ES2578779T3 - Enantiómeros de compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapéuticos - Google Patents

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ES2578779T3
ES2578779T3 ES10731662.2T ES10731662T ES2578779T3 ES 2578779 T3 ES2578779 T3 ES 2578779T3 ES 10731662 T ES10731662 T ES 10731662T ES 2578779 T3 ES2578779 T3 ES 2578779T3
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Mikhail Chafeev
Jianmin Fu
Jean-Jacques Cadieux
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Abstract

El enantiómero (S) de 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona que tiene la siguiente fórmula (I-S):**Fórmula** o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Enantiomeros de compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapeuticos Campo de la invencion
Esta invencion se dirige a un enantiomero espedfico de un compuesto de espiro-oxindol, espedficamente al uso del enantiomero en tratamientos humanos o veterinarios, para tratar enfermedades o afecciones en un mairnfero, preferiblemente un ser humano, que mejoran o se alivian mediante la modulacion, preferiblemente la inhibicion de canales de sodio regulados por voltaje.
Antecedentes de la invencion
La solicitud de patente publicada PCR n° WO 2006/110917 describe determinados compuestos de espiro-oxindol, en particular, la 1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona, es decir, el compuesto de la siguiente formula (I):
imagen1
Estos compuestos se describen en la misma como utiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones, tales como dolor, en mamfferos, preferiblemente seres humanos, que mejoran o alivian por modulacion, preferiblemente inhibicion, de canales de sodio regulados por voltaje.
Resumen de la invencion
La presente invencion se dirige al descubrimiento de que el enantiomero (S) y el enantiomero (R) del siguiente compuesto de formula (I):
imagen2
demuestran una diferencia en potencia para la inhibicion de la actividad de canales de sodio regulados por voltaje. El problema de la presente invencion se resuelve basandose en las reivindicaciones 1 a 9.
Por consiguiente, en un aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S) de la 1’-{[5-(trifluorometil)furan-2- il]metil}espiro[furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona, es decir, el enantiomero (S) que tiene la siguiente formula (I-S):
imagen3
o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables. Preferiblemente, el enantiomero (S) carece sustancialmente del enantiomero (R).
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento
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del enantiomero (R), y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), en un vehmulo farmaceuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para tratar enfermedades o afecciones relacionadas con el dolor, cuando se administran a un animal, lo mas preferiblemente un ser humano.
En otro aspecto, la solicitud ilustra la terapia farmaceutica en combinacion con el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), y una o mas de otras terapias existentes o como cualquier combinacion de las mismas, para aumentar la eficacia de una terapia con farmacos existente o futura, o para disminuir los acontecimientos adversos asociados con la terapia con farmacos existente o futura. En una realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que combina el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), con terapias establecidas o futuras para las indicaciones citadas en la invencion.
En otro aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S), como se ha expuesto antes, o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una enfermedad o una afeccion en un mairnfero, preferiblemente un ser humano, en donde la enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades psiquiatricas, enfermedades neurologicas y convulsiones, y combinaciones de las mismas.
En otro aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), para usar en el tratamiento del dolor en un mamnfero, preferiblemente un ser humano.
En otro aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente sin el enantiomero (R), para usar en el tratamiento o reduccion de la gravedad de una enfermedad, afeccion o trastorno, donde la activacion o hiperactividad de una o mas protemas de canales de sodio regulados por voltaje, incluyendo Nav1:1 Nav1:2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, o Nav1.9, esta implicada en la enfermedad, afeccion o trastorno.
En otro aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones en mamfferos, preferiblemente seres humanos, que estan asociadas con la actividad de los canales de sodio regulados por voltaje. Por consiguiente, la invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones en mamfferos, preferiblemente seres humanos, que mejoran o se alivian por la modulacion, preferiblemente inhibicion, de los canales de sodio regulados por voltaje. Los ejemplos de dichas enfermedades o afecciones incluyen dolor de cualquier naturaleza y origen, dolor asociado con el VIH, neuropatfa inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, neuropatfa diabetica, smdrome de dolor regional complejo (CRPS), trastorno de dolor extremo paroxfstico (PEPD), eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con la esclerosis multiple (EM), deterioro motor asociado con la EM, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), prurito, hipercolesterolemia, hiperplasia prostatica benigna, neuropatfa periferica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, distoma paroxfstica, paralisis periodica, smdromes de miastenia, miotoma, hipertermia maligna, fibrosis qrnstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad debido a la exposicion a insecticidas u otros agentes que promueven hiperexcitabilidad neuronal o muscular, eritermalgia familiar, eritermalgia secundaria, dolor rectal familiar, dolor facial familiar, migrana, cefalea, cefalea neuralgiforme, migrana hemiplejica familiar, afecciones asociadas con dolor cefalico, cefalea sinusal, cefalea tensional, dolor de miembro fantasma, lesion del nervio periferico, cancer, epilepsia, convulsiones tonicas parciales y generalizadas, smdrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en condiciones isquemicas causadas por accidente cerebrovascular, glaucoma o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular.
En otro aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), para usar en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en un mamffero, preferiblemente un ser humano, por la inhibicion del flujo de iones a traves de un canal de sodio regulado por voltaje en el mamffero.
En otro aspecto, la invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), para usar para disminuir el flujo de iones a traves de un canal de sodio regulado por voltaje en una celula en un mamffero.
La invencion proporciona ademas el enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), en la preparacion de una
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composicion de medicamento en el tratamiento de una enfermedad o afeccion que esta asociada con la actividad de un canal de sodio regulado por voltaje. Por consiguiente, la invencion proporciona el uso del enantiomero (S), o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes, preferiblemente sustancialmente exento del enantiomero (R), en la preparacion de una composicion de medicamento en el tratamiento de una enfermedad o afeccion que mejora o se alivia por la modulacion, preferiblemente inhibicion de un canal de sodio regulado por voltaje.
Breve descripcion de los dibujos
Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y estan incluidos para demostrar ademas algunos aspectos de la presente invencion. La invencion se puede entender mejor por referencia a uno o mas de estos dibujos en combinacion con la descripcion detallada de las realizaciones espedficas presentadas en la presente memoria.
La figura 1 muestra la relacion concentracion-respuesta para los enantiomeros (S) y (R) en el ensayo de flujo de entrada de guanidina del ejemplo biologico 1 en la presente memoria.
La figura 2 muestra la comparacion de la eficacia de los enantiomeros (S) y (R) con la administracion oral en un modelo de dolor inflamatorio del ejemplo biologico 3 en la presente memoria.
La figura 3 muestra la comparacion de la eficacia de los enantiomeros (S) y (R) con la administracion topica en un modelo de dolor neuropatico del ejemplo biologico 3 en la presente memoria.
La figura 4 muestra el transcurso del tiempo del picor inducido por histamina en ratones no tratados en el ensayo in vivo descrito en el ensayo biologico 7. Los datos se expresan como la media ± EE de ataques de picor.
La figura 5 muestra la eficacia contra el picor inducido por histamina de una pomada aplicada por via topica que contema 8% (p/v) del enantiomero (S). Los datos se expresan como la media ± EE de ataques de picor.
La figura 6 muestra la eficacia del enantiomero (S) contra el picor inducido por histamina cuando se administra por via oral en lugar de por via topica. Los datos se expresan como la media ± eE de ataques de picor.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptica y reivindicaciones adjuntas, salvo que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen los significados indicados:
“Analgesia” se refiere a una ausencia de dolor en respuesta a un estfmulo que normalmente sena doloroso.
“Alodinia” se refiere a una afeccion en la que una sensacion normalmente inocua, tal como presion o toque ligero, se percibe como dolorosa.
“Enantiomeros” se refiere a moleculas asimetricas que pueden existir en dos formas isomeras diferentes que tienen diferentes configuraciones espaciales. Otros terminos usados para designar o referirse a los enantiomeros incluyen “estereoisomeros” (debido a la diferente disposicion o estereoqmmica alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiomeros son estereoisomeros no todos los estereoisomeros son enantiomeros) o “isomeros opticos” (debido a la actividad optica de los enantiomeros puros, que es la capacidad de los diferentes enantiomeros puros para rotar el plano de luz polarizada en diferentes direcciones). Debido a que no tienen un plano de simetna, los enantiomeros no son identicos con sus imagenes especulares; las moleculas que existen en dos formas enantiomeras son quirales, lo que significa que se puede considerar que se presentan en la forma “izquierda” y “derecha”. La causa mas comun de quiralidad en moleculas organicas es la presencia de un carbono tetraedrico unido a cuatro grupos o sustituyentes diferentes. Dicho carbono se denomina un centro quiral o centro estereogenico. Un metodo para indicar la disposicion tridimensional de los atomos (o la configuracion) en un centro estereogenico es referirse a la disposicion de la prioridad de los grupos cuando el grupo de menor prioridad esta orientado alejandose de un observador hipotetico: si la disposicion de los tres grupos que quedan desde el de mayor al de menor prioridad es en el sentido de las agujas del reloj, el centro estereogenico tiene una configuracion “R” (o “D”); si la disposicion esta en el sentido contrario de las agujas del reloj, el centro estereogenico tiene una configuracion “S” (o “L”).
Los enantiomeros tienen la misma formula qrnmica empmca, y en general son qmmicamente identicos en sus reacciones, sus propiedades ffsicas y sus propiedades espectroscopicas. Sin embargo, los enantiomeros presentan diferente reactividad qrnmica hacia otros compuestos asimetricos, y responden de forma diferente hacia alteraciones ffsicas asimetricas. La alteracion ffsica mas comun es la luz polarizada.
Un enantiomero puede rotar el plano de luz polarizada; por lo tanto, un enantiomero es opticamente activo. Dos enantiomeros diferentes del mismo compuesto rotaran el plano de luz polarizada en direcciones opuestas; por lo tanto, la luz puede ser rotada a la izquierda o en el sentido contrario de las agujas del reloj para un observador hipotetico (es decir, levorrotatorio o “l” o menos), o puede ser rotada a la derecha o en el sentido de la agujas del
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reloj (es decir, dextrorrotatorio o “d” o mas o “+”). El signo de rotacion optica (+) o (-) no esta relacionado con la designacion R, S. Una mezcla de cantidades iguales de dos enantiomeros quirales se llama mezcla racemica, o racemato, y se indica por el sfmbolo (+/-) o por el prefijo “d,l” para indicar una mezcla de formas dextrorrotatorias y levorrotatorias. El compuesto de formula (I), como se describe en la presente memoria, es un racemato. Los racematos o mezclas racemicas muestran rotacion optica cero porque estan presentes cantidades iguales de las formas (+) o (-). En general, la presencia de un solo enantiomero rota la luz polarizada en una sola direccion; por lo tanto, un solo enantiomero se denomina opticamente puro.
Las designaciones “R” y “S” se usan para indicar la configuracion absoluta de la molecula alrededor de su o sus centros quirales. Las designaciones pueden aparecer como un prefijo o como un sufijo; pueden estar separadas o no del nombre del enantiomero por un guion; pueden llevar guion o no; y pueden estar o no entre parentesis.
Las designaciones o prefijos “(+) y (-)” se usan en la presente memoria para indicar el signo de rotacion del plano de luz polarizada del compuesto, significando (-) que el compuesto es levorrotatorio (rota hacia la izquierda). Un compuesto que lleva el prefijo (+) es dextrorrotatorio (rota a la derecha).
La “resolucion” o “resolver” cuando se usa en referencia a un compuesto o mezcla racemica se refiere a la separacion de un racemato en sus dos formas enantiomeras (es decir, formas (+) y (-); (R) y (S)).
“Exceso enantiomerico” o “ee” se refiere a un producto en donde un enantiomero esta presente en exceso respecto al otro, y se define por la diferencia absoluta en la fraccion molar de cada enantiomero. El exceso enantiomerico tipicamente se expresa como un porcentaje de un enantiomero presente en una mezcla con respecto al otro enantiomero. Para los propositos de esta invencion, el enantiomero (S) de la invencion se considera que “esta sustancialmente exento” del enantiomero (R) cuando el enantiomero (S) esta presente en un exceso enantiomerico mayor de 80%, preferiblemente mayor de 90%, mas preferiblemente mayor de 95%, y lo mas preferiblemente mayor de 99%.
El protocolo de nomenclatura qmmica y diagramas de estructuras usados en la presente memoria son una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C., usando el programa de software ACD/Name Version 9.07. Por ejemplo, el compuesto de formula (I) como se ha expuesto antes en el resumen de la invencion, se nombra en la presente memoria como 1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona. El correspondiente enantiomero (S), es decir el enantiomero (S) de formula (I-S), como se ha expuesto antes en el resumen de la invencion, se nombra en la presente memoria como (S)-1’-{[5-(trifluorometil)furan-2- il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona. El correspondiente enantiomero (R), el enantiomero (R) de la siguiente formula (I-R):
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o uno de sus solvatos o profarmacos farmaceuticamente aceptable, se nombra en la presente memoria como (R)-1’- {[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1;3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona.
“Profarmacos” se entiende que indica un compuesto que se puede convertir en condiciones fisiologicas o por solvolisis en un compuesto biologicamente activo de la invencion. Por lo tanto, el termino “profarmaco” se refiere a un precursor metabolico de un compuesto de la invencion que es farmaceuticamente aceptable. Un profarmaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesite, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invencion. Los profarmacos tfpicamente se transforman rapidamente in vivo para dar el compuesto original de la invencion, por ejemplo, por hidrolisis en la sangre. El compuesto profarmaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberacion retardada en un organismo marnffero (vease, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pag. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Se proporciona una descripcion de profarmacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El termino “profarmaco” tambien significa que incluye cualquier vehfculo covalentemente unido, que libera el compuesto activo de la invencion in vivo, cuando se administra dicho profarmaco a un sujeto mairnfero. Los profarmacos de un compuesto de la invencion se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invencion, de modo que las modificaciones sean escindidas, por manipulacion rutinaria o in vivo, al compuesto original de la invencion. Los profarmacos incluyen compuestos de la invencion en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto esta unido a cualquier grupo que, cuando el profarmaco del compuesto de la invencion se administra a un sujeto mamffero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, grupo amino libre o grupo mercapto
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libre, respectivamente. Los ejemplos de profarmacos incluyen derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol o derivados de amida de grupos funcionales amina en los compuestos de la invencion.
La invencion descrita en la presente memoria tambien se entiende que abarca el enantiomero (S) y el enantiomero (R) descritos en la presente memoria que estan marcados con isotopos al tener uno o mas atomos sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, tales como 2H, 3H, 11C,
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C, C, N, N, O, O, O y F, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados podnan ser utiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de accion en los canales de sodio regulados por voltaje, o la afinidad de union a un sitio de accion farmacologicamente importante en los canales de sodio regulados por voltaje. Los compuestos marcados con isotopos son utiles en estudios de distribucion tisular de farmaco y/o sustrato. Los isotopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente utiles para este proposito en vista de su facilidad de incorporacion y medio de deteccion facil. Un radioligando que incorpora tritio (3H) es particularmente util para los estudios de union de ligandos con membranas que contienen canales de sodio regulados por voltaje, porque el tritio tiene una semivida de desintegracion larga y la emision es de energfa relativamente baja y por lo tanto, el radioisotopo es relativamente seguro. El radioligando se prepara tfpicamente por intercambio de un hidrogeno de un compuesto no marcado por tritio. La identificacion de los enantiomeros activos e inactivos de un racemato particular facilita el desarrollo de un ensayo de una union de ligando porque el enantiomero inactivo no marcado se puede anadir al ensayo para reducir, eliminar o controlar de otra forma la union no espedfica del enantiomero activo tritiado.
La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapeuticas que resultan de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menos requisitos de dosificacion, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias.
La sustitucion con isotopos de emision de positrones, tales como C, F, O y N, pueden ser utiles en los estudios de topograffa de emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor por el sustrato. Los enantiomeros marcados con isotopos de la invencion, en general se pueden preparar por tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la tecnica, o por procedimientos analogos a los descritos en la presente memoria, usando un reactivo marcado con isotopos adecuado en lugar del reactivo no marcado previamente usado.
La solicitud tambien ilustra los productos metabolicos in vivo de los enantiomeros descritos. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidacion, reduccion, hidrolisis, amidacion, esterificacion, del compuesto administrado, principalmente debido a procedimientos enzimaticos. Por consiguiente, la invencion incluye productos metabolicos productos producidos por un procedimiento que comprende poner en contacto un enantiomero de esta invencion con un mairnfero, durante un periodo de tiempo suficiente para dar el producto metabolico. Dichos productos metabolicos se pueden identificar administrando un enantiomero radiomarcado de la invencion en una dosis detectable a un animal, tal como rata, raton, cobayo, mono o ser humano, permitiendo suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo, y aislando el producto metabolico de la orina, sangre y otras muestras biologicas.
“Selectividad” y “selectivo” como se usa en la presente memoria es una medida relativa de la tendencia de un compuesto de la invencion para asociarse con preferencia con una cosa en oposicion a otra (o grupo de otras), como entre canales de sodio regulados por voltaje. Por ejemplo, la selectividad se puede determinar por mediciones comparativas de las cineticas y afinidad de union en equilibrio y/o medidas funcionales del transporte de iones a traves de los canales de sodio regulados por voltaje. La tendencia de un compuesto a asociarse con un canal de sodio regulado por voltaje se puede medir por muchas tecnicas diferentes, y muchos tipos de asociacion conocidos para los expertos en la tecnica, como se describe en otra parte en la presente memoria. Selectividad significa que en un tipo particular de asociacion, medida de una forma espedfica, un compuesto demuestra una tendencia o preferencia a asociarse con un canal de sodio regulado por voltaje en oposicion a uno o mas de otros canales de sodio regulados por voltaje. Esta asociacion puede ser diferente para diferentes tipos de ensayos o diferentes formas de medicion.
“Enantiomero estable” y “estructura estable” se entiende que indican un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento en un grado suficiente de pureza de una mezcla de reaccion, y a la formulacion en un agente terapeutico eficaz.
“Mam^fero” incluye seres humanos y tanto animales domesticos como animales de laboratorio y mascotas domesticas (p. ej., gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos y conejos) como animales no domesticos tales como fauna silvestre.
“Veldculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable” incluye sin limitacion cualquier adyuvante, vedculo, excipiente, deslizante, agentes edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente de dispersion, agente de suspension, estabilizante, agente isotonico, disolvente o emulsionante, que ha sido aprobado, por ejemplo pero no de forma limitante, por la Administracion de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, Sistema de Salud de Canada o la Agencia Europea de Medicamentos, como aceptable para uso en seres humanos o animales domesticos.
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Una “composicion farmaceutica” se refiere a una formulacion de un compuesto de la invencion y un medio aceptado en general en la tecnica para el suministro del compuesto biologicamente activo a mairnferos, p. ej., seres humanos. Dicho medio incluye por lo tanto todos los veldculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion comprenden uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, que incluyen cualquier disolvente, adyuvante, potenciador de biodisponibilidad, veldculo, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspension, estabilizante, agente isotonico, tampon y/o emulsionante aprobado, por ejemplo pero no de forma limitante, por la Administracion de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, Sistema de Salud de Canada o la Agencia Europea de Medicamentos, como aceptable para uso en seres humanos o animales domesticos. Los excipientes farmaceuticamente aceptables de ejemplo incluyen los siguientes:
alcohol bendlico
benzoato de bencilo
macrogolgliceridos de caprilocaproilo (p. ej. Labrasol®)
dimetilamina ("DMA")
etanol
2-(2-etoxietoxi)etanol (p. ej., Transcutol®) glucosa (solucion)
caprilato/caprato de glicerilo y complejo de PEG-8 (polietilenglicol) caprilato/caprato (p. ej., Labrasol®) alcohol isopropflico
gliceridos de lauroil-Macrogol-32 (p. ej. Gelucire® 44/14) hidroxiestearato de macrogol-15 (p. ej., Solutol® HS15)
trigliceridos de cadena media (p. ej., Miglyol® 810, Miglyol® 840 o Miglyol® 812)
aceite de cacahuete
polisorbato 80 (p. ej., Tween® 80)
polietilenglicol (PEG)
polietilenglicol 400 (PEG400, p. ej., Lutrol® E 400) polietilenglicol 6000
aceite de ricinio polioxilo 35 (p. ej., Cremophor® EL)
aceite de ricinio hidrogenado polioxilo 40 (p. ej., Cremophor® RH 40)
propilenglicol (PG)
monocaprilato de propilenglicol (Capryol® 90) aceite de soja
sulfobutil-eter-U-ciclodextrina (p. ej., Capitsol®)
TPGS (succinato de a-tocoferol y polietilenglicol) agua
Se describen excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales en la presente memoria.
Las cristalizaciones a menudo producen un solvato del compuesto de la invencion. Como se usa en la presente memoria, el termino “solvato” se refiere a un agregado que comprende una o mas moleculas de un compuesto de la invencion con una o mas moleculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente organico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion puede existir como un hidrato, que incluye un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, asf como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invencion puede ser solvato verdadero, mientras que en otros casos, el compuesto de la invencion puede simplemente retener
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agua adventicia o ser una mezcla de agua mas algun disolvente adventicio.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto de la invencion que, cuando se administra a un mai^ero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define mas adelante, de una enfermedad o afeccion de interes en el mai^ero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invencion que constituye una “cantidad terapeuticamente eficaz” variara dependiendo del compuesto, la afeccion y su gravedad, la forma de administracion, y la edad del mairnfero que se va a tratar, pero la puede determinar de forma rutinaria un experto en la tecnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta descripcion.
“Tratar” o “tratamiento” como se usa en la presente memoria cubre el tratamiento de la enfermedad o afeccion de interes en un marnffero, preferiblemente un ser humano, que tiene la enfermedad o afeccion de interes, e incluye:
(i) prevenir que aparezca la enfermedad o afeccion en un mamffero, en particular cuando dicho mamffero tiene predisposicion a la afeccion, pero todavfa no se ha diagnosticado que la tenga;
(ii) inhibir la enfermedad o afeccion, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afeccion, es decir, producir la remision de la enfermedad o afeccion; o
(iv) aliviar los smtomas que resultan de la enfermedad o afeccion, es decir, aliviar el dolor dirigiendose o no a la enfermedad o afeccion subyacente.
Como se usa en la presente memoria, se debe dar a los terminos “mejorar”, “mejorado”, “aliviar” o “aliviado” las definiciones aceptables en general. Por ejemplo, “mejorar” significa en general hacer mejorar o mejorar una afeccion con respecto a la afeccion antes del suceso de mejora. “Aliviar” significa en general hacer que una afeccion sea mas soportable con respecto a la afeccion antes del suceso de alivio. Como se usa en la presente memoria, “mejorar” o “mejorado” se puede referir a una enfermedad o afeccion que se hace mejor o mejora por la administracion de un compuesto de la invencion. Como se usa en la presente memoria, “aliviar” o “aliviado” se puede referir a una enfermedad o afeccion que se hace soportable por la administracion de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, “aliviar” dolor incluina reducir la gravedad o cantidad de dolor.
Como se usa en la presente memoria, los terminos “enfermedad”, “trastorno” y “afeccion” se pueden usar de forma intercambiable o pueden ser diferentes en cuanto que la dolencia o afeccion puede no tener un agente causante conocido (de modo que todavfa no se ha resuelto la etiologfa) y por lo tanto no se ha reconocido todavfa como una enfermedad sino solo como una afeccion o smdrome indeseable, en donde los medicos han identificado un conjunto mas o menos espedfico de smtomas.
Utilidad y ensayo de los compuestos de la invencion
La presente invencion se refiere al enantiomero (S) de la 1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3- t][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona, a composiciones farmaceuticas, y al enantiomero (S) de la invencion y composiciones farmaceuticas para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones que mejorar o se alivian por la modulacion, preferiblemente inhibicion, de canales de sodio regulados por voltaje, preferiblemente enfermedades y afecciones relacionadas con el dolor y prurito; afecciones del sistema nervioso central tales como epilepsia, smdrome de piernas inquietas, ansiedad, depresion y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular; afecciones neuromusculares tales como paralisis muscular, miotoma o tetanos; neuroproteccion contra accidente cerebrovascular, traumatismo neuronal y esclerosis multiple; y canalopatfas tales como eritromelalgia y smdrome de dolor rectal familiar, administrando a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un agente de modulacion, en especial inhibicion, bloqueante del canal de sodio regulado por voltaje, preferiblemente los enantiomeros de la invencion.
En general, la presente invencion proporciona el enantiomero (S), o uno de sus solvatos o profarmacos farmaceuticamente aceptables, como se ha expuesto antes en el resumen de la invencion, para usar en el tratamiento de un mamffero, preferiblemente un ser humano, o la proteccion de un mamffero, preferiblemente un ser humano, del desarrollo de una enfermedad o afeccion que esta asociada con la actividad de los canales de sodio regulados por voltaje, en especial el dolor, en donde el enantiomero (S) modula, preferiblemente inhibe, la actividad de uno o mas de los canales de sodio regulados por voltaje.
La familia de protemas de canales de sodio regulados por voltaje se ha estudiado ampliamente y se ha mostrado que esta implicada en una serie de funciones corporales vitales. La investigacion en este campo ha identificado variantes de las subunidades alfa que producen cambios importantes en la funcion y actividades de los canales, que finalmente conducen a afecciones fisiopatologicas importantes. Ademas, la entrada de flujo de sodio en exceso puede surgir directamente por agentes o factores inflamatorios que producen hiperexcitabilidad. Implfcita con la funcion, se considera que esta familia de protemas son puntos principales de la intervencion terapeutica. Las protemas de los canales de sodio regulados por voltaje Nav1.1 y Nav1.2 son altamente expresadas en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) y son vitales para el funcionamiento cerebral normal. En seres humanos, las mutaciones en Na^1.1 y Na^1.2 producen estados epilepticos y en algunos casos
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deterioro mental y migranas (Rhodes, T.H., et al., Proc., Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2; Meisler, M.H et al., J. Physiol. (Lond.) (pendiente de publicacion). Como tales ambos canales se han considerado objetivos validados para el tratamiento de la epilepsia (vease la publicacion de patente publicada PCT n°WO 01/38564).
Na^1.3 es expresado principalmente en el sistema nervioso central en animales neonatos y en niveles bajos en todo el cuerpo en adultos (Raymond, C.K., et al., citado antes). Se ha demostrado que tiene su expresion regulada por aumento en las neuronas sensoriales del cuerno dorsal de ratas despues de lesion del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Muchos expertos en el campo han considerado Na^1.3 como un objetivo adecuado para los tratamientos terapeuticos del dolor porque su expresion es inducida por lesion nerviosa (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291-72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; descripciones 27-31, 47-54; Priest, B.T., Curr. Opin. Drug Discov. Devel. (2009) 12:682-693).
La expresion de Na^1.4 esta esencialmente limitada al musculo (Raymond, C.K., et al., citado antes). Se ha mostrado que mutaciones en este gen tienen efectos profundos en la funcion muscular incluyendo la paralisis (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Por lo tanto, este canal se considera un objetivo para el tratamiento de la paralisis periodica, miotoma, contractilidad muscular anomala, espasmos o paralisis.
El canal de sodio regulado por voltaje, Na^1.5, es expresado principalmente en miocitos cardiacos (Raymond, C.K., et al., citado antes), y se puede encontrar en las auriculas, ventnculos, nodulo sinoauricular, nodulo auriculoventricular y celulas de Purkinje. La rapida fase ascendente del potencial de accion cardiaco y la rapida conduccion de impulsos a traves del tejido cardiaco se debe a la apertura de Na^1.5. Como tal, Na^1.5 esta implicado en arritmias cardiacas. Las mutaciones en Na^1.5 humano producen multiples smdromes de arritmias, incluyendo, por ejemplo, QT3 larga (LQT3), smdrome de Brugada (SB), un defecto de la conduccion cardiaca hereditaria, smdrome de muerte subita nocturna inesperada (SUNDS) y el smdrome de muerte subita del lactante (SMSL) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9; Ruan, Y et al., Nat. Rev. Cardiol. (2009) 6: 33748). El tratamiento con bloqueante de canal de sodio regulado por voltaje se ha usado ampliamente en el tratamiento de arritmias cardiacas. El primer farmaco antiarntmico, la quinidina, descubierta en 1914, se clasifica como un bloqueante de canal de sodio.
Na^1.6 codifica un canal de sodio regulado por voltaje abundante, ampliamente distribuido, encontrado por todo los sistemas nervioso central y periferico, agrupado en los nodulos de Ranvier de axones neuronales (Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci: USA (2000), 97(10): 5616-20). Las mutaciones de perdida de funcion en ratones produce ataxia y convulsiones (Papale, L.A. et al., Human Mol. Genetics (2009) 18, 1633-1641). Aunque no se han detectado mutaciones en seres humanos, se cree que Na^1.6 tiene una funcion en la manifestacion de los smtomas asociados con la esclerosis multiple y se ha considerado un objetivo para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73).
Na^1.7 es expresado principalmente en el sistema nervioso periferico, tanto en neuronas sensoriales como simpaticas (Raymond, C.K., et al., citado antes). Las mutaciones de perdida de funcion en seres humanos producen insensibilidad congenita al dolor (CIP) sin deterioro de la funcion cognitiva o motora (Cox, J.J. et al., Nature (2006) 444 (7121), 894-8; Goldberg, Y.P. et al., Clin. Genet. (2007) 71 (4), 311-9). Los individuos con CIP no experimentan dolor inflamatorio o neuropatico, sugiriendo que el bloqueo selectivo de Na^1.7 eliminana multiples formas de dolor cronico y agudo sin efecto perjudicial en los sistemas nervioso central o periferico o en el musculo. Ademas, un polimorfismo de un solo nucleotido (R1150W) que tiene efectos muy sutiles en la dependencia del tiempo y voltaje de la apertura de Na^1.7, tiene efectos grandes en la percepcion del dolor (Reimann, F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2010), 107 (11), 5148-53): aproximadamente 10% de los pacientes con una variedad de afecciones de dolor son heterocigotos para el alelo que confiere mayor sensibilidad al dolor. La implicacion de Na^1.7 en mediar las respuestas del dolor tambien se pone de manifiesto por la ganancia de mutaciones de funciones que producen eritromelalgia o trastorno de dolor extremo paroxfstico (Dib-Hajj S.D. et al., Adv. Genet. (2009) 63: 85-110). Aunque Na^1.7 es expresado principalmente en el sistema nervioso periferico, una mutacion puntual en Na^1.7 produce convulsiones febriles, indicando una funcion para este canal en el SNC. Por lo tanto, los bloqueantes de canales de sodio regulados por voltaje pueden ser utiles como agentes anticonvulsivos.
La expresion de Na^1.8 es predominantemente en los ganglios de las rames dorsales (GRD) (Raymond, C.K., et al., citado antes). La fase ascendente del potencial de accion en neuronas sensoriales desde los GRD es llevada principalmente por corriente a traves de Na^1.8, de modo que el bloqueo de esta corriente es probable que bloquee las respuestas al dolor (Blair, NT y Bean, BP, J. Neurosci. 22: 10277-90). De acuerdo con este descubrimiento, la inactivacion genica de Na^1.8 en ratas se ha logrado usando ADN de sentido contrario o ARN interferentes pequenos y se logro la anulacion casi completa del dolor neuropatico en los modelos ligado de nervios espinales y lesion por constriccion cronica. Se ha descrito un bloqueante selectivo de Na^1.8 y es eficaz en el bloqueo del dolor tanto neuropatico como inflamatorio (Jarvis, M.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104 (20), 8520-5). La solicitud de patente publicada PCT n° WO03/037274A2 describe pirazol-amidas y sulfonamidas para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central o periferico, en particular el dolor y el dolor cronico, bloqueando canales de sodio asociados con el inicio o reaparicion de las afecciones indicadas. La solicitud de patente publicada PCT n° WO03/037890A2 describe piperidinas para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central o periferico, en
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particular dolor y dolor cronico bloqueando los canales de sodio asociados con el inicio o reaparicion de las afecciones indicadas. Los compuestos, composiciones y metodos de estas invenciones son particularmente utiles para tratar dolor neuropatico o inflamatorio por inhibicion de flujo ionico a traves de un canal que incluye una subunidad PN3 (Na^1.8).
El canal de sodio regulado por voltaje del sistema nervioso periferico Na^1.9, descrito por Dib-Hajj, S.D., et al., (vease Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8) se ha mostrado que es expresado en los ganglios de las rames dorsales. Se ha demostrado que Na^1.9 subyace en la despolarizacion y excitacion provocada por neurotrofina (BDNF). El patron de expresion limitado de este canal lo ha hecho un candidato objetivo para el tratamiento del dolor (Lai, J, et al., citado antes; Wood, J.N., et al., citado antes; Chung, J.M. et al., citado antes).
NaX es un canal de sodio putativo, que no se ha mostrado que sea regulado por voltaje. Ademas de expresion en el pulmon, corazon, ganglios de las rafces dorsales y celulas de Schwann del sistema nervioso periferico, se ha encontrado que NaX en neuronas y celulas ependimarias en zonas restringidas del SNC, en particular en los organos circunventriculares, que estan implicados en la homeostasia de fluidos corporales (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51). Ratones con inactivacion genica de NaX mostraron ingestiones anomalas de solucion salina hipertonica tanto en condiciones de reduccion de agua como de reduccion salina. Estos descubrimientos sugieren que NaX tiene una funcion importante en la deteccion central del nivel de sodio de los fluidos corporales y la regulacion del comportamiento de ingestion de sal. Su patron de expresion y funcion lo indican como un objetivo para el tratamiento de la fibrosis qrnstica y otras enfermedades reguladas por sales relacionadas.
Los estudios con el bloqueante de canales de sodio regulados por voltaje tetrodotoxina (TTX) usados para reducir la actividad neuronal en algunas regiones del cerebro, indican su uso potencial en el tratamiento de la adiccion. Los estfmulos emparejados con drogas provocan el ansia de droga y la recafda en la adiccion y el comportamiento de busqueda de droga en ratas. La integridad funcional de la amfgdala basolateral (BLA) es necesaria en el restablecimiento del comportamiento de busqueda de heroma. La TTX inducfa inactivacion de la BLA en el restablecimiento condicionado y cebado con heroma del comportamiento de busqueda de heroma desaparecido en un modelo de rata (Fuchs, R.A. y See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).
Un subconjunto de fibras C median respuestas a agentes pruriginosis, en especial picor causado por histamina, activadores de receptores de PAR-2, colestasis e infecciones vmicas (Steinhoff, M. et al., J. Neurosci. 23:6176-80; Twycross, R. et al., Q. J. Med. 96: 7-26). Los canales de sodio regulados por voltaje son expresados en y median los impulsos nerviosos de las fibras C.
El valor general del enantiomero (S) de la invencion en la modulacion, en especial inhibicion del flujo ionico del canal de sodio regulado por voltaje se puede determinar usando los ensayos descritos a continuacion en la seccion de ensayos biologicos. Alternativamente, el valor general del enantiomero (S) de la invencion en el tratamiento de afecciones y enfermedades se puede establecer en modelos animales estandar de la industria para demostrar la eficacia de los compuestos en el tratamiento del dolor. Se han desarrollado modelos animales de afecciones de dolor neuropatico humano que producen deficiencias sensoriales reproducibles (alodinia, hiperalgesia y dolor espontaneo) a lo largo de un periodo de tiempo sostenido que se puede evaluar por ensayo sensorial. Estableciendo el grado de alodinia inducida mecanica, qmmicamente y por temperatura y la hiperalgesia presente, se pueden modelar varias afecciones fisiopatologicas observadas en seres humanos permitiendo la evaluacion de farmacoterapias.
En modelos de rata de lesion nerviosa periferica, la actividad ectopica en el nervio lesionado se correlaciona con signos de comportamiento de dolor. En estos modelos, la aplicacion intravenosa del enantiomero (S) de la invencion y el anestesico local lidocama, pueden suprimir la actividad ectopica y anular la alodinia tactil en concentraciones que no afectan el comportamiento general y la funcion motora (Mao, J. y Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). El aumento de escala alometrico de las dosis eficaces en estos modelos de rata, se traduce en dosis similares a las mostradas que son eficaces en seres humanos (Tanelian, D.L. y Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949- 951). Ademas, Lidoderm®, lidocama aplicada en la forma de un parche dermico, actualmente es un tratamiento aprobado por la FDA para la neuralgia postherpetica (Devers, A. y Glater, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).
Los bloqueantes de canales de sodio regulados por voltaje tienen usos clmicos ademas de para el dolor. La epilepsia y las arritmias cardiacas son a menudo objetivos de los bloqueantes de canales de sodio. Pruebas recientes de modelos animales sugieren que los bloqueantes de canales de sodio regulados por voltaje tambien pueden ser utiles para la neuroproteccion en condiciones isquemicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neuronal y en pacientes con esclerosis multiple (Em) (Clare, J.J. et al., citado antes y Anger, T. et al., citado antes).
El enantiomero (S) de la invencion modula, preferiblemente inhibe, el flujo ionico a traves de un canal de sodio regulado por voltaje en un mairnfero, en especial en un ser humano. Cualquiera de dichas modulaciones, sea inhibicion parcial o completa o prevencion del flujo ionico, se denomina a veces en la presente memoria como “bloqueo” y los compuestos correspondientes “bloqueantes” o “inhibidores”. En general, el compuesto de la invencion modula la actividad de un canal de sodio regulado por voltaje corriente abajo, inhibe la actividad
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dependiente del voltaje del canal de sodio regulado por voltaje, y/o reduce o evita el flujo ionico a traves de la membrana celular previniendo la actividad del canal de sodio regulado por voltaje tal como el flujo ionico.
El enantiomero (S) de la invencion es un bloqueante de canales de sodio y, por lo tanto, es util para tratar enfermedades y afecciones en mairnferos, preferiblemente en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas aquellas enfermedades y afecciones humanas que son el resultado de la actividad biologica aberrante de los canales de sodio regulados por voltaje, o que pueden mejorar o se pueden aliviar por la modulacion, preferiblemente inhibicion de la actividad biologica de canales de sodio regulados por voltaje.
Como se define en la presente memoria, una enfermedad o afeccion que mejora o se alivia por la modulacion, preferiblemente la inhibicion de un canal de sodio regulado por voltaje, se refiere a una enfermedad o afeccion que mejora o se alivia a traves de la modulacion, preferiblemente inhibicion, del canal de sodio regulado por voltaje e incluye, pero no se limita a dolor y prurito; afecciones del sistema nervioso central tales como epilepsia, ansiedad, depresion (Morinville et al., J. Comp. Neurol., 504:680-689 (2007)) y enfermedad bipolar (Ettinger y Argoff, Neurotherapeutics, 4:75-83 (2007)); afecciones cardiovasculares tales como arritmia, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular; afecciones neuromusculares tales como el smdrome de piernas inquietas y paralisis muscular o tetanos; neuroproteccion contra accidente cerebrovascular, traumatismo neuronal y esclerosis multiple; y canalopatfas tales como eritromelalgia y smdrome de dolor rectal familiar.
Enfermedades y afecciones adicionales incluyen el dolor asociado con el VIH, neuropatfa inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia del trigemino, neuralgia glosofarmgea, neuropatfa secundaria a infiltracion metastasica, adiposis dolorosa, lesiones talamicas, hipertension, enfermedad autoinmunitaria, asma, adiccion a drogas (p. ej., opiaceos, benzodiacepina, anfetamina, cocama, alcohol, inhalacion de butano), enfermedad de Alzheimer (Kim DY, Carey et al., Nat. Cell Biol. 9(7):755-764 (2007)), demencia, deterioro de memoria asociado con la edad, smdrome de Korsakoff, reestenosis, disfuncion urinaria, incontinencia, enfermedad de parkinson (Do y Bean, Neuron 39:109-120 (2003); Puopolo et al., J. Neurosci. 27:645-656 (2007)), isquemia cerebrovascular, neurosis, enfermedad gastrointestinal, anemia de celulas falciformes, enfermedad de celulas falciformes, rechazo de trasplantes, insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, lesion por reperfusion, claudicacion intermitente, angina de pecho, convulsiones, trastornos respiratorios, isquemias cerebrales o de miocardio, smdrome de QT largo, taquicardia ventricular polimorfica catecolaminergica, enfermedades oftalmicas, espasticidad, paraplejia espastica, miopatfas, miastenia gravis, paramiotoma congenita, paralisis periodica hiperpotasemica, paralisis periodica hipopotasemica, alopecia, trastornos de ansiedad, trastornos psicoticos, mama, paranoia, trastorno afectivo estacional, trastorno de panico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), fobias, autismo, smdrome de Asperger, smdrome de Rett, trastorno desintegrativo, trastorno de deficit de atencion, agresividad, trastornos del control de impulsos, trombosis, preeclampsia, insuficiencia cardiaca congestiva, paro cardfaco, ataxia de Friedrich, ataxia espinocerebelosa, temblor, debilidad muscular, mielopatfa, radiculopatfa, lupus eritematoso sistemico, enfermedad granulomatosa, atrofia olivopontocerebelosa, ataxia espinocerebelosa, ataxia episodica, mioquimia, atrofia palidal progresiva, paralisis supranuclear progresiva y espasticidad, lesion cerebral traumatica, edema cerebral, lesion de hidrocefalia, lesion de la medula espinal, anorexia nerviosa, bulimia, smdrome de Prader-Willi, obesidad, neuritis optica, cataratas, hemorragia retiniana, retinopatfa isquemica, retinitis pigmentosa, glaucoma agudo y cronico, degeneracion macular, oclusion de la arteria retiniana, corea, enfermedad de Huntington, corea de Huntington, edema cerebral, proctitis, neuralgia post-herpetica, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, smdrome del intestino irritable, smdrome de Tourette, smdrome de Lesch-Nyhan smdrome de Brugado, smdrome de Liddle, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple y dolor asociado con la esclerosis multiple (EM), esclerosis lateral amiotrofica (ELA), esclerosis diseminada, neuropatfa diabetica, neuropatfa periferica, smdrome de Charcot-Marie-Tooth, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, condrocalcinosis, distoma paroxfstica, smdromes de miastenia, miotoma, distrofia miotonica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrosis qmstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, discapacidad mental, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedades relacionadas con toxinas que afectan a canales de sodio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal, cancer, epilepsia, convulsiones tonicas parciales y generalizadas, convulsiones febriles, crisis de ausencia (petit mal), convulsiones mioclonicas, convulsiones atonicas, convulsiones clonicas, Lennox Gastaut, smdrome de West (espasmos infantiles), smdrome del seno enfermo (Haufe V, Chamberland C, Dumaine R, J. Mol Cell Cardiol 42 (3): 469-477 (2007)), convulsiones multirresistentes, profilaxis de convulsiones (antiepileptogenico), smdrome de la fiebre mediterranea familiar, gota, smdrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en afecciones isquemicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular y como anestesico general o local.
Como se usa en la presente memoria, el termino “dolor” se refiere a todas las categonas de dolor, independientemente de su naturaleza u origen, y se entiende que incluye, pero no se limita a dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor idiopatico, dolor neuralgico, dolor orofacial, dolor por quemadura, dolor oseo cronico, dolor lumbar, dolor de cuello, dolor abdominal, smdrome de boca ardiente, dolor somatico, dolor visceral (incluyendo abdominal), dolor miofacial, dolor dental, dolor por cancer, dolor por quimioterapia, smdrome de dolor miofascial, smdrome de dolor regional complejo (SDRC), dolor de la articulacion temporomandibular, dolor por traumatismo, trastorno de dolor extremo paroxfstico, dolor quirurgico, dolor posquirurgico, dolor del parto, dolor del alumbramiento, distrofia simpatica refleja, avulsion del plexo braquial, vejiga neurogenica, dolor agudo, dolor musculoesqueletico, dolor posoperatorio, dolor cronico, dolor persistente, dolor mediado perifericamente, dolor mediado centralmente, cefalea cronica, cefalea tensional, cefalea en racimos, migrana, migrana hemiplejica familiar,
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afecciones asociadas con dolor cefalico, cefalea sinusal, cefalea tensional, dolor de miembro fantasma, lesion del nervio periferico, dolor despues de accidente cerebrovascular, lesiones talamicas, radiculopatfa, dolor por VIH, dolor postherpetico, dolor de pecho no cardiaco, smdrome del intestino irritable y dolor asociado con trastornos intestinales y dispepsia, y combinaciones de los mismos.
La presente invencion tambien se refiere a compuestos, composiciones farmaceuticas y a los compuestos y composiciones farmaceuticas para usar en el tratamiento o prevencion de enfermedades o afecciones tales como hiperplasia prostatica benigna (HPB), hipercolesterolemia, cancer y prurito (picor).
La hiperplasia prostatica benigna (HPB), conocida tambien como hipertrofia prostatica benigna, es una de las enfermedades mas comunes que afecta a los hombres en la vejez. La HPB es una afeccion progresiva que se caracteriza por agrandamiento nodular del tejido prostatico que produce la obstruccion de la uretra. Las consecuencias de la HPB pueden incluir la hipertrofia del musculo liso de la vejiga, una vejiga descompensada, retencion urinaria aguda y mayor incidencia de infeccion del tracto urinario.
La HPB tiene un impacto alto en la salud publica y es una de las razonas mas comunes de intervencion quirurgica entre los hombres mayores. Se han hecho intentos de aclarar la etiologfa y patogenesis y, para este fin, se han desarrollado modelos experimentales. Los modelos animales espontaneos estan limitados a chimpances y al perro. La HPB en el hombre y el perro comparte muchas caractensticas comunes. En ambas especies, el desarrollo de la HPB se produce espontaneamente con la edad avanzada y se puede prevenir por la castracion temprana/prepubertal. Es muy deseable una alternativa medica a la cirugfa para tratar la HPB y las consecuencias.
La hiperplasia epitelial prostatica tanto en el hombre como en el perro es sensible a androgenos, experimentando involucion con la privacion de androgenos y volviendo la hiperplasia epitelial cuando se reponen los androgenos. Las celulas que se originan en la glandula prostatica han mostrado que expresan niveles altos de canales de sodio regulados por voltaje. Los estudios con inmunotincion demostraban claramente evidencia de canales de sodio regulados por voltaje en tejidos prostaticos (Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005; 8(3):266-73). La inhibicion de la funcion del canal de sodio regulado por voltaje con tetrodotoxina, un bloqueante selectivo, inhibe la migracion de celulas derivadas de los canceres de prostata y mama (Brackenbury, W.J. y Djamgoz, M.B.A., J. Physiol. (Lond) (2006) 573: 343-56; Chioni, A-M. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2009) 41: 1216-1227).
La hipercolesterolemia, es decir, el colesterol elevado en la sangre, es un factor de riesgo establecido en el desarrollo, p. ej., de aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, hiperinsulinemia, hipertension, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares (ECV), isquemia miocardica y ataque cardiaco. Por lo tanto, se sabe que disminuir los niveles del colesterol total en el suero en individuos con niveles altos de colesterol, reduce el riesgo de estas enfermedades. La disminucion del colesterol de lipoprotema de baja densidad, en particular, es una etapa esencial en la prevencion de ECV. Aunque hay una variedad de terapias para la hipercolesterolemia, hay una necesidad continua y busqueda continua en este campo de la tecnica de terapias alternativas.
La invencion proporciona compuestos que son utiles como agentes antihipercolesterolemicos y sus afecciones asociadas. Los presentes compuestos pueden actuar en una variedad de formas. Aunque sin querer estar ligados por ningun mecanismo de accion particular, los compuestos pueden ser inhibidores directos o indirectos de la enzima acil-CoA:colesterol acil transferasa (ACAT) que produce la inhibicion de la esterificacion y el transporte del colesterol a traves de la pared intestinal. Otra posibilidad puede ser que los compuestos de la invencion pueden ser inhibidores directos o indirectos de la biosmtesis de colesterol en el higado. Es posible que algunos compuestos de la invencion puedan actuar tanto como inhibidores directos o como indirectos de ACAT y la biosmtesis de colesterol.
El prurito, comunmente conocido como picor, es una afeccion dermatologica comun. Existen dos grandes categonas de picor basadas en la etiologfa: picor inflamatorio de la piel y picor neuropatico Binder et al., Nature Clinical Practice, 4:329-337, 2008). En el primer caso, los mediadores inflamatorios activan los pruriceptores cutaneos, un subconjunto de fibras nerviosas aferentes dermicas, fibras C no mielinizadas principalmente. Los tratamientos para este tipo de picor consisten en el bloqueo de receptores de los agentes inflamatorios (tales como antihistaminas) o el bloqueo de la actividad electrica resultante. Los canales de sodio regulados por voltaje tienen una funcion principal en la transmision de la actividad electrica en neuronas y la modulacion de los canales de sodio regulados por voltaje es un medio bien establecido de modular esta senalizacion. Aunque las causas del prurito neuropatico son complejas y se entienden peor, hay pruebas bien establecidas de la sensibilizacion central e hipersensibilidad de entrada a partir de las fibras C neurosensoriales en la dermis. Como para el picor inflamatorio, es probable que los canales de sodio sean esenciales para la propagacion de senales electricas de la piel al SNC. La transmision de impulsos de picor produce la sensacion desagradable que provoca el deseo o reflejo de rascarse.
Tanto el picor inflamatorio como el neuropatico se pueden bloquear mediante bloqueantes de canales de sodio regulados por voltaje conocidos, mas habitualmente lidocama (Villamil et al., American Journal of Medicine 118:1160-1163, 2005; Inan et al., Euorpean Journal of Pharmacology 616: 141-146, 2009; Fishman et al., American Journal of Medicine 102: 584-585, 1997; Ross et al., Neuron 65: 886-898, 2010). Las dosis de lidocama necesarias para aliviar el picor son comparables a las eficaces en el tratamiento del dolor. Ambos circuitos sensoriales comparten mediadores comunes y rutas neuronales relacionadas (Ikoma et al., Nature Reviews Neuroscience,
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7:535-547, 2006). Sin embargo, otros tratamientos para el dolor son ineficaces contra el picor y pueden exacerbar el prurito mas que aliviarlo. Por ejemplo, los opiaceos, en particular, son eficaces aliviando el dolor, aunque pueden generar prurito grave. Por lo tanto, el bloqueo de canales de sodio regulados por voltaje es una terapia particularmente prometedora tanto para el dolor como para el picor.
Los compuestos de la presente invencion han mostrado tener efectos analgesicos en una serie de modelos animales con dosis orales en el intervalo de 1 mg/kg a 100 mg/kg. Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles para tratar el prurito.
Los tipos de picor o irritacion de la piel incluyen, pero no se limitan a:
a) prurito psoriasico, picor debido a hemodialisis, prurito acuagenico, y picor producido por trastornos de la piel (p. ej., dermatitis de contacto), trastornos sistemicos, neuropatfa, factores psicogenicos o una mezcla de los mismos;
b) picor causado por reacciones alergicas, picaduras de insectos, hipersensibilidad (p. ej., piel seca, acne, eczema, psoriasis), afecciones inflamatorias o lesion;
c) picor asociado con vestibulitis vulvar;
d) irritacion de la piel o efecto inflamatorio por la administracion de otro producto terapeutico tal como, por ejemplo, antibioticos, antivmcos y antihistaminas; y
e) picor debido a la activacion de receptores acoplados a protema G PAR-2.
El enantiomero (S) de la invencion modula, preferiblemente inhibe, el flujo ionico a traves de un canal de sodio regulado por voltaje. Preferiblemente, el enantiomero (S) de la invencion es un modificador de los canales de sodio regulados por voltaje que depende de la frecuencia o estado, que tiene una baja afinidad por el estado de reposo/cerrado y una alta afinidad por el estado inactivado. Sin querer estar ligados por ningun mecanismo de accion particular, es probable que el enantiomero (S) de la invencion interaccione con sitios que se solapan situados en la cavidad interior del poro conductor de sodio del canal similar al descrito para otros bloqueantes de canales de sodio dependientes del estado (Cestele, S., et al., citado antes). El enantiomero (S) de la invencion tambien es probable que interacciones con sitios fuera de la cavidad interior y tiene efectos alostericos en la conduccion de iones sodio a traves del poro del canal.
En una realizacion preferida de la invencion, el enantiomero (S) de la invencion modula, preferiblemente inhibe la actividad de Na^1.7. En otra realizacion preferida de la invencion, el enantiomero (S) de la invencion modula selectivamente, preferiblemente inhibe, la actividad de Na/1.7 comparado con la modulacion o inhibicion de otros canales de sodio regulados por voltaje (es decir, de Na^1.1 a Na^1.6 y de Na^1.8 a Na/1.9). Debido a que la mayona de otros canales de sodio estan implicados en importantes procesos fisiologicos, tales como la contraccion y ritmicidad del corazon (Na^1.5), contraccion del musculo esqueletico (Na^1.4) y actividad de conduccion electrica en el SNC y neuronas motoras (Nay1.1, Na^1.2 y Nav1.6), es deseable que el enantiomero (S) de la invencion evite la modulacion significativa de estos otros canales de sodio.
Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente responsable del beneficio terapeutico general proporcionado por el enantiomero (S) de la invencion.
Tfpicamente, un agente terapeutico satisfactorio de la invencion cumplira algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debena ser de o superior a 20%. La eficacia en modelo animal este es menor que aproximadamente 0,1 |jg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y la dosis humana objetivo este entre 0,1 |jg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, aunque pueden ser aceptables dosis fuera de este intervalo (“mg/kg” significa miligramos de compuestos por kilogramo de masa corporal del sujeto al que se administra). El mdice terapeutico (o relacion de dosis toxica a dosis terapeutica) debe ser mayor que 100. La potencia (expresada por el valor de CI50) debe ser menor que 10 jM, preferiblemente inferior a 1 jM y lo mas preferiblemente inferior a 50 nM. La CI50 (“concentracion inhibidora - 50%”) es una medida de la cantidad del enantiomero (S) de la invencion necesaria para lograr 50% de inhibicion del flujo ionico a traves de un canal de sodio, a lo largo de un periodo de tiempo espedfico, en un ensayo de la invencion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a la inhibicion de la actividad de Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 o Nav1.9 en una muestra biologica o un mairnfero, preferiblemente un ser humano, cuyo metodo comprende administrar al mamffero, o poner en contacto la muestra biologica con el enantiomero (S) de la invencion o una composicion que comprende el enantiomero (S) de la invencion. La expresion “muestra biologica”, como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitacion, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamffero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lagrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Ademas de los usos anteriores del enantiomero (S) de la invencion, el compuesto tambien puede ser util en la modulacion, preferiblemente inhibicion, de la actividad de canales de sodio regulados por voltaje en una muestra biologica para una variedad de propositos que conoce el experto en la tecnica. Los ejemplos de dichos propositos
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incluyen, pero no se limitan al estudio de los canales de iones sodio regulados por voltaje en fenomenos biologicos y patologicos; y la evaluacion comparativa de moduladores de canales de iones sodio regulados por voltaje nuevos u otros.
El enantiomero (S) de la invencion tambien se puede usar para tratar mairnferos no humanos (es decir, metodos de tratamiento veterinarios) para enfermedades o afecciones que mejoran o se alivian por la modulacion, preferiblemente la inhibicion de canales de sodio regulados por voltaje, en particular, para el tratamiento de la inflamacion y el dolor. Se entiende que dicho tratamiento es de particular interes para mamfferos de comparna, tales como perros y gatos.
Composiciones farmaceuticas de la invencion y administracion
La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen el enantiomero (S) de la invencion. En una realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende el enantiomero (S) de la invencion en un vehnculo farmaceuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para modular, preferiblemente inhibir, el flujo ionico a traves de un canal de sodio regulado por voltaje para tratar enfermedades, tales como el dolor, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mam^era, lo mas preferiblemente un paciente humano.
La administracion del enantiomero (S) de la invencion, en forma pura o en una composicion farmaceutica adecuada, se puede llevar a cabo por cualquiera de los modos de administracion de agentes aceptados para atender a utilidades similares. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar combinando un compuesto de la invencion con un vehnculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable, y se puede formular en preparaciones en formas solida, semisolida, lfquida o gaseosa, tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vfas de administracion tfpicas de dichas composiciones farmaceuticas incluyen, sin limitacion, la oral, topica, transdermica, inhalacion, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El termino parenteral, como se usa en la presente memoria incluye inyecciones subcutaneas, inyeccion intravenosa, intramuscular, intraesternal o tecnicas de infusion. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan de modo que los principios activos contenidos en las mismas esten biodisponibles despues de la administracion de la composicion a un paciente. Las composiciones que se administraran a un sujeto o paciente, preferiblemente un mamffero, mas preferiblemente un ser humano, tienen forma de una o mas unidades de dosificacion, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificacion individual, y un envase de un compuesto de la invencion en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificacion. Los metodos existentes para preparar dichas formas farmaceuticas son conocidos, o seran evidentes para los expertos en la tecnica; vease, por ejemplo, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edicion (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). La composicion que se va a administrar, en cualquier caso contendra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para el tratamiento de una enfermedad o afeccion de interes de acuerdo con las ensenanzas de esta invencion.
Las composiciones farmaceuticas utiles en la presente memoria tambien contienen un vehnculo farmaceuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuados, que incluye cualquier agente farmaceutico que no induce el mismo la produccion de anticuerpos daninos para el individuo que recibe la composicion, y que se pueden administrar sin excesiva toxicidad. Los vehnculos farmaceuticamente aceptables incluyen lfquidos, tales como agua, solucion salina, glicerol y etanol. Se presenta una discusion a fondo de los vehnculos, diluyentes y otros excipientes farmaceuticamente aceptables en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J., edicion actual).
Una composicion farmaceutica de la invencion puede estar en forma de un solido o lfquido. En un aspecto, el o los vehnculos estan en partfculas, de modo que las composiciones son, por ejemplo, en forma de comprimido o polvo. El o los vehnculos pueden ser lfquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, lfquido inyectable o un aerosol, que es util, por ejemplo, en la administracion por inhalacion.
Cuando se dirige a la administracion oral, la composicion farmaceutica preferiblemente esta en forma de solido o lfquido, donde las formas de semisolido, semilfquido, suspension y gel estan incluidas dentro de las formas consideradas en la presente memoria como solidas o lfquidas.
Como una composicion solida para la administracion oral, la composicion farmaceutica se puede formular en un polvo, granulo, comprimido por compresion, pfldora, capsula, goma de mascar, oblea o forma similar. Dicha composicion solida tfpicamente contendra uno o mas diluyentes inertes o vehnculos comestibles. Ademas, pueden estar presentes uno o mas de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidon, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como acido algmico, alginato sodico, Primogel, almidon de mafz y similares; lubricantes tales como estearato magnesico o Sterotex; deslizantes tales como dioxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composicion farmaceutica esta en forma de una capsula, por ejemplo, una capsula de gelatina, puede contener, ademas de los materiales del tipo anterior, un vehnculo lfquido tal como polietilenglicol o aceite.
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La composicion farmaceutica puede estar en forma de un Ifquido, por ejemplo un elixir, jarabe, solucion, emulsion o suspension. El lfquido puede ser para administracion oral o para el suministro por inyeccion, como dos ejemplos. Cuando estan destinadas a la administracion oral, las composiciones preferidas contienen, ademas del enantiomero (S) de la invencion, uno mas de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y potenciadores de sabor. En una composicion destinada a ser administrada por inyeccion, se pueden incluir uno o mas de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspension, tampon, estabilizante y agente isotonico.
Las composiciones farmaceuticas lfquidas de la invencion, sean soluciones, suspensiones u otras formas similares, pueden incluir uno o mas de los siguientes adyuvantes: diluyentes esteriles tales como agua para inyeccion, solucion salina, preferiblemente solucion salina fisiologica, solucion de Ringer, cloruro sodico isotonico, aceites fijos tales como mono o digliceridos que pueden servir como disolvente o medio de suspension, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bendlico o metilparaben; antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfito sodico; agentes quelantes tales como acido etilendiaminotetraacetico; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro sodico o dextrosa. La preparacion parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis multiple hechos de vidrio o plastico. La solucion salina fisiologica es un adyuvante preferido. Una composicion farmaceutica inyectable es preferiblemente esteril.
Una composicion farmaceutica lfquida de la invencion dirigida para la administracion parenteral u oral debena contener una cantidad del enantiomero (S) de la invencion de modo que se obtuviera una dosis adecuada. Tfpicamente, esta cantidad es al menos 0,01% del enantiomero (S) de la invencion en la composicion. Cuando esta dirigida a la administracion oral, esta cantidad puede variar para estar entre 0,1 y 70% del peso de la composicion. Las composiciones farmaceuticas orales preferidas contienen entre aproximadamente 4% y aproximadamente 50% del enantiomero (S) de la invencion. Las composiciones y preparaciones farmaceuticas preferidas segun la presente invencion se preparan de modo que una dosis unitaria parenteral contiene entre 0,01 y 10% en peso del enantiomero (S) de la invencion antes de dilucion.
La composicion farmaceutica de la invencion puede estar dirigida a la administracion topica, en cuyo caso el vetuculo puede comprender adecuadamente una base de solucion, emulsion, pomada o gel. La base, puede comprender, por ejemplo, uno o mas de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizantes. Pueden estar presentes agentes espesantes en una composicion farmaceutica para la administracion topica. Si esta dirigida a la administracion transdermica, la composicion puede incluir un parche transdermico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones topicas pueden contener una concentracion del enantiomero (S) de la invencion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente10% en p/v (peso por unidad de volumen).
Para aplicaciones topicas, se prefiere administrar una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica segun la invencion al area objetivo, p. ej., superficies de la piel, membranas mucosos y similares, que estan adyacentes a neuronas perifericas que se van a tratar. Esta cantidad en general estara en el intervalo de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1 g del enantiomero (S) de la invencion por aplicacion, dependiendo de la zona que se va a tratar, sea el uso de diagnostico, profilactico o terapeutico, la gravedad de los smtomas y la naturaleza del vetuculo topico usado. Una preparacion topica preferida es una pomada, en donde aproximadamente se usa de 0,001 a aproximadamente 50 mg de principio activo por cc de base de pomada. La composicion farmaceutica se puede formular como composiciones transdermicas o dispositivos de suministro transdermico (“parches”). Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, un deposito de compuesto activo de soporte, una membrana de control, revestimiento y adhesivo de contacto. Dichos parches transdermicos se pueden usar para proporcionar suministro pulsatil o a peticion, de los compuestos de la presente invencion como se desee.
La composicion farmaceutica de la invencion puede estar dirigida para la administracion rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundira en el recto y suministrara el farmaco. La composicion para administracion rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitacion lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
Una formulacion tfpica para administracion intramuscular o intratecal consistira en una suspension o solucion de principio activo en un aceite o solucion del principio activo en un aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete o aceite de sesamo. Una formulacion tfpica para la administracion intravenosa o intratecal consistira en solucion acuosa isotonica esteril que contiene, por ejemplo, el principio activo y dextrosa o cloruro sodico o una mezcla de dextrosa y cloruro sodico.
Las composiciones de la invencion se pueden formular para asf proporcionar la liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo, es decir, el enantiomero (S) de la invencion, despues de administracion al paciente, usando procedimientos conocidos en la tecnica. Los sistemas de suministro de farmacos de liberacion controlada incluyen sistemas de bomba osmotica y sistemas por disolucion que contienen depositos recubiertos de polfmero o formulaciones en matriz polimerica-farmaco. Los ejemplos de sistemas de liberacion controlada se dan en las patentes de EE.UU. n° 3.845.770 y 4.326.525 y en P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).
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Las composiciones de la invencion tambien se pueden suministrar a traves de sistemas de suministro de farmacos intranasales para terapias medicas locales, sistemicas y de la nariz al cerebro. La tecnologfa de dispersion de partfculas controlada (Controlled Particle Dispersion, CPDTM), frascos de pulverizacion nasal tradicionales, inhaladores y nebulizadores son bien conocidos para los expertos en la materia para proporcionar suministro local y sistemica eficaz de farmacos dirigiendose a la region olfatoria y senos paranasales.
La invencion tambien se refiere a un sistema de suministro de farmaco de cubierta o nucleo intravaginal adecuado para la administracion a una mujer o animal hembra. El dispositivo puede estar compuesto del principio farmaceutico activo en una matriz de polfmero, rodeada de una cubierta, y capaz de liberar el enantiomero (S) de la invencion con patron de orden sustancialmente cero, diariamente, similar a los dispositivos usados para aplicar testosterona como se describe en la solicitud de patente publicada PCT n° WO 98/50016.
Los metodos actuales para el suministro ocular incluyen la administracion topica (colirios), inyecciones subconjuntivales, inyecciones perioculares, inyecciones intravttreas, implantes quirurgicos y iontoforesis (usa una pequena corriente electrica para transportar farmacos ionizados a y a traves de tejidos del cuerpo). Los expertos en la tecnica combinanan los excipientes mas adecuados con el enantiomero (S) de la invencion para la administracion intraocular segura y eficaz.
La via de administracion mas adecuada dependera de la naturaleza y gravedad de la afeccion que se esta tratando. Los expertos en la tecnica estan familiarizados tambien con la determinacion de los metodos de administracion (p. ej., oral, intravenosa, inhalacion, subcutanea, rectal, etc.), formas farmaceuticas, excipientes farmaceuticos adecuados y otros temas relevantes para el suministro del enantiomero (S) de la invencion a un sujeto que lo necesite.
La composicion farmaceutica de la invencion puede incluir diferentes materiales que modifican la forma ffsica de una dosis unitaria solida o lfquida. Por ejemplo, la composicion puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los principios activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento tfpicamente son inertes y se puede seleccionar, por ejemplo, de azucar, laca y otros agente de recubrimiento entericos. Alternativamente, los principios activos se pueden encerrar en una capsula de gelatina.
La composicion farmaceutica de la invencion en forma solida o lfquida puede incluir un agente que se une al enantiomero (S) de la invencion y de esta forma ayuda al suministro del compuesto. Los agentes adecuados que actuan con esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una protema o un liposoma.
La composicion farmaceutica de la invencion puede consistir en dosis unitaria que se puede administrar como un aerosol. El termino aerosol se usa para indicar una variedad de sistemas que van desde los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. El suministro puede ser por un gas licuado o comprimido o por un sistema de bomba adecuado que dispensa los principios activos. Los aerosoles del enantiomero (S) de la invencion se pueden suministrar en sistemas monofasicos, bifasicos o trifasicos con el fin de suministrar el o los principios activos. El suministro del aerosol incluye los envases, accionadores, valvulas, subenvases necesarios, y similares, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la tecnica puede determinar los aerosoles preferidos sin excesiva experimentacion.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden preparar por una metodologfa bien conocida en la tecnica farmaceutica. Por ejemplo, una composicion farmaceutica dirigida a ser administrada por inyeccion, se puede preparar combinando el enantiomero (S) de la invencion con agua destilada esteril para asf formar una solucion. Se puede anadir un tensioactivo para facilitar la formacion de una solucion o suspension homogenea. Los tensioactivos son compuestos que interaccionan de forma no covalente con el enantiomero (S) de la invencion para asf facilitar la disolucion o suspension homogenea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
El enantiomero (S) de la invencion es para administrar en una cantidad terapeuticamente eficaz, que variara dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico usado; la estabilidad metabolica y la duracion de la accion del enantiomero (S) de la invencion; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administracion; la tasa de excrecion; la combinacion de farmacos; la gravedad del trastorno o afeccion particular; y el sujeto sometido a terapia. En general, una dosis diaria terapeuticamente eficaz del enantiomero (S) de la invencion (para un marnffero de 70 kg) es de aproximadamente 0,001 mg/Kg (es decir, 0,07 mg) a aproximadamente 100 mg/Kg (es decir, 7,0 g); preferiblemente, una dosis terapeuticamente eficaz (para un marnffero de 70 Kg) es de aproximadamente 0,01 mg/Kg (es decir, 0,70 mg) a aproximadamente 50 mg/Kg (es decir, 3,5 g); y mas preferiblemente, una dosis terapeuticamente eficaz (para un mairnfero de 70 Kg) es de aproximadamente 1 mg/Kg (es decir, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/Kg (es decir, 1,75 g).
Los intervalos de dosis eficaces proporcionados en la presente memoria no estan dirigidos a ser limitantes y representan intervalos de dosis preferidos. Sin embargo, las dosis mas preferidas se disenaran para el sujeto individual, como entiende y puede determinar un experto en las tecnicas relevantes. (Vease, p. ej., Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16a edicion, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edicion, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001);
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Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3a edicion, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical-Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).
La dosis total requerida para cada tratamiento se puede administrar mediante dosis multiples o una dosis individual a lo largo del dfa, si se desea. En general, el tratamiento se inicia con dosis mas pequenas, que son menores que la dosis optima del compuesto. Despues, la dosis se aumenta en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo en las circunstancias dadas. El compuesto o composicion farmaceutica de diagnostico se puede administrar solo o junto con otros compuestos de diagnostico y/o farmaceuticos para la patologfa, o dirigidos a otros smtomas de la patologfa. Las cantidades eficaces del enantiomero (S) de la invencion o composicion de la invencion son de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal, administrado en intervalos de 4-72 horas, a lo largo de un periodo de 2 horas a 1 ano, y/o cualquier intervalo o valor de los mismos, tal como 0,00010,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0, 1,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 y 50-100 mg/Kg, en intervalos de 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 24-36, 36-48, 48-72 horas, durante un periodo de 1-14, 14-28, o 30-44 dfas, o 1-24 semanas, o cualquier intervalo o valor de los mismos.
Los receptores de la administracion del enantiomero (S) de la invencion y/o composiciones de la invencion pueden ser cualquier animal, tal como mairnferos. Entre los mairnferos, los receptores preferidos son mairnferos del orden primates (incluyendo seres humanos, simios y monos), artiodactilos (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), roedores (incluyendo ratones, ratas, conejos y hamsteres), y carmvoros (incluyendo gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores mas preferidos son seres humanos.
Terapia de combinacion
El enantiomero (S) de la invencion se puede combinar de forma util con uno o mas agentes terapeuticos distintos o como cualquier combinacion de los mismos, en el tratamiento de enfermedades o afecciones en mairnferos, preferiblemente seres humanos, que mejoran o tienen alivio por la modulacion, preferiblemente inhibicion de canales de sodio regulados por voltaje. Por ejemplo, el enantiomero (S) de la invencion se puede administrar de forma simultanea, secuencial o separada en combinacion con otros agentes terapeuticos, incluyendo, pero no limitado a:
- analgesicos opiaceos, p. ej., morfina, heroma, cocama, oximorfina, levorfanol, levalorfano, oxicodona, codema, dihidrocodema, propoxifeno, nalmefeno, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina;
- analgesicos no opiaceos, p. ej. acetaminofeno, salicilatos (p. ej. aspirina);
- farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), p. ej. ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, celecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olcamarazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfacamarazina, sulindaco, tolmetina y zomepirac;
- anticonvulsivos, p. ej. carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina y pregabalina;
- antidepresivos tales como antidepresivos tridclicos, p. ej. amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina y nortriptilina;
- inhibidores selectivos de la COX-2, p. ej. celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib y lumiracoxib;
- alfa-adrenergicos, p. ej. doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo y 4-amino- 6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
- sedantes barbituricos, p. ej. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal y tiopental;
- antagonista de taquiquinina (NK), en particular un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, p. ej. (aR, 9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)bencil)]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13- diona (TAK-637), 5-[[2r,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometilfenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro- 3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2- fenilpiperidina (2S,3S);
- analgesicos derivados de alquitran de hulla, en particular paracetamol;
- inhibidores de la recaptacion de serotonina, p. ej. paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de la fluoxetina), metabolito desmetilsertralina, '3-fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram
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desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona y fluoxetina;
- inhibidores de la recaptacion de noradrenalina (norepinefrina), p. ej. maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabolito del buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®)), en especial un inhibidor selectivo de la recaptacion de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina y venlafaxina, duloxetina, neurolepticos, sedantes/ansioltticos;
- inhibidores dobles de la recaptacion de serotonina-noradrenalina, tales como venlafaxina, metabolito de la venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de la clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;
- inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como donepezilo;
- antagonistas de 5-HT3 tales como ondansetron;
- antagonistas o agonistas del receptor metabotropico de glutamato (mGluR) o potenciadores alostericos del glutamato en el mGluR;
- anestesicos locales tales como mexiletino y lidocama;
- corticosteroide tal como dexametasona;
- antiarntmicos, p. ej. mexiletino y fenitoma;
- antagonistas muscarmicos, p. ej., tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio T, darifenacina, solifenacina, temiverina y ipratropio;
- agonistas muscarmicos o potenciadores alostericos de acetilcolina en los receptores muscarmicos
- canabinoides o potenciadores alostericos de endorfinas en receptores muscarmicos;
- agonistas de receptor vainilloide (p. ej. resinferatoxina) o antagonistas (p. ej. capsazepina);
- sedantes, p. ej. glutetimida, meprobamato, metacualona y dicloralfenazona;
- ansiolfticos tales como benzodiazepinas,
- antidepresivos tales como mirtazapina,
- agentes topicos (p. ej. lidocama, capsacina y resiniferotoxina);
- relajantes musculares tales como benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol y orfrenadina;
- antihistaminas o antagonistas de H1;
- antagonistas de receptores de NMDA;
- agonistas/antagonistas de receptores de 5-HT;
- inhibidores de PDEV;
- Tramadol®;
- analgesicos colinergicos (nicotmicos);
- ligandos alfa-2-delta;
- antagonistas de subtipo de prostaglandina E2;
- antagonistas de leucotrienos B4;
- inhibidores de 5-lipooxigenasa; y
- antagonistas de 5-HT3.
Las enfermedades y afecciones que se pueden tratar y/o prevenir usando dichas combinaciones incluyen dolor, enfermedades neuropaticas agudas, cronicas, mediadas por el sistema central y periferico, asf como otras enfermedades con dolor asociado y otros trastornos nerviosos centrales tales como epilepsia, ansiedad, depresion y enfermedades bipolares; o trastornos cardiovasculares tales como arritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion atrial;
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trastornos neuromusculares tales como smdrome de las piernas inquietas y paralisis muscular o tetanos (Hamann M, Meisler MH, Richter, A Exp. Neurol. 184(2):830-838 (2003)); neuroproteccion contra accidente cerebrovascular, traumatismo neuronal y esclerosis multiple; y canalopaffas tales como eritromelalgia y smdrome de dolor rectal familiar.
Como se usa en la presente memoria “combinacion” se refiere a cualquier mezcla o permutacion del enantiomero (S) de la invencion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Salvo que el contexto indique claramente otra cosa, “combinacion” puede incluir el suministro simultaneo o secuencial del enantiomero (S) de la invencion con uno o mas agentes terapeuticos. Salvo que el contexto indique claramente otra cosa, “combinacion” puede incluir formas farmaceuticas del enantiomero (S) de la invencion con otro agente terapeutico. Salvo que el contexto indique claramente otra cosa, “combinacion” puede incluir vfas de administracion del enantiomero (S) de la invencion con otro agente terapeutico. Salvo que el contexto indique claramente otra cosa, “combinacion” puede incluir formulaciones del enantiomero (S) de la invencion con otro agente terapeutico. Las formas farmaceuticas, vfas de administracion y composiciones farmaceuticas incluyen las descritas en la presente memoria.
Una terapia de combinacion de la invencion incluye la aplicacion topica del enantiomero (S) de la invencion con un agente oral. La aplicacion topica del enantiomero (S) de la invencion tiene exposicion sistemica muy baja y tiene actividad que es aditiva con una serie de analgesicos orales. Otra posible terapia de combinacion incluye una dosis oral del enantiomero (S) de la invencion con otro agente oral. Una terapia de combinacion adicional de la invencion incluye la aplicacion topica del enantiomero (S) de la invencion con un agente topico.
El enantiomero (S) de la invencion se puede incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo medico implantable, tales como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, endoprotesis vasculares y cateteres. Por consiguiente, la presente invencion, en otro aspecto, incluye una composicion para el recubrimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invencion como se ha descrito antes y un vehmulo adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En otros aspectos mas, la presente invencion incluye un dispositivo implantable recubierto con una composicion que comprende el enantiomero (S) de la invencion y un vehmulo adecuado para el recubrimiento del dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparacion general de dispositivos implantables recubiertos se describe en las patentes de EE.UU. n° 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121.
Kits de piezas
La presente invencion tambien proporciona kits que contienen una composicion farmaceutica de la invencion. El kit tambien incluye instrucciones para usar la composicion farmaceutica para modular la actividad de canales ionicos, para el tratamiento del dolor, asf como otras utilidades descritas en la presente memoria. Preferiblemente, un envase comercial contendra una o mas dosis unitarias de la composicion farmaceutica. Por ejemplo, dicha dosis unitaria puede ser una cantidad suficiente para preparar una inyeccion intravenosa. Sera evidente para los expertos en la tecnica que aquellas composiciones que son sensibles a la luz y/o aire pueden requerir envasado y/o formulacion especiales. Por ejemplo, se puede usar envasado que es opaco a la luz, y/o sellado del contacto con el aire ambiente, y/o formulado con recubrimientos o excipientes adecuados.
Preparacion del enantiomero (S) de la invencion
El enantiomero (S) de la invencion y el correspondiente enantiomero (R) se preparan por resolucion del compuesto de formula (I), como se ha expuesto antes en el resumen de la invencion, usando metodos de cromatograffa ffquida de alta presion quiral o por metodos de cromatograffa de lecho movil simulado, como se describe a continuacion en el siguiente esquema de reaccion, en donde “HPLC quiral” se refiere a la cromatograffa ffquida de alta presion quiral y “SMB” se refiere a la cromatograffa de lecho movil simulado:
Esquema de reaccion
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El compuesto de formula (I) se puede preparar por los metodos descritos en la solicitud de patente publicada PCT n° WO 2006/110917, por metodos descritos en la presente memoria, o por metodos conocidos para el experto en la tecnica.
Un experto en la tecnica reconocera las variaciones en el esquema de reaccion anterior que son adecuadas para la
resolucion de los enantiomeros individuales.
Alternativamente, el enantiomero (S) de formula (I-S) y el enantiomero (R) de formula (I-R) se pueden sintetizar a partir de materiales de partida que son conocidos o se preparan facilmente usando procedimientos analogos a los que son conocidos.
5 Preferiblemente, el enantiomero (S) de la invencion obtenido por los metodos de resolucion descritos en la presente memoria, carece sustancialmente del enantiomero (R) o contiene solo trazas del enantiomero (R).
Los siguientes ejemplos sinteticos sirven para ilustrar los metodos de resolucion descritos por los esquemas de reaccion anteriores.
Ejemplo sintetico 1
10 Smtesis de 1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona (compuesto
de formula (I))
imagen6
A una suspension de espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona (1,0 g, 3,6 mmol), que se puede preparar segun los metodos descritos en la solicitud de patente publicada PCT n° WO 2006/110917, y carbonato de 15 cesio (3,52 g, 11 mmol) en acetona (50 ml) se anadio 2-bromometil-5-trifluorometilfurano (1,13 g, 3,9 mmol) en una porcion y la mezcla de reaccion se agito a 55-60°C durante 16 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1/9 - 1/1) para dar la 1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7;3’-indol]-2’(1’H)-ona, es decir, el compuesto de formula (I), (1,17 g, 76%) en forma de un solido 20 blanco: p.f. 139-141°C; RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8 7,32-6,97 (m, 5H), 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,90-5,88 (m, 2H), 5,05, 4,86 (ABq, Jab = 16,1 Hz, 2H), 4,91 (d, J = 9,0 Hz; 1 H), 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3) 8 176,9, 155,7, 153,5, 148,8, 142,2, 141,9, 140,8, 140,2, 139,7, 139,1, 132,1, 129,2, 124,7, 124,1, 123,7, 121,1, 120,1, 117,6, 114,5, 114,4, 110:3, 109,7, 103,0, 101,9, 93,8, 80,0, 57,8, 36,9; MS (ES+) m/z 430,2 (M + 1), 452,2 (M + 23); Calculado para C22H14F3NO6: C, 61,54%; H, 3,29%; N, 3,26%; Encontrado: C, 25 61,51%; H, 3,29%; N, 3,26%.
Ejemplo sintetico 2
Resolucion del compuesto de formula (I) por HPLC quiral
El compuesto de formula (I) se resolvio en el enantiomero (S) de la invencion y el correspondiente enantiomero (R) por HPLC quiral en las siguientes condiciones:
30 Columna: Chiralcel ® OJ-RH; 20 mm D.I. x 250 mm, 5 pm; Lote: OJRH CJ-EH001 (Daicel Chemical Industries, Ltd) Eluyente: acetonitrilo/agua (60/40, v/v, isocratico)
Caudal: 10 ml/min Tiempo de ejecucion: 60 min
Carga: 100 mg del compuesto de formula (I) en 1 ml de acetonitrilo 35 Temperatura: Ambiente
En las condiciones de HPLC quiral anteriores, el enantiomero (R) del compuesto de formula (I), es decir, la (R)-1’- {[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona, se aislo como la primera fraccion como un solido blanco; ee (exceso enantiomerico) >99% (OJ-RH analftico, acetonitrilo en agua al 55%); p.f. 103-105.°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 7,32-6,99 (m, 5H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H); 6,05 (s, 1H), 40 5,89 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,13, 5,02 (ABq, Jab = 16,4 Hz, 2H), 4,82, 4,72 (ABq, Jab = 9,4 Hz, 2H); RMN 13C (75 MHz,
CDCla) 8 177,2, 155,9, 152,0, 149,0, 142,4, 142,0, 141,3, 132,0, 129,1, 123,9, 120,6, 119,2, 117,0, 112,6, 109,3, 108,9, 103,0, 101,6, 93,5, 80,3, 58,2, 36,9; MS (ES+) m/z 430,2 (M + 1), [a]o-17,46° (c 0,99, DMSO). El enantiomero (S) del compuesto de formula (I), es decir, la (S)-1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil)espiro-[furo[2,3- f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)-ona se aislo como la segunda fraccion en forma de un solido blanco; ee > 99% 45 (OJ-RH analftico, acetonitrilo en agua al 55%); p.f. 100-102 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 7,32-6,99 (m, 5H),
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Ejemplo sintetico 3
Resolucion del compuesto de formula (I) por cromatograffa de SMB
El compuesto de formula (I) se resolvio en el enantiomero (S) de la invencion y el correspondiente enantiomero (R) por cromatograffa de SMB en las siguientes condiciones:
Extracto: 147,05 ml/min
Refinado: 76,13 ml/min
Eluyente: 183,18 ml/min
Alimentacion: 40 ml/min
Reciclado: 407,88 ml/min
Tiempo de ejecucion: 0,57 min
Temperatura: 25 °C
Presion: 46 bar
La solucion de alimentacion (25 g del compuesto de formula (I) en 1,0 litros de fase movil (25:75:0,1 (v:v:v) mezcla de acetonitrilo/metanol/acido trifluoroacetico)) se inyecto de forma continua en el sistema SMB (Novasep Licosep Lab Unit), que estaba equipado con 8 columnas identicas en configuracion 2-2-2-2 que conteman 110 g (por columna, 9,6 cm, D.I. 4,8 cm) de ChiralPAK-AD. El primer enantiomero que eluye (el enantiomero (R) del compuesto de formula (I)) estaba contenido en la corriente de refinado y el segundo enantiomero que eluye (el enantiomero (S) del compuesto de formula (I)) estaba contenido en la corriente de extracto. Los datos de caracterizacion del enantiomero (S) y el enantiomero (R) obtenidos de la resolucion por SMB eran identicos a los obtenidos usando la HPLC quiral anterior.
El compuesto de formula (I) se resolvio en sus enantiomeros constituyentes en un sistema de autopurificacion de LCMS preparativo Waters. El primer enantiomero que eluye de la columna quiral se bromo (en un sitio alejado del centro estereogenico) para dar el correspondiente derivado 5'-bromo, que posteriormente se cristalizo para generar un monocristal adecuado para la cristalograffa de rayos X. Se obtuvo la estructura cristalina de este derivado bromado del primer enantiomero que eluye y se encontro que la configuracion absoluta del mismo era la misma que la del enantiomero (R) de la invencion. Por lo tanto, el segundo enantiomero que eluye de la columna quiral es el enantiomero (S) de la invencion. Ademas, el material obtenido de la columna de extracto de la resolucion de SMB tema una rotacion optica espedfica del mismo signo (positiva, es decir, dextrorrotatoria) como la del material obtenido de la resolucion de LC mencionada antes.
Ensayos biologicos
Se conocen diferentes tecnicas en la materia para el ensayo de la actividad del compuesto de la invencion o la determinacion de su solubilidad en excipientes farmaceuticamente aceptables. Con el fin de que la invencion descrita en la presente memoria se pueda entender de forma mas completa, se exponen los siguientes ensayos biologicos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen solo fines ilustrativos.
Ejemplo biologico 1
Ensayo de entrada de flujo de guanidina (ensayo in vitro)
Este ejemplo describe un ensayo in vitro para ensayar y analizar el perfil de los agentes de ensayo frente a canales de sodio regulados por voltaje de rata o humanos expresados establemente en celulas sean expresados de origen endogeno o heterologo. El ensayo tambien es util para determinar la CI50 de un compuesto que modula (preferiblemente bloquea) canales de sodio regulados por voltaje. El ensayo se basa en el ensayo de entrada de flujo de guanidina descrito por Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem. (1998), 41(17):3298-302.
La entrada de flujo de guanidina es un ensayo de flujo de radiotrazador usado para determinar la actividad de flujo ionico de los canales de sodio regulados por voltaje en un formato basado en microplaca de alta capacidad. El ensayo usa hidrocloruro de 14C-guanidina en combinacion con diferentes moduladores de canales de sodio regulados por voltaje conocidos que producen entrada de flujo mantenida, para ensayar la potencia de los agentes de ensayos. La potencia se determina por un calculo de la CI50. La selectividad se determina comparando la
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potencia el compuesto para el canal de sodio regulado por voltaje de interes con su potencia contra otros canales de sodio regulados por voltaje (llamado tambien “analisis de perfil de selectividad”).
Cada uno de los agentes ensayados se ensaya contra celulas que expresan los canales de sodio regulados por voltaje de interes. Los canales de sodio regulados por voltaje se caracterizan como sensibles o insensibles a tTx. Esta propiedad es util cuando se evaluan las actividades de un canal de sodio regulado por voltaje de interes cuando reside en una poblacion mezclado con otros canales de sodio regulados por voltaje. La siguiente tabla 1 resume las lmeas celulares utiles en el cribado para una determinada actividad de canal de sodio regulado por voltaje en presencia o ausencia de TTX.
Tabla 1
Lmea celular
Expresion de ARNm Caracterizacion funcional
CHO-K1 (Ovario de hamster chino; lmea celular hospedante recomendada) Numero de acceso en ATTC CCL-61
• La expresion de Nav1.4 se ha mostrado por RT-PCR • No se ha detectado expresion de otros Nav • El aumento de 18 a 20 veces en la entrada de flujo de [14C]-guanidina se bloqueo completamente usando TTX (Nav1.4 es un canal sensible a TTX)
L6 (celulas de mioblasto de rata) Numero en ATCC CRL-1458
• Expresion de Nav1.4 y 1.5 • El aumento de 10 a 15 veces en la entrada de flujo de [14C]-guanidina era bloqueada solo parcialmente por TTX 100 nM (Nav1.5 es resistente a TTX)
SH-SY5Y (neuroblastoma humano) numero en ATCC CRL-2266
Expresion publicada de Na^1.9 y Na^1.7 (Blum et al.) • El aumento de 10 a 16 veces en la entrada de flujo de [14C]-guanidina por encima de la base era bloqueada parcialmente por TTX (Nav1.9 es resistente a TtX)
SK-N-BE2C (una lmea celular de neuroblastoma humano, numero en ATCC CRL-2268)
• Expresion de Na^1.8 • La estimulacion de celulas BE2C con piretroides produjo un aumento de 6 veces de la entrada de flujo de [14C]-guanidina por encima de la base. • La TTX bloqueo parcialmente la entrada de flujo (Nav1.8 es resistente a TTX)
PC12 (feocromocitoma a de rata) Numero en ATCC CRL-1721
• Expresion de Na^1-2 y Na/1.7 • El aumento de 8 a 12 veces en la entrada de flujo de [14C]-guanidina se bloqueo completamente usando TTX. (Nav1.2 y Nav1.7 son canales sensibles a TTX)
HEK293 (rinon embrionario humano) Numero en ATCC CRL-1573
• Expresion de hNav1.7 • Nav1.7 es un canal sensible a TTX. La CI50 de TTX en el ensayo funcional de guanidina es 8 nM
Tambien se pueden usar lmeas celulares inmortalizadas que expresan de forma heterogenea canales de sodio regulados por voltaje. La clonacion, transfeccion estable y propagacion de dichas lmeas celulares son conocidos por los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90; y Lossin, C., et al., Neuron (2002), 34, pag. 877-884).
Las celulas que expresan el canal de sodio regulado por voltaje de interes se desarrollan de acuerdo con el proveedor o en el caso de una celula recombinante en presencia de medio de crecimiento selectivo tal como G418 (Gibco/Invitrogen). Las celulas se disocian de las placas de cultivo con una solucion enzimatica (1X) Tripsina/EDTA (Gibco/Invitrogen) y se analizo la densidad y viabilidad usando hemocitometro (Neubauer). Las celulas disociadas se lavan y se vuelven a suspender en su medio de cultivo y despues se cultivan en placas de centelleo recubiertas con Poli-D-Lisina (Perkin Elmer) (aproximadamente 100.000 celulas/pocillo) y se incuban a 37°C/5% de CO2, durante 2024 horas. Despues de un lavado exhaustivo con solucion salina tamponada - HEPES bajo en sodio (LNHBSS) (cloruro de colina 150 mM, HEPES 20 nM (Sigma), cloruro calcico 1 mM, cloruro potasico 5 mM, cloruro magnesico 1 mM, glucosa 10 mM) los agentes de ensayo se diluyen con LNHBSS y despues se anaden a cada pocillo a la concentracion deseada. (Se pueden usar diferentes concentraciones del agente de ensayo). La mezcla de activacion/radiomarcaje contiene un alcaloide tal como veratridina o aconitina (Sigma) o un piretroide tal como deltametrina, veneno de escorpion Leiurus quinquestriatus hebraeus (Sigma) e hidrocloruro de 14C-guanidina (ARC) para medir el flujo a traves de los canales de sodio regulados por voltaje.
Despues de cargar las celulas con agente de ensayo y mezcla de activacion/radiomarcaje, las placas de centello recubiertas con poli-L-lisina se incuban a temperatura ambiente. Despues de incubacion, las placas de centello recubiertas con poli-D-lisina se lavan extensamente con LNHBSS complementado con guanidina (Sigma). Las placas de centello recubiertas con poli-D-lisina se secan y a continuacion se realiza el recuento usando un aparato 5 Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). La capacidad del agente de ensayo para bloquear la actividad del canal del sodio regulado por voltaje se determina comparando la cantidad de 14C-guanidina presente dentro de las celulas que expresan los diferentes canales del sodio regulados por voltaje. Basandose en estos datos se puede usar una variedad de calculos, como se expone en otro lugar de esta memoria descriptiva, para determinar si un agente de ensayo es selectivo para un canal de sodio regulado por voltaje particular.
10 El valor de CI50 de un agente de ensayo para un canal de sodio regulado por voltaje espedfico se puede determinar usando el metodo general anterior. La CI50 se puede determinar usando una curva de 3, 8, 10, l2 o 16 puntos por duplicado o triplicado con una concentracion inicial de 1, 5 o 10 pM con dilucion seriada con una concentracion final que alcanza los intervalos subnanomolar, nanomolar y micromolar bajo. Tfpicamente, la concentracion del punto medio del agente de ensayo se establece en 1 pM, y se aplican concentraciones secuenciales de diluciones a la 15 mitad o mayores o menores (p. ej. 0,5 pM; 5 pM y 0,25 pM; 10 pM y 0,125 pM; 20 pM etc.). La curva de CI50 se calcula usando el modelo logfstico de 4 parametros o formula de modelo de dosis-respuesta sigmoidea (ajuste = (A+((BA)/(1+((C/x)AD)))).
El numero de veces de selectividad, factor de selectividad o multiplo de selectividad, se calcula dividiendo el valor de CI 50 del canal de sodio regulado por voltaje de ensayo entre el canal de sodio regulado por voltaje de referencia, por 20 ejemplo Nav1.5.
Por consiguiente, el compuesto de formula (I), el enantiomero (S) del compuesto de formula (I), es decir el enantiomero (S) de la invencion, y el enantiomero (R) del compuesto de formula (I), cuando se ensayaron en este ensayo, demostraron actividad de bloqueo de canal de sodio regulado por voltaje contra hNav1.7 como se expone en la tabla 2:
25 Tabla 2
Compuesto
Nombre qmmico CI50 (pM)
(I)
1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]-2’(1’H)- ona 0,007
(I-R)
(R)-1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]- 2’(1’H)-ona 4,200
(I-S)
(S)-1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’-indol]- 2’(1’H)-ona 0,003
La relacion concentracion-respuesta para el enantiomero (S) de la invencion y el enantiomero (R) se muestra en la figura 1. Las curvas negras indican el mejor ajuste por mmimos cuadrados a una isoterma de union 1:1; la CI50 que describe estas curvas se dan en la tabla 2. El enantiomero (S) de la invencion demostraba una potencia de inhibicion 30 significativamente mayor (es decir, > 1000 veces) contra hNav1.7 en este modelo cuando se comparo con la potencia de inhibicion del correspondiente enantiomero (R).
Estos resultados favorecen el uso del enantiomero (S) de la invencion frente al enantiomero (R) o el compuesto de formula (I) (el racemato) para las utilidades descritas en la presente memoria, en cuanto que se puede lograr una mayor actividad farmacologica con menores niveles de dosis, posiblemente con menores efectos secundarios. 35 Ademas, el enantiomero (R) es una herramienta muy importante para los estudios de seguridad porque permite distinguir entre los efectos basados en mecanismo (los mediados por bloqueo de canales de sodio) y actividades fuera del objetivo que se pueden eliminar en analogos sin comprometer la eficacia. Si un efecto adverso se basa en mecanismo, entonces el enantiomero (S) sera mucho mas potente que el enantiomero (R), ya que es improbable que los sitios secundarios de accion tengan estereoselectividad identica y es probable que los dos enantiomeros 40 tengan efectos similares, incluyendo la potencia en sitios de accion secundarios.
Ejemplo biologico 2
Ensayo electrofisiologico (ensayo in vitro)
Celulas HEK293 que expresaban hNav1.7 se cultivaron en medio de crecimiento DMEM (Gibco) con G418 0,5 mg/ml, PSG ± 1%, y suero bovino fetal inactivado termicamente al 10% a 37°C y CO2 al 5%. Para los registros 45 electrofisiologicos las celulas se pusieron en placas de 10 mm.
Se examinaron los registros de celulas enteras mediante metodos establecidos de pinzamiento de voltaje en
configuracion de celula entera (Bean et al., citado antes) usando un amplificador Axopatch 200B y el programa informatico Clampex (Axon Instruments, Union City, CA). Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente. Los electrodos se pulieron con fuego hasta resistencias de 2-4 Mohms. Los errores del voltaje y artefactos de capacitancia se minimizaron mediante compensacion de resistencia en serie y compensacion de capacitancia, 5 respectivamente. Los datos se adquirieron a 40 kHz y se filtraron a 5 kHz. La disolucion externa (bano) consistfa en: NaCl (140 mM), KCI (5 mM), CaCl2 (2 mM), MgCl2 (1 mM), HEPES (10 mM) a pH 7,4. La disolucion interna (pipeta) consistfa en (en mM): NaCl (5), CaCl2(0,1), MgCh (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10), a pH 7,2.
Para estimar la afinidad de los compuestos en estado estacionario por el estado de reposo e inactivado del canal (K y Ki, respectivamente), se usaron pulsos de ensayo de 12,5 ms para voltajes despolarizantes de -60 a +90 mV 10 desde un potencial de mantenimiento de -120 mV, para construir las relaciones corriente-voltaje (curvas I-V). Se uso un voltaje cercano al maximo de la curva I-V (-30 a 0 mV) como el pulso de ensayo a lo largo del resto del experimento. Despues se construyeron las curvas de inactivacion en estado estacionario (disponibilidad) midiendo la corriente activada durante un pulso de ensayo de 8,75 ms despues de pulsos de acondicionamiento de 1 segundo para potenciales en el intervalo de -120 a -10 mV.
15 La dependencia del voltaje en estado estacionario de la union de un compuesto a un canal de sodio regulado por voltaje se demostro midiendo el bloqueo de la corriente ionica a dos potenciales de mantenimiento. La union a canales en estado de reposo se determino usando el potencial de mantenimiento de -120 mV, de modo que se logro la maxima disponibilidad. Se evaluo la union a canales en estado inactivado a un potencial de mantenimiento tal que solo aproximadamente 10% de los canales estaban disponibles para abrirse. El potencial de membrana se mantuvo 20 a este voltaje durante al menos 10 segundos de modo que podfa equilibrarse la union al farmaco.
La constante de disociacion aparente a cada voltaje se calculo con la ecuacion:
[Farmaco]
% de inhibicion = ____________ X 100
([Farmaco] + Kd)
donde Kd es la constante de disociacion (sea Kr o Ki), y [farmaco] es la concentracion del compuesto de ensayo.
Por consiguiente, el compuesto de formula (I), el enantiomero (S) del compuesto de formula (I), es decir, el 25 enantiomero (S) de la invencion, y el enantiomero (R) del compuesto de formula (I), cuando se ensayo en este modelo, demostro afinidades para el estado de reposo/cerrado y el estado inactivado de hNav1.7 como se expone en la tabla 3:
Tabla 3
Compuesto
Nombre qmmico Ki(pM) Kr(pM)
(I)
1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’- indol]- 2’(1’H)-ona 0,142 >10 pM
(I-R)
(R)-1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’- indol]-2’(1’H)-ona 0,869 >10 pM
(I-S)
(S)-1’-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3’- indol]-2’(1’H)-ona 0,161 >10 pM
30 Como se demostraba con estos resultados, el enantiomero (S) de la invencion es un modificador dependiente del estado o voltaje de hNav1.7, que tiene una afinidad baja por el estado de reposo/cerrado y una afinidad alta por el estado inactivado. Los resultados demostraban que el enantiomero (S) era aproximadamente 5 veces mas potente en la union al estado inactivado de hNav1.7 que el enantiomero (R). Ademas, los resultados demostraban que el enantiomero (S) es principalmente responsable de la potencia del racemato, es decir, el compuesto de formula (I).
35 Ejemplo biologico 3
Ensayos in vivo
Dolor agudo (ensayo de formalina)
Se usa el ensayo de formalina como un modelo animal de dolor agudo. En el ensayo de formalina, los animales se habituan brevemente a la camara de ensayo de plexiglas el dfa antes del experimento durante 20 minutos. El dfa del 40 ensayo se inyecta a los animales aleatoriamente los artfculos de ensayo. Despues de 30 minutos despues de la administracion de farmaco, se inyectan 50 pl de formalina al 10% por via subcutanea en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda de las ratas. La adquisicion de datos por video empieza inmediatamente despues de la
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administracion de formalina, durante 90 minutes.
Las imagenes se capturan usando el programa Actimetrix Limelight que almacena ficheros con la extension *.Ilii, y despues los convierte en el codigo MPEG-4. Los vteleos despues se analizan usando el programa de analisis de comportamiento "The Observer 5.1", (Version 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, Los Pafses Bajos). El analisis de video se hace observando el comportamiento del animal y puntuando cada uno segun el tipo, y definiendo la duracion del comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977). Los comportamientos puntuados incluyen: (1) comportamiento normal, (2) no poner peso en la pata, (3) subir la pata, (4) lamer/morder o rascarse la pata. Subir, favorecer o lamer en exceso, morder o rascar la pata inyectada indica una respuesta al dolor. Indica respuesta o proteccion analgesica de los compuestos si ambas patas descansan sobre el suelo sin favorecer, lamer en exceso, morder o rascarse de forma obvia la pata inyectada.
El analisis de los datos del ensayo de la formalina se hace de acuerdo con dos factores: (1) Porcentaje de efecto inhibidor potencial maximo (% MPIE) y (2) puntuacion de dolor. El % MPIE se calcula por una serie de etapas, donde la primera es la suma de la duracion de los comportamientos no normales (comportamientos 1, 2, 3) de cada animal. Se obtiene un solo valor para el grupo de vehteulo promediando todas las puntuaciones dentro del grupo de tratamiento con vehteulo. El siguiente calculo da el valor de MPIE para cada animal:
MPIE (%) = 100 - [(suma de tratamientos/valor medio de vehteulo) X 100%]
La puntuacion de dolor se calcula a partir de una escala ponderada como se ha descrito antes. La duracion del comportamiento se multiplica por el peso (evaluacion de la gravedad de la respuesta) y se divide entre la duracion total de la observacion para determinar una clasificacion del dolor para cada animal. El calculo se representa mediante la siguiente formula:
Evaluacion de dolor = [0(To) + 1(T1) + 2(T2) + 3(T3)] / (To + T1 +T2 + T3)
Dolor inflamatorio cronico inducido por CFA
En este ensayo, se evalua la alodinia tactil con filamentos de von Frey calibrados. Despues de una semana completa de aclimatacion en la instalacion de vivero, se inyectaron por via subcutanea 150 pl de la emulsion de “adyuvante completo de Freund” (CFA) (CFA suspendido en una emulsion de aceite/solucion salina (1:1) en una concentracion de 0,5 mg/ml) en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda de la ratas bajo anestesia ligera con isoflurano. Se dejo que los animales se recuperaran de la anestesia y se evaluaron los umbrales nociceptivos termico y mecanico base de todos los animales una semana despues de la administracion de CFA. Todos los animales se habituaron al equipamiento experimental durante 20 minutos el dfa antes de iniciar el experimento. Se administraron a los animales los artteulos de ensayo y de control, y se midieron los umbrales nociceptivos en tiempos de medicion definidos despues de la administracion de farmaco para determinar las respuestas analgesicas a cada uno de los seis tratamientos disponibles. Los puntos de tiempo usados se determinaron previamente para mostrar el efecto analgesico mayor de cada compuesto de ensayo.
Se compararon el enantiomero (S) de la invencion y el correspondiente enantiomero (R) usando la administracion tanto oral como topica. La figura 2 muestra una comparacion de la eficacia del enantiomero (S) de la invencion y el enantiomero (R) con administracion oral. Cada enantiomero se administro en dosis de 10, 30, 100 o 200 mg/kg. Tambien se determino la concentracion en el plasma alcanzada con cada dosis y se representa graficamente la anulacion de la respuesta de dolor (como el % de aumento desde el umbral base) en funcion de la concentracion plasmatica.
El enantiomero (S) tema un efecto maximo mayor cuando se administraron 200 mg/kg. El enantiomero (R) logro una concentracion plasmatica mucho mayor con un nivel de dosis equivalente. Esto era un descubrimiento inesperado y atfpico. Como consecuencia, el uso del racemato, es decir, el compuesto de formula (I), dana como resultado un exceso de aproximadamente 10 veces del enantiomero inactivo, es decir, el enantiomero (R). Por consiguiente, el uso del enantiomero (S) de la invencion mejorana mucho la probabilidad de obtener eficacia con posibilidad minima de encontrar actividades fuera del objetivo que no son esteroselectivas.
El enantiomero (S) de la invencion tambien se administro por via topica a los animales en diferentes dosis (1%, 2%, 4% y 8% (p/v)) y se midieron los umbrales nociceptivos en tiempos de medicion definidos despues de la administracion de farmaco, para determinar las respuestas analgesicas a cada uno de los tratamientos disponibles. Los tiempos de medicion se determinaron previamente para mostrar el mayor efecto analgesico para cada compuesto de ensayo.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estimulos tactiles se midieron usando el anestesiometro Modelo 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) despues de la prueba de Hargreaves. Los animales se pusieron en un recinto cerrado de plexiglas elevado sobre una superficie de malla metalica. Despues de 15 minutos de acomodacion, se aplico un pelo de von Frey previamente calibrado perpendicularmente a la planta de las patas traseras ipsilaterales de los animales, con suficientes fuerza, medida en gramos, para producir una respuesta viva de la pata. La respuesta indicaba una retirada del estfmulo doloroso y constitrna el criterio de valoracion de la eficacia. El ensayo continua hasta que se determino el pelo con la fuerza mas baja para inducir un golpecito rapido
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de la pata o cuando se alcanzaba la fuerza de corte de exclusion de aproximadamente 20 g. Se usa esta fuerza de corte de exclusion porque representa aproximadamente 10% del peso corporal de los animales y sirve para prevenir la elevacion de la pata entera debido al uso de pelos mas ngidos, que cambianan la naturaleza del estimulo. Los datos se expresaron como porcentaje de aumento desde el umbral base medido en gramos.
El enantiomero (S) de la invencion, cuando se ensayo en este modelo, demostro un efecto analgesico como se expone a continuacion en la tabla 4.
Tabla 4
% de aumento desde el valor base (CFB)
Compuesto
1% topico 2% topico 4% topico 8% topico
(I-S)
0,62 16,71 28,79 45,06
El enantiomero (S) de la invencion al 2%, 4% y 8% (p/v) mostro aumentos de los umbrales de retirada de la pata por estfmulo mecanico de von Frey expresados como porcentaje de aumento desde el valor base (AVB) para indicar un efecto analgesico. El efecto analgesico para el enantiomero (S) aumento con dosis crecientes hasta la dosis mas alta ensayada de 8% (p/v), que mostro el porcentaje maximo de AVB de +45,1%. Sin embargo, el grupo de dosis de 1% (p/p) no demostro un aumento observable del umbral de retirada de la pata por estimulo mecanico de von Frey. Los resultados indican que el enantiomero (S) tiene efectos analgesicos en el modelo de dolor inflamatorio inducido por CFA en el intervalo de 2% a 8% (p/v).
Modelo de nocicepcion posoperatoria
En este modelo, la hiperalgesia causada por la incision intraplantar en la pata se mide aplicando estfmulos tactiles mayores a la pata hasta que el animal retira la pata de los estfmulos aplicados. Mientras los animales estaban anestesiados con 3,5% de isofluorano, que se suministra mediante un cono nasal, se hizo una incision longitudinal de 1 cm usando una hoja de bistun del numero 10 en la cara plantar de la pata trasera izquierda a traves de la piel y fascia, empezando a 0,5 cm del borde proximal del talon y extendiendose hacia los dedos. Despues de la incision, la piel se fija usando suturas de seda esterilizadas 2, 3-0. El lado lesionado se cubre con polisporina y betadine. Los animales se devuelven a la jaula para la recuperacion durante la noche.
Los umbrales de retirada de los animales de los estfmulos tactiles para las patas tanto operadas (ipsilaterales) como no operadas (contralaterales) se puede medir usando el anestesiometro Modelo 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se ponen en un recinto cerrado de plexiglas elevado sobre una superficie de malla metalica. Despues de al menos 10 minutos de aclimatacion se aplicaron pelos de von Frey previamente calibrados perpendicularmente a la superficie de la planta de ambas patas de los animales, en un orden ascendente empezando por el pelo de 10 g, con suficiente fuerza para producir un ligero doblado del pelo contra la pata. El ensayo continuo hasta que se determino el pelo con la fuerza mas baja para inducir un golpecito rapido de la pata o cuando se alcanzaba la fuerza de corte de exclusion de aproximadamente 20 g. Se usa esta fuerza de corte de exclusion porque representa aproximadamente 10% del peso corporal de los animales y sirve para prevenir la elevacion de la pata entera debido al uso de pelos mas ngidos, que cambianan la naturaleza del estfmulo.
Modelo de dolor neuropatico; lesion por constriccion cronica
En este modelo, se hizo una incision de aproximadamente 3 cm a traves de la piel y fascia en la mitad del nivel del muslo de la pata trasera izquierda de los animales, usando una hoja de bistun del n° 10. Se expuso el nervio ciatico izquierdo por diseccion roma a traves del biceps femoral con cuidado para minimizar la hemorragia. Se ataron cuatro ligaduras flojas a lo largo del nervio ciatico usando suturas de seda esterilizadas no degradables 4-0 en intervalos de 1 a 2 mm de separacion. La tension de las ligaduras flojas se aprieta suficiente para inducir una ligera constriccion del nervio ciatico cuando se observa bajo un microscopio de diseccion con 4 aumentos. En el animal con operacion simulada, se expuso el nervio ciatico izquierda sin mas manipulacion. Se aplico pomada antibacteriana directamente en la herida y el musculo se cerro usando suturas esterilizadas. Se aplico betadine sobre el musculo y sus alrededores, seguido del cierre de la piel con clips quirurgicos.
Los umbrales de respuesta de los animales a los estfmulos tactiles se midieron usando el anestesiometro Modelo 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Los animales se pusieron en un recinto cerrado de plexiglas elevado sobre una superficie de malla metalica. Despues de 10 minutos de acomodacion se aplicaron pelos de von Frey previamente calibrados perpendicularmente a la superficie de la planta de ambas patas de los animales, en un orden ascendente empezando por el pelo de 0,1 g, con suficiente fuerza para producir un ligero doblado del pelo contra la pata. El ensayo continua hasta que se determina el pelo con la fuerza mas baja para inducir un golpecito rapido de la pata o cuando se alcanza la fuerza de corte de exclusion de aproximadamente 20 g. Se usa esta fuerza de corte de exclusion porque representa aproximadamente 10% del peso corporal de los animales y sirve para prevenir la elevacion de la pata entera debido al uso de pelos mas ngidos, que cambianan la
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naturaleza del estimulo.
Se evaluaron los umbrales nociceptivos termicos de los animales usando la prueba de Hargreaves. Despues de medir los umbrales tactiles, los animales se pusieron en un recinto cerrado de plexiglas en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de calentamiento. La plataforma de vidrio se controlo por termostato a una temperatura de aproximadamente 24 a 26°C durante todos los ensayos. Se dejo que los animales se acomodaran durante 10 minutos despues de ponerlos en el recinto hasta que cesan todos los comportamientos de exploracion. Se uso el medidor de analgesia estimulador de planta/cola modelo 226 (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar un haz de calor radiante desde debajo de la plataforma de vidrio a la superficie de la planta de las patas traseras. Durante todos los ensayos, la intensidad inactiva y la intensidad activa de la fuente se calor se fijaron en 1 y 55 respectivamente, y se uso un tiempo de exclusion de 20 segundos para prevenir el dano del tejido.
El enantiomero (S) se comparo con el correspondiente enantiomero (R) y el racemato (compuesto de formula (I)) en este modelo de lesion por constriccion cronica (CCI) usando aplicacion topica del farmaco, como se describe para el modelo de CFA (vease la figura 3). Cada compuesto de ensayo se administro como una pomada que contema 2% (p/v). De acuerdo con las diferentes actividades de estos dos enantiomeros como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje, solo el enantiomero (S) de la invencion anulaba las respuestas de dolor, mientras que el enantiomero (R) no tema un aumento significativo desde el valor base. Tanto el enantiomero (S) como el racemato mostraron porcentaje similar de aumento desde el valor base, lo que tiende a sugerir que el enantiomero (S) es responsable del efecto analgesico.
Ejemplo biologico 4
Ensayo de arritmia inducido por aconitina
La actividad antiarntmica de los compuestos de la invencion se demuestra mediante el siguiente ensayo. La arritmia se provoca por administracion intravenosa de aconitina (2,0 pg/Kg) disuelta en solucion salina fisiologica. Los compuestos de ensayo de la invencion se administran por via intravenosa 5 minutos despues de la administracion de la aconitina. La evaluacion de la actividad antiarntmica se lleva a cabo midiendo el tiempo desde la
administracion de la aconitina hasta la aparicion de extrasfstole (ES) y el tiempo desde la administracion de la
aconitina hasta la aparicion de taquicardia ventricular (VT).
En ratas bajo anestesia con isoflurano (1/4 a 1/3 de 2%), se llevo a cabo una traqueotomfa creando primero una incision en la zona del cuello, despues aislando la traquea y haciendo una incision de 2 mm para insertar un tubo traqueal de 2 cm en la traquea de modo que la abertura del tubo esta colocada justo en la parte superior de la boca. El tubo se sujeta con suturas y se une a un respirador durante la duracion del experimento.
Despues se hacen incisiones (2,5 cm) en las zonas femorales y usando una sonda de diseccion roma, se afslan los
vasos femorales. Se lleva a cabo la canulacion de ambas venas femorales, una para el mantenimiento de anestesia con pentobarbital (0,02-0,05 ml) y una para la infusion e inyeccion de farmaco y vehnculo. Se pone la canula en la arteria femoral con el cateter con gel de presion sangumea del transmisor.
Los electrodos del ECG se fijan al musculo toracico en la posicion de Electrodo II (derecha superior/arriba del corazon - electrodo blanco e izquierda inferior/debajo del corazon - electrodo rojo). Los electrodos se fijan con suturas.
Todas las zonas quirurgicas se cubren con gasa humedecida con solucion salina al 0,9%. Se suministra solucion salina (1-1,5 ml de una solucion al 0,9%) para humedecer las zonas despues de cirugfa. El ECG y respirador de los animales se dejan equilibrar durante al menos 30 minutos.
La arritmia se induce con infusion de aconitina de 2 pg/Kg/min durante 5 minutos. Durante este tiempo se registra el ECG y se vigila continuamente.
Ejemplo biologico 5
Ensayo de arritmia inducida por isquemia
Se han usado modelos de roedores de arritmias ventriculares, tanto en la cardioversion aguda como en los modelos de prevencion en el ensayo de potenciales productos terapeuticos para las arritmias tanto auriculares como ventriculares en seres humanos. La isquemia cardiaca que conduce a infarto de miocardio es una causa comun de morbosidad y mortalidad. La capacidad de un compuesto para prevenir la taquicardia ventricular inducida por isquemia y fibrilacion es un modelo aceptado para determinar la eficacia de un compuesto en un marco clmico tanto para taquicardia auricular y ventricular como fibrilacion.
La anestesia se induce primero con pentobarbital (i.p.) y se mantiene por una infusion de bolo i.v. Se lleva a cabo la canulacion de la traquea de ratas sD macho para la respiracion artificial con aire ambiente con un volumen sistolico de 10 ml/kg, 60 latidos/min. Se ponen canulas en la arteria y vena femoral derecha con tubo de PE50 para el registro de la presion arterial media (PAM) y la administracion intravenosa de compuestos, respectivamente.
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Se abre el pecho entre la 4a y 5a costillas para crear una abertura de 1,5 cm de modo que el corazon fuera visible. Cada rata se pone en una plataforma con muescas y se enganchan sujeciones metalicas en la caja toracica abriendo la cavidad toracica. Se usa una aguja de sutura para penetrar el ventriculo justo bajo la auricula levantada y sacar el ventriculo en una direccion diagonal descendente de modo que se obtendria de >30% a <50% de zona de oclusion (ZO). La posicion de salida esta ~0,5 cm debajo de donde la aorta conecta con el ventriculo izquierdo. La sutura se tensa de modo que se forma un bucle flojo (oclusor) alrededor de una rama de la arteria. Despues se cierra el pecho con el extremo del oclusor accesible fuera del pecho.
Los electrodos se ponen en la posicion de Electrodo II (auricula derecha a apendice) para la medicion del ECG como sigue: se inserta un electrodo en la pata delantera derecha y el otro electrodo se inserta en la pata trasera izquierda.
Se registran constantemente la temperatura corporal, presion arterial media (PAM), ECG y frecuencia cardiaca a lo largo del experimento. Una vez que se han estabilizado los parametros criticos, se toma un registro de 1-2 min para establecer los valores base. Se inicia la infusion de un compuesto de la invencion o sustancia de control una vez que se han establecido los valore base. Despues de 5 min de infusion del compuesto o control, se tensa la sutura para ligar la LCA y crear isquemia en el ventriculo izquierdo. Los parametros criticos se registran continuamente durante 20 minutos despues de ligado, salvo que la PAM alcance el nivel critico de 20-30 mm de Hg durante al menos 3 minutos, en cuyo caso se detienen los registros porque el animal se declararia muerto y se sacrificaria. La capacidad de los compuestos de la invencion para prevenir arritmias y mantener la PAM y FC cerca de la normalidad se puntua y se compara con el control.
Ejemplo biologico 6
Comparado con el racemato, es decir, el compuesto de formula (I), el enantiomero (S), sustancialmente exento del enantiomero (R), tiene un mejor perfil de solubilidad en una variedad de excipientes farmaceuticamente aceptables. Por lo tanto, el enantiomero (S) se puede formular en un numero menor de unidades de dosificacion que el racemato. Esta propiedad facilita la administracion a los pacientes en un nivel mayor si se necesita para lograr la eficacia. A continuacion en la tabla 5 se muestran ejemplos de la diferencia de solubilidad:
Tabla 5
Excipiente
Compuesto de formula (I) (racemato) Enantiomero (S)
Labrasol®
72,5 mg/ml 231 mg/ml
Propilenglicol
2,7 mg/ml 9,8 mg/ml
PEG 400
< 50 mg/ml > 55 mg/ml
Capryol® 90
18,1 mg/ml 96 mg/ml
Tween® 80
64 mg/ml > 123 mg/ml
Etanol
10,0 mg/ml 36,4 mg/ml
Labrasol®/PEG 400 60/40
70,4 mg/ml 182 mg/ml
Labrasol®/Capryol®90 60/40
44,4 mg/ml 191 mg/ml
Labrasol®/Transcutol® 60/40
74,2 mg/ml 186 mg/ml
Ejemplo biologico 7
Ensayo in vivo para el tratamiento del prurito
La histamina produce prurito (picor) en seres humanos. Por consiguiente, este ensayo evalua la eficacia del enantiomero (S) de la invencion administrado por via topica y por via oral en prurito inducido por histamina en ratones ICR macho.
Los animales se dividieron aleatoriamente en grupos de ensayo que inclrnan un grupo no tratado, un grupo tratado con una composicion farmaceutica topica con 8% (p/v) de enantiomero (S), y un grupo tratado con una composicion farmaceutica oral de 50 mg/Kg de enantiomero (S). Un dfa antes del ensayo, se afeitaron las regiones escapulares de los animales con maquinillas de cortar el pelo. El dfa del ensayo, los animales se habituaron durante 60 min en la camara de ensayo compuesta de un tubo de plastico transparente puesto en vertical sobre una superficie plana. Despues del periodo de habituacion, los animales se sacaron del tubo de plastico y se pusieron en un recinto, y se les inyecto histamina en la region escapular afeitada. Las inyecciones se hicieron por via intradermica en la piel en
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pequenos volumenes de inyeccion (10 |jl) usando una jeringa de Hamilton. Las soluciones de inyeccion consistfan en histamina disuelta en solucion salina en una concentracion 100 jg/10 jl (o 10 mg/ml). Se inyectaron 10 jg de la solucion a cada raton. Inmediatamente despues de las inyecciones, los animales se devolvieron a las camaras de ensayo y se observaron mediante camaras puestas encima de las camaras de ensayo durante un total de 50 minutos. Las camaras se conectaron a un ordenador donde se crearon, grabaron y analizaron ficheros de video digital.
Se puntuo el numero de ataques de picor a lo largo de 40 minutos. Un “ataque de picor” se definio como la elevacion de una pata trasera usandola para rascar la region escapular, y despues volviendola a poner en el suelo. Alternativamente, si en lugar de poner la pata trasera de nuevo en el suelo se observaba que el raton se lamia la pata, entonces esto tambien se contaba como un ataque de picor.
Para el grupo no tratado, los animales (n=7) se habituaron a la camara de ensayo durante 60 minutos antes de la inyeccion de histamina. Para evaluar el enantiomero (S) por via topica en el prurito inducido por histamina, los animales (n=16/grupo) se habituaron a la camara de ensayo durante 30 minutos, seguido de la aplicacion de 50 mg del enantiomero (S) al 8% (p/v) por via topica o vehmulo en la region afeitada de la espalda. Los animales se devolvieron a la camara de ensayo durante otros 30 minutos para habituarse antes de la inyeccion de histamina. Para evaluar el enantiomero (S) oral, se administro a los animales (n=8/grupo) por alimentacion oral con sonda 50 mg/kg del enantiomero (S) o vehmulo seguido de habituacion en la camara de ensayo durante 60 minutos antes de la inyeccion de histamina.
Los datos se analizaron usando el programa de analisis estadfstico GraphPad Prism 5 y una prueba t para datos no pareados para el analisis unifactorial. Los resultados se expresan como media ± EEM. Los valores que alcanzaban un nivel de p<0,05 de significancia se considero que eran estadfsticamente significativos.
Resultados
La inyeccion de histamina en la piel produjo a los animales picor esporadicamente en ataques que duraban 1-2 segundos. En el grupo no tratado, los ataques de picor empezaron inmediatamente despues de la inyeccion y despues duraron unos 40 min (vease la figura 4). El grupo tratado con enantiomero (S) al 8% (p/v) por via topica mostro prurito significativamente reducido (vease la figura 5). Los animales tratados solo con vehmulo teman un numero total de ataques de picor de 134,3 ± 13,31 (n=16) mientras que los ratones tratados con el enantiomero (S) por via topica tuvieron 89,00 ± 10,51 (n=16) ataques de picor. La diferencia entre estos grupos era estadfsticamente significativa con un p valor de 0,0122. El grupo tratado con 50 mg/Kg de enantiomero (S) por via oral mostro igualmente prurito significativamente menor (vease la figura 6). Los animales tratados solo con vehmulo tuvieron un numero total de ataques de picor de 42,88 ± 6,667 (n=8) mientras que los ratones tratados con el enantiomero (S) tuvieron 17,25 ± 6,310 (n=8) ataques de picor. La diferencia entre los grupos tratados por via oral tambien es estadfsticamente significativa con un p valor de 0,0144. Los resultados demostraron que el enantiomero (S) administrado por via oral y topica reducfa el prurito. Ademas, es evidente que se pueden usar los dos modos comunes de suministro de farmaco, oral y topico, para suministrar el enantiomero (S) para lograr este efecto terapeutico.
Ejemplo biologico 8
Ensayo clmico en seres humanos para el tratamiento de la eritromelalgia primaria/hereditaria (IEM)
La eritromelalgia primaria/hereditaria (IEM) es una afeccion de dolor hereditaria rara. La causa subyacente puede ser una o mas mutaciones de ganancia de funcion en el canal de sodio regulado por voltaje Na^1.7, que se ha mostrado que inhibe el enantiomero (S) de la invencion.
Los pacientes humanos con IEM tienen episodios recurrentes de dolor ardiente intenso asociado con enrojecimiento y calor en las manos y pies, pero finalmente el dolor se vuelve constante. El dolor se alivia por enfriamiento, pero ha sido en gran medida resistente a la intervencion farmacologica. Sin embargo, hay descripciones de bloqueantes de canales de sodio regulados por voltaje que muestran un alivio de dolor de moderado a excelente para esta afeccion.
Se puede disenar un ensayo clmico para determinar la eficacia del enantiomero (S) de la invencion en la mejora o alivio de la IEM para que sea un estudio cruzado, de multiples dosis, con doble ocultacion, de tres periodos, para minimizar la tasa de abandono de los participates, y tendra en cuenta que los pacientes reclutados solo estaran disponibles para un estudio de 10 dfas. Cada paciente reclutado en el estudio servira como su propio control, recibiendo tanto placebo como 400 mg del enantiomero (S) de la invencion dos veces al dfa en un modo cruzado.
Ejemplo biologico 9
Ensayo clmico en seres humanos para el tratamiento del dolor dental
El proposito de este ensayo clmico era comparar la seguridad y eficacia (inicio, duracion del alivio y eficacia general) de una sola dosis de 500 mg del enantiomero (S) de la invencion frente a dosis de placebo para aliviar el dolor despues de extraccion de terceros molares retenidos.
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Se reclutaron 61 sujetos en este estudio. La edad media de los sujetos era 20,4 anos, y todos los sujetos eran varones. La mayona de los sujetos eran caucasianos (95,1%).
La gravedad y el alivio del dolor se midieron usando una escala de valoracion numerica de la intensidad del dolor de 11 puntos (clasificada de 0 = sin dolor en absoluto a 10 = el peor dolor imaginable) (PINRS) y una escala categorica de alivio del dolor de 5 puntos (REL). Los sujetos completaron la escala PINRS despues de cirugfa, pero antes de la administracion del enantiomero (S) de la invencion. Las variables de eficacia se obtuvieron de las puntuaciones de REL y PINRS e inclrnan al alivio del dolor total (TOTPAR), diferencia de intensidad de dolor (PID) y suma de las diferencias de intensidad del dolor (SPID) y se evaluaron en los tiempos de medicion de 4, 6, 8 y 12 horas despues de la administracion del enantiomero (S) de la invencion.
Sin embargo, los criterios de valoracion primarios y todos los secundarios mostraron una tendencia analgesica consistente con separacion clara del enantiomero (S) del placebo. Estos resultados sugieren que el enantiomero (S) tiene propiedades analgesicas, pero no se logro la significancia estadfstica respecto del placebo debido a dos razones principales: (1) tasa de respuesta del placebo relativamente alta y (2) el inicio lento de la accion del enantiomero (S). El modelo dental usado se disena y esta bien adecuado para la evaluacion de farmacos con inicio rapido tales como la clase de farmacos antiinflamatorios AINE. A partir de este estudio era evidente que el enantiomero (S) de la invencion no tema dicho inicio rapido de la accion de tipo AINE. Sin embargo, el alivio del dolor demostrado por los sujetos que recibfan el enantiomero (S) era mayor comparado con los sujetos que solo recibfan el placebo, suficientemente de modo que la poblacion de eficacia mostro una senal analgesica consistente par todos los criterios de valoracion evaluados.
Ejemplo biologico 10
Ensayo clmico en seres humanos para la seguridad del enantiomero (S) de la invencion
Este ensayo clmico era un estudio controlado con placebo, con doble ocultacion, aleatorizado, en fase 1, en sujetos sanos para evaluar la seguridad y farmacocinetica de pomada aplicada por via topica que contiene el enantiomero (S) de la invencion.
La pomada con enantiomero (S) se aplico diariamente durante 21 dfas consecutivos para determinar la toxicidad/capacidad irritante local de la piel del enantiomero (S). Tambien se evaluaron la farmacocinetica sistemica y los niveles de farmaco local en la piel. Se evaluo la exposicion sistemica del enantiomero (S) despues de aplicaciones topicas e irritacion local de la piel despues de multiples dosis de pomada con enantiomero (S). Cada sujeto recibio 5 tratamientos durante 21 dfas consecutivos: el enantiomero (S) como pomada con 4% y 8% (p/p) (1 x 100 |jl; tratamientos A y B, respectivamente), placebo como pomada (tratamiento C), solucion salina (0,9%) (1 x 100 |jl; control negativo; tratamiento D), y solucion de laurilsulfato sodico (SLS) al 0,1% (1 x 100 jl; control positivo; tratamiento E). Los tratamientos se aplicaron en dos sitios diferentes de la parte superior de la espalda de cada sujeto de una forma ocluida (5 tratamientos) y de forma parcialmente ocluida (los primeros 3 tratamientos). La localizacion para cada tratamiento en cada sitio (tratamientos A, B, C, D y E en sitio ocluido y tratamientos A, B y C en sitio parcialmente ocluido) se hicieron aleatoriamente. Los sujetos se confinaron en el centro de investigacion clmica desde aproximadamente 18 horas antes de la primera dosis el dfa 1 hasta aproximadamente 8 horas despues de la 2a dosis (dfa 2). Los sujetos volvieron cada dfa durante 19 dfas consecutivos (dfas 3 a 21) para la administracion de dosis y procedimientos del estudio.
No se notificaron acontecimientos adversos graves (AAG) o muertes. Todos los acontecimientos adversos (AA) eran de gravedad leve o moderada, con la mayona de los AA relacionados con reacciones locales de la piel de la cinta quirurgica usada para adherir los apositos oclusivos. Todos los sujetos reaccionaron al control positivo. El control positivo se detuvo en todos los sujetos el dfa 4 despues de quejas de excesiva incomodidad de los sujetos. Las puntuaciones de irritacion de la piel eran bajas para todos los tratamientos administrados (puntuacion maxima de 3 medida en una escala de 0-7) indicando que la pomada con enantiomero (S) era bien tolerada localmente. No se observaron diferencias entre las puntuaciones de irritacion acumulada para el enantiomero (S) al 4% (p/p), el enantiomero (S) al 8% (p/p), pomadas con placebo y el control negativo (solucion salina al 0,9%). Los signos de irritacion se habfan resuelto completamente el dfa 28 (7 dfas despues de la dosis final) para la mayona de los sujetos.
Los trazados electrocardiograficos no demostraron cambios clmicamente significativos en la frecuencia del puso, estado de reposo quiescente o intervalos QTc de los sujetos y no se observaron cambios clmicamente significativos desde los valores base en los signos vitales de los sujetos, reconocimientos medicos o evaluaciones de laboratorio. La exposicion sistemica al enantiomero (S) era despreciable, ya que las concentraciones del enantiomero (S) en el plasma estaban por debajo del lfmite inferior de cuantificacion (LLOQ) (0,1 ng/ml o 100 pg/ml) en la mayona de las muestras (489 de 546 = ~90%). El nivel mas alto del enantiomero (S) observado en un sujeto durante el periodo de administracion (dfa 22) era 994 pg/ml. Basado en la irritacion local minima y perfil de seguridad favorable, junto con la baja exposicion sistemica del enantiomero (S), se concluyo que el enantiomero (S) de la invencion era bien tolerado y seguro como analgesico topico.
Ejemplo biologico 11
Ensayo clmico en seres humanos para el tratamiento de neuralgia postherpetica
La neuralgia postherpetica (PHN) es un modelo bien establecido y bien reconocido para estudiar el dolor neuropatico. Ademas, la PHN demuestra pruebas firmes de la eficacia del bloqueante de canales de sodio. El 5 siguiente estudio representa un estudio cruzado de dos periodos, dos tratamientos, controlado con placebo, de doble ocultacion, aleatorizado, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia preliminar y exposicion sistemica al enantiomero (S) de la invencion administrado por via topica a pacientes con PHN. Los objetivos principales son (a) comparar la seguridad y eficacia de una pomada que contiene el enantiomero (S) con la del placebo para el alivio del dolor en pacientes con PHN, y (b) evaluar el grado de exposicion sistemica del enantiomero (S) despues de 10 aplicacion topica del enantiomero (S) en pacientes con pHn. Los tratamientos consistiran en pomada del enantiomero (S) al 8% (p/p) y la pomada de placebo correspondiente.
El estudio incluira los siguientes cuatro periodos:
1. Un cribado inicial y periodo de lavado (de hasta 3 semanas);
2. Un periodo de rodaje con placebo, con ocultacion unica (1 semana);
15 3. Un periodo de tratamiento cruzado que consistira en 2 periodos de tratamiento cada uno de 3 semanas de
duracion separados por 2 semanas de lavado/rodaje con placebo con ocultacion unica (total de 8 semanas); y
4. Un periodo de seguimiento de seguridad (2 semanas).

Claims (9)

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    REIVINDICACIONES
    1.- El enantiomero (S) de 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona que tiene la siguiente formula (I-S):
    imagen1
    o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. - Una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y el enantiomero (S) de la reivindicacion 1, o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. - El enantiomero (S) de la reivindicacion 1, o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una enfermedad o una afeccion en un mairnfero, seleccionada del grupo que consiste en dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, enfermedades psiquiatricas, enfermedades neurologicas y convulsiones, y combinaciones de las mismas.
  4. 4. - El compuesto para usar de la reivindicacion 3, en donde dicha enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor en el cancer, dolor dental, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor quirurgico, dolor en el parto, vejiga neurogenica, colitis ulcerativa, dolor cronico, dolor persistente, dolor mediado por sistema periferico, dolor mediado por sistema central, cefalea cronica, migrana, cefalea sinusal, cefalea tensional, dolor del miembro fantasma, lesion de nervios perifericos y combinaciones de los mismos.
  5. 5. - El compuesto para usar de la reivindicacion 3, en donde dicha enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en dolor asociado con el VIH, neuropatfa inducida por el tratamiento del VIH, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, eudinia, sensibilidad al calor, sarcoidosis, smdrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, dolor asociado con la esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, prurito, hipercolesterolemia, hiperplasia prostatica benigna, neuropatfa diabetica, neuropatfa periferica, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, distoma paroxfstica, smdromes de miastenia, miotoma, hipertermia maligna, fibrosis qrnstica, pseudoaldosteronismo, rabdomiolisis, depresion bipolar, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad relacionada con toxinas del canal de sodio, eritermalgia familiar, eritromelalgia primaria, dolor rectal familiar, trastorno de dolor episodico paroxfsitco, cancer, epilepsia, convulsiones tonicas parciales y generalizadas, smdrome de piernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteccion en afecciones isquemicas causadas por accidente cerebrovascular o traumatismo neuronal, taquiarritmias, fibrilacion auricular y fibrilacion ventricular.
  6. 6. - El enantiomero (S) de la reivindicacion 1, o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en un mamffero por la inhibicion del flujo ionico a traves de un canal de sodio regulado por voltaje en el mamffero.
  7. 7. - El enantiomero (S) de la reivindicacion 1, o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, para usar en la disminucion de flujo ionico a traves de un canal de sodio regulado por voltaje en una celula en un mam^era.
  8. 8. - El uso del enantiomero (S) de la reivindicacion 1, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afeccion mejorada o aliviada por la inhibicion de un canal de sodio regulado por voltaje en mamfferos.
  9. 9. - El enantiomero (S) de la reivindicacion 1, o uno de sus solvatos farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del prurito en un mam^era.
ES10731662.2T 2009-06-29 2010-06-28 Enantiómeros de compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapéuticos Active ES2578779T3 (es)

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