forma de un solido de color marron, EM (IEN, Pos.) m/z: 262,0 [M+H]+ se realizo a una escala de 0,02 g. Se aislaron 0,015 g (83 %) de Deer-7-10. EM (IEN, Pos.) m/z 261,0 (M+H)+.
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Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica (C). La reaccion se realizo a una escala de 0,01 g. Se aislaron 6 mg (55%) de T698 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, pos.) m/z 308,1 (M+H)+.
Sintesis de T705:
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Preparacion de (E)-3-(dimetilimino)-1-(3-nitrofenil)prop-2-en-1-ona: DHK-7-12:
A un tubo sellado equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (50 ml) se le puso 1-(3-nitrofenil)etanona (5 g, 30°mmol, 1,0equiv.). La reaccion se dejo en agitacion a 115 °C durante 15 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el producto solido se filtro y lavo con eter para proporcionar 5,3 g (80 %) de DHK-7-12 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z: 221,1 [M+H+].
Preparacion de 2-(3-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: DHK-7-16:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema AcOH (20 ml) se le puso 1H-benzoimidazol-2-amina (1 g, 7,5°mmol, 1,0equiv.). A esta solucion se le anadio (E)-3-(dimetilamino)-1-(3- nitrofenil)prop-2-en-1-ona (1,7 g, 7,5°mmol, 1 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 120 °C durante 24 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y la mezcla de reaccion se neutralizo con solucion de NaHCO3. El solido de color amarillo se filtro y se lavo con DCM para proporcionar el nitro compuesto DHK-7-16, 0,83 g (39%). EM (IEN, Pos.) m/z: 291,1 [M+H]+.
Preparacion de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina: T711:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema EtOH (50 ml) se le puso DHK-7-16 (0,825 g, 2,8°mmol, 1,0 equiv.). A esta solucion se le anadio SnCh^^O (0,87 g, 17°mmol, 6 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 80 °C durante 2 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se anadio NaOH 1 N. El solido de color amarillo se filtro y se lavo con agua para proporcionar el amino compuesto T711, 0,74 g (100 %). EM (IEN, Pos) m/z: 261,1[M+H+].
Preparacion de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N-(3-fluoropropil)anilina: T705:
Se siguio el procedimiento experimental general para la aminacion reductora (Q). La reaccion se realizo a una escala de 0,023 g. Se aislaron 18 mg (64 %) de t705 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z:
321,1 (M+H)+.
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Preparacion de (E)-3-(dimetilamino)-1-(3-metoxifenil)prop-2-en-1-ona: DHK-7-15:
A un tubo sellado equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (50 ml) se le puso 1-(3-metoxifenil)etanona (5 g, 30°mmol, 1,0equiv.). La reaccion se dejo en agitacion a 115 °C durante 15 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante un sistema de purificacion Combiflash usando una mezcla de EtOAc al 70%:hexanos en una elucion en gradiente proporcionando 5,5 g (81 %) del metoxi compuesto DHK-7-15 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z: 206,1 (M+h)+
Preparacion de 4-(3-metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina T715 y 2-(3- metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T716:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contenia AcOH (20 ml) se le puso 1H-benzoimidazol-2-amina (1 g, 7,5°mmol, 1,0equiv.). A esta solucion se le anadio DHK-7-15 (1,5 g, 7,5°mmol, 1 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a 135 °C durante 24 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y la mezcla de reaccion se neutralizo con solucion de NaHCO3, se extrajo con DCM, la fase organica se lavo con agua, se seco y se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante un sistema de purificacion Combiflash usando una mezcla de EtOAc al 6070 %:Hexanos en una elucion en gradiente proporcionando 0,42 g (81 %) de T716 en forma de un solido de color amarillo. EM: [M+H]+: 276,1. La elucion de la columna con EtOAc al 100 % proporciono 0,58 g (81 %) de T715 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z: 276,1[M+H]+.
Preparacion de bromhidrato de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenol: DHK-7-23:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contenia HBr (al 40 % en H2O (10 ml) se le puso T716 (0,34 g, 1,2°mmol, 1,0 equiv.). La reaccion se dejo en agitacion a 135 °C durante 2 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente para proporcionar 0,35 g (83 %) de DHK-7-23 en forma de un solido de color marron. EM: [M+H]+: 262,0.
Preparacion de 2-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T721:
Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica (C). La reaccion se realizo a una escala de 0,023 g. Se aislaron 15 mg (75 %) de T721 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, pos.) m/z 308,1 (M+H)+.
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Preparacion de bromhidrato de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenol: DHK-7-25:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema HBr (al 40 % en H2O 5 (10 ml) se le puso T715 (0,55 g, 2,0°mmol, 1,0equiv.). La reaccion se dejo en agitacion a 135 °C durante 15 h.
Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente para proporcionar 0,58 g (85 %) de DHK-7-25 en forma de un solido de color marron. EM (IEN, pos.) m/z 262,0 (M+H)+
Preparacion de 4-(3-(2-fluoroetoxi)fenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T727:
Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica (C). La reaccion se realizo a una escala 10 de 0,03 g. Se aislaron 0,02 mg (74 %) de T727 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z 308,1 (M+H)+
Sfntesis de T745:
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Preparacion de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N-(3-fluoropropil)-N-metilanilina T745:
15 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema MeOH (2 ml) se le puso T705 (0,003 g, 0,012°mmol, 1,0equiv.). A esta solucion se le anadio HChO en agua (0,007 g, 0,23°mmol, 20 equiv.) y NaCNBH3 (0,002 mg, 0,035°mmol, 3 equiv) y la reaccion se dejo en agitacion a TA durante 10 min. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se purifico mediante HPLC para proporcionar 1,5 mg (50 %) de T745 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, 20 Pos) m/z 335,0 (M+H)+
Sfntesis de T746:
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Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (A). La reaccion se realizo a una escala de 0,05 g. Se aislaron 0,015 g (27 %) de DhK-7-62 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos.) m/z 279,1 (M+H)+
Preparacion de 5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)2-fluoro-N-(3-fluoropropil)anilina: T746:
Se siguio el procedimiento experimental general para la aminacion reductora (Q). La reaccion se realizo a una escala de 0,014 g. Se aislaron 8 mg (47 %) de T746 en forma de un solido de color amarillo EM (IEN, Pos.) m/z:
339,1 (M+H)+
Sfntesis de T752:
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Preparacion de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-metoxianilina: DHK-7-64:
Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (A). La reaccion se realizo a una escala de 0,078 g. Se aislaron 0,09 g (99 %) de DhK-7-64 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos.) m/z 291,3 (M+H)+
Preparacion de 5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(3-fluoropropil)anilina: T752:
Se siguio el procedimiento experimental general para la aminacion reductora (Q). La reaccion se realizo a una escala de 0,036 g. Se aislaron 2 mg (4%) de T752 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z:
351,1 (M+H)+.
Sfntesis de T756:
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Preparacion de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T756:
Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (A). La reaccion se realizo a una escala de 0,078 g. Se aislaron 0,09 g (95 %) de T756 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z
294,1 (M+H)+.
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Preparacion de bromhidrato de 2-amino-5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenol: DHK-7-65:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema HBr (al 40 % en H2O 5 (10 ml) se le puso DHK-7-64 (0,05 g, 0,17°mmol, 1,0 equiv.). La reaccion se dejo en agitacion a 130 °C durante 15 h.
Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente para proporcionar 0,06 g (98 %) de DHK-7-65 en forma de un solido de color marron. EM (IEN, Pos.) m/z 277,1 (M+h)+
Preparacion de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-(2-fluoroetoxi)anilina: T760:
Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica (C). La reaccion se realizo a una escala 10 de 0,06 g. Se aislaron 0,004 mg (7%) de T760 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z 323,1 (M+H)+
Sintesis de T770:
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Preparacion de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluorofenol: DHK-7-90:
15 Se siguio el procedimiento experimental general para la reaccion de desmetilacion (G). La reaccion se realizo a una escala de 0,03 g. Se aislaron 0,028 g (98 %) de DHK-7-90. EM (IEN, Pos.) mlz 280,1 (M+H)+.
Preparacion de 2-(3-fluoro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T770:
Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica (C). La reaccion se realizo a una escala de 0,04 g. Se aislaron 0,010 mg (28 %) de T770 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos.) mlz: 326,1 20 (M+H)+.
Sintesis de T777:
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Preparacion de 2-(4-fluoropiperidin-1-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T777:
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) se le puso 225 bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,02 g, 0,089°mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de 4-fluoropiperidina (0,019 g,
0,133°mmol, 1,5 equiv.) y trietilamina (0,037 ml, 0,266°mmol, 3,0 equiv.). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Initiator (250 W) a 100 °C durante 15 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar 0,015 g (63 %) de T777 en forma de un solido de color blanquecino. EM (IEN, Pos) m/z: 271,1 (M+H)+.
5 Sintesis de T780:
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Preparacion de 2-(6-fluoropiridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: DHK-7-100:
Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (A). La reaccion se realizo a una escala de 0,058 g. Se aislaron 0,06 g (97 %) de DHK-7-100 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) 10 m/z: 265,1 (M+H)+.
Preparacion de 2-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T780:
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) se le anadieron DHK-7-l0o (0,025 g, 0,095°mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de 4-fluoropiperidina (0,020 g, 0,142°mmol, 1,5 equiv.) y trietilamina (0,040 ml, 0,284°mmol, 3,0 equiv.). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage 15 Initiator (250 W) a 100 °C durante 15 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar 0,025 g (76 %) de T780 en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z: 348,1 (M+H)+.
Sintesis de T802:
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20 Preparacion de N-(2-fluoroetil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-amina: T802:
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) se le anadieron 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,02 g, 0,081°mmol, 1,0 equiv.), clorhidrato de 2-fluoroetilamina
(0,012 g, 0,121°mmol, 1,5 equiv.) y trietilamina (0,034 ml, 0,242°mmol, 3,0 equiv.). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Initiator (250 W) a 100 °C durante 10 min. Despues del enfriamiento a la temperatura 25 ambiente, el producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar 0,015 g (81 %) de T802 en forma de un solido de color blanquecino. EM (iEn, Pos) m/z: 331,1 (M+H)+.
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Preparacion de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidm-2-M)piperidm-4-M)etanol: DHK-7-140:
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) se le anadieron
2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,108 g, 0,435°mmol, 1,0equiv.) y 2-(piperidin-4-il)etanol) (0,067 g, 0,522°mmol, 1,2equiv.). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Initiator (250 W) a 100 °C durante 10 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, se anadio agua y el producto se recogio por filtracion para proporcionar 0,07 g (54 %) de DHK-7-140 en forma de un solido de color marron. EM (IEN, Pos) m/z:
297,1 (M+H)+.
Preparacion de 2-(4-(2-fluoroetil)piperidin-1-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T808:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DCM (1 ml) se le puso DHK-7-140 (0,01 g, 0,034°mmol, 1,0equiv.) y la mezcla se enfrio a 0°C. A esta solution se le anadio DAST (0,041 ml, 0,34°mmol, 10 equiv.) y la reaction se dejo en agitacion a TA durante 10 min. Despues de que la reaction se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se purifico mediante HPLC para proporcionar 5 mg (50 %) de T808 en forma de un solido de color blanco. EM (IEN, Pos.) m/z 299,0 (M+H)+.
Si'ntesis de T809:
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Preparacion de 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-ol: DHK-7-107:
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) se le anadieron
2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,15 g, 0,604°mmol, 1,0 equiv.) y piperidin-4-ol (0,092 g, 0,906°mmol,
1,5 equiv.). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Initiator (250 W) a 100 °C durante 15 min. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, se anadio agua y el producto se recogio por filtracion para proporcionar 0,095 g (59 %) de dHk-7-107 en forma de un solido de como marron. EM (IEN, pos.) Mlz: 269,1 (M+H)+.
Preparacion de 2-(4-(3-fluoropropoxi)piperidin-1-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T809:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) en atmosfera de argon se le puso DHK-7-107 (0,017 g, 0,063°mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A esta solucion se le anadio NaH (60%) (0,003 g, 0,127°mmol, 2 equiv.) y metanosulfonato de 3-fluoropropilo (0,02 g, 0,127°mmol, 2 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a Ta durante 15 h. Despues de que la reaccion se
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determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se purifico mediante HPLC para proporcionar 5 mg (24 %) de T809 en forma de un solido de color blanco. EM (IEN, Pos.) m/z 329,1 (M+H)+.
Sintesis de T819:
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PreparaciOn de 2-(4-(2-(2-fluoroetoxi)etil)piperidin-1-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T819:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) en atmosfera de argon se le puso DHK-7-140 (0,02 g, 0,066°mmol, 1,0equiv.) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A esta solucion se le anadio NaH (60%) (0,016 g, 0,675°mmol, 10equiv.) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,086 g, 0,675°mmol, 10 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a TA durante 1 h. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se purifico mediante HPLC para proporcionar 3 mg (13 %) de T819 en forma de un solido de color blanco. EM (IEN, Pos.) m/z. 343,1 (M+H)+
Sintesis de Precursores:
Sintesis de Precursor de T698:
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Preparacion de 2-(4-(2-bromoetoxi)fenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina: T698P:
Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica (C). La reaccion se realizo a una escala de 0,2 g. Se aislaron 0,030 mg (14 %) de T698P en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z: 368,1 (M+H)+.
Sintesis de Precursor de T705:
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Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 3-((3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)amino)propilo: T705P:
Se siguio el procedimiento experimental general para la aminacion reductora (Q). La reaccion se realizo a una escala de 0,12 g. Se aislaron 30 mg (14 %) de T705P en forma de un solido de color amarillo. EM (IEN, Pos) m/z:
473,1 (M+H)+.
Sintesis de Precursor 1 de T777:
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Preparacion de metanosulfonato de 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-ilo: T777P1:
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DCM (1 ml) se le puso DHK-7-107 (0,03 g, 0,112°mmol, 1,0 equiv.). A esta solucion se le anadio cloruro de metanosulfonilo (0,064 g, 0,559°mmol, 5 equiv.) y Et3N (0,113 g, 1,11°mmol, 10 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a TA durante 10 min. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se
purifico mediante HPLC para proporcionar 30 mg (77 %) de T777P1 en forma de un solido de color blanco. EM (IEN, Pos) m/z. 347,1 (M+H)+
Sintesis de Precursor 2 de T777:
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5 Preparacion de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etanol: T777P2:
A un vial para microondas equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DMF (1 ml) se le anadieron 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,067 g, 0,27°mmol, 1,0equiv.), clorhidrato de 4-bromopiperidina (0,099 g, 0,405°mmol, 1,5equiv.) y trietilamina (0,113 ml, 0,810°mmol, 3,0 equiv.). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Initiator (250 W) a 100 °C durante 10 min. Despues del enfriamiento a la temperatura 10 ambiente, el producto en bruto se purifico mediante HPLC para proporcionar 0,06 g (67 %) de T777P2 en forma de un solido de color blanco. EM (IEN, Pos.) m/z 332,1 (M+H)+
Sintesis de Precursor de T808:
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Preparacion de metanosulfonato de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo: T808P:
15 A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion magnetica, que contema DCM (1 ml) se le puso DHK-7-140 (0,06 g, 0,202°mmol, 1,0 equiv). A esta solucion se le anadio cloruro de metanosulfonilo (0,158 ml, 2,02°mmol, 10 equiv.) y Et3N (0,564 ml, 4,05°mmol, 20 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion a TA durante 10 min. Despues de que la reaccion se determinara completa mediante CLEM, el disolvente se evaporo completamente y se purifico mediante HPLC para proporcionar 35 mg (46 %) de T808P en forma de un solido de 20 color blanco. EM (IEN, Pos) m/z: 375,1 (M+H)+
5-(2-Fluoroetil)-3-(4-metoxifenil)-1-oxo-1H,5H-pirido[1,2-a]bencimidazol: T626
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Se siguio el procedimiento experimental general (E) para la reaccion de N-alquilacion con 1-bromo-2-fluoroetano. La reaccion se realizo a una escala de 10,0 mg de 3-(4-metoxifenil)-1-oxo-1H,5H-pirido[1,2-a]bencimidazol. Se aislaron 25 3,8 mg (33 %) de T626 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla): 8 8,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (2H,
m), 7,45 (1H, m), 7,31 (2H, m), 6,97 (2H, m), 6,54 (1H, s), 6,28 (1H, s), 4,90 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,79 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,52 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 3,84 (3H, s); EM: 337 (M+H+).
1-Cloro-3-(4-metoxifenil)-pirido[1,2-a]bencimidazol: T639
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30 Una suspension de T628 (108 mg, 0,37°mmol) en POCl3 (1 ml) se calento a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se vertio en agua y se basifico con bicarbonato de sodio solido a pH ~8. La mezcla se extrajo con DCM 3 veces. Las
fases de DCM combinadas se concentraron y el residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (EtOAc/DCM, del 0 al 20 %) para proporcionar 37,0 mg (32 %) de T639 en forma de un solido de color naranja. RMN "H (CDCla): 8 8,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,01 (2H, m), 3,86 (3H, s); EM: 309 (M+H+).
5 2-(1H-bencimidazol-2-il)pirido[1,2-a]bencimidazol: T640
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A un vial para microondas se le anadieron 2-etinil-1H-bencimidazol (10 mg, 0,070°mmol) y acido acetico (2 ml). La mezcla se calento a 120 °C durante 10 minutos en un sintetizador de microondas. El acido acetico se retiro, el residuo se neutralizo con una solucion de NaHCO3. La mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa 10 ultrarrapida (MeOH/DCM, del 0 al 10 %) para proporcionar 5,0 mg (50 %) de T640 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 9,56 (1H, s), 8,20 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,56-7,63 (3H, m, solapado), 7,27 (2H, m); EM: 285 (M+H+).
2-[1-(2-Fluoroetil)-1H-bencimidazol-2-il]pirido[1,2-a]bencimidazol; T644
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15 Se siguio el procedimiento experimental general (E) para la reaccion de N-alquilacion con 1-bromo-2-fluoroetano. La reaccion se realizo a una escala de 3,2 mg de T640. Se aislaron 2,5 mg (68 %) de T644 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla): 8 9,10 (1H, s), 7,98 (2H, m), 7,86-7,92 (3H, m, solapado), 7,60 (1H, m), 7,36-7,47 (4H, m, solapado), 5,00 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,89 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,64 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,58 (1H, t, J = 4,0 Hz); EM: 331 (M+H+).
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1-Amino-3-(4-metoxifenil)pirido[1,2-a]bencimidazol: T662
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A una solucion de 1-azido-3-(4-metoxifenil)-pirido[1,2-a]bencimidazol (12,0 mg, 0,038°mmol) en benceno (2 ml) se le anadio trifenilfosfina (15,0 mg, 0,057°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro a un residuo. Se anadio metanol (2 ml) al residuo anterior seguido de HCl (conc., 1 ml). La mezcla de 25 reaccion se calento a 60 °C durante 2 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 4,6 mg (42 %) de T662 en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (CD3OD): 8 8,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (2H, m), 7,72 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,10 (2H, m), 6,99 (1H, s); EM: 290 (M+H+).
1-Hidroxil-3-(4-hidroxifenil)pirido[1,2-a]bencimidazol*HBr: T664
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Una suspension de T628 (60 mg, 0,21°mmol) en HBr al 48 %/H2O (1,0 ml) y HBr al 48 %/HOAc (1,0 ml) se calento a 140 °C durante 1 hora en un tubo sellado. La mezcla se enfrio y el precipitado solido resultante se recogio mediante filtracion. El solido se lavo con eter y se seco a alto vado para proporcionar 35 mg (47 %) de T664 en forma de un solido gris. RMN 1H (CD3OD): 8 8,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70-7,74 (4H, m, solapado), 7,53 (1H, m), 7,40 (1H, s), 6,95 (2H, m), 6,88 (1H, s); EM: 277 (M+H+).
1-Hidroxil-3-(4-(2-fluoroetil)fenil)pirido[1,2-a]bencimidazol*TFA: T665
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Se siguio el procedimiento experimental general (C) para la alquilacion fenolica con 1-bromo-2-fluoroetano. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg de T664. Se aislaron 10,8 mg (22 %) de T665 en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (DMSO-da): 8 12,53 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,40 (1H, s), 6,13 (1H, s), 4,80 (1H, t, J = 3,4 Hz), 4,68 (1 H, t, J = 3,4 Hz), 4,31 (1H, t, J = 3,4 Hz), 4,24 (1 H, t, J = 3,4 Hz); EM: 323 (M+H+).
3-(4-(2-Fluoroetil)fenil)-pirido[1,2-a]bencimidazol*TFA: T666
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Una suspension de 3-(4-metoxifenil)pirido[1,2-a]bencimidazol*TFA (4,6 mg, 0,012°mmol) en HBr al 48 %/H2O (1,0 ml) y HBr al 48 %/HOAc (1,0 ml) se calento a 140 °C durante 1 hora en un tubo sellado. La mezcla se concentro a sequedad para proporcionar el fenol intermedio. Despues, se siguio el procedimiento experimental general (C) para la alquilacion fenolica con 1-bromo-2-fluoroetano. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 1,5 mg (30 %) de T666 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 9,23 (1H, d, J =
7,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, s), 7,86-7,90 (3H, m, solapado), 7,80 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,11 (2H, m), 4,74 (1H, t, J = 3,4 Hz), 4,62 (1H, t, J = 3,4 Hz), 4,28 (1H, t, J = 3,4 Hz), 4,21 (1H, t, J = 3,4 Hz); EM: 307 (M+H+).
1-(4-Aminofenil)-3-metilpirido[1,2-a]bencimidazol-4-carbonitrilo*TFA: T672
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Se siguio el procedimiento experimental general (A) para la reaccion de acoplamiento de Suzuki con acido 4- aminofenil boronico. La reaccion se realizo a una escala de 241 mg de 1-cloro-3-metilpirido[1,2-a]bencimidazol-4- carbonitrilo. Se aislaron 100 mg (34 %) de T672 en forma de un solido de color amarillo. RmN 1H (CD3OD): 8 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m, solapado), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 6,97 (2H, m), 2,80 (3H, s); EM: 299 (M+H+).
1-(4-(3-Fluoropropilamino)fenil)-3-metilpirido[1,2-a]bencimidazol-4-carbonitrilo*TFA: T679
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Se siguio el procedimiento experimental general (Q) para la aminacion reductora en una sola etapa con 3- fluoropropanol. La reaccion se realizo a una escala de 3,2 mg de T672. Se aislaron 2,4 mg (65 %) de T679 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD): 8 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, m), 4,64 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, t, J = 6,6 Hz), 3,36 (2H, m), 5 2,78 (3H, s) 2,08 (1H, m), 2,01 (1H, m); EM: 359 (M+H+).
1-(4-(3-(4-Metilfenilsulfoniloxi)propilamino)fenil)-3-metilpirido[1,2-a]benzimidazol-4-carbonitrilo: precursor de T679
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Se siguio el procedimiento experimental general (Q) para la aminacion reductora en una sola etapa con 310 hidroxipropil-4-metilbencenosulfonato. La reaccion se realizo a una escala de 100 mg de T672. Se aislaron 40 mg (23 %) de precursor de T679 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD2O2): 8 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (2H, m), 6,57 (1H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,33 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,01 (2H, m); EM: 511 (M+H+).
5-((2-(2-(2-Fluoroetoxi)etoxi)etil))-3-(4-hidroxifenil)-1-oxo-1H,5H-pirido[1,2-a]benzimidazol*TFA: T682
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Se siguio el procedimiento experimental general (E) para la N-alquilacion con tosilato de 2-(2-(2- fluoroetoxi)etoxi)etilo. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg de T664. Se aislaron 7,9 mg (13 %) de T682 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 8,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62-7,66 (3H, m, solapado), 7,55 (1H, m), 7,36 (1H, m), 6,88-6,91 (3H, m, solapado), 6,43 (1H, s), 4,57 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,30 (1H, m), 4,18 (1H, m), 20 3,93 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,53 (2H, m), 3,43-3,46 (3H, m, solapado), 3,35-3,38 (1H, m); EM: 411 (M+H+).
7-Amino-2-(4-metoxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T696
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A una suspension de 2-(4-metoxifenil)-7/8-nitro-pirimido[1,2-a]bencimidazol (40 mg, 0,125°mmol) en EtOH (6 ml) se le anadio SnCh2H2O (169 mg, 0,75°mmol). La mezcla se calento a 95 °C durante 2 horas y se concentro. El residuo 25 se trato con solucion de NaOH 3N y despues se extrajo con DCM (10ml, 3 veces). Las fases de DCM se combinaron y se evaporaron a un residuo, que se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar
18,0 mg (36 %) de T696 en forma de un solido de color naranja. RMN 1H (CD3OD): 8 9,30 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,35 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,20 (1H, m), 7,10 (2H, m), 3,89 (3H, s); EM: 291 (M+H+).
30 8-Amino-2-(4-metoxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T697
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A una suspension de 2-(4-metoxifenil)-7/8-nitro-pirimido[1,2-a]bencimidazol (40 mg, 0,125°mmol) en EtOH (6 ml) se le anadio SnCh2H2O (169 mg, 0,75°mmol). La mezcla se calento a 95 °C durante 2 horas y se concentro. El residuo se trato con solucion de NaOH 3N y despues se extrajo con DCM (10ml, 3 veces). Las fases de DCM se
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combinaron y se evaporaron a un residuo, que se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar
10,0 mg (20 %) de T697 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,30 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,35 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,20 (1H, m), 7,10 (2H, m), 3,89 (3H, s); EM: 291 (M+H+).
7-(3-Fluoropropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T699
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Se siguio el procedimiento experimental general (Q) para la amidacion reductora en una sola etapa con 3- fluoropropanol. La reaccion se realizo a una escala de 5,5 mg de T696 con la adicion de HCl 1 N antes de la purificacion mediante HPLC. Se aislaron 1,3 mg (22 %) de T699 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD) 8 9,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,13-7,16 (3H, m, solapado), 4,65 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,54 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,01-2,12 (2H, m); EM: 351 (M+H+).
6-Cloro-7-(3-fluoropropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T700
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Se siguio el procedimiento experimental general (Q) para la amidacion reductora en una sola etapa con 3- fluoropropanol. La reaccion se realizo a una escala de 5,5 mg de T696 con la adicion de HCl 1 N antes de la purificacion mediante HPLC. Se aislaron 2,0 mg (33 %) de T699 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD) 8 9,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,33 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, m), 4,64 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,52 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,99-2,12 (2H, m); EM: 385 (M+H+).
2-(4-Cianofenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T709
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A una solucion de (E)-4-(3-(dimetilamino)acriloil)benzonitrilo (2,0 g, 10,0°mmol) y 2-aminobencimidazol (1,33 g, 10°mmol) en acido acetico (15 ml) se calento a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se concentro a un residuo y se trato con solucion de bicarbonato de sodio para neutralizar el acido acetico residual. A la suspension resultante se le anadio EtOAc, la mezcla se sometio a ultrasonidos y se filtro. El solido recogido se lavo con agua, eter y se seco a alto vado para proporcionar 630 mg (23 %) de T709 en forma de un solido de color amarillo. Una pequena cantidad se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/H2o) para la RMN y el bioensayo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,83 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,59 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,01 (2H, m), 7,93 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,74 (1H, m); EM: 271 (M+H+).
8-(3-Fluoropropilamino)-2-(4-metoxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T723
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Se siguio el procedimiento experimental general (Q) para la amidacion reductora en una sola etapa con 3- fluoropropanol. La reaccion se realizo a una escala de 2,0 mg de T697. Se aislaron 0,6 mg (25 %) de T699 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,35 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,36 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 7,2 Hz),
8,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,14 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,63 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,52 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,00-2,09 (2H, m); EM: 351 (M+H+).
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Una suspension de T696 (10,0 mg, 0,034°mmol) en HBr al 48 %/H2O (1,0 ml) y HBr al 48 %/HOAc (1,0 ml) se calento a 140 °C durante 1 hora en un tubo sellado. La mezcla se concentro a sequedad para proporcionar el fenol intermedio. Despues, se siguio el procedimiento experimental general (C) para la alquilacion fenolica con 1-bromo-2- fluoroetano. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 2,8 mg (25 %) de T729 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,33 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,39 (2H, m), 8,10 (1H, d, J =
7,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16-7,22 (3H, m, solapado), 4,82 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,38 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,31 (1H, t, J = 4,0 Hz); EM: 323 (M+H+).
8-Amino-2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T730
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Una suspension de T697 (6,1 mg, 0,021°mmol) en HBr al 48 %/H2O (1,0 ml) y HBr al 48 %/HOAc (1,0 ml) se calento a 140 °C durante 1 hora en un tubo sellado. La mezcla se concentro a sequedad para proporcionar el fenol intermedio. Se siguio el procedimiento experimental general (C) para la alquilacion fenolica con 1-bromo-2- fluoroetano. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 1,9 mg (28 %) de T730 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,36 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,36 (2H, m), 8,09 (1H, d, J =
7,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,82 (1H, t, J =
4,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,37 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,30 (1H, t, J = 4,0 Hz); EM: 323 (M+H+).
8-Boc-amino-2-(4-(2-(4-metilsulfoniloxi)etoxi)fenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: precursor de T730
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A una suspension de 8-amino-2-(4-(2-(4-metilsulfoniloxi)etoxi)fenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol*3TFA (80 mg, 0,098°mmol) en THF (10 ml) se le anadieron Boc2O (367 mg, 1,68°mmol) y TEA (85 mg, 0,841°mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 6 horas. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (EtOAc/DCM, del 0 al 40 %) para proporcionar 21,2 mg (38 %) de precursor de T730 en forma de un solido de color amarillo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,52 (1H, s), 9,39 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,24 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,79 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,46 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,26 (2H, t, J =
4,0 Hz), 2,38 (3H, s); EM: 575 (M+H+).
2-(4-Aminometilfenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T732
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Se siguio el procedimiento experimental general (A) para el acoplamiento de Suzuki con acido 4-(terc- butoxicarbonilamino)fenilboronico. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg de 2-cloropirimido[1,2- a]bencimidazol. Despues de la reaccion de Suzuki, la mezcla se trato con HCl 4 N en dioxano/DCM para retirar el grupo Boc. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 8,7 mg (16%) de T732 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 9,72 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,51 (2H, m), 8,41 (1H, d, J =
8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, m), 7,67-7,74 (3H, m), 4,26 (2H, s); EM: 275 (M+H+).
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Se siguio el procedimiento general experimental (A) para el acoplamiento de Suzuki con acido 2-fluoropiridin-4- ilboronico. La reaccion se realizo a una escala de 40 mg de 2-cloropirimido[1,2-a]bencimidazol. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 6,2 mg (12 %) de T732 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CD3OD): 8 9,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,47-8,53 (2H, m, solapado), 8,39 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,25 (1H, m),
8,04 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, m), 7,76 (1H, m); EM: 265 (M+H+).
7-N,N-dimetilamino-2-(4-hidroxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T767
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Una suspension de T696 (54,0 mg, 0,186°mmol) en HBr al 48 %/H2O (1,0 ml) y HBr al 48 %/HOAc (1,0 ml) se calento a 140 °C durante 1 hora en un tubo sellado. La mezcla se concentro a sequedad para proporcionar la fenol- amina. El residuo se disolvio en metanol (10 ml) y se anadio solucion de formaldel'ndo (al 37 % en agua, 1 ml). A la mezcla se le anadio NaBH3CN (60 mg, 0,955°mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 36 mg (64 %) de T767 en forma de un solido de color rojo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,43 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,31 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,97 (2H, m), 3,11 (6H, s); EM: 305 (M+H+).
7-N,N-dimetilamino-2-(4-(2-fluoroetoxil)fenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T769
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Se siguio el procedimiento experimental general (C) para la alquilacion fenolica con 1-bromo-2-fluoroetano. La reaccion se realizo a una escala de 6,8 mg de T767. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 4,9 mg (63 %) de T769 en forma de un solido de color rojo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,48 (1H, d, J =
7,2 Hz), 8,40 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,18 (2H, m), 4,82 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,38 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,31 (1H, t, J =
4,0 Hz), 3,11 (6H, s); EM: 351 (M+H+).
8-N,N-dimetilamino-2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol: T772
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A una solucion de T730 (6,0 mg, 0,0186°mmol) en metanol (2 ml) se le anadieron una solucion de formaldel'ndo (al 37% en agua, 0,1 ml) y NaBH3CN (6,0 mg, 0,0952°mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) para proporcionar 1,0 mg (15 %) de T772 en forma de un solido de color rojo. RMN 1H (CD3OD): 8 9,40 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,38 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,82 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,39 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,31 (1 H, t, J = 4,0 Hz), 3,13 (6H, s); EM: 351 (M+H+).
Metanosulfonato de (8-metoxipirido[1,2-a]bencimidazol-3-il)piperidin-4-ilo: precursor 1 de T798
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A una solucion de (8-metoxipirido[1,2-a]bencimidazol-3-il)piperidin-4-ol (66,3 mg, 0,223°mmol) en DCM (6,0 ml) se le anadieron cloruro de metanosulfonilo (51 mg, 0,445°mmol) y TEA (45 mg, 0,446°mmol). La mezcla se agito durante 10 min antes de que se anadiera solucion de bicarbonato de sodio (saturada, 6 ml). La mezcla se agito a temperature ambiente durante otros 30 minutos. La fase de DCM se separo y se concentro. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) y despues se neutralizo con NaHCO3 para proporcionar 65,6 mg (52 %) de precursor 1 de T798 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCh): 8 8,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,6,
2,4 Hz), 4,96 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,14 (2H, m), 2,02 (2H, m); EM: 303 (M+H+).
2-(4-Bromopiperidin-1-il)-8-metoxipirido[1,2-a]bencimidazol: precursor 2 de T798
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A una solucion de precursor 1 de T798 (3,0 mg, 0,008°mmol) en DMF (1,0 ml) se le anadio LiBr (14 mg, 0,163°mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante 24 horas. El residuo se purifico mediante HPLC (acetonitrilo/agua) y despues se neutralizo con NaHCO3 para proporcionar 1,4 mg (48 %) de precursor 2 de T798 en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla): 8 8,09 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 2,4 Hz), 4,41 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,28 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,14 (2H, m); EM: 362 (M+H+).
Sintesis de T704:
I
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Se anadio cianoborohidruro de sodio (15,93 mg, 0,254°mmol) a una solucion que conterna T557 (10 mg, 0,025°mmol) y una solucion de formaldel'ndo (0,041 ml, 0,507°mmol) en MeOH (2 ml). Se agitaron durante 20 minutos. La mezcla se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T704 (2 mg, 4,90°pmol, rendimiento del 19,31 %). EM (IEN, Pos) m/z: 409,1 [M+H]+.
Sintesis de T717 y T718
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Se combinaron 2-aminobencimidazol (0,345 g, 2,59°mmol) y (E)-1-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (0,5 g, 2,59°mmol) en acido acetico (volumen: 12 ml). La reaccion se calento durante 2 horas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se concentro y se diluyo con agua. Se filtro y el solido se seco. Se diluyo y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T717 (0,1 g, 0,380°mmol, rendimiento del 14,68 %). EM (IEN, Pos.) m/z: 264,0 [M+H]+ y T718 (0,1 g, 0,380°mmol, rendimiento del 14,68 %) EM (IEN, Pos.) m/z: 264,0 [M+H]+.
Sintesis de T720
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Se anadio cianoborohidruro de sodio (19,62 mg, 0,312°mmol) a una solucion que conterna T542 (10 mg, 0,031°mmol) y una solucion de formaldel'ndo (0,019 ml, 0,624°mmol) en MeOH (1 ml). Despues de 20 minutos, se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar T720 (1,4 mg, 4,19°pmol, rendimiento del 13,41 %). EM (IEN, Pos) m/z: 335,1 [M+H]+.
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Preparacion de (2-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo.
Se anadio 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), con DCM (0,033 g, 0,040°mmol) a una solucion que contema 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,2 g, 0,806°mmol), (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)carbamato de ferc-butilo (0,386 g, 1,209°mmol), yoduro de cobre(I) (0,015 g, 0,081°mmol) y carbonato de potasio (0,806 ml, 1,612°mmol) en DMF. La solucion se calento en el microondas durante 15 minutos a 120 °C. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. Se purificaron mediante columna Combiflash usando acetato de etilo del 0% al 80% en hexanos para proporcionar (2-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)fenil)carbamato de ferc-butilo (0,13 g, 0,361°mmol, rendimiento del 44,7 %).
Preparacion de T768. Se anadio hidruro de sodio al 60 % (0,028 g, 0,721°mmol) a una solucion que contema (2- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (0,13 g, 0,361°mmol) en DMF (volumen: 2 ml). Despues de 5 minutos, se anadio 1-bromo-3-fluoropropano (0,102 g, 0,721°mmol) a la mezcla y se agitaron durante 4 horas. La reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. Se anadio TFA (acido Trifluoroacetico) (1 ml, 12,98°mmol) al residuo resultante. Despues de 5 minutos, la solucion se concentro y el producto se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar t768 (0,007 g, 0,022°mmol, rendimiento del 6,06 %) EM (IEN, Pos.) mlz: 321,0 [M+H]+.
Sintesis de T776 y T778:
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Preparacion de 2-(6-fluoropiridin-3-il)-7-nitrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. Se anadio acido mtrico fumante rojo al 90 % (0,076 ml, 1,514°mmol) gota a gota a una solucion preenfriada de T695 (0,2 g, 0,757°mmol) en acido sulfurico (0,5 ml, 9,38°mmol) a 0 °C. La reaccion se agito durante 15 minutos. La reaccion se diluyo con agua y el precipitado resultante se filtro al vacfo para proporcionar 2-(6-fluoropiridin-3-il)-7-nitrobenzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidina (0,234 g, 0,757°mmol, rendimiento del 100 %).
Preparacion de T776. Se anadio cianoborohidruro de sodio (0,041 g, 0,647°mmol) a una solucion que contema 2- (6-fluoropiridin-3-il)-7-nitrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,1 g, 0,323°mmol) en THF (Relacion: 10,00, Volumen: 1 ml) y MeOH (Relacion: 1,000, Volumen: 0,1 ml). La reaccion se agito durante 30 minutos. Se diluyo con metanol, se filtro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T776 (0,007 g, 0,025°mmol, rendimiento del 7,75 %). EM (IEN, Pos.) mlz: 280,0 [M+H]+.
Preparacion de T778. Se anadio cianoborohidruro de sodio (0,023 g, 0,358°mmol) a una solucion que contema solucion de formaldehndo (0,029 ml, 0,358°mmol) y T776 (0,01 g, 0,036°mmol) en MeOH (Volumen: 2 ml). La reaccion se agito durante 10 minutos. Se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T778 (0,002 g, 6,51°|jmol, rendimiento del 18,17 %). EM (IEN, Pos.) m/z: 308,0 [M+H]+.
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Preparacion de 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ol. Se calentaron clorhidrato de azetidin-3-ol (0,022 g, 0,202°mmol), 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,05 g, 0,202°mmol) y trietilamina (0,028 ml, 0,202°mmol) a 100 °C durante 10 minutes en un microondas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se diluyo con agua y el precipitado se filtro al vacte. Se lavo con agua para proporcionar 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ol (0,048 g, 0,200°mmol, rendimiento del 99 %).
Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ilo. Se anadio antedrido p-Toluenosulfonico (0,098 g, 0,300°mmol) a una solucion que contema 4-metilbencenosulfonato de 1- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ilo (0,079 g, 0,200°mmol, rendimiento del 100%) y N,N- diisopropiletilamina (0,070 ml, 0,400°mmol) en DCM (Volumen: 0,666 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante 30 minutos. La reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se combinaron los extractos organicos, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ilo (0,079 g, 0,200°mmol, rendimiento del 100 %).
Preparacion de T812. Se agitaron TBAF (Fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF) (1 ml, 1,000°mmol) y 4- metilbencenosulfonato de 1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ilo (0,035 g, 0,089°mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar T812 (0,002 g, 8,26°|jmol, rendimiento del 9,30 %) EM (IEN, Pos.) m/z: 243,0 [M+H]+.
Sintesis de T814
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Preparacion de T814. Se anadio hidruro de sodio al 60 % (6,70 mg, 0,291°mmol) a una solucion que contema 1- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)azetidin-3-ol (0,035 g, 0,146°mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,037 g, 0,291°mmol) en dMf (Volumen: 0,486 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante la noche. Se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T8l4 (0,002 g, 6,99°jmol, rendimiento del 4,80 %) EM (IEN, Pos.) mlz: 287,0 [M+H]+.
Sintesis de T815
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Preparacion de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol. Se calentaron 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,2 g, 0,806°mmol), 3-(metilamino)propan-1-ol (0,072 g, 0,806°mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,141 ml, 0,806°mmol) a 100 °C durante 10 minutos en un microondas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se combinaron los extractos organicos, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-
a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol en bruto (0,207 g, 0,808°mmol, rendimiento del 100 %).
Preparacion de T815. Se anadio hidruro de sodio al 60 % (3,59 mg, 0,156°mmol) a una solucion que contema 3- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol (0,02 g, 0,078°mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,020 g, 0,156°mmol) en DMF (Volumen: 0,390 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante la noche. Se 5 concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T815 (0,002 g, 6,61°|jmol, rendimiento del 8,48 %). EM (IEN, Pos.) m/z: 303,0 [M+H]+.
Sintesis de T816
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Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il(metil)amino)propilo. Se
10 anadio anhndrido p-toluenosulfonico (0,382 g, 1,l70°mmol) a una solucion que contema 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol (0,2 g, 0,780°mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,273 ml, 1,56l°mmol) en DCM (Volumen: 1,951 ml). La reaccion se agito durante 30 minutos. Se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il(metil)amino)propilo (0,02 g, 0,049°mmol, rendimiento del 6,24 %).
15 Preparacion de T816. Se anadio DAST (0,206 ml, 1,561°mmol) a una solucion de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol (0,1 g, 0,390°mmol) en DCM (Volumen: 1,951 ml) a 0 °C. La reaccion se agito durante 30 minutos. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. Se diluyo con NaHCO3 saturado, se extrajo con DCM, los extractos organicos se combinaron, se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para proporcionar T816 (0,003 g, 0,012°mmol, rendimiento del 2,98%) EM (IEN, Pos.)
20 m/z: 259,0 [M+H]+.
Sintesis de T818
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Preparacion de T818. Se anadio hidruro de sodio al 60 % (9,27 mg, 0,403°mmol) a una solucion que contema 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,05 g, 0,202°mmol), 3-fluoropropan-1-ol (0,031 g, 0,403°mmol) en DMF 25 (Volumen: 1,008 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante 1 hora. Se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T818 (0,003 g, 0,012°mmol, rendimiento del 6,07 %). EM (IEN, Pos.) m/z: 246,0 [M+H]+.
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Preparacion de 2-(triclorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. Se anadio (E)-1,1,1-tricloro-4-etoxibut-3-en-
2-ona (6,1 g, 28,0°mmol) a una solucion que contema 1H-benzo[d]imidazol-2-amina (3,73 g, 28,0°mmol) y trietilamina (3,91 ml, 28,0°mmol) en tolueno (Volumen: 100 ml). La reaccion se calento a 120 °C durante 2 horas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro al vado. Se diluyo con agua y se filtro. El solido se recogio y se seco al vado para proporcionar 2-(triclorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (8,04 g, 28,1°mmol, rendimiento del 100 %).
Preparacion de benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ol. Se anadio hidroxido de sodio (36,5 ml, 36,5°mmol) a una solucion que contema 2-(triclorometil)-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (8,04 g, 28,1°mmol) en acetonitrilo (Volumen: 122 ml). La reaccion se calento a 90 °C durante 30 minutos. La reaccion se enfrio a la temperatura ambiente y se concentro. Se anadio hielo al residuo resultante, seguido de 35 ml de HCl 1 M. El solido se filtro y se seco al vado para proporcionar benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ol (5,2 g, 28,1°mmol, rendimiento al 100%) en bruto.
Preparacion de 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. Se anadio oxibromuro de fosforo (25 g, 87°mmol) a una suspension de benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ol (5,2 g, 28,1°mmol) en DCE (Relacion: 1,000, Volumen: 93 ml) y DMF (Relacion: 0,01, Volumen: 0,927 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 3 horas. La reaccion se enfrio a la temperatura ambiente y se concentro. Se diluyo con agua con hielo y se inactivo a pH ~ 8 con hidroxido de amonio concentrado. El residuo resultante se filtro y se lavo con agua seguida de eter etilico. Se seco al vado para proporcionar 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en bruto (6,97 g, 28,1°mmol, rendimiento del 100 %).
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5-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)pent-4-in-1-ol. Una mezcla de 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-
a]pirimidina (40 mg, 0,2°mmol), pent-4-in-1-ol (22 mg, 0,26°mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02°mmol), DIPEA (50 mg, 0,4°mmol) en 2 ml de dioxano se calento a 120 °C durante 20 min en un reactor de microondas y despues se enfrio a TA. Se diluyo con EtOAc (20 ml) y se lavo con salmuera (30 ml) y agua (30 ml, 2 veces) y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en sflice (EtOAc en DCM, del 10 % al 100 %) para proporcionar 5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)pent-4-in-1-ol en forma de un solido de color amarillo (28 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,68 (d, J = 6,8, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H); EM (IEN) m/z 252 [M+H]+.
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2-(6-(3-Fluoropropoxi)piridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. A 5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)piridin-2-ol (8 mg, 0,03°mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 3-fluoropropilo (21 mg, 0,09°mmol) en 0,3 ml de NMP se le anadio CS2CO3 (15 mg, 0,045°mmol). La reaccion se agito a ta durante 4 h y se diluyo con EtOAc (10 ml). La 5 mezcla se lavo con agua (10 ml, 3 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (agua/MeCN con tampon de TFA) para proporcionar 2-(6-(3- fluoropropoxi)piridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en forma de un solido de color blanquecino (3 mg, 31 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 8 9,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,68 (t, J 10 = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,30-2,16 (m, 2H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 323.
5-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-1-(3-fluoropropil)piridin-2(1H)-ona (T567). El compuesto del titulo se aislo como un subproducto a partir de la purificacion anterior en forma de un solido de color blanco (2 mg, 20 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 8 9,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88-7,78 (m, 2H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 15 5,6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30-2,16 (m, 2H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 323.
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2-(4-Metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. El compuesto del titulo se preparo usando el Procedimiento General Q a partir de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona a una escala de 1°mmol. Despues de que se neutralizara con Na2CO3, el solido se recogio por filtracion y se lavo con EtOAc (10 ml, 3 veces) para proporcionar 2-(4- 20 metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en forma de un solido de color amarillo (55 mg, 20%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,51 (d, J = 7,2, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,88 (s, 3H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 276.
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4-(4-Metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (T572). El compuesto del titulo se preparo usando el 25 Procedimiento General Q a partir de 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona a una escala de 1°mmol. Despues de que se neutralizara con Na2CO3, la suspension se filtro y el filtrado se concentro y se purifico mediante cromatogratia en silice (EtOAc en DCM, del 5% al 80%) para proporcionar 4-(4-metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en forma de un solido de color amarillo (42 mg, 15 %). RMN 1H (400 MHz, metanol-d4): 8 9,15 (d, J = 4,4, 1H), 7,917,88 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 30 1H), 3,97 (s, 3H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 276.
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4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenol (T582). A 4-(4-metoxifenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (12 mg, 0,043°mmol) en 0,5 ml de DCM se le anadio 1 ml de solucion de BHR3 (1 M en DCM). La reaccion se agito a ta durante 15 h y se inactivo en hielo (10 g). La mezcla se neutralizo con Na2PO4 saturado y se extrajo con EtOAc (10 ml, 3 veces). La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (agua/MeCN tamponada con TFA) para proporcionar 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)fenol en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, MeCN-d3): 6 9,15 (d, J = 7,2, 1H), 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 262.
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10 4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo (T747). El compuesto del tttulo se preparo usando el Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (4-ciano-3-fluorofenil)boronico a una escala de 0,1°mmol. El residuo se lavo con agua (5 ml, 3 veces), EtOAc (2 ml, 3 veces) y DCM (2 ml, 3 veces) y se seco a alto vado para proporcionar 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo (T747) en forma de un solido de color 15 naranja (10 mg, 35%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,418,38 (m, 2H), 8,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 289.
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5-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo (T748). El compuesto del tttulo se preparo usando 20 el Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (4-ciano-3-fluorofenil)boronico a una escala de 0,1°mmol. El residuo se lavo con agua (5 ml, 3 veces), EtOAc (2 ml, 3 veces) y DCM (2 ml, 3 veces) y se seco a alto vado para proporcionar 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzonitrilo (T747) en forma de un solido de color naranja (12 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,74 25 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,760 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J
= 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 289.
I. Preparacion de compuestos de la serie pirimido[1,2-a]bencimidazol 3-aril sustituido (T590, T591, T592, T600, T601, T602, T621, T622)
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30 Los compuestos se prepararon en general a traves del esquema anterior usando procedimientos convencionales de Suzuki y de alquilacion (o de aminacion reductora).
3-(4-fluoroetiloxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol; T590
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 6: 9,50 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 3H), 35 7,69 (m, 1H); 7,20-7,17 (m, 1H); EMBR para C18H14FN3O+H+, Calculado: 308,1, encontrado: 308,1 (M+H+).
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,49 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,88-7,72 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 2H); EMBR para C18H13F3N4O2+H+, Calculado: 375,1, descubierto: 261,1 (M+H+- TFA).
3-(4-2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol, sal de TFA; T592
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,38 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,29-8,27 (m, 1H), 8,04-8,02, 2H), 7,76-7,58 (m, 4H), 7,167,14 (m, 2H); 4,60-4,46 (m, 2H), 4,21-4,19 (m, 2H), 3,80-3,63 (8H); EMBR para C24H23F4N3O5+H+, Calculado: 509,2, descubierto: 396,2 (M+H+-TFA).
3-(4-hidroxifenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol, sal de TFA; T600
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,45 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,69-7,66 (m, 3H), 7,05-7,03 (m, 2H); EMBR para C18H12F3N3O3+H+, Calculado: 376,1, descubierto: 262,1 (M+H+- TFA).
3-(4-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)fenil)pirimido[ 1,2-a]bencimidazol, sal de TFA; T601
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,45 (s, 1H), 9,31 (m, 1H), 8,30-8,30 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,77-7,17 (m, 4H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,64-4,51 (m, 2H), 4,23-4,20 (m, 2H), 3,83-3,73 (m, 4H); EMBR para C22H19F4N3O4+H+, 20 Calculado: 466,1, descubierto: 352,1 (M+H+-TFA).
3-(3-(2-fluoropirindil)pirimido[1,2-a]bencimidazol, sal de TFA; T602
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,68 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,38-8,32 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,88-7,72 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 1H); EMBR para C15H9F4N4O2+H+, Calculado: 379,1, descubierto: 265,1 (M+H+-TFA).
3-(4-Fluoroetilaminofenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol, sal de TFA; T621
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5 RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,44 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,36-8,33 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,81-7,63 (m, 4H), 6,88 (m, 2H); EMBR para C20H15F4N4O+H+, Calculado: 404,1, descubierto: 307,1 (M+H+-TFA).
3-(4-N-(2-(2-(2-fluoroetoxi)etoxi)etil)aminofenil)pirimido[1,2-a]bencimidazol, sal de TFA; T622
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RMN-1H (400 MHz, CD3CN) 8: 9,35 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,30-8,28 (m, 1H), 7,74-7,60 (m, 4H), 6,84-6,82 (m, 2H), 10 4,61-4,46 (m, 2H), 3,74-3,64 (m, 8H), 3,35-3,32 (m, 2H); EMBR para C24H23F4N4O3+H+ Calculado: 491,2,
descubierto: 395,2 (M+H+-TFA).
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4-(8-Metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina. El compuesto del tttulo se preparo usando el Procedimiento General Q y R a partir de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona y 5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina a 15 una escala de 0,1°mmol. Se obtuvo 4-(8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (T581) en forma de un solido de color amarillo (1,2 mg, 0,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,56 (d, J = 7,6, 1H), 8,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,19-8,12 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 291.
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N-DiBoc 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina. Una suspension de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-4-il)anilina (521 mg, 2°mmol) en 5 ml de dicarbonato de di-ferc-butilo se calento a 120 °C durante 2 h y se enfrio a TA. La mezcla se sometio a cromatogratia en sHice para proporcionar el compuesto del titulo en forma de una cera de color amarillo (550 mg, 60 %). EM (IEN) m/z [M+H]+ 461.
(4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de W-diBoc 4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina (532 mg, 1,15°mmol) y K2CO3 (828 mg, 6°mmol) en 6 ml de MeOH se calento a reflujo durante 1 h y se enfrio a la TA. Las sustancias volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatogratia en silice para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo (300 mg, 72 %). EM (IEN) m/z [M+H]+ 361.
4-Metilbencenosulfonato de 3-((4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)(terc-
butoxicarbonil)amino)propilo. A una solucion de (4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)carbamato de ferc- butilo (300 mg, 0,83°mmol) en DMF (9 ml) a 0 °C se le anadio NaH (38 mg, 0,91°mmol, al 60% dispersado en aceite). Despues de que se agitara durante 5 min a 0 °C, el bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a ta durante 20 min. La reaccion se enfrio de nuevo a 0°C y se anadio bis(4-metilbencenosulfonato) de propano-1,3-diilo (653 mg, 1,7°mmol) en 6 porciones. Despues de que se agitara a 0 °C durante 5 min, la reaccion se dejo en agitacion a ta durante 2 h y se inactivo con solucion saturada de NH4Cl (40 ml). La mezcla se extrajo con DCM (30 ml, 3 veces). La fase organica combinada se lavo con agua (50 ml, 2 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo primero se purifico mediante cromatogratia en sflice (THF en DCM, del 0 % al 18 %) y despues HPLC de fase inversa (agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (160 mg, 34 %). EM (IEN) m/z [M+H]+ 573.
(3-Azidopropil)(4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)carbamato de ferc-butilo. A una solucion de 4- metilbencenosulfonato de 3-((4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)(ferc-butoxicarbonil)amino)propilo
(130 mg, 0,23°mmol) en DMF (2 ml) se le anadio NaN3 (83 mg, 1,3°mmol). La mezcla se agito a ta durante 2 h y se concentro a presion reducida para retirar las sustancias volatiles. El residuo se recogio en DCM (50 ml) y se lavo con agua (50 ml, 2 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo. El producto se uso directamente para la siguiente reaccion sin purificacion adicional. EM (IEN) m/z [M+H]+ 444.
N-(3-Azidopropil)-4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina. A una solucion de (3-azidopropil)(4- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)fenil)carbamato de ferc-butilo (material mencionado anteriormente) en 3 ml de DCM se le anadio TFA (1 ml). La mezcla se agito a ta durante 1,5 h y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite de color naranja (61 mg, sal de TfA). EM (IEN) m/z [M+H]+ 344.
4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)-N-(3-(4-(3-fluoropropil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)propil)anilina. A una
solucion de N-(3-azidopropil)-4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina (9 mg, 0,026°mmol), en THF (0,25 ml) a TA se le anadio 5-fluoropent-1-ino (2 gotas), CuI (1 mg, 0,005°mmol) y DIPEA (10 mg, 0,08°mmol). La mezcla se agito a ta durante 5 h y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (5 mg, 44 %). EM (IEN) m/z [M+H]+ 430.
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N-(3-Fluoropropil)-4-(7-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (T620). A una solucion agitada de 3- fluoropropan-1-ol (5 mg, 0,05°mmol) en 0,3 ml de DCM a temperatura ambiente se le anadio reactivo de Dess-Martin (42 mg, 0,1°mmol). La mezcla se agito durante 1 h a ta y se anadieron 0,3 ml de DCE. Se filtraron a traves de un lecho de algodon en una mezcla agitada de 4-(7-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (5 mg, 0,017°mmol, preparada siguiendo los procedimientos experimentales generales Q y R) y NaBH(AcO)3 (42 mg, 0,2°mmol) en 0,3 ml de DCE. La reaccion se agito vigorosamente durante 5 min y se inactivo mediante la adicion de Na2CO3 (2 ml, saturado). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml, 3 veces) y la fase organica combinada se lavo con agua (10 ml, 2 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color naranja (5 mg, 53 %, sal de TFA). EM (IEN) m/z [m+H]+ 351.
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4-(7-Metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N,N-dimetilanilina (T646) y 4-(7-metoxi-1,2,3,4- tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N,N-dimetilanilina (T647). A una suspension de 4-(7- metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-N)anNina (20 mg, 0,069°mmol) en 1 ml de DCE se le anadio paraformaldeMdo (11 mg, 0,35°mmol), seguido de NaBH(AcO)3 (102 mg, 0,48°mmol). La reaction se agito a ta 5 durante 60 h y se inactive mediante la adicion de Na2CO3 (5 ml, saturado). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml, 2 veces) y la fase organica combinada se lavo con agua (20 ml, 2 veces) y se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a HPLC de fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar los compuestos del tftulo en forma de sales de TFA: 4-(7-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)- N,N-dimetilanilina (T646, 1,5 mg, 7 %), solido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,53 (d, J = 7,6, 10 1H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,08 (s, 6H); EM (IEN)
tetrahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-N,N-dimetilanilina (T647, 7 mg, 27%), solido de color amarillo. EM (IEN) m/z [M+H]+ 323.
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15 1-(1,1-Dimetoxietil)-4-nitrobenceno. A una solution de 1-(4-nitrofenil)etanona (5 g, 30°mmol) en MeOH se le anadio trimetoximetano (3,2 g, 30°mmol) seguido de acido 4-metilbencenosulfonico (29 mg, 0,15°mmol). La mezcla se agito durante 72 h y se inactivo mediante la adicion de Na2CO3 solido (16 mg, 0,15°mmol). Se continuo agitando durante 30 min y la mezcla se filtro a traves de un lecho de alumina neutra. El filtrado se concentro y el producto en bruto se recristalizo con MeOH para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco 20 (6,4 g, 100 %). EM (IEN) m/z [M+H]+ 212.
1,1,1-Trifluoro-4-metoxi-4-(4-nitrofenil)but-3-en-2-ona. A una solucion de 1-(1,1-mimetoxietil)-4-nitrobenceno (2,9 g, 14°mmol) en CHCl3 (70 ml) se le anadio piridina (2,2 g, 28°mmol) a 0 °C seguida por la adicion gota a gota de anhidrido 2,2,2-trifluoroacetico (5,9 g, 28°mmol). La solucion se transfirio a un tubo sellado y se calento a 90 °C durante 4 h. Despues del enfriamiento a la ta, se lavo con HCl 0,1 N (70 ml, 3 veces) y agua (70 ml), se seco sobre 25 MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en silice (EtOAc
en hexano, del 5 % al 20 %) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,7 g, 44 %). EM (IEN) m/z [M+H]+ 276.
2-(4-Nitrofenil)-4-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y 4-(4-nitrofenil)-2-
(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. A una solucion de 1H-benzo[d]imidazol-2-amina (479 mg, 3,6°mmol) en tolueno (36 ml) se le anadio TEA. La mezcla se agito durante 15min a temperatura ambiente seguido 30 de la adicion de 1,1,1-trifluoro-4-metoxi-4-(4-nitrofenil)but-3-en-2-ona (1 g, 3,6°mmol). Despues, la mezcla se calento a reflujo durante 15 h y se enfrio a TA. Las sustancias volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se repartio entre DCM y agua. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto
en bruto que contema dos isomeros se uso directamente para la siguiente reaccion sin purificacion adicional. EM (IEN) m/z [M+H]+ 359.
4-(4-(Trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina y 4-(2-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-4-il)anilina. El material anterior se trato con SnCl2 usando el Procedimiento Experimental General R. El 5 material en bruto se sometio a cromatograffa en s^lice (EtOAc en DCM, del 5 % al 60 %) para proporcionar los compuestos del tftulo separados en forma de solidos de color naranja: 4-(4-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)anilina (236 mg, 20%), EM (IEN) m/z [M+H]+ 329; 4-(2-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-4-il)anilina (940 mg, 80 %), EM (IEN) m/z [M+H]+ 329.
N-(3-Fluoropropil)-4-(4-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (T693). El compuesto del 10 tftulo se preparo usando el Procedimiento General S a partir de 4-(4-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-
2-il)anilina y 3-fluoropropan-1-ol en una escala de 0,03°mmol. Se obtuvo N-(3-fluoropropil)-4-(4- (trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (T693) en forma de un solido de color naranja (3,9 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,25 (d, J = 8,8, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,64 (t, 15 J = 5,6 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 1,97 (m, 2H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 389.
N-(3-Fluoropropil)-4-(2-(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-4-il)anilina. El compuesto del tftulo se preparo usando el Procedimiento General S a partir de -(trifluorometil)benzo[4,5]imidazo)anilina[1,2-a]pirimidin-4- il)anilina y 3-fluoropropan-1-ol a una escala de 0,03°mmol. Se obtuvo N-(3-fluoropropil)-4-(4- (trifluorometil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (T693) en forma de un solido de color naranja (5 mg, 20 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 3H), 7,30 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,25 (d,
J = 4,0 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,00 (m, 2H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 389.
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4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoroanilina (T713). El compuesto del tftulo se sintetizo usando el 25 Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (4-amino-3-fluorofenil)boronico a una escala de 0,059°mmol. Se obtuvo 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoroanilina en forma de un solido de color naranja (10 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 23,2, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 30 1H), 6,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 279.
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4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(3-fluoropropil)anilina (T725). El compuesto del tftulo se preparo usando primero el Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2-bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (4-amino-3-fluorofenil)boronico y despues usando el 35 Procedimiento Experimental general S para la alquilacion. Se obtuvo 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2- fluoro-N-(3-fluoropropil)anilina en forma de un solido de color naranja. RMN 'H (400 mHz, metanol-d4): 6 9,12 (d, J = 7,6, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 339.
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5-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoroanilina (T736). El compuesto del tftulo se preparo usando el Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (3-amino-fluorofenil)boronico. Se obtuvo 5-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)-2-fluoroanilina en forma de un solido de color naranja. RMN 1H(400 MHz, metanol-d4): 6 9,63 (d, J = 45 7,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,73-
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2-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-4-fluoroanilina (T739). El compuesto del tftulo se preparo usando el Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (2-amino-5-fluorofenil)boronico. Se obtuvo 2-
(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-4-fluoroanilina en forma de un solido de color naranja. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6): 6 9,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 9,2,
5,2 Hz, 1H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 279.
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4-(Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-metilanilina. A una suspension de 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il)-2-fluoroanilina (20 mg, 0,072 mmol) en 1 ml de DCE se le anadio paraformaldehndo (4,5 mg, 0,14°mmol), seguido de NaBH(AcO)3 (51 mg, 0,24°mmol). La reaccion se agito a ta durante 6 h y se inactivo mediante la adicion de Na2CO3 (5 ml, saturado). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml, 2 veces) y la fase organica combinada se lavo con agua (20 ml, 2 veces) y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a HPLC de fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar 4-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro- N-metilanilina en forma de un solido de color naranja (4,5 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, etanol-d4): 6 9,10 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,90 (s, 3 H); EM (IEN) m/z[M+H]+ 293.
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2-(1H-Indol-5-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (T759). El compuesto del tftulo se preparo usando el Procedimiento Experimental General A (reaccion de acoplamiento de Suzuki) a partir de 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina y acido (1H-indol-5-il)boronico a una escala de 0,12°mmol. El producto en bruto se sometio a HPLc de fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar 2-(1H-indol-5- il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (T759) en forma de un solido de color naranja (20 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,55 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 285.
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8-Metoxi-2-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina. El compuesto del tftulo se preparo usando el Procedimiento Experimental General Q a partir de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona y 5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2- amina a una escala de 6°mmol. Se obtuvo 8-metoxi-2-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina en forma de un solido de color naranja (50 mg, 2,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 9,64 (d, J = 7,6, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 321.
4-(8-(2-Fluoroetoxi)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina (T761). A 8-metoxi-2-(4-
nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (2o mg, 0,062°mmol) en 0,5 ml de DCM a 0 °C se le anadio BBr3 (0,31 ml, 0,31°mmol, solucion en DCM 1,0 M). La mezcla se agito a 0 °C durante 1 h y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se sometio a HPLC en fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TfA) para 5 proporcionar 2-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-8-ol en forma de un solido de color naranja (5 mg, 21 %, sal de TFA). EM (IEN) m/z [M+H]+ 307.
Una suspension de 2-(4-nitrofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-8-ol (2 mg, 0,007°mmol) y SnCh2H2O (6 mg, 0,026°mmol) en 0,1 ml de EtOH se calento a reflujo durante 2,5 h. Se siguio el Procedimiento Experimental General R. El producto en bruto, 2-(4-aminofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-8-ol, se uso directamente para la siguiente 10 reaccion sin purificacion adicional.
A una solucion de 2-(4-aminofenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-8-ol (0,5 mg, 0,002°mmol) en DMF (0,1 ml) se le anadio 1-bromo-2-fluoroetano (5 mg, 0,04°mmol) y Cs2CO3 (3,5 mg, 0,01°mmol). La mezcla se agito a ta durante 30 min. Se siguio el Procedimiento Experimental General C. El producto en bruto se sometio a HPLC de fase inversa (Agua/MeCN tamponado con TFA) para proporcionar 4-(8-(2-fluoroetoxr)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)anilina 15 (T761) en forma de un solido de color naranja (0,6 mg, 100 %). RMN 1H (400 MHz, MeCN-d6): 5 9,00 (d, J = 7,6,
1H), 8,15 (m, 2H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 4,0 Hz, 1H); EM (IEN) m/z [M+H]+ 323.
3-(4-(2-Fluoroetil)piperidin-1-il)-8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5357-59, T-821)
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Se siguio el procedimiento experimental general para la reaccion de Buchwald (Procedimiento). La reaccion se realizo en una escala de 0,060 g y la mezcla de reaccion se calento durante 21/2 horas. El producto T-821 se purifico mediante el sistema de purificacion Combifash (DCM-MeOH) seguido de HPLC (acetonitrilo:H2O:TFA 0,05) proporcionando 0,008 g (11 %) en forma de un solido de color amarillo claro; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,15 (dd, 25 J = 8,0 y 4,41 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 7,24 (m, 1H), 7,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,73 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 4,56 (tt, J = 7,6 y 2,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,99 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,90 (m a, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H); EM (IEN): 328,1 [M+H+, base libre].
Sal de TFA de 3-(4-fluoropiperidin-1-il)-8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS 5357-11, T-798)
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30 Se uso el procedimiento experimental general para la N-alquilacion usando Et3N como base y calentamiento por MO (Procedimiento D). La reaccion se realizo a una escala de 0,035 g. El producto T-798 se purifico mediante HPLC usando ACN y H2O con TFA al 0,05 % en forma de un solido de color blanco 0,006 g (12 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,0 y 2,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2 y 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 4H), 2,14-1,92 35 (m, 4H); EM (IEN): 300,10 [M+H+, base libre].
Sal de TFA de 3-(6-(4-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il)-8-metoxibenxo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5357-6, T- 797)
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El procedimiento experimental general (Procedimiento D) para la N-alquilacion usando Et3N como base y 40 calentamiento por mO proporciono T-797. La reaccion se realizo a una escala de 0,127 g y el producto T-797 se purifico mediante HPLC usando ACN y H2O con TFA al 0,05 % en forma de un solido de color blanco, 0,006 mg;
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 9,21 (dd, J = 7,2 y 0,81 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 9,2 y 2,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,6 y 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2 y 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91-3,74 (m, 4H), 2,07-1,81 (m, 4H) ; CL-EM (IEN): 377,2 [M+H+, base libre].
5 8-(2-Fluoroetoxi)3-(2-metoxipiridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-187, T-774)
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Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A), seguido de alquilacion fenolica (Procedimiento C) para preparar T-774. La reaccion se realizo a una escala de 0,036 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 35 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion 10 Combiflash. Se aislaron 0,005 g (10 %, en dos etapas) de T-774 en forma de un solido de color blanquecino; RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,36 (dd, J = 7,6 y 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 5,2 y 2,0 Hz, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,86 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,2 y 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,20 (d a, J = 8,0 Hz, 1H),
7.03 (dd, J = 8,0 y 5,2 Hz, 1H), 4,89-4,87 (m, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 1H), 4,01 (s, 3H); CL-EM (IEN): 338,1 [M+H+].
15 3-(2-Fluoropiridin-4-il)-8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-183, T-771)
imagen282
Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para preparar T- 771. La reaccion se realizo a una escala de 0,126 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 40 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,0025 g (19 %) de T-771 en forma 20 de un solido de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 9,13 (dd, J = 7,6 y 0,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (c, J = 2,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 5,2 y 0,8 Hz, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,72 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,6 y 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) ; CL-EM (IEN): 294,1 [M+H+].
4-(8-(2-Fluoroetoxi)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-N-metilanilina (AS-5332-181, T-766)
imagen283
25 Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para sintetizar T- 766. La reaccion se realizo a una escala de 0,040 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 45 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,025 g (19 %) de T-766 en forma de un solido de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 8,88 (dd, J = 7,6 y 0,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,2 y 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J 30 = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (c, J = 4,8 Hz, 2H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H),
2,71 (d, J = 3H); CL-EM (IEN): 336,2 [M+H+].
3-(6-Fluoropiridin-2-il)-8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-176, T-765)
imagen284
Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para sintetizar T-
765. La reaccion se realizo a una escala de 0,076 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 30 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,025 g (19 %) de T-765 en forma de un solido de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (s a, 1H), 7,94 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d a, J = 6,4 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0 y 2,8 Hz, 5 1H), 3,96 (s, 3H); CL-EM (IEN): 294,1 [M+H].
4-(8-(2-Fluoroetoxi)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridino-3-il)anilina (AS-5332-175, T-764)
imagen285
Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para sintetizar T- 764. La reaccion se realizo en una escala de 0,042 g. El producto eluyo en una mezcla de MeOH al 10 %:DCM en 10 una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,032 g (74 %) de T-764 en forma de un solido de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,72 (dd, J = 7,2 y 0,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76-7,65 (m, 2H), 7,59 (dc, J = 8,8 y 2,0 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,2 y 1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8 y 2,0 Hz, 1H), 6,81 (dc, J = 8,8 y 2,0 Hz, 2H), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 1H); CL-EM (IEN): 293,1 [M+H+].
15 2-Fluoro-4-(8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-3-il)anilina (AS-5332-174, T-763)
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Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para sintetizar T- 763. La reaccion se realizo a una escala de 0,100 g. El producto eluyo en una mezcla de MeOH al 10 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,006 g (5,4 %) de T-763 en forma 20 de un solido de color amarillo claro; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,61 (dc, J = 9,2 y 2,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,2 y 1,6 Hz, 1H),
7,06 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H); CL-EM (IEN): 308,0 [M+H+].
Sal de TFA de N-(3-Fluoropropil)3-(8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-3-il)anilina (AS-5332-171, T-761)
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25 El procedimiento experimental general para la N-alquilacion usando NaH como base (Procedimiento D), seguido de la desproteccion del Boc (Procedimiento K) proporciono T-761. La reaccion se realizo a una escala de 0,039 g. Despues del tratamiento, el producto T-761 se purifico mediante HPLC usando ACN y H2O con TFA al 0,05 % en forma de un solido de color blanco, 0,022 mg (49 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 9,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,2 y 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 30 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 7,6 y 1,6 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,53 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H); CL-EM (IEN): 350,0 [M+H+, base libre].
2-Fluoro-4-(8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-3-il)benzonitrilo (AS 5332-167, T-751)
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Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para sintetizar T- 35 751. La reaccion se realizo a una escala de 0,080 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 24 %:DCM en
una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,018 g (20 %) de T-749 en forma de un solido de color amarillo claro; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,51 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,90 (d, J =
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3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-166, T-749)
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Se siguio el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A) para sintetizar T- 749. La reacciOn se realizO a una escala de 0,085 g. El producto eluyO en una mezcla de EtOAc al 25 %:DCM en una eluciOn en gradiente en un sistema de purificaciOn Combiflash. Se aislaron 0,018 g (18 %) de T-749 en forma de un sOlido de color amarillo claro; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,39 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,83 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 9,2 y 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 3,95 y 3,94 (s, 3H cada uno); CL-EM (IEN): 323,0 [M+H+].
2-Fluoro-4-(8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-3-il)N-metilanilina (AS-5332-159, T-708)
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El procedimiento experimental general para la N-alquilaciOn usando NaH como base (Procedimiento D) seguido de desprotecciOn del Boc (Procedimiento K) de T-707 proporcionO T-708. La reacciOn se realizO a una escala de 0,031 g. Despues del tratamiento habitual, el producto se triturO con MeOH y el sOlido se filtrO, 0,003 g (12 %); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6 y 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 9,2 y 2,4 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 y 2,90 (s, 3H cada uno); CL-EM (IEN): 322,1 [M+H+].
(2-Fluoro-4-(8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-fenil)-carbamato de ferc-butilo (AS-5332-158, T- 707)
imagen291
Se siguiO el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A). La reacciOn se realizO a una escala de 0,167 g. El producto eluyO en una mezcla de MeOH al 8 %:DCM en una eluciOn en gradiente en un sistema de purificaciOn Combiflash. Se aislaron 0,040 g (16%) de T-707 en forma de un sOlido de color amarillo claro; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,42 (d a, J = 7,2 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (tt, J = 11,6 y 2,0 Hz, 2H), 7,32 (s a, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 6,92 (s a, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); CL-EM (IEN): 408,0 [M+H+].
3-(6-Fluoropiridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridinFluoropropilo (AS-5332-137, T-671)
imagen292
T-669 Triflato T-669 T-671
Se O-alquilO T-669 usando el procedimiento experimental general (Procedimiento C). La reacciOn se realizO a una escala de 0,090 g. El triflato T-669 eluyO en una mezcla de EtOAc al 30 %:DCM en una eluciOn en gradiente en un sistema de purificaciOn Combiflash. Se aislaron 0,016 g (12 %); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,57 (s a, 1H), 8,53 (dd, J = 7,2 y 1,2 Hz, 1H), 8,11 (tt, J = 8,4 y 1,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2 y 2,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,45 (dt, J = 9,2 y 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 6,8 y 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 8,4 y 2,0 Hz, 1H); CL-EM (IEN):
412,2 [M+H+]. A una soluciOn de triflato T-669 (0,016 g, 0,039°mmol) en DMF (1 ml), se le anadieron PPh3 (0,005 g, 0,019°mmol, 0,5 eq), Et3N (0,016 ml, 0,117°mmol, 3,0 eq), Pd(OAc)2 (0,005 g, 0,019°mmol, 0,5 eq) seguido de acido fOrmico (0,0005 ml, 0,117°mmol, 3,0 eq). La mezcla de reacciOn se agitO a 60 °C durante 1 h. Despues de que la
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reaccion se completara el residuo se diluyo con MeOH y se purifico mediante HPLC usando un sistema de ACN- agua con TFA al 0,05 % proporciono 0,005 g (49 %) de T-671 solido; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 9,43 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (td, J = 9,2 y 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,2 y 2,8 Hz, 1H); CL-EM (IEN): 264,1 [M+H+, base libre].
Sal de TFA de 3-(6-Fluoropiridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-8-ol (AS-5332-131, T-669)
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Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,048 g. El producto T-669 se purifico mediante HPLC usando ACN y H2O con TFA al 0,05 % en forma de un solido de color blanco, 0,005 mg (7 %); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (td, J = 7,2 y 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6, 8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,0 y 3,6 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,8 y 1,2 Hz, 1H); CL-EM (IEN): 280,1 [M+H+, base libre].
3-(6-Fluoropiridin-3-il)-8-metoxibenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-125, T-663)
imagen294
Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,339 g. El producto eluyo en una mezcla de MeOH al 10%:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,035 g (9 %) de T-663 en forma de un solido de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,57 (s a, 1H), 8,51 (d a, J = 6,8 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8 y 1,2 Hz, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 7,09 (dt, J = 8,4 y 2,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H); CL-EM (IEN): 294,1 [M+H+].
8-Metoxi-3-(6-nitropiridin-3-il)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-149, T-663P)
imagen295
Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,155 g. El producto eluyo en una mezcla de MeOH al 10%:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,015 g (9 %) de T-663P en forma de un solido de color amarillo; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 8,4 y
2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8 y 2,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); CL-EM (IEN): 321,1 [M+H+].
8-Metoxi-3-(4-(4-metilpiperizina-1-il)fenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-124, T-657)
imagen296
Se uso el procedimiento experimental general para la O-alquilacion de T-656 usando Cs2CO3 como una base (Procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,070 g. El producto eluyo en una mezcla de MeOH al 12 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,005 g (7 %) de T- 657 en forma de un solido de color blanquecino; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8 y 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8 y 1,2 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,0 y
4,0 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 7,2 y 4,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,0 y 1,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,36 (s a, 4H), 2,69 (s a, 4H), 2,43 (s, 3H); CL-EM (IEN): 373,2 [M+H+].
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Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,130 g. El producto T-656 se purifico mediante HPLC usando ACN y H2O con TFA al 0,05 % en forma de un solido de color blanco, 0,012 mg (14 %); RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,678-7,66 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 8,8 y 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,29-3,27 (m, 4H), 2,97 (s, 3H); CL-EM (IEN): 359,1 [M+H+, base libre].
8-(2-Fluoroetoxi)-3-(4-(4-metoxipiperizin-1-il)fenil)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-118, T-643)
imagen298
Se uso el procedimiento experimental general para el acoplamiento de Suzuki (Procedimiento A). La reaccion se realizo a una escala de 0,013 g. El producto se purifico mediante un sistema de purificacion Combiflash usando una mezcla de MeOH al 11 %:DCM en un gradiente de elucion proporcionando 0,006 g (35 %) de T-643 en forma de un solido de color blancuzco; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8 y 0,8 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,15 (dc, J = 9,2 y 4,0 Hz, 1H), 7,04 (dc, J = 9,2 y 4,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,34 (s a, 4H), 2,69 (s a, 4H), 2,41 (s, 3H); CL-EM (IEN): 405,2 [M+H+].
3-Bromo-8-(2-fluoroetoxi)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina (AS-5332-117, T-635)
imagen299
Se siguio el procedimiento experimental general para la alquilacion fenolica usando Cs2CO3 como base (Procedimiento C). La reaccion se realizo a una escala de 0,104 g. El producto se purifico mediante un sistema de purificacion Combiflash, usando una mezcla de EtOAc al 17 %:hexanos en una elucion en gradiente proporcionando 0,015 g (12 %) de T-635 en forma de un solido de color amarillo claro; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,21 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 7,2 y
2,0 Hz, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H); CL-EM (IEN): 309,1 y 310,9 [M+y M+2H+].
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imagen300
Se siguio el procedimiento experimental general para la N-alquilacion con NaH como base para preparar T-750. La reaccion se realizo a una escala de 0,010 g. El producto eluyo en una mezcla de EtOAc al 15 %:DCM en una elucion en gradiente en un sistema de purificacion Combiflash. Se aislaron 0,002 g (17 %) de T-750 en forma de un solido de color blanquecino; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,15-7,13 (m, 2H),
7,03 (tt, J = 8,0 y 0,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,91-4,89 (m, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 1H), 2,70 (s, 3H); CL-EM (IEN): 346,1 [M+H+].
1-(Dimetilamino)-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-4-carbonitrilo (AS-5332-141, T-677)
imagen301
Se cargo un vial para microondas de 5 ml con 1 cloro-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (1, 0,048 g, 0,200°mmol) y N(Me)2 al 40 % en agua (1 ml) y se calento a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se filtro el solido de T-677, 0,030 g (60 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,57 (s, 3H); CL-EM (IEN): 223,1 [M+H+].
1-Amino-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridina-4-carbonitrilo (AS-5332-140, T-676)
imagen302
Se cargo un vial para microondas de 5 ml con 1 cloro-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (1, 0,048 g, 0,200°mmol) y NH3 al 7 % en MeOH (1 ml) y se calento a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se filtro el solido de T-676, 0,022 g (49 %); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 2,45 (s, 3H); CL-EM (IEN): 223,1 [M+H+].
3-Metil-1-(metilamino)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (AS-5332-139, T-675)
imagen303
Se cargo un vial para microondas de 5 ml con 1 cloro-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (1, 0,048 g, 0,200°mmol) y metil amina al 40 % en agua (1 ml) y se calento a 100 °C durante 1 h. El residuo se diluyo con MeOH proporcionando T-675 en forma de 0,022 g (47 %) de un solido de color blanquecino recogidos por
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3-Metil-1-morfolinobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (AS-5332-138, T-674)
imagen304
Se cargo un vial para microondas de 5 ml con 1 cloro-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (1, 0,048 g, 0,200°mmol) y morfolina (0,100 ml, 0,600°mmol, 3 eq) en DMF (3 ml). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer (250 W) a 100 °C durante 15 min. El residuo se diluyo con MeOH proporcionando T-674 en forma de 0,040 g (69 %) de un solido de color blanquecino recogidos por filtracion; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,97 (s a, 4H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,01 (m a, 2H), 2,62 (s, 3H); CL-EM (IEN): 293,1 [M+H+].
1-(4-(2-(2-Hidroxietoxi)etil)piperizin-1-il-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (AS-5332-133, T- 670)
imagen305
Se cargo un tubo para microondas de 5 ml con 1 cloro-3-metilbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-4-carbonitrilo (1, 0,120 g, 0,5°mmol) y 2(2-piperizin-1-il)etoxi)etanol (2, 0,260 g, 1,5°mmol) en DMF (3 ml). La suspension se irradio en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer (250 W) a 100 °C durante 15 min. El residuo se diluyo con MeOH proporcionando T-670 en forma de 0,145 g (77 %) de un solido de color marron recogidos por filtracion; RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,18 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4, 1H), 7,52 (tt, J = 8,0 y 1,2 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 (s a, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,46 (d a, J = 11,6 Hz, 2H), 3,21 (a, 3H), 2,86 (a, 3H), 2,63 (s, 3H); CL-EM (IEN): 380,3 [M+H+].
Smtesis de T815
imagen306
Preparacion de 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol. Se calentaron 2- bromobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidina (0,2 g, 0,806°mmol), 3-(metilamino)propan-1-ol (0,072 g, 0,806°mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,141 ml, 0,806°mmol) a 100 °C durante 10 minutos en un microondas. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar el 3-(benzo[4,5]imidazo[1,2- a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol en bruto (0,207 g, 0,808°mmol, rendimiento del 100 %).
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Preparacion de T815. Se anadio hidruro de sodio al 60 % (3,59 mg, 0,156°mmol) a una solucion que contema 3- (benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il(metil)amino)propan-1-ol (0,02 g, 0,078°mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,020 g, 0,156°mmol) en DMF (Volumen: 0,390 ml). La reaccion se dejo en agitacion durante la noche. Se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar T815 (0,002 g, 6,61°|jmol, rendimiento del 8,48 %) EM (IEN, Pos.) m/z: 303,0 [M+H]+.
Autorradiograffa de seccion de cerebro humano con EA
Primero se examinaron cortes de cerebro humano con EA de 5 micrometros de grosor usando anticuerpos para Ap y Tau para determinar si el cerebro humano ensayado contema Ap y Tau. Por tanto, se seleccionaron tres tipos de cortes de cerebro humano para la autorradiograffa: Ap+/Tau+; Ap+Tau-; y Ap-/Tau- (control).
El protocolo experimental es como se indica a continuacion:
Se selecciono una seccion de cerebro para cada tipo y se seco al aire en campana. Se aplico una solucion de indicador marcado con F-18 diluido (40 jCi/ml, 500 jl) que se obtuvo de la dilucion del indicador de F-18 con 1 * PBS que contema EtOH al 2,5 % y DMSo al 2,5 %, sobre cada portaobjetos para cubrir la totalidad de la seccion de tejido. Los portaobjetos resultantes se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, se escurrieron y se pusieron sobre un soporte de portaobjetos. Los portaobjetos se lavaron secuencialmente con 1 * PBS durante 1 min; EtOH al 70 % en 1 * PBS durante 2 min; EtOH al 30 % en 1 * PBS durante 2 min; y 1 * PBS durante 1 min. Los portaobjetos se secaron en la campana durante 30 min y despues se pusieron en placas de formacion de imagenes Fuji y se expusieron durante la noche. Las placas de formacion de imagenes se escanearon y la senal se midio usando el software de Fuji para producir una imagen de autorradiograffa de la seccion de cerebro. (PBS - Solucion salina con tampon fosfato).
Protocolo para la determinacion de Kd del amiloide beta y el Tau sinteticos
Se incubaron soluciones de diversas concentraciones de compuestos marcados con F-18 y su compuesto parental frio en 1 * PBS que contema etanol al 5 % y DMSO al 5 % (pH 7,4) con amiloide beta sintetico o tau sintetico a temperatura ambiente en tubos de vidrio durante 90 min. La mezcla de reaccion de cada tubo se filtro al vado a traves de un filtro de microfibra. Cada tubo se lavo con una solucion de EtOH al 20 % en PBS. La solucion de lavado de PBS se filtro al vado a traves de los filtros. Despues, cada filtro se lavo con una solucion de EtOH al 20 % en PBS y despues se pusieron en un vial de contador gamma para el recuento de CPM. Los datos obtenidos se representaron para la determinacion de Kd.
Tincion de compuestos fluorescentes de Tau en secciones de cerebro humano (inmunohistoqmmica (IHQ) de doble o triple marcado con tau y p-amiloide)
Se usaron secciones seriadas (de 6 jm de espesor) de bloques congelados de lobulo frontal incluido a la OCT para la tincion (OCT - temperatura optima de corte). Despues de la fijacion y la inactivacion de la autofluorescencia, se incubaron secciones de tejido con 100 jM de compuesto de tau en etanol al 50 % PBS durante 60 min. Despues, las secciones se sumergieron brevemente en agua, se aclararon en PBS, se bloquearon con de suero de caballo normal al 5 % en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues del bloqueo, el tejido se incubo con anticuerpo primario contra tau o p-amiloide a 4 °C durante la noche en una camara humeda. Al dfa siguiente, las secciones se lavaron con PBS y despues se incubaron con anticuerpo secundario durante 1 hora. Las secciones se lavaron y se cubrieron y se observaron con un microscopio Eclipse de Nikon (Tokio, Japon) equipado con filtros violeta, azul y verde.
Se inyectaron ratones y ratas de tipo silvestre por via intravenosa con los indicadores candidatos. Los ratones se inyectaron (intervalo de peso de 25-45 g) con dosis de entre 180 y 300 jCi en 200 uL de solucion salina. Las ratas (intervalo de peso de 300-400 g) se inyectaron con dosis de entre 300 y 500 jCi de indicador en 400 jl de solucion salina. Se indujo la anestesia y se mantuvo con isoflurano. Se realizaron exploraciones por TC y TEP con un escaner MM INVEON (SIEMENS™). La obtencion de imagenes de CT precedio a la exploracion por TEP y duro 5 minutos. Solo varios minutos despues del comienzo de la obtencion de imagenes por TEP, se inyecto la dosis radiactiva en el animal a traves de la vena de la cola. Las imagenes se generaron como exploraciones dinamicas que normalmente duraban 30 minutos. El analisis de imagenes inicial consistio en determinar si exisffa captacion del indicador en el cerebro, lo que estableceffa su capacidad para atravesar la barrera hematoencefalica. Todas las mediciones se realizaron en el punto temporal de 5 minutos despues de la inyeccion del indicador. El grado de captacion en el cerebro se estimo en relacion con la captacion de los indicadores en la region de los musculos del cuello. La relacion entre el porcentaje de dosis inyectada por gramo en el cerebro y aquel de la region de los musculos del cuello se proporciono como un estimador de la captacion en el cerebro. Las imagenes del cerebro de los indicadores representativos de formula (I) se muestran en las Figuras 17-22.

Claims (15)

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    1. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo representado por la Formula Vb':
    imagen1
    en la que
    R15 es H, nitro, ciano, amino, alquilo, alquilarilo, alquilamino, cicloalquilamino, alquilamina, arilamina, arilamino, alcoxi, NR10COOalquilo, NR10COOarilo, NR10COalquilo, NR10COarilo, COOalquilo, COOarilo, COalquilo, COarilo, arilo, cicloalquilo, en el que al menos un H esta reemplazado opcionalmente por halo o un isotopo radiactivo.
  2. 2. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R15 es un alquilo C1-C6 en el que al menos un H esta reemplazado por halo.
  3. 3. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R15 es alquilo C1-C6 en el que al menos un H esta reemplazado por un isotopo radiactivo.
  4. 4. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R15 es un alquilo C2-C6-18F.
  5. 5. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre
    imagen2
  6. 6. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 5, que tiene la estructura Vb'-1.
  7. 7. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 5, que tiene la estructura Vb'-2.
  8. 8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que F esta reemplazado con 18F.
  9. 9. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, que es
    imagen3
  10. 10. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo que es
  11. 11. Un compuesto que es
  12. 12. Un compuesto que es
    imagen4
    metanosulfonato de 2-(1-(benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)piperidin-4-il)etilo.
  13. 13. Una composicion farmaceutica de diagnostico que comprende un compuesto radiomarcado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehmulo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1-10, para su uso en diagnostico.
  15. 15. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el diagnostico de la enfermedad de Alzheimer o una enfermedad seleccionada entre la fiebre Mediterranea, el smdrome de MuckleWells, el mieloma idiopatico, la polineuropatfa amiloide, la cardiomiopatfa amiloide, la amiloidosis senil sistemica, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, el
    10 smdrome de Down, la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, el Kuru, el smdrome de Gerstmann-
    Straussler-Scheinker, el carcinoma medular del tiroides, el amiloide auricular aislado, el amiloide por p2- microglobulina en pacientes en dialisis, la miositis por cuerpos de inclusion, los depositos de p2-amiloide en la enfermedad de atrofia muscular, la encefalopatfa traumatica cronica (ETC) o el insulinoma de la diabetes de tipo II de los islotes de Langerhans.
    15
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